TW548270B - Beta lactam compound and their use as inhibitors of tryptase - Google Patents

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Gregory S Bisacchi
William A Slusarchyk
Uwe Treuner
James C Sutton
Robert Zahler
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

548270 A7 B7 五、發明説明（1 發明背景 Han於美國專利案5 5，110，812、5 5，250，677 和 5 〇 3 7，8 1 9、 1 7 5，2 8 3、 326，863揭示如下式所 示之3 -胍烷基一 2 -氮雜環丁酮類化合物 卜W Η Η
U一fvj—C~— CH2 (CH2)n 一CH2· I I H
H
O
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： u和w是分別選自氫和胺基保護基； η是1至3之整數； X是氫、三烷基甲矽烷基、芳磺醯基、胺基取代的芳 磺醯基、烷磺醯基、芳胺羰基、院類基或芳鑛基；. Υ是氫、芳嫌基、芳院基、甲醯基、殘基、院氧_基 、醯氧基、芳硫基、芳亞磺醯基、芳磺醯基、烷硫基、烷 亞碌酸基、院磺釀基、方肢鑛基、^ ? ? —c—NH-CH2-C—OR ,或 R· 〇 /^\ -C-Nv^^(CH2)m R是氫、院基或芳院基； m是1至3之整數； 尺/是氫或一^：〇211// 其中R 〃是氫、烷基或芳院 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 太 訂 基。
Han進一'步揭不上述的化合物’其中· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） · 4 - 548270 A7 B7 五、發明説明（2 ) u和w是氫； X是芳磺醯基、胺基取代的芳磺醯基、烷磺醯基、芳 胺羰基、烷羰基或芳羰基；及 Y是氫、芳烷基、羧基、烷氧羰基、醯氧基、芳磺醯 基、烷硫基、烷磺醯基、芳胺羰基、 —C一NH-CH2-C—OR ,或 R· 〇 —C-N ；(CH2)m V ； R是氫、烷基或芳烷基； R 是氫或一C〇2R〃 ； R 〃是氫、烷基或芳烷基； 及其藥學上可接受之鹽，該化合物係用作爲絲胺酸蛋白酶 抑制劑，特別是凝血酶和胰蛋白酶抑制劑，其可用於控制 血液凝固或治療胰腺炎。 Han定義 > 芳基〃爲苯基或萘基，而其可爲末經取代 或經一或多個例如胺基、硝基或烷基之基團所取代者，及 定義 ''胺基〃爲未經取代或經一或二個烷基所取代者。 (請先閲讀背面之注意事項 再 本頁) 裝. -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明總論 本發明係有關新穎之如化下式I 、I I、I I I 、 I V和V所示之的Θ -內醯胺化合物及該化合物作爲各種 活體內酶系統（.包含類胰蛋白酶、凝血酶、胰蛋白酶、 Xa因子、V I I a因子、和尿激酶類血纖維蛋白溶酶原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 548270 A7 B7 五、發明説明（3 ) 活化劑）之抑制劑的用途。本發明亦有關於如下式v I所 示之化合物作爲類胰蛋白酶、X a因子和尿激酶類血纖維 蛋白溶酶原活化劑的抑制劑之用途。 (I) 本發明之化合物包含下式所示之化合物： R3 F?2 NH II H2N—rC一A-)- o -Ri
•N
Xi 其中： R i是氫、殘基 〇 II —C-
Re (CH2)n —C 一 〇一 R7、 垸氧擬基、A2 —芳基 —c—xi 〇 II 一C—R7 (請先閲讀背面之注意事項再· —裝-- 本頁) •(ch2)v
Y
〇 II /c—N (CH2)n ^>B2
Re 一C一CH2—O—R10、-S〇2-R7、n ?9 ί? ψ 〇 _C-N—A2-N—C一R4、一C一N—A2-N—C-〇R4、_C—(烷基）·$〇2- 訂 R.
〇 II 或一一（芳基）-s〇2-r7， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或當R2是烷基且R3是氫時111是烷基。 R2和R3均爲氫，或當R3是氫時R2是烷基 R 2是氫時R 3是院基
Xi 是一C一R7、
〇 II /-c—N ,(ch2)0 (CH2)n 或當 〇 II-c-r
Re (CH2)n —c—
Re
〇 II (CH2), 一c一（烷基）-S〇2-R· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -6 - 548270 A7 B7 五、發明説明（4 一6—（芳基）·3〇2-Κ7、一C-CH2-〇_R10、.s〇2-R7、 ° η 〇^9 ^9 〇 —c一nh-so2-r7、一C一N—A2-N_C-R4、或一C一N-a2-n—c-or4 , —(CH2)r^^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •(CH2)p—、 (CH2)S—、 NH_(CH2)rf^ —Νχχ 、或 （CH2)U-。 R 4和R 5是分別選自氫、烷基、經取代的烷基、環烷 、經取代的環院基、A 2 -環院基、A 2 -經取代的環院 、芳基、經取代的芳基、A2 —芳基、A2 -經取代的芳 、芳基—A3 —芳基、A2—芳基一 A3 -芳基、雜方基 、A2 -雜芳基、雜環院基、A2 -雜環院基、芳基一 A3 —環院基、A2 -芳基一 A3 -環垸基、芳基一 A3 -雜方 基、芳基—A3 -雜環院基、A2 -芳基一 A3 -雜芳基、 A2 —芳基—As -雜環烷基、環烷基—A3 -芳基、A2 — 環院基—A3 -芳基、環垸基一 A3 -環院基、A2 -環院 基一A3 —環烷基、環烷基一A3-雜芳基、A2-環烷基 一 A3 -雜芳基、環院基—A3 —雜環院基及A2 -環院基 —A3 —雜環院基。 R 6是氫、烷基、經取代的烷基、環烷基、經取代的環 院基、A 2 -環院基、A 2 -經取代的環院基、芳基、經取 代的芳基、A 2 -芳基、A 2 -經取代的芳基、芳基一 A 3 一芳基、A2 -芳基—A3 —芳基、雜方基、A2 —雜方基 、雜環烷基、A2 -雜環烷基、芳基—A3 -環烷基、A2 一芳基一 A3 -環烷基、芳基一 A3 -雜芳基、A2 -芳基 A1是 基 基 基 (請先閲讀背面之注意事項再@本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) —A3 —雜芳基、芳基一 A3 —雜環烷基、A2 —芳基一 a3 0 -S-rrR4 —雜環烷基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、 、R5、 _n，R4 、R5、烷氧羰胺基、芳氧羰胺基、芳羰胺基、一 ν (院基 )(烷氧羰基）、一 Ν (烷基）（芳氧羰基）、烷羰胺基 、一 Ν (烷基）（烷羰基）、或一 Ν (烷基）（芳羯基） m是1至5之整數 Y 是〇、S、N — R4、N-S〇2 — R7、 〇 Ο 〇 0 0 ?\ /
II II II II II N-C-N Ν一C一R7、Ν一C_CH2一〇一R7、 N一C_〇_R7、 N—C一C_R7 \ N-R4 裝- 請先閲讀背面之注意事項再本頁
〇 11 / N—C_N 〇 11 〇 n-c_r7 n—c-n n-c-ch2—〇一r7 n—c-n 〇 、11 N-C—0-R7 或
N—C-N 、o o \ 11 11 N-C—C-R7 -、tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 7是烷基、經取代的烷基、環烷基、經取代的環烷基 、A 2 -環烷基、A 2 -經取代的環烷基、芳基、經取代的 芳基、A2 -芳基、A 2 —經取代的芳基、雜芳基、A2 -雜芳基、雜環烷基、A2 -雜環烷基、芳基一 A3 —芳基、 A2-芳基一 A3 -芳基、芳基一 A3 -環烷基、A2 —芳基 一 A3 -環烷基、芳基—A3 —雜芳基、A2 -芳基一 A3 — 雑方基、芳基一 A3 -雑環院基、A2 -方基一 A3 —雑環 ^ R4 〆 R4 —N： 4 A2—N: 烷基、 R5、或 ％。 η和〇是1或2，惟η和〇的總和是2或3。 ν和w是1、2或3，惟ν和w的總和是3、4或5 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -8- 548270 A7 B7 五、發明説明（6 ) R8是氫、鹵素、胺基、一 NH (低級烷基）
N 低級烷基）2、硝基、烷基、經取代的烷基、烷氧基、羥基 、方基、經取代的芳基、A2 -芳基、A2 —經取代的方基 、方基一 A3 —方基、A2 —芳基—A3 -芳基、環院基、 經取代的環烷基、A 2 -環烷基、A 2 -經取代的環烷基、 雜芳基、A2 -雜芳基、雜環烷基、A2 -雜環烷基、芳基 一 A3 —環院基、A2 -芳基—A3 -環院基、芳基—A3 — 雜芳基、A2 -芳基一 A3 -雜芳基、.芳基一 A3 -雜環烷 基、或A2 -芳基一 A3 -雜環烷基。
B
B 2和B 3分別是C Η，或B Β 2和Β 3中之 請 先 閱 之 注 項 Η 二者爲CH而另一個爲Ν，或Β CH而其他二個爲Ν。 R 9是氫或低級烷基。 Β2和Β3中之一者爲 訂 R 1。是院基、院基 院基、院基一 0 —院基一 0
一烷基、環烷基、經取代的環烷基、Α 2 -環烷基、Α 2 -經取代的環烷基、芳基、經取代的芳基、A 2 -芳基、A
-經取代的芳基、芳基- A 芳基
—芳基—A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基、雜芳基、As -雜芳基、雜環烷基、A2 —雜環烷基 、芳基一 A3 -環院基、A2 -芳基一 A3 -環院基、芳基 一 A3 -雜芳基、A2 —芳基一 A3 —雜芳基、芳基一 A3 — 雜環烷基、或A2 -芳基一 A3 —雜環烷基。 p是2至6之整數。 r是0、1或2。 s是1或2。 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -9 548270 A7 B7 五、發明説明（7 ) t是1、2或3。 u是1、2或3。 A2是一具1至7個碳原子之直鏈或支鏈的伸烷基或經 取代的伸院基橋（例如一 C Η 2 —、一 ( C Η 2 ) 2 一、 -〒Η 一 -ch-ch2- CH3 > C2Hs 等），在直鏈或支鏈橋中之一或多個氫 (宜爲一個氫）可爲下列基團所取代：羧基、烷氧羰基、 胺基、N Η (低級烷基）、一 Ν (低級烷基）2、羥基、胺 羰基、烷氧羰胺基、鹵基、三氟甲基、環烷基、芳基、雜 —_CH-CH2— ch2 6 芳基或雜，環烷基例如 A3是一鍵、一CH2— ch-ch2_ och3 〇 S 或—C- (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) •裝· 等 訂 (II) 本發明之化合物包含下式所示之化合物 NH u r II π K1 ‘11 H2N—C—NH—(CH2)q •R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 Xi 其中： R i i是烷基。 R i和X i係如上所定義。 Q是1至6之整數。 本發明之化合物包含下式所示之化合物 NH (ΙΠ) 丨丨 Η2Ν—C—NH—(CH2)q R12 Η
Ri
N
Xi
其中： R 是院基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •10- 548270 A7 B7 五、發明説明（8 ) R i、X i和Q係如上所定義。 本發明之化合物包含下式所示之化合物： ΝΗ Η Η (IV) H2N—t—NH - (CH2)q-|~~—R, 其中： R 1和Q係如上所疋義。 〇 I —(Chl2)m 〇 ^.(CH2)v^ II—c-r 一c—
Y X 2是
Re (CH2)w-
〇 II / C — N ,(CH2)〇 /
Bi r8 (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁)
(CH2)n
〇 II
〇 II —C-CH2—0—R 〇 II 10 〇 II —c-nh-so2-r7、 一C_ (烷基）-S〇2-R- •c一（芳基）-S〇2-R7 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i Ψ ?\ 一C-N-A2-N-C-R4 λ —C—N-A2-N-C-OR4、一C^R7 (其先決條件 〇 是一 Ϊ-Ry不爲烷羰基、苯羰基、經取代的苯羰基、萘羰基、 經取代的萘羰基、苯胺羰基、經取代的苯胺羰基、萘胺羰 基、或經取代的萘胺鑛基）、或一 S〇2 — R 7 —（惟一 S 〇2 一 R 7 -不爲烷磺醯基、苯磺醯基、經取代的苯磺醯基 、萘磺醯基、或經取代的萘磺醯基）。
R R 5 、Y 、R 6 m η ο Β Β Β R 8、R 9和R 1 0係上所定義。 (V) 本發明之化合物包含下式所示之化合物 Η Η ΝΗ II Η2Ν C 一"ΝΗ — (CH2)q-
•N
R 13 X3 用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -H - 548270 A7 B7 五、發明説明（9 ) 其中·· Q係如上所定義
—C—N V r 13是 、 〇 〇 —LCH2一0一R1。、-S-(院基）-s〇2-r7、一ϊ-(芳基） ί ?9 0 S〇2-R7、一C—N一A2-N-c-R4、—c一ν—α2_ν一c—〇R4、ϋ7 (其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 " 先決條件是一C_R7不爲苯胺羰基、經取代的苯胺羰基、萘胺 羰基、經取代的萘胺羰基、羧甲胺羰基、或烷氧羰甲胺羰 基）、一S〇2— R7 —（惟一s〇2— R7 —不爲烷磺醯基 、苯磺醯基、經取代的苯磺醯基、萘磺醯基、或經取代的 〇 I~(CH2)m 一C—N-M 萘磺醯基）、或 r6 (惟當πί是1、2或3時，R6 不爲氫、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基）。 X 3是苯胺锻基、經取代的苯胺擬基、萘胺擬基、或經 取代的萘胺鑛基、院羰基、苯羯基、經取代的苯_基、萘 鑛基、經取代的萘鑛基、院磺醯基、苯磺酿基、經取代的 苯磺醯基、萘磺醯基、或經取代的萘磺醯基。 R4、R5、Y、m、η、〇 、Bi、B2、B3、V、 w和R 8係上所定義。 本發明亦有關於如下式V I所示之（-內醯胺化合物 作爲類胰蛋白酶、X a因子、V I I a因子和尿激酶類血 纖維蛋白溶酶原活化劑的抑制劑之用途： (請先聞讀背面之注意事項再本頁)
本 V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 548270 A7 B7 五、發明説明（ι〇 NH (VI) II 、’ H2N—C 一 NH—(CH2)q Η Η
R 14
•N 〇 X3 其中：
Ri4是氫、羧基、烷氧羰基、烷羰基、苯羰基、經取 代的苯鑛基、萘鑛基、經取代的萘羰基、院磺醯基、苯磺 醯基、經取代的苯磺醯基、萘磺醯基、經取代的萘磺醯基 、苯胺羰基、經取代的苯胺羰基、萘胺羰基、經取代的苯 〇 [―(CH2)m —C一 f 胺羰基、A2-芳基、或 ^ (其中m是1 及r6是氫、羧基、烷氧羰基或芳氧羰基）。 X 3和Q係如上所定義。 2或3 訂 (請先閲讀背面之注意事項再:本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明之詳細說明 ''烷基〃乙 鏈基團。''低級 鏈或支鏈基團， ''經取代的 直鏈或支鏈基團 已被羥基、胺基 (低級烷基）、 基、烷氧羰基、 ''烷氧基〃 的烷基。vv烷硫 定義的烷基。γ 辭係指具有至多 烷基〃乙辭係指 係爲烷基之較佳 烷基〃乙辭係指 且其中一或多個 、氰基、鹵基、 一 N (低級烷基
10個碳原子之直鏈或支 具有至多4個碳原子之直 的次集基團。 具有至多1 0個碳原子之 (宜爲1、2或3個）氫 三氟甲基、硝基、一NH )2、烷氧基、烷硫基、羧 胺羰基、或烷氧羰胺基所取代。 乙辭係指與一氧原子相連結之如上所定義 基〃乙辭係指與一硫原子相連結之如上所 低級烷氧基〃和〜低級烷硫基〃乙辭係指 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 548270 Α7 Β7 i、發明説明（11 ) 與一氧或硫原子相連結之如上所定義的低級烷基。 V環烷基〃乙辭係指具3至7個碳原子之飽和環。 、、經取代的環烷基〃乙辭係指帶有一或多個選自下列 取代基之具3至7個碳原子之飽和環：低級烷基、低級烷 氧基、低級烷硫基、鹵基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基 、胺基、一 N Η (低級烷基）、一 N (低級烷基）2、或羧 基。 '、芳基〃乙辭係指苯基、1 一萘基和2 -萘基。 、、經取代的芳基〃乙辭係指帶有一個選自下列取代基 之苯基、1 一萘基和2 -萘基：低級烷基、低級烷氧基、 低級烷硫基、鹵基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、胺基 、一 Ν Η (低級烷基）、一 Ν (低級烷基）2、或羧基，及 二—或三一取代的苯基、1 一萘基和2 -萘基（其中該取 代基係選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵基、羥基和胺基） 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、、雜芳基〃乙辭係指未飽和或部份飽和之具4至7個 原子的環，而其含有1或2個0或S原子及/或1至4個 Ν原子，當環具4個原子時含1至3個Ν原子’其先決條 件是，環中的雜原子的總數是4或更低，而當環具4個原 子時雜原子的總數是3或更低。雜芳環係以可獲得之碳或 氮原子相連結。較佳的雜芳基包含2 -、3 —或4 一吡啶 基、4 —咪唑基、4 —噻唑基、2 -和3-噻吩基、2 -和3 —呋喃基、及2_ (1，4，5，6 -四氫嘧啶基） 。雜芳基乙辭亦包含雙環，其中如上所定義之含〇、s和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -Μ - 548270 A7 B7___ 五、發明説明（12 ) N原子之具4至7個原子的環與一苯基、環烷基、雜芳基 或雜環烷基環相稠合。較佳的雙環是2 -和3 -吲哚基及 4 -和5 -喹啉基。單或雙環雜芳基之一或多個可利用的 碳原子亦可另爲低級烷基、鹵基、羧基、羥基、A 2 -低級 烷基、A2 -胍基、苄基或環己甲基所取代。同時，如果單 或雙環雜芳基具有可利用的N原子，則此N原子亦可爲N -保護基（例如苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基或二苯甲 基）所取代。 ''雜環烷基〃乙辭意指完全飽和之具4至7個原子的 環，而其含有1或2個〇或S原子及/或1至4個N原子 ，當環具4個原子時含1至3個N原子，其先決條件是， 環中的雜原子的總數是4或更低，而當環具4個原子時雜 原子的總數是3或更低。雜環烷基係以可獲得之碳或氮原 子相連結。較佳的雜環烷基包含吡咯烷基、四氫呋喃基、 四氫噻吩基、嗎啉基、四氫一1，2 —噻嗪基、哌嗪基、 哌啶基、高哌嗪基、及氮雜環丁基。雜環烷基乙辭亦包含 雙環，其中如上所定義之含〇、S和N原子之具4至7個 原子的環與一環烷基、苯基、雜芳基或雜環烷基環相稠合 。單或雙環雜環烷基之一或多個可利用的碳原子亦可另爲 低級烷基、鹵基、羧基、羥基、A 2 -低級烷基、A 2 -胍 基、苄基或環己甲基所取代。同時，如果單或雙環雜環烷 基具有可利用的N原子，則此N原子亦可爲N -保護基（ 例如苄氧羰基、第三丁氧羰基、苄基或二苯甲基）所取代 (請先閲讀背面之注意事項再 本 _ 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） _ 15 - 548270 A7 B7 五、發明説明（13 ) 〜鹵基〃乙辭意指氯、溴、氟和碘。 式I V、V和V I化合物可由下文所述之方法製備。 令下式（VII)所示之經羧基取代的氮雜環丁酮 co2h (其中P 3是一甲矽烷基保護基例如第三丁基二甲基甲矽院 基）以下式（VIII)所示之烷基二鹵化物在鹼的存在 下處理 _
Cl — (CH2)q—I 而得下式（IX)所示之經羧基取代的氮雜環丁酮 co2h 〇Ι-(〇Η2)ςη—’ 式（I X )所示之經羧基取代的氮雜環丁酮接著以一 疊氮化物例如疊氮化鈉處理繼之以一氟離子鹽例如氟化四 丁銨處理以除去甲矽烷基而得式（X ) co2h N3 —(CH2)q-l-(
J—NH o 。 在披鈀碳觸媒的存在下以氫氣處理而進行式x化合物之氫 化反應而得下式（X I )所示之烷胺基化合物 co2h H2N—(CH2)q~|-[
J—NH 〇 〇 令式（X I )所示之烷胺基化合物（宜爲酸鹽形式） 與下式（X I I )所示之經二保護的脒基化劑反應 N，P1
II
P，—N-C—L 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 16 _ (請先閲讀背面之注意事項再· 本頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（14 ) (其中P 1是1^ -保護基例如第三丁氧羰基或苄氧羰基及L 是一離去基例如甲硫基或吡唑基）而得下式（X I I I ) 所示之氮雜環丁酮化合物 HN-C—N-(CH2)q Pi
,C02H 〇 令化合物X I I I與選自下列之胺偶合 /(CH2) ，B1 _(CH2)m ^(CH2)V、
HN 請 先 閲 之 注 項
HN .R4 HN- HN y R5 、 尺6 、ψ t t ο HN-A2-N-C-R4、或 HN-A2-N-C一OR4 (ch2CKb 广 B2 r8 而得下式（X I V )所示之化合物 HN-C—N-(CH2)q Pi ^
-R 15 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R 1 5是 〇 一C—N ' 、(CH2)W〆 O Rg Rg O
Y o Ο II 11 ^Ra 一c 一 -C-N： R5、 (4
NH
〇 II / C 一 N ,(CH2} (ch2)
O Rq Rg O11 r r 11 11 1 1 π C一n-a2-n—c一〇r4、或 一c一N—a2-n-c—R4。 令式X I V所示之中間物與選自下列之醯氯化物反應 〇 II CI一c-r7、 〇 I-(CH2)m Cl-C-N-|-* •r6
〇 r(CH2)vTN^ Cl—c—N Y
•(CHA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -17 - 548270 A7 B7 五、發明説明（15 )
(CH2)n Ο 〇 II II Cl一0一CH2—0—Rio、 Cl—d—NH"S〇2—R7、 ?9 ί ο 〇
Cl一c—n—a2-n—c-R4、CpC_ (烷基）-S〇2-r7、Cl—C—(芳基） π ?9 Ψ 0 _S〇2-R7、Cl一C—N—A2-N—C-OFU、或 C1_S〇2-r7， 或與OCN—S02 — R9反應而製得下式（xv)所示之 化合物： N- •Pi
HN-C—N-(CH2)c Pi A
•R 15 〇
Xi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
,C02Z
NH 除去N -保護基而製得式I V、V和V I所示之化合 物 式I V和V I化合物（其中111或1^14是羧基或經取 代的羰基）可經由下列方法製備：令式X I I I所示之中 間物與式（X V I )所示之醇、溴化物或碘化物
H〇一Z、Br-Z 或 I— Z (其中Z是烷基、經取代的烷基、苄基或二苯甲基），於 偶合劑（例如二環烷基碳化二亞胺、1 —乙基一 3 —（ 3 -二甲胺基）丙基碳化二亞胺、六氟磷酸苯並三唑一 1 一 基氧基三（三甲胺基）鐵、或碳基碳化二亞胺）的存在下 反應而製得下式（X V I I )所示之化合物 Ν，ρι HN-C—N-(CH2)q· P1 ^ 〇 令式X V I I所得之中間物與一選自下列之醯氯化物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 548270 A7 B7 五、發明説明（16 ) 〇 rjCH2)n 〇 ci一ό 一 沁-|」 CI 一 C—R7、 Rg /ch2)0^b^ 0 ^-(CH2)v-^ Cl—C—N J ^(CH2)wy Λ
〇 II / Cl — C—N
(CH2)r\R^B2
Re 〇
〇 II 、Cl一C一CH2一O—R10、 Cl一C一NH-S〇2一R7、ί ?9 ?9 i? s ^ ^ ° Cl—C一N—Α2·Ν—c一R4、Cl —c一N—A2-N—C—OR4、CI-SO2-R7 ' " n ChC—(烷基）-S〇2-R7、或 Cl一£一（芳基）j〇2-R7， 或與〇CN—S〇2 —尺7反應而製得下式（XVI I I) 所示之化合物 N- -Pi
HN-C-N-(CH2)q-Pi H ^-N ,co2z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :填寫太 0
Xl 當z是一保護基例如第三丁基、苄基或二苯甲基時， 自式X V I I I化合物除去此基團和N -保護基可製得所 欲之式IV和VI化合物（其中Ri或Ri4是羧基）。 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，當Z是烷基或經取代的烷基且X i是一c!一NH-FU時 ，式X V I I I化合物可經處理而除去N -保護基繼之經 由溫和的水性水解反應而得所欲之式I V和V I化合物（ 其中111或1114是羧基）。 式I I I化合物可經由下列方法製備：令式I X所示 之經羧基取代的氮雜環丁酮在一鹼的存在下下以式（ X I X )所示之鹵烷基化合物處理 齒基一R 1 2 (其中鹵基是Cl 、Br 、或I)而得式（XX)所示之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 · 548270 A7 B7 五、發明説明（17 ) 氮雜環丁酮 R12 Η co2h
Cl—(CH2)q- 式XX所示之氮雜環丁酮亦可經由下列方法製備：令 式VII所示之氮雜環丁酮與式XIX所示之鹵烷基化合 物在一鹼的存在下反應而製得式（XX I )所示之氮雜環 丁酮 (請先聞讀背面之注意事項再 Η· R12 Η c〇2h N — P3 式XX I化合物在一鹼的存在下以式VI I I所示之烷基 二鹵化合物處理可製得式XX所示之氮雜環丁酮。 式XX所示之氮雜環丁酮接著於與上述之式IX所示 的氮雜環丁酮相類似的條件下反應而製得所欲之式I I I 化合物。 式I I化合物（其中R i不是烷基）可經由下列方法製
備：令下式（X X I >所示之烯烴 HC=C-CH=CH〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與氯磺醯基異氰酸酯反應而製得下式（XX I I I )所示 之氮雜環丁酮
R 11 •CH=CH9
NH X X I I I化合物之氧化反應（例如以過錳酸鉀處理）繼 之以三（低級烷基）甲矽烷基氯進行矽烷基化反應而製得 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 ________B7 __ 五、發明説明) 下式（XXIV)所示之氮雜環丁酮 R11 --co2h )N - p3 Ο 〇 式XXIV所示之氮雜環丁酮接著於與上述之式 V I I所示的氮雜環丁酮相類似的條件下反應而製得所欲 之式I I化合物。 式I I化合物（其中R i i和R i均是烷基）可經由下 列方法製備：令下式（XXV)所示之氮雜環丁酮
Rn --Ri )N - P3 〇 (其中R11和Ri均是烷基）於與上述之式VI I所示的 氮雜環丁酮相類似的條件下反應而製得。式X X V所示之 經二烷基取代的氮雜環丁酮係已知於先前技藝中，參見美 國專利案4，775，670。 式I V和V I化合物（其中尺1或1^14是A2 —芳基） 可經由下列方法製備：令下式（X X V I )所示之N —保 護的胍
PrN-C—NH - (CH2)q-CH2—C02CH3 Η 與下式（X X V I I )所示之Ν -保護的化合物 P2 — N=CH— CH=CH -芳基 (其中P 2是三甲基甲矽烷基·）在二異丙基胺化鋰的存在下 反應而製得下式（XXV I I I )所示之氮雜環丁酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 太
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（19 )
N- II -Pi
Pi一N—C—NH—(CH2)q-Η -CH=CH—芳基
-NH 式XXV I I I所示之氮雜環丁酮接著與選自下列之 醯氯化物反應 -(CH2)n 0 ^.(CH2)v·^ci—c—Ν γ -(CH2)w-
〇 II Cl—C一 R7、 〇 II CI 一 c-f Re 〇 II , CI — C—N 广2)0 —rRe \ 〆 (CH2)n ^b2 33 . 0 I! CI—c-Ν — a2-n—c—r4 、CI_C— 〇 II ο (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -S〇2-R7、Cl一C—N一A2-N-c一0R4、或 Cl-S〇2-R7，或與〇CN — S 〇2 - R7反應，繼之還原烯基及除去卩1保護基，而製得所欲之式I V和V I化合物。式I I 、I V和V I化合物亦可經由下列方法製備：令下式（XX I X)所示之醯氯化物 〇 CI 一 (CH2)q—C 一 Cl與下式（XXX)所示之N -保護的化合物 H3C-0—N=C_COOCH3在一鹼的存在下反應而製得下式（XXX 1 )所示之氮雜 環丁酮
Cl —(CH2)q- ο /7 r2 -COOCH3 •Ν och3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -22- 548270五、發明説明（20 ) A7 B7 式XXXI所示之氮雜環丁酮以疊氮化物例如疊氮化鈉處 理可製得下式（XXX I I )所示之氮雜環丁酮 r2 N3—(CH2)q ο •COOCH3 OCH3 式（XXX I I )所示之氮雜環丁酮以硝酸鈽銨處理以除 去甲氧苯基，而所得之氮雜環丁酮可於與上述之式X所示 的氮雜環丁酮相類似的條件下反應而製得所欲之式I I、 I V和V I化合物。——N、 式I化合物（其中A i是 ’〜Π2λΓ )可經由下列方 法製備：令下式（XXXI I I)所示之化合物 Pi (CH2)t (CH^-L! (其中Li是一離去基例如溴或碘）與式ν I I 、XX I XXIV或XXV所示之氮雜環丁酮在一鹼的存在下反應 而製得下式（XXX I V )所示之氮雜環丁酮 (請先閲讀背面之注意事項 ——裝— 再本，) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH2)t R3 F?2
-C〇〇H
•NH 〇 除去P 1保護基及於與上述之式X I所示的氮雜環丁酮相類 似的條件下處理此氮雜環丁酮可製得所欲之式I化合物。 或者，式XXX. I V所示之氮雜環丁酮可首先與一醯氯化 物反應以導入所欲之Χι基團’接著去保護及與式X I I所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -23 - 548270 A7 B7 五、發明説明（21 )示之脒基化；劑反應 (CH2)t•Or 或者，化I化合物（其中A i是 （eH2)’、R !是一（C Η 2 ) 2 —芳基及R 2和R 3是氫）可經由下列方法製 備：令下式（XXXV)所示之化合物
Pi—N (CH2)u-CH2-C〇OCH3與式XXVII所示之試劑在二異丙基胺化鋰的存在下反應而製得式（XXXV I )所示之氮雜環丁酮 (CH2)tPi—NC〉 •CH==CH-芳基 ^ (CH2)u 〇 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 Η
•NH 除去p i保護基及與式X I I所示之脒基化劑化合.物反應可製得下式（XXXV I I )所示之氮雜環丁酮 N^Pl (CH2)t
Pi
HN-C—N
(CH2)u •CH=CH—芳基
NH 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式X X X V I I所示之中間物與一選自下列之醯氯化 物反應 〇 I-(CH2)n 0 Cl 一 C-叫」 CI一c-r7、 r6汨1， 0 ,(CH2)yT\ II ( \ Cl_C一N Y 、(CH2)W^、
ο /(CH2)〇^ II / Cl — C—N (〇Η2)Γ^π^Β2 r8 O O R〇 Rq o ii II I I II 、Cl一0一CH2—〇一Ri〇、 Cl一C—N—A2~N^C""R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24- 548270 A7 ______ B7_五、發明説明（22 ) 0 Q 、Cl C一（院基）-S〇2-R7、CI一C一（芳基）-SO2-R7、?\ ?9 ?\ c丨一一A2_n-C-0R4、或 Cl-S〇2-R7， 或與〇CN 一 S〇2 一 R?反應，繼之還原烯基及除去Pi 保護基而製得所欲之式I化合物。 或者，式I化合物（其中△1是 V '(CH2)u_ )可經由 式XXXVII所示之氮雜環丁酮製得。根據此方法，環 氮係經由以例如第三丁基二甲基甲矽烷基氯處理式 XXXVII所示之氮雜環丁酮而加以保護。以臭氧使 —CH=CH-<^ w基團還原成醛，接著利用Jones氧化反應或者以 亞氯酸鈉和胺基磺酸處理而將此醛轉換成羧酸。除去甲矽 烷基保護基而製得下式（X X X V I I I )所示之氮雜環 丁酮 !ΓΡι斤ΤΊ
-C00H
NH (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此氮雜環丁酮於與上述之式XI I I所示的氮雜環丁酮相 類似的條件下處理可製得所欲之式I化合物。 下文揭示一種式X I I I所示之中間物之較佳的合成 途徑。根據此步驟，式V I I所示之經甲矽烷基保護的氮 雜環丁酮係以下式（XXX I X)所示之N -保護的碘化 合物處理
Pv :N—(CH2)q-l 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 25 548270 A7 B7 五、發明説明（23 ) 在除去甲矽烷基保護基後可得下式（X L )所示之氮雜環 丁酮
Pi、 Piy "N一(CH2)q_ co2h
_NH 而其可以胺鹽的形式單離出，例如第三丁基胺鹽。 P 1保護基係自式X L所示之氮雜環丁酮除去’而所得 之化合物與式X I I所示之二保護的脒基化劑反應而得式 X I I I所示之中間物，而其可以胺鹽的形式單離出，例 如第三丁基胺鹽。 式X X X I X所示之碘化合物可經由下列方法製備： 令下式（XL I )所示之二保護的胺化合物 Pi\ 二 NH Pi 與式V I I I所示之烷基二鹵化物反應而製得下式（ (請先閲讀背面之注意事項再 裝· 冬 頁) 訂
XL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示之氯化合物 Pi\ N — (CH2)q 一 Cl 式XL I I所示之氯化合物接著在一鹼的存在下以碘化鈉 處理而製得式X X X I X所示之碘化合物。 • 下列所示之替代方法亦可用於製備式I V和v 1化合 物。 式IX所示之氮雜環丁酮與氯甲酸苄酯在三乙胺和二 甲胺基吡啶的存在下反應而製得下式（XL I I I )所示 之苄酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ _ 548270 A7 B7 五、發明説明（24 ) CI-(CH2)q ,C02 -ch2— 〇 •n-p3 式X L I I I所示之氯化合物以碘化鈉處理而製得下式 XL I V)所示之碘化合物 ,co2-ch2H^ I 一 (CH2)q n-p3 X L V )所示之 式XL I V所示之碘化合物與下式經二保護的胍反應 'N，Pl II —N—C一NH2 1 Η而製得下式（XLV I )所示之氮雜環丁酮化合物 N- •Pi H2N-C—N-(CH2)q Pi ,C〇2 ^n-p3 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除去式X L V I所示之氮雜環丁酮之甲矽烷基保護基 P 3 (例如與氟化銨反應）可製得下式（X L v 1 1 )所示 之氮雜環丁酮化合物 N，Pl II H2N-C—N-(CH2)q-Pi Χ〇2 〇
NH 令式X L V I I所示之中間物與一選自下列之醯氯化物反應 〇 |~(CH2)m 〇 ^(CH2)v*^ Cl一C - N-1」 Cl—C一
Y
Cl一c-r7、 r6
(CH2)V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公* ) - 27 - 548270 A7 B7
五、發明説明（25 ) 〇 /(CH2)0 II / Cl—C一N ~ΓΚ8 (CH2)7\〇f^B2 Ο CI—C一CH2一Ο一Rio、CI一C一N—A2-N—C一R4 Ο Ο 、ci一C—(院基）-S〇2-R7、Cl一C一（芳基）-S〇2-R:?\ Ψ I? ?\ Cl—C一N—A2-N—C-〇R4、Cl—C—NH-S02—R7、或 Cl-S〇2-R7， 或與OCN— S〇
R7反應而製得下式（XLVI I I 請 先 閲 之 注 所示之化合物
NT H2N-C一N-(CH2)q· Pi X〇2
N 項 -
N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製- X1 除去式XLVI I I所示之氮雜環丁酮之苄基保護基 及Pi (N -保護基）可製得所欲之式I v和V I化合物< 式I至VI所示之氮雜環丁酮及其合成時所用之各種 中間物和起始物在環的第3和4位置上含有一或二個如下 所示之不對稱的碳 3 4 2 1. 當然，式I I化合物（其中R 1和R 1 1相同）及式v I化 合物（其中Rl4是氫）在環上只含有一個不對稱的碳。其 他的不對稱碳決定於取代基R 1、A i、X i、X 2、R χ 3 和尺14的定義可存在於式I至V I化合物中。先前技藝已 知的部份可參見 J· March. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York, NY ( 1991) .，pages 94- 164。此類不對稱的碳原子可造成鏡像異構物和 非鏡像異構物，而所有此類的立體異構物’包含純質或混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 548270 A7 B7 五、發明説明（26 ) 合物形式，均涵蓋在本發明的範圍內。此外，當烯基存在 於式I至V I化合物時，在適當的取代後，其可以順式或 反式異構物或其混合物的形式存在。又，所有此類形式的 化合物均涵蓋在本發明的範圍內。 式I至V I化合物可以藥學上可接受之鹽、生理上可 水解的酯、或溶劑化物的形式獲致。式I至I V及V I化 合物（其中Ri或Ri4是羧基）可以內鹽或兩性離子的形 式存在，而所有此類形式的化合物均涵蓋在本發明的範圍 內。藥學上可接受之鹽包含與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸 、磷酸和硫酸）所形成的鹽及與有機羧酸或磺酸（例如醋 酸、三氟醋酸、檸檬酸、順丁烯二酸、草酸、琥珀酸、苯 甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸 、甲磺酸、對甲苯磺酸等）所形成的鹽。這些酸加成鹽的 製備係根據習用的技術進行。 本發明之較佳的化合物是式I V所示者，其中： Q是3 ; 0 ;__ Ο 〇 Μ / \ II /~\ II /\
一 ON )-R6 —C-N NH —C-N Y R ^是羧基、 d u U、或 〇 _C_NH一（經取代的烷基）； 〇 II /一\ 0 Rg Rg Ο
—C-N Y II I Γ II X 2 是 N~f 、—C —N—A2-N—C-〇R4 > ^
O Rg Rg O
II I I II —c一n—a2-n—c-r4 ; A 2是具2或3個碳原子之直鍵伸院基； • 〇 〇 R 6是胺羰基、一S —NH (烷基）、或一S一N (烷基）2 (請先' 閲讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 548270 A7 B7 五、發明説明（27 )
0 II / N—C-N N-R4 Ο 〇 Y 是 N — r 4、N-S-R7、N-C-。-R7、 〇 〇 〇 N-C一C—R7、或 N—C一CH2—〇_尺7 ; 基 Y和X2之定義中的R4是院基、環院基、經取代的院 經取代的環垸基、或雜芳基； R 7是烷基、環烷基、經取代的烷基、經取代的環烷基 _n〔R4 —ch2~nC^4 R5、或 R5 ; 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 項 —N、 ,R4 心是胺基、一 NH (烷基）.、或一 N (烷基） ft 及 R 9是低級烷基； 及其內鹽或藥學上可接受之鹽。 此外，本發明之較佳的化合物亦是式—N\^(CH) _ A i 是 （ch2)u ; R 2和R 3均是氫； R i是如上所定義； 〇 所示者，其中 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο Rg Rq 〇 II I I II C一N—A2-N—C一OR4、或 一C-N Y X旧 w、?\ ψ Ψ ?\ —·〇—Ν—Α2-Ν_(：-R4，其中Y、A2、Rj[]R9均是如上所定 義； t是2或3， u是1 ; 及其內鹽或藥學上可接受之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3〇 548270 A7 B7 五、發明説明（28 ) 最佳的化合物是如下式I V所示之化合物，包含其內 鹽或藥學上可接受之鹽：
〇 II CX. N—C-(CH3)3 Η Η2Ν Ν
>C〇2H Η Ν· (請先閲讀背面之注意事項再 —裝—— 本， η2ν ν 〇 _ QII ί~\ ίί ,c—Ν )—C-NH2 ^Ν— C- Ο- CH- CH (CH3) 2 〇 CH(CH3)2 訂
ΟII ‘C—I ΝΗ
广\C/N Ν— C- 0— CH — CH (CH3) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H2N Ν CH(CH3)2 ，·及 Ο ο II /™\ n ,c—isf N- Cnh2 "Ns. C〆 II 0
H
N- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（29 ) 最佳的化合物亦是如下式I所示之化合物，包含其內 鹽或藥學上可接受之鹽： ΗΝ=
Ν ΝΗ2 ^Ρ〇2η ο οII C-O—CH—CH(CH3)2 CH(CH3)2 下式IV所示之化合物包含內鹽或藥學上可接受之鹽 亦是較佳的化合物： H2N r _^co2hv〇 〇II ,Ν — c—Ο — CH2—CH (CH3) 2
〇 II c—
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
h2n， 々co2h I? >^, 0 0 KI J κ II >1 ^ C〆 ^C- C- N- CH~ CH (CH3) 2 0 H CH(CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） •32- 548270 A7 B7 五、發明説明（30 )
H2N N
aC02H Λ—n^/N—(ch2)2·° TiH3 〇—C(CH3)3 〇 ch3
ch3 0 ch3 n CH3 •ch3 ch3 ch3 h2N g
,C〇2H s N— C一 0— CH 一 CH2—CH (CH3) 2/ I ch2 — ch(ch3)2 h2n g 户co2h
H ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IIo •ch3 ch3 ch3 ‘co2h _ 0/ \ II 、 C-CH2-0—CH一 CH (CH3) 2 CH(CH3)2 ;及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 33 _ 548270 Α7 Β7 五、發明説明（31 ) h2n" Η
O ο 〇 II » .C-NH- CH2- C-NH2 〇 /N- C— 〇- o •严一 CH(CH3) CH(CH3)2 新穎之式I至V化合物及式VI化合物具有抑制類胰 蛋白酶的活性。此活性的確認係使用單離的人類皮膚類胰 蛋白酶或重組合的人類類胰蛋白酶（由昆蟲細胞內之桿狀 病毒所表現之人類重組合的/3 -類胰蛋白酶原（冷-protryptase )製備）。表現的Θ —類胰蛋白酶原的純化係利 用連續固定化的肝素親和樹脂繼之利用抗類胰蛋白酶單株 抗體之免疫親和性管柱純化。類胰蛋白酶原係利用在葡聚 糖硫酸酯的存在下之N -端的自體催化性去除作用繼之利 用二個N —端胺基酸之二肽基肽酶I ( D P P I )'去除作 用而活化而得成熟的活性酶（Sakai et al.，J. Clin. Invest.， ϋ，pages 98 8-995, 1 996 )。使用單離的天然酶或活化的表 現酶可得到基本上相同的結果。類胰蛋白酶係保存於2 Μ 氯化鈉 0 Μ 4 一嗎啉丙烷磺酸，ρ Η 6 · 8 (請先閲讀背面之注意事項 — 再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析過程使用9 6孔微量盤，於微量盤（Nunc MaxiSorp )的各個孔中加入2 5 0 μ 1分析緩衝液〔含低 分子量肝素和三（羥甲基）胺基甲烷〕，繼之加入2 · 0 // 1測試化合物之二甲亞碼溶液。接著於各孔中加入受質 (1 0// 1 )使得最終濃度爲3 70//Μ苯甲醯基一精胺 酸一對硝基苯胺（ΒΑΡΝΑ)或1 00//Μ苄氧羰基一 甘胺酸-脯胺酸-精胺酸-對硝基苯胺（C b
G y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 548270 A7 B7 五、發明説明（32 ) " 一Pro—Arg—pNA)。各個受質均得到類似的結 果。接者於平台式渦旋混合器（SarstedtTPM-2)上在設定 値爲8 0 0的條件下振盪微量盤。在總共3分鐘的培育後 ，於各孔中加入1 〇 // 1類胰蛋白酶之工作母液（使用 ΒΑΡΝΑ時類胰蛋白酶最終濃度爲6·ι^Μ，使用 Cb z— G 1 y — P r 〇 — Ar g — pNA 時類胰蛋白酶 最終濃度爲0 · 7 4 η Μ )。微量盤再經渦旋混合1分鐘 ，接著於不振盪的情況下在室溫下再培育2分鐘，此時微 厘盤在室溫下以動力學模式（4 0 5 nm波長）於微量盤 讀取器（Molecular Devices UV max )中讀取2 0分鐘。爲 了測試抑制一半的酶活性時之化合物的濃度（〗C 5 〇 )， 控制活性部份（F C A )係以抑制劑濃度（I )爲函數作 圖並使曲線符合F C A / ( 1 +〔 I〕/ I C 5 〇 )。各化 合物的I C 5 ◦均經測試2至4次，而所得之値爲其平均値 〇 由此類類胰蛋白酶活性的結果得知，式I至V I所示 之化合物及其內鹽、藥學上可接受之鹽、生理上可水解的 酯、或溶劑化物，可用作爲消炎劑，特別是用於治療慢性 氣喘，且亦可用於治療或預防過敏性關節炎、炎性腸症、 牛皮癬、結膜炎、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關 節炎及其他慢性發炎的關節疾病，或關節軟骨受損的疾病 。此外，這些化合物可用於治療或預防心肌梗塞、中風、 心絞痛及其他之由動脈粥樣硬化斑（plaque )破裂所導致 的結果。同時，這些化合物可用於治療或預防糖尿病性視 請先閲讀背面之注意事項再 9本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 548270 A7 B7 五、發明説明（33 ) 網膜病變、腫瘤生長和其他向管生成所導致的結果。又， 這些化合物可用於治療或預防纖維變性的病症，例如纖維 變性、硬皮症、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、視 神經纖維瘤和肥大性瘢痕。 式I至V I化合物亦是Xa因子及/或VI I a因子 的抑制劑。因此，式I至V I化合物及其內鹽、藥學上可 接受之鹽、生理上可水解的酯、或溶劑化物，亦可用於治 療或預防與冠狀動脈有關的栓塞事件和腦血管疾病，其包 含動脈粥樣硬化斑（plaque )的生成或破裂、靜脈或動脈 血栓形成、凝血徵候群、局部缺血和心絞痛（安定和不安 定者）、深靜脈血栓形成（DVT)、播散性血管內凝血 病、K a s a c a c h - M e r r i 11徵候群、肺栓塞、心肌梗塞、大腦梗 塞、大腦血栓形成、暫時局部缺血衝擊、心房纖維性顫動 、大腦栓塞、手術（例如髖或膝蓋的替補、人工心瓣膜的 植入和動脈內膜切除術）之血栓性栓塞倂發症及末稍動脈 閉合，亦可用於治療或預防心肌梗塞、中風、心絞痛及其 他之由動脈粥樣硬化斑（plaque )破裂所導致的結果。式 I至VI化合物具有抑制Xa因子及/或VI I a因子的 活性亦可用作爲血液凝結（例如在全血之製備、貯存和分 離過程中之血液凝結）之抑制劑。 式I至V I化合物亦是尿激酶類血纖維蛋白溶酶原活 化劑之抑制劑。因此，式I至V I化合物及其內鹽、藥學 上可接受之鹽、生理上可水解的酯、或溶劑化物，亦可用 於治療或預防再狹窄和動脈瘤，治療或預防心肌梗塞、中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐] -36: :請先閲讀背面之注意事項再iPir本頁) •裝- -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（34 ) 風、心絞痛及其他之由動脈粥樣硬化斑（plaque )破裂所 導致的結果，及亦可用於治療惡性腫瘤、預防轉移、預防 癌症之前血栓性栓塞倂發症，及用作爲化學治療之輔助劑 〇 式I至V化合物亦具有凝血酶和胰蛋白酶抑制活性， 類似於上述之Han的美國專利中所揭示之式V I化合物的 性質。因此，式I至V化合物及其內鹽、藥學上可接受之 鹽、生理上可水解的酯、或溶劑化物，可用於治療或預防 膜腺炎^用於治療或預防如上述之與冠狀動脈有關的检塞 事件和腦血管疾病，及亦可用作爲血液凝結（例如在全血 之製備、貯存和分離過程中之血液凝結）之抑制劑。 式I至V I化合物及其內鹽、藥學上可接受之鹽、生 理上可水解的酯、或溶劑化物可經口、經局部、經直腸、 或非經腸投服，亦可經吸入細枝氣管或鼻通道投服。當然 ，投服的方法將隨著待治療的疾病之種類而變化。投服之 活性化合物的用量亦隨著投服方法和待治療的疾病之種類 而變化。有效劑量是每天在約0 · 1至約1 0 0 m g / kg，宜爲約Ο · 2至約50mg/kg，及最宜爲約 0 · 5至約2 5mg/k g之範圍內，以單一劑型或多重 劑型於一天之適當的間隔投服。 這些治療中所用的組成物可爲各種形式，包含例如固 體、半固體和液體的劑型，例如錠劑、九劑、粉末、液體 溶液或懸浮液、脂質體、注射液及灌輸液。此組成物可含 有藥學上可接受之載體、防腐劑、安定劑、及其他製藥工 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —燊. 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（35 ) 業習用之試劑。 當式I至V I化合物及其內鹽、藥學上可接受之鹽、 生理上可水解的酯、或溶劑化物用於治療氣喘或過敏性鼻 炎時，其較宜調製作氣溶膠。A氣溶膠〃乙辭包含活性化 合物之任何帶有氣體的懸浮相，而其可被吸入細枝氣管或 鼻通道中。氣溶膠調合物包含由計量的藥劑吸入器或霧化 器或由噴霧器產生之具有活性化合物液滴之帶有氣體的懸 浮液。氣溶膠調合物亦包含懸浮於空氣或其他的氣體載體 中之乾粉組成物。用於製造氣溶膠調合物之式I至V I所 示之活性化合物的溶液之濃度爲約0 . 1至約1 0 0 m g /m£，宜爲約0 . 1至約3〇mg/m£，及最宜爲約1至 約1 0 m g /W。溶液通常含有藥學上可接受之緩衝液例 如磷酸鹽或碳酸氫鹽而使pH爲約5至9，宜爲6 . 5至 7 . 8，及最宜爲7 · 0至7 · 6。此外亦可根據傳統製 藥的經驗使用防腐劑和其他的試劑。 其他藥學活性試劑可根據待治療的疾病而與式I至 V I化合物混用。例如，治療氣喘時，可包含（-腎上腺 素激動劑例如舒喘寧（albuterol )、叔丁喘寧（ tertbutaline )、伏喘寧（formoterol )、酣丙喘寧（ fenoterol )或平喘寧（prenaline )，以及抗膽驗能藥例如 溴化異丙托品（ipratropium bromide )、消炎性腎上腺皮質 類固醇例如倍氯類松（beclomethasone )、去炎松（ triamcinolone )、弗利來得（flurisolide )或地塞米松（ dexamethasone )、及消炎劑例如色甘酸（cromolyn )和尼 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 太 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明説明（36 ) 德克米(nedocromil ) 〇 除了新穎之式I至V化合物及式I至VI化合物的使 用方法外，本發明亦有關新穎之中間物及用於製備此類化 合物之新穎的合成途徑。 本發明將由下列實施例加以說明。 實例1 nh*cf3cooh h2n 人 >Ρ〇2η H · I w i^ii (純鏡像異構物） ο a ) _^co2H )—NH 〇 在- 7 8 °C和氮氣下及在機械攪拌下，逐滴將正丁基 鋰的己烷溶液（2 · 5 Μ，3 6 · 6 m£，9 1 · 5 mmo 1)加至二異丙基胺（13 · 5m£，95 . 5 m m ο 1 )於乾燥的四氫呋喃（4 0 )所形成的溶液中 歷時5分鐘，升溫至0 ° C後攪拌3 0分鐘，溶液冷卻至一 78°C後一次加入（4S) — N —（第三丁基二甲基甲政 烷基）一氮雜環丁烷一 2 -酮—4 一羧酸（1 0 g , 4 3 . 6 m m ο 1 ) [ Baldwin et al, Tetrahedron, Vol. 46, p· 47 3 3-4748，1 990〕。在—7 8 °C下攪拌反應混合物（膠 狀懸浮液）5分鐘後，令反應升溫至一 2 0 °C至一 1 〇 °C (請先閲讀背面之注意事項再 莽-- 本頁 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 548270 A7 _ B7 五、發明説明（37 ) ，並在此溫度下攪拌3 0分鐘。一次加入1 一氯一 3 -碘 丙烷（5.7m£，53.〇mmol)，在一 20 °C 下攪 拌反應2小時（在加入1 -氯一 3 -碘丙烷時膠狀懸浮液 消失），接著將反應混合物倒入1 N N C 1 (以N a C 1 使飽和）（300m£)，水層以乙酸乙酯萃取（lx 1 5 0 m£ )，接著以飽和的1 N N C 1沖洗二次，接著水 層依次以乙酸乙酯萃取二次（2X150J)，合倂的有 機液以pH7 · 5 — 8的水萃取二次（2xl00m£，藉 由逐滴加入2 5 %氫氧化鈉而調節p Η )，接著合倂之鹼 性水層以乙酸乙酯沖洗（2 X 1 5 0 W )，接著鹼性水層 以濃H C 1酸化至p Η 3、以氯化鈉（固體）使飽和及以 乙酸乙酯萃取（2 X 1 5 0 m 1 )、以硫酸鈉乾燥、過濾 及濃縮。以甲苯蒸發乾燥得
CI 么， >C〇2H }—NH 0 爲一粗質黃色油狀物。TLC(矽膠，1%醋酸/乙酸乙 酯）Rf = 〇 · 1，噴顯（streaks)。 _化四丁錢（0 · 5g，1 · 36mmo 1)和疊氮 四丁錢（15g，52 · 7mmo 1)在氮氣下加至一由 前面所得之粗質氯化物（少於4 3 . 6 m m ο 1 )於二甲 基甲醯胺（4 0 )所形成的溶液中，在室溫下攪拌反應 混合物7 2小時後在真空下除去大部份的二甲基甲醯胺， 產物以乙酸乙酯萃取（1 5 0 m£)並以經N a C 1飽和之 1NHC1沖洗（3xl50m£)，接著水層依次以乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) I裝· 本 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 548270 A7 B7 五、發明説明（38 ) 乙酯萃取二次（2Xl5〇m£)，合倂的有機液以 pH7 · 5 — 8的水萃取二次（2x100^，藉由逐滴 加入2 5 %氫氧化鈉而調節P H )，接著合倂之鹼性水層 以乙酸乙酯沖洗（3 X 1 5 0 m£ )，接著鹼性水層以濃 HC 1酸化至pH3、以氯化鈉（固體）使飽和及以乙酸 乙酯萃取、以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，以甲苯蒸發乾燥 得所欲之疊氮化物，爲黃棕色泡沬（6 · 5 6 g， 33 · lmmo 1) °TLC (矽膠，1%醋酸/乙酸乙 酯）R f = 0 · 1。 b ) (請先閱讀背面之注意事項再Θ本頁) .裝. Ο
(2}~ CH2 — 0_ C一 N
CH2—~ 0— C
0II 一C-N,1 Η
^COsH Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •ΝΗ 將醋酸（4m£，66mmo 1)加至一由步驟（a) 所得之疊氮化物（6 · 5g，32 · 8mmo 1 )於二甲 基甲醯胺（4 0 m£ )所形成的溶液中，繼之加入1 〇 %披 鈀碳（1·3g)，於反應混合物中通入氫氣歷時25分 鐘，接著在氫氣下攪拌反應混合物6小時，以氮氣脫氣 25分鐘後加入三乙胺（15m£，108mmo 1)和 ，N> —二（苄氧羰基）一 1 一脒基吡唑（15g， 39 . 7mmo 1) 〔 Wu et al·，Synthetic Communications, 23 ( 21 )，p. 3‘055-3060，（ 1 993 )〕。接著反應在室溫下 攪拌1 8小時，接著以Celite ®過濾反應混合物並以乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 · 548270 A7 B7 五、發明説明（39 ) 乙酯沖洗，真空下除去溶劑，所得之殘餘物溶於乙酸乙醋 (1 50m£)並以經NaC 1飽和之1NHC 1沖洗（3 X 1 5 0 m£ )，水洗液依次以乙酸乙酯萃取二次（2x 1 5 0 m£ )，合倂的有機液以pH7 · 5 — 8的水萃取二 次（2 X 1 5 0W，藉由逐滴加入2 5%氫氧化鈉而調節 pH)，接著合倂之鹼性水層以乙酸乙酯沖洗（3 X 150m£)以除產物中過量的N /，N> —二（苄氧羰基 )一 1 一脒基吡唑，接著鹼性水層以濃H C 1酸化至p Η 3、以氯化鈉（固體）使飽和及以乙酸乙酯萃取（2 X 1 5 0 m£ )、以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，以甲苯蒸發乾 燥得淡棕色泡沬（6 · 5 6 g，3 3 · 1 m m ο 1 )。快 速層析純化（矽膠，1 一 3 %醋酸/乙酸乙酯）得所欲產 物（8.5g，17.6mmol)，爲灰白色固體。 TLC (矽膠，1%醋酸/乙酸乙酯）Rf = 〇 · 2。
)-NH ) 將碳酸氫鈉固體（1 · 5g，17 · 9mmo 1)、 碘化四丁銨（200mg，0 · 54mmo 1)及最後苄 基溴（2 · 5 ，2 1 · 0 m m ο 1 )在氮氣和室溫下力口 至一由步驟（b)所得之產物（1 · 7g，3 · 52 mmo 1 )於二甲基甲酿胺（2 〇m£)所形成溶液中，反 (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁) ―裝· 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 548270 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 應混合物在室溫下攪拌4 8小時，真空下除去二甲基甲醯 胺，將所得之殘餘物溶於乙酸乙酯中並以飽和碳酸氫鈉水 溶液沖洗二次，分離出有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃 縮至棕色油狀物，快速層析純化（矽膠，0 - 1 0 %甲醇 /二氯甲烷）得所欲之產物（1 . 8 4 g，3 · 2 1 mmol)，爲黃色油狀物。
液，100# 1 ，〇 · lmmo 1)在氮氣和一？8°C 下 加至一由步驟（c)所得之產物（46mg，〇 . 〇8 m m ο 1 )於乾燥的四氫呋喃（1 · 〇 J)所形成溶液中 ，反應混合物在一 7 8 ° C下攪拌1 〇分鐘，接著在 一 2 0 °C下攪拌1 〇分鐘，將反應混合物冷卻至一 7 8 °C ’ 一次加入異氰酸苄酯（100# 1 ，〇 . 78mmo 1 )，反應混合物在一 7 8 °C下攪拌5分鐘，接著在 一 20°C下攪拌15分鐘，加入1NHC1 (lm£)接著 立即加入乙酸乙酯（3 m£ )，劇烈攪拌所得之二相溶液並 升溫至室溫，分離有機層，並以飽和碳酸氫鈉水溶.液沖洗 一次、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至淡黃色殘餘物，快速 層析純化（矽膠，〇 — 3 0 %乙酸乙酯/己烷）得所欲之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 548270 A7 B7 五、發明説明（41 ) 產物（33mg，0.047 m h2n n
► CF3COOH 声co2h j〇 (純鏡像異構物) ο 濃 HC1 (4//1 ，0.048mmol)加至由步 驟（d)所得之產物（33mg，〇 ·. 〇47mmo 1) 於二噁烷（2 )所形成溶液中，繼之加入1 〇 %披鈀碳 觸媒（1 5 m g )，於反應混合物中通入氫氣歷時1 · 5 小時，加水（0 · 5 )及再於氫氣下攪拌反應混合物1 小時，接著以CeHte ®過濾反應混合物並以水沖洗三次， 合倂的洗提液經冷凍乾燥得白色粉末，經預製的Η P L C 純化（逆相，甲醇，水，三氟醋酸）於冷凍乾燥後得所欲 之產物（8.7mg，〇.〇19mmol) °IR(薄 膜）1773(:11^18348 · 0 (M + H) +， 3 4 .3 ( Μ - Η ) (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 η2ν ν .cf3cooh ‘co2h
Vo (純鏡像異構物) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 548270 A7 B7 五、發明説明（42 ) 0
(請先閲讀背面之注意事項再 mmo 1 )在氮氣和室溫下加至一由實例1 ( c )所得之 產物（92mg，〇 · 161mmo L)於乾燥的四氫咲 喃（1 · 5 W )所形成溶液中，攪拌反應混合物1 〇分鐘 後，一次加入異氰酸環己酯（100 ( 1 ，0 · 78 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘，接著將 反應倒在冰冷的1 N H C 1 ( 2 · 5 )上，所得之溶液 以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗一次 及以鹽水沖洗一次，有機層以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮， 快速層析純化（矽膠，0 — 1 0 %甲醇/二氯甲烷）得所 欲之產物（91mg，〇 · 13mmo 1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製_ MS698 · 1 (M + H) +，696 · 4 (Μ - Η)- 〇 b )
步驟（a)所得之產物（91mg，0 · 13mmo 1) -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548270 Α7 Β7 五、發明説明（43 於二噁烷（2 me )所形成溶液中，繼之加入1 〇 %披鈀碳 觸媒（4 5mg)，於反應混合物中通入氫氣歷時4 5分 鐘，加水（lm£)及再於氫氣下攪拌反應混合物4 5分鐘 ，接著以Celite ®過濾反應混合物並以水沖洗三次，合倂 的洗提液經冷凍乾燥得白色粉末，經預製的Η P L C純化 (逆相，甲醇，水，三氟醋酸）於冷凍乾燥後得所欲之產 物（28mg，〇.〇62mmol) °IR(KBr) 1773cm-1 ；MS340 . 1 (M + H) + > 338 · 2 (M—H) —。 實例3 η2γΤ •HCl Η
‘C02H (純鏡像異構物 ^0^~~ch2-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο— ΟΝ Η ο - 01¾—ο— ο
γΤ m2-CH2 冷-Ν、 Η % 根據實例i ( d )的步驟，惟異氰酸苄酯以異氰酸4 一聯苯酯取代，得所欲之產物。I r (薄膜）1 7 7 6 cm- ^1^768 · 1 (M + H) +，766·2(Μ-Η) —。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -46 - 548270 A7 B7 五、發明説明（44 ) b
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（a)所得之產物（3〇mg，0 · 039mm〇 1 )於二噁烷（4m£)所形成溶液中，繼之加入1 〇%披鈀 碳觸媒（3 0mg)，於反應混合物中通入氫氣歷時5分 鐘，接著於氫氣下攪拌反應混合物1 · 5小時，接著以 Celite ®過濾反應混合物並以水沖洗二次及以二噁烷沖洗一 次，合倂的洗提液經冷凍乾燥得所欲之產物（1 6 · 3 mg，〇.〇36mmol) 。IR (薄膜）1769 cm'1；MS41〇.l(M + H) + , 408· 3 (Μ — Η)—。 實例4
根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氯酸卡醋以 異氰酸苯乙酯取·代，繼之根據實例1步驟（e )所述進行 去保護和收拾反應，得所欲之產物。1 R (薄膜） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2110X297公釐） -47 - 548270 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 1775cm'1 ；MS 3 6 0 · 3 ( Μ — Η ) 2 · 1 ( Μ + Η ) 實例 •CF3C〇〇h η2ν’、珂 Η -J--]SL苕 （純鏡像異構物) cf3 根據實例1的步驟’惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 異氰酸4 一二氟甲苯酯取代，繼之根據實例1步驟（e ) 所述收fe反應，得所欲之產物。I r (薄膜）1 7 6 1 cm 1;MS402.1 (m 400 · 2 (M-Η) —。 Η (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 實例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
V: ο(w/ 〇色η3 純鏡像異構物> 根據實例1的步驟’惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 異氰酸（R ) -（一甲苄酯取代，繼之根據實例3步驟（ b )所述進行去保護和收拾反應，得所欲之產物。I r ( KBr) 1777cm- ^1^362. 1 ( Μ + Η ) +，360·2(Μ — Η) —。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -48· 548270 A7 B7 五、發明説明（46 ) 實例7 h2n" ► HC1 〇 .C〇2H 〜 Η 〇 fv (純鏡像異構物） 〇 ch3 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 異氰酸（S ) -（一甲苄酯取代，繼之根據實例3步驟（ b )所述進行去保護和收拾反應，得所欲之產物。I R ( KBr) 1777cm- i;MS362 · 1 (M + H) + ，360.3 (M-H)-。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 實例8
(純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 異氰酸2 -聯苯酯取代，繼之根據實例1 ( e )所述進行 去保護和收拾反應，得所欲之產物。I R ( K B r ) 1780cm-1 ；MS410 . 1 (M + H) + ^ 408.2 (Μ— H)—。 實例9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49- 548270 Α7 Β7 五、發明説明（47 )
根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 異氰酸（R) -（一）一（1 一萘基）乙酯取代，繼之根 據實例1 ( e )所述進行去保護和收拾反應，得所欲之產 物。IR(KBr) 1777cm ( Μ + Η) +，410·2(Μ - Η)-。 實例1 0 (請先閲讀背面之注意事項再读寫本頁) I裝. -TT·瑣寫太
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸f醋以 異氰酸（S) -（ + ) -（1 一萘基）乙酯取代，繼之根 據實例1 ( e )所述進行去保護和收拾反應，得m 2產 物。IR(KBr) 1777cm- ( M + H) +，410 · 2 (Μ — Η) 一。 實例1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 548270 A7 B7 五、發明説明峠）
•CF3C00H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a )異氰酸反式- 4 -苯環己酯 甲酸銨（18g，28 5mmo 1)在室溫和氮氣下 加至一由4 —苯基環己院（5g，2 8. · 7mmo 1 )於 甲醇（1 5 〇m£)所形成的溶液中，繼之分批加入氰基氫 硼化鈉（1.85g，29.4mmol)，在室溫下攪 拌2 4小時後，在真空下除去甲醇而得一油狀殘餘物，將 殘餘物溶於二氯甲烷（1 0 〇 ni )，接著以1 N氫氧化鈉 沖洗（2 X 1 0 0 )，分離有機層，以硫酸鈉乾燥、過 濾及濃縮，得一灰色固體，快速層析純化（矽膠，〇 — 20%甲醇/二氯甲烷）得3 · 46g反式- 4 —苯基一 環己胺，爲一白色固體。 光氣（2 0%甲苯溶液，5m£)在室溫和氮氣下加至 一由反式—4 —苯基一環己胺（500mg，2 · 85 m m 0 1 )於甲苯（5 )所形成的溶液中，所得之溶液 經加熱至8 0 °C歷時2 4小時，接著在真空下除去溶劑而 得一固體殘餘物，將此殘餘物分散於醚中並過濾，收集洗 提液及濃縮，得3 7 9mg異氰酸反式一 4 一苯基環己酯 ，爲黃色油狀物。IR (薄膜）2259cm — ^ (請先閲讀背面之注 意事項本ί •裝· 、tr' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明鉍） b •cf3cooh h2n n
根據貫例1的步驟，惟步驟（d)中之異氰酸苄酯以 異氰酸凰^ 一 4 一苯基環己酯取代，繼之根據實例i (e )所述進行去保護和收拾反應，得所欲之產物。I R ( KBr) 1778cm 1;Ms4ie . 2 (M + H) + ，414·4(Μ— H)— 〇 實例1 h2it :cf3cooh S~|>C〇2li (純鏡像異構物) ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΓΓ填寫太 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇=C=N 甲酸銨（7 · 95g，126 · 12mmo 1 )和氰 基氫硼化鈉（4 · 75g，75 · 66mmo 1)加至一 由3 —苯氧基苯甲醛（5g，25 · 22mmo 1 )於甲 醇（1 2 5 m£ )所形成的溶液，中，混合物在室溫下攪拌一 夜，1 6小時後，混合物在真空下蒸發，並於1 n H C 1 和乙酸乙酯間分配，接著以6 Ν氫氧化鈉水溶液鹼化至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548270 A7 _B7_ 五、發明説明釦） pH 1 2並以乙酸乙酯再萃取，有機層以鹽水沖洗，以硫 酸鈉乾燥及濃縮，得3 0 0 m g H2Nv^^〇0，爲一無色 油狀物。M S 1 9 9 · 2 ( M + Η ) +。 此胺基化合物（300mg，1 . 51mmo 1)置 於甲苯（2m£)中並加至光氣（3^之2 0%光氣的甲苯 溶液）於甲苯（2 )之混合物中，混合物在8 0 °C下攪 拌2小時，繼之在1 1 0 °C下攪拌1小時，及在8 0 °C下 攪拌一夜。接著混合物於真空下蒸發，將殘餘物再懸浮於 醚中及過濾，洗提液經濃縮及與甲苯共蒸發得所欲之異氰 酸酯，爲棕色油狀物（〇 · 3 2 8 g ) 。I R (薄膜） 2 2 6 3.5 cm — 1。 (請先閲讀背面之注意事項再ii寫本頁) 訂
實例1 ( c )所得之苄酯產物（6 9 m g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇· 121mmol)溶於四氫呋喃（1 · 5m£)中並冷 卻至一 7 8 ° C，加入二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（ 〇 · 15me，0 · 145mmo 1)歷時2分鐘，混合物 並在一 7 8 °C下攪拌1小時’加入步驟（a )產物異氰酸 酯（〇 · 328g，〇 · 145mm〇 1)於四氫呋喃（ 1 . 2 )所形成之溶液歷時1分鐘’反應混合物在 —7 8 °C下攪拌，3 0分鐘後，混合物中加入0 . 5 N硫 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4Λ格（210x297公慶）~ 548270 A7 __B7_ 五、發明説明$1 ) 酸氫鉀溶液（1 〇m£)使反應驟停，並以乙酸乙酯萃取（ 2 X 1 0 m£ )，有機層以鹽水沖洗（1 X 1 5 )，以硫 酸鈉乾燥，濃縮得一黃色油狀物（1 5 0 m g )，快速層 析純化（矽膠，0 - 2 5%乙酸乙酯/己烷）得所欲之產 物，爲淡黃色油狀物（5 0 m g )。 MS798 · 1 (M + H) +，796 · 3 (Μ - Η) —; IR (薄膜）1766. 6cm — ^
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10%披鈀碳觸媒（25mg，濕型）加至步驟（b )產物（45mg，〇 · 〇56mmo 1)於含 1 N H C 1之1，4 —二噁烷（7 m£)所形成的溶液中， 將氫氣通入溶液中歷時4小時，所得之混合物以寅氏鹽過 濾接著反覆地以1，4 -二噁烷沖洗，合倂之洗提液於真 空下蒸發得淡黃色黏性物質（4 0 m g )，逆相預製的 HPLC 純化（YMC〇DS3〇x25〇mm)，以實 例1 ( e )所揭示之溶劑系統洗提，得所欲之產物，爲白 色固體（26mg) °MS440.2(M+H)+， 438 . 3 (M-H)"； IR(KBr) 1773cm — 1。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明$2 ) 實例1 3 a)
Ο (〇)CH2 - O-C-N 〇 JI 一CH2—O-C-N N w Η
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（1 · 0 Μ四氫呋喃溶 液，106# 1 ，0 · 106mmo 1)在- 78°C 和氮 氣下加至實例1 ( c )所得之產物苄酯（5 7 · 9 m g， 〇· 1 0 1 m m ο 1 )於乾燥的四氫呋喃（2 )所形成 的溶液中，反應混合物在一 7 8 °C下攪拌1小時，接著一 次加入1—苄基一2 —苯乙基一異氰酸酯（3 5mg， 0 . 147mmo 1)〔根據 Andersonetal.，J.American Pharm. Assoc·，Vol. 41，p. 643-650 ( 1952 )所揭示之方法 製備〕，反應混合物在一 7 8 ° C下攪拌2 0分鐘，以硫酸 氫鉀（3 m£ )使反應驟停，繼之立即加入乙酸乙酯（5m£ )，劇烈攪拌所得之二相溶液同時升溫至室溫，分離有機 層、以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮至一亮黃色殘餘物，快速 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 548270 A7 _B7__ 五、發明説明$3 ) 層析純化（矽膠、0 - 20%乙酸乙酯/己烷）得所欲之 產物（54.8mg，0.068mmol) °IR (薄 膜）1776cm — 1 ;MS810 · 2 (M + H) + ，
濃 HC 1 (20# 1 ，0 · 24mmo 1)加至由步 驟（a)所得之產物（54 · 8mg，〇 · 068 m m ο 1 )於二噁烷（3 m£ )所形成溶液中，繼之加入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10%披鈀碳觸媒（5〇111§)，於反應混合物中通入氫 氣歷時5分鐘，接著反應混合物在氫氣下攪拌1·5小時 ，以Celhe ®過濾反應混合物並分別以二份二噁烷和三份 水沖洗，合倂的洗提液經冷凍乾燥得白色粉末，經預製的 Η P L C純化（逆相，甲醇，水，三氟醋酸）於冷凍乾燥 後得所欲之產物（2 1 m g )。 IR(KBr) 1776cm-1; MS452 · 4 (M + H) +，450 · 4 實例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明θ ) •cf3cooh h2n n
(純鏡像異構物) ，逐 )和 5 合物 10 層析 )， b ) 1 一萘甲基異氰酸酯 光氣溶液（2 0%甲苯溶液）以甲苯（1 〇m£)稀釋 滴加入1 一萘甲胺（500// 1 ，3 · 41mmo 1 三乙胺（0 · 95m£，6 · 82m.mo 1 )於甲苯（ )所形成的混合物，反應混合物經加熱回流一夜，混 冷卻至室溫，除去溶劑，殘餘物與醚（5 〇rn£)攪拌 分鐘並過濾之，濃縮濾液得粗產物，此粗產物經快速 純化（矽膠，二氯甲烷）得所欲之產物（5 1 8 m g 爲無色油狀物。IR226〇cm — ^ ch2-o- ο \^/ CH2— O—C-N Η
(請先閲讀背面之注意事項 裝-- 本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（1 · 〇 M四氫呋喃溶 液 ’ 300// 1 ，0 · 30mmo 1)在一 78°c 和氮氣 下逐滴加至實例1 ( c )所得之產物苄酯（1 4 4 m g， 〇 · 2 5mm〇 1 )於乾燥的四氫呋喃（3m〇所形成的 溶液中，反應混合物在一 7 8 °C下攪拌1小時，接著一次 本紙'^尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 57 _ 548270 A7 B7 五、發明説明$5 ) 加入1—苄基一 2 —苯乙基一異氰酸酯（5 5mg， 0 · 3 Ommo 1 )於四氫呋喃（iw)所形成的溶液中 ，反應混合物在一 7 8 t下再攪拌4 0分鐘，以1 N硫酸 氫鉀（1 5m£)使反應驟停，混合物以乙酸乙酯萃取（2 X 4 0 m£ )，合倂有機層並以鹽水沖洗（1 5 )、以硫 酸鎂乾燥、過濾及濃縮至1 8 5mg粗產物，爲黃色油狀 物，快速層析純化（矽膠、30 — 50%乙酸乙酯/己烷 )得所欲之產物，爲一無色油狀物（1· 2 2 m g )。 MS: (Μ + Η)+756·1; IR(KBr) 1776cm — 1; 1732cm 一 匕 *cf3c〇〇h h2n g， _^c〇2h 《純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 7 0 cm 步驟（b)產物（117mg，〇 · 15mm〇 1) 、1NHC1 (170μ1 ，0 · 17mmo 1)和披鈀 碳觸媒（1 0%，5 〇mg)於二π惡院（3m£)所形成的 混合物在氫氣氛（氫氣氣球）和室溫下攪拌1小時，分析 級Η P L C顯示反應完全，以寅氏鹽過濾反應混合物，得 一粗產物（6 8 m g )，依實例1 ( e )所揭示之步驟以 逆相預製的Η P L C純化，得所欲之產物（3 7 m g )， 爲白色粉末（26mg) °MS (M + H)+398 · 2 (Μ — Η)- 396.4; IR(KBr) 1780cm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 53 · 548270 A7 B7 五、發明説明鉍） 15 4 1cm — 1， 實例
(j〇 (純鏡像異構物） 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 (S) —— 2 -異氰酸基一 3 -苯基丙酸甲酯取代 ，繼之根據實例3 ( b )所述進行去保護和收拾反應，得 所欲之產物。I R ( K B r ) 1 7 6 9 c m — 1 ; 1764cm-1;及 1632cm-1; MS(M + H)+420.1。 (請先閲讀背面之注意事項再 -- 本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(純鏡像異構物) 實例1 6 .cf3c〇〇h h2N g a ) R — ( + ) - 1 一苯丙基異氰酸酯 光氣溶液（20%甲苯溶液，5 m£ )以甲苯（1 0 )稀釋，逐滴加‘入R — ( + ) -1—苯丙胺（640// 1 ，4 · 40mmo 1 )和三乙胺（1 · 03m£，7 · 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 548270 A7 B7 _cf3cooh 五、發明説明θ ) mmo 1 )於甲苯（5m£)所形成的混合物，由於難以攪 拌故再加入1 0 m«甲苯，反應混合物經加熱回流2小時， T L· C顯示反應完全，除去溶劑，殘餘物於醚（5 〇 ^ ) 中攪拌1 0分鐘並過濾之，濃縮濾液得粗產物，此粗產物 經快速層析純化（梦膠，二氯甲烷）得所欲之產物，爲無 色油狀物（410mg) 。iR2260cm —丄。 b ) (請先閲讀背面之注意事 h2n n" ^C02h CH2CH3 (純鏡像異構物) 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 (R) -（ + ) - 1 一苯丙基異氰酸酯取代，繼之根據實 例1 ( e )所述進行去保護和收拾反應，得所欲之產物。 MS(M + H)+376.1； (2Μ + Η)+751·2 ;IR(KBr) 1780cm — 1670cm-1。 實例1 7 寫本頁) 裝-
-、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ►cf3cooh
(純鏡像異構物) 2 -萘甲基異氰酸酯 將一滴二甲基甲醯胺和草醯氯（1W)在室溫下加至 由2 —萘基醋酸（84〇mg，4 · 5 於二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -60- 548270 A7 _ _B7_ 五、發明説明$8 ) 氯甲烷（1 5 m£ )所形成的溶液中，此混合物在室溫下攪 拌3 0分鐘，除去溶劑，將殘餘物再溶於丙酮（1 5 ) 並冷卻至0 °C，加入疊氮化鈉（7 0 0 m g，1 1 m m ◦ 1 )於水（1 〇 4 )所形成的溶液，’反應混合物在 5 °C下攪拌3 0分鐘，接著倒入冰水（3 0 )、醚（ 40m£)和己烷（40J)之混合物中，分離有機層並以 鹽水沖洗、乾燥及濃縮至5 4，於殘餘物中加入氯仿（ 1 0 m£ )，所得之溶液在8 0 °C下逐滴加至氯仿中，混合 物經加熱回流1小時，蒸發掉溶劑，得6 8 0 m g粗產物 ，層析純化（矽膠，二氯甲烷）得3 4 2 m g所欲之產物 ，爲白色固體。IR(純質）2355cm—1， 2336cm-1，2267 cm-1。 b ) (請先閲讀背面之注意事項再辦寫本頁) 訂 h2n n" i*cf3cooh Η 户co2h Λ VN ο
(純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸苄酯以 2 -萘甲基異氰酸酯取代，繼之根據實例1 ( e )所述進 行去保護和收拾反應’得所欲之產物，爲一膨鬆粉末。 MS(M + H)+398.1； IR(KBr) 1 7 7 8 cm"1； 1541 奮例1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 m 548270 A7 B7 五、發明説明鉍）
根據實例1的步驟，惟步驟（d )中之異氰酸；酯以 4 -異氰酸基甲基聯苯取代，繼之根據實例1 ( e )所述 進行去保護和收拾反應，得所欲之產物。1 R ( κ Β Γ ) 1758cm_1；MS424. 1 (Μ + Η) + ; 422 · 3 (Μ— Η) -。 實例1 9 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝.
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 Cl 雙光氣（680// 1 ，5 · 7mmo 1)於甲苯（5 m£)的溶液加至一由二苄胺（2 · 0g，9 · 8mmo 1 )和三乙胺（1 .2me，85mmol)於甲苯（15m£ )所形成的混合物中，所得之混合物在室溫下攪拌4小時 ，將混合物倒入2 N H C 1水溶液（5 0 m£)，並以乙酸 乙酯萃取（3x50m£)，合倂有機層、以硫酸鎂乾燥及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29*7公釐） -62- 548270 A7 B7 五、發明説明（0 ) 濃縮得2 · 6〇g所欲之產物，爲白色固體。IR (薄膜 )17 3 1cm-1。 b )
ο - .0— C-N Η Η
請 先 閲 讀 背 之 注 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 mg) 0 . 0 加至由 0 . 2 混合物 ，加入 乙酸乙 )，以 3 0 % MS ( I R ( 17 6 三乙胺（ 和由步驟 3 0 m m 實例1 ( 0 m m〇 在室溫下 1 N硫酸 酯萃取（ 硫酸鎂乾 乙酸乙酯 M + Η ) 薄膜）1 lcm — 4 2//1) 、4 (a )所得之胺 ο 1 )於二氯甲 c )所得之產物 1 )於二氯甲烷 攪拌3天，分析 氫鉀（1 5 rn£) 1 0 0 m£ )，有 燥，濃縮得一粗 一二甲胺基吡啶（30 甲醯氯（7 8 m g， 烷（2 )所形成的溶液 苄酯（116mg， (2 W )所形成的溶液， 級Η P L C顯示反應完全 以使反應驟停，混合物以 機層以鹽水沖洗（1 5 產物，快速層析純化（ /己烷）得所欲之產物（9 5 m g )。 + 796·1，（Μ-Η)— 794·4 785cm- '，1732cm-1， ，1 6 3 9 cm-1。 本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 63 - 54827〇 A7 ^—--—-----— 五、發明説明幻)
步驟（b)產物（95mg，〇 · 12mmo 1)、 iNHci (145//1)和披鈀碳觸媒（61mg)於 二噁烷（3 )所形成的混合物在氫氣氛（氫氣氣球）和 室溫下攪拌2小時，分析級Η P L C顯示反應完全，以寅 氏鹽過濾反應混合物，得一粗產物，爲白色粉末。依實例 1 ( e )所揭示之溶劑系統以逆相Η P L C純化，得所欲 之產物（36mg)，爲白色粉末。 MS(m + H)+438.1，（M-H)- 436.3; iR(KBr) 1786cm-1，16720cm — mm2 η (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製·
ο (純鏡像異構物) -o-c(ch3)3 ο / (Ch^C—〇-C—Ν
、0 \ II N-C-CI 哌嗪甲酸第三丁酸酯（1 · 0 g )和三乙胺（7 5 3 // 1 )於二氯甲烷（5 m£)所形成的混合物在〇 °C下加至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- 548270 A7 B7 五、發明説明啦） 一由雙光氣（326 ( 1 ，20%甲苯溶液）於二氯甲烷 所形成的溶液中，所得之混合物在0 ° C下攪拌9 0分鐘 T L C顯示反應完全，加入水（2 0 )以使反應驟停， 分離出有機層，水層以二氯甲烷萃取（2x20m£)，合 倂有機層並以水（1 0 m£)和鹽水（2 X 1 0 沖洗， 以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮得一粗產物，快速層析純化（ 二氯甲烷）得9 1 3mg所欲之產物，爲白色固體。 IR(KBr) 1680cm — '，1747cm -1。 b ) (請先閲讀背面之注意事項 太 ▼本頁) 液 I? CH2— 0 - Ο N cHr ν 人 ^oo-ch2— Ν Η 二（三甲基甲矽烷基 18 0//1^0.1 (c )所 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加至一由實例 0 . 15mm 反應混合物在 a)產物醯氯 氫呋喃（1 攪拌5小時， ，混合物以乙 以鹽水沖洗（ 得一粗產物， ο 1 )於四 一 7 8 〇C 下 化物（4 5 )所形成的 加入1 N硫 酸乙酯萃取 2 X 1 5 m£ 快速層析純 )胺化 8mm 得之產 氫呋喃 攪拌9 mg ， 溶液， 酸氫鉀 (3 X )，以 化（3 —Μ / \ II 一严-C - 0—c(ch3)3 〇 鈉（1 · 0 Μ四氫呋喃溶 〇1)在一78°(：下逐滴 物苄酯（8 5 m g， (3 m£)所形成溶液中， 0分鐘，接著加入步驟（ 0.18mmol)於四 反應混合物在一 7 · 8 °C下 (1 5 )以使反應驟停 3 0 m£ )，合倂有機層並 硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮 0 - 5 0 %乙酸乙酯/己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 65- 7548270 A7 B7 五、發明説明鉍）院）得3 2mg所欲之產物，爲無色油狀物。 MS (M + H) + 7 8 5 · 4，（M - H) -7 8 3 IR (純質）I786cm1’1681cm — 1，！64〇cm 7 3 2 cm
〇 (純鏡像異構物 c-o—C(CH3)3 (請先閲讀背面之注意事項再 IRr 本頁) *裝· 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（b )產物 之去保護和純化，得1 7 m S所欲之產物，爲白色膨鬆粉 末。MS (Μ + Η)+427 · 1 ’ (Μ-Η)- 425·2; IR(KBr) 1792cm - 1; 1670cm 1〇 實例2 1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο Η (純鏡像異構物) Ο Η (CH3)3C-〇-C_N N-C一N—C(CH3)3 o N^’ 異氰酸第三丁酯（〇 · 28g，2 · 82mm 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-66 548270 A7 B7 五、發明説明和) 加至1 一哌嗪甲酸第三丁酯（0 · 5g，2 · 68 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 0 m£ )所形成的溶液中，此混 合物在室溫下攪拌，2小時後，反應混合物於真空下蒸發 、懸浮於水（5 0 m£)中及以乙酸乙酯萃取（2 X 5 0 )，有機層以飽和氯化鈉水溶液沖洗（1 X 5 0 )及以 燒結的玻璃漏斗過濾’濾液以硫酸鈉乾燥及濃縮得 〇· 53g所欲之產物’爲白色固體。 b )
HN Η N—C—N—C(CH3)3 步驟（a)產物（0 · 475g，1 · 67mmo 1 )懸浮於二氯甲院（4 ) ’加入三氟醋酸（4 )歷時 1分鐘，混合物在室溫下攪拌’ 1小時後’混合物在真空 下蒸發，殘餘物溶於水中，P Η調整至1 2 — 1 3，並以 乙酸乙酯萃取（2 X 2 5 m£ )，有機層以飽和氯化鈉沖洗 (1 X 5 0 m£ )、過濾、以硫酸鈉乾燥、及濃縮，得 0·113g所欲之產物’爲白色固體。 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N· Η C(CH3) 實例1 (c)的苄酯產物（65mg，0 · 114 mo 1 )於二氯甲院（之彳谷液冷卻至一 1 〇 ◦並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-67 - 548270 A7 B7 ，0.17mmol)，繼之加入 (0.15m£，0.285 °C下9 0分鐘後，在真空下蒸發混 甲烷（14)並冷卻至一 1CTC， ，0.17mmol)，繼之加入 (21mg，〇.114mmol 下攪拌，1小時後，以1 0 %磷酸 應驟停，並以乙酸乙酯萃取（2 X 和氯化鈉沖洗（1 X 3 0 )，以 一淡黃色油狀物，以製備的 甲醇，水，三氟醋酸），得2 7 色泡沫。 H)+;IR(薄膜）1787.1 3 6 · 6 c m _ 1 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明电 ) 加入三乙胺（2 4 // 1 2 0 %光氣的甲苯溶液 mmol)，在一 1 〇 合物·，殘餘物置於二氯 加入三乙胺（2 4 // 1 步驟（b )的哌嗪產物 )，混合物在一 1 0 °C 二氧鈉（1 5 )使反 2 0 rn£ )，有機層以飽 硫酸鈉乾燥及濃縮，得 Η P L C純化（逆相， m g所欲之產物，爲白 MS784.2 CM + ，1 7 4 1 · 9，1 6 d )
kN-c(CH3)； Η (純1¾像異構物) 步驟（c)產物（25mg，0 · 〇32mmo 1) 於1，4 一二噁烷（7 m£)所形成的溶液以1 N H C 1 ( 40# 1，〇 · 〇38mmo 1)和 10% 披钯碳.觸媒（ 1 5 m g )處理，於混合物中通入氫氣2小時，以寅氐鹽 墊過濾反應混合物，接著重覆以1，4 -二噁烷沖洗，合 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 _B7五、發明説明ς6 ) 倂洗提液經冷凍乾燥得1 5 m g所欲之產物，爲白色凍乾 物。MS426 · 1 (M + H)- 424· 3 (Μ — H)-; IR(KBr) 1780cm-1 實例2
C (CH3) 3 (純鏡像異構物) (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 〇 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH3)3C—〇麵 ^一 C一 ch2一 c(ch3)3 1— _嗪甲酸第三丁酯（0 · 5g，2 . 58 m m 0 1 )於二氯甲烷（5 m£ )所形成的溶液經冷卻至 0°C，加入N，N —二異丙基乙胺（〇 · 42g， 3.22mmol)和 4 —二甲胺基吡啶（30mg)， 繼之加入第三丁基乙醯氯（0 · 36g，2 · 68 m m 0 1 )歷時1分鐘，混合物在〇 °c下攪拌2小時，2 小時後混合物於水（2 0 )和乙酸乙酯（2 X 2 0 4) 間分配，有機層以鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得 〇 · 763g所欲之產物，爲白色固體。 MS285.〇(M + H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐1 丨 -69- 、^1 548270 A7 B7 五、發明説明釘 ) b 、〇
HN N—C—CH2一 C(CH3)3 步驟（a)產物（0 · 7g，2 · 46mmo 1)溶 於二氯甲烷（7me)，加入三氟醋酸（4m£)歷時1分鐘 ，混合物在室溫下攪拌，1小時後混合物在真空下蒸發， 殘餘物溶於水中，pH調整至1 2 — 1 3，並以乙酸乙酯 萃取，有機層以鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮，得 0 · 2 1 8 g所欲之產物，爲淡黃色油狀物。 MS184.9(M + H)+。 0 / ο
Cl-C-N^—^N-C-CH2-C(CH3)3 步驟（b)產物（109mg，0 · 59mm. 0 1) 於二氯甲烷（〇 · 5 m£ )所形成的溶液在0 ° C下加至光氣 (0 · 79m£之20%光氣的甲苯溶液，1 · 48 mmo 1 )於二氯甲烷（2m£)之混合物中，繼之加入三 乙胺（82// 1 ，0 · 59mmo 1)，混合物在〇°C下 攪拌1小時，接著反應混合物於水（2 5 )和乙酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製„ (2x25m〇間分配，有機層以1NHC1 ( 4 0 m£ ) 和鹽水（5 0 m£ )沖洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮，得棕色油 狀物，快速層析純化（矽膠，0 - 3 0 %乙酸乙酯/己烷 )，得7 0 m g所欲之產物。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明舶 ） d <〇V- ch2— o-c- n/^\ n JL \Oj-ch2-o-c ^ aC〇2 - ch2
c(ch3)3 步驟（c)產物（70mg，〇 · 122mmo 溶於四氫呋喃（1 j )並冷卻至一 7 8_。C，加入二（ 基甲矽烷基）胺化鈉（0 )歷時1分鐘，混合物在 實例1 ( c )的苄酯產物 甲 • 15m£，〇 . 146mmo 1 一 7 8 °C下攪拌1小時，加入由 (3 6 m g，〇 · 1 4 6 0 · 5 m£)所形成的溶液，反應 ，2 · 5小時後，以0 · ‘5 N硫酸 應混合物驟停並以乙酸乙酯萃取 以鹽水沖洗（1 X 5 0 4 ) ’以 黃色油狀物，經製備的H p L C 三氟醋酸）得2lmg所欲之產 物，爲無色油狀物。M S 7 8 3 · 4 ( M + Η ) + ; m m ο 1 )於四氫呋喃（ 混合物冷卻至一 7 8°C 氫鉀溶液（25m£)使反 (2 X 2 5 m£ )，有機層 硫酸鈉乾燥並濃縮，得一 純化（逆相，甲醇，水， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 8 1 · 3 ( Μ — Η ) ΝΗ· Η2Ν 人 g HC1
,C02H o
N
IT o II一 c. (，純鏡像異構物) c(ch3>3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羹） -71 - 548270 A7 B7 五、發明説明舶) 根據實例21 (d)所述之步驟進行步驟（d)產物 之去保護和收拾反應，得1 2mg所欲之產物，爲白色凍 乾物。MS425.1(M+H)+， 423·3 (Μ — Η)-; IRCKBi*) 1786， 1 7 3 6 cm-1。 實例2 ，cf3c〇oh
h2!T aco2h
0II (純鏡像異構物) 請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝. Ν· c—(ch2)2 -<〇> a ) 〇 〇 訂 6 9mm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH3)3C—O-C-N N-C—(CH2)2 N，N —二異丙基乙胺（560// 1 ) 、4 一二甲 基吼陡（3 3mg)和3 -苯基丙醯氯（400#1 ， 於二氯甲烷（2 m£ )所形成的溶液加 至一 0°C之由1 一哌嗪甲酸第三丁酯（5 0 〇mg， 2 · 68mmo 1)於二氯甲烷（4m£)的溶液中，混合 物在0 °C下攪拌2小時，加入水（2 0 mO以使反應驟停 ，混合物以乙酸乙酯萃取（2 X 5 0 2 )，合倂有機層並 以鹽水沖洗（2 X 1 0 m£ )，以硫酸鎂乾燥及濃縮，得 8 7 2 m g所欲之產物（粗產物），·爲一黃色固體。 MS(M + H)+319.1。 b ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） _ 72 _ 548270 A7 B7 五、發明説明X〇 )
Or 步驟 Ο !—^^
(CH2)2—C-N NH.CF3COOH a)的粗產物（860mg，2.68 mmol)、三氟醋酸（10J)和二氯甲烷（ι〇α) 之混合物在室溫下攪拌1小時，T L C顯示反應完成，除 去溶劑並加入1 Ν氫氧化鈉溶液（1 5 )，混合物以乙 酸乙酯萃取（1 〇 〇 )，合倂之有機層以鹽水沖洗（ I 0 rd)，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得2 3 8 m g所 欲之產物，爲黃色油狀物，直接使用無需純化。I R (薄 膜）1633cm-1。
Or
(CH2)2—C一 N 、S N—C—Cl (請先閲讀背面之注意事項 再 本頁) .裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（b)產物（200mg，〇 . 92mm. 0 1) 和三乙胺（1 5 4 // 1 )於二氯甲烷（4 之混合物在 0°C下加至光氣之甲苯溶液（584// 1 ，20%)，所 得之混合物在0 °C下攪拌2 0分鐘，T L C顯示反應完成 ，除去溶劑並加入無水乙醚（5 0 2 )，過濾混合物並濃 縮濾液，得一粗產物，爲黃色油狀物，粗產物經快速層析 純化（5 0%乙酸乙酯/己烷）得2 3 5mg所欲之產物 ，爲黃色油狀物。I R (薄膜）1 7 4 1， 1 7 0 3 cm — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 548270 A7 ____B7 _ 五、發明説明X1 ) d ) Ο -
CH2一 Ο—C-N 分 CHr ο 一 ， ο ~ ΪΝγ^Ν\_/Ν_ π ~(CH2 ] 0 δ 二（三甲基甲矽烷基）疊氮化鈉（1 . 0Μ四氫呋喃 溶液，210// 1 ，〇 · 21mmo 1.)逐滴加至 一 78°C之由實例1 (c)的苄酯產物（i〇〇g， 0 · 1 7 m m 0 1 )於四氫呋喃（2 )所形成的溶液中
，混合物在一 7 8 t：下攪拌1小時，加入步驟（c )( 58mg，〇 · 21mmo 1)於四氫呋喃（12)的溶 液’反應混合物在一 7 8 ° C下攪拌2 · 5小時，分析級 Η P L C顯示反應起始物完全消耗盡，加入1 n硫酸氫鉀 (2 0 )使反應驟停，混合物以乙酸乙酯萃取（2 X 3 0 J)，合倂有機層及以鹽水沖洗（2 X 1 5 J)及乾 燥（硫酸鎂），過濾及濃縮，得粗產物。粗產物經逆相 Η P L C純化得3 2 m g所欲之產物，爲一無色油狀物。 MS(M + H)+817.1， 423·3(Μ — Η)-815·4。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 冬 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· -74- 548270 A7 B7 五 、發明説明7(2 )
CF3C00H
α〇02Η 0 (純鏡像異構物) V〇 _c—(ch2)2 ~<〇) ο 根據實例1 9 ( C )所述之步驟進行步驟（d )產物 之去保護和純化，得1 0 m g所欲之產物，爲白色粉末。 MS(m + H)+459.2，（M-H)— 457·2; I R ( K B r ) 1 7 9 0 c 1 6 8 0 c (請先閲讀背面之注意· 事項本頁 實例2 4
.och3 (純鏡像異構物)
(〇Η3)3〇 —0-0 —N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製- n-c-och3 1 一哌嗪甲酸第三丁酯（0 · 5 g，2 · 6 8 m m ο 1 )於二氯甲烷（5 )所形成的溶液經冷卻至 0°C，加入N，N —二異丙基乙胺（〇 · 42g， 3.22mmol)和4 —二甲胺基卩比陡（30mg)， 繼之加入氯甲酸甲酯（〇 · 25g，. 2 · 69mmo 1) 歷時1分鐘，混合物在〇 °C下攪拌1小時，混合物於水（ 2 〇 m£ )和乙酸乙酯（2 X 2 0 m£)間分配，有機層以鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明X3 ) 水沖洗（1 X 7 5 m£ )，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得所欲之 產物，爲乳白色固體（0.636g)。 b ) /—V Μ HN N-C-OCH3v_/ 步驟（a)產物（〇 · 3g，1 · 23mmo 1)溶 於二氯甲烷（3m£)並冷卻至〇°C，加入三氟醋酸（ )並令混合物升溫至室溫並攪拌1小時，混合物在真空下 蒸發，殘餘物溶於水中，以6 N氫氧化·鈉使P Η調整至 12 - 13，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水沖洗、以 硫酸鈉乾燥及濃縮，得9 1 m g所欲之自由胺產物。I R (薄膜）1696 .2cm — 1; MS144.9(M + H) +。 c ) Π /—\ Μ Cl-C-N N-C-〇CH3 \_y 步驟（b)產物（89mg，0 · 617mmo 1) 和三乙胺（86μ 1 ，Ο · 59mmo 1)於二氯甲烷（ 2 m£ )所形成的混合物加至光氣（0 · 8 2 之2 0 %光 氣的甲苯溶液，1 · 5 4 m m ο 1 )之混合物中，混合物 在0 °C下攪拌1小時，接著反應混合物於水（2 5 )和 乙酸乙酯（2x25^)間分配，有機層以1NHC1 ( 4 0 m£)和鹽水（5 0 )沖洗.、以硫酸鈉乾燥及濃縮， 得所欲之產物，爲棕色油狀物。I R (薄膜） · 1 738.8 ’1704.7cm — 1。 (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 太 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76· 548270 A7 B7 五、發明説明7(4 d
〇 II ch2—0—c
•N 尸2 - CH2-^ N—C-OCH3
0 ^ II o 〇 實例1 (c)的〒酯產物（lllmg，〇 · 194 m m 0 1 )溶於四氫呋喃（2 m£ )並冷卻至一 7 8 °C，加 入二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（0 · . 2 3 m£， 〇 · 234mmo 1)歷時1分鐘，混合物在一 78°C下 攪拌1小時，加入由步驟（c )產物（4 8 m g， 〇 . 2 3 4 m m ο 1 )於四氫D夫喃（1 )所形成的溶液 ，反應混合物在—7 8 °C下攪拌，1小時後，以〇 · 5 N 硫酸氫鉀溶液（2 5 )使混合物驟停並以乙酸乙酯萃取 (2 X 2 5 m£ )，有機層以鹽水沖洗（1χ50τη〇 ，以 硫酸鈉乾燥並濃縮，得一淡黃色油狀物，經製備的 Η P L C純化（逆相，甲醇，水，三氟醋酸）得2 5 m g 請 先 閲 讀 背 面 之 注 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所欲之產物，爲無色油狀/泡沬物。 MS743.1(M + H) +，74 IR (薄膜）1786 · 6cm 一1 4 ( Μ — Η ) •HC1 η2ν Ν〆 /:〇2η ? ο och3 (純鏡像異構物) 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270
A7 B7 五、發明説明准 ) 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（d )產物 之去保護和收拾反應，得1 2 m g所欲之產物’爲白色凍 乾物。MS385.1(M+H)+’ 383.2 (Μ - Η) — ; IR (薄膜）l786cm-1 實例2 5 N N，C、0—(CH2)3 (純鏡像異構物) (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) 本
HD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mm 的甲 之混 真空 〇一 b )
Cl—C一 〇 — (CH2)3 3 -苯基一 1—丙醇（1 · 09g，7 · 34 ο 1)在0QC下加至光氣（5 · 5ml之20%光氣 苯溶液’ 11 · Olmmo 1)於二氯甲院（5m£) 合物中，混合物在0 °C下攪拌5小時’反應混合物在 下蒸發得一無色油狀物，經快速層析純化（砂膠’ 5%乙酸乙酯/己烷）得1·33g所欲之產物°
mm 0 °C ▼訂 〇 (CH3)3C-〇- C 一 一广-c—〇一 (CH2)3- ^一 1 一哌嗪甲酸第三丁酯（0 · 2 g，1 · 0 7 0 1 )於二氯甲烷（3 )所形成的溶液經冷卻至 ，加入N，N —二異丙基乙胺（〇 · 25g ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ·78- 548270 A7 B7 五、發明説明7(6 ) 1 · 93mm〇 1)和4 —二甲胺基吡啶（5 — 7顆晶體 )，繼之加入步驟（a )產物（〇 · 2 g，1 · 〇 7 m m ο 1 )歷時1分鐘，混合物在0 °C下攪拌1小時’接 著混合物於水（2 0 m£ )和乙酸乙酯（2 X 2 0 -£ )間分 配，有機層以鹽水沖洗（1 X 7 5 )，以硫酸鈉乾燥及 濃縮，得0 . 3 5 g所欲之產物，爲黃色油狀物。 HN^N-C-〇-(CH2)3-<^) 步驟（b)產物（0· 35g，1 .03mmol) 溶於二氯甲烷（4m£)並冷卻至〇°C，加入三氟醋酸（4 4 )歷時1分鐘，令混合物升溫至室溫並攪拌1小時’混 合物在真空下蒸發，殘餘物溶於水中，以6 N氫氧化鈉使 PH調整至12 — 13，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽 水沖洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮，得0 · 2 3 g所欲之產物 ，爲白色固體。MS248 . 9 (M + H) +。 d )
〇 j II / CI—C一 N N—0一Ο一(CH2)3 (請先閲讀背面之注意事項再· -- 本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（c)產物（lOOmg，0 · 403mmo 1 )於二氯甲烷（1 W )所形成的溶液加至光氣（0 · 5 3 2之20%光氣的甲苯溶液，1 · Olmmo 1)之混合 物中，繼之加入三乙胺（60// 1 ，0 · 403mmo 1 )，混合物在0 ° C下攪拌1小時，接著反應混合物於水 2 5 m£ )和乙酸乙酯（2 X 2 5 J)間分配，有機層以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -79- 548270
<〇>- CH2—O-C-N CHj-O-C-N，
A7 B7 五、發明説明冷 ) 1 N H c 1 ( 4 0 m£ )和鹽水（5 0 ^ )沖洗、以硫酸鈉 乾燥及濃縮，得1 1 5 m g所欲之產物。 p2-CH2—
O C-0〜(CH2) 3-^) 實例1 (c)的苄酯產物（43mS ’ 0 · 075 m m o 1 )於二氯甲烷（1 )所形成的溶液經冷卻至
Ot：，加入三乙胺（llmg，〇 · 113mm0 1)和 4 一二甲胺基吡啶（6 — 8顆晶體），繼之加入步驟（d )產物（5 8 m g )於二氯甲烷（〇 · 5 m£)之溶液，混 合物在0 °C下攪拌4 5分鐘，繼之在室溫下攪拌3小時， 混合物在真空下蒸發，殘餘物經快速層析純化（矽膠， 30%乙酸乙酯/己烷），得4〇mg所欲之產物，爲淡 黃色油狀物。M S 8 4 7 · 1 ( M + Η ) + ’ 845 · 4 (M — H)_; IR (薄膜）1784cm 一1 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .HCl h2n
户co2h
〇II •(CH2)3 (純鏡像異構物) 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（e )產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X297公釐）-80 - 548270 A7 B7 五、發明説明7(S ) 之去保護和收拾反應，得2 lmg所欲之產物，爲白色凍 乾物。MS489 · 1 (m + H) +， 487·4(Μ — Η)-; ι r ( Κ Β γ ) 1784， 1 6 6 7 c -1 實例2
，HC1. H2N
aP〇2H
vO HCl (純鏡像異構物） (請先閲讀背面之注意事項 再 本頁) •裝. 兄厂Λ ? (CH3)3C - O-C - ^^N-C—Cl 1 —哌嗪甲酸第三丁酸酯（〇 · 5 g，2 · 8 mmo 1 )於二氯甲烷（1J)之溶液在0°C下加至一由 光氣（3 · 64之20%光氣的甲苯溶液，6 · 71 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 m£ )所形成的溶液中，接著加 入三乙胺（0.27g，6.71mmol)，混合物在 0 °C下攪拌1小時，接著混合物於水（3 0 m£ )和乙酸乙 酯（2 X 3 0 m£)間分配，有機層以鹽水沖洗（1 X 6 0 U )，以硫酸鈉乾燥及濃縮得粗產物，粗產物經快速層析 純化（矽膠，4 0 %乙酸乙酯/己烷）得〇 · 5 1 5 g所 欲之產物，爲白色固體。IR·(薄膜）1737 · 6， 1 6 9 7.0 cm — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _別 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明冷 ) b
—ch2-〇- — CHy Ο- Ο N
S：〇2 -CH2—
N ο 〇 \ II Ν一C 一 O—(CH3)3 實例1 ( c )的 m m 〇 1 )於二氯甲 0 加入三乙胺（ 4 甲 吼D定（ )產物（5 1 m g ) 在〇°C下攪拌4 0分 '混合物在真空下蒸發 一30%乙酸乙酯/ 無色油狀物。M S 7 苄酯產物（47mg，0 · 〇82 烷（1 m£ )所形成的溶液經冷卻至 12mg，〇.123mmol)和 6 - 8顆晶體），繼之加入步驟（a 於二氯甲烷（1 W )之溶液，混合物 鐘，繼之在室溫下攪拌4 一 5小時， ，殘餘物經快速層析純化（矽膠，0 己烷），得4 8 m g所欲之產物，爲 8 5.1 ( M + Η ) +， (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) 訂 7 8 4 ( Μ — Η ) \\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (〇)—CH2—0- C-N Ο II ,(〇^— ^〇2-ch2— Η Ο nh*cf3cooh 步驟（b)產物（40mg，ο · 051mmo 1) 溶於二氯甲烷（1 j )並冷卻至〇 °C，加入三氟醋酸（1 mC )歷時1分鐘，令混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接 著混合物在真空下蒸發，得所欲之產物，爲黃色油狀物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7
五、發明説明80 ) 直接使用於下一步驟無須純化。 MS685.1 (M + H) +，683d ) ΝΗ·Η01 >C〇2H h2n n 0 HC1 (純鏡像異構物) 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（c )產物 之去保護和收拾反應，得1 5 m g所欲.之產物，爲白色凍 乾物。MS327.0(M+H)+， 325·0(Μ — Η)- ; IR(KBr) 1786， 1 6 5 3 cm-1。 實例2 7
(請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH3)3C - O-C - ^^N—S〇2 1 一哌嗪甲酸第三丁酯（〇 · 2 g ’ 1 · 0 7 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 )所形成的溶液經冷卻至 〇°C，加入N，N —二異丙基，乙胺（·0 · 1 67 g ’ 1 · 28mmo 1)和 4 —二甲胺基毗啶（30mg) ’ 繼之加入苯磺醯氯（〇 · 19g ’ 1 · 07mmo 1)歷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -83 · 548270 A7 B7 五、發明説明$1 ) 時1分鐘，混合物在0 °C下攪拌2小時，2小時後於混合 物中加入水（2 〇m£)並以乙酸乙酯萃取（2 X 2 〇m£) ，有機層以鹽水沖洗（1 X 7 5 m£ )，以硫酸鈉乾燥及濃 縮，得0·35g所欲之產物，爲白色固體。 b ) HN^^S02— 步驟（a)產物（0 · 35g，1 · 07mmo 1) 溶於二氯甲烷（3 )並冷卻至0 °C，加入三氟醋酸（3 W )歷時1分鐘，令混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接 著混合物在真空下蒸發，將殘餘物溶於水中，以6 N氫氧 化鈉將pH調至1 2 - 1 3，以乙酸乙酯萃取，有機層以 鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得0 · 2 0 8 g所欲之 產物，爲淡黃色油狀物。MS226·8(M+H)+。 c 〇 (請先閲讀背面之注意事項ν 裝-- Γ本頁)
-、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CI 一 C一 N N—S〇2 v ’ \^/ 步驟（b)產物（l〇〇mg，〇 · 442mmo 1 )和三乙胺（62 (1 ，0 · 442mm〇 1)於二氯甲 烷（1 之混合物加至光氣之混合物（〇 · 5 9 2之 2 0 %光氣的甲苯溶液（1 · 1 m m ο 1 )，混合物在 0 °C下攪拌1小時，混合物在真空下蒸發，殘餘物懸浮於 醚中並過濾之，濃縮洗提液得1 〇 〇 g所欲之產物，乳狀 有顏色的固體。 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -84- 548270 A7 B7 五、發明説明（82 d
(〇^— CH2— 0- Ο N /^Λ I? JL(Oj一CHr°~C，N N ^p〇2-CH2—VN> 0 實例1 ( c )的苄酯產物（6 4 m m ο 1 )於二氯甲院（1 m£ )所形 〇 t：，加入三乙胺（1 7 m g，〇 . 4 一 一》甲胺基吼陡（6 — 8顆晶體） )產物（58mg，〇 · 168mm 0°C下攪拌4 5分鐘，繼之在室溫下 合物在真空下蒸發得一粗質產物，此 Η P L C純化（逆相，甲醚，水，三 m g所欲之產物，爲無色油狀物。 MS825 · 1 (M + H)+。 m g，〇 · 1 1 2 成的溶液經冷卻至 168mmo 1 )和 ，繼之加入步驟（c 〇 1 )，混合物在 攪拌3小時，接著混 粗質產物經預製的 氟醋酸），得2 8 請先閲讀背面之注意事項再 本頁) •裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(純鏡像異構物） 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（d )產物 之去保護和收拾反應，得1 2 m g所欲之產物’爲白色凍 乾物。MS467.0(M+H)+， 465 · 3 (M-H) — ; IR (薄膜）1787 · 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -85 - 548270 Α7 Β7 五、發明説明（83 ) m 1 6 6 2.1 3 c 實例2 8 h2n n HC1 户co2h 、f (純鏡像異構物> N — C— O — CH2—CH (CH3} 2 〇 Ο Ο (CH3)3C—O-C-N N-C—〇一CH2—CH(CH3)2 二異丙基乙胺（3〇mg) 、4 甲胺基吡啶 30mg)和氯甲酸異丁酯（366// 1 ，268 1 )於二氯甲烷（2 m£ )所形成的溶液加至一 〇。〇 m 之由1 一哌嗪甲酸第三丁酯（5 0 Omg 8 (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) I裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 m£ )的溶液中，混合物在〇 °c 下攪拌1小時，加入水（2 0 )以使反應驟停，混合物 以乙酸乙酯萃取（2 X 5 0 )，合倂有機層並以鹽水沖洗（2xl0m£)，以硫酸鎂乾燥及濃縮，得81 9mg 所欲之產物，爲一黃色固體。IR (薄膜）1701 , 1 6 8 8 cm-1。b ) 步驟
HN N—C一O—CH2—CH(CH3)2 a)的粗產物（800mg，2 · 79 mmol)、三氟醋酸（low)和二氯甲烷（ι〇πι£) 之混合物在室溫下攪拌1小時，T L C顯示反應完成，除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86- 548270 A7 B7 五、發明説明（84 ) 去溶劑並加入1 N氫氧化鈉溶液（1 5 m£ )，混合物以乙 酸乙酯萃取（100m£)，合倂之有機層以鹽水沖洗（ 1 0 τη£ )，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得5 1 lmg所 欲之產物，爲黃色油狀物，直接使用無需純化。I R (薄 膜）1 6 9 2 c m 一 1。 0 / "0 II / \ II CI一C—N N—C—〇一 CH2—CH(CH3)2 步驟（b )產物（4 和三乙胺（4 3 2 // 1 ) 〇 °C下加至光氣之甲苯溶 之混合物在0 °C下攪拌2 去溶劑並加入無水乙醚（ 液，得一粗產物（4 8 1 經純化得4 5 3 m g所欲 薄膜）1 7 4 1，1 7 0 d ) 77mg，2.56mmol) 於二氯甲烷（5m£)之混合物在 液（1 · 6 J，2 0 % )，所得 小時，T L C顯示反應完成，除 5 0 m£ )，過濾混合物並濃縮濾 mg)，爲橙色油狀物，粗產物 之產物，爲黃色油狀物。I R ( 請先閲讀背面之注意事項再 本貢) -裝· -訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 - — CH2-〇_ c- N {〇)CHj· Ο- N 人 7 Η
將三乙胺（3 6 // 1 g)和由步驟（c)產 m ο 1 )於二氯甲烷（ (c )所得之產物苄酯 )、4 一二甲胺基吡啶（3 0 物（65mg，〇.24 1 )所形成的溶液加至由實例 (1 0 0 m g，〇 · 1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x297公釐） -87 - 548270 A7 B7 五、發明説明（85 ) m m ο 1 )於二氯甲烷（1 m£ )所形成的溶液，混合物在 室溫下攪拌4小時，分析級Η P L C顯示反應完全，加入 1 Ν硫酸氫鉀（1 5 )以使反應驟停，混合物以乙酸乙 酯萃取（1 0 0 )，有機層以鹽水沖洗（1 5 )，以 硫酸鎂乾燥，濃縮得一粗產物，爲一黃色油狀物，經快速 層析純化（5 0%乙酸乙酯/己烷）得8 lmg所欲之產 物。MS785 · 2 (M + H) +， 7 8 • 4 ( Μ — Η ) η2ν
ο Ν——C一 Ο— CH2 — CH (CH3) 2 (純鏡像異構物） 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（d )產物 (80mg，〇 · l〇mmo 1 )之去保護和收拾反應’ 得4 1 m g所欲之產物，爲白色固體。 MS(M + H)+427.1，（Μ — Η)_425·3; IR(KBr) 1786，1653cm 一 (請先閲讀背面之注意事項再穿本頁) 太 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2
►HCl H2N N
(ch2)2— (純鏡像異構物) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 88 - 548270 A7 B7 五、發明説明（86 ) η /-Λ i? /r\
Cl- C - ^- C- 0— (CH2)2— 根據實例2 5 ( a )至（d )的步驟，惟於步驟（ )中以苯乙醇取代3 —苯基一 1 -丙醇，得所欲之產物 爲一橙色油狀物。 b ) (請先閲讀背面之注意事項
〇 II CH2 — 0— ό· N
CHt-0-C .? 1. XO2-CH2— ▼本頁) 〇 V Ν〔^Ν一 C一 0—(ch2)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 3 • 4 ( Μ — Η ) 實例1 (C)的苄酯產物（69mg，0 · 121 m m 0 1 )於二氯甲烷（1 W )所形成的溶液經冷卻至 〇°C，加入三乙胺（18mg，0 · 181mmo 1)和 4 一二甲胺基吡啶（6 — 8顆晶體），繼之加入步驟（a )產物（5 4 m g )於二氯甲烷（1 m£)之溶液’混合杉 在0 °C下攪拌4 5分鐘，繼之在室溫下攪拌2 · 5小時’ 混合物在真空下蒸發，殘餘物經快速層析純化（矽膠’ C —30%乙酸乙酯/己烷），得90mg所欲之產物，赁 無色油狀物。M S 8 3 3 · 1 ( M + Η ) +， R (薄膜）1 7 8 6 7 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 548270 A7 B7 五、發明説明（87 ) •HC1 H2N N" 0“ >P〇2HΡ^γΟ 〇—(CH2)2 (純鏡像異構物) 根據«例I 2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 (85mg，〇 · l〇8mmo 1)之去保護和收拾反應 ，得3 4 m g所欲之產物’爲白色凍乾物。 MS475 . 1 (M + H) + , 473.. 4 (Μ — Η); IR (薄膜）1783，1665c -1 請先閲讀背面之注意事項 本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (純鏡像異構物） a )氯甲酸環己酯__ 環己醇（50〇mg ’ 5 · Ommo 1)和三乙胺（ 8 3 6 // 1 )於二氯甲烷（4 m£ )之混合物加至一 0 °C之 光氣的甲苯溶液（5 · 3 ，2 0 % )中，所得之混合物 在0 °C下攪拌2小時，T L C顯示反應完成’除去溶劑並 加入無水乙醚（5 0 )，過濾混合物並濃縮濾液，得 7 2 6 m g所欲之產物，爲無色油狀物’直接用於下一步 驟無須純化。I R (薄膜）1 7 4 7 6 c m — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90 - 548270 A7 B7 五、發明説明（88 ) b 〇 〇 (CH3)3C—O-C-N N—C—0 -〇 3 二異丙基乙胺（560// 1) 、4 一二甲 〇mg)和氯甲酸環己酯（473mg，2 6 8 之由1 — mmol 下攪拌1 )以使反 有機層以 ，得8 3 )1 6 9 )於二氯甲烷（2 )所形成的溶液加至一 〇 °c 哌嗪甲酸第三丁酯（500mg，2 . 68 )於二氯甲烷（3 )的溶液中，混合物在〇 °C 小時，升溫至室溫歷時4小時，加入水（1 5 應驟停，混合物以乙酸乙酯萃取（1 0 0 )， 鹽水沖洗（2 X 1 0 m£)，以硫酸鎂乾燥及濃縮 2mg所欲之產物，爲一白色固體。IR (薄膜 2cm — 1。 (請先閲讀背面之注意事項 -I裝-- 本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HN 步驟（b)的粗產物（832mg，2 · 68 mmol)、三氟醋酸（2m£)和二氯甲烷（2me)之混 合物在室溫下攪拌3小時，T L C顯示反應完成，除去溶 劑並加入1 N氫氧化鈉溶液（1 5 )，混合物以乙酸乙 酯萃取（1 0 0 W)，合倂之有機層以鹽水沖洗（1 0 )，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得5 3 5 m g所欲之產 物，爲淡黃色油狀物，直接使用無需純化。I R (薄膜） 1 6 3 3 cm-1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 91 548270 A7 B7 五、發明説明（89 ) d )
步驟（c)產物（459mg)和三乙胺（448 // 1 )於二氯甲烷（2 )之混合物在〇 °c下加至光氣之 甲苯溶液（2 · 1 ，2 0 % )，所得之混合物在〇。(：下 攪拌1小時，T L C顯示反應完成，除去溶劑並加入無水 乙醚（5 0 m£ )，過濾混合物並濃縮濾液，得一粗產物（ 6 2 6 m g )，爲橙色油狀物，粗產物經純化得6 2 6 mg所欲之產物，爲黃色固體。ir (薄膜）1 740， 1 6 9 7 c m — 1 。 (請先閲讀背面之注意事項本頁)
-rf 》—\ p2-CH2—^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 u
〈◦)CH2—O-C-N o ||
(〇)—"· >~^ N H 將三乙胺（3 4 // 1 ) 、4 一二甲胺基吡啶（2 0 mg)和由步驟（d)產物（65mg，〇 · 24 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 J )所形成的溶液加至由實傷 1 (c)所得之產物苄酯（ll3mg，〇 · 14 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 W )所形成的溶液，混合物笔
室溫下攪拌2小時，分析級Η P L C顯示反應完全，加J 1 N硫酸氫鉀（1 5 )以使反應驟停，混合物以乙酸Z .酯萃取（1 0 0 m£ )，有機層以鹽水沖洗（1 5 m£ ) ，Ιί 硫酸鎂乾燥，濃縮得一粗產物，爲一無色油狀物，經快g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A 7 B7 五、發明説明（9〇 ) 層析純化（5 0%乙酸乙酯/己烷）得1 1 3mg所欲之 產物。IR (薄膜）1786cm — ^ 1734cm — 1 1683cm — '，1639cm-1。
•CF3C〇0H h2n n" ^co2h
0 (純鏡像異構物) 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（e )產物 (113mg，0 · 14mmo 1)之去保護和純化，得 3 3mg所欲之產物，爲白色固體。 MS(M + H)+453.1，（Μ— Η)- 451.5; IR(KBr) 1790cm-1，1674cm — 1。 竇例3 ΝΗ· H2N^N' HC1
^C02H 請先閲讀背面之注意事項本頁 .裝· 訂 〇 V] 〇 v o \ II 广一c—c(ch3)3 (純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ?i r^\ m Cl一 C - —^N-C-C(CH3>3 根據實例2 2 ( a )至（c )的步驟，惟於步驟（a )中以第三丁基羰基氯取代第三丁基乙醯氯，得所欲之產 物，爲淡棕色固體。IR (薄膜）1733 · 2 ’ 16 16.4c -1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93 _ 548270 A7 B7 五、發明説明（91 b 〇- 〈〇)一CH2—0 - C-N〇 || L n 入 X〇2-CH2—
N vO~ c—C(CH3)3 ο 二甲 物苄 1 m£，0 液， 小時 (矽 所欲 7 6 17 將三乙胺（24mg，〇 · 236mmo 1)和 4 — 胺基吡啶（8 - 1 0顆晶體）加至由實例1 ( c )產 酯（90mg，0 · 157mm〇 1)於二氯甲烷（ )所形成的溶液中，加入步驟（a )產物（5 9 m g • 236mmo 1)於二氯甲烷（1J)所形成的溶 混合物在0 °C下攪拌3 0分鐘，繼之在室溫下攪拌6 ’接著混合物在真空下蒸發，殘餘物經快速層析純化 膠，0 — 30%乙酸乙酯/己烷）得89mg無色的 產物。MS769.4(M+H)+， 7 · 3 (請先閲讀背面之注意事項 頁) (Μ — Η ) R (薄膜）1 7 8 5 · 4 • 4，1679.4，1635. m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • HC1 H2N N" ^co2h 〇 N—C—C(CH3)3 / (純鏡像異構物) 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 (87mg，0 · 1 lmmo 1 )之去保護和收拾反應， 得1 0 m g所欲之產物，爲白色凍乾物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 94 _ 548270 A7 __ ___B7 五、發明説明（92 ) MS411 · 2 (M + H) +，409 · 5 (Μ- Η)-; IR(KBr) 1788·0，1742,0cm - ^ 實例3 2 實例2 1產物亦可由下列方法製造： a ) … π 厂Λ ? (CH3)3C-〇_c - 一广-C 一 NH—C(CH3)3 異氰酸第二丁酯（10 · 28g，103mmo 1) 於二氯甲烷（2 0 α )之溶液在〇 °c和氮氣下加至1 一哌 嗪甲酸第二丁酯（9 · 17g，49 · 2mmo 1)於二 氯甲烷（4 0 )所形成的溶液中歷時2分鐘，此混合物 在室溫下攪拌2小時，將反應混合物倒入己烷（6 0 ) 中，過濾收集所形成的沉殿物並以己烷/二氯甲院（2 : 1 )沖洗（2 X 5 0 m£)，合倂之洗提液濃縮至約2 0 ，過濾收集所形成的沉澱物並如上述沖洗之，與先前所收 集得的固體合倂，在真空下乾燥固體，得1 4 · 1 g所欲 之產物。MS286.2(M+H)+。 b ) u Η HN、/N-0—N一C(CH3)3 三氟醋酸（2 5m£)在0°c和氮氣下逐滴加至由步驟 (a)產物（14 · lg，49mmo 1)於二氯甲烷（ 2 5 )之溶液中歷時5分鐘，混合物在0 °C下攪拌2 0 分鐘接著在室溫下攪拌2小時’將反應混合物倒入一燒杯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2i〇x297公釐） :95- 請先閲讀背面之注意事項本頁 -裝- 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（93 ) (1 00m£)中並以乙酸乙酯（200m£)和水（200 W )稀釋，在劇烈地攪拌二相混合物的情況下逐滴加入氫 氧化鈉（2 5 %水溶液）直到水層的p Η約爲1 2 ’經由 再加入乙酸乙酯（2 0 〇m£)而分離出有機層，以硫酸鈉 乾燥合倂的有機層、過濾及濃縮，得1 1 g所欲之產物’ 爲白色固體。 c ) /~\ Μ
Cl—C-N^^- C—NH - C(CH3)3 步驟（a )產物（約1 1 g )於二氯甲烷：乙腈（1 :1，40m£)之溶液在〇°C和氮氣下逐滴加至光氣的溶 液（20%甲苯溶液，70m£，132mmo 1)中歷時 1 0分鐘，接著逐滴加入三乙胺（3 〇m£)歷時5分鐘， 接著反應混合物在室溫下攪拌2小時，將反應混合物移至 一分液漏斗中並以乙酸乙酯稀釋（1 5 0W)及以 2 N H C 1沖洗（2 X 1 5 0 m£)，有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾及濃縮，得一黃色油狀物，經快速層析純化（矽膠 ’ 0 — 50%乙酸乙酯/己烷），得7 · 8g所欲之產物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d -CH2 - Γ 一cht-o-
C(CH3)3 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（94 ) m 物在 產物 )， 質反 析純 欲之 7 8 步驟（c)的胺甲醯氯產物（4 · 5g，18 · 2 0 1 )、三乙胺（2 · 6m£，18 · 2mmo 1)和 胺基吡啶（2 2 5 m g )在室溫和氮氣下加至由實例 c)所得之產物苄酯（6 · 94g，12 · 13 ο 1 )於二氯甲烷（5 0 m£ )所形成的溶液中，混合 室溫下攪拌4小時後，再加入一份步驟（c )的醯氯 (lg，4mmo 1)和三乙胺（lm£，7mmo 1 反應再攪拌3小時，反應以己烷稀釋（5 )，將粗 應混合物倒在矽膠柱（以己烷潤濕）上以進行快速層 化（0 — 60%乙酸乙酯/己烷），得7.46g所 產物。MS784.4(M+H)+，2 · 2 ( Μ — Η ) 一。 ΝΗ Η aco2h V1 Η (請先閲讀背面之注意事項本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C—Ν— C(CH 山 0 (純鏡像異構物） 水（50m£)、濃 HCl(〇.8m£，9.6 mmo 1)和10%披鈀碳觸媒（7 · 5g，50%含水 量）在室溫和氮氣下加至由步驟（d)產物（7 . 46g ，9 · 5 7 m m ο 1 )於二噁烷（1 2 5 )所形成溶液 中，於溶液中通入氫氣歷時30分鐘，加水（〇 · 5m£) 及再於氫氣下（1大氣壓）攪拌反應混合物1 1小時，接 著以CeHte ®墊過濾反應混合物並以水沖洗（約1 〇 〇 ^ )直到洗液不再收集到產物爲止，冷凍乾燥溶液，得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97- 548270 A7 B7 五、發明説明 4 · 5g固體，HPLC純化（逆相，甲醇，水，三氟醋 酸）、接著冷凍乾燥、以聚乙烯吡啶過濾使用水爲移動相 ，及最後冷凍乾燥，得3.3g所欲之產物，爲許多白色 固體。MS426·2 (M+H)+， 424.4 (M-Η)'； IR(KBr) 1777cm — 1。 元素分析（ClsH3lN7〇5.1 · 5 6 Η 2 O )： 理論値：c，4 7 · 6 6 ; Η，7. · 5 8 ; Ν，21.62;〇，23.14 實驗値：C，47.58;H，7.37; Ν ，2 1 . 4 1 。 實例 »cf3co〇h (請先閲讀背面之注意事項再本頁} h2n g aC〇2h (純鏡像異構物)
V 0 .…/J) N—C-CH2一 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CH3)3C—』〇4—CH2^) 根據實例2 3 的步驟，惟以苯乙醯氯 取代 苯基丙醯氯，得所欲之化合物，爲一黃色固體 b HN N—C—CH ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98· 548270 A7 B7 五、發明説明（96 ) 步驟（a)產物（2.68mmol)、三氟醋酸（ 1 0m£)和二氯甲烷（1 0J)之混合物在室溫下攪拌 9 0分鐘，丁 L C顯示反應完成，除去溶劑並加入1 N氫 氧化鈉溶液（1 0 m£ )，混合物以乙酸乙酯萃取（1 0 0 mi )，合倂之有機層以鹽水沖洗（2 0 )，以硫酸鎂乾 燥，過濾及濃縮，得5 3 6 m g所欲之產物，爲無色油狀 物，直接使用無需純化。I R (薄膜）1 6 3 0 c m — 1。 0 J II / α 一 c一 n
Vc-ch2— (請先閲讀背面之注意事項
本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（b)產物（113mg，0 · 55mmo 1) 和三乙胺（9 2 // 1 )於二氯甲烷（1 m£)之混合物在 0°C下加至光氣（351// 1 ，20%甲苯溶液）於二氯 甲烷（1 )之溶液，所得之混合物在0 °C下攪拌2 0分 鐘，T L C顯示反應完成，除去溶劑並加入無水乙醚（ 5 0 )，過濾混合物並濃縮濾液，根據實例2 3 ( c ) 的步驟收拾反應，得7 4 m g所欲之產物，爲黃色固體。 IR(薄膜）1735， 1645cm—1。 d ) 〇
irH® 將三乙胺（3 4 // 1 ) 、4 一二甲胺基吡啶（3 0 g)和由步驟（c)產物（74mg，〇 . 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -的 訂 548270 A7 B7 五、發明説明（97 ) m m ο 1 )於二氯甲烷（2 m£ )所形成的溶液加至由實例 1 (c)所得之產物苄酯（113mg，〇 . 20 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 m£)所形成的溶液，混合物在 室溫下攪拌2小時，分析級Η P L C顯示反應完全，加入 1 Ν硫酸氫鉀（1 〇 )以使反應驟停，混合物以乙酸乙 酯萃取（100m£)，有機層以鹽水沖洗（15mC)，以 硫酸鎂乾燥，濃縮得一粗產物，爲無色油狀物，快速層析 純化（3 0 — 5 0%乙酸乙酯/己烷）得7 3 g所欲之產 物。MS(M + H)+803.4， (Μ— Η)_801·5; IR (薄膜）1785cm — 1 ，1733cm — 1，1677cm — 1，1 6 4 0 cm'1 請先閲讀背面之注意事項本頁 •裝· 訂 »cf3cg〇h h2n n"
lC02H 〇 •N. (純鏡像異構物) / ^ II /—\VVvN~c"CH2 \2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（d ) M % 之去保護和純化，.得5 m g所欲之產物，爲白色固體。 MS(M + H)+445.2，（Μ-Η)—443·4; I R (薄膜）1 7 8 2 實例3 4 m 16 7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -100 - 548270 A7 B7 五、發明説明（98 ) ,HC1 kC〇2H η2γΤ
N—C—0-CH2
像異構物）
? / Cl—C-N 、兄 N 一 C—〇-CH‘ 根據實例3 0 ( a )至（d )所述之步驟，惟於步驟 (a )中以環己基甲醇取代環己醇，得所欲之產物，爲黃 色油狀物。I R (薄膜）1 7 4 3 c m — 1，1 7 0 2 cm-1。 b ) 〇
請 先 閲 背 之 注 意 事 項 ¥ 妾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例3 0 ( e )的步驟，令步驟（a )產物與實 例1 ( c )苄酯產物反應，得所欲之產物，爲一無色油狀 物。IR (薄膜）1786cm — ^ 1732cm — ^ 1680cm — 1，1639cm — 1。 ，HC1 H2N r 户co2h
N 〇 N-C— O— CH2 兔物) 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1〇1 548270 A7 B7 五、發明説明（99 ) 之去保護和收拾反應，得所欲之產物，爲白色固體。 MS (M + H)+467 · 3，（Μ - Η)- 465 · 5 IR(KBr) 1778cm 一 丄，1541cm — 1。 實例3
o 、N^%—c(ch3)3
H (純鏡像異構物 (請先閲讀背面之注 意事項再 本頁)
/〇V~ CH2 一 0— C-No II /〇)一 CHr-〇- H；- N 人 Η H ii X!-0-C2H5
-NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 碳酸鉋（14mg，〇 · 〇42mmo 1)在室溫下 加至一攪拌中之由實例1 (b)的氮雜環丁酮產物（40 mg，〇 · 〇83mmo 1)和碘乙烷（27//1 ， 0 · 332mmo 1)於二甲基甲醯胺（200/z 1)所 形成的溶液中，3小時後，反應混合物於乙酸乙酯和水（ 含有少量硫代硫酸鈉）間分配，單離出有機層，以飽和氣 化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮，殘餘物經矽膠層析純化 ，得3 3 m g所欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -102- 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇〇 ) b <2>- I?
CH2 — 0— ο <2>- d o-c-N
N o-c2h5
N- 〇
O II C—N-C(CH3)3 H J 步驟（a)產物（86mg，〇 · 168mmo 1) 和下式所示之哌嗪基胺甲醯氯（5 6 m g ’ 0 · 2 2 7 mmo 1 )〔根據實例3 2 ( c )所述之步驟製造〕 ^ /~λ Μ Cl—C-N^^- C—NH - C(CH3)3 溶於二氯甲烷（1 · 8〇m£)和四氫呋喃（0 · 20m£) 中，加入三乙胺（35//l，〇.252mmol)，繼 之加入4 一二甲胺基吡啶（4 · Omg，〇 · 034 mmol) ，4 8小時後’濃縮反應及以矽膠層析純化粗 質產物，得7 1 m g所欲之產物。 .HC1 H2N N" 〇 C 一 〇一 C2H5 (請先閱讀背面之注意事項 再 ▼本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 N N—C—N——C(CH3)3 Ν一^ ο Η (純鏡像異構物 根據實例2 1. ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 之去保護和收拾反應’得所欲之產物’爲一凍乾物。 IR(KBr) 1788cm-1。 實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇3 548270 A7 B7 五、發明説明（ιοί )
〇
• I? (H3C)3-C - 〇—C—N NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三丁基二碳酸酯（1 · 09g，4 · 99mmo 1 )和三乙胺（700//1 ，4.99mmol)於四氫咲 喃（1 5 m£)之溶液逐滴加至高哌嗪（4 0 0 m g， 4 · 9 9mmo 1 )於四氫呋喃（40m£)之溶液中歷時 2 0分鐘，反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著過濾混 合物及濃縮濾液，得一粗產物，爲無色油狀物，快速層析 純化（5 % 2 N氨於甲醇/二氯甲烷的溶液），得4 1 0 m g所欲之產物，爲一無色油狀物。 IR(KBr) 1691cm-1。 b ) 〇 〇 I! / \ II (H3c) 3 ——C—〇一 c— Ν NH— C — O- CH2—CH (CH3) 2 二異丙基乙胺（380// 1 ) 、4 一二甲胺基吡啶（ 35mg)和氯甲酸異丁酯（242/zl ，1 . 87 m m ο 1 )於二氯甲烷（2 J )所形成的溶液加至步驟（ a)產物（374mg，1 · 87mmo 1)於二氯甲院 (2 )的溶液中，混合物在〇 °C下攪拌及升溫至室溫歷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -104- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) .裝. 、1T' -線· 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇2 ) 時一夜，加入水（1 5 )以使反應驟停，根據實例2 8 (a )的步驟收拾反應’得5 0 8mg所欲之產物。 IR (薄膜）1696cm — ^ i? N — C -〇一CH2—CH (CH3) 2 根據實例28 (b)所述之步驟’以三氟醋酸（2m£ )處理步驟（b)產物（499mg ’ 1 · 66mmo 1 )，得324mg所欲之產物’爲一無色油狀物’直接使 用於下一步無須純化。IR(薄膜）1695cm_1。 d C1_L〇-X〇»CH2-CH<CH3>2 根據實例2 8 ( C )所述之步驟’在0 °C下以光氣的 甲苯溶液（1 · 2m£’ 20%)處理步驟（c)產物（ 303mg，1 · 51mmo 1) ’得 298mg 所欲之 產物，爲一無色油狀物。IR(薄膜）1737cm_1， 1 6 9 7 cm-1。 請先閲讀背面之注意事項再 本頁)
、T Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο II
/〇N-CH2—Ο—C-N 〇 η II 人. ^〇)—CHr-O-C-N N •丽、 〇 N- C-〇一CH2 - CH (CH3): / II 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） · 105 - 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) 將三乙胺（34//1) 、4 —二甲胺基吡啶（1〇 mg)和由步驟（d)產物（62mg，〇 · 24 mm ο 1 )於二氯甲烷（2m£)所形成的溶液加至由實例 1 (c)所得之產物苄酯（113mg，〇 · 20 m m ο 1 )於二氯.甲烷（1 )所形成的溶液，混合物在 室溫下攪拌一夜’分析級Η P L C顯示反應完全，加入 1 Ν硫酸氫鉀（1 5 m£)以使反應驟停，根據實例2 8 ( d )的步驟收拾反應，繼之純化，得9 2mg所欲之產物 ，爲無色油狀物。MS (M + H) +799 · 4， (Μ— Η)-797·6。 (請先閱讀背面之注意事項再 —裝— 本貢 η2ν ν cf3c〇〇h 产co2h (純鏡像異構物) 〇-CH2-CH(CH3)2 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（e )產物 (81mg，0 · lOmmo 1)之去保護和收拾反應’ 得5 m g所欲之產物，爲無色玻璃狀物質。 MS (M + H)+441 · 3 ， ( Μ - Η ) ~ 4 I R (薄膜）1 7 8 4 c 1 6 6 5 c 實例3 7 .4 106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇4 )
►CF3C00H
H2N N ,co2h 〇
Si (純鏡像異構物
〇 II
CH2 — O-ON /—v Π 人 —CHr-O-C-N N
請先閲讀背面之注意事項再 m本頁) •裝. 二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（1 · 〇 M四氫呋喃溶 液，154// 1 ，0 · 15mmo 1)在一78°C 下逐滴 加至實例1 (c)的苄酯產物（80mg，〇 · 14 m m 0 1 )於四氫呋喃（2 )所形成的溶液中，反應混 合物在—7 8 °C下攪拌4 0分鐘，接著加入2 -噻吩羰基 氯（34// 1 ，0 · 30mmo 1 )於四氫呋喃所形成的 溶液中，反應混合物在- 7 8 °C下再攪拌6小時並於冰箱 (—5 0 °C )中貯存一夜，分析級Η P L C顯示反應完全 ，加入飽和氯化銨水溶液（5 )使反應驟停，混合物以 乙酸乙酯萃取（3 X 1 5 )，合倂有機層並以鹽水沖洗 (2 X 1 0 )、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮得粗產物， 以快速層析純化（矽膠、2 0 — 3 0 %乙酸乙酯/己烷） 得5 7mg所欲之產物，爲一白色固體。 MS(M + H)+683.7，（Μ — H)-681.6; IR(KBr) 1796cm —丄，1734cm —丄， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐）
-、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 1 6 4 0 cm"1 b )
(純鏡像異構物) 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（a )產物 (53mg，0 · 〇78mmo 1)之去保護和收拾反應 ，得1 lmg所欲之產物，爲白色粉末。MS(M + H)+324.9， （M-H)— 323.1。 實例3 8
•cf3co〇h Η2ΙΓ，,，C〇2H (純鏡像異構物) 〇 0 a)
〇 II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(ό)"― CH2— Ο- Ο Ν y^/-CH7-0—c-Ν N
P〇2-ch2—^〇^ 二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（1 · 0 M四氫呋喃溶 液，131//1 ，〇 · 131mmo 1)在氮氣和 - . 1 一 78 °C下加至一由步驟（c)的苄酯產物（73 . 1 mg，〇 · 127mmo 1)於乾燥的四氫呋喃（2m〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1〇8 548270 A7 B7 五、發明説明（106 ) 所形 接著 mm 在一 著立 並升 至淡 乙酯 I R MS b ) 成溶液中，反應混合物在—7 8 °C下攪拌3 0分鐘， 一次加入4 一二苯幾基氯（29mg，0 · 134 ο 1 )，反應混合物在一 7 8 °C下攪拌5分鐘，接著 15°C下攪拌15分鐘，加入1NHC1 (lmO接 即加入乙酸乙酯（3 )，劇烈攪拌所得之二相溶液 溫至室溫，分離有機層，以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮 黃色殘餘物，快速層析純化（矽膠’ 〇 - 3 0 %乙酸 /己烷）得2 8 m g所欲之產物。 (薄膜）1 7 9 7 c m 7 5 3 . 1 ( M + Η ) -1 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝. η2ν ν .cf3cooh
声co2H (純鏡像異構物) 訂 根據實例1 9 ( C )所述之步驟進行步驟（a )產物 (28mg，0 · 〇37mmo 1)之去保護和收拾反應 ，得1 1 _ 8 m g所欲之產物’爲一凍乾物。I R (薄膜 )1788(:111^:1^3395. 1 (M + H) + , 393 · 3 (M-Η) 一。 實例3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4贿（210X297公釐）_ 1〇9 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（107 )
(請先閲讀背面之注意事項再本頁 a )二苯乙醯氯 草醯氯（246// 1 ，2 · 86mmo 1)和一滴二 甲基甲醯胺逐滴加至一由二苯乙酸（30mg，1 · 41 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 0 J)所形成的懸浮液中，混 合物在室溫下攪拌2 0分鐘，蒸發除去溶劑，殘餘物與甲 苯共蒸發二次，得3 1 Omg所欲之標題產物，爲黃色固 體。 b ) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液，315//1 ，〇.31mmol)在—78°C 下加至 一由步驟（c)的苄酯產物（12〇mg，〇 · 21 m m ο 1 )於四氫呋喃（3 m£)所形成溶液中，混合物在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公羞） · 110 - MS(M + H)+767. I R ( K B r ) 1 7 9 6 c 1 6 4 0 cm-1。 548270 A7 B7_ 五、發明説明（1〇8 ) 一 78 °C下攪拌2 · 5小時，接著加入二苯乙醯氯（58 mg，〇 · 25mmo 1)於四氫呋喃（lmje)所形成的 溶液，反應混合物在一 7 8 °C下再攪拌2 · 5小時並於冰 箱（一 5 0 °C )中貯存一夜，反應混合物於乙酸乙酯（ 5 0 m£ )和水（1 5 m£)間分配，分離有機層，以鹽水沖 洗（2 0 m£ )，以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮得一粗產物， 經快速層析純化（矽膠，2 0 - 3 0 %乙酸乙酯/己烷） 得2 2mg所欲之產物，爲黃色固體。 7 3 0 cm-1， (請先閲讀背面之注意事項再· —袭丨 本頁 c • cf3cooh .co2h h2n n
純鏡像異構物) -、?! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（b )產物 (40mg，0 · 〇52mmo 1 )之去保護和收拾反應 ，得1 1 m g所欲之產物，爲一白色膨鬆粉末。 MS: (Μ + Η)+409·2，( Μ - Η ) " 4 0 7 . 2 ;IR(KBr·) 1782cm-1，1684cm 1 6 4 5 cm-1。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X：297公釐） ~\r\Z 548270 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 實例4 0
純鏡像異構物丨 a ) 4 -苄基哌啶羰基氯 4 一苄基哌啶（0 · 5 g，2 · 8 6 m m ο 1 )加至 一由光氣的混合物（3 · 8^之2 0%光氣的甲苯溶液， 7 · 1 3mmo 1 )中，混合物在〇°C下攪拌1小時，反 應混合物於水（2 5 m£)和乙酸乙酯（2 X 2 5 m£)間分 配，有機層以1 N H C 1 ( 1 X 4 0 )及飽和氯化鈉（ 1 X 5 0 )沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一黃色油狀 物，經快速管柱層析純化（矽膠，0 - 1 0 %乙酸乙酯/ 己烷）得0 · 4 7 g標題產物。 IR(薄膜）1733.lcm—1。 b
ο II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
/〇\— ch2—ο— c- ν ο α Η 入， 將三乙胺（17mg，0 · 165mmo 1)和 4 一 二甲胺基吡啶（6 - 8顆晶體）在0 °C下加至由實例1 ( c)的產物苄酯（63mg，0 · llmmo 1 )於二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 7^2: — 548270 A7 B7 五、發明説明（11〇 ) 甲烷（2 m£ )所形成之冰冷溶液中，加入4 一苄基哌啶羰 基氯（39mg，0.165mmol) ’混合物在 0°C 下攪拌4 5分鐘，繼之在室溫下攪拌2 · 5小時，接著混 合物在真空下蒸發，殘餘物經快速層析純化（矽膠，〇 -3 0%乙酸乙酯/己烷）得6 8mg所欲之產物，爲無色 油狀物。MS774·2(M+H)+， 772·4(Μ — Η) — ; IR (薄膜）1785.1， 1732.0，1674.2，1639.3cm-1° c) (請先閲讀背面之注意事項再^5^本頁) |裝-
(純鏡像異構物) (6 5mg，〇 · 〇84mmo 1 )之去保護和收拾反應 ，得3 9 m g所欲之產物，爲白色凍乾物。 根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 -訂- MS416 · 2 (M + H) +，414 (M - H) 一； IR(KBi·) 1784，1657cm — 1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 h2n n HC1 夂·
_aC〇2H (純鏡像異構物) )Ν —哌H定羯基氯 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •113- 548270 A7 ____B7__ 五、發明説明（^ ) 哌啶（0 · 3 g，3 · 5 2 m m 0 1 )在〇 °C下加至 一由光氣（4 · 7^之20%光氣的甲苯溶液，8 . 81 m m ο 1 )於二氯甲烷（5 所形成的混合物中，混合
物在0 °C下攪拌1小時，反應混合物在真空下蒸發，殘餘 物懸浮於乙醚中、過濾及洗提得一黃色油狀物，經快速管 柱層析純化（矽膠’ 〇 — 2 0 %乙酸乙酯/己烷）得 〇.162g標題產物。 IR (薄膜）1738 · 9cm — b
ο II CH2—O—C-N
II CH7-0- C-N Η f〇2-CH2—(0^_r ^
O 將三乙胺（32mg，〇 · 314mmo 1)和 4 一 二甲胺基吡啶（1 0 — 1 5顆晶體）在0 °C下加至由實例 1 (c)的產物苄酯（120mg，〇 · 21mmo 1) 於二氯甲烷（1 )所形成之冰冷溶液中，加入N —哌啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 擬基氯（46mg，〇.314mmol)，混合物在室 溫下攪拌1 6小時，接著混合物在真空下蒸發，殘餘物經 快速管柱層析純化（矽膠，〇 - 2 〇 %乙酸乙酯/己烷） 得9 5 m g所欲之產物，爲無色膠狀物。 MS684 · 3 (M + H) +，682 · 5 (Μ— H)—; 7 8 3. 0 7 I R (薄膜） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 114- 548270 A7 B7 五、發明説明（112 )
根據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（b )產物 (6 5mg，0 · 〇89mmo 1)之去保護和收拾反應 ，得1 1 m g所欲之產物’爲無色玻璃狀物質。 MS326 · 3 (M + H) +，324 · 3 (Μ- H)-。 實例4 2 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
a ) 1，2，3，4 一四氤里晻啉羰基I 1，2，3，4_ 四氫異喹啉（〇.5g，3.76 mmo 1 )在0。(：下加至一由光氣（5^之2 0%光氣的 甲苯溶液，9 · 4mmo 1 )於二氯甲烷（5m£)所形成 的混合物中，混合物在0 °C下攪拌1小時’反應混合物在 真空下蒸發，殘餘物懸浮於乙醚中、過濾及洗提得一淡粉 紅色油狀物，經快速管柱層析純化（砂膠’ 0 一 1 0 %乙 酸乙酯/己烷）得0 . 5 8 6 g所欲之產物° IR(薄膜）1735.3cm—1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -115- 548270 A7 _ B7___五、發明説明（113 ) *h2—{〇)oo 將三乙胺（20mg，0 · 2mmo 1)和4 —二甲 胺基D比陡（8 — 1 0顆晶體）在0°C下加至由實例1 ( c )的產物苄酯（77mg，0 · 135mmo 1)於二氯 甲院（2 )所形成之冰冷溶液中，加入1，2，3，4 一四氫異喹啉羰基氯（39mg，0 · 2mmo 1 )，混 合物在室溫下攪拌2 · 5小時，接著混合物在真空下蒸發 ，殘餘物經快速管柱層析純化（矽膠，0 - 3 0 %乙酸乙 酯/己烷）得6 6 m g所欲之產物，爲無色油狀物。 MS732 . 3 (M + H) +，730 · 7 (M - H)-; IR(薄膜）1790.2，1732.0， 1673.8，1638.9cm1。 b - 〇 ^〇\··· CH2一 Ο一 C- N ο ί CHt-O-C-N . Ν f〇2 - c
(請先閲讀背面之注意事項再 页 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟（b )產物 (6 5mg，0 · 089mmo 1)之去保護和收拾反應 ，得3 3 m g所欲之產物，爲白色泡沬。 MS374 · 2 (M + H) +，372 · 4 (M-H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -116- 548270 A7 B7 五、發明説明（114 )IR(薄膜）1788.0，1668.0 實例4
ο (純鏡像異構物） a) ch2—o-c_
N (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二（ 液，1 8 加至實例 mmol 合物在-2 4 // 1 於冰箱（ 應未完全 攪拌3 . 以乙酸乙 洗（2 X ，以快速 H / 三甲基甲矽烷基）胺化鈉（1 〇//l，0.18mmol) 1 (c)的苄酯產物（92m )於四氫呋喃（2 )所形成 7 8 °C下攪拌1小時，接著加 )，反應混合物在一 7 8 t下 一 5 0 °C )中貯存一夜，分析 ，再加入2 4// 1苯氧乙醯氯 5小時，加入水（1 0 )使 酯萃取（3x20m£)，合倂 1 0 m〇 、以硫酸鎂乾燥、過 層析純化（矽膠、3 0 %乙酸 / CO2-CH2 -<〇) 訂 • 0 Μ四 在—7 8 g，0 · 的溶液中 入苯氧乙 再攪拌2 級Η P L 並在—7 反應驟停 有機層並 濾及濃縮 乙酯/己 氫呋喃溶 °C下逐滴 16 ，反應混 醯氯（ 0分鐘並 C顯示反 8 °C下再 ，混合物 以鹽水沖 得粗產物 烷）得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -117- 548270 A7 B7 五、發明説明（115 ) g所欲之產物，爲一無色油狀物。 Μ + Η)+707.1，（Μ — Η)'705·4 1 ，1 6 4 0 c m — 1。 6 5m MS ( IR(KBr) 1 7 9 8 cm b ) _HC1 h2n r >c〇2h “ν' (純鏡像異構物） 據實例2 1 ( d )所述之步驟進行步驟（a )產物 mg，0 · 089mmo 1 )之去保護和收拾反應 〇 根 (63 ，得3 MS(M + H)+349.0，（Μ— Η)-347·2; I R ( 16 4 mg所欲之產物，爲白色粉末 KBr) 1800cm"1 9cm — 1。 1 7 2 3 cm (請先閲讀背面之注意事項再本頁) |裝· 、?τ 實例4 4 h2n g .cf3co〇h 夂·
aC〇2H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 S〇2 (純鏡像異構物) 4 一 硫醯氯（3 9 2 // 4.74111111〇1)在0。(：下 逐滴加至一由三苯膦-樹脂（ 5 8 g )於二氯甲烷 1 0 )所形成的懸浮液中，加入4 一二苯基磺酸（ 400mg，1 · 58mmo 1)和三乙胺（220// 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118 548270 A7 B7
^OV- CH2一 0— C-N 〇 X CHt-O-C-N* N
)胺化鈉（1 6 m m ο 1 ) 物（9 5 m g 3 )所形成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（116 ) )於二氯甲烷（5 m£ )所形成的溶液，混合物在室溫下攪 拌6小時並在5 °C下貯存3天，過濾及蒸發濾液，殘餘物 與甲苯共蒸發二次，得粗產物，爲白色固體，此粗產物經 層析純化（砂膠’一氯甲院）得1 8 0 m g標題產物，爲 白色固體。 b )
- 〇 II (請先閲讀背面之注意事項再本頁) |裝.^^4 二（ 液，2 5 一由步驟 m
-7 8 °C g 0 溶液，反 ( — 50 ，加入1 以乙酸乙 洗（2 0 爲黃色油 酸乙酯/ M S ( Μ 三甲基 5 β 1 (c ) )於四 下攪拌 .2 6 應混合 〇C )中 N硫酸 酯萃取 mi ) ’ 狀物， 己烷） + Η ) 甲矽烷基 ，0 · 2 的苄酯產 氫呋喃（ 4 0分鐘 mmol 物在—7 貯存一夜 氫鉀（2 (2x5 以硫酸鎂 粗產物經 得7 6 m + 789 ，接著加入二 )於四氫呋喃 8 °C下再攪拌 ，分析級Η P 0 m£ )使反應 0 ^ )，合倂 乾燥、過濾及 快速層析純化 g所欲之產物 • 0 〇 • 0 Μ四 在一 7 8 ，0 · 1 溶液中， 苯磺醯氯 (1 m£ ) 2 0分鐘 L C顯示 驟停，反 有機層並 濃縮得一 (矽膠， ，爲無色 氫咲喃溶 °C下加至 7 混合物在 (64 所形成的 並於冰箱 反應完全 應混合物 以鹽水沖 粗產物， 3 0 %乙 油狀物。 、π 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4親也i 格、 -119- 548270 五、發明说明（117 C ) nh*CF3COOH P〇2h (純鏡像異構物）s〇2~0^0 _據實例1 9 ( c )所述之步驟進行步驟 (701112，〇 · 〇88mmo 1 )之去保護和收拾反應 /曰1 7 m g所欲之產物’爲一白色膨鬆粉末。 ，付丄 “（Μ + Με〇Η + Η)+463·. 2’ M s 1 (M + Me〇H - Η) 461 ·5; ρ / Κ Β r ) 1773cm-丄，1665cm-'， τ κ v η2ν Ν' ：U° b 產物 (請先聞讀背面之，江 意事項再 本頁} ---裝· c m
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 -120- 548270 A7 B7 五 、發明説明（118 ) a) CH2—Ο—(
一CHr-O-C-N N ^Η=αί- 〇 反式〜4 一，（2 —苯乙烯基）一 3 —〔3 —〔N， N 〃 — 13 0 5 ，0 二（苄mg ， 3 7, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Μ之 0 . 2 酯（4 並攪拌 mi )， 以水（ 過濾溶 純化（ 之產物 rn£ )所 二（三 1 m£ ) 0 m g 1小時 並以乙 2 5 m£ 液及蒸 矽膠， ，爲無 氧羰基 0 · 2 8 19 形成的 甲基甲 ，攪拌 ，0 · ，反應 酸乙酯 )和鹽 發溶劑 )胍基〕 mmol 的實例3 溶液在氬 矽烷基） 混合物1 3 m m 〇 以1 0 % 萃取（3 水（2 5 得一油狀
乙酸乙酯：己烷 色油狀物。M S 丙基〕一 2 -氮雜環丁酮（ ，根據Han的美國專利案 的方法製備）於四氫呋喃 氣下冷卻至一 7 8 °C，加入 胺化鈉的四氫呋喃液（ 5分鐘，逐滴加入異氰酸； 1 )，令混合物升溫至室溫 硫酸氫鉀水溶液稀釋（10 X 1 0 m£ )，合倂的有機層 m£ )沖洗，以硫酸鈉乾燥， 物，殘餘物經快速管柱層析 ，2 : 3)得69mg所欲 (M + Η ) + 6 7 4 。 b )反式一 3 —〔 3 -〔（胺基亞胺基甲基）胺基]丙基 2 —酮某一 4 — (2 —苯乙基）
N (苯甲基） 1 -氮雜環丁烷甲醯胺，單鹽酸鹽 步驟（a)產物（67mg，0 · lmmo 1)於含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 548270 A7 _B7___五、發明説明（119 ) 1NHC 1水溶液（0 · 1 5m£)和1 0%披鈀碳觸媒（ 5 〇mg )之二噁烷（1 · 5m£)所形成的溶液在氫氣氛 下攪拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥’得6 6 m g標題產 物，爲無色固體。mpl45 - 154°C (分解）。 MS(M + H)+408; IR(KBr) 1761cm-1。 (請先閲讀背面之注意事項再 實例4 6 - 反式一 3 — ί 3 —〔（胺基亞胺基甲基）胺基〕丙基〕— N —(甲基）一2 —酮基一4_ (2 —苯乙基）一 1 一氮 雜環丁烷甲醯胺，單鹽酸鹽 •HC1 Η ^-N —C—N—CH3 0 II h o (消旋物 a)
〇 II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2—O-C-N 一 CHr 〇-1士-普丄 ’"· 0 根據實例4 5 ( a )所揭示的步驟，惟以異氰酸甲酯 (23mg，〇 · 5mmo 1)取代異氰酸苄酯，得所欲 之產物（80mg)，爲無色油狀物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122- 548270 A7 B7 五 、發明説明(12〇) Ms (M + h) + 598 b
N 3 —〔 3 —〔（胺基亞胺基甲基）H蓋 甲基）一 2 —酮基一 4 一（2 —苯
烷甲醯胺，單鹽酸鹽 ®據實例4 5 ( b )所述之步驟進行步驟（a ) ^ % (77mg，〇 . 1 3mmo 1 )之去保護和收拾反應’ 得4 2 m g標題產物，爲一無色固體。m p 1 3 8 — 146°c (分解）。MS (M + H)+332 ; I R
KB 17 6 1cm (請先閱讀背面之注意事項存 實煙U7 h2it
•HCl H ^-N — C一 CH3 [對掌性（ + )] ) II ο a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(〇^—CH2—O-C-N
H H o 仰=01 —<〇) [對掌性（-)] 於 Chiralpak-AD ® prep-column 上，在以 3 0 % 2 - 丙 醇/己烷洗提的情況下，將反式一 4 一（2 -苯乙烯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 123- 548270 A7 B7 五、發明説明（121 —3 —〔3 —〔N> ，N 〃一二（苄氧羰基）胍基〕丙基 〕一 2 -氮雜環丁酮分離成純鏡像異構物（+ )和（一） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) |裝_ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b 對掌性（一 〔3 -〔 Ν /， 一氮雜環丁酮（ 口夫喃（2 · 0 2 ，加入1 Μ之二 (0 · 4 4 (3 2 . 2 m g 室溫並攪拌1小 1 〇 m£ )，並以 機層以水（2 5 燥，過濾溶液及 層析純化（矽膠 m g所欲之產物 MS ( M + Η ) /〇)—ch2—ο-x—7 ο — CH—0-C-]
)—反式一 4 一（2 —苯乙嫌基）一3 N一二（ 2 1 6 m g )所形成的 (三甲基甲 ，攪拌混合 ，0 · 4 1 時，反應以 乙酸乙酯萃 mi )和鹽水 蒸發溶劑得 甘 卡氧叛基 ，0 · 4 溶液在氬 矽烷基） 物1 5分 mmol 1 0 %硫 取（3 X (2 5 m£ 一油狀物 乙酸乙酯：己烷 爲無色油狀物。 5 8 3 ° )胍基〕丙基〕一 2 Ommo1)於四氫 氣下冷卻至一 7 8 °C 胺化鈉的四氫呋喃液 鐘，逐滴加入乙醯氯 )，令混合物升溫至 酸氫鉀水溶液稀釋（ 1 0 m£ )，合倂的有 )沖洗，以硫酸鈉乾 ，殘餘物經快速管柱 1 ·· 3 )得 1 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 124- 548270 A7 B7 五、發明説明（122
[對掌性（+)] 步驟（b)產物（140mg，〇 · 258 mmo 1 )於含1NHC 1水溶液（0 · 3m£)和1 〇%披鈀碳觸 媒（6〇mg)之二噁烷（3 · 5m£)所形成的溶液在氫 氣氛下攪拌1小時’過濾反應及冷凍乾燥’得6 4 m g標 題產物，爲無色固體。MS (M + H)+317 ; IR(KBr) 1782cm-1; 〔cx〕d=+18°(c = 1，甲醇）。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝. 訂 實例4 8 h2n
i [對掌性（·）]
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例4 7 ( b )的步驟，惟使用對掌性（+ ) -反式一 4 — (2 —苯乙烯基）一3 — 〔3 — 〔N> ， 一二（苄氧羰基）胍基〕丙基〕一 2 —氮雜環丁酮，得所 欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -125- 548270 Α7 Β7 五、發明説明C|23 ) 實例4 9 a)
丨? CH2 一 0— C-N0 II . — CHr 〇- n 人 "’ ^H=CH- <〇> Η Η (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
順式一4 一（2 —苯乙嫌基）一 3 —〔3 —〔N 二（苄氧羰基 m g，0 · 5 0 3 7，8 1 5 m£ )所形成 之二（三甲基 mi ) ^擾伴混 1 8 0 m g， 溫並攪拌4小 5 m£ )及以乙 以水（2 5 m£ 過濾溶液及蒸 純化（矽膠， m g所欲之產 N 〃 一 3 0 0 案5， (2 . 入1 Μ 0 . 8 基氯（ 溫至室 釋（1 有機層 乾燥， 柱層析 3 2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )胍基〕丙基〕一 2 -氮雜環丁酮（ 5 5 m m ο 1 ，根據Han的美國專利 9的實例3的方法製備）於四氫呋喃 的溶液在氬氣下冷卻至- 7 8 °C，加 甲矽烷基）胺化鈉的四氫呋喃液（ 合物1 5分鐘，逐滴加入4 一二苯羰 0 . 8 3 2 m m ο 1 )，令混合物升 時，反應以1 0 %硫酸氫鉀水溶液稀 酸乙酯萃取（3 X 1 5 )，合倂的 )和鹽水（2 5 )沖洗並以硫酸鈉 發溶劑得一油狀物，殘餘物經快速管 乙酸乙酯：己烷，1 : 4 )，得 物，爲無色固體。MS (Μ+Η)+: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -126- 548270 A7 B7 h2n n
五、發明説明（124 ) 7 2 b ) (消旋物 步驟（a)產物（300mg，ο · 48mmo 1) 於含1NHC1 (0.65m£)和10%披鈀碳觸媒（ 1 5 Omg )的二噁烷（3m£)所形成之溶液在氫氣氛下 攪拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥，得1 7 8 m g所欲之 產物，爲一無色固體。MS (M + H) + =455 ; IR(KBr) 1782cm 一 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝. ^^4 訂 實例5 0 • HCl
H2N N o (純鏡像異構物) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^NT 〇- II <〇V-ch2-o-c-n w —ch^-o-c-n n
CH=CH ~(Ο) 不對稱性（+ ) -反式一 4 — ( 2 —苯乙烯基）一 3 〔3 -〔N> ，N 〃一雙（苄氧羰基）胍基〕丙基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 127 548270 A7 B7 五、發明説明（125 2 —氮 氫呋喃 入1 Μ 四氫呋 羰基氯 溫至室 釋（1 有機層 乾燥， 柱層析 MS ( b ) 雜環丁 (2 . 之二（ 喃溶液 (16 溫並攪 5 mi ) 以水（ 過濾溶 純化， M + Η 酮（2 5 ) 三甲基 ，攪拌 3 m g 拌4小 及以乙 2 5 液及蒸 得2 9 )+ 7 : 6 4m 之溶液 甲矽烷 混合物 ，0 · 時，反 酸乙酯 )和鹽 發溶劑 0 m g g，0.49mmol)於四 在氬氣下冷卻至一 7 8 °C，加 基）fl女化納（0 · *7 4 )的 1 5分鐘，逐滴加入4 一二苯 7 5mm 應以1 0 萃取（3 水（2 5 得一油狀 所欲之產 〇 1 )，令混合物升 %硫酸氫鉀水溶液稀 X 1 5 m£ )，合倂的 W )沖洗並以硫酸鈉 物，殘餘物經快速管 物，爲無色固體。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
、1T- ►HC1 H2N N" (純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο 根據實例4 9 ( b )所述之步驟，步驟（a )產物（ 2 8〇mg，〇 · 4mmo 1 )經去保護及收拾反應’得 1 7 2mg所欲之產物，爲無色固體。 MS(M + H)+455; IR(KBr) 1782cm'1； 〔a〕22 = +12° (c = l ，甲醇）。 實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -128- 548270 A7 B7 五、發明説明( a) 126
(消旋物 —CH2- η〆 Η Η CH- <〇>X» (請先閲讀背面之注意事項再本頁) |裝- 訂 根據實例4 9 ( a )所述之步驟，惟以（2 —萘氧基 )乙醯氯取代4 一二苯羰基氯，得所欲之產物（1 3 4 mg) ’爲無色固體。MS(M+H)+725。 b )
(消旋物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例4 9 ( b )所述之步驟，步驟（a )產物（ 1 2 5 m g，〇 · 1 7 m m ο 1 )經去保護及收拾反應’ 得7 6 m g所欲之產物，爲無色固體。 MS(M + H)+-459； IR(KBr) 1780cm — 1。 實例5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） •129- 548270 A7 B7 127
五、發明説明（. Ο
(請先閲讀背面之注意事 --髫-- 項再本頁) 根據實例5 0 ( a )所述之步驟，惟以（2 —萘氧基 )乙醯氯取代4 一二苯羰基氯，得所欲之產物（2 1 6 mg) ’ 爲無色固體。MS (M + H) +725。 b )
根據實例4 9 ( b )所述之步驟，步驟（a )產物（ Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 得 s Μ 應 反 拾 收 及 護 保。 去體 經固 \ 色 1無 ο 爲 m ， m物 6 產 7 之 2 欲 •所+ o g ) , m Η g 8 + m ο Μ ο 1 ( 9 5 4 m c o 8 ( 7 o 1± 00 ) 1 Γ + B II K 2 2 /l\ f-V a c 醇 甲 31 5 例 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -130- 548270 A7 B7 五、發明説明（128 )
(純鏡像異構物) a)
〇 II /〇\— CH2一 〇— c-〇 JI (〇^一 CH2- 0 - C-g 入
.N / ：-N(CH3)2 •ΝΗ ο (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 (b)的羧酸產物（140mg， mmo 1)於四氫呋喃（2 · 52)之溶液在 至—20°C，加入N —甲基嗎.啉（3 2 · 1 m 0 . 3 1 7 m m 0 1 )，先加入2M二甲胺的 液（1 · 1當量）繼之加入六氟磷酸苯並三唑 基三（二甲胺基）鱗（14〇mg，0 · 31 )，反應在一 2 0 °C下攪拌2 4小時並將之倒 氫鉀水溶液中並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃 鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑’殘餘物 純化（以乙酸乙酯洗提）得5 6 m g所& & ^ 固體。MS(M+H)+=51〇。 0.288 氬氣下冷卻g ， 四氫呋喃溶 一 1 一基氧 7 m m ο 1 入5 %硫酸 取液以水和 經矽膠層析 物，爲無色 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -131 - 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（129) b
ο II
/〇)— CH2— Ο- Ο Νf ί —CH7-0-C-N . N o II ^>n(ch3)2
步驟 於四氫呋 -7 8 °C (a )產物（4 喃（0 · 4 ) ，加入二（三甲 0
•NH 0 CH3 l^Jl 8mg » 〇 . 〇94mmo 之溶液在氬氣下冷卻至 基甲矽烷基）胺化鈉（1 Μ 5當量），攪拌混合物3 0分鐘，加入（R ) -（一 1— (1—蔡甲川基 m g，〇 3 0分鐘 合物倒入 酯萃取液 餘物經矽 ，得2 5 M S ( Μ • 1 4 1 m m ο ，令混合物升溫 5 %硫酸氫鉀水 以水和鹽水沖洗 膠層析純化，以 m g所欲之產物 + Η ) + 7 0 7 )一乙基異氰酸酯（27. 2 1 )，混合物在—7 8 °C下攪拌 至室溫並攪拌4小時，將反應混 溶液並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙 ，以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，殘 乙酸乙酯：己烷（3: 2)洗提 ，爲無色玻璃狀殘餘物。
(純鏡像異構物） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝·^^4 訂 -132- 548270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（13〇 ) 步驟（b)產物（24mg，〇 · 〇3mmo 1)於 含1NHC1 (1·5當量）的二噁烷（1J)所形成之 溶液在1 0%披鈀碳觸媒（1 2mg )的存在下，在氫氣 氛下攪拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥，得1 4 m g所欲 之產物，爲一無色固體。MS (M + H) +439 ; 〔〇〇22 = +12°(〇: = 1，甲醇）。 實例5 4 NHX H2N N a) 〇 HN (CH2)2"N-C一 〇- C (CH3) 3 CH(CH3)2 CH(CH3)2 將二碳酸二第三丁酯（1 · 51g，6 · 9mmo 1 )和三乙胺（0 · 7g，6 · 9mmo 1)於無水四氫咲 喃（3 )所形成的混合物加至一由N，N > —二異丙基 乙二胺（1 · 0g，6 · 9mmo 1)於無水四氫咲喃（ 2 )所形成的溶液中，歷時2 0分鐘，混合物在室溫下 攪拌2小時，接著過濾混合物及以二氯甲烷沖洗，濃縮濾 液及洗液，得一無色油狀物，快速管柱層析純化（矽膠， 1 一 5%2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷），得5〇mg所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 —裝-- 本頁)
〇 Λ o-c(ch3)3 (純鏡像異構物） 訂 -133- 548270 A7B7 五、發明説明（131 ) 欲之產物’爲無色油狀物。MS245 · 2 (M + H) + b ) 0 0 II II Cl一 c—N—(CH2)2-N- C— 0—C(CH3)3 I I ch(ch3)2 ch(ch3)2 步驟（a)產物（44mg，〇18mmo 1)在 0 °C下加至光氣（〇 · 24^之20%光氣的甲苯溶液， 0 · 4 5 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 )的混合物中，繼 之加入三乙胺（25// 1 ，0 · 18mmo 1 )，混合物 在0 °C下攪拌1小時，反應混合物在真空下蒸發，殘餘物 經快速層析純化（矽膠，〇 — 1 〇 %乙酸乙酯/己烷）得 3 Omg所欲之產物，爲無色油狀物。 IR (純質）1732.0，1694.5cm — 1。
〇 II ◎-CH2'c-| —CHr-o-c-N 1 請先閱讀背面之注意事項再1^本- 裝· 寅) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
— (CH2) 2-N-C——0—C(CH3)3 將三乙胺（15//1 ，0 · 104mm〇 l)和 4 — 二甲胺基吡啶（1 0 — 1 2顆晶體）加至由實例1 ( c ) 的卡酯產物（40mg，〇 · 〇7mmo 1 )於二氯甲院 (1 )所形成的溶液中，繼之加入步驟（b )的醯氯產 物（25mg，〇.〇84mmol)，攪拌混合物 48 小時，接著在真空下蒸發及快速層析純化（矽膠，〇 一 本紙張尺度適用中國國家標準（cys ) Α4規格（210Χ297公釐） -134- 548270 Α7 Β7 五、發明説明（132)3 0%乙酸乙酯/己烷）得2 lmg所欲之產物，爲無色 油狀物。MS843.5(M+H)+，841 ·8 (Μ — Η) 一； IR (薄膜）1785 · 1，1 733.1，1681.7，1640.9cm-1。 d ) ^ο2η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 〇 Λ h2n n (純鏡像異構物） 將1 0%披鈀碳觸媒（2 Omg，濕式）加至一由步 驟（c)產物（21mg，〇 · 025mmo 1)於含 1NHC1 (25/il，0.025mmol)的 1，4 一二噁烷（5 )所形成的溶液中，於溶液中通入氫氣4 小時，反應混合物以寅氐鹽墊過濾並重覆地以1，4 -二 噁烷（1 0 m£)和水（1 5 J )沖洗，冷凍乾燥合倂的洗 提液，將白色凍乾物溶於水中’令其通過聚乙烯吡咯烷酮 墊並以水沖洗之，洗提液經冷凍乾燥得1 2 m g所欲之產 物，爲白色凍乾物。MS485·3 (M+H)+，483 . 5 (M-H)~； IR(KBr) 1778.0, 1 6 6 5.0 cm-1。實例5 5 · ο Ν Ν一(CH2) 2~Ν 〇 CH(CH3)2 ch(ch3)2 〇-C(CH3)3
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -135- 548270 A7 B7 五、發明説明（133 ) a) ► 2CF3COOH η2ν< ^ ^Ρ〇2η
〇^vO
(純鏡像異構物 〇i4-^y ^X) (請先閱讀背面之注意事項再 —裝1· 本貢 訂 1 一苯乙基_嚷（0 · 5g，2 · 363mmo 1) 在〇°C下加至光氣（3 · 5^之2 0%光氣的甲苯溶液， 6 . 6mmo 1)於二氯甲烷（2m£)的混合物中，繼之 加入三乙胺（0 . 372，2 · 63mmo 1)，混合物 在〇 °C下攪拌2小時，接著混合物在真空下蒸發，殘餘物 懸浮於乙醚中、過濾及濃縮洗提液得一乳狀固體，經快速 層析純化（矽膠，0 - 1 0 %乙酸乙酯/己烷）得 3 2 · 2 m g所欲之產物，爲晶狀白色固體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR(薄膜）1729·3cm—1。 b )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136- 548270 A7 B7 五、發明説明（134) 基吡啶（1 0 - 1 2顆晶體）加至由實例1 ( C )的苄酯 產物（129mg ’ 0 · 23mmo 1)於二氯甲烷（3 W )所形成的溶液中，繼之加入步驟（a )的醯氯產物（ 86mg，0 · 34mmo 1 )，在室溫下攪拌混合物5 小時，接著在真空下蒸發，得一黃色漿狀物，經快速層析 純化（矽膠，0 — 35%乙酸乙酯/己烷）得120mg 所欲之產物，爲無色油狀物。MS789 · 4 (M + H) ，787·7(Μ — H) — ; IR (薄膜）1785.5, 1732.1，1679.1，1639.4cm-1。 c ) (請先閲讀背面之注意事項再本 頁)
ΝΗ·2 CF3COOH
U (純鏡像異構物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10%披鈀碳觸媒（60mg，濕式）加至一由步 驟（b)產物（118mg，0 · 15mmo 1)於含 1NHC1 (0.18m£，0.18mm〇l：^l，4 一二噁烷（8 )所形成的溶液中，於溶液中通入氫氣 1 . 5小時，反應混合物以寅氐鹽墊過濾並重覆地以1， 4 一二噁烷（1 0 m£ )和水（1 5 )沖洗，冷凍乾燥合 倂的洗提液，得7 7 m g白色凍乾物，經Η P L C純化（ 逆相，甲醇，水，三氟醋酸）得5 2 m g所欲之產物’爲 白色凍乾物。MS431 · 2 (M + H) +， 429.3 (Μ - H)-; IR(KBr) 1790.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '一' -137- 548270 A7 B7 五、發明説明“35 1 6 7 8.0 c 實例5 6
a)
Cl—c—N
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽酸鹽（4 · 0 g， 飽和的1 N氫氧化鈉（ 酯萃取（2Χ30τη«)， 縮，得 2 · 6gl — (2 2 · 6 g )於二氯甲烷（ 滴加至光氣（2 5 ， 〇 1 )於二氯甲烷（1 5 3 g ))，歷時3分鐘， 以有燒結玻璃墊的漏斗過 (2x5m£)，在真空下 ，接著固體以二氯甲烷/ ，爲白色固體。I R (薄 訂 1 — ( 2 —嘧啶基）哌嗪二 1 6 . 9 m m ο 1 )於經氯化鈉 4 0 2 )所形成之溶液以乙酸乙 有機層以硫酸鈉乾燥、過濾及濃 一嘧啶基）哌嗪。 1 一（ 2 -嘧啶基）哌嗪（ 5 m£ )之溶液在氮氣和室溫下逐 20%甲苯溶液，47 · 3mm )之溶液（含碳酸氫鈉固體（ 劇烈攪拌所得之溶液1 〇分鐘’ 濾，殘餘的固體以二氯甲烷沖洗 濃縮合倂的洗提液得一白色固體 己烷再結晶，得3 g所欲之產物 膜）1 7 3 5 c m — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -138- 548270 a7 ___B7 五、發明説明（136 ) b ) Π
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) ^〇2〇Η2 ~(2)
N ch2—o-
—CHt-O-C-N 步驟（a)的醯氯產物（1 · llg，4 · 8 mmol)、三乙胺（700//1 ，5.0mmol)、 二甲胺基吡啶（200mg，1 · 64mmo 1)在氮氣 和室溫下加至實例1 ( c )的苄酯產物（1 . 5 6 g， 3 · 23mmo 1)於二氯甲院（15m£)之溶液中，在 室溫下攪拌7小時後，反應混合物以己烷稀釋（5 )， 接著將之置於矽膠管柱的頂端（以二氯甲烷潤濕）以進行 快速層析純化（0 — 3 0 %乙酸乙酯/二氯甲院），得 1 · 6 g所欲之產物，爲白色泡沬。 MS763 · 2 (M + H) +，761 · 7 (M - H)-; IR(KBr) 1788cm-1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(純鏡像異構物) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139· 548270 A7 B7 五、發明説明（137 根據實例2 1 ( b )所述之步驟，步驟（b )產物（ 1 · 6 g，2 · 1 m m ο 1 )經去保護及收拾反應，得8 5 4 m g所欲之產物，爲無色凍乾物。 MS409 · 2 (M + H) + ; 407 · 2 (Μ — H)_; IR(KBr) 1777cm-1。 元素分析（C17H28N8〇4· 1.0HCM· 1·54Η2〇） 理論値：C，4 3 · 2 0 ; Η，6 · 8 4 ; Ν，23.71;〇，18.75; C 1，7 · 5 0 實驗値：C，43.31;H，6.59; Ν，23.09;〇（未計算）；
Cl ，7 · 0 6。 實例5 7 (請先閲讀背面之注意事項再9本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(H3C) 3 — C— Ο— 〇 •Ν 乙胺（0 . 22m£，1 · 6mmo 1)和六氟碟酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -140- 548270 A7 B7 五、發明説明（138 ) 吡啶苯並三唑一 1 一基氧基三（二甲胺基）鐵（〇 · 83 g，1 · 6mmo 1 )加至N —;氣鑛基一 L 一苯基丙胺 酸（0 g 6 m 1 )於無水二氯甲烷（5m£ )之溶液中，繼之加入1 一哌嗪—甲酸第三丁酯（〇 · 3 g，1 · 6 m m ο 1 )，混合物在室溫下攪拌2小時，混 合物以二氯甲烷稀釋（30τη£)及以1NHC1 (lx 25m£)、飽和碳酸氫鈉（lx25m£)及飽和氯化鈉（ 1 X 2 5 W )沖洗，有機層以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一黃 色油狀物，快速層析純化（矽膠，0 - 2 0 %乙酸乙酯/ 己烷）得5 5 4 m g所欲之產物，爲白色泡沬。I R (薄 膜）1698.2，1649.6cm-1。 b ) 〇 /~\ HN N ： NH^ "c-o-ch2— (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟醋酸（3m£)在0°c下加至一由步驟（a )產物 (550mg，1 · 14mmo 1)於無水二氯甲烷（3 W )所形成的溶液中，混合物升溫至室溫並攪拌1 · 5小 時’接著濃縮混合物至一無色油狀物，將此油狀物溶於水 ’以氫氧化鈉（5 0 %溶液）將p Η調節至1 2 — 1 3， 以乙酸乙酯萃取（3 X 5 0 m£ )，有機層以硫酸鈉乾燥及 濃縮’得0 · 4· 8 g所欲之產物，爲淡黃色油狀物。 MS368 · 2 (M + H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（C^S ) A4規格（210X297公釐） -141 - 548270 A7 B7 五、發明説明（139 ) Ο
Ο 步驟（b)產物（0 · 322g，0 · 84mmo 1 )於二氯甲烷（3m£)之溶液在〇°C下加至光氣（ 1 · 11』之20%光氣的甲苯溶液，2 · lmmo 1) 於二氯甲烷（3 )的混合物中’繼之加入三乙胺（ 0 · 12m£，〇 · 84mmo 1 )，混合物在〇°C下攪拌 1小時，接著混合物在真空下蒸發，殘餘物懸浮於乙醚中 、過濾及濃縮洗提液得一黃色油狀物，經快速層析純化（ 矽膠，0 — 20%乙酸乙酯/己烷）得0 · 24 3’ g所欲 之產物，爲無色油狀物。 d )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -142- 548270 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) (3 )所形成的溶液中，繼之加入步驟（c )的醯氯產 物（120 m. g，〇.262mmol)，在室溫下攪拌 混合物4小時，接著在真空下蒸發，得一黃色漿狀物，粗 產物經快速管柱層析純化（矽膠，0 - 3 5 %乙酸乙酯/ 己烷）得1 3 1 m g所欲之產物，爲無色油狀物。 MS966 · 4 (M + H) +，964 · 6 (Μ — Η)-; IR(薄膜）1788.0，1738.3， 1677.1，1637.0cm — 1。 (請先閲讀背面之注意事項再 本貢)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10%披鈀碳觸媒（65mg，濕式）加至一由步 驟（d)產物（i27mg，〇 · 132mmo 1)於含 1NHC1 (〇 · 26”』，0 · 264mmo 1)的 1， 4 一二噁烷（8 )所形成的溶液中，於溶液中通入氫氣 1至1 · 5小時，反應混合物以寅氐鹽墊過濾並重覆地以 1 ’ 4 一二噁烷（1 〇 J )和水（1 5 )沖洗，冷凍乾 燥合倂的洗提液，得6 4 m g所欲之產物，爲淡黃色凍乾 物。MS474.2 (M + H) +， 472 . 4 (M-H)-; IR(KBr) 1786.0, i^O.O，1647.0cm — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143- 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明説明（141) 實例5 8 ►HC1 Η〆 a) Η 〜.·_^co2h八？Η: ο 3 ίΝ—(CH2)2-广 CH3 ch3 I? 〇
Jl (CH2)2—Ν Ο—C (CH3) 3 CH3 C(CH3)； .(純鏡像異構物） 將二碳酸二第三丁酯（1 · 24g，5 · 67 mmo 1)和三乙胺（790//1 ，5 · 67mmo 1) 於四氫呋喃（1 5 )所形成的混合物逐滴加至一由Ν， Ν> —二甲基乙二胺（500mg，5 · 67mmo 1) 於四氫呋喃（3 5 )所形成的溶液中，反應混合物在室 溫下攪拌4天，接著過濾混合物及濃縮濾液，得一粗產物 ，爲無色油狀物，快速管柱層析純化（1 0 % 2 N氨的 甲醇溶液/二氯甲烷），得3 6 2 m g所欲之產物，爲無 色油狀物。IR(薄膜）1694cm-1。 b ) ci- i? .N— (CH2) 2- γ — 0 — C (CH3) 3 ch3 ch3 步驟（a )產物（2 5 0 m g )和三乙胺（2 7 8 # 1 )於二氯甲烷（3m£)之溶液在下加至光氣的甲 苯溶液（1 · 4 J，2 0 % )，所得之混合物在0 °C下攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -144 - 548270 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明q 42 拌5小時，接著加入無水乙醚及過濾掉固體，在真空下蒸 發濾液，得一粗產物，爲橙色油狀物，經快速層析純化（ 2 0 — 3 0%乙酸乙酯/己烷）得3 1 3mg所欲之產物 ，爲無色油狀物。IR (薄膜）1740， 1 6 9 4 cm-1。 PO2CH2
(-(CH2) 2-广 C—0 — C(CH3)： ch3 ch3 步驟（ 於二氯 (70 溫下攪 ，反應 層並以 10 1 (30 物，爲 17 3 d ) —<〇)
II 乙胺（2 5 // 1 )、二甲胺基吡啶（1 5 m g )和 b)的醯氯產物（45mg，〇 · 18mmo 1) 甲烷（1 )之溶液加至實例1 ( c )的苄酯產物 m g )於二氯甲烷（2 m£ )之溶液中，混合物在室 拌一夜，加入1 N硫酸氫鉀（1 5 m£ )使反應驟停 混合物以乙酸乙酯萃取（2 X 3 0 J )，合倂有機 鹽水沖洗（1 0 )，以硫酸鎂乾燥及濃縮，得 m g所欲之產物，爲黃色油狀物，經快速層析純化 一50%乙酸乙酯/己烷），得77mg所欲之產 無色油狀物。IR (薄膜） 1681cm-1; 1639cm_1〇 -1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） •(CH2) 2—N C—〇— C (CH3 ) 3 CH3 (:純鏡像異構物 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填
-145- 548270 43 五、發明説明q 請 先 閲 讀 背 面 之 注 步驟（c)產物（74mg，0 · 094mmo 1)
、1NHC1 (94//1)和披鈀碳觸媒（1〇%，19 m g )於二噁烷（2 m£ )所形成之混合物在室溫和氫氣氛 (氫氣氣球）下攪拌1小時，以寅氐鹽墊過濾反應混合物 及冷凍乾燥，得4 4 m g所欲之產物，爲一無色固體。 MS429 · 2 (M + H) + ; 427—· 5 (M - H)-; iR(KBr) 1784，1663cm-1。 WM 5 9
a)
Cl—C—N—CH2_ ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N —甲基一4 —苯基苄胺〔158mg，〇 . 8 m m 〇 1，根據 Dahnetal.，Helv.Chim.Acta.，3 5，1 3 4 8 一 1358，（1952)所揭示之方法製備〕於甲苯（ 3 )之溶液在氮氣和室溫下加至光氣（3m£，20%甲 苯溶液，5 · 6 m m ο 1 )於甲苯（3 )所形成的溶液 中，繼之加入三乙胺（200// 1 ，1 · 43mmo 1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146- 548270 A7 B7 五、發明説明) ，混合物在室溫下攪拌3 〇分鐘，在真空下除去溶劑，殘 餘物經快速層析純化（矽膠，1 〇 〇 %二氯甲院），得 1 3 6 m g所欲之產物’爲油狀殘餘物。 IR (薄膜）1745cm-i。 b ) ο Η ^ VIΓCH2_ ο ch3 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（a)的醯氯產物（i〇〇mg，ο · 38 mmol)、三乙胺（53#1 ，〇.38mmol)和 一甲胺基吼B定（200mg，1 · 64mmo 1)在氮氣 和室溫下加至實例1 ( c )的苄酯產物（1 4 5 m g， 0 · 25mmo 1)於二氯甲烷（3m£)之溶液中，在室 溫下攪拌反應6小時後，反應混合物以己烷稀釋（1 ) ，接著將之置於矽膠管柱的頂端（以己烷潤濕）以進行快 速層析純化（0 — 2 0 %乙酸乙酯/己烷），得1 4 8 m g所欲之產物，爲淡棕色蠟狀物。 MS796 · 5 (M + H) +，794 · 7 (Μ— H)—; IR(薄膜）1786cm—1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -147- 548270 A7 B7 五、發明説明（^ )
C
148mg，〇 · 186mmo 1)經去保護及純化步驟 ，得33mg所欲之產物，爲白色泡沬。MS438·2 (Μ + Η) + ;436·4(Μ — H)—; I R ( K B r ) 1788.0，1699.0cm-1。 實例6 0 請 先 閲 讀 背 面 之 注
I
〇 y. Ο A II Cl —C一 N N一c—0—C(CH3)3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H 光氣（20%甲苯溶液）（1·54τη£，2·90 mmo 1 )在0Τ：下加至一攪拌中之由3 —第三丁氧羰胺 基氮雜環丁 ί兀〔250mg，1 · 45mmo 1 ，根據 Arimotoetal.J. Antibiot., 3 9(9) ，1243 — 56，( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） -148- 548270 A7 B7 五、發明説明（M6) 1986)所揭示之方法製備〕和三乙胺（222//1 ’ 1 . 6 m m 〇 1 )於二氯甲院（5 ^ )所形成的溶液中’ 1小時後，濃縮反應混合物’粗產物'經砂膠層析純化’得 9 0 m g所欲之產物。 b 〇 -
〇 ” II c—0—C(CH3)3 步驟（a)的醯氯產物（119mg，〇 · 506 m m ο 1 )和實例1 ( c )的苄酯產物（1 9 3 m g， 0 · 337mmo 1)溶於二氯甲院（25m£) ’先加入 三乙胺（71# 1 ，〇 · 506mmo 1)繼之加入二甲 胺基吡啶（8 m g，0 · 0 6 7 m m ο 1 ) ’ 1 2小時後 ，濃縮反應混合物，粗產物經矽膠層析純化’得1 8 0 m g所欲之產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
步驟（b)產物（80mg，0 · 104mmo 1) 溶於1，4 —二噁烷（1 · 0 m£)和水（0 · 1 0 m£ )中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -149- 548270 A7 B7 五 、發明説明（147 ，先加入 1NHC 1 (104// 1 ，〇 · 104mmo 1 )繼之加入10%披鈀碳觸媒（16mg)，利用氫氣氣 球通入氫氣，在室溫下攪拌4 0分鐘，反應混合物以水： 1，4 一二噁烷（1 : 1 )稀釋及過濾，冷凍乾燥濾液， 得4 7 mg所欲之產物，爲一無色固體。 I R ( K B r ) 1792cm-1。 實例6 1 a)
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟醋酸（〇 · 2m£)在〇°C下加至一攪拌之由實例 60 (b)產物（l〇〇mg，〇 · i3mmo 1)於二 氯甲烷所形成的溶液中，接著在室溫下攪拌反應混合物， 4 0分鐘後，在真空下濃縮反應混合物，得1 2 〇 m g所 欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -150- 548270 Α7 Β7 五 、發明説明（148) b h2n
根據實例6 Ο ( c )所述之步驟’步驟（a )產物（ l2〇mg，0 · 153mmo 1)經去保護及純化步驟 ’得5 1 m g所欲之產物。 I R ( K B r ) 1788cm-1。 S_S62 •HCl
H2N N" H ^co2h cooch3^^ a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH2—O-C-N 1 N之1 1 3 ^〇2〇Η2 .“··· —<〇> 3 COOCH3 3 ，3 /\ 甲基二矽氮烷基 鈉的四氫呋喃溶液（1 4 3 // 1 ，0 · 1 4 m m ο 在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -151 - 548270 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（149 氮氣和一 7 8 °C下逐滴加至實例1 (c)的苄酯產物（ 81 · 5mg，〇 · l42mmo 1)於無水四氫呋喃（ 5m£)的溶液中，歷時5分鐘，升溫至—2 0°C後攪拌 30分鐘，逐滴加入（S) -（―）一2 -異氰酸基一 3 一苯基丙酸甲酯（29 · 2mg， 四氫呋喃（5 m£ )所形成的溶液， 應溶液升溫至0 °C，接著將之倒入 液中（30^，？11調整至3.5 取（3 X 1 5 J )，合倂的有機層 以硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮濾液 ，爲淡黃色油狀物，於矽膠上快速 /己烷（1 : 1 )洗提，得9 0 · 無色油狀物。I R (薄膜）1 7 8 1743cm-1 及 1639cm -MS788.8 (M + H)+。 b ) ►HC1 h2n
‘c〇2h 0.14 再攪拌1 含有冰塊 V，，繼之 以水和鹽 ，得1 0 層析純化 8 m g所 0 c m ~ : m m ο 1 )於 小時後，令反 的硫酸氫鉀溶 以乙酸乙酯萃 水沖洗，最後 2 m g粗產物 ，以乙酸乙酯 欲之產物，爲 步驟（a )產物（0 · 1 2 m m ο 1 )溶於二螺垸（ 5 m£ )，加入10%披鈀碳觸媒（4 0 m g )和 1 N H C 1的乙醚溶液（1 2 0 // 1 )，接著以穩定緩慢 氣流的方式於反應懸浮液中通入氫氣，經T L C確定反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注
I -152- 548270 A7 B7 五、發明説明q 50 完全後通入氮氣流以除去反應物質中過量的氫氣，接著濾 除觸媒，以一層HyfloSuperCel ®過濾並先以二噁烷再以二 噁烷/水沖洗至澄淸濾液，在真空下濃縮，冷凍乾燥殘餘 物，得一白色粉末。IR(KBr)1769cm-1， 1674cm-1 及 1632c MS420 . 1 (M + H)+c 實例6 3 -1
0
三乙胺（0 · 37m£，2 · 68mm 請 先 閲 讀 背 之 注
I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和六氟磷 酸吡啶苯並三唑一 1 一基氧基三（二甲胺基）鱗（ 0 · 84g，2 · 6 8mmo 1 )加至 N —苄氣羰·基—D —苯基丙胺酸（0 · 84g，2 · 68mmo 1)於無水 二氯甲烷（1 0 )之溶液中，繼之加入1 一哌嗪一甲酸 第三丁酯（0 .e5g，2 _ 68mino 1)，混合物在室 溫下攪拌5小時，於混合物中加入二氯甲烷（2 0 J ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公釐） -153- 548270 A7 B7 五 、發明説明& 51 混合物以1NHC1 (lx25m£)、飽和碳酸氫鈉（1 X 2 5 W )及飽和氯化鈉（1 X 2 5 )沖洗，有機層以 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 硫酸鈉乾燥及濃縮，得一淡黃色油狀物，快速層析純化（ 矽膠，0 — 30%乙酸乙酯/己烷）得1 · 14g所欲之 產物，爲白色泡沫。 b )
三氟醋酸（2m£)在〇°C下加至一由步驟（a )產物 (22〇mg ，〇 · 48mmo 1)於無水二氯甲烷（2 2 )所形成的溶液中，混合物升溫至室溫並攪拌1 . 5小 時，接著濃縮混合物至一無色油狀物，將此油狀物置於 1 N H C 1的乙醚溶液（〇 · 4 8 並劇烈攪拌，濃縮 所得之懸浮液，得2 3 0 m g所欲之產物的鹽酸鹽。 MS368 · 2 (M + H)+。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -154- 548270 A7 B7 五、發明説明（^ ) 0 · 68mmol)和碳酸氫鈉（300mg)於二氯甲 烷（4 )的混合物中，混合物在室溫下攪拌3小時，過 濾混合物及濃縮洗提液得1 6 5 m g所欲之產物，爲澄淸 膠狀物質。IR (薄膜）1707.4， 1645.6cm-1。 d )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三乙胺（3 1 μ 1 ，0 .· 2 3 m m ο 1 )和二甲胺 基吡啶（1 0 — 1 2顆晶體）加至由實例1 ( c )的苄酯 產物（86mg，〇 · 15mmo 1)於二氯甲烷（3J )所形成的溶液中，繼之加入步驟（c )的醯氯產物（ 99mg 5 0 . 23mmo 1)，混合物在室溫下攪拌1 小時，混合物經濃縮及快速層析純化（矽膠’ 〇 - 5 0 % 乙酸乙酯/己烷）得9 0 m g所欲之產物，爲無色油狀物 °MS966 · 5 (M + H) +，964 _ 7 (M-H)- ;IR (薄膜）1786.4，1727.5’ 1 6 3 9.5 cm — 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -155- 548270 Α7 Β7 五 、發明説明（^ )
8 9mg，0 · 0 9 2mmo 1)經去保護及收拾反應 得6 8 m g所欲之產物，爲白色凍乾物。 MS474 . 3 (M + H) + ； 472 . 6 (M-H)" IR(KBr) 1790.0，1670.0cm-1。 實例6 4
(純鏡像異構物) S〇2—N(CH3)2 a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •S02—N(CH3)2
(H3C) 3C — 0一 C—N 二異丙基乙胺（560//1)、二甲胺基吡啶（33 mg)和二甲胺基磺醯氯（462mg，3 · 22 mmo 1 )加至一由N —（第三丁氧羰基）哌嗪（600 mg ，3 · 22mmo 1)於二氯甲院（15m£)所形成 的溶液中，混合物在室溫下攪拌一夜，加入1 N H C 1溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -156- 548270 A7 B7 五、發明説明（j54 ) 液（2 0 m£ )以使反應驟停，混合物以乙酸乙酯萃取（2 XlOOmO ，合倂萃取液並以鹽水沖洗（2X20m£) ，以硫酸鎂乾燥及乾燥，得0 · 9 3 g粗產物，爲白色固 體，直接使用無須純化。 b ) μ HCl.HN、/N - so2 - n(ch3)2 步驟（a)產物（0.60g，2. .Ommol)、 三氟醋酸（1 5 W )和二氯甲烷（3 0 W )之混合物在室 溫下攪拌2小時，T L C顯示反應完全，除去過量的溶劑 和三氟醋酸，殘餘物溶於最小量的二氯甲烷，繼之加入 1NHC1/乙醚（2.0mn和無水乙醚（20m£)， 過濾收集產物，得4 3 0 m g所欲之產物，爲白色粉末。 MS(M + H)+194.1。 c ) 〇 || r~\
Cl— C- '—^I_S02 - N (CH3) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳酸氫鈉（3 · Og)加至一由光氣（2 · lm£， 2 0 %甲苯溶液）於二氯甲烷（2 0 m£ )所形成的溶液中 ，繼之加入步驟（b)產物（300mg，1 · 3 mmol)，所得之反應混合物在室溫下攪拌4 0分鐘’ T L C顯示反應完全，經由濾出碳酸氫鈉而使反應驟停’ 蒸發殘餘物得3 3 0 m g所欲之產物。 IR (薄膜）1738cm 一1。. 本紙張尺度適用中國國家標準（qiS ) A4規格（210X297公着） -157- 548270 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明q55 d CH2-—CHr-0- 二異丙 甲胺基吡啶 m g，〇 · 溶液加至一 二氯甲院（ 一夜，分析 液使反應驟 鹽水沖洗， 快速層析純 ί?-
O-C-N Η Η 基乙胺（3 5 // 1 ， (2 3 m g )和步驟 2〇mmol)於二 由實例1 ( c )的苄 1 2 )所形成的溶液 級Η P L C顯示反應 停，混合物以乙酸乙 以硫酸鎂乾燥及乾燥 化（3 %甲醇/二氯 ^C〇2CH2 —<〇) 一 s〇2-N(CH3)2 ο 0 . 2 0 m m ο 1 )、二 (c)的醯氯產物（51 氯甲烷（2 )所形成的 酯產物（lOOmg)於 中，混合物在室溫下攪拌 完全，加入1 N硫酸鉀溶 酯萃取，合倂萃取液並以 及濃縮，所得之粗產物經 甲院），得lOlmg所 欲之產物，爲白色泡沬。MS (M + H) +792 . 4， (Μ — Η) 一 790.7; IR (薄膜）1786cm 1 7 3 6 cm 1 ? 1 6 8 0 cm 1 * 1 6 4 0 cm
S〇2—N(CH3)2 {純鏡像異構物) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 -1 -158- 548270 at B7 五 、發明説明q 56 步驟（d)產物（95mg，0 · 12mmo 1)、 1NHC1 (120//1，〇.12mmol)和 1〇% 披鈀碳觸媒（4 9mg )於二噁烷（3W)所形成之混合 物在室溫和氫氣氛（氫氣氣球）下攪拌2小時，分析級 Η P L C顯示反應完全，以寅氐鹽墊過濾反應混合物及濃 縮得粗產物（H C 1鹽），經預製的Η P L C純化（逆相 ，甲醇，水，三氟醋酸），繼之令其通過聚乙烯吡咯烷酮 管柱，得3 2 m g所欲之產物，爲白色膨鬆粉末。 MS434.2 (Μ + Η) +，432·3 (M-H)-; IR(KBr*) 1778，1663cm - '。 實例6 5 H2N N Η
C-N—CH2- C— 0—C (CH3) 3 H 厂、 V-/ ^^^N— c- 0— (CH2) 2 — (純鏡像異構物 a)
n-ch2- 〇— 〇— c (CH3 ) 3 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 實例1 ( b )的羧酸氮雜環丁酮產物（482mg ’ 1 · Ommo 1·)於四氫呋喃（5m£)之溶液在氬氣下冷 卻至一2CTC，加入N —甲基嗎啉（223mg，2 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（157) mmol)，接著加入1 · 1當量之〇 · 5M甘胺酸第三 丁酯鹽酸鹽溶液（184mg，l.lmmol)，繼之 加入六氟磷酸苯並三唑一 1 一基氧基三（二甲胺基）鐵（ 486mg，1 · lmmo 1)，反應在一 20 °C 下攪拌 2 4小時並將之倒入5 %硫酸氫鉀水溶液中並以乙酸乙酯 萃取，乙酸乙酯萃取液以水和鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥， 蒸發溶劑，殘餘物經矽膠層析純化（以乙酸乙酯洗提）得 3 9 6mg所欲之產物，爲無色固體。_ MS596 (M + H)+。 b ) 〇 ο 11 Η ιι r：- Ν- CH2- C— O-C (CH3) 3 o 步驟（a)產物（200mg，0 . 336mmo 1 )和三乙胺（38mg，〇 . 37mmo 1)於二氯甲院 (4 2 )所形成的溶液在室溫下攪拌及加入1 . 1 2當量 1—苯乙氧基哌嗪一 4 一羰基氯（1 10mg，〇 · 37 mmol)，加入二甲胺基吡啶（1 0 m g )，反應混合 物在室溫下攪拌3 0小時，反應以二氯甲烷稀釋，以鹽水 沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，粗產物於矽膠上快速層析純化 ，以乙酸乙酯洗提，得2 1 0 m g所欲之產物，爲無色玻 璃狀殘餘物。M S 8 5 6 ( M + Η ) +。
—ch2-o-λ一f ο CH^~ O— C
C-N
\/Ν 一 S一 (CH2)2 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -160- 548270 A7 B7 五、發明説明（158) η
〇 步驟（b)產物（2〇〇mg，〇 · 234mm〇 1 )於含1 · 1當量H C 1的二噁烷（^ )所形成之丨谷液 在1 0%披鈀碳觸媒（7 )的存在下，在氫氣氛下 攪拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥，得1 2 2 m g所欲之 產物，爲一無色固體。MS588 (Μ+Η)+。 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •HC1 H2N N" Η
11 Η C-N—CH2—C02H Ο"
Nr \Ζ/~»^0_ (CH2) 2~ ο 0 (純鏡像異構物) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 65 產物（3〇mg，0 · 〇5mmo 1)在 0 °C下加至三氟醋酸（1 m£ ) ’混合物在室溫下攪拌3 0
分鐘，蒸發三氟醋酸，殘餘物溶於水/二噁烷（1 : 1 ) (1 )及冷凍乾燥，得2 2 m g所欲之產物，爲無色E 體。MS532 (M + H)+。 實例6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -161 - 548270 A7 B7 五、發明説明（159) a) H2N N Η ►HC1 〇 Ο II Η .C-N—CH3 O II N~ C— O- C— [ CH (CH3) 2 ] 2 H (純鏡像異構物） <(2)~ CH2—O — C-N (〇)CHr 〇- L N 丄
0 II H n_ch3 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
•NH 實例1 (b)的羧酸氮雜環丁酮產物（i5〇mg， 0 · 3 1 lmmo 1 )於四氫呋喃（3J)之溶液在氬氣 下冷卻至一 2 0 °C，加入N —甲基嗎啉（3 4 · 6 m g， 0 . 3 4 2 m m ο 1 )，接著加入1 · i當量之2M單甲 胺的四氫咲喃溶液，繼之加入六氟磷酸苯並三唑一 1 一基 氧基三（二甲胺基）銹（151mg，〇 . 341 mmol)，反應在一 2 0 °C下攪拌4 8小時並將之倒入 5 %硫酸氫鉀水溶液中並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取 液以水和鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，殘餘物經 矽膠層析純化（以乙酸乙酯洗提）得1 2 4 m g所欲之產 物，爲無色固體。MS496 (M+h)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -162- 548270 Α7 Β7 五、發明説明（16〇) b
Η ，[CH(CH3)2]: 步驟（a)產物（l〇〇mg，0 . 2mmo 1)和 二乙胺（23mg，〇 · 225mmo 1)於二氯甲院（ 2 m£ )所形成的溶液在室溫下攪拌及加入1 · 1當量1 一 二異丙基甲氧羰基哌嗪一 4 —羰基氯（6 5mg，〇 · 2 2 5 m m ο 1 )，加入二甲胺基吡啶（8 m g )，反應混 合物在室溫下攪拌1 6小時，反應以二氯甲烷稀釋，以鹽 水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，粗產物於矽膠上快速層析純 化，以乙酸乙酯洗提，得5 8 m g所欲之產物，爲無色玻 璃狀殘餘物。M S 7 5 0 ( M + Η ) +。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
步驟（b)產物（53mg，〇 · 〇7mmo 1)於 含1 · 1當量之1NHC1的二噁烷（3ni)所形成之溶 液在1 0%披鈀碳觸媒（2 Omg )的存在下’在氫氣氛 下攪拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥溶劑，得3 2 m g所 欲之產物，爲一無色固體。MS482 (M+H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 163 548270 Α7 Β7 五、發明説明) 實例6 8 H2N N Η HC1 Ο aC-S_CH3 Ν— G—Ο—C(CH3)3 0 (純鏡像異構物） a) i? (〇\— ch2— o- c- νο II , \0jCHr 0 - C-N Ν r Η Ν—CH3 -rW丨丨 C一O—C (CH3) 3 IIο 實例6 7 ( a )產物（1 2 mmol)和三乙胺（37mg 於二氯甲烷（3 . 5 m£ )所形成 〇0 m g，〇 . 2 4 2 ，0.363mmol) 的溶液在室溫下擅拌及加 (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 本頁) 訂 入 • 1當量1 一第三丁氧羰基哌嗪一 4 一羰基氯（9 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mg，〇.363mmol)， mg)，反應混合物在室溫下攪 烷稀釋，以鹽水沖洗，以無水硫 上快速層析純化，以乙酸乙酯洗 產物，爲無色玻璃狀殘餘物。Μ b ) 加入二甲胺基吡啶（6 拌2小時，反應以二氯甲 酸鈉乾燥，粗產物於矽膠 提，得100mg所欲之 S 7 0 8 ( M + Η ) +。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -164- 線 548270 Α7 Β7 五、發明説明卟2 ) 步驟（a)產物（9〇mg，〇 · 127mm〇 1) 於含1 · 5當量H C 1的二噁烷（3 )所形成之溶液在 1 0%披鈀碳觸媒（3 5mg )的存在下，在氫氣氛下攪 拌2小時，過濾反應及冷凍乾燥溶劑，得3 8 m g所欲之 產物，爲一無色固體。MS439 (M+H)+; 〔a〕=l4°(c=l ，甲醇）。 實例6 9 (請先閲讀背面之注意.
a)
i? (5)— CH2— 0- Ο N Ο I CH^O-C-N^N" 一 r nh2 訂
•NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例6 7 ( a )的步驟，惟以0 · 5 Μ氨的二嚼 院溶液取代2 Μ單甲胺溶液，得所欲之產物，爲無色固體 °MS482 (Μ + Η)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4胁（210X297公釐） -165- 548270 A7 B7 五、發明説明（I63 ) b CH2 一 O-C- N —CHr- 0- C- / nh2 N—C—〇*^C / II 〇 (CH3)3 0 根據實例6 8 所述之步驟，令步驟（a 與1 -第三丁氧羰基哌嗪—4 -羰基氯反應，得所 物，爲無色爲玻璃狀殘餘物。MS 6 9 8 (Μ+ίί )產物 欲之產 严请先閲读背面之注意事項本頁) -裝- •HC1 h2nxMsn^Ns^///^ Η 〇 II .c-nh2 N N-C-0—C(CH3)3 〇 〇《純鏡像異ί冓物) 根據實例6 8 ( b )所述之步驟，步驟（b )產@ _ 去保護及收拾反應，得所欲之產物，爲無色固體。 MS426 (M + H)+。 订 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 0 »HC1 〇 0 0II /"\ II‘C——N N—C—0—C(CH3)3 厂Λ η '—^N- C— 0— C— [ CH (CH3) 2 ] 2 H (純鏡像異構物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 166- 548270 ?
N—c—o—C(CH3)3 A7 B7 五、發明説明（I64 ) a) α
— CH2—O-C-N 根據實例6 7 ( a )所述之步驟，惟以1 —第三丁氧 羰基哌嗪- 4 -羰基氯取代單甲胺，得所欲之產物，爲無 色固體。MS651(M+H)+。 (請先閲讀背面之注意事項 b ο
CH2 - O-C-N
N—C—0—C(CH3)3 P —C—0—C—[CH(CH3)2]2 H 本頁) -裝.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（a)產物（100mg，〇 · 2mmo 1)和 三乙胺（23mg，0 · 225mmo 1)於二氯甲院（ 2 m£ )所形成的溶液在室溫下攪拌及加入1 . 1當量1 一 二異丙基甲氧羰基哌嗪一 4 一羰基氯（6 5mg， 0 . 2 2 5 m m ο 1 )，加入二甲胺基吡啶（8mg)， 反應混合物在室溫下攪拌4 8小時，反應以二氯甲烷稀釋 ，以鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，粗產物於矽膠上快速 層析純化，以乙酸乙酯洗提，得6 8 m g所欲之產物，爲 無色玻璃狀殘餘物。M S 9 0 6 ( M + Η ) +。 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -167- 548270 A7 B7 五、發明説明（165 )
含1 · 1當量之1 · 0NHC1的二噁烷（2m£)所形成 之溶液在1 0%披鈀碳觸媒（2 5mg )的存在下，在氫 氣氛下攪拌2小時，過瀘反應及冷凍乾燥溶劑，得4 2 mg所欲之產物，爲一無色固體。MS637 (M+H) (請先閲讀背面之注意事項 本育) .裝· 訂- 實例7
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)
甲基碘（200mg，1 · 41mmo 1)加至一由 (r) 一 1 一苯胺基丙烷（420mg，2 · 82 mmo 1)和碳酸鉀（292mg，2 · 12mmo 1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（2i〇x297公羡）-168 - 548270 A7 B7 五、發明説明〇66 ) 於四氫呋喃（5 me )所形成的溶液中，反應混合物在室溫 下攪拌4小時，接著在4 0 - 4 5 t：下加熱1 4小時，過 濾反應混合物，濃縮濾液及經快速層析純化〔以5 - 1 0 %氨（2“甲醇溶液）/二氯甲烷洗提〕，得43mg所 欲之產物，爲淡黃色油狀物。 b )
ch2-ch3 步驟（a)產物（4〇mg，0 · 268mmo 1) 和三乙胺（27mg，〇 · 268mmo 1)於二氯甲烷 (1 )所形成的溶液在〇 °C下逐滴加至光氣（ 〇· 2652，0 · 536mmo 1 ，20% 甲苯溶液） 於二氯甲烷（1 2 )之溶液，歷時1 0分鐘，反應混合物 在0 °C下攪拌1小時，濃縮反應混合物’將殘餘物加至無 水乙醚（2 0 )中，過濾出所形成的白色固體，濃縮所 得之濾液，得5 1 m g所欲之產物，爲黃色油狀物。 I I I I I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0— ON /心· Η Η ^〇2-CH2 CH.2—CH3 實例1 ( C )的苄酯產物（8 0 m g，0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -169 - 548270 A7 ___ B7_五、發明説明〇67 ) mmo 1)、步驟（b)的醯氯產物（44mg， 0 · 21mmo 1)、二甲胺基吡啶（17 · lmg 0 · 14mmo 1)和三乙胺（21mg，〇 · 21 m m ο 1 )於二氯甲烷（3 )所形成的混合物在室溫下 攪拌7小時，反應混合物經快速層析純化（以2 5 %乙酸 乙酯/己烷），得6 2 m g所欲之產物，爲無色油狀物。 d ) (請先閲讀背面之注意事項
P. 本頁) 裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（c)產物（60mg，0.08mmol)、 10%披鈀碳觸媒（8 · 48mg，〇 · 000 8 mmol)和 1NHC1 (0.08m£，0.08 m m ο 1 )和於二噁烷（3 m£)所形成之混合物在室溫和 氫氣氛（氫氣氣球）下攪拌1小時，以寅氐鹽墊過濾反應 混合物及冷凍乾燥所得之濾液，得3 1 m g所欲之產物’ 爲一白色固體。MS390·1(M+H)+; IR (薄膜）1780cm — ^實例7 2 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •170- 548270 五、發明説明（I68 ) a)
CH2一 〇— c- 〇 II >-C_N Η -Ν c f〇2-CH2—CH(CH3)
•NH 碳酸鉋（29mg，0 · 088mmo 1)在室溫下 加至一攪拌中之由實例1 ( b )的竣酸氮雜環丁酮產物（ 85mg，〇 · 176mmo 1)和 1 一撫一2 — 甲基丙 烷（81// 1 ，0 · 705mmo 1)於二甲基甲醯胺（ 5 0 0 // 1 )所形成的溶液中，2 4小時後，反應於乙酸 乙酯和水（含少量硫代硫酸鈉）間分配，單離有機層並以 飽和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮，殘餘物經快速層 析純化，得6 2 m g所欲之產物。 b ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο- (Ο)— CH2— 0— Ο Ν。II / CO2-CH2—CH(CH3)： 〇 f """\r—c-n— c (ch3) 3 〇 步驟（a)·產物（62mg，0 · 1 15mmo 1) 和實例3 2 ( c )的醯氯產物溶於二氯甲烷（1 · 2 m£ ) 171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（》69 ) ，先加入三乙胺（24// 1 ，0 · 173mmo 1 )，繼 之加入二甲胺基吡啶（3mg，〇.〇23mmol) ’ 1 2小時後，濃縮反應及矽膠層析純化粗產物，得6 5 m g所欲之產物。
步驟（b)產物（65mg，0 · 087mmo 1) 溶於1，4 —二噁烷（1 . OmO中，先加入1NHC1 (87// 1 ，0 · 087mmo 1)繼之加入 10% 披鈀 碳觸媒（12mg)，利用氫氣氣球通入氫氣，在室溫下 攪拌3 0分鐘，反應混合物以水：1，4 一二噁烷（1 : 1，4 J )稀釋及過濾，冷凍乾燥濾液，得4 7 m g所欲 之產物。IR (KBr) 1788cm —、 請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 3
-172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（170 a) (2)^ - CH”一丨i-N丄 ’·
CH2'~〇— C-N yC02 -（CH2)2 0
NH 根據實例7 2步驟（a )所述之步驟，惟以（2 —碘 乙基）本取代1 一确一 2 —甲基丙院，得所欲之化合物。 b ί? /〇V—CH2 — 0 - 〇 N 〇 i ^〇y~ CH7- 〇—c- n
N
根據實例7 2步驟（b )所述之步驟，令步驟（a ) 產物（86mg，0 · 0147mmo 1)與實例 32 ( c)的醒氯產物（51mg，〇 · 206mmo 1)反應 ’得9 8 m g所欲之產物。 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •HC1 H2N^ .Η ^C〇2-(CH2)2 ο 〇 ^—
N-
•N—C(CH3) H 根據實例7 2 ( C 9 7 m g，〇 · 1 2 2 得6 7 m g所欲之產物 ’ （純鏡像異構物） 所述之步驟，步驟（b )產物（ m 0 1 )經去保護及收拾反應， IR(KBr) 1 7 9 0 cm' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -173- 548270 A7 B7 五、發明説明pi ) 實例7 4
H2N N
CF3COOH Θ〇2η Ν 〇〆 (純鏡像異構物) —C-O-CHf- 根據實例3 4所述之步驟，惟以環戊基甲醇取代環己 基甲醇，得所欲之產物，爲無色玻璃狀物質。 MS753 · 3 (M + H) +，451. 4 (Μ— H)-; IR(KBr) 1788cm — 1665cm 一 丄。 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝· 實例7
Ο 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 異氰酸三甲基甲矽烷酯（3 · 8m£，3 · 22g ’ 2 8 mmo 1 )在室溫和氬氣下逐滴加至一由N — ；氧鑛 基哌嗪（5 · 5 g，2 5 m m ο 1 )和二異丙基乙胺（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -174 - 548270 A7 B7 五、發明説明〇72 ) 9 · 6me，7 · lg，55mmo 1)於四氫呋喃（ 1 0 0m£)所形成的溶液中，歷時1 5分鐘，反應在室溫 下攪拌一夜，將反應倒入水中並以乙酸乙酯萃取’以水和 鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，粗產物經管柱層析純化，以 20%乙酸乙酯/己烷洗提，得5·lg所欲之產物。 MS264 (M + H)+。 b )i ' ο …厂飞 II Ν — C—ΝΗ2 步驟（a)產物（3 · 96g，15mmo 1)和披 鈀碳觸媒（10%，2g)於甲醇（1002)所形成之 混合物在室溫和氫氣氛（氫氣氣球）下攪拌1 · 2 5小時 ，過濾及濃縮反應，得2 · 0 g所欲之產物。 {〇)—ch2-0 一丨丨 ^ 〇 CHj-O- C-
Η Η 0 0/~Λ II -Ν Ν—0-ΝΗ2 (請先閲讀背面之注意事項 •I裝-- 本貢) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1(b)的羧酸氮雜環丁酮產物（180mg， 0 . 3 7 m m ο 1 )、步驟（b)產物（62mg， 0 · 48mmo 1 )、二異西基乙胺（84β 1 ’ 0 · 48mmo 1 )、乙基—3 —（二甲胺基）丙基碳化 二醯亞胺鹽酸鹽（92mg，0 · 48mmo 1)和1 一 羥基—7 —氮雜苯並三唑（65mg，〇 · 48mmo 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -175 -
Η Η 548270 A7 __ B7_ 五、發明説明〇73 ) )於四氫呋喃（1 〇 W )所形成的混合物在6 0艺下加熱 一夜，混合物以二氯甲烷稀釋、以水沖洗、以硫酸鎂乾燥 及濃縮得粗產物，粗產物經快速管柱層析純化（矽膠，5 一 10%甲醇/二氯甲烷），得12 8mg所欲之產物， 爲一白色固體。MS594·3 (M+H)+; 592 · 3 (Μ — Η) -。 d ) ο
Ο 步驟（a)產物（ll〇mg，0 · 185mmo 1 )、實例56 (a)的醯氯產物（63mg ’ 0 · 28 mmol)、二異丙基乙胺（96//1)和4 —二甲胺基 吡啶（1 8 m g )於二氯甲烷（4 m£ )所形成的混合物在 室溫下攪拌1 8小時，加入飽和氯化鈉溶液使反應驟停及 以乙酸乙酯萃取（3 X 5 0 )，合倂萃取液’以硫酸鎂 乾燥及濃縮，粗產物經快速層析純化（砂膠’ 5 一 1 0 % 甲醇/二氯甲烷），得114mg所欲之產物’爲一白色 固體。MS784.5(M+H)+， 782 . 5 (M-H)"； IR(KBi·) 1782cm-1，I?32 1643cm — 1，1586cm — 1。 請先閲讀背面之注意事項本頁 裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 176 - 548270 A7 B7 五 •Ν
〇 、發明説明（174) •2HC1 ΊΝ· 〇 Η (純鏡像異構物 步驟（d)產物（1 · 39g，1 · 77mmo 1) 、1NHC 1 (3 · 54m£，3 · 54mmo 1)和披 IE 碳觸媒（1 0 %，7 5 0 m g )於二噁烷（3 0 m£ )所形 成之混合物在室溫和氫氣氛（氫氣氣球）下攪拌3 . 5小 時，分析級Η P L C顯示反應完全，以寅氐鹽墊過濾反應 混合物及冷凍乾燥，得1 · 0 1 g白色固體。 / MS260 · 6 ( Μ + 2 Η ) 2 + ； IR1780， 16 3 2cm — 1。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -177- 548270 A7 _B7 五、發明說明（if) 78 77 -0H3 13=0 — c 丨 2丨(S2) 212Inl〇l—nJJI0H(CH3) 2 CH(S3)2 s—g3 — c-2— (CH2) 2—n-0— S3 •CH3 •S3 -ΠΗ3 =o/^\=o* 76 —013zlo'—2IC(CH3)3 —j防 广 — 01^
IC02H •c〇2h IW1 — 61/ ^—CINH2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 臟 is lofficl S0P0^ {M+H)+ § 芹莩孕熝_ T^N-li^s^IV{cvnl>^ ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 178 548270 A7 B7
五、發明説明Μ ) g ^ I I I ^ 〇=〇 〇=〇 Ο = 、Ν— cl ol—offi— cffi (Cffi3) 2 CH(S3)2 =0, 、ΐ ? 0I-S— CH0H3 ) 2 CHoH3)2 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) • C—NH 丨ΠΗ2) 2丨 N—【CH (CH3 ) 2 】2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20CF3C02H 翥|1鄉B»豸 595. 丨 C丨 ΝΙΠΗ2) 2丨 CINH2 loffiQlS灘癖避»潜 539 ο 〇 a {M+a)+
、1T -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 179 548270 A7 B7 五、發明説明β7 〇〇 to 00 0=0 0=0 0 , = 、N— clol—oH— cffi (CK3) 2 CHoH3)2 〇 -= 、N— cl 0——on— CH0H3) 2 CHoH3)2 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝·
o II •CIR\ K •CINH2 II ^ 0 .rpr— 0 0 ISJ1
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -180 - loHcl a: -線· cn79 (M+a)+ 548270 A7 B7 五、發明説明（78 ) 〇〇 cn 00
00 CO ϋ| 0=0 0=0
0=0
ο , = 、Ν— C— 0——οΗ— CH (CH3) 2 CHosto
—oHICHoH3)2 choh3)2 〇 ΗΝ~ο丨 ο—
、Ν— ? o-ah— CHQH3) 2 CHoH3)2 ο (請先閲讀背面之注意事項 本頁) •裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丨ο· S2—10CF3C02H 翥 ilf鄉濉赫磬 626 〇 ?=0§ ^.0 0^00¾ S0MS 27 Ο .0.0 丨 CH2—loCFo02Hii灕痧躺翁漤 627 Ο 颸 g+H>+ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -181 - 548270 A7 «7 79 rt\ 明説 明發 87 86 0II — 0. οII — ο. 隱|><2 —oHICH(CH3)2 s§3)2 o II N—0— 01 -Ϊ0-ΑΗ 丨 CH(CH3)2 ch(ch3)2 Ο (請先閲讀背面之注意事項ν 裝-- Γ本頁) I ?Kfs21 cl NH2 0 =o
一一 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 loKcl 525 lb wcl 000P0^ 615 鰣 S+H)+ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -182 - 548270 A7 *7 五、發明説明卟〇 )
〇〇 CD 00 00 I 〇=〇
0=0
=o ，N—CIN(C2H5)2 0 II •N—C, S 丨=?。丨 f〒s(CH3)2 〇 CHoH3)2 、CH2.
IW1 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝· 100¾
•C02H .0 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 616 (M+H)丄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 183 _ 548270 A7 ____Β7 五、發明說明（β/ ) 93
—ο-1as―ο.— Ο —-offi ο 〇 o =ο/-Λ=ο CO2 101^ Nt C—/ c—olc (Ca3) 3 91 101^ N—C1N【CH(CH3)2〕2 90 o 0 0 II In1
=o ,Ν— ? 2— CHI cffi (CK3) 2 Η I CHoH3)2 »窆|><2 ------------N裝—— (請先閱讀背面之注意事項3¾寫本頁) .00¾ 100¾
IC02K 100¾ IS31 訂.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 549 (CN 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 SI— suf
Bl— 0139 468 (M+Hy 10 (2 格 規 釐 公 97 84 548270 A7 B7 五、發明説明（>82 )笤 CO 4^
I 0 §-=010-cl (CH3 )3 丨 c〇2h 01^ N—c/ 、CH2IOHoH3)2 CD 〇1
CH2-CH(CH3)2
•C02H -?l^JNr c— olpt— S2- CH {S3 ) 2 100¾ |><2 0 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本 v •裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S0P0^ 540 sil鄉Bif^4·66 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -185 548270 A7 B7
五、發明說明（奶） ^ CD O CO CD 00
CD 0 II I?】 o II — c丨】 〇II — 0. 〇 - 1C· |><12 \ 0 〆 -I 210
v9=° i 丨==o丨 0ipich(ch3)2 〇 CHoH3)2
O II,N—C
0 II SIP CH2.
ffif==ol?cloH3)3 Ο •CH2ICHoH3)2 .00¾ loHcl .00¾ loHcl 100¾ 100¾ IW1 .鰣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 616 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） SI—
(M+HV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)，'
548270 A7 B7 五、發明説明（184 ) liM 丨01 1000 102 101
— c丨】 o II 、NI CI~s— CH {CH3) 2 ch§3)2
0 = *0, wl^j|><2 CH3 CH3 0 II •0101 1HI CH(CH3) 2 CHoH3)2 ===o/^\===o 0—^ ^101 100¾
IC02K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 β 2.0KC1 I露#¾¾¾ 519 SI— 453 lb CFQ02H 000P0^ 私51
.00¾P02CF3CO2H 469 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 18了 IW1
548270 A7 B7 五、發明説明卟5 ) 107 106
I oII J InI^ 〇II J In—^ 0II —ο-—】 —1|><2 o、一I ^—η—0—ηβ^ S3 S3 0 II TO—0 ——pi— CH0K3) 2 CHoH3)2 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝·
IC02H
IC02H I 0=0 ό I 0=0
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 lofficl Mil 341 ki 2.0CF3CO2HB灘痧濉»豸 i
I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -188 - 548270 A7 B7 五、發明説明纟8r )
111 丨?=^y_82H 110 109 108 •?3—{CH2)2IN-ο. ?—ο CH3 •CH3 •CH3 -S3 Ο 9¾
IC02H =ο/~y=o — cl/ CINH2 0,3\ /2ιωο2-ΟΗ2- CH(CH3)2 —002η ο 1C—】 〇 ^.06
IC02H ISJ1 (請先閲讀背面之注意事項再一^本頁) 意事項再 •裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lofficl 000p^0 370 lbfficl ^00SM 563 000Ρ0^ 447
lbfficl Is— SI 01^1111^¾
S+HV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -189 - 548270 A7 B7 五、發明說明（/幻） Μ to 丨 ci ·Ν' cl S2 丨 NOH §3) 2 】2 0 ο oIS3
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Ο οII •ο— 9丨S3 --0Η2 〇IS3 Ο—Γΰ —ο丨 S3 ΙΟΗ2 丨c〇2a
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20CFQ02H S0MM β00ρ0^ 4600 0112 CTI12 0 P 裝·1_!_ 丨訂1!_! (請先閱讀背面之注意事項ί寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -191 - 548270 A7 B7 五、發明説明彳/对） 0 II J — CI名 122 VJ=o ·*// II a2l?olcoH3)3 121 120 119
Ho郎—101Q (S3) 3 〇 丨 cl# 0 NICICH2I2-JI 〇 CH(CH3)2 2 0
11 /—\=ot~\ 丨 C 丨# SIO 丨xsNH (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝· 100¾
IC02H 丨c—β a丨0丨目2 〇 >—Vo
C02H 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 000P0^ 427 i#§ 0112 s CFopffi^i.鄉Β藤豸 579 s CF382H 霞1鄉S馨 439 0 (M+Hy 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（!卿J to cn si — 0—^ N-CIOIcoH3)3
O o ΙΓΟ 0 o II 10— S3
ο II — cl】 1X2
N— C 丨 CH 1 OH Ο (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) —裝. 101^ ^
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、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lb fficl ^li 494 loHcl —i 念一 0 (M+a)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1548270 A7 B7 五、發明説明⑼） to 00 to 0=0 tSD <1
0=0
Νιΐοια^αΙοκ3) Ν— C— 0—CH 丄 CH0H3) 2 Ν— C— 0— CH4CH0H3) 2 2 CI3SI Ν — 0.
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s CF3C00HS灘痧濉a潜 619 .1 20CF3COOH 翥灘#脚®豸 594 p 20CF3COOK萬藥鄉舾義漤0151 本紙張尺度適用中國國家標準（_Μ·(繼歸嫠）-194 - 酺 室 IW1 0 I)冬
548270 A7 B7 五、發明説明d9乙）
to CD CO 〇
N— cl 0— CH 丄 CHQH3)to 〇 a丨 c—¾- I、丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —c—1^^^NICH2AINH2 20CF3COOHsilftBiltl S4 ic〇2h NH Ν β Ο 20CF0OOH |^1鄉_||豸 567
0 S+HV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IW1
548270 A7 _B7 五、發明說明（丨％ ) 132 —ο— 1 131
1C—】 |>< :—slcoH3)3 Ο
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El •C02H 芹^钭熝_-71^^雜^3抖1<泠131>漤 (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.0HC1 sli 520 螭 ^0$ (M+Hr0β0ρ0^fe6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 548270 A7 _B7 五、發明說明 133 — 0, ^^clol-oH — CH (S3) 2 CHoH3)2 0 丨C—
請 先 閱讀 背 之 注 意事 項 c
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•C02H I裝 頁I ^ I I I I I I 訂 CINH2 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 loHcl 579 (M+H)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -197 - 548270 A7 B7 五、發明説明¢95 實例1 3 5
ch3 ch3 ^—N、 〇 、产(ch3)2 c(ch3)3 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
4 ’ 4 一二甲基一 2 —氮雜環丁酮（17g， 0 · 171m〇 1)和第三丁基二甲基甲矽烷基氯（ 28 · 43g，〇 · 188mo 1)溶於二氯甲院·（ 2 7 0 m£ )，逐滴加入二異丙基乙胺（44· 80m£， 0 · 257mo 1)於二氯甲院（13〇rn£)所形成的溶 液，反應混合物在室溫下攪拌2 4小時接著並濃縮之，殘 餘物於乙酸乙酯和水間分配，有機層以1 N硫酸氫鉀、飽 和碳酸鈉和飽和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮’殘餘 物經矽膠層析純化，得3 4 · 5 5 g所欲之產物。 b )
^~N 〇 l(ch3)2 c(ch3)3 訂 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 ch3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198 - 548270 A7 B7 五、發明説明丨96 ) 7 · 1 . )所 ，逐 mm 分鐘 8 . 液， 氫鉀 以1 ，殘 1 . 6 7 3m 0 8 mi 形成的 滴加入 〇 1 ) 後，逐 4 3m 緩緩地 以使反 N硫酸 餘物經 Μ正丁 mo 1 ，7 · 溶液中 步驟（ 於四氫 滴加入 mo 1 將溫度 應驟停 氫鉀及 矽膠層 基鋰的己烷溶液（4 · 8 3 m£， )在0°C下逐滴加至攪拌中之異丙胺 73mmo 1)於四氫呋喃（5 · 〇m£ ，3 0分鐘後，將溶液冷卻至一 7 8 °C a)產物（1.50g，7.03 呋喃（2 · 5 me )所形成的溶液，4 0 1—氯一 3 -碗丙垸 • 7 2 g )於四氫呋喃（2，5 m£ )所形成的溶 上升至0 t，，1小時後加入1 N硫酸 ，溶液於乙酸乙酯和水間分配，有機層 飽和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮 析純化，得1 . 4 6 g所欲之產物。 (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝. 、1T'
Si(CH3)2 C(CH3)3 疊氮化鈉（0 · 91g，14 · 07mmo 1 攪拌中之由步驟（b)產物（1 · 36g，4 · 69 mmo 1)和四丁銨碘（〇 · 35g，0 · 94mmo 1 )於二甲基甲醯胺（1 〇 j )所形成的溶液中’在4 5 °C 下加熱9小時後，令溶液冷卻至室溫，並於乙酸乙酯和水 間分配，有機層以飽和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮 ，殘餘物經矽膠層析純化，得1 · 3 4 g所欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ]99 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加至 548270 A7 B7 五、發明说明¢97 ) d ) h3ccooh*h2n ·〇 、fi(CH3)2 C(CH3)3 步驟（c)產物（0 · 57g，1 · 92mmo 1 ) 溶於1，4 一二噁烷中，加入醋酸（0 · 1 1 m£， 1 · 9 2mmo 1 )接著加入1 〇%披鈀碳觸媒（ 〇 . 1 5 m ο 1 % )，利用氣球導入氫氣，在室溫下攪拌 1小時後，過濾溶液及濃縮，得0 . 5 9 g所欲之產物。 先 閲 讀 背 & 之 注 意 事 項 Η 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（d)產物（〇 · 59g，1 · 78mmo 1) 溶於乙腈（8 · 0 m£ )，加入三乙胺（〇 · 2 6 m£.， 1 · 87mmo 1 )接著加入N，N / -二苄氧羰基一 S —甲基異硫脲（0.64g，1.78mmol)，在室 溫下攪拌1 2小時後，溶液於乙酸乙酯和水間分配，有機 層以飽和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮，殘餘物經矽 膠層析純化，得0 . 3 7 g所欲之產物。 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -200- 548270 Α7Β7 五、發明該力Ο98 )
ch3 S-|-ch3 )—NH ) 1 · OM氟化四丁銨之四氫呋喃溶液（0 · 69m£， 〇 . 6 9mmo 1 )在0 °C下逐滴加至一攪拌中之由步驟 (e)產物（0 · 36g，0 · 62mmo 1)於四氫口夫 喃（5 )所形成的溶液中，接著反應混合物在室溫下攪 % 拌，1小時後，溶液於乙酸乙酯和水間分配，有機層以飽 和氯化鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮，殘餘物經矽膠層析 純化，得2 7 6 m g所欲之產物。 g λ ch2—(〇>- Ο—C—Ν
〇 CH2—0— C—N Η II
(請先閲讀背面之注意事項再‘ I穿| 本頁 、τ Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 · 0 Μ二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉之四氫呋喃溶 液（0 · 28m£，〇 · 28mmo 1)在—78°C 下逐滴 力口至一攪拌中之·由步驟（f )產物（〇 · 1 2 g， 0 · 26mmo 1)於四氫呋喃（1 · 5m£)所形成的溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇)<297公釐） -201 - 548270 A7 B7 五、發明説明（I") 液中，攪拌3 0分鐘後，逐滴加入異氰酸苯酯，溫度緩緩 上升至0°C，3 0分鐘後加入4 · 0 pH緩衝液而使反應 驟停，混合物於乙酸乙酯和水間分配，有機層以飽和氯化 鈉沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮，殘餘物經矽膠層析純化， 得0 · 1 6 g所欲之產物。 h ) .HC1 CH3 (請先閲讀背面之注意事項再 h2n r 〇 ch3
C一N
H (消旋物） I裝— 本頁 步驟（g)產物（Ο · 16g，Ο · 27mmo 1 ) 溶於1，4 一二噁烷中，加入1 Ο %披鈀碳觸媒（ 0 . 1 5 m ο 1 % )，接著加入 4NHC 1 的 1，·4 —二 螺烷溶液（6 8 // 1 ，0 · 2 7 m m ο 1 )，利用氣球使 導入氫氣，攪拌30分鐘後，加入水（〇 · 204)使產 物保持在溶液中，再3 0分鐘後，反應混合物以5 0 %乙 腈的水溶液（2 · 0 )稀釋及過濾，溶液經濃縮以除去 有機物，接著冷凍乾燥得8 4 m g所欲之產物； IR(KBr) 1753^1707cm'1； (Μ + Η ) + = 3 1 8 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -202 - 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明po ) 此外亦製備下列之額外的式I I化合物 NH 义-- CH3 h2m n 〇 ch3
Xi
立體化學 (M + H) + 1.0CF3CO2H 消 旋 物 241 1.0HC1 消 旋 物 303 1.0HC1 消 旋 物 379 1.0HC1 消 旋 物 371 1.0HC1 消 旋 物 333 1.0HC1 消 旋 物 382 1.0HC1 消 旋 物 332 I.OCF3CO2H 消 旋 物 356 1.0HC1 消 旋 物 395 I.OCF3CO2H 消 旋 物 339
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -203 - 548270 A7 B7 五、發明説明€01 ) X-®U^46 a) ，HC1 h2n
0" 、S〇2-(純鏡像異構物 <〇>- (〇>- ch2· ο
cH2—r ο
請先閲讀背面之注意事項再本頁 -裝. 實例1 3 5步驟（f )之消旋產物於Chiralpak-AD前 管柱上以3 0% 2 -丙醇/己烷洗提而分離成純鏡像異 構物（一）和（+)。 b )
、1T
Η CH3 量ch3 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο 、S〇2~<g) 步驟（a)之（+ )異構物（125mg， 0 · 268mmo 1)於四氫咲喃（2m£)之溶液在Μ氣 下經冷卻至—7 8 °C，逐滴加入1 Μ二（三甲基甲矽烷基 )胺化鈉（0 · 5 3 6 m£ )，攪拌混合物2 0分鐘，逐滴 加入苯磺醯氯（9 5 m g，0 · 5 3 6 m m 〇。1 )，混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -204 - 548270 A7 _ __B7_ 五、發明説明θ2 ) 物在一 7 8 °C下攪拌4小時，反應以1 〇 %硫酸氫鉀溶液 稀釋（10m£)，並以乙酸乙酯萃取（3xl0m£)，合 倂之有機層以水（2 5 m£ )和鹽水（2 5 m£)沖洗，以硫 酸鈉乾燥’過濾溶液及蒸發溶劑得一油狀物，殘餘物經快 速層析純化（矽膠，乙酸乙酯：己烷）得i 4 9 m g所欲 之產物，爲一無色油狀物。（M + H) + =607。 c )
/~N、s〇2-<g) (純鏡像異構物） 含有1NHC 1水溶液（〇 · 46m£)和10%披鈀 碳觸媒（7 〇mg )之由步驟（b )產物（1 4 O’mg， 0 · 2 3 m m ο 1 )於二噁烷（4 4)所形成的溶液在氫 氣下攪拌1小時，過濾反應及冷凍乾燥得7 8 m g所欲之 產物’爲一無色固體。Ir(KBi') 1778cm —丄； Μ Η 9 3 3 α
2 IX c 醇 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明？03 ) 此外亦製備下列之額外的式I I化合物 NH 人八 H2N N ^ \--CH3 0 X1 實例 )(ι 鑒 147 -c-ch2-o*-<QhQ> LOCF3CO2H 148 1.0HC1 149 l.OHCl 150 一 c-ch2-o-^^ l.OHCl 151 0 — - g-CH2-〇《C^〇H l.OHCl 152 ί ft -C-CH2-〇— l.OHCl 153 -c-ch2-o-Q>-o-Q) l.OHCl 〇 一 C — CH2-0· 〇 155 一 C—CH2-0—CH3 0 156 一 c一 ch2-o—(ch2>2-〇—(CH2>2-o - ch3 〇 -C —CH2"0— 154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 157 b 立體化學 (M+H)+ 純鏡像異構物 409 純鏡像異構物 415 純鏡像異構物 450 1.0HC1 純鏡像異構物 333 1.0HC1 純鏡像異構物 349 純鏡像異構物 383 純鏡像異構物 425 --- 純鏡像異構物 353 1.0HC1 純鏡像異構物 270 1.0HC1 純鏡像異構物 359 1.0HC1 純鏡像異構物 409 (請先閲讀背面之注意事項JL^^r本頁) 158 159 〇 II —C —CH2
-o-O I.OCF3CO2H 純鏡像異構物 409 〇 S02- N(C3h7)2 1.0HC1 純鏡像異構物 466 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 206 - 548270 A7 B7 五、發明説明f〇4 ) 實例1 6 0 a) ΝΗ· 1 · 0CF3CO2H η2ν
(純鏡像異構物） 請 先 閲 讀 背 面 之 注
CH2—Q-C-N 貫例1 4 6步驟（a )之（一）異構物（ 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 1463g，〇 · 349mmo 1)溶於四氫呋喃（ 2”i)並冷卻至一 7 8°C，逐滴加入1M二（三甲·基甲矽 烷基）胺化鈉（〇.52me，〇.524mmol)，攪 拌混合物2 0分鐘，逐滴加入苯磺醯氯（9 3 m g， 0 . 5 2 4 m m ο 1 )，反應混合物在一 78 °C下攪拌 1 · 5小時繼之在室溫下攪拌一夜，以〇 · 5N硫酸氫鉀 溶液稀釋（2 5 )使反應驟停，並以乙酸乙酯萃取（2 X 2 0 m£ )，有機層以鹽水（1x402)沖洗並以硫酸 鈉乾燥過濾，蒸發濾液得一無色油狀物，殘餘物經逆相預 製的 HPLC 純化（YMC〇DSA3〇x2 50mm， 5 μ管柱）得1 〇 8 m g所欲之產物，爲一油狀物。 (Μ + Η)+=607·2; 〔〇〇1) = -7.0。（（： = 0.3，氯仿）' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -207 - 548270 A7 B7 五、發明説明€〇5 ) b h2n
1.ocf3co2h ch3 •ch3 N、S〇r 2~^2) (純鏡像異構物） 1 0%披鈀碳觸媒（5 Omg)加至一含1 NHC 1 (0 · 21m£)之由步驟（a)產物（l〇5mg， 0 · 173mmo 1)於 1，4一 二螺院（15m£)所形 成的溶液中，於溶液中通入氫氣歷時1小時，以寅氐鹽墊 過濾反應混合物並重覆地以1，4 -二噁烷沖洗，合倂濾 液和洗液並蒸發得一無色油狀物（5 3 m g )，以逆相預 製的 HPLC 純化（YMCODSA20X1 〇〇mm， 5 μ快速沖提管柱）得2 3 m g所欲之產物，爲一油狀物 (請先聞讀背面之注意事項* t本頁) (Μ + Η ) 3 3 9; 〔 cx〕 9 . 3 c 4 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲醇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -208 - 548270 A7 B7 五、發明説明f06 )
此外亦製備下列之額外的式 NH X H2N I 化合物 ch3 _ch3 X1 實例 Χι 鹽 立體化學 161 _c-ch2 1.0CF3CO2H 純鏡像異構物 (M+H)+333 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-209 · 548270 A7 B7 五、發明説明)
此外亦製備下列之額外的式 NH 化合物 人
Rii h2n n Ο
Ri
Xi m r\ Ri Rn 鹽 立體化學 (μ+ηγ 162 - C-NH《〇〉 -CO2H CHs 一一 消旋物 38 163 -C-NH-<P> -CO2CH3 CH3 1.0HC1 消旋物 362 (請先閲讀背面之注意事項本頁 此外亦製備下列之額外的式
NH
X
H2N NT 化合物 R” ο
Xi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 Xi Ri Rn 鹽 立體化學 (M+H)+ ◎ -CO2H CHs I.OCF3CO2H 消旋物 348 ◎ -CO2CH3 CH3 1.0HC1 消旋物 362 ο
164 一 C_NH 〇
165 - NH 實例1 6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -210 - 548270 Α7 Β7 五、發明説明（2()8)
此異構物係由D，L 一門冬胺酸根據由L 一門冬胺酸 製備對掌性化合物的步驟而製得（P.E. Finke et al，I. Med. Chem.，Vol. 38，ρ· 2449，1995 ) 〇 b )
請先閲讀背面之注意事項再^^頁) -裝. ,ιτ 在一 20°C和氬氣下，在二異丙胺（5 · 64， 40mmo 1 )於四氫呋喃（3 〇m£)之溶液中加入 2 · 5M正丁基鋰（14m£)的己烷溶液（35mm〇 1 )，攪拌混合物1 5分鐘並冷卻至一 7 0 °C，加入步驟（ a)的鏡像產物（4 · 00g，17 · 4mmo 1)於四 氫呋喃（1 6m£)之溶液歷時5分鐘，令反應升溫至 一 20°C歷時15分鐘，加入甲基碘（2 . 724， 43 · 7mmo 1)於四氫呋喃（42)之溶液，令反應 在一 2 0°C至0°C之溫度下攪拌3 0分鐘，加入乾燥的 乙醚（5 0 m£)，將反應倒入冰和.8 0 1 Ν ίί C 1之 混合物中，分層及令水層以鹽水萃取二次.，以硫酸鈉乾燥 及濃縮，得一不定形固體’以己烷和乙酸乙酯處理，得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -211 - 548270 A7 B7 五 、發明説明（2〇9) 2 · 86g所欲之產物，爲晶狀物質。 ch3 ，co2h
•KL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 2 . mm 入步 四氫 2 0 m£， 反應 的乙 之混 燥及 3 . d ) ° Si(CH3)2 C(CH3)3 在一 2 0°C和氬氣下，在二異丙胺（ • 8mmo 1)於四氫呋喃（2〇m£ 5M正丁基鋰（9 · 2m£)的己烷溶 〇 1 )，攪拌混合物1 5分鐘並冷卻 驟（b )產物（2 · 7 6 g，1 1 · 呋喃（1 2m£)之溶液歷時5分鐘， °C歷時15分鐘，加入1 一氯一 3 — 23.3mmol)於四氫呋喃（5 在一 2 crc至0°C之溫度下攪拌3 0 5 0 )，將反應倒入冰和5 2 中，分層及令水層以乙醚萃取二 油狀物，重覆地由乙醚和 之產物，爲油狀物。 醚（ 合物 濃縮，得一 3 5 g所欲 3 · 6 2 m£， )之溶液中加入 液（2 3 至一 7 0 °C，加 3 m m ο 1 )於 令反應升溫至-碘丙烷（2 · 5 m£)之溶液，令 分鐘，加入乾燥 JL 1 N H C 1 次，以硫酸鈉乾 己烷濃縮，得 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 裝· 訂 -線 0
Si(CH3)； C(CH3)3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -212- 548270 A7 B7 五、發明説明（210) 請先閲讀背面之注意事項再頁) 步驟（c)產物（1 · 92g，6mmo 1)於乙醚 (3 〇m£)之溶液以含有過量的重氮甲烷乙醚溶液之冰水 浴處理直到持續地呈黃色爲止，於反應混合物中通入氮氣 歷時1 0分鐘並濃縮溶液，殘餘的油狀物置於乙醚中，並 使溶液先以冰冷之稀釋的硫酸氫鉀沖洗再以鹽水沖洗（二 次），濃縮後得2· 046g所欲之產物，爲油狀物。 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（d 產物（2.95g，8.83mmol)、 疊氮化鈉（2 · 44g，35 · 3mmo 1)和碘化四丁 銨（2 · 45g，6 · 64mmo 1)於二甲基甲醯胺（ 1 2 2 )之混合物在6 0 t和氬氣下攪拌1 6小時，此物 質與由步驟（d)產物所得之第二個反應混合物（3 34 mg，lmmo 1 )相混合，在真空下除去二甲基甲醯胺 ，殘餘物置於乙酸乙酯和稀釋的氯化鋰水溶液，乙酸乙酯 層再以稀釋的氯化鋰水溶液沖洗及接著以鹽水沖洗（二次 )，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得3 · 5 3 g所欲之產物，爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •213- 548270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明？11 ) 粗質黏性油狀物。 f ) N3 步驟（e)產物（3 · 53g)於四氫呋喃（30m£ )、醋酸（1 · 2m£)和1 · 〇M氟化四丁銨（20m£) 的四氫呋喃溶液中所形成的溶液在室溫下攪拌2小時，接 著濃縮至殘餘物，將之置於乙酸乙酯和鹽水中，萃取後， 乙酸乙酯層以鹽水沖洗（二次），以硫酸鈉乾燥及濃縮， 得一油狀物（9/33g)，於200g矽膠層析此油狀 物，以乙酸乙酯：己烷（7 : 3)洗提，得2 · lg所欲 之產物，爲一油狀物。 g )SH3 ff HC1 ·η2ν^\^ //、丨：_^C-〇CH3 )—·NH Ο 步驟（f)產物（678mg，3mmo 1)於 20 二噁烷和3 . 〇m£ 1NHC 1水溶液中在1 0%披銷 碳觸媒（2 3 7 m g )的存在下氫化2小時，過濾後以二 噁烷水溶液沖洗及濃縮濾液，殘餘物重覆地由二噁烷濃縮 ，得9 7 4 m g所欲之產物，爲一粗質的黏性膠狀物。 h ) -
(請先Htt背面之注意事項本頁 -岽· 銷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -214 - 548270 A7 ___B7__ 五、發明説明？12 ) 〇
f3 I (請先閲讀背面之注意事項本頁 vlf C-OCH3 步驟（g)產物（9 45mg)於乾燥的甲醇 )和乾燥的二甲醚（7m£)形成溶液，並在此溶液中依序 加入N，N — —二苄氧羰基一 S —甲基異硫脲（1 · 6 1 g，4.5mmol)、三乙胺（1·5τη£，10·7 111111〇1)和氯化录（1.22它，4.5111111〇1)， 反應在室溫下攪拌2小時，以寅氐鹽過濾並以乙酸乙酯洗 提，濃縮濾液得一殘餘物，將之置於乙酸乙酯及稀硫酸氫 鉀水溶液中以乙酸乙酯萃取二次後，合倂之乙酸乙酯層以 鹽水沖洗（二次），以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀物（ 2 . 2 5 g )，於矽膠（150g)上層析純化，以乙酸 乙酯：己烷（6 : 4)洗提，得1 · 03g所欲之產物， 爲一油狀殘餘物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -215 - 548270 A7 B7 五、發明説明P3 )
X-OCH3 Ο
•N II ο 預先經由 產物（5 8 2 )宁形成溶 1 · 0 Μ 二（ 1 . 5 m m 〇 酸苯酯（1 5 0 t：歷時3 0 水中，以乙酸 取液以水沖洗 油狀物（0 · 乙酸乙酯：己 之產物’爲一 與四氫 mg ， 液，在 三甲基 1 )， 0 β 1 分鐘， 乙酯萃 (二次 7 8 g 烷（3 油狀殘 呋喃和 1 . 1 一 7 8 甲矽烷 攪拌混 ，1 · 並將之 取（三 )，以 )，層 5 ·· 6 餘物。 甲苯共沸而乾燥之步驟（h) 4mmo 1.)於四氫咲喃（8 °C和氬氣下於此溶液中加入 基）胺化鈉（1 · 5 4， 合物1 5分鐘，接著加入異氣 3 8 m m ο 1 )，反應升溫至 倒入8 之1 0 %硫酸氫鉀和 次），而後合倂之乙酸乙酯萃 硫酸鈉乾燥及濃縮，得一黏質 析純化（矽膠，6 0 g )，以 5 )洗提，得6 5 6 m g所欲 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 l.o HC1 .|j H2ir 广〇阳 Η ο •Ν, II ο (消旋物） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -216 - 548270 A7 ___ B7_五、發明説明？14 ) 步驟（i)產物（636mg，1 · Olmmo 1) 於12m£ =噁烷和1 · 〇m£ 1NHC 1水溶液（1 m m ο 1 )中_在1 〇%披鈀碳觸媒（2 2 3mg)的存在 下氫化2小時，過濾後以二噁烷水溶液沖洗及濃縮濾液至 得一殘餘物，自乙腈水溶液中冷凍乾燥，得3 3 6mg所 欲之產物，爲一白色吸水性固體。 IR(KBr) 1775cm'1； ( Μ + Η ) + = 3 6 2 此外亦製備下列之額外的式III化合物 NH p
H2N (請先閲讀背面之注意事項本頁)
Xl
Ri Rii 立體化學 (Μ+ΗΓ ·〇 CH3 1.0 HC1 消旋物 415 實例1 6 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -217- 548270 A7 B7 五、發明説明？15 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一 2 0 °C和氨氣下，在一異丙胺（8 · 9m£， 63 · 5mmo 1)於四氫呋喃（5〇m£)之溶液中加入 22 · 6m«之2 . 5M正丁基鋰的己烷溶液（56 · 6 mmol)，攪拌混合物15分鐘並冷卻至一 70 °C，加 入實例166步驟（a)產物（6 · 49g，28 · 3 mmo 1 )於四氫呋喃（30m£)之溶液歷時5分鐘，令 反應升溫至—20 °C歷時1 5分鐘，加入1 一氯一 3 -碘 丙烷（6 · 3m£，58 · 7mmo 1)於四氫呋喃（10 W)之溶液，令反應在一 2 0°C至0°C之溫度下攪拌3 0 分鐘，加入乾燥的乙醚（125m£)，將反應倒入冰、 1NHC1 (1302)和乙醚之混合物中，分層及令水 層以乙醚萃取（二次），合倂之乙醚層以鹽水沖洗（二次 )，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀物，以己烷再濃縮， 得7 · 6 1 g所欲之產物，爲油狀物。 (請先聞讀背面之注意事項v ·ϋ ϋ Ν-頁) tl 鯓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明P6 )
COOH
Si(CH3)2 、‘· c(ch3)3 α-甲基差向異構物 和
ch3 VXl_^COOH
(請先閲讀背面之注意事項本頁 -岽· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Si(CH3)2 j 、， C(CH3)3 3 /3 -甲基差向異構物 在一 20 °C和氬氣下，在二異丙胺（4 · 7 “， 33 · 5mmo 1)於四氫呋喃（252)之溶液中加入 1 2^之2 . 5M正丁基鋰的己烷溶液（30mmo 1 ) ，攪拌混合物1 5分鐘並冷卻至一 7 0 °C，加入步驟（a )產物（4.50g，14.7mmol)(預先經由與 甲苯和四氫呋喃共沸而乾燥）於四氫呋喃（2 〇m£)之溶 液歷時5分鐘，令反應升溫至一 2 0°C歷時1 5分鐘，加 入甲基碘（1 · 90m£，30 · 5mmo 1)於四氫呋喃 (64)之溶液，令反應在一 2 0°C至0°C之溫度下攪拌 3 0分鐘，加入乾燥的乙醚（7 0 )，將反應倒入冰、 1NHC1 (66m£)和乙醚之混合物中，分層及令水層 以乙醚萃取（二次），合倂之乙醚層以鹽水沖洗（二次） 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -219- 548270 A7 __B7 ___ 五、發明説明？17 ) ，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀物，以己烷再濃縮（5 X)，得4·60g油狀物，而其是由3α—甲基差向異 構物和對應的-3 /5 —甲基差向異構物以4 : 1之比率所組 成。
3α—甲基差向異構物 根據實例1 6 6步驟（d )的步驟，以重氮甲烷處理 步驟（b )的產物混合物（1 · 2 4 g )，得1 · ‘ 3 6 g 油狀物，而其是由3 α —甲基差向異構物和對應的3 /3 — 甲基差向異構物以4 : 1之比率所組成。 d ) ch3 (請先閲讀背面之注意事項本頁 .茱· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο tCOCH3 vSi(CH3)2 C(CH3)3 + 3 /3 -甲基差向異構物 3 α —甲基差向異構物 -· 根據實例1 6 6步驟（e )的步驟，以疊氮化鈉和碘 化四丁銨於二甲基甲醯胺中處理步驟（c )的產物混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-220 - 548270 A7 B7 五、發明説明？18 ) (1 . 3 5 g )，得1.21g粗質油狀物，而其含有 3 甲基和3々一甲基差向異構物。
(請先閲讀背面之注意事項本頁) -+3 甲基差向異構物 3o^metliyl epimer ) 根據實例1 6 6步驟（f )的步驟，以5 · 0 m£之 1 · 0M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液和醋酸（0 · 32.) 中處理步驟（d)的粗質產物混合物（1 · 21g)於四 氫呋喃（1 0m£)所形成的溶液，於1 00g矽膠上層析 ，使用乙酸乙酯：己烷（1 : 1)洗提，得343mg油 狀物，而其是由3 α —甲基差向異構物和對應的31 —甲 基差向異構物以（8 6 : 1 4 )之比率所組成。於層析中 再得額外的2 5 6 m g混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hci*h2n
+ 3 /3 -甲基差向異構物 3 α —甲基差向異構物 根據實例1 6 6步驟（g )所述，氫化步驟（e )產 物（3 3 5 m g )，並以二噁烷濃縮產物，得4 6 9 m g 粗質產物混合物’爲膠質殘餘物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 221 · 548270 A7 B7 五、發明説明（219) g <〇>- Ο II χ:οοη3 CH2—0—C— Η Η Ο •ΝΗ +3心甲基差向異構物 3α一甲基差向異構物 根據實例1 6 6步驟（h )所述，以Ν，Ν / -二苄 氧羰基- S —甲基異硫脲和氯化汞處理步驟（f )的粗質 產物混合物，於7 5 g矽膠上層析，使用乙酸乙酯：己院 (6 : 4)洗提，得541mg膠質殘餘物，而其是由 3 α -甲基差向異構物和對應的3石一甲基差向異構物以 (8 6 : 1 4 )之比率所組成。 h ) 請先閲讀背面之注意Ϋ項再^^頁 裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (〇>- if ch2—o- c- g
CH2—Ο—C—N λ 和3Θ—甲基差向異構物 根據實例1 6 6步驟（ 甲基差向異構物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -222 548270 A7 B7五、發明説明（22C)) 烷基）疊氮化鈉和異氰酸苯酯處理步驟（g )的產物混合 物，於50g矽膠上層析，使用乙酸乙酯：己烷（35 : 6 5 )洗提「得5 2 5mg膠質殘餘物，而其是由3 α -甲基差向異構物和對應的3 yS —甲基差向異構物以（8 6 :1 4 )之比率所組成。 (請先閲讀背面之注意事項再 -〇
—裝-- 頁) 經濟部勢慧財產局員工消費合作社印製 (消旋物） +3 α ·甲基差向異構物 步驟（h )的產物混合物（4 5 7 m g )於1 · 9 二噁烷和0 · 73^之1 · ONHC 1中，在10%披鈀 碳觸媒的存在下，在1大氣壓下氫化2小時。使用二噁烷 水溶液過濾及濃縮濾液得一殘餘物，自水性乙腈冷凍乾燥 得2 4 9mg白色吸水性固體，而其是由3 α —甲基差向 異構物和對應的3yS —甲基差向異構物以（88 : 12) 之比率所組成。I R ( K B r ) 1 7 7 5 c m _ 1 ; (M + H)+=362。 訂 -線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -223- 548270 A7 B7 五、發明説明？21 ) 此外亦製備下列之額外的式III化合物 NH p ά Η Ο Χι X! Rm Rl2 鹽 立體化學 (Μ + ΗΓ 169 0 Ο CHs· 1.0HC1 消旋物 415 170 -C-NH-(P) -c〇2h CH3 —— 消旋物 348 (請先閲讀背面之注意事項ν .裝-- IF本頁) 、-Π 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -224 · 548270 A7 B7 五、發明説明？22 ) 實例]7 1 NH· 1.0CF3COOH人〇- 〇II ΧΟΗ Ο fcc-II 0 (純鏡像異構物)
(^3^)3〇 — 〇一c一N
(請先閲讀背面之注意事項本頁 -秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
•COOH
HN 氮雜環丁烷甲酸 V 係根據八.0，八11(^5011竹· and R. Lork，J. Org，Chem·，Vol· 37，ρ· 3953，（1972)所揭示 之步驟由表氯醇製備，接著氮雜環丁烷甲酸根據T. L. Hansen等人之W〇 9 7/2 3 5 0 8所揭示之歩驟轉換 成所欲之產物。 b ) (H3C)3C- 三苯膦（1 · 57g，6mmo 1)於二氯甲烷（6 2)之溶液在0°C和氬氣下逐滴加至一攪拌中之由步驟（ a)產物（936mg，5mmo 1)和四溴化碳（ 2 · 32g，7mmo 1)於二氯甲烷（910m£)所形 成的溶液中，接著反應在室溫下攪拌1 6小時’反應在真 空下蒸發，殘餘物以乙醚碾製·’過濾和蒸發濾液’得 3 · 3 4 g油質殘餘物，於矽膠上層析’先以二氯甲烷洗 提，接著以二氯甲烷：乙酸乙酯（19 : 1)洗提’得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-225 - 548270 A7 B7 五、發明説明辟3 ) 1 · 02g所欲之產物，爲油質殘餘物 〇 (h3c)3c· 步驟（b)產物（1 . 00g，4mmo 1)和碗化 鈉（1 · 80g，12mmo 1)於乾燥的乙腈（lOmC )之混合物在氬氣和6 5 °C下攪拌2 . 5小時，冷卻至室 溫及在真空下濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯和水中，乙酸乙 酯層以水（二次）、稀釋的硫酸氫鉀和水（二次）沖洗， 以硫酸鈉乾燥及濃縮，得1 . 1 8 g所欲之產物，爲油質 殘餘物。 d ) (H3C)3—C—0-C-
XOOH (請先閲讀背面之注意事項本頁
N Ο 、|i(CH3)2 C(CH3)3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一 20°C和氬氣下，在二異丙胺（0 · 63W， 4 · 5mmo 1)於四氫呋喃（3 · 5m£)之溶液中加入 1 · 6m£之2 · 5M正丁基鋰的己烷溶液（4mmo 1 ) ，攪拌混合物1 5分鐘並冷卻至一 7 0 °C，加入（4 S ) 一 N —（第三丁基二甲基甲矽烷基）氮雜環丁烷一 2 —酮 一 4 一甲酸（459mg，2.〇mmol) [ Baldwin et al，Tetrahedron，Vol. 46，ρ· 4733-4748，1 990〕於四氫卩夫喃（ 2 · 5m£)之溶液歷時3分鐘，令反應升溫至一 20 °C歷 時15分鐘，加入步驟（c)產物（1 · 19g，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 226 · 548270 A7 B7 五、發明説明？24 ) mmo 1 )於四氫呋喃（3m£)之溶液，令反應在 一 20 °C至一 30 °C之溫度下攪拌1 · 5小時，接著在 —2 0 °C下攪·拌1 6小時，反應升溫至〇 °C並經由於反應 中加入5%硫酸氫鉀接著加入乙酸乙酯而使反應驟停，以 乙酸乙酯萃取（三次），合倂乙酸乙酯層並以鹽水沖洗， 以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油質殘餘物，將殘餘物溶於乙 醚中並以飽和碳酸氫鈉沖洗（二次），合倂之碳酸氫鈉萃 取液以乙醚沖洗接著以乙酸乙酯分層，.調整pH至2 · 2 (1 0%硫酸氫鉀）及以乙酸乙酯萃取（三次）後，酸性 乙酸乙酯萃取液以鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得 6 2 4mg所欲之產物，爲粗質油狀物。 e ) (請先閲讀背面之注意事項 本頁) -言
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（d )粗產物於四氫呋喃（32)之溶液在〇 -5°C和氮氣下加至2 · 7m£2 1M氟化四丁銨的四氫呋喃 溶液，反應在室溫下攪拌1·5小時，接著在真空下除去 溶劑，殘餘物置於乙酸乙酯、水和1 0 %硫酸氫鉀（1 1 )中，以乙酸乙酯萃取（三次），合倂萃取液，以少量 的水（二次）和鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得 4 7 0 m g粗質之所欲產物，爲不定形殘餘物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明？25 ) Ο (H3C) 3 一C一0-0 0
•NH 步驟（e)產物（466mg)、苄基溴（0.84 m£，7 · lmmo 1)和碳酸氫鈉（239mg， 2 · 84mmo 1 )於乾燥的二甲基甲醯胺（4m£)之溶 液在室溫和氮氣下攪拌1 6小時，反應以乙酸乙酯和水稀 釋，水層以乙酸乙酯萃取（二次），合倂乙酸乙酯萃取液 並以稀釋的硫酸氫鉀、水（二次）和鹽水沖洗，以硫酸鈉 乾燥及濃縮，得5 6 3mg油狀物，此油狀物於矽膠上層 析，先以二氯甲烷及接著以二氯甲烷：乙酸乙酯（’1 : 1 )洗提，得4 0 7 m g所欲之產物，爲不定形固體。 g ) 0 HOOCF3C· —ch2- (請先閲讀背面之注意事項本頁 -赛- t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
三氟醋酸（lm£)在〇 - 5°C下加至攪拌中之步驟（ f)產物（300mg，〇 · 80m£)於二氯甲烷（3m£ )的溶液中，5分鐘後，反應在室溫下攪拌1小時，接著 * · , 在真空下濃縮，得所欲之產物，爲一殘餘物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-228 548270 A7 B7 五、發明説明？26 ) h
CH2— Ο— C—N
CH2—0—C—N4 H V>-
o p一 〇—ch2 在氬氣下在步驟（g)產物（0·80mmo1)於 二甲基甲醯胺（3m£)所形成的溶液中加入N，—二 苄氧羰基一 S —甲基異硫脲（434mg，1 . 20 mmol)、三乙胺（〇.45m£，3.23mmol) 和氯化汞（326mg，1 · 20mmo 1)，反應在室 溫下攪拌2 . 5小時後，以Celite ®過濾並以乙酸乙酯洗 提，濾液以稀硫酸氫鉀水溶液（二次）和鹽水沖洗，以硫 酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀殘餘物（7 6 7 m g )，經矽 膠層析純化，以二氯甲烷：乙酸乙酯（6 : 4)和二氯甲 烷：乙酸乙酯（3 : 7)洗提，得342mg所欲之產物 ，爲一油狀殘餘物。 (請先閲讀背面之注意事項再Φ本頁) .棄. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2一0~C- —NΛν>-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -229 - 548270 A7 B7 五、發明説明？27 ) 預先經由與四 產物（1 3 6 m g )中形成溶'液， 〇 · 3 0 rn^ 之 1 · 0 . 3 0 m m ο 1 氰酸苯酯（3 1 // 0°C歷時4 0分鐘 水中，以乙酸乙酯 取液以水沖洗（三 m g油狀物，於矽 (9 8 : 2 )洗提 5 )洗提，得1 2 氫呋喃和甲苯共沸而乾燥之步驟（h ) ，0.23mmol)於四氫呋喃（2 在一 7 8 °C和氬氣下於此溶液中加入 0M二（三甲基甲矽烷基）胺化鈉（ )，攪拌混合物10分鐘，接著加入異 l，0.28mmol)，反應升溫至 ，並將之倒入2m£之1 0%硫酸氫鉀和 萃取（三次），而後合倂之乙酸乙酯萃 次），以硫酸鈉乾燥及濃縮，得1 9 3 膠上層析純化，以二氯甲烷：乙酸乙酯 ，接著以二氯甲烷：乙酸乙酯（9 5 : lmg所欲之產物，爲一油狀殘餘物。
ΝΗ·1.0 CF3COOH (請先閲讀背面之注意事項本頁) h2n ν>- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
步驟（i)產物（115mg，0· 163mmol )於二噁烷（4 )和1 N H C 1水溶液（1 6 3 // 1， 0 · 163mmo 1 )中在10%披鈀碳觸媒（35mg )的存在下在1大氣壓下氫化1小時，過爐後以二11惡院水 溶液沖洗及濃縮濾液至一殘餘物，自二噁烷水溶液中冷凍 乾燥，得8 9 m g粗產物，經預製的Η P L〔純化〔 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -230 - 548270 A/ 五、發明説明辟8 ) YMCS5〇DS3〇x250mm，25me/mi η ’ 以梯度（10_40%)之溶劑A (10%甲醇+9〇% 水+ 0 · 1 三氟醋酸）和溶劑Β (90%甲醇+1〇% 水+0·1%三氟醋酸洗提）〕，冶凍乾燥後得3img 所欲之產物，爲一白色吸水性固體。 IR(KBr) 1780cm·1； ( Μ + Η ) "=346 實例1 7 2 (请先Μ讀背面之注意事項真β本頁) -絮. 1.0HC1 參 HN=<^ O- NH2 Ο
οII J20H 〇 II ，，、 -C-O—CH—CH(CH3)2 CH(CH3)2 il
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (非鏡像異構混合物） (H3O3C—O-C-N- D -第三丁基二碳酸酯（10 · 9g，50mmo 1 )在0 °C和氬氣下緩緩加至一攪拌中之哌啶酸乙酯（ 6 · 2m£，40mmo 1 )和 N，N — 二異丙基乙胺（ 7 · 〇m£，40mmo 1)於二氯甲烷（8〇τη〇所形成 的溶液中，除去冰浴，加入二甲胺基吡啶（0 · 4 .9 g， -* · 4 m m 0 1 )，反應在室溫下攪拌一夜，在真空下濃縮及 將殘餘物置於乙酸乙酯中，乙酸乙酯以稀H C 1 ( 2 X ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-231 - 548270 A7 _ B7_ 五、發明説明？29 ) 和鹽水（2 X )沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮得一油狀物， 令其通過矽膠柱，以己烷一乙酸乙酯（8 : 2)洗提，得 1 0 · 2 g所·欲之產物，爲一無色油狀物。 b )
c=o ο I C-(CH3)3 1 M氫化鋁鋰的四i Θ喃溶液（40.42， 40 · 4mmo 1 )在〇°C和氬氣下加至一攪拌中之由步 驟（a)產物（9 · 92g，38 · 5mmo 1)於四氫 呋喃（1 20m£)之溶液中歷時1 〇分鐘，45分鐘後， 小心地逐滴加入5 N氫氧化鈉（1 〇 )而分解經冰水冷 卻的反應，攪拌混合物1 0分鐘，過濾半粒化的混合物， 濃縮濾液至一油狀物，將之置於乙醚中，乙醚層以鹽水沖 洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀物，於真空下固化， 得7 . 7 3 g所欲之產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m£ 驟甲 步氯
ο苯 3 三 於由 }之 1 中 ο 拌 m攪 m 一 ο 至 2 加 ， 下 g 氣 1 氬 •和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 232 · 548270 A7 _B7___五、發明説明？30 ) 膦（7.34g，28mmol)、咪唑（1.91g， 28mmo 1)和碘（7 · lg，28mmo 1)於 70 二氯甲烷所-形成的溶液中，除去冷卻浴並令反應在室溫 下攪拌1小時及過濾，濃縮濾液得一油狀物，令其與乙酸 乙酯一起攪拌1 5分鐘，過濾後，濾液先以5%硫代硫酸 鈉（3 X)沖洗及繼之以鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥及濃縮 ，得11·4g粗質產物，於矽膠上層析，使用二氯甲烷 洗提，得6·lg所欲之產物，爲一無色油狀物。 d ) (請先閲讀背面之注意事項本頁) -岽·
c(ch3)3 c(ch3)3 tl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例171步驟（d)的步驟，令（4S) - N 一（第三丁基二甲基甲矽烷基）氮雜環丁烷一 2 —酮一 4 —甲酸（1 · 15g，5mmo 1)和步驟（c)產物（ 3 · 25g，lOmmo 1)反應，得 1 · 98g 粗質所 欲產物，爲泡沬狀。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 233 - 548270 A7 B7 五、發明説明巧1 )
C(CH3)3 根據實例1 7 1步驟（e )的步驟，於四氫呋喃中以 氟化四丁銨處理步驟（d)產物（1.98g)，得 1·64g粗質所欲產物，爲一油狀物。
C(CH3)3 (請先閲讀背面之注意事項Η -装：-- Γ本頁) tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1 7 1步驟（f )的步驟，以苄基溴處理步 驟（e )產物（1 · 6 4 g )，經矽膠層析並先以二氯甲 烷及繼之以二氯甲烷/乙酸乙酯（6:4)洗提後，得 1.23g所欲之產物’爲一油狀物。 g )
Ο ϊί / Λ 々oo-ch2—( Ο > οΝ、 /^^|| C- ο- CH— CH (CH3) 2 CH(CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 234 - 絲 548270 A7 B7 五、發明説明枳2 ) 1 )、三乙 異丙基甲氧 1.50 2 5 溶液在室溫 空下濃縮並 m£ )和水中 鹽水沖洗， 9 m g )， %乙酸乙酯 爲一油狀物 (請先閲讀背面之注意Ϋ項本頁) 步驟（f)產物（402mg，lmmo 胺 1 一二 〇.28 mi * 2 · 0 羰基一 1 -眼嗪一 4 —羰基氯（436mg， mmo 1)和二甲胺基吡啶（31mg，〇 · mmo 1 )於二氯甲院（4 · 5^£)所形成的 下攪拌8小時並在0 °C下貯存一夜，反應在真 將殘餘物置於乙酸乙酯、1 0%硫酸氫鉀（4 ，乙酸乙酯層再以稀硫酸氫鉀、水（2. X )和 以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一黏質油狀物（7 7 此油狀物於矽膠上層析，先以1 0%再以2 0 /二氯甲烷洗提，得6 1 8mg所欲之產物， h HOOCF3C· Η Ο οII ‘oo-ch2 o N- C- O- CH— CH (CH3) / I ’ CH(CH3)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟醋酸（0 · 7 5m£)在0 - 5°C下加至攪拌中之 步驟（g)產物（436mg，0 · 66m£)於二氯甲烷 (3m£)的溶液中，5分鐘後，反應在室溫下攪拌2小時 ’接著在真空下濃縮，再先由二氯甲烷（5 X)及繼之由 氯仿（2 X)濃縮，得6 4 8mg所欲之化合物，爲一油 狀物。 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 235 548270 A7 B7 五、發明説明卩3 ) 0 ^^-CH2—0-0
步驟（h)產物（〇 · 25m£)於二甲基甲醯胺（ 1 · 5m£)形成溶液，在氬氣下，在此溶液中依序加入N ，N> —二苄氧羰基一 S —甲基異硫脲（136mg， 〇.38mmol)、三乙胺（〇.21m£，1.5 mmo 1)和氯化永（l〇3mg，0 · 38mmo 1) ，反應在室溫下攪拌3小時，以乙酸乙酯稀釋及以寅氐鹽 過濾，濾液以稀硫酸氫鉀水溶液（2 X )和鹽水（’ 2 X ) 沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得一油狀物（2 8 0 m g ) ，於矽膠上層析純化，先以1 5%再以2 0%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗提，得1 4 6mg所欲之產物，爲一油狀殘餘 物0 (請先閲讀背面之注意事項再@本頁) .岽- il 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 II c—0-CH—CH(CH3)： CH(CH3)2 〇 * (非鏡像異構物混合物） 步驟（i )產物（141mg，〇 . 16 3mmo 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 236 - 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 五、發明説明P4 ) )於二噁烷（5m£)和1NHC1水溶液（0· 163m£ )中在1 0%披鈀碳觸媒（42mg)的存在下在1大氣 壓下氫化1小~時，過濾後以二噁烷水溶液沖洗、濃縮濾液 以除去二噁烷、過濾及冷凍乾燥，得4 7 m g所欲之產物 ，爲一白色固體。IR(KBr) 1787cm — 1。經 HPLC檢測爲由非鏡像異構物之混合物（52 : 48) 所組成。 此外亦製備下列之額外的式I化合物。
NH H2N^A1/y 5 S Rl O Xi :請先閲讀背面之注意事項^®^本頁 秦· 實例 -Αι-
Xl
Ri 立體 鹽 (Μ+Η)+ 化學 173 o -C-〇-CH-CH(CH3)2 CH(CH3)2 -C02h 174 η /—\ CH2 -C-N n ch2
-C02H 1.0HC1 175 176 177 n^-ch2 〇-ch2』-
-C02H 1.0HC1 純鏡像異 構物 純鏡像異 構物 純鏡像異 構物 481 452 374 一 (CH2)2"0 1.0HC1 消旋物 434 〇 0 非鏡像異 仁广叫-C-NwN-C-〇-?H-CH(CHb>2 (⑽ 1 .OHCl 構物混合 495 N CH(CH3)2 -物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -237 · 548270 A7 B7 五、發明説明P5 ) 實例1 7 8
^N-C-O—Oi-CH(CH3)： CH(CH3)2 (純鏡像異構物） (請先閲讀背面之注意事項本頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 (H3O3-C-O-C· — ▽ 2 crc下，在二（第三丁氧羰基）胺（2 · 17g， 1 Ommo 1 )於二甲基甲醯胺（40m£)之溶液中加入 6 . 8 g第三丁基特戊酸鉀的甲苯溶液，添加的過程進行 的非常緩慢歷時3 0分鐘，在0 °C下攪拌1小時後逐滴加 入 1 一氯—4 一 碘丁烷（2 · 18g，lOmmo 1)並 繼續攪拌2小時，於反應中加入水（2 0 m£ )和己烷（ 2 0 m£ )，水層以額外的己烷萃取（3x20m£)，合倂 的有機層以1 · 〇 N冰冷的氫氧化鈉水溶液、飽和磷酸二 氫鈉水溶液、及鹽水沖洗’以硫酸鈉乾燥及蒸發後得 2·76g所欲之產物’爲淡黃色油狀物。 銷- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-238 - 548270 A7 B7 五、發明説明P6 ) b ο {H3C) 3 — C一 o—c·
•N 在步驟（a)產物（4 · 5g，15mmo 1)於丙 酮（6〇mje)之溶液中加入碘化鈉（7 · 3g，49 mmol)和碳酸氫鈉（12mmol)，反應在60°C 下攪拌1 2小時，此時加入額外的碘化鈉（2 g )和碳酸 氫鈉（3 0 )並再繼續回流加熱8小時’蒸發及以己烷 萃取殘餘物（油狀物和固體）（5x30m£) ’合倂的萃 取液以2 · 0 N亞硫酸鈉和鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，濃 縮後得5·02g所欲之產物’爲一黃色油狀物。 (H3C) 3一〇—0—
(請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一 50 °C下，在（4S) - N —（第三丁基二甲基 甲矽烷基）氮雜環丁烷一 2 —酮一 4 一甲酸（2 · 30g ，1 〇 m m 0 1 ) 〔 Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p 4733-4748，1990〕於四氫呋喃（1 0 m£ )之溶液中逐滴加 入二異丙胺化鋰lm〇於四氫呋喃（60mC)之溶液 歷時2 0分鐘，令反應升溫至一 2 0°C歷時1 5分鐘，加 入步驟（c)產物（1 · 19g，4mmo L)於四氫呋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 239 · 548270 A7 B7 五、發明説明平7 喃（3m£)之溶液，加完後令反應升溫至一 2 0°C ,在此 溫度下逐滴加入步驟（b)產物（4 · 80g，12 m m 〇 1 )於泗氫呋喃（1 〇4)之溶液，加完後繼續在 一 2 0°C下攪拌2小時，反應升溫至0°C並經由於反應中 加入水（1 0 〇m£)及加入1 · 0N硫酸鈉使pH調整至 1 2 . 5，反應溶液在0°C下攪拌1小時後以己烷萃取（ 5 0 m£ )，水層以6 · 0NHC 1水溶液調整至pH3並 以乙酸乙酯萃取（150J)，有機層i以鹽水沖洗及乾燥 ，得4·13g所欲之產物，爲無色油狀物。 d ) (請先閲讀背面之注意事項本頁) CH2 ch2
•0—C—N ，C一N λ
COH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟醋酸（2 5m£)在〇°C下緩緩加至步驟（c )產 物（2 . 5g，5mmo 1)於二氯甲烷（504)之溶 液中，攪拌3 ΰ分鐘及濃縮後，於油質殘餘物中加入甲苯 (2 0 m£ )，再次蒸發甲苯以除去過量的三氟醋酸，得 1 · 6 g下式所示之化合物，其係直接用於下一步無須純 化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -240 - 548270 A7 B7 五、發明説明（238 ) 一 5 °C ，繼之 g，5 在真空 )和水 酸氫鈉 沖洗水 飽和碳 後以濃 X 2 0 濃縮’
三氟醋酸鹽（1 · 6 g )溶 胺（0 · — _ jx 1 )，反 及將油質 ，在冷卻 p Η調整 〇 m£ )， 液萃取（ 至p Η 3 的有機層 g所欲之 於甲醇 7 m£ ) 氧羰基 應在室 殘餘物 至0 〇C 至3 · 有機層 3x2 • 2並 以鹽水 產物， 上述之 ，在冷卻至 整至8 . 5 異硫脲（2 1 2小時， 酯（2 0 2 · 0 N 硫 以乙酸乙酯 並以冰冷的 冷卻至0 °C 酯萃取（3 酸鈉乾燥及 狀物。 後加入三乙 加入N，N .5 m m 〇 下汽提甲醇 (1 〇 m£ ) 水溶液以將 層（2 X 2 酸氫鈉水溶 H C 1調整 m£ ) ’合併 得 1 · 9 5 (3 0 m£ ) 以將p Η調 一 S -甲基 溫下攪拌 置於乙酸乙 後加入 0，分層並 以鹽水沖洗 0 ΰ )，在 再以乙酸乙 沖洗，以硫 爲一無色油 (請先閲讀背面之注意事項再 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <2>- CH2 — 〇一C— ? CH2—Ο-c—Ν' •Ν •Ν Η
步驟（d)產物（497mg，1 · 〇mmo 1)溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -241 - 548270 二甲胺基吡啶（ A7 B7 五、發明説明（239 ) 於四氫呋喃（50m£)中，在攪拌的情況下加入丁醇（ 155//1 ，1 · 5mmol)、二環己基碳化二醯亞胺 2 10 mg » 1 . 〇 m m ο 1 ) l〇mg)和羥基苯並三唑（20mg)，在室溫下攪拌 6小時，加入二氯甲烷（5 )，過濾後，濾液在真空下 濃縮，得5 7 Omg粗產物，爲無色油狀物，於矽膠上快 速層析純化，以乙酸乙酯/己烷洗提，得4 9 5mg所欲 之產物。IR (KBr) 1745cm 一 ^ 03 (請先閲讀背面之注意事項再4^·本頁 <〇>-(〇>- CH2—Ο—C -Ν CH2 一 O-C—Ν ‘
η一〇一CH2( ο ο
VnQn4.〇-CH.CH(CH3)： CH(CH3)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（e)產物（295mg，0 · 5mmo 1)溶 於二氯甲烷（7m£)，加入二異丙胺（194mg， 1 · 5mmo 1 ) 、1—二異丙基甲氧羰基哌嗪一 4 一羰 基氯（218mg，〇 · 75mmo 1)和二甲胺基吡啶 (1 Omg )後，反應在室溫下攪拌一夜，再加入額外的 1 一二異丙基甲氧羰基哌嗪一 4 一羰基氯（2 Omg )並 繼續攪拌4小時，加入1 0 m£冰水（以硫酸鉀水溶液調節 至PH4 )和乙酸乙酯使反應驟停，有機層以乙酸乙酯萃 取（2 X 1 0 )，合倂的有機層以鹽水沖洗，以硫酸鎂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -242 - 548270 Α7 Β7 五、發明説明（24〇) 乾燥，及在真空下濃縮，所得之無色油質殘餘物於矽膠上 經快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷（4 : 6)洗提，得 392mg 所欲之產物。IR(KBr) 1790cm 一1 g
NH
οII η2ν
ο II •CH-CH(CH3)： CH(CH3)2 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (純鏡像異構物） 步驟（ί)產物（96m.g，〇.llmmol)、 1NHC1 (110/zl，0.11mmol)、1〇% 披鈀碳觸媒（37mg)於二噁烷（2 · 5m£)之混合物 在氫氣氛下（氫氣球）在室溫下攪拌1小時，以寅氐鹽墊 過濾反應，令其通過聚乙烯吡咯烷酮樹脂管柱並冷凍乾燥 ，得4 4mg所欲之產物，爲一白色膨鬆粉末。 IR(KBr) 1780cm-1，1669cm - ^ (Μ + Η)+=483·3， (Μ~Η)'=481° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -243 _ 548270 A7 B7 五、發明説明（241 ) 除了根據Han的美國專利5，037，8 1 9所製備 的化合物以外，亦亦製備下列之額外的式V I化合物 NH η2ν^νχ^///λ· Ο X3 實例 179 180 181 182 183 184 185 X3 —』-irO-卜， r<〇> 〇 II —C 一 CH3 -C-N-0 -陶2-0
Rl4 -C〇2H -C〇2H -C〇2CH3 -C〇2H 鑒
立體化學 (MW LOCF3CO2H 純鏡像異構物 319 1.0HC1 1.0HC1 1.0HC1 1.0HC1 1.0HC1 1.0HC1 純鏡像異構物 334 純鏡像異構物 348 消旋物 消旋物· (請先閲讀背面之注意事項再頁) 334 401 純鏡像異構物 317 消旋物 394 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -244 - 548270 A7 B7 五、發明説明（242 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外亦製備下列之額外的式V I化合物。 ΝΗ Η2Ν人Ν八〆久 Η /14 —N、 實例 X3 Rl4 豐 立體化學 (M+H)+ 186 - (CH2)2-^^ 1.0HC1 消旋物 394 〇 187 —c 一 CH3 - (CH2)2-^^^ 1.0HC1 消旋物 317 (請先閲讀背面之注 意事項再•本 •裝. 頁) 1: -絲· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（243 ) 此外亦製備下列之額外的式VI化合物。
NH H2N 人 N -,^Rl4 Η 〇 x3 實例 π )(3 R]4 鹽 立體化學 (M+H)+ L/ II 188 一c· -C02CH3 l.OCFsCOzH 純鏡像異構物 348 〇 II 189 一c- ·νηΌ -C02H — 純鏡像異構物 332 (請先閲讀背面之注意事項本頁) f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -246 - 548270 A7 B7 五、發明説明（244 ) 實例 X3 190 0 191 -C-NH-<y> 此外亦製備下列之額外的式VI化合物 NH H2N人N八 Η >Rl4 ) —N、 Rl4 鑒 立體化學 CO2CH3 1.0HC1 消旋物 -C02H I.OCF3CO2H 消旋物 348 334 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 247 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（245 ) 實例1 Q ?
/OV--GH2--0--C-N?\ X CH^-O-C-N ^c〇2
•NH Ο 實例1 ( b )的中間物亦可依下列方法製備 特 3 2 2 酯（7 (50 液在0 6 0 . 0 °C下 水（3 ，合倂 飽和磷 鹽水（ 及濃縮 爲淡黃 b ) 戊酸鉀（2 .6 m m 〇 0 · 1 g， 0 m£ )之溶 °C下攪拌4 0 g，3 1 攪拌3小時 0 0 m£ )， 的己烷萃取 酸氫鈉（3 5 0 0 m£ ) ，在真空下 色油狀物。 0 II (H3c)3—C-0-C· —n-(ch2>3—CI .2 5%甲苯溶液，164 · 0g， 1)在氮氣下加至亞胺二羧酸二第三丁 322·6mmo1)於二甲基甲醯胺 液中歷時1 5分鐘，所得之白色乳狀溶 0分鐘，加入1 一氯一 3 -碘丙院（ m£，293.3mmol)，混合物在 ，於混合物中加入己烷（5 0 〇 -η和 分離出水層並以己烷萃取（3 0 〇m£) 液以1 N氫氧化鈉（3 X 3 〇 〇 ^ )、 0 0 m£)、半飽和鹽水（3 〇 〇 4 )和 沖洗及以硫酸鈉乾燥，過濾除去硫酸鈉 乾燥一夜後得84·2g所欲之產物’ 〇 II (Η3〇)3 一 c —〇 —c. -Ν—(CH2)3" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） •248· (請先閲讀背面之注意事項本頁 548270 A7 B7 五、發明説明（246 ) 步驟（a )溶於丙酮（ 5 6 1.6m mmol)， 時，再加入碘 反應混合物1 烷（4 0 0 %硫代硫酸鈉 鹽水（3 0 0 過濾並以己烷 空下乾燥一夜 物。 )產物（55.0g，187 5502)，加入碘化鈉（8 mo 1 )和碳酸氫鈉（7 · 9 混合物在5 8 °C (油浴）和氮 化鈉（1 4 g，9 3 · 4 m m 2小時及蒸發丙酮，於所得之 )和水（ 3 00m£) *分離出 (300m£)、半飽和鹽水（ )沖洗及以硫酸鈉乾燥，以 (400m£)沖洗矽膠墊，濃 後得6 8 · 2 g所欲之產物， • 2 m m ο 1 4 · 2 g， g，9 3 · 6 氣下攪拌6小 〇1)，攪拌 固體中加入己 己烷層並以5 3 0 0 m£ )和 2 0 g矽膠墊 縮濾液及在真 爲淡黃色油狀 (請先閲讀背面之注意事項再頁 (H3C) 3~C—0—c
COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0°C和氮氣下，將正丁基鋰（2 · 5M己烷溶液， 46m£，1 15 · Ommo 1)加至二異丙胺（1 1 · 7 g，16 · 2m«，115 · 3mmo 1)於四氫呋喃（ 1 5 0 )的溶液中，所得之溶液在0 °C下攪拌3 0分鐘 接著並冷卻至一 30 °C，加入（4S) — N —（第三丁基 二甲基甲矽烷基）氮雜環丁烷一 2-酮一 4 一甲酸（ 12.0g，52.4mmol) [ Baldwin et al.,
Tetrahedron，Vol. 46，ρ· 4733-4748，1990〕於四氫 D夫喃（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -249 - 548270 A7 B7 五、發明説明（247) 6 〇m£)之溶液並令混合物在一 2 0°C下攪拌3 0分鐘， 逐滴加入步驟（b)的碘產物（24 · Og，62 · 3 mm 〇1 )於四氫呋喃（3 OmC)之溶液歷時2 0分鐘， 令混合物在- 2 0 °C下攪拌2小時，令反應混合物升溫至 0°(：及加入水（3 0 02)，混合物以10%硫酸氫鈉使 pH調整至1 2 · 5並0°C下攪拌3 0分鐘及接著以己院 沖洗（2 X 1 0 0 m£ )，以冰浴冷卻水層並經由逐滴加入 6 N H C 1水溶液使調整至p Η 3，此溶液以氯化鈉使飽 和並以乙酸乙酯萃取（3X1 50m£)，合倂的乙酸乙酯 萃取液以鹽水沖洗（2 0 0 mC )及以硫酸鈉乾燥，過濾及 濃縮得黃色油狀物，將此油狀物溶於丙酮（2 〇m£)及蒸 發丙酮，得16 · 4g所欲之產物，爲黃色泡沬物。 d ) (請先閲讀背面之注意事項本頁 .榮· t i?
/〇)CH2—O-C-N yp-v Π JL (〇)—CHr°-c_N
f02H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟（c)產物（4 · 25g，11 · 4mmo 1) 加至三氟醋酸/二氯甲烷的1 : 2混合物（42m£) ，所 得之混合物在室溫和氮氣下攪拌3 0分鐘，加入甲苯（ 8 0 m£)及將混合物濃縮至小量體積（約1 5 mC )，再加 入甲苯（8 〇m£)並將混合物濃縮至乾，得一黃色油狀物 乙胺（3 · 97m£，28 · 5mmo L)和甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） -250 - 548270 A7 B7 五、發明説明（248 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 2m£)的混合物在〇°C下加至上述的油狀物中，再加入 三乙胺（0 . 85m£，5 · 7mmo 1)及N— 雙 (苄氧羰基T — 1—脒基吡唑（4 · 31g，1 1 . 4 mmol) 〔 Wu et al., Synthesis Communication, 23(21)， p· 3055-3060 (1993)〕，混合物在室溫下攪拌1 1小時，在 2 5 °C真空下濃縮，得一黃色油狀物。 將乙酸乙酯（3 〇m£)和水（1 〇m£)加至此油狀物 中，繼之在0 °C下加入2 Μ硫酸氫鉀.（經氯化鈉飽和）使 酸化至ΡΗ3 · 2，將酸性混合物倒入分液漏斗中，分層 及在同時保持水溶液的pH在2·9至3·2的範圍內之 情況下以乙酸乙酯沖洗水層（2x2 5W)，合倂之乙酸 乙酯溶液以飽和氯化鈉水溶液沖洗（2 5 m£ )，及以飽和 碳酸氫鈉水溶液萃取產物（3x2 5m£)，合倂的碳酸氫 鈉水溶液以乙酸乙酯沖洗（2 X 2 5 )，在〇 t下以濃 HC 1酸化至pH3 · 2，以飽和氯化鈉（固體）處理， 及最後以乙酸乙酯萃取（），合倂的乙酸乙酯溶液以無水 硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得4·6lg( 9 · 5 5 m m ο 1 )所欲之產物，爲淡黃色泡沬。 實例1 9 3 實例2 1和3 2的產物亦可由下列方法製備： ^Ρ〇2η (請先閲讀背面之注意事項再 •絮· 頁 tl 絲 〇 Ν—Si(CH3)2 C(CH3)3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） -251 - 548270 A7 B7 五、發明説明（249 ) (請先閲讀背面之注意事項頁) 二異丙胺（14 . 05m£，〇 · l〇mmo 1)加至 一裝備有機械攪拌子且維持於氬氣下之乾燥的三頸燒瓶中 ，於燒瓶中置入四氫呋喃（無水，33m£)，在攪拌混合 物並冷卻至一 2 0 °C的情況下逐滴加入正丁基鋰（ 38 . 32之2 · 5M己烷溶液，〇 · 〇896mo 1) 及在一 2 0°C下攪拌溶液1 0分鐘，在溫度維持於 一 20 °C的情況下緩緩加入（4S) - N -（第三丁基二 甲基甲矽烷基）氮雜環丁烷一 2 —酮一 4 一甲酸（ 10.0g，43.6mmol) [ Baldwin et al.,
Tetrahedron, Vol. 46，ρ· 4733-4748，1990〕之溶液並攪拌 30分鐘，加入1 一氯一 3 -碘丙院（5 · 6 52 mmo 1 ，1 · 2eq)於四氫呋喃（3〇m〇之溶液歷 時1 0分鐘，在—2 0 °C下攪拌約2小時，加入水（ l〇〇m£)和己烷（lOOmi)，將混合物倒入分液漏斗 中，流出水層（PH2 - 3)並以乙酸乙酯反萃取（2X 5 0 m£ )，合倂有機溶液並依序以水（2x502)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 %硫代硫酸鈉（1 X 5 0 m£ )及接著以飽和氯化鈉沖 洗至中性P Η，有機溶液以硫酸鈉（1 5 g )乾燥，過濾 及濃縮至一油狀物，於油狀物中植入數顆所欲產物的晶體 ，並將之置於高真空下一夜以使乾燥，所得之晶狀固體於 己烷（1 0 0 4 )中形成淤漿、過濾、以己烷沖洗（ 1 0 0 )、及在高真空下乾燥，得11. 5g所欲之產 物0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 252 · 548270 A7 B7 五、發明説明（25〇 ) b ) _>C°2CH2—(^) J—N—Si(CH3)2 ° C(CH3)3 步驟（a)產物（7 · 02g，22 · 9mmo 1 ) 在氬氣下溶於二氯甲烷（無水，4 〇m£)，攪拌溶液並冷 卻至0 °C，在溫度維持於約〇 °c的情況下緩緩加入三乙胺 (3 · 5m£，25 · 2mmo 1)，.加入氯甲酸苄酯（ 3 · 6m£，25 · 2mmo 1)並同時加入lOd二氯甲 烷以幫助攪拌，一次加入4 一二甲胺基吡啶固體（2 · 8 g，22 · 9mmo 1 )同時有相當量的氣體釋放出，使 溶液在0°C下攪拌30分鐘，再加入氯甲酸苄酯（〇 · 3 m£，2 · 5mmo 1)，再攪拌反應20分鐘，以1M硫 酸氫鉀（3 〇m£)使反應驟停，將混合物倒入分液漏斗並 分層，有機層以2N硫酸氫鉀沖洗（2 04)，合倂水性 洗液並以二氯甲烷反萃取（2 5m£)，合倂有機溶液並依 序以水（2 5 )、飽和碳酸氫鈉（2 5 m£ )及飽和氯化 鈉（2 X 2 5 m£)沖洗，以硫酸鈉乾燥（1 5 g )，二氯 甲烷溶液以矽膠（1 5 g )過濾並以2 0 0 3:1( 體積比）己烷/乙酸乙酯沖洗矽膠，濃縮濾液至二油狀物 ，在低壓下與甲苯蒸發（2 X 2 5m£)及在真空下乾燥一 夜，得8 · 1 2 g所欲之產物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -253 · (請先閲讀背面之注意事項v Γ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 548270 A7 B7 五、發明説明（251 )
)於4 一甲基一 2 —戊酮（40m£)之溶液在氬氣下攪拌 ，加入 110 (10 墊（2 和鹽水 10 0 己烷（ )沖洗 5 0 0 11 . d ) 磷化鈉（2 0 g °C下避光加熱7 0 rn£ )稀釋及以 X 5 0 m£ )，合 (5 0 m£ )沖洗 ) ’合併有機 5 0 m£ )及以矽 及繼之以4 : 1 )沖洗》己院 8 4 g所欲之產 ，133mmol)，混合物在約 小時，混合物冷卻至室溫，以己垸 寅氐鹽墊過濾，以己烷沖洗寅氐鹽 倂濾液並以硫代硫酸鈉（5 0 mC ) ，水性洗液以乙酸乙酯反萃取（ 溶液並濃縮至一油狀物，將之溶於 膠墊過濾，矽膠以己烷（2 0 〇m£ (體積比）己烷/乙酸乙酯（ /乙酸乙酯溶液經濃縮得 物，爲一油狀物。 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下 和四氫 內，攪 〇 <Q>-ch2-o-c-n 〇 H2N N-C—〇-CH2-^^ 式所示之化合物（5 g NH 〇 2 0.5 -ch2hQ) 0 呋喃（2 7 m£，無水）在氮氣下置於一乾燥的燒瓶 拌溶液並冷卻至0 °C，緩緩地將氫化鈉（2 . 6 2 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2丨〇><297公釐） -254 - 548270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（252 ) g，65 . 5mmo 1 ，3 · 2當量60%的礦油分散液 )置於燒瓶內（放熱），分散液在0°C下攪拌，分批加入 N—(苄氧羰氧基）琥珀醯亞胺（8 · 2g，32 · 8 m m ο 1 ，1 · 6當量）以維持溫度約爲0’°C，除去冷卻 系統令反應升溫至室溫，1小時後再加入N —（苄氧羰氧 基）琥珀醯亞胺（lg，0 · 2當量）並令反應在室溫下 攪拌一夜，將反應冷卻至0 °C並經由緩緩加入1 3 %氯化 銨水溶液以使反應驟停，分層及以乙酸乙酯反萃取水層（ 3 X 2 0 m£ )，合倂的有機溶液依序以13%氯化銨水溶 液（5 m£)、水（1 5 )和飽和氯化鈉（2 X 1 5 m£ ) 沖洗，有機溶液以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，將所得之粗 質油狀物與2 Μ之氨的甲醇溶液（5 1 2，1 0 1 mmo 1 ，5當量）置於燒瓶內並在室溫下攪拌一夜，於 低壓下濃縮反應及與己烷共蒸發（2x2 5m£)，將所得 之物質溶於二氯甲烷（5〇m£)並以水沖洗（50m£) ’ 水層以二氯甲烷反萃取（2x5 〇m£)，合倂有機萃取液 並以水（2 5 m£)和飽和氯化鈉（2 5 m£ )沖洗，以硫酸 鈉乾燥、過濾及濃縮得一固體，固體以乙酸乙酯再結晶得 4 · 6 5 g所欲之產物，爲白色晶體。
CH2 — 0-C
声co2ch2 N—Si(CH3)2 C(CH3)3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -255 -
(請先聞讀背面之注意事項V •装-- 本頁) tr 絲 548270 A7 B7 步驟（d )溶於1一甲 氣下升溫至3 1 2 · 7 g， 入步驟（c ) 1 一甲基一 2 4 0 °C下攪拌 以乙酸乙酯稀 合物以1 Μ硫 乙酯反萃取（ mi ) 、1 0 % )沖洗，以 油狀物溶於5 以矽膠過濾， 粗質油狀物， 五、發明説明（253 ) )產物（6.01g，18.37mmol 基一 2 —吡咯烷酮（無水，1 02)並在氬 5 — 4 0°C，加入碳酸鉀（磨細且乾燥的 9 2mmo 1 )及攪拌混合物2 5分鐘，加 產物（9.5g，18.37mmol)於 一吡咯烷酮（1 02)之溶液，在3 5-混合物8小時，令反應混合物冷卻至室溫， 釋（1 00m£)及過濾至一分液漏斗中，混 酸氫鉀沖洗（8 42)及分層，水層以乙酸 5 0 m£ )，合倂有機溶液並依序以水（50 硫代硫酸鈉（5 0 m£)和飽和氯化鈉（5 0 硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮至一油狀物，將此 〇m£l : 1 (體積比）己烷/乙酸艺酯中並 濃縮濾液得1 2 . 8 8 g所欲之產物，爲一 直接使用無需純化。 (請先閲讀背面之注意事項本頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2—O-C—N^ 入 Η2ΚΤ C-0-CH Ο aP〇2ch2
NH 步驟（e )的粗質油狀產物溶於乙腈（5 0 )和水 (5 m£ )，加入氟化銨（3 · 4 g，9 2 m m ο 1 )和冰 醋酸（5.25m£，92mmol)，攪拌混合物30分 鐘，反應以乙酸乙酯稀釋（1502)，將之移至分液漏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -256 - 548270 A7 B7 五、發明説明（254 ) 斗並以飽和碳酸氫鈉沖洗（3 〇m£)，分層及以乙酸乙醋 反萃取水層，合倂有機溶液，以飽和氯化鈉沖洗，以硫酸 鈉乾燥、過濾及濃縮得一油狀物，將此油狀物溶於乙酸乙 酯（30m£)及升溫至60°c，加入己烷（25m£)，緩 慢地攪拌混合物使之冷卻並植入晶體，當生成晶體時分批 加入己烷（7 5 2 )，過濾所得之固體，以己烷沖洗，乾 燥得8 · 9 1 g所欲之產物。 g
〇 II / Cl一C_N (請先閲讀背面之注意事項再頁 Ο 、ιι N-C—NH_C(CH3)3 在裝備有機械攪拌器子及氬氣吹入口之2升的乾燥燒 瓶內放入1 一苄基哌嗪（4 0 ，2 3 0 m m ο 1 )和甲 苯（2 5 0 )，在劇烈攪拌的情況下快速地逐滴加入異 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氰酸第三丁酯（27m£，2 36mmo 1)歷時15分鐘 ，產物沉澱形成濃稠淤漿，攪拌淤漿1小時使達到2 5 °C ，於淤漿中加入庚烷（5 7 0m£)歷時3 0分鐘，塞住燒 瓶並置於冷房（5 °C )歷時4小時，過濾收集產物，以庚 烷沖洗（lx200m£)及風乾，得61 · 0g下式所示 之哌嗪，爲白色固體
Or 〇
/~\ II CH2-N N-C—NH—C(CH3)3 在裝備有機械攪拌子和噴氣管之5 0 〇m£燒瓶內放入 甲醇（200m£)，將燒瓶冷卻至1°C，及在攪拌的情況 下加入乙醯氯（5 · 72，79 · 9mmo 1)歷時1〇 分鐘，令溶液升溫至室溫，加入前面所得之哌嗪（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -257 - 548270 A7 B7 五、發明説明（2¾ ) 2〇.0g，72.6mmol)，加入氫氧化鈀/碳（ 8 · 0g，水份含量低於或等於50%)，於混合物中通 (請先聞讀背面之注意事項再頁 入氬氣10分鐘，接著於反應混合物中通入氫氣，3 . 5 小時後，Η P L C顯示起始物完全消耗盡，以寅氐鹽過濾 混合物並以甲醇沖洗之（6 0 m£ )，濃縮濾液直到固體開 始結晶（收集到1 7 5 m£甲醇），在手攪拌的情況下緩緩 加入異丙醇（ 2 0 02)，濃縮混合物至形成固/液混合 物（153g重），令混合物靜置2小時，過濾收集產物 ’以異丙醇沖洗（1x302)及風乾，得14 · 0g下 式所示之哌嗪，爲淡黃色固體 /~\ ?\ HCI-HN^^^N-C-NH-C(CH3)3 在裝備有機械攪拌子和噴氣管之1 0 〇m«三頸燒瓶內 放入所得之鹽酸鹽（5 · 0g，22 · 6mmo 1 )及無 水二氯甲烷（50m£)，於混合物中加入1，8 —二氮雜 雙環〔5 · 4 · 0〕十一碳一 7 - 烯（6 · 7m£， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 · lmmo 1)和吡啶（1 · 8m£，22 · 6 mmol)，混合物變成均勻相，在室溫下於混合物中通 入乾燥的二氧化碳1小時。 在裝備有機械攪拌子之5 0 〇m£乾燥燒瓶內放入亞硫 醆氯（4 · 9m£，67 · 7mmo 1)和無水二氯甲院（ 2 5 me )，令溶液冷卻至一 10 °C，加入二甲基甲醯胺（ 0.17m£，2.26mmol)，在二氧化碳氣氛下利 用插管加入上述之通過二氧化碳的混合物歷時3 5分鐘， 以二氯甲烷（5 )沖洗燒瓶並將洗液倂入反應混合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -258 · 548270 A7 _B7___ 五、發明説明（256 ) ’反應在一 1 0°C下攪拌3 0分鐘，將反應混合物倒入 0 · 5MHC1 (75m£)並劇烈地搖動，收集有機層， 以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得4 · 9 5 g所欲 之產物，爲淡黃色固體。 h ) 〇 - (請先閲讀背面之注意事項本頁) 柒. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟 )在氬氣 m£ ) ’ 加 2 6.9 3 3.1 0.76 室溫下攪 )並分層 層以二氯 ，合倂的 鈉沖洗， 所欲之產 (f ) 下在攪 入步驟 m m 〇 m m ο g，6 拌一夜 ，有機 甲烷反 有機層 以硫酸 物，爲 產物（ 拌的情 (g ) 1，1 1，1 .2 m ，將反 層以第 萃取（ 以飽和 鈉乾燥 粗質白 11.84g,20.7mmol 況下使溶於無水二氯甲烷（1 00 的胺甲醯氯產物（7.47g， • 3當量）、三乙胺（4.6m£， • 6當量）和4 一二甲胺基吡啶（ mol，0.3當量），令反應在 應倒入 0.5NHCl(110m£ 二份0 · 5 N H C 1沖洗，酸性水 5 0 m£ )，並與主要的有機層合倂 碳酸氫鈉（1 0 0 m£ )及飽和氯化 ，過濾溶液及濃縮，得1 7 . 0 g 色固體。 -t: -鉑- ch2-o-c-n
Η c(ch3): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -259 - 548270 A7 B7 五、發明説明（257 ) NH 人 H2N^^ //<r*
户C02H Η Ο 步 醇（3 鈀碳觸 ，於溶 ，於反 通氣的 析）， 醇沖洗 約5 0 無水乙 物，爲 時3 0 驟（h 5 0 m£ 媒（1 液中通 應中再 步驟， 於反應 寅氐鹽 g並攪 醇沖洗 晶狀物 分鐘及 〇 )的粗產物（1 7 )，於溶液中通入 • 7 g，5 0重量 入氫氣2分鐘，接 加入披鈀碳觸媒二 反應經判斷於約4 中通入氬氣5分鐘 (2 X 1 2 5 m£ ) 拌4天，晶體於燒 (2 5 m£ )及乾燥 質，晶體經由於9 繼之冷卻、過濾和 C—N—C(CH3)； • 0 g )攪拌 氬氣及一次加 %的水 著在氫 次（各 小時內 並以寫 ，濃縮 瓶內形 ，得7 5 %中 乾燥而 )繼之 氣氣球 1 . 7 完成（ 氐鹽墊 合倂之 成，過 .7 4 加熱至 進一步 溶於無水乙 入1 0 %披 再通入Μ氣 壓力下靜置 g )並重覆 Η P L C 分 過濾及以乙 乙醇濾液至 濾晶體，以 g所欲之產 約4 0 t：歷 純化。 (請先閲讀背面之注意事項本頁 •柒. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 9 4 實例2 1、3 2和1 9 3的產物亦可以兩性離子或內 鹽的形式製備，其方法如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -260 - 548270 A7 B7 五、發明説明（258 ) (H3C) 3-C - 阳山 2 }—NH Ο 在一乾燥的三頸1 2 — L燒瓶（燒瓶A)內置入 769 · 4g (4S) — N —（第三丁基二甲基甲矽烷基 )氮雜環丁酮甲酸，繼之置入6 L乾燥的四氫呋喃。於另 一個三頸5 — L燒瓶（燒瓶B)內置入1537 · 8g實 例1 9 0步驟（b)的碘產物，繼之加入2L乾燥的四氫 呋喃。在氮氣氛下，將4 L乾燥的四氫呋喃置於2 2 - L 燒瓶（燒瓶C )內，繼之置入3 · 6 9 L二異丙基胺化鋰 ，令二異丙基胺化鋰溶液冷卻至一 3 0至一 3 5 t。在維 持溫度低於- 2 0 °C的情況下將燒瓶A的內容物倒入燒瓶 C中，混合物在一 2 0至一 2 5 °C下攪拌3 0至6 0分鐘 及冷卻至一 3 5至一 4 0°C，接著在維持燒瓶C的內部溫 度低於- 2 0 °C的情況下，逐滴將燒瓶B的內容物加至燒 瓶C中，歷時2 5至4 5分鐘，所得之混合物在一 2 0至 一 2 3°C下攪拌2至3小時。在維持內部溫度爲一 2 0°C 至+ 5 °C的情況下，經由加入6 L冰水而使反應驟停。繼 續攪拌1 5至3 0分鐘以確保除去甲矽烷基保護基。加入 冰的6NHC 1 (1 · 69L)而調節pH至8 · 0。將 反應混合物移至相分離器內並釋放出上端的有機層，水層 每次以4 L己烷沖洗共沖洗二次，水層經冷卻至約〇 °C並 (請先閲讀背面之注意事項再頁 •裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 261 548270 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（259) 以6NHC1 (約400m£)處理直到pH爲3 · 0 (在 此操作期間反應溫度維持低於5 °C )，混濁狀水層每次以 4 L乙酸乙酯沖洗共沖洗三次，合倂的有機層以鹽水沖洗 (3 X 3 L )及濃縮至一油狀物，將油狀物再溶於8 L新 的乙酸乙酯中，移至2 2 — L燒瓶中，及在氮氣下冷卻， 在溫度維持在低於8 °C的情況下加入丁胺及令所得之混合 物在室溫下攪拌一夜，濃縮混合物至一黃色淤漿，以6 L 甲基第三丁基醚處理及在室溫下攪拌3小時’過濾混合物 並以甲基第三丁基醚（1 · 5L)沖洗濾餅，乾燥至得 805 · 9g所欲之產物。 b ) 、 fC〇2H.NH2C (CH3) 3 }~NH 三氟醋酸（31 · lm£，403 ·9πιιηο1 ，18 當量）在一 5 °C至+ 5 °C和氮氣下逐滴加至步驟（a )產 物（10 · 0g，22 · 44mmo 1)於二氯甲烷（ 4 0 )所形成的懸浮液中，所得之淡黃色澄淸液在0 °C 下攪拌直到由Η P L C檢測到低於1 %之單第三丁氧羰基 中間物爲止（約4至7小時），在真空及室溫下除去二氯 甲烷和三氟醋酸，於殘餘物中加入甲苯（3 〇m£)接著在 真空下除去，殘餘物以異丙醇（1 〇m£)處理繼之以甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁 •裝· (§)~~
CH2—0—C一N 人 CH2—O-C—N， N Η Η 訂 線 -262 - 548270 A7 B7 五、發明説明（260 ) (2 〇m£)處理，所得之溶液在真空下濃縮得一油狀物’ 重覆此步驟一次。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再本頁) 將異丙醇（5 Ome)加至上述的油狀物（約2 3 g ) ，令所得之溶液冷卻至0 °c，在一 5 °C至5 °C下逐滴加入 三乙胺而調整pH至8 · 5至9 · 0 (此步驟使用1 8m£ 三乙胺），一次加入N，N> —雙（苄氧羰基）一1 一脒 基吡唑（8.07g，21.32mmol ，0·95 當 量），除去冷卻浴，混合物在室溫和氮氣下攪拌約3 0小 時直到由HPLC檢測出產物/吡唑的比率大於25:1 爲止，在真空和室溫下除去溶劑得約4 2 g黃色油狀物， 此油狀物以乙酸乙酯（7 0 m£)和水（7 0 m£)稀釋，及 冷卻至0 °C，以2 Μ硫酸氫鉀將溶液的p Η調整至3 . 0 並以氯化鈉處理直到飽和爲止，分離出有機層，水層以乙 酸乙酯萃取（2X60W)，合倂的乙酸乙酯層以飽和氯 化鈉水溶液沖洗（2 X 6 0 )，以硫酸鈉乾燥及過濾， 蒸發溶劑得一黃色油狀物（14· 4g)，將之溶於乙酸 乙酯（4 0 )，令所得之黃色澄淸溶液加熱至3 6 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 0 T：，並逐滴以第三丁胺處理（3 · 3 4)，在鹽結晶 後，冷卻淤漿至室溫並攪1 2小時，接著冷卻至4 °C，並 再攪拌1 2小時，過濾產物，先以冰的乙酸乙酯/己烷沖 洗（2x5m£)再以冰的己烷沖洗（2x5m£)，在真空 下乾燥得8 g所欲之產物。 •263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A7 B7 五、發明説明（261 ) <〇>-<
.0—C—N ch2—〇-c-
‘N H 0" ‘C—0 — ch2
•NH 經濟外智慧財產局員工消費合作社印製 於一 產物（5 1 5 m£ ) 2 2 t：水 ，1 · 9 三丁胺（ 升至2 7 度開始下 一夜（1 酸乙酯（ 溶液以5 ，接著以 硫酸鎂乾 產物，爲 乾燥且充滿氬氣 • 0 g )，加入 ，攪拌混合物5 浴施加於燒瓶上 6當量）（沒有 0 . 9 0 * 0 .5 °C，加完後 降），當溫度降 6小時），以Η 3 0 m£ )和第三 %檸檬酸沖洗三 飽和氯化鈉沖洗 燥、過濾及在真 橙色油狀物。 的5 0 m«燒 N，N / -分鐘，此時 ，快速地加 觀察到放熱 .9 5當量 維持於此溫 至 2 5 °C， P L C確定 丁基甲基醚 次（1 X 3 (1x15 空下濃縮， 瓶內置入步 二甲基伸丙 系統不是均 入苄基溴（ 現象），逐 )(添加期 度約1分鐘 除去水浴及 反應完全， (3 0 ) 0 m£ * 2 X m£ )，所得 得 5 · 8 5 驟（b ) 基脲（ 相的，將 2 . 1 m£ 滴加入第 間溫度上 ，然後溫 攪拌反應 反應以乙 稀釋，此 1 5 m£ ) 之溶液以 g所欲之 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 t 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -264 - 548270 A7 B7 五、發明説明（262 d )
Η
在一乾燥且充滿氬氣的5 02燒瓶內置入步驟（c ) 產物（2.5g)、乙酸乙酯（35m£)、三乙胺（ 0 · 982，1 · 6當量）和4 一二甲胺基吡啶（ 0 · 16g，0 · 3當量），攪拌反應一夜（約20小時 )，HPLC確定反應完成99.4%，以燒結玻璃過濾 反應及以乙酸乙酯沖洗固體二次，濾液先以5%檸檬酸沖 洗（2x152)再以飽和氯化鈉沖洗一次（154)， 有機層以硫酸鎂乾燥、過濾及在真空下濃縮，得3.46 g所欲之產物，爲黃褐色泡沬。 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝. 鯓 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
◦H
C(CH3)3 在1 2 L三‘頸圓底燒瓶內置入1 〇 %披鈀碳觸媒（ 50.34g，47.31mmol)、水（ 362m£) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -265 - 548270 A7 __B7_ 五、發明説明（263 ) 、乙醇（68832)和步驟（d)產物（345g)， 攪拌混合物及通入氮氣約20至30分鐘，在15-2 5 °C繼續通入氫氣直到HP L C確定反應完全，於反應 混合物中通入氮氣約2 0至1 0分鐘，過濾及以2 L乙醇 /水（9 5 / 5 )'冲洗濾器，在真空和室溫下濃縮部份的 乙醇/水，得一每克產物有8至1 〇m£體積的溶液，濃縮 得一混濁至白色的溶液。 令上述溶液在室溫下攪拌一夜使結晶（1 2 0 -2 0 0 r p m )，過濾產物及以300m£冰乙醇/水（ 9 5/ 5，0 — 5°C)沖洗濾餅三次，濾餅在真空下乾燥 1 0至2 0分鐘，所得之固體於真空烤箱內在室溫下乾燥 至重量不變，得1 5 5 g所欲之產物，爲白色固體。 :請先聞讀背面之注意事項頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -266 _

Claims (1)

  1. 548270 補允 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍附件：二A 第8 8 1 1 036 1號專利申請案 中文申請專利範圍替換頁民國9 1年1 2月13 日呈 種如下式所示之化合物： NH II H2N——C——NH—(CH2)q_ Η Η -N 〇 X2 NH II H2N——C——NH—(CH2)q- H CH3 -ch3 N Xl ，或 (請先閲讀背面之泫意事項再填寫本頁) NH H2N 、N 々 Η H (CH2)u 〇 -N Xi 包含其內鹽或藥學上可接受之鹽，其中 Q是3 ; 〇 -C-N 7~^6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1是殘基或 〇 t一_^, II / S -C-N Y Y是 〇 II N — C — R7 N— S〇2 — R7、或 ？ n~c-o-r7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548270 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R 6 是？ μη 一c—νη5 R 7是具1至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基、苯基 (C Η 一苯基、一（CHs) -環己基、或 一N、 · r5 ’ R 4和R 5分別選自具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷 本基 ； t是3 ;及 u是1或2。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物 NH II H2N—C—NH—(CH2)q Η Η 包含其內鹽或藥學上可接受之鹽，其中 Q是3 ; R i是羧基或 〇 Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 π / -C-N Y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 Υ 是问一、N™S〇2 — R7、或 N—c —〇一 r7· 〇 R 6 是 一J-nh2; . R7是具1至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基、苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 548270 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (C Η 2 1 - 5 一苯基、—（CH2) -環己基、或 NH X Η
    ο / R4 -N、r5 ;及 R 4和R 5分別選自具1至4個碳原子之烷基。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，包含其內鹽或 藥學上可接受之鹽，其係選自下列化合物： .COOH \ Μ N — C —CH^-c(CHa)3 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NH人 HW、N〆 H a
    COOH N ~S〇2 0 NH X H^N N H
    COOH 〇 II N ~C 一 C(CHs)3 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH HA 人 H NH丨人 Λ H COOH Q \ il N — C 一 M(C2Hs)2 O 0 vCQOH [I /~Λ n /~\ n—N N —C—O-CH^-χ 0 II x^N~/ a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548270 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NH
    4 .如申請專利範圍第1項之化合物，
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包含其內鹽或藥學上可接受之鹽，其中： X 1 是一C-NyY ;及 〇 Y是N-。 5 . —種用於治療或預防氣喘或過敏性鼻炎之藥學組 成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物， 包含其內鹽或藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接 受之載體。 6 . —種用於治療慢性氣喘之藥學組成物，其包含有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物，包含其內鹽或藥 學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載體，該，組 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 - 548270 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍成物係適用於吸入投服至細枝氣管。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇父29*7公釐） 548270
    第申11案 民國91年5月修正 -im丨 ——IC50(類胰蛋白H) ΤΙΜΗ 22 7.7 ΠΜ ! 1Η NMR (D3，MeOD，270 ΜΗζ) δ 4·36 (d, 1Η), 3,5-3·8 (m, 7Η)· 3.1-^3.4 (m,4H), 2.37 (s, 2Η), 1.7-1.95 (m, 4H), 1.06 (s, 9H). 11 13 ΠΜ 1H NMR (D3-MeOD.270 MH2) δ 7.5S-7-9 (m, 5H). 4·29 (s. 1H), 3.63 (mJH), 2.95-3,3 (m, 4H), 1,65-1.9 (br sT 4H). 31 7,1 ΠΜ 1H NMR (D3-MeODf270 MHz) δ 4.36 (dt 1H), 3.58-3.85 (mT 7H), 3.14.4 (m,4H). 1.7-2.0 (m, 4H), 1.29 (s丨 9H)· S3 4.D"nlVl 1H NMR (D3-MeOD,270 MHz) δ 7.35-7.55 (m, 5H), 4.48 (d, 1H), 3,97 (s,2H), 3.3-3,9 (m, 11H), 1.8-2.1 (mf 4H). 34 0.9 ΠΜ I 1H NMR (DMSO-D6.270 MHz) δ 7.69 (t 1H), 7.1 (br s, 5H), 4.25 (d, 1H), 3,83 (d, 2H)T 3.2-3.6 (m, 7H)t 3.05-3.2 (mf4H), 1.5-1.8 (m, 10H), 1.05-1.30 (m, 3H), 0.8-1.03 (m,2H). B1 3.1 ΠΜ I 1H NMR 400 MHz (DMSOCI6)】HCl 鹽，旋轉異構物:56.6-7.—8 (7H, br m), 4.86 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.2-3.B (9H, m+ H20), 3.0^3.2 (3H, m), 2.70 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.2-1.9 (10H, m)T 0.8-0,9 (12H, m). aa 5.1 ηΜ 1H NMR (D3«MeOD,270 MHz) δ 4.19 (d, 1H). 3.45-3.75 (m. 7H)，I 3.05-3.38 (mT 8H), 17 -1.95 (m, 4H), 1.15 (t, 6H). ΛΓΙ Π ηΜ Ί Η NMk 40ϋ MHz (DK^O-d5)，HCl 鹽，非鏡像異構物之 50:50 : δ 7.40 (4Η, br m), 4.37 (1H, t J = 6.15 Hz), 4.27 (0.5Hr d, J = 3.08 Hz), 4.23 (0.5Hr d, J = 3.0S Hz), 378 (2H, m), 3.35-3.60 (9K brs), 2.94 (1H, m), 2.71 (1H, m), 1.86 (3H, m), 1.67 (4H, m), 1.38 (1H, m), 1.20 (1H, m), 0.84 (12H, m). 補充實例
    25πΜ ihNMR (CD3〇D, 270 MHz), CF3C02H 鹽，;δ 7.10-7.27 (mT 5H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3,41-3.50 (mt 4H), 3l24 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Ηζτ 1H), 2.61 (t, J ^ 7,5 Hz, 2H), 2,40 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 8H)t 1.58 (i 3H)f 1.51 (s, 3H)f 1.34-1,42 (m, 2H).
    i 548270 低於 117 nm 1 fiNMR 400 MHZ (DMSO<d6)，HCI 鹽， 非鏡像異構物之粉·6〇混合物·，ό 7·27(2Η，m)， 7j18 (3H, m), 4.27 (0.4Hf d, J = 3.01 Hz), 4.23 (d.6H, dt J = 3.01 Hz), 3.77 (2H, m), 3.20-3.60 (SH, m + H20), Z97 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.56 βΗΛ J = 7.47 Hz〉，2·32 (2H，t, J = 7.47 Hz), 1.86 (1H, m), 1.10-1J5 (12H,m). H
    O 低於 1,7 nM If^NMR 400 MHZ (DMSO-d6): δ 7.27 (2H, m)T
    7.18 (3H, m), 4.13 (1H, d, J = 3.08 Hz), 3.86 (1H, bild), 3,95 (1H, br d), 3.2 - 3.6 (9H, m -f H20), 2.89 (1H, brt), 2.60 (1Hf brt), 2.56 (2H, tT J = 7.47 Hz)f 2.32 (2H, t, J = 7.47 Hz), 1.80 (2H, m), 1.2-1.7 (11 H, m).
    o 低於 1.7 nM 1HNMR 400 MHZ (DMSO-d6): δ 7.27 (2Ht m)f
    7.18 (3H, m)，4·58 (1HT brd), 4.10 (1H, d, J ; 3·08 Hz), 3·85 (1H, brd)，3,25 - 3·57 (8H，m 十 H20)· 3.07 (1H，m)， 2·88 (1H, brt)，2.68 (1H，b「t)，2·56 (2ΗΛ J = 7·47 Hz)， Z32 (2H，brt), 1,2 - ί·8 (13 H, m).
    2.1 nM 1HNMR 400 MHZ (DMSO-d6): δ 7.27 (2H, m), 7!18 (3H, m)T 4.12 (1H, dT J = 3.01 Hz), 3:94 (1H· br d)，3·86 (1H, br d)，3_3 - 3.5 (5H，m 十 H20), 3.0-3,2 (6H, m), 2,89 (1H5 br t), 2.75 (3H, s), 2.60 (1H，brt)· 2.58 (2H，m)，1.1 -1.9(11 H,m). 2 548270
    3.5 nM 1 fHNMR 400 MHZ (DMSO-d6): δ 7·27 (2Η, m), 7：；18 (3Η, m), 4.58 (1Hr br d)； 4.08 (1H, d, J = 3,52 Hz) 3.85 Ϊ1Η, br d), 33 - 3.5 (4H, m + H20)· 3.0-3.2 (7H, m), 2.88 (1Hf br t), 2.75 (3H, s)r 2,68 (1H, br t)f 2,58 (2H, br t), 1,1 ^ 1.8 (11 H, m).
    o im 1.7 nM ΪΗΝΜΡί 400 MHZ (DMSO-d6):非鏡像難 物之混合物； δ 7·27 (2H，m), 7_18 (3H, m), 3:,92 (1Η· m), 3·72 (1Η· brt), 3.65 (1H, brd), 3，·2 - 3-6 (8Η, m + Η20), 2,95 - 3·15 (1Η, m), 2.90 (1HS m), 2.60 - 2.80 (1H, m), 2.56 (2H, br t), 2'.31 (2H, brt), 1.0-1.9 (15H, m).
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