DE4321502A1 - Alkinol-substituierte Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antiretrovirale Mittel - Google Patents

Alkinol-substituierte Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antiretrovirale Mittel

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DE4321502A1
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Dieter Dr Haebich
Jutta Dr Hansen
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkinol-substituierte Peptide der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für eine Aminoschutzgruppe steht, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁷ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
b Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁹ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ oder R¹²-OC- substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und
R¹² Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffato­ men oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist, worin
R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³ für Hydroxy, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Hydroxyschutzgruppe steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel -SiR¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, R7′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antiretrovirale Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie können unabhängig voneinander in der D- oder L-Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate. Bevorzugt liegen die Gruppen A, B und D unabhängig voneinander in der optisch reinen, bevorzugt in der L-Form vor.
Der Rest der allgemeinen Formel (A)
besitzt 2 asymmetrische Kohlenstoffatome (*), die unabhängig voneinander in der R- oder S-Konfiguration vorliegen können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze. Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen (*), die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimefluoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri­ chlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxy­ carbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge­ meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triiso­ propylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Trimethylsilylethoxy­ carbonyl, Benzyl, Triphenylmethyl(Trityl), Monomethoxytrityl (MMTr), Dimeth­ oxytrityl (DMTr), Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl­ oxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlor­ ethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Meth­ oxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]­ methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Benzoyl, N-Succinimid, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl und Trimethylsilyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht,
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel
stehen,
worin
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R⁹ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder tert.-Butoxycarbonyl (Boc) steht,
R³ für Hydroxy, Fluor, Chlor oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ für Wasserstoff, Benzyl, Acetyl oder Trimethylsilyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel -SiR¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
R⁷ Wasserstoff oder tert.-Butoxycarbonyl (Boc) bedeutet
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel
stehen,
worin
R⁸ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁹ Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl sub­ stituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethyl oder tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Boc steht,
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methyl steht,
R⁴ für Wasserstoff, Benzyl, Acetyl oder Trimethylsilyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
für Phenyl oder für einen Rest der Formel Si-R¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁵ für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind und
R7′ Wasserstoff oder Boc bedeutet
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    R³ die oben angegebene Bedeutung hat und
    X für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen, vorzugsweise für Boc steht,
    zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)H-C≡C-SiR¹³R¹⁴R¹⁵ (III)in welcher
    R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise aber für Methyl stehen,
    in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    X, R³, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
    und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R¹-A-B-D-OH (V)in welcher
    R¹, A, B und D die oben angegebene Bedeutung haben,
    unter Aktivierung der Carbonsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes, in einem Schritt oder sukzessive (je nach Bedeutung der Substituenten A, B und D) umsetzt, oder
  • [B] im Fall, daß R⁵ für einen der oben definierten Reste in welcher
    R1′, R2′, R3′, R4′, R7′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung mit Basen, in inerten Lösemitteln, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    X und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
    und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (VII) in welcher
    R3′ die oben angegebene Bedeutung hat und
    X′ die oben angegebene Bedeutung von X hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
    in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    und anschließend, wie unter [A] beschrieben, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)R¹′-A′-B′-D′-OH (VIII)in welcher
    R1′, A′, B′ und D′ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
    und im Fall der freien -NH-Funktionen und/oder OH-Funktionen (R¹ = H, R⁴, R4′, R⁷, R7′, R⁸ und/oder R8′ = H) die Amino- oder Hydroxyschutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die Reste R¹ und R1′ nach üblichen Methoden variiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch das folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen wie beispielsweise Isooctan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium­ carbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder Butyllithium oder Hünig-Base, oder organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und Caesiumcarbonat.
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0 Mol bis 3,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Mol, bezogen auf jeweils 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (III), (IV), (VI) und (VIII) eingesetzt.
Die Reaktionen werden in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte, in einem Temperaturbereich von -78°C bis +60°C, vorzugsweise von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.
Einige Reaktionsschritte werden gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (IIa), (III) und (VII) sind größtenteils bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VIII) sind an sich bekannt und können durch Umsetzung eines entsprechenden Bruchstückes, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, mit einer freien, gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden Carboxylgruppe mit einem komplementierenden Bruchstück, bestehend aus einer oder mehreren Aminosäuregruppierungen, gegebenenfalls in aktivierter Form, und durch Wiederholung dieses Vorgangs mit entsprechenden Bruchstücken hergestellt werden; anschließend können gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten oder gegen andere Schutzgruppen ausgetauscht werden.
Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen und für die Einführung des Restes R¹/R1′ werden bevorzugt Kondensationsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N,N′-Diethyl-, N,N′-Diisopropyl-, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl­ aminoisopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cyclohexyl-N′-(2-mor­ pholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder Carbonylverbindungen die Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2- oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyl­ oxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder 1-Hydroxybenzo­ triazol.
Außerdem können beispielsweise Alkalicarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen, wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, eingesetzt werden. Bevorzugt ist Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base).
Die Hilfsstoffe und Basen werden in einer Menge von 1,0 Mol bis 3,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Mol, bezogen auf jeweils 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VIII) eingesetzt.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionen können sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen. Bevorzugt erfolgt die Abspaltung der Aminoschutzgruppen mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure in inerten Lösemitteln wie Ether, Dioxan und Methylenchlorid.
Die Trennung der Diastereomeren erfolgt im allgemeinen entweder durch fraktio­ nierte Kristallisation, durch präparative Säulenchromatographie oder durch Craig-Verteilung. Welches das optimale Verfahren ist, muß von Fall zu Fall entschieden werden, manchmal ist es auch zweckmäßig, Kombinationen der einzelnen Verfahren zu benutzen. Besonders geeignet ist die Trennung durch Kristallisation oder präparative Säulenchromatographie bzw. eine Kombination beider Verfahren.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine außerordentlich starke Wirkung gegen Retroviren besitzen. Dies wird mit einem HIV-spezifischen Protease-Enzymtest belegt.
Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden nach dem in den folgenden Literaturangaben [vgl. Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukrow, S. und Mölling, K. (1988), EMBO Journal, Vol, 7, No. 6, pp. 1785-1791] beschriebenen HIV-Testsystem ermittelt: Gereinigte HIV-Protease wurde mit synthetischem Peptid, das eine Schnittstelle im Gag-Precursor-Protein imitiert und eine in vivo-Spaltstelle der HIV-Protease darstellt, inkubiert. Die entstandenen Spaltprodukte des synthetischen Peptids wurden über Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography (RP-HPLC) analysiert. Die angegebenen IC₅₀-Werte beziehen sich auf die Substanzkonzentration, die unter den oben aufgeführten Testbedingungen eine 50%ige Hemmung der Protease-Aktivität bewirkt.
Außerdem zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.
Beispiel Nr.
IC₅₀(M)
4|7,1·10-6
15 2,2·10-8
25 1,4·10-9
52 2,0·10-8
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL′s) wurden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL′s pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV-Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren. Die derart infizierten Zellen wurden zu 1×10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt mir Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, wahren die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV-infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
  • 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.
  • 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
  • 4. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit
  • a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen),
  • b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen),
  • c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen),
  • d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen),
  • e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes),
  • f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus,
  • g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz.
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Anhand zum experimentellen Teil I. Aminosäuren
Im allgemeinen erfolgt die Bezeichnung der Konfiguration durch das Vorausstellen eines L bzw. D vor der Aminosäureabkürzung, im Fall des Racemats durch ein D,L-, wobei zur Vereinfachung bei L-Aminosäuren die Konfigurationsbezeichnung unterbleiben kann und dann nur im Fall der D-Form bzw. des D,L-Gemisches eine explizierte Bezeichnung erfolgt.
Ala
L-Alanin
Arg L-Arginin
Asn L-Asparagin
Asp L-Asparaginsäure
Cys L-Cystein
Gln L-Glutamin
Glu L-Glutaminsäure
Gly L-Glycin
His L-Histidin
Ile L-Isoleucin
Leu L-Leucin
Lys L-Lysin
Met L-Methionin
Pro L-Prolin
Phe L-Phenylalanin
Ser L-Serin
Thr L-Threonin
Trp L-Tryptophan
Tyr L-Tyrosin
Val L-Valin
II. Abkürzungen
Z
Benzyloxycarbonyl
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
OSu O-Succinimid
Ph Phenyl
THF Tetrahydrofuran
Su N-Succinimid
Ausgangsverbindungen Beispiel I (2S)-2-Amino-3-phenyl-propan-1-ol
100 g Phenylalanin (0,61 mol) werden in 500 ml abs. THF suspendiert, innerhalb von 30 min. mit 74,5 ml BF₃×OEt₂ (0,61 mol) tropfenweise versetzt und ca. 1 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionstemperatur wird < Kp = 60°C gehalten und innerhalb von 2 h wird mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex unter gleichzeitigem Abdestillieren von Dimethylsulfid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 6 h unter Rückfluß gekocht, auf RT abgekühlt und mit 75 ml THF/H₂O (1 : 1) versetzt. Zur schwach gelben Lösung gibt man 450 ml 5 M NaOH und kocht 12 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird THF im Vakuum entfernt und mit 5×200 ml CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und mit ges. NaCl und Na₂SO₄ getrocknet. Entfernen des Solvens im Vakuum gibt 77 g der Titelverbindung (92% d.Th.).
Beispiel II (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propan-1-ol
77 g der Verbindung aus Beispiel I (0,554 mmol) werden in 500 ml CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 127 g Di-tert.-Butylcarbonat (Bocanhydrid) in 500 ml abs. CH₂Cl₂ versetzt (Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe läßt man auf RT erwärmen, und zur Aufarbeitung wird sukzessive mit 0,5 M H₃PO₄, ges. NaCl-Lösung, ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen, und mit ges. NaCl-Lösung/ Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Solvens im Vakuum erhält man 127 g der Titelverbindung (95%) als weißen Feststoff.
Rf = 0,43 (CH₂Cl₂ : MeOH = 95 : 5).
Beispiel III (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propan-1-ol
5,4 ml Oxalylchlorid (62,2 mmol) werden in 50 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und bei -65°C tropfenweise mit 5,9 ml DMSO (82,9 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ innerhalb von 15 min versetzt. Nach 30 min bei -65°C wird 10,4 g der Verbindung aus Beispiel II (41,4 mmol) in 300 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und innerhalb von 30 min hinzugefügt. Es wird noch ca. 30 min. nachgerührt, dann werden 23 ml Triethylamin (165,8 mmol) in 50 ml CH₂Cl₂ tropfenweise hinzugefügt. Nach ca. 15 min wird mit 62 ml Wasser gequencht, auf 500 ml Isooctan gegeben und mit 200 ml gesättigter KHSO₄-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit insgesamt 500 ml Ether extrahiert, und die gesammelten organischen Extrakte sukzessive mit 20% ges. KHSO₄-Lösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen. Entfernen des Solvens im Vakuum ergibt 10,4 g der Titelverbindung (95% d.Th.) als weißen, kristallinen Feststoff.
Beispiel IV und Beispiel V (3S,4S)-4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-5-phenyl-1-trimethyl-silyl-pent- 1-in
und
(3R,4S)-4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-5-phenyl-1-trimethyl-silyl-pent- 1-in
12,3 ml abs. Diisopropylamin (86,9 mmol) wird in 50 ml THF bei -78°C vorgelegt, und tropfenweise mit 45 ml nBuLi (1,6 M Hexan, 72,5 mmol) versetzt. Es wird auf 0°C aufgetaut, 10 min bei dieser Temperatur belassen, auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit TMS-Acetylen versetzt. Es wird noch ca. 30 min bei -78°C belassen, dann erfolgt die Zugabe von 10,4 g der Verbindung aus Beispiel III in 50 ml THF, man läßt auf -50°C auftauen und beläßt bei dieser Temperatur. Zur Aufar­ beitung wird die Reaktionslösung mit 20 ml Essigsäure in 80 ml THF bei -80°C und anschließend tropfenweise mit 60 ml ges. KHSO₄-Lösung versetzt. Es wird mit Ether verdünnt und die gesammelten organischen Extrakte sukzessive mit 20% KHSO₄, ges. NaHCO₃, H₂O, ges. NaCl gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Ent­ fernen des Solvens im Vakuum liefert 12,2 g des rohen Diastereomerengemisches, das durch präparative SC (Kieselgel, Toluol/EtOAc 15 : 1 → 10 : 1) die reinen Diastereomere liefert.
Beispiel IV: 6,3 g (38%) (anti-Diastereomer) Rf = 0,16.
Beispiel V: 3,9 g (23%) (syn-Diastereomer) Rf = 0,11.
Beispiel IV: ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0,16 (s, 6H, TMS-CH₃); 1,35 (s, 9H, N+Boc); 2,72 (dd, J = 14 Hz, J = 9,8 Hz, 1H, 5-H); 3,00 (dd, J = 14 Hz, J = 5,9 Hz, 1H, 5′-H); 3,83 (mc, 1H, 4-H); 4,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 3-H); 7,13-7,30 (m, 5H, C₆H₅).
Beispiel V: ¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0,15 (s, 6 Hz, TMS); 1,15 (s, 9H, tButyl); 2,48 (dd, J = 14 Hz, J = 9,8 Hz, 1H, 5-H); 2,90 (dd, J = 14 Hz, J = 3,9 Hz, 1H, 5′-H); 3,64 (mc, 1H, 4-H); 4,11 (d, J = 6 Hz, 1H, 3-H); 6,95-7,12 (m, 5H, C₆H₅).
Beispiel VI und Beispiel VII (3S,4S)-4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-5-phenyl-1-phenyl-pe-nt-1-in (3R,4S)-4-N-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-5-phenyl-1-phenyl-pe-nt-1-in
Analog Beispiel IV und V werden 9 g (36 mmol) der Verbindung aus Beispiel III mit 6,6 ml Phenylacetylen, (39,9 mmol) 27,1 ml nBuLi und 7,4 ml abs. Diisopropylamin (43 mmol) umgesetzt. Man erhält so nach präparativer SC (Kieselgel, Toluol/EtOAc 15 : 1 - 10 : 1) die reinen Diastereomere.
Beispiel VI: 3,7 g (Rf = 0,16, Toluol/EtOAc 5 : 1).
Beispiel VII: 2,3 g (Rf = 0,12, Toluol/EtOAc 5 : 1).
Beispiel VIII (3S,4S)-1-Trimethylsilyl-3-hydroxy-4-amino-5-phenyl-pent-2-in
800 mg (2,31 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 20 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C mit 1 ml CF₃COOH (wasserfrei) versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und 5 h nachreagieren. Nach dem Einengen und mehrfachem Nachdestillieren wird das Produkt aus CH₂Cl₂/Et₂O gefällt. Man erhält 723 mg (87%) der Titelverbindung.
Beispiel IX (3R,4S)-1-Trimethylsilyl-3-hydroxy-4-amino-5-phenyl-pent-2-in
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels VIII wird die Titelverbindung aus Beispiel V hergestellt.
Beispiel X (1S,3S)-1-tert.-Butoxycarbonylamino-1-phenyl-3-hydroxy-pent-4-in
3,5 g (10,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 15 ml abs. Methanol gelöst und mit 2,8 g (20,2 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei RT gerührt. Die Suspension wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Trocknen und Entfernen des Solvens im Vakuum ergibt nach präp. SC (Kieselgel, Isooctan/EtOAc 8 : 2, Rf = 0,30) 1,77 g (65% d.Th.) als farblosen Schaum.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 1,34 (s, 9H, tBoc); 2,72 (dd, J = 14 Hz, J = 9,8 Hz, 1H, 5′-H); 2,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H, -C≡C-H); 3,04 (dd, J = 14 Hz, J = 5 Hz, 1H, 5-H); 3,84 (dt, J = 9,8 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 4,32 (dd, J = 5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, 3-H); 7,14-7,30 (m, 5H, Ar-H) ppm.
Beispiel XI (2S, 3S, 6R oder S, 7S)-2,7-Di-tert.-butoxycarbonylamino-1,8-diphenyl-oct-4-in- 3,6-diol
2,39 g (8,69 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden unter Schutzgas in 10 ml abs. THF gelöst. Bei -78°C werden 11,1 ml einer 2,5 n BuLi-Lösung zugetropft, und der Ansatz 2 h bei dieser Temperatur belassen. Anschließend werden 2,16 g der Verbindung aus Beispiel III in 10 ml abs. THF langsam zugetropft. Nach weiteren 3 h bei -75°C wird mit EtOH/Ammoniumchlorid gequencht. Nach chromatographischer Reinigung mit verschiedenen Isooctan/EtOAc-Gemischen erhält man die Zielverbindung in 28%iger Ausbeute.
¹H (CD₃OD, 500 MHz): δ = 4,4 (2H, m, OCH); 3,9 (2H, m, N-CH); 3,0 und 2,7 (4H, 2m, CH₂); 1,3 (18 H, s, tBu) ppm.
FAB-MS: MM⁺: 525 m/z.
Beispiel XII (2S, 3S, 6R oder S, 7S)-2,7-Diamino-1,8-diphenyl-oct-4-in-3,6-diol
Die Deblockierung der Verbindung aus Beispiel XI erfolgt in Methylenchiorid mit wasserfreier Trifluoressigsäure und führt in quantitativer Ausbeute zum Di-Trifluoracetat der Zielverbindung.
Beispiel XIII (2S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-carbaldehyd
Unter Argon werden 25 g NtBoc-L-Prolin (116 mmol) in 250 ml abs. THF gelöst und bei -20°C tropfenweise mit 15 ml 10 M Boran-Dimethylsulfid-Lösung versetzt. Man läßt anschließend auf RT kommen und kocht zusätzlich 1 h unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung wird auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 250 ml Methanol versetzt, und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält so 23 g des NBoc-Prolinols als Öl, das sofort weiterverarbeitet wird. Unter Argon werden 5,4 mml Oxalylchlorid in 50 ml Methylenchlorid vorgelegt, dann bei -70°C tropfenweise mit 5,9 ml DMSO/25 ml Methylenchlorid innerhalb von 15 min versetzt. Man läßt ca. 15 min bei dieser Temperatur nachrühren, dann wird innerhalb von 15 min 8,35 g NBoc-Prolinol (41,4 mmol) in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise hinzugefügt und nach beendeter Reaktion ca. 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann werden 23 ml Triethylamin (165,8 mmol)/50 ml Methylenchlorid hinzugefügt, ca. 30 min bei dieser Temperatur belassen, und man läßt auf 0°C erwärmen. Zur Aufarbeitung wird bei 0°C mit 62 ml Wasser gequencht, die Reaktionslösung auf Isooctan (500 ml) gegossen, die organische Phase mit 200 ml ges. KHSO₄-Lösung versetzt, die wäßrige Phase mit insgesamt 500 ml Ether extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 2×200 ml ges. NaHCO₃-Lösung, Wasser und brine gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Solvens im Vakuum erhält man 7,9 g der Titelverbindung als helles, mobiles Öl (Rf = 0,56, Isooctan-EtOAc 1 : 1).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ = 1,44, 1,49 (je s, 9 H, tButyl); 1,80-2,18 (m, 4H, 3-H, 4-H); 3,38-3,60 (m, 2H, 5-H); 4,05, 4,21 (je mc, 1H, 2-H); 9,47, 9,57 (je s, 1H, -CHO).
Beispiel XIV (3R,4S)-3-Hydroxy-4-N-tert.-butoxycarbonylamino-5-phenyl-1-pent-1-in-
2,92 g der Verbindung aus Beispiel X (10,62 mmol) werden in 40 ml abs. THF vorgelegt und bei -78°C tropfenweise mit 13,6 ml nBuLi 2,5 M (33,9 mmol) versetzt. Nach 2 h bei -78°C werden 2,11 g Aldehyd (10,62 mmol) in 50 ml abs. THF bei dieser Temperatur tropfenweise hinzugefügt. Man beläßt für 3 h bei -50°C. Zur Aufarbeitung wird bei -50°C mit 40 ml EtOH und 40 ml ges. NH₄Cl gequenscht und mit Ether extrahiert. Man erhält nach Trocknen und Entfernen des Solvens im Vakuum 1,1 g der Titelverbindung (22% der Theorie).
Beispiel XV (3R,4S)-3 Hydroxy-4-N-tert.-butoxycarbonylamino-5-phenyl-1-pent-1-in TFA-Salz
294 mg der Verbindung aus Beispiel XIV (0,62 mmol) werden in 10 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C mit wenigen Tropfen Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt über Nacht bei RT rühren. Zur Aufarbeitung wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand 2× mit Toluol azeotrop gereinigt. Man erhält so 347 mg der Titelverbindung als Öl.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethyl­ silanyl-but-3-inyl]valinamid
505 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in 20 ml DMF gelöst und mit 534 mg (1,7 mmol) Boc-Valyl-N-Hydroxysuccinimidester sowie mit 0,5 ml Hünig-Base versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird eingeengt und an Kieselgel mit EE/Hexan 3 : 7 chromatographiert. Einengen der entsprechenden Fraktionen liefert 393 mg (63%).
Beispiel 2 N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethyl­ silanyl-but-3-inyl]valinamid-Trifluoracetat
Die Deblockierung der Verbindung aus Beispiel 1 wird ausgehend von 317 mg (0,71 mmol) Edukt mit wasserfreier Trifluoressigsäure, wie in Beispiel VIII beschrieben, durchgeführt. Das Produkt wird als Trifluoracetat in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 294 mg (90%)
Beispiel 3 N-α-tert.-Butyloxycarbonyl-phenylalaninyl)-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydro-xy-4-tri­ methylsilyl-but-3-inyl]valinamid
243 mg (0,529 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 20 ml DMF aufgenommen und mit 230 mg Boc-Phenylalanyl-N-hydroxysuccinimidester sowie mit 0,1 ml Hünig-Base versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird eingeengt und der ölige Rückstand an Kieselgel mit Isobutan/Essigester 1 : 1 chromatographiert. Nach Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und Einengen erhält man 235 mg (75%) des gewünschten Produkts.
Beispiel 4 N-α-Phenylalaninyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl-bu-t-3-inyl]­ valinamid
78 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden in 10 ml abs. CH₂Cl₂ aufgenommen und bei 0°C mit 1 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird eingeengt und 2× mit Toluol nachdestilliert. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die Fällung aus CH₂Cl₂/Hexan liefert 52 mg (81%) eines amorphen Schaums.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 7,3 (10H, m, H arom.); 4,4 (1H, d, OCH); 4,23 (1H, d, αCH); 4,15 (1H, dd, CH₂CH); 4,1 (1H, dd, CH₂-CH); 3,1 und 3,05 (2H, 2dd, CH₂); 2,9 und 2,8 (2H, 2dd, CH₂); 2,05 (1H, m, β-CH); 1,0 (6H, 2d, CH₃) ppm.
Beispiel 5 N-α-Phenylalaninyl-N′-[1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl-but--3-inyl]­ valinamid
Diese Verbindung wird in völliger Analogie zum Diastereomer in Beispiel 4 ausgehend von Beispiel V hergestellt. Die Ausbeuten liegen in der gleichen Größenordnung.
¹H-NMR (500 MHz): 7,2 (10H, m, H arom.); 4,3-4,0 (4H, m, OCH, αCH, αCH, CH₂-CH); 2,0 (1H, m, β-CH); 0,95 (6H, 2d, CH₃) ppm.
Beispiel 6 N-α-Benzyloxycarbonyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-tri­ methylsilanyl-but-3-inyl]asparaginamid
250 mg (0,69 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden mit 387 mg (1,45 mmol) Z-Asparagin-p-nitrophenylester und mit 0,25 ml Hünig-Base in DMF gelöst. Nach 16 h Rühren bei RT wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Isobutan 9 : 1 chromatographiert. Man erhält 112 mg (33%) eines festen Schaums.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 5,2 (2H, s, CH₂(Z)); 4,5 (1H, dd, αCH); 4,3 (1H, d, OCH); 4,1 (1H, m, CH₂-CH); 3,0, 2,75, 2,6, 2,5 (4H, 4dd, 2× CH₂) ppm.
Beispiel 7 N-α-Benzyloxycarbonyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-iny-l]­ asparaginamid
In Analogie zur Darstellung von Beispiel 6 wird die Titelverbindung ausgehend von Beispiel VI hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 5,1; 5,0 (2H, 2d, CH₂(Z)); 4,5 (3H, m, OCH, NCH); 4,2 (2H, m, CH₂CH); 3,1; 2,8; 2,6; 2,5 (4H, 4dd, 2× CH₂) ppm.
Beispiel 8 N-α-Benzyloxycarbonyl-N′-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl--but- 3-inyl]asparaginamid
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 6, ausgehend von der Verbindung aus Beispiel IX.
¹H-NMR (CD₃OD + CDCl₃, 400 MHz): δ = 5,1 (2H, s, CH₂(Z)); 4,5-4,2 (3H, m, OCH, αCH, CH₂-CH); 3,1; 2,8; 2,5; 3,3 (4H, 4dd, 2× CH₂) ppm.
Beispiel 9 N-α-Phenylalaninyl-N′-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-inyl]v-alin­ amid
56 mg (0,16 mmol) der analog zu Beispiel 2 ausgehend von Beispiel VII hergestellten Verbindung und 69,5 mg (0,19 mmol) Boc-Phe-OSu werden in 3 ml abs. Dimethoxyethan gelöst und mit 1 Tropfen Hünig-Base versetzt. Man läßt über Nacht bei RT rühren. Nach Verbrauch des Eduktes (DC-Kontrolle, CH₂Cl₂ : MeOH : AcOH = 10 : 1,5 : 0,1; Ninhydrin) wird mit 10 ml H₂O versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Man saugt vom anfallenden Feststoff ab und wäscht mit H₂O nach und reinigt mittels präparativer SC (Kieselgel, Isooctan : EtOAc 1 : 1, Vanillin, Rf: 0,26). Man erhält 94 mg der Boc-geschützten Zwischenstufe (98%) als weißen Feststoff. Diese wird in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst, bei 0°C mit einigen Tropfen TFA versetzt und über Nacht unter Rühren auf RT belassen. Wäßrige Aufarbeitung mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, brine und trocknen mit Na₂SO₄ ergibt 35 mg der Zielverbindung als hellen Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0,89 und 0,90 (je d, J = 3Hz, -CH(CH₃)₂, Val-CH₃); 2,02 (mc, -CH(CH₃)₂, Val-H); 2,89; 2,90, 3,08 und 3,19 (je dd, Σ 4H, 5-H, Phe-CH₂); und 3′′-H (Phe-CH₂)); 4,09 (dd, 1H, 2′′-H); 4,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 2′-H); 4,33 (dt, 1H, 4-H); 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 3-H); 7,10-7,49 (m, Σ 15H, Ar-H) ppm.
Beispiel 10 N-α-Phenylalaninyl-N′-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-inyl]v-alin­ amid
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 9 ausgehend von Beispiel VI hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 7,5-7,0 (15H, m, H arom.); 4,6 (1H, d, OCH); 4,3 (1H, ddd, NCH); 4,2 (1H, d, NCH); 3,6 (1H, dd, NCH); 3,1; 3,0; 3,85; 2,7 (4H, 4dd, 2× CH₂); 2,0 (1H, m, β-CH); 0,8 (6H, 2d, CH₃) ppm.
Beispiel 11 N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N′-[(1S, 2S, SR oder S, 6S)-6-tert.-butoxycarbonylvalinyl­ amino-1-benzyl-2,5-dihydroxy-7-phenyl-hept-3-inyl]valinamid
241 mg (0,44 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in DMF gelöst und mit 302 µl Hünig-Base sowie mit 318 mg Boc-Valyl-N-hydroxy-succinimidester versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT werden einige Tropfen Wasser zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung mit Isooctan/Essigester 7 : 3 erhält man 136 mg (43%) der Zielverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 4,5-4,3 (4H, m, 2× N-CH, 2× O-CH); 3,9 (2H, in, 2× NCH); 3,1-2,8 (4H, m, 2× CH₂); 1,4 (18H, s, tBu), 0,8 (12H, m, CH₃) ppm.
FAB-MS. MH⁺: 723 m/z.
Beispiel 12 N-α-Benzyloxycarbonyl-N′-[1S, 2S, 5R oder S, 6S)-6-benzyloxycarbonylvalinyl­ amino-1-benzyl-2,5-dihydroxy-7-phenyl-hept-3-inyl]valinamid
Die Darstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 11 mit dem Z-Valyl-N-hydroxy­ succinimidester der Verbindung aus Beispiel XII.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 5,2 (m, 4H, 2× OCH₂); 4,5-4,3 (4H, m, 2× NCH, 2× OCH); 3,9 (2H, m, 2× NCH); 3,1 und 2,8 (4H, m, 2× CH₂); 2,0 (2H, m, 2× β-CH); 0,9 (12H, m, CH₃) ppm.
FAB-MS : MH⁺: 791 m/z.
Beispiel 13 N′-[(1S, 2S, 5R oder S, 6S)-6-valinylamino-1-benzyl-2,5-dihydroxy-7-phenyl- hept-3-inyl]valinamid-di-Trifluoracetat
100 mg der Verbindung aus Beispiel 11 werden in 10 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C mit 0,5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt. Nach 4 h Rühren bei 0°C engt man ein und destilliert 2 mal mit Toluol nach. Das Di-Trifluoracetat wird in quantitativer Ausbeute erhalten und ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 14 N-α-[(N-2-tert.-Butyloxycarbonyl)-phenylalaninyl]-N′-[(1S, 2S, 5R oder S, 6S)-6-[N-α-(N-α-tert.-butoxycarbonyl-phenylalaninyl]valinyl]-1-benzyl-2,5-di­ hydroxy-7-phenyl-hept-3-inyl]valinamid
71 mg (0,095 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden in DMF gelöst und mit 108 mg Boc-Phe-OSu sowie mit 52 µl Hünig-Base versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT wird Wasser zugesetzt und nach weiteren 2 h Rühren eingeengt. Die chromatographische Reinigung erfolgt an Kieselgel mit Isooctan/Essigester 2 : 1. Man erhält 52 mg der Zielverbindung.
Beispiel 15 N-α-Phenylalaninyl-N′-{(1S, 2S, 5R oder S, 6S)-6-[(Phenylalaninylvalinyl)­ amino]-1-benzyl-2,5-dihydroxy-7-phenyl-hept-3-inyl]valinamid
52 mg der Verbindung aus Beispiel 14 werden in CH₃OH aufgenommen und mit 2 ml CH₂Cl₂/HCL gesättigt bei 0°C versetzt. Nach 5 h Reaktionszeit bei 0°C wird aus CH₂Cl₂/Ether gefällt. Man erhält das Produkt in quantitativer Ausbeute.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 4,5-4,0 (8H, m, 6× NCH, 2× OCH); 2,05 (2H, m, β-CH); 0,95 (12H, m, CH₃(Val)) ppm.
FAB-MS: MH⁺ = 817 m/z; M2H⁺ = 818 m/z.
Beispiel 16 N-α-[(2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)propanoyl]-N′-[(1S,- 2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl-but-3-inyl]valinamid
104 mg (0,23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden bei 0°C zu einer Mischung aus 105 mg (0,3 mmol) (2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)- propionsäure, 59 mg (0,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 82 mg (0,4 mmol) DCC in DMF gegeben. Man läßt auf RT erwärmen und 16 h reagieren. Der Harnstoff wird abgetrennt und einige Tropfen Wasser zugesetzt. Nach Einengen und Nachdestillieren mit DMF wird der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Essigester 2 : 1 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan gefällt.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 8,2; 7,8; 7,7; 7,55; 7,5; 7,3; 7,1 (12H, m, H arom.); 4,3 (1H, d, OCH); 4,2 (2H, m, NCH); 3,6; 3,4; 3,2; 3,0; 2,7 (7H, m, 3× CH₂, CH₂-CH); 2,0 (1H, m, β-CH); 1,2 (9H, s, tBu); 0,95 (6H, dd, CH₃(Val)) ppm.
FAB-MS: MH⁺: 622 m/z.
Beispiel 17 N-α-[(2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)propanoyl]-N′-[(1S,- 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilanyl-but-3-inyl]valinamid
Die Darstellung erfolgt analog zum Diastereomer in Beispiel 16. Ausgehend von Beispiel IX wird analog zu Beispiel 1, mit Boc-Valin-N-Hydroxy-succinimidester verlängert und mit TFA deblockiert (vgl. Beispiel 2). Die Umsetzung mit (2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)-propionsäure liefert in Analogie zu Beispiel 16 die Titelverbindung.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 4,3 (1H, d, OCH); 4,2 (1H, ddd, NCH); 4,1(1H, d, NCH); 3,6; 3,45; 3,2; 3,0; 2,8 (7H, m, 3× CH₂, CH₂-CH); 2,0 (1H, m, β-CH); 0,9 (1H, dd, CH₃) ppm.
FAB-MS: MH⁺: 622 m/z.
Beispiel 18 N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N′-[(1S,2S)-1benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsilan-yl-but- 3-inyl]asparaginamid
1,28 g (5,18 mmol) der Aminkomponente aus Beispiel VI werden in 10 ml abs. Dimethoxyethan gelöst und mit 2,2 g Boc-Asn-ONP (6,2 mmol) und 1 Tropfen Hünig-Base versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT (Edukt-Verbrauch: DC (CH₂Cl₂ : MeOH : AcOH = 10 : 1,5 : 0,1, Ninhydrin) wird mit 50 ml Wasser versetzt, 2 h verdünnt, der anfallende Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge verworfen. Jener wird mit Toluol azeotrop getrocknet, nach HV-Trocknung mit Isooctan-EtOAc 1 : 1 verrührt und abgesaugt. Man erhält nach präparativer SC (Kieselgel, EtOAc/Isooctan 8 : 2, (Vanillin), Rf: 0,36) insgesamt 1,0 g der Titelverbindung (42% d.Th.) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 0,17 (s, 9H, SiMe₃); 1,43 (s, 9H, tBoc); 2,48; 2,59; 2,63; 2,79; 2,97 und 3,03 (je dd, Σ 4H, CH₂Phe und -CH₂-Asn); 4,13; 4,20; 4,29; 4,34 und 4,42 (je mc, Σ 3H, 2′-H, 3-H, 4-H); 7,12-7,34 (m, 5H, Ar-H) ppm.
Beispiel 19 N-α-(Chinolin-2-carbonyl)-N-[(1S,2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsila-nyl- but-3-inyl]asparaginamid
135,3 mg Chinolin-2-carbonsäure (0,78 mmol) werden in 4 ml abs. Dimethoxyethan gelöst und bei 0°C mit 152,5 mg (1,33 mmol) N-Hydroxy-succinimid versetzt und 10 min bei 0°C gerührt. Dann werden sukzessive 208,9 mg (1 mmol) DCC und 282,4 mg (0,78 mmol) der mittels TFA entschützten Verbindung aus Beispiel 18 als Triflat-Salz hinzugefügt, mit wenigen Tropfen Hünig-Base versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Verbrauch des Startmaterials (CH₂Cl₂ : MeOH : HOAc 10 : 3 : 0,1, Ninhydrin) wird zur Aufarbeitung mit 5 ml H₂O versetzt, eingeengt, mit EtOAc aufgenommen und von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Nach präparativer SC (Kieselgel, EtOAc (Toluidin-Cl₂)) der Mutterlauge erhält man 183 mg (46% d.Th.) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0,15 (s, 9H, TMSCH₃); 2,82 (mc, 3H, 5′-H, 3-H, 3′-H, Phe-CH₂ und Asn-CH₂); 3,06 (dd, J = 13,8 Hz, J = 5,5 Hz, 1H, Asn-H (1H)); 4,19 (dt, J = 9,4 Hz; J = 4 Hz, 1H, 4-H); 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H, 3-H); 4,99 (dd, (t), J = 6,7 Hz, 1H, 2′-H (Asn-H)); 6,95 (t, J = 8 Hz, 1H, Chinolin-H); 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar-H (Hb)); 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H, H-a, (Ar-H)); 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H, H-d (Chinolin-H)); 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H, Chinolin-H); 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H, Chinolin-H); 8,01; 8,18, 8,20 und 8,49 (d, J = 8 Hz, 1H, Chinolin-H).
Beispiel 20 N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N′-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-trimethylsila-nyl-but- 3-inyl]valinamid-Trifluoracetat
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 21 N-α-[(2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)propanoyl]-N′-[(1S,- 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-inyl]valinamid
53,4 mg (0,16 mmol) (2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)propionsäure und 31,2 mg (0,27 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden bei 0°C in 2 ml abs. DMF gelöst und ca. 10-15 min bei 0°C gerührt. Dann werden sukzessive 42,8 mg (0,21 mmol) DCC und 56 mg (0,16 mmol) der Verbindung, die durch Trifluoressigsäurebehandlung in Analogie zu Beispiel IX aus Beispiel VII erhalten wurde, hinzugefügt und mit 1 Tropfen Hünig-Base versetzt. Man läßt über Nacht bei RT rühren. Die DC-Kontrolle (CH₂Cl₂ : MeOH : AcOH 10 : 1,5 : 0,1; Ninhydrin positiv) zeigt den Verbrauch des Startmaterials an; dann wird zur Aufarbeitung mit wenigen Tropfen Wasser versetzt, das Solvens im Hochvakuum entfernt, der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen und wäßrig aufgearbeitet. Nach präparativer SC (Kieselgel, Isooctan: EtOAc 1 : 1, Rf = 0,15, Vanillin) erhält man 40 mg (38% d.Th.) der Zielverbindung als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ = 0,88 und 0,90 (je d; J = 8 Hz, 6H, Val-CH₃); 1,19 (s, 9H, t.Butyl); 2,00 (m, 1H, -CH(CH₃)₂(Val)); 2,85 (dd, 1H, 5-H); 2,97 (dd, 1H, 5′-H); 3,18 (mc, 2H, Naphthyl); 3,37-3,49 (m, 1H, Naphthyl-H); 3,59 (dd, 1H, Naphthyl-H); 4,14 (d, J = 8 Hz, 1H, 2′-H); 4,33 (dt, 1H, 4-H); 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H, 3-H); 7,06 (b, 1H, Ar-H); 7,23 (t, 2H, Ar-H); 7,26-7,35 (m, 5H, Ar-H); 7,43-7,59 (m, 4H, Ar-H); 7,76; 7,88 und 8,12 (je d, 1H, Ar-H) ppm.
Beispiel 22 N-α-[(2S)-3-tert.-Butylsulfonyl-2-(1-naphthylmethyl)propanoyl]-N′-[(1S,- 2S)-1-benzyl-2-hydroxy-4-phenyl-but-3-inyl]valinamid
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21.
¹H-NMR (270 MHz): δ = 8,0 - 7,0 (17H, m, H arom.); 4,2 (1H, ddd, NCH); 4,0 (1H, d, NCH); 3,4-2,6 (7H, m, CH₂-CH, 3× CH₂); 1,9 (1H, m, β-Ch); 1,0 (9H, s, tBu); 0,8 (6H, d, CH₃) ppm.
FAB-MS: MH⁺: 667 m/z.
Beispiel 23 N-α-tert.-butoxycarbonyl-N′-[(1S, 2S, 5R oder S, 6S)-1-benzyl-2,5-dihydroxy-5- pyrrolidin-2-yl-pent-3-inyl]valinamid
885 mg der entschützten Verbindung aus Beispiel XIV als Triflat-Salz (3,23 mmol) werden in 15 ml abs. Dimethoxyethan gelöst und sukzessive mit 1,21 g (3,9 mmol) Boc-Val-OSuccinimidester und 1,12 ml (6,5 mmol) Hünig-Base und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 50 ml Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält nach prä­ parativer SC (Kieselgel, Isooctan/EtOAc 1 : 1) 310 mg der Titelverbindung (21% d.Th.) als ockernen Feststoff (Rf: 0,5, Isooctan/EtOAc 8 : 2).
Beispiel 24 und Beispiel 25 N-α-Phenylalaninyl-N′-[(1S, 2R (?), 5R oder S, 6S)-1-benzyl-2,5-dihydroxy-5- pyrrolidin-2-yl-pent-3-inyl]valinamid
und
N-α-Phenylalaninyl-N′-[(1S, 2S, 5R oder S, 6S)-1-benzyl-2,5-dihydroxy-5- pyrrolidin-2-yl-pent-3-inyl]valinamid
Nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe an Beispiel 23 werden 464,4 mg (1,25 mmol) des Triflat-Salzes in 30 ml Dimethoxyethan gelöst und sukzessive mit 543 mg (1,5 mmol) BocPhe-OSu und 217 µl (1,25 mmol) Hünig-Base versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser versetzt, 3 h bei RT verrührt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach präparativer SC (Kieselgel, Isooctan : EtOAc 8 : 2, Rf = 0,30) erhält man neben 176 mg reinem Beispiel 23 zusätzlich noch 219 mg leicht verunreinigtes Material (52% d.Th.). Nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe unter Standardbedingungen erhält man aus 149 mg Beispiel 24 insgesamt 130 mg der Titelverbindung (Beispiel 25).
In Analogie zur den Vorschriften der oben aufgeführten Beispiele werden die in Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1
Tabelle 2

Claims (7)

1. Die vorliegende Erfindung betrifft Alkinol-substituierte Peptide der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für eine Aminoschutzgruppe steht, oder für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁶ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁷ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
b Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁹ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ oder R¹²-OC- substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und
R¹² Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR¹⁰R¹¹ substituiert ist,
worin
R¹⁰ und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stick­ stoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe ge­ schützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Aminoschutzgruppe steht,
R³ für Hydroxy, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ für Wasserstoff oder für eine Hydroxyschutzgruppe steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro oder durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel -SiR¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, R7′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antiretrovirale Mittel.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
R¹ für Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht,
für einen Rest der Formel steht
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel stehen,
worin
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R⁹ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substi­ tuiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH- Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder tert.-Butoxycarbonyl (Boc) steht,
R³ für Hydroxy, Fluor, Chlor oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ für Wasserstoff, Benzyl, Acetyl oder Trimethylsilyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel -SiR¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
R7′ Wasserstoff oder tert.-Butoxycarbonyl (Boc) bedeutet
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1
in welcher
R¹ für Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) steht, oder
für einen Rest der Formel steht,
worin
R⁶ Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
A und B gleich oder verschieden sind und für eine Bindung stehen, oder für einen Aminosäurerest der Formel stehen,
worin
R⁸ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁹ Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H₂N-CO- substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder das Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die NH-Funktion gegebenenfalls durch Methyl, Benzyloxymethyl oder tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützt sind,
D die oben angegebene Bedeutung von A und B hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht für eine direkte Bindung steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Boc steht,
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methyl steht,
R⁴ für Wasserstoff, Benzyl, Acetyl oder Trimethylsilyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
für Phenyl oder für einen Rest der Formel Si-R¹³R¹⁴R¹⁵ steht,
worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, oder
R⁵ für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′, R2′, R3′, R4′, A′, B′ und D′ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind und
R7′ Wasserstoff oder Boc bedeutet
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
    R³ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und
    X für eine der in den Ansprüchen 1 bis 3 aufgeführten Aminoschutz­ gruppen, vorzugsweise für Boc steht,
    zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)H-C≡C-SiR¹³R¹⁴R¹⁵ (III)in welcher
    R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise aber für Methyl stehen,
    in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher
    X, R³, R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)R¹-A-B-D-OH (V)in welcher
    R¹, A, B und D die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben,
    unter Aktivierung der Carbonsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes, in einem Schritt oder sukzessive (je nach Bedeutung der Substituenten A, B und D) umsetzt, oder
  • [B] im Fall, daß R⁵ für einen der in den Ansprüchen 1 bis 3 definierten Reste steht,
    in welcher
    R1′, R2′, R3′, R4′, R7′, A′, B′ und D′ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R¹, R², R³, R⁴, R⁷, A, B und D haben und mit diesen gleich oder verschieden sind
    Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung mit Basen, in inerten Lösemitteln, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
    X und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (VII) in welcher
    R3′ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat und
    X′ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von X hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
    in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    und anschließend, wie unter [A] beschrieben, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)R1′-A′-B′-D′-OH (VIII)in welcher
    R1′, A′, B′ und D′ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    und im Fall der freien -NH-Funktionen und/oder OH-Funktionen (R¹=H, R⁴, R4′, R⁷, R7′, R⁸ und/oder R8′ = H) die Amino- oder Hydroxyschutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die Reste R¹ und R¹′ nach üblichen Methoden variiert.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.
6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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