JP5815542B2 - Dpp−1阻害剤として有用なアルキニル誘導体 - Google Patents
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Description
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、NRARB−(C1〜2アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−(CH2)1〜2からなる群から選択され、RA及びRBは、それぞれ独立して水素又はC1〜4アルキルから選択され、
ただし、R2はt−ブチル以外である化合物、
並びに、医薬的に許容され得る塩を目的とする。
(a)気道疾患:気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物性(アスピリン誘発性及びNSAID誘発性を含む)、及びダスト誘発性ぜんそくなどで、間欠性及び持続性の両方、及び全ての重篤度を含むぜんそく、並びに別の原因の気道反応性亢進を含む気道の閉塞性疾病など;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性及び好酸性気管支炎などの気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス(sacroidosis);農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎(pnemonitis);特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物薬療法及び慢性感染症(結核及びアスペルギルス症、並びにその他真菌感染症など)に合併症である線維症などの肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管系の脈管炎(vascullitic)及び血栓疾患、並びに肺高血圧症;気道の炎症性及び分泌性状態に伴う慢性咳、並びに医原性咳の処置などの鎮咳活性;薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎などの急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎などの通年性及び季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱);鼻ポリープ;感冒、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)、及びアデノウイルスによる感染症などの急性ウイルス感染症;
(b)皮膚疾患:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(dermatatis)又は他の湿疹性皮膚病(deramtoses)、及び遅延型過敏反応;植物性及び光性皮膚炎;脂漏性皮膚炎(dermatistis)、ヘルペス状(herptiformis)皮膚炎、扁平苔癬、硬化性(slerosus)萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管皮膚炎、血管炎、中毒性(toxid)紅斑、好酸球性皮膚血管炎(cutaceous eosinopiliass)、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性及び非感染性両方の蜂窩織炎;脂肪織炎;皮膚(cutaceous)リンパ腫、非黒色腫皮膚癌、及び他の異形成病変;固定薬疹などの薬物性疾患;
(c)眼疾患:眼瞼炎、通年性及び春季アレルギー性結膜炎などの結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ぶどう膜炎;脈絡膜炎;網膜を侵す自己免疫性、退行性、又は炎症性疾患;交感性眼炎(opthalmitis)などの眼炎;サルコイドーシス;ウイルス性、真菌性、及び細菌性などの感染症;
(d)泌尿生殖器疾患:間質性及び糸球体腎炎(glomerulnephritis)などの腎炎;腎炎症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎、並びにハナー潰瘍などの膀胱炎;急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎;外陰腟炎;ペロニー病;勃起不全;
(e)同種移植片拒絶性疾患:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植後、又は輸血後の急性及び慢性疾患;又は慢性移植片対宿主病;
(f)関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群、及びセザリー(Sazary)症候群などの自己免疫性及びアレルギー性疾患;
(g)癌:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚などの一般的な癌、並びに、骨髄(白血病を含む)及びリンパ球増殖系を侵す脳腫瘍及び悪性腫瘍、例えば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の処置など;転移性疾病及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴(paraneoplstic)症候群の予防及び処置など;
(h)感染性疾病:ウイルス性疾病、例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹(varicella zoser)ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ;細菌性疾病、例えば、結核菌(tubercuavium)、ハンセン病;その他感染性疾病、例えば真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎菌(pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症。
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、Rモル+Sモル=1となるような、混合物中のR及びSモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ee=([α−obs]/[α−max])×100
(S)−2−アミノ−N−(5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミド
1Lの丸底フラスコに、2−(ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオン(25.3g、0.119モル)、エタノール(390mL)、及び水(4.4mL)を投入した。ヒドラジン(7.8mL、0.248モル)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。水(90mL)を加え、得られた混合物を2N HClでpH 3に酸性化し、続いて室温で30分間攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水(90mL)を加え、得られた混合物を氷/水浴を用いて冷却した。次に、得られた混合物に、10M NaOH溶液(100mL)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、ジクロロメタン(2×600mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、油としてペンタ−4−イン−1−アミンを得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 2.81(t,J=6.8Hz、2H),2.24〜2.31(m,2H),1.96(s,1H),1.62〜1.71(m,2H)。
500mLの丸底フラスコに、(S)−2−アミノブタン酸(5.0g、0.048モル)、及びジクロロメタン(170mL)を投入した。得られた混合物を氷/水浴を用いて冷却し、無水トリフルオロ酢酸(8.8mL、0.063モル)をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、油として2−(S)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−酪酸を得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。
500mLの丸底フラスコに、2−(S)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−酪酸(5.0g、0.025モル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.5g、0.033モル)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.4g、0.033モル)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.02g、0.163ミリモル)、及びジメチルホルムアミド(95mL)を投入した。次に、得られた混合物に、トリエチルアミン(10.6mL、0.076モル)及びペンタ−4−イン−1−アミン(2.7g、0.033モル)を加えた。得られた混合物を室温で22時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮し、得られた残留物を新しいシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65−400gカラム、勾配90:10〜40:60のヘプタン:EtOAc)により精製し、(S)−N−(ペンタ−4−イニル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミドを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.46〜4.53(m,1H),3.32〜3.48(m,2H),2.23〜2.29(m,2H),2.00(s,1H),1.86〜1.98(m,2H),1.71〜1.83(m,2H),0.91〜0.98(m,3H)。
(S)−N−(ペンタ−4−イニル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミド(0.246g、0.93ミリモル)、4−ブロモフェニルメチルスルホン(0.200g、0.85ミリモル)、トリエチルアミン(5mL)、ヨウ化第一銅(copper iodine)(0.032g、0.17ミリモル)及びPd(PPh3)2Cl2(0.175g、0.25ミリモル)を無水DMF(5mL)に混合し、密封したチューブ内で一晩70℃に加熱した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、エチルアセテート(46mL)を残った残留物に加えた。得られた混合物を1N HCl(2×23mL)、水(23mL)、ブライン(23mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエチルアセテート/ヘプタン(30:70)で溶出するクロマトグラフィーに通し、残留物を得た。残留物をTHF(0.5mL)/MeOH(0.13mL)に溶解し、0℃に冷却した。3N NaOH(0.10mL、0.30ミリモル)を加え、得られた混合物を室温まで加温して、一晩攪拌した。次に、得られた混合物を水(0.25mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。水層を塩化メチレン(3×5mL)で抽出し、乾燥して(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)で、続いて塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(95:5:0.4)で溶出するクロマトグラフィーに通し、(S)−2−アミノ−N−(5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミドを得た。ES−MS m/z 323(MH+)。
(S)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−3−メチル−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタンアミド
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタ−4−インアミド
室温で攪拌している3−ヨードフェノール(9.65g、43.9ミリモル)、1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(8.83g、43.9ミリモル)、トリフェニルホスフィン(12.65g、48.2ミリモル)のTHF(100mL)溶液に、DIAD(11.53g、57ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(200mL)に溶解した。ヘプタン(100mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた残留物を、エチルアセテート/ヘプタンを0/100〜5/95で溶出するシリカゲルカラムに通して精製し、無色の油として1−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−2−イル)−4−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジンを得た。M+Na+=426.1。
室温で攪拌している1−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−2−イル)−4−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン(15.61g、38.7ミリモル)、2−(ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオン(9.08g、42.6ミリモル)、CuI(1.47g、7.7ミリモル)のDMF(100mL)とトリエチルアミン(100mL)の混合溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.15g、11.6ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をエチルアセテート(300mL)に溶解し、得られた溶液を塩酸(1N)で2回、水で1回、ブラインで1回抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、エチルアセテート/ヘプタンを30/70〜40/60で溶出するシリカゲルカラムに通して精製し、濃色の油として第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MH+ 489.36。
第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.65g、21.8ミリモル)のエタノール(100mL)溶液に、ヒドラジン(2.1g、65.4ミリモル)を加えた。得られた溶液を還流下で2時間加熱し、続いて室温まで冷却し、濾過して濃縮した。残留物をエチルアセテート(200mL)に溶解した。得られた溶液を水で2回、ブラインで1回抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を濾過して濃縮し、褐色の油として第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MH+ 359.33。
攪拌している第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.59g、1.6ミリモル)、Boc−L−プロパルギルグリシン(0.35g、1.6ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.73mL、4.1ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、HBTU(0.81g、2.1ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。(S)−第三−ブチル4−(3−(5−(2−(第三−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−4−インアミド)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを、GilsonのHPLCを用い無色の油として単離して精製した。MH+ 554.44。
攪拌している(S)−第三−ブチル4−(3−(5−(2−(第三−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−4−インアミド)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.26g、0.47ミリモル)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、TFA(1.0mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をGilsonのHPLCを用いて精製し、白色固体の対応するTFA塩として標題の化合物を得た。MH+ 354.31。
当業者に認識されるように、工程DにおけるBoc−L−プロパルギルグリシン試薬の好適に置換された酸を選択して置き換えて、上記実施例6に記載の手順に従って以下の化合物を同様に調製した。
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタ−4−インアミド
実施例6の工程Aに記載の手順に従って、(S)−第三−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを1−Boc−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに用いて、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色の油として調製した。MH+ 404.11。
実施例6の工程Bに記載の手順に従って、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを1−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−2−イル)−4−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジンの代わりに用いて、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色の油として調製した。MH+ 489.27。
実施例6の工程Cに記載の手順に従って、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを黒色の油として調製した。MH+ 359.27。
実施例6の工程D及びEに記載の手順に従って、(R)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、黒色固体の対応するTFA塩として標題の化合物を調製した。MH+ 354.25。
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−((S)−ピペリジン−3−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタ−4−インアミド
実施例6の工程Aに記載の手順に従って、(R)−第三−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを1−Boc−4−ヒドロキシピペリジンの代わりに用いて、(S)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色の油として調製した。MH+ 404.09。
実施例6の工程Bに記載の手順に従って、(S)−第三−ブチル3−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを1−(4,4−ジメチルペンタ−1−エン−2−イル)−4−(3−ヨードフェノキシ)ピペリジンの代わりに用いて、(S)−第三−ブチル3−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色の油として調製した。MH+ 489.27。
実施例6の工程Cに記載の手順に従って、(S)−第三−ブチル3−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、(S)−第三−ブチル3−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを黒色の油として調製した。MH+ 359.26。
実施例6の工程D及びEに記載の手順に従って、(S)−第三−ブチル3−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、黒色固体のTFA塩として標題の化合物を得た。MH+ 354.25。
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−((S)−ピペリジン−3−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−N−(4−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ブタ−3−イニル)ペンタ−4−インアミド
実施例6の工程Bに記載の手順に従って、2−(ブタ−3−イニル)イソインドリン−1,3−ジオンを2−(ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオンの代わりに用いて、第三−ブチル4−(3−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを濃色の油として調製した。MH+ 475.3。
実施例6の工程Cに記載の手順に従って、第三−ブチル4−(3−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、第三−ブチル4−(3−(4−アミノブタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを無色の油として調製した。MH+ 345.32。
実施例6の工程D及びEに記載の手順に従って、第三−ブチル4−(3−(4−アミノブタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに用いて、白色固体の対応するTFA塩として標題の化合物を調製した。MH+ 340.32。
(S)−2−アミノ−N−(4−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ブタ−3−イニル)ペンタ−4−インアミド
1−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼン(1.0mL、7.8ミリモル)、2−ペンタ−4−イニル−イソインドール−1,3−ジオン(1.8g、8.6ミリモル)、Pd(PPh3)2Cl2(191mg、0.27ミリモル)、CuI(118mg、0.62ミリモル)、及びトリエチルアミン(4.4mL、31.3ミリモル)をDMF(10mL)に入れ、室温で4時間攪拌した。次いで、反応を飽和NaHCO3で急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)で精製し、2−(5−(3−ブロモフェニル)ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオンを得た。MH+ 368,370。
2−(5−(3−ブロモフェニル)ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.31g、0.84ミリモル)、フェニルボロン酸(206mg、1.68ミリモル)、及びPd(PPh3)4(0.23、0.2ミリモル)をDME(5mL)に入れ、80℃で2時間攪拌した。次いで、反応を飽和NaHCO3で急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)で精製し、2−(5−(ビフェニル−3−イル)ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオンを得た。MH+ 366.3。
2−(5−(ビフェニル−3−イル)ペンタ−4−イニル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.11g、0.30ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.030mL、0.60ミリモル)をエタノール(3mL)に入れ、80℃で2.5時間攪拌した。得られた混合物を濾過して減圧下で溶媒を除去し、5−(ビフェニル−3−イル)ペンタ−4−イン−1−アミンを得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。MH+ 236.2。
5−(ビフェニル−3−イル)ペンタ−4−イン−1−アミン(0.040g、0.17ミリモル)、2−第三−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−4−イン酸(40mg、0.19ミリモル)、HOBt(28mg、0.21ミリモル)、EDCI(40mg、0.21ミリモル)、及びDIEA(0.044mL、0.25ミリモル)をDMF(3mL)に入れ、室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水で急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をDCM/TFA(4/1、5mL)に入れ、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、GilsonのHPLCで調製して対応するTFA塩として標題の化合物を得た。MH+ 331.2;1H NMR(300MHz,DMSO):δ 1.6〜1.8(m,3H),2.45(m,2H),2.7(s,2H),3.2〜3.4(m,2H),3.9(s,1H),7.3〜7.4(m,5H),7.6〜7.7(m,4H),8.3(s,2H),8.6(s,1H)。
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−メトキシ−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタ−4−インアミド
1−ブロモ−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(0.217g、0.001モル)及びKCN(0.20g、0.003モル)をDMSO(10mL)に入れ、得られた混合物を120℃で6時間、更に150℃で一晩攪拌した。混合物を1日攪拌しながらこの温度に維持した。次いで、反応を水で急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)で精製し、3−ブロモ−5−メトキシフェノールを得た。MH+ 203,205。
3−ブロモ−5−メトキシフェノール(0.18g、0.89ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(0.284、1.07ミリモル)をTHF(5mL)に入れ、得られた混合物を0℃に冷却した。4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸第三−ブチルエステル(0.18g、0.89ミリモル)及びDIAD(0.207mL、1.07ミリモル)をTHF(5mL)に入れ、混合物にゆっくりと加え、続いて室温で一晩攪拌した。得られた混合物をEtOAcに入れ、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製し、第三−ブチル4−(3−ブロモ−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MH+ 386.2、388.2。
第三−ブチル4−(3−ブロモ−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.90g、2.3ミリモル)、2−ペンタ−4−イニル−イソインドール−1,3−ジオン(0.75g、3.45ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.27g、0.23ミリモル)、CuI(45mg、0.23ミリモル)及びTEA(1mL)をDMF(2mL)に入れ、得られた混合物を80℃で6時間攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製し、第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MH+ 519.2。
第三−ブチル4−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタ−1−イニル)−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.500g、0.97ミリモル)及びヒドラジン一水和物(0.094mL、1.94ミリモル)をエタノール(5mL)に入れ、得られた混合物を80℃で2.5時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MH+ 388.2。
第三−ブチル4−(3−(5−アミノペンタ−1−イニル)−5−メトキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.33g、0.85ミリモル)、2−第三−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−4−イン酸(181mg、0.85ミリモル)、HOBt(138mg、1.02ミリモル)、EDCI(195mg、1.02ミリモル)、及びDIEA(0.22mL、1.28ミリモル)をDMF(5mL)に入れ、室温で一晩攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をDCM/TFA(4/1、5mL)に入れ、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をGilsonのHPLCで調製し、対応するTFA塩として(S)−2−アミノ−N−(5−(3−メトキシ−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)ペンタ−4−インアミドを得た。MH+ 384.3;1H NMR(300MHz,DMSO):δ 1.6〜1.8(m,4H),2.1(m,2H),2.4〜2.6(m,4H),2.7(s,2H),2.9〜3.4(m,6H),3.6(s,3H),3.985(m,1H),4.65(m,1H),6.5(d,2H),6.6(s,1H),8.3(s,2H),8.5〜8.7(m,1H)。
(S)−2−アミノ−N−(5−(3−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル)ペンタ−4−イニル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミド
蛍光発生基質であるGR−AMC(グリシン−アルギニン−アミノ−4−メチルクマリン、Bachem、I−1215)を用いて、DPP−1(カテプシンC)阻害活性について試験化合物を評価した。放出されるアミノ−メチルクマリンの量はDPP−1活性に比例し、この反応を、黒色の96ウェルプレートを用いてMolecular Devicesのプレートリーダーで速度論的にモニターする。
b この化合物については、約10μM超の測定値を超えるIC50値の算出に、試験した様々な濃度の数では十分ではなかった。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例27にあるように調製した100mgの化合物#63を、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式(I)の化合物であって、
式中、
R 1 は、水素、C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、ベンジルオキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、ハロゲン化C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、ハロゲン化C 1〜4 アルコキシ、(C 1〜4 アルコキシ)−(C 1〜4 アルキル)−、(C 1〜4 アルキル)−SO 2 −、及び(C 1〜4 アルキル)−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、ヒドロキシ置換C 1〜4 アルキル、NR A R B −(C 1〜2 アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−(CH 2 ) 1〜2 からなる群から選択され、R A 及びR B は、それぞれ独立して水素又はC 1〜4 アルキルから選択され、
ただし、R 2 はt−ブチル以外である化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[2]
R 1 は、水素、C 5〜6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、フッ素化C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、(C 1〜4 アルコキシ)−(C 1〜4 アルキル)−、(C 1〜4 アルキル)−SO 2 −、及び(C 1〜4 アルキル)−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜4つの置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、ヒドロキシ置換C 2〜4 アルキル、NR A R B −(C 1〜2 アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−(C 1〜4 アルキル)−からなる群から選択され、前記ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びチエニルからなる群から選択され、R A 及びR B は水素又はC 1〜2 アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ただし、R 2 はt−ブチル以外である、上記[1]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[3]
R 1 は、水素、C 5〜6 シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ、ピペリジン−4−イル−オキシ、及びピペリジン−3−イル−オキシからなる群から選択され、前記R 1 基は2、3、又は4位で
環に結合され、
は、フェニル、ナフチル、9H−フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1
,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
フェニル又はナフサ−1−イルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、C 1〜2 アルコキシ、トリフルオロメチル、(C 1〜2 アルコキシ)−(C 1〜2 −アルキル)−、C 1〜2 アルキル−SO 2 −、及びC 1〜2 アルキル−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜4つの置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜2 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、NH 2 −(C 1〜2 アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、ピリド−2−イル−メチル−、ピリド−3−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
ただし、R 2 はt−ブチル以外である、上記[2]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[4]
R 1 は、水素、2−(シクロヘキシル)、2−(フェニル)、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−メチル−スルホニル−フェニル、2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、4−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,3,5,6,−テトラメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、ナフサ−2−イル、2−ヒドロキシ−ナフサ−1−イル、2−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−メチル−ナフサ−1−イル、2−メトキシ−ナフサ−1−イル、2−(メトキシ−メチル)−ナフサ−1−イル、9H−フルオレン−2−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾフラ−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、アミノ−n−プロピル−、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、ピリド−2−イル−メチル−、ピリド−3−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択される、上記[3]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[5]
R 1 は、水素、2−(フェニル)、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、4−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、2−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−メチル−ナフサ−1−イル、9H−フルオレン−2−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾフラ−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が(S)立体配置にある、上記[4]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[6]
R 1 は、水素、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、及び9H−フルオレン−2−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R 2 は、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、イミダゾール−4−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が(S)配置にある、上記[5]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[7]
R 1 は、水素、3−(フェニル)、及び3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、4−メトキシ−フェニル、及び3,4−ジフルオロ−フェニルからなる群から選択される環状構造であり、
nは1であり、
R 2 は、エチル、プロピン−2−イル、イミダゾール−4−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が(S)配置にある、上記[6]に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
[8]
前記星印の立体中心が、前記(S)−立体配置のエナンチオマー過剰で存在する、上記[1]に記載の化合物。
[9]
医薬的に許容し得るキャリアと上記[1]に記載の化合物とを含む、医薬的組成物。
[10]
上記[1]に記載の化合物及び医薬的に許容し得るキャリアを混合する工程により製造される、医薬的組成物。
[11]
上記[1]に記載の化合物と医薬的に許容し得るキャリアとを混合する工程を含む、医薬的組成物を製造する方法。
[12]
治療的に有効な量の上記[1]に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、DPP−1によって介在される疾患を処置する方法。
[13]
前記DPP−1によって介在される疾患が、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、上記[12]に記載の方法。
[14]
治療的に有効な量の上記[9]に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体における関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤を、処置する方法。
[15]
治療的に有効な量の上記[1]に記載の化合物をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、疾患を処置する方法。
[16]
(a)関節リウマチ、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤を、それを必要とする被験体において処置するための薬剤を調製するための、上記[1]に記載の化合物の使用。
[17]
関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患を、それを必要とする被験体において処置する方法で使用するための、上記[1]に記載の化合物の使用。
Claims (10)
- 式(I)の化合物であって、
式中、
R1は、水素、C3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジルオキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、(C1〜4アルコキシ)−(C1〜4アルキル)−、(C1〜4アルキル)−SO2−、及び(C1〜4アルキル)−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、NRARB−(C1〜2アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ヘテロアリール−(CH2)1〜2 及びアミノ−n−プロピル−からなる群から選択され、RA及びRBは、それぞれ独立して水素又はC1〜4アルキルから選択され、
ただし、R2はt−ブチル以外である化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、水素、C5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4アルコキシ)−(C1〜4アルキル)−、(C1〜4アルキル)−SO2−、及び(C1〜4アルキル)−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜4つの置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換C 1〜2 アルキル、NRARB−(C1〜2アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ヘテロアリール−(CH 2 ) 1〜2 及びアミノ−n−プロピル−からなる群から選択され、前記ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びチエニルからなる群から選択され、RA及びRBは水素又はC1〜2アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ただし、R2はt−ブチル以外である、請求項1に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、水素、C5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ、ピペリジン−4−イル−オキシ、及びピペリジン−3−イル−オキシからなる群から選択され、前記R1基は2、3、又は4位で
環に結合され、
は、フェニル、ナフチル、9H−フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
フェニル又はナフサ−1−イルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜2アルコキシ、トリフルオロメチル、(C1〜2アルコキシ)−(C1〜2−アルキル)−、C1〜2アルキル−SO2−、及びC1〜2アルキル−C(O)−NH−からなる群から独立して選択される1〜4つの置換基で、必要により置換され、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜2アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、NH2−(C1〜2アルキル)−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、ピリド−2−イル−メチル−、ピリド−3−イル−メチル−、チエン−2−イル−メチル−及びアミノ−n−プロピル−からなる群から選択され、
ただし、R2はt−ブチル以外である、請求項2に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、水素、2−(シクロヘキシル)、2−(フェニル)、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−メチル−スルホニル−フェニル、2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、4−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、3,6−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,3,5,6,−テトラメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、ナフサ−2−イル、2−ヒドロキシ−ナフサ−1−イル、2−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−メチル−ナフサ−1−イル、2−メトキシ−ナフサ−1−イル、2−(メトキシ−メチル)−ナフサ−1−イル、9H−フルオレン−2−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾフラ−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、アミノ−n−プロピル−、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、ピリド−2−イル−メチル−、ピリド−3−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、水素、2−(フェニル)、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、2−ヒドロキシ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、2−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、4−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、2−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−フルオロ−ナフサ−1−イル、4−メチル−ナフサ−1−イル、9H−フルオレン−2−イル、イソキノリン−5−イル、ベンゾフラ−5−イル、ベンゾチオフェン−5−イル、及び2,3,−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、ピラゾール−1−イル−メチル−、イミダゾール−4−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が(S)立体配置にある、請求項4に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、水素、3−(フェニル)、4−(ベンジル−オキシ)、3−(ピペリジン−4−イル−オキシ)、3−(ピペリジン−3R−イル−オキシ)、及び3−(ピペリジン−3S−イル−オキシ)からなる群から選択され、
は、フェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、5−メトキシ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチル−フェニル、ナフサ−1−イル、及び9H−フルオレン−2−イルからなる群から選択される環状構造であり、
nは0及び1から選択される整数であり、
R2は、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ−エチル、n−ブテン−3−イル、プロピン−2−イル、イミダゾール−4−イル−メチル−、及びチエン−2−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が(S)配置にある、請求項5に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容し得るキャリアと請求項1に記載の化合物とを含む、医薬的組成物。
- (a)関節リウマチ、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤を、それを必要とする被験体において処置するための薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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