DE69432573T2 - Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms - Google Patents

Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms Download PDF

Info

Publication number
DE69432573T2
DE69432573T2 DE69432573T DE69432573T DE69432573T2 DE 69432573 T2 DE69432573 T2 DE 69432573T2 DE 69432573 T DE69432573 T DE 69432573T DE 69432573 T DE69432573 T DE 69432573T DE 69432573 T2 DE69432573 T2 DE 69432573T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
indol
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69432573T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69432573D1 (de
Inventor
Johann Jakob Leban
Douglas Byron Sherman
James Frederick Sigafoos
Andreas Spaltenstein
Osvaldo Humberto Viveros
David Chi-Cheong Wan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of DE69432573D1 publication Critical patent/DE69432573D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69432573T2 publication Critical patent/DE69432573T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Inhibierung des endothelinconverting Enzyms (ECE) aufweisen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten und ihre Verwendung in der Tier- und Humanmedizin.
  • Endotheline (ETe) sind hochgradig homologe Polypeptide aus 21 Aminosäuren und werden in menschlichen oder anderen Säugerzellen und Geweben aus entsprechenden Big-Endothelin (BETe) Vorstufen durch Hydrolyse einer Trp21-Val22 oder einer Trp21-Val22 Bindung durch ECE gebildet, um die ETe zu bilden. ETe haben starke und anhaltende Kontraktionswirkungen auf glatte Muskeln, insbesondere sind ET-1 und ET-2 die am stärksten und am längsten wirksamen der bekannten vasokonstriktorischen Stoffe.
  • Es ist bekannt, dass ETe mit einer breiten Vielfalt von pathologischen Zuständen in Zusammenhang stehen (Doherty A. M. J. Med. Chem. 35/9 S 1493-1508 [1992]), und es ist postuliert worden; dass das Potential zur Therapie solcher Krankheitszustände in der Interferenz mit ET Rezeptoren (Doherty A. M. ebenda) oder in der Inhibierung der ECEe (JP 4-41430, WO 92/13545 und WO 92/12170) liegen kann. Die europäische Patentanmeldung Nr. 342541 offenbart bestimmte Peptidverbindungen, die retrovirale Proteaseinhibitoren sind. Die europäische Patentanmeldung Nr. 460679 beschreibt bestimmte Peptidderivate, von denen gesagt wird, dass sie als Endothelin Antagonisten durch Binden an den Endothelin-Rezeptor wirken. Die europäische Patentanmeldung Nr.472077 offenbart spezifische Dipeptidverbindungen mit einer C-terminalen 1-Amino-3-propenylgruppe und einer Oxiraneinheit, von denen gesagt wird, dass sie die HIV-Protease inhibieren. Die europäische Patentanmeldung Nr.518299 offenbart bestimmte Phosphorsäurederivate, die als ECE Inhibitoren beschrieben werden.
  • Eine Klasse von Verbindungen ist nun gefunden worden, die wirksame ECE Inhibitoren sind. Solche Verbindungen sind bei der Behandlung von Herzinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt (Schlaganfall), zerebralem Vasospasmus, ischämischer Herzinsuffizienz, Raynaud-Krankheit und anderen vasospastischen Erkrankungen, Atherosklerose, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Asthma, Atemnotsyndrom, akutem Nierenversagen, Cyclosporin induziertem Nierenversagen, Endotoxinschock, Endotoxin induziertem multiplem Organversagen und akutem Versagen nach einer Organtransplantation, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Magengeschwür, Sklerodermie und Lupus erythematosus nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Peptidverbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon bereit.
  • Figure 00020001
  • wobei: R1 ein C5-7-Aryl-; C5-7-Aryl-C1-7-alkyl-; C5-7-Aryl-C1-4-alkoxy-; C5- 7-Aryloxy-C1-4-alkyl-; Carboxy-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkyl- oder Diphenyl-C1-4-alkylrest ist, wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Nitro-; Carboxyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sind, oder R1 ein Rest der Formel IIa, IIb oder IIc ist:
    Figure 00020002

    wobei n 0 oder 1 ist;
    Figure 00020003

    wobei n 0 oder 1 ist und wobei Z ein Rest -CONH- oder -CH2- ist und R5 eine Benzyloxy-; 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl- oder 2,5-Dioxo-4-imidazolidinylgruppe ist;
    Figure 00030001

    wobei R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist;
  • R2 eine Indol-3-yl-methylgruppe; ein C5-7-Aryl- oder C1-4-Aryl-C1-4-alkylrest, wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sind; ein Benzothienylmethyl-; oder C1-4-Alkylrest ist;
  • R3 eine Formyl-; Maleinimidomethyl-; Methoxycarbonylvinyl-; Dimethoxymethyl-; Semicarbazonomethylgruppe; ein C1-4-Alkyl-; R4-Dithio-; R4-Dithio-C1-4-alkyl-; Ra-Dithioacetyl-; R7-C1-4-Alkylamido-; R7-C1-4-Alkylamidomethylrest; ein Rest -COR8; -CH(OH)R9; -COCOR10 oder-COC≡CR11, ist, wobei R4 ein C1-4-Alkyl-, C5-7-Aryl- oder C1- 4-Alkyl-C5-7-arylrest ist; R7 eine Acetoxygruppe, ein Halogenatom, eine Maleinimido- oder Hydroxgruppe ist; R8 eine Gruppe
    Figure 00030002
    ; CHO; ein C1-4-Alkenyl, C1-4-Alkylhalogenoder C1-4-Alkylthiorest ist; R9 eine Gruppe CHO, ein C1-4-Alkenylrest oder eine Gruppe
    Figure 00030003
    ist, wobei die Oxiranyleinheit gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylrest substituiert ist; R10 ein C1-4-Alkoxy-; C5-7-Aryloxy-; C1-4-Alkylrest, ein Wasserstoffatom; eine Hydroxy- oder Methoxycarbonylgruppe ist; und R11 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Si(CH3) ist; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls mit einer Nitro- oder Carboxygruppe substituiert sind;
  • X eine Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist; und
  • Y eine 2-Naphthylmethyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist.
  • Vorzugsweise ist R1 ein C5-7-Aryl-C1-4-alkoxy-; C5-7-Aryl-C1-4-alkyl-; C5-7Aryloxy-C1-4alkylrest, oder ein Rest der Formel IIa oder IIb, wobei n 0 oder 1 ist und wobei Z ein Rest -CONH- oder -CN2- ist und R3 eine Benzyloxy-; 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl- oder 2,5-Dioxo-4-imidazolidinylgruppe ist, oder ein Rest der Formel II ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist.
  • Vorzugsweise ist R2 eine Indol-3-yl-methylgruppe; ein Phenyl- oder Benzylrest, gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Hydroxygruppe substituiert.
  • Vorzugsweise ist R3 eine Formyl-; eine Semicarbazonomethylgruppe; ein Rest -COR8; ein R7-C1-4-Alkylamido- oder ein R7-C1-4-Alkylamidomethylrest; wobei R8 eine Gruppe
    Figure 00040001
    CHO; ein C1-4-Alkenyl-, ein C1-4-Allcylhalogen- oder ein C1-4-Alkylthiorest ist und R7 eine Acetoxygruppe, ein Halogenatom, eine Maleinimido- oder eine Hydroxygruppe ist.
  • Stärker bevorzugt ist R1 eine Benzyloxy-; [5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-valeramido]-pentyl-; 6-[6-[(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-tlioxo-4-pyrimidinyl)formamido]-hexanamido]-pentyl-; 6-[6-[(Benzyloxy)-formamido]-hexanamido]-pentyl-; 12-[(Benzyloxy)-acetamido]-undecanyl-; 5-Phenylbutyl-; Phenoxyethyl-; 5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]-imidazol-4-yl)-butyl-; 3-Pyridylmethoxy-; Benzyl-; 2-Phenylethyl-, 3-Phenylethyl-; N-[(Benzyloxycarbonyl]-4-O-tert-butyl-L-aspart-l-yl-; V[(Benzyloxy)-carbonyl]-L-aspart-l-yl-; 6-[6-[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl acetamido]-hexanamido]-pentyl-; 3-Pyridylmethoxy-; 6-Benzyloxycarbonylaminopentylgruppe.
  • Stärker bevorzugt ist R2 eine Indol-3-yl-methyl-, Chlorbenzyl-; Brombenzyl-; Phenyl-; Benzyl-, 4-Hydroxybenzylgruppe.
  • Stärker bevorzugt ist R3 eine Formyl-; 2-Oxiranylcarbonyl-; Semicarbazonomethyl-; Glyoxyloyl-; Acryloyl-; Chloracetyl-; 2-Chloracetyl-; 2-Acetoxyacetamido-; (2-Chloracetamidomethyl-; (2-Maleinimidoacetamido)-methyl-; 3-(Maleinimidoacetamido)methyl-; 1-Maleinimidomethyl-; Propynoyl- oder (3-Maleinimidopropionamido)- methylgruppe.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, bei denen R1 eine 5-(Hexahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)butyl- oder Benzyloxygruppe ist; R2 eine Indol-3-yl-methyl- oder Phenylgruppe ist und R3 eine Formyl- oder Oxiranylcarbonylgruppe ist; X eine Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist; und Y eine 2-Naphthylmethyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist.
  • Die am stärksten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
    N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoyl]-1-pbromphenylalanyl-L-l-naphthylalanyl-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indo1-3-ylethyl]-amid; oder
    N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-ylpentanoyl]L-tryptophanyl-Ltryptophan-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-ylethyl]-amid; oder
    N-(Benzyloxy)-carbonyl-L-p-bromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-{2-oxiranylcarbonyl]]-2-phenylethyl]-amid; oder
    N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-l-S-formyl-l-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder
    N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-2'-naphthylalanyl-l-S-formyl-l-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder
    N-Benzyloxycarbonyl-S-tryptophanyl-S-1'-naphthylalanyl-l-S-formyl-l-(1H-indol-3-yl-methyl-methylamid; oder ein Salz davon;
    N-Benzyloxycarbonyl-S-p-iodphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methylmethylamid; oder ein Salz davon.
    N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-yl)-pentanoyl]-L-pbromphenylalanyl-L-l-naphthylalanyl-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder
    N-[5-(Hexahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoyl]-L-tryptophanyl-Ltryptophan-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder
    N-(Benzyloxycarbonyl-L-p-bromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-[2-oxiranylcarbonyl]]-2-phenylethyl]-amid; oder
    N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methylmethylamid.
    N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder ein Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst überdies eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz davon;
    Figure 00060001
    R1 ist aus einem C5-7-Aryl-; C5-7-Aryl-C1-4-alkyl-; Carboxy-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkyl- und C5-7-Aryl-C1-4-alkoxyrest als gewählt; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Carboxyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sind; wobei R2' ein Rest Methyl-R2 ist, und R2 aus einer Indol-3-yl-; Phenyl-; Isobutyl- und Benzothienylgruppe ausgewählt ist; und R3 aus einer Formyl-; Glyoxyloylgruppe; einem Halogenacetyl-; C1-4-Alkoxalyl-; C5-7-Aryloxalylrest; einem Rest R4-Dithio; R4-Dithio-C1-4-alkyl; R4-Dithioacetyl; einem C1-4-Alkyl-; Acryloyl- und 2-Oxiranylcarbonylrest ausgewählt ist, wobei der Oxiranylrest gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylrest substituiert ist und R4 aus einem C1-4-Alkyl-, C5-7-Aryl- und C1-4-Alkyl-C5-7-arylrest ausgewählt ist; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch eine Nitro- oder Carboxylgruppe substituiert sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als verschiedene optische Isomere vorkommen, deren Beschaffenheit davon abhängt, ob jeder abgeänderte Aminosäurerest in seiner S oder R chiralen Form vorliegt. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs jedes mögliche optische Isomer, das im wesentlichen frei ist von, d. h. assoziiert ist mit weniger als 5% von einem oder mehreren anderen optischen Isomeren und Gemische von einem oder mehreren optischen Isomeren in allen Verhältnissen, einschließlich racemischer Gemische, ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten solche, bei denen alle chiralen Zentren in ihrer S chiralen Form vorliegen.
  • Verbindungen der Formel (1), wobei R3 eine Formylgruppe ist, können durch Reduktion ihrer jeweiligen N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden (Fehrenta, J. A., Castro, B., Synthesis 1983 5676-678). Die N;O-Dimethylhydroxamidvorstufen können durch Koppeln eines geschützten Dipeptids (z. B. N-Benzyloxycarbonyl(CBZ)isoleucyl-isoleucyl-OH: Bachem Bioscience Inc.) mit dem geeigneten Aminosäure-N,O-dimethylhydroxyamid (Nahm, S., Weinreb, S., Tet. Lett. 22 3815-3818, [1981]) oder seinem Hydrochloridsalz erhalten werden. Das Aminosäure-N,O-dimethylhydroxyamid kann aus der Carbobenzyloxy-geschützten Aminosäüre (Bachem Biosciences) und N,O-Dimethylhydroxylamin (Fluka) unter Standardbedingungen zur Peptidkopplung hergestellt werden (Houben-Weyl, Methoden Der Organischen Chemie, 4, Aufl., Vol. 15/1 E. Muller Ed, [1974]), gefolgt von hydrogenolytischer Schutzgruppenentfernung (Houben-Weyl, ebenda).
  • Die Aminosäure-N,O-dimethylhydroxamidsalze können aus t-Butyloxy-carbonyl-(BOC) geschützten Aminosäuren (Bachem Bioscience) und N,O-Dimethylhydroxylamin (Fluka) auf die vorstehend beschriebene Weise, gefolgt von acidolytischer Schutzgruppenentfernung mit 4 N HCl/Dioxan (Pierce) hergestellt werden (Burton, J., Topper, R., Ehrlich, R. in Peptides: Structure and Biological Functions, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds., Pierce, Rockford, IL, 605-608, [1979]).
  • In einer anderen Ausführungsform kann die N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe durch Koppeln einer CBZ-geschützten Aminosäure an das Hydrochloridsalz eines Dipeptid-N,O-Dimethylhydroxamids unter Standardbedingungen zur Peptidkopplung erhalten werden (Houben-Weyl, ebenda). Das Hydrochloridsalz des Dipeptid-N,O-dimethylhydroxamids kann durch Acidolyse des entsprechenden Boc-geschützten Dipeptid N,O-dimethylhydroxamids unter Verwendung von 4 N HCl/Dioxan auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten werden. Das Boc-geschützte Dipeptid-N,O- dimethylhydroxamid kann wiederum durch Kopplung einer Boc-geschützten Aminosäure mit dem Hydrochloridsalz eines Aminosäure-N,O-dimethylhydroxamids unter Standardbedingungen zur Peptidkopplung hergestellt werden (Houben-Weyl, ebenda).
  • In einem anderen Verfahren können die N,O-Dimethylhydroxamidvorstufen durch Behandlung des Hydrochloridsalzes eines Tripeptid-N,O-dimethylhydroxamids mit Benzylchlorformiat erhalten werden (Bergmann, M., Zervas, L., Ber. dtsch. Chem. Ges. (1932), 65, 1192). Das Hydrochloridsalz kann durch Acidolyse des entsprechenden Bocgeschützten Tripeptid-N,O-dimethylhydroxamids unter Verwendung von 4 N HCl/Dioxan, wie vorher beschrieben, erhalten werden. Das Boc-geschützte Tripeptid kann durch Koppeln einer Boc-geschützten Aminosäure an ein Hydrochloridsalz eines Dipeptid-N,Odimethylhydroxamids unter Standardbedingungen zur Peptidkopplung erhalten werden (Houben-Weyl, ebenda).
  • Zusätzlich können die N,O-Dimethylhydroxamidvorstufen durch Umsetzen einer CBZgeschützten Aminosäure mit dem freien Amin eines Dipeptid-N,O-dimethylhydroxamids unter Standardbedingungen zur Peptidkopplung synthetisiert werden (Houben-Weyl, ebenda). Das Dipeptid-N,O-dimethylhydroxamid kann durch Hydrogenolyse eines CBZ-geschützten Dipeptid-N,O-dimethylhydroxamids hergestellt werden. Das CBZ-geschützte Dipeptid-N,O-dimethylhydroxamid kann wiederum durch Umsetzen eines CBZ-geschützten Dipeptids mit N,O-Dimethylhydroxylamin synthetisiert werden.
  • Verbindungen der Formel (1), wobei R3 eine Acryloylgruppe ist, können aus N,O-Dimethylhydroxamidvorstufen durch Behandlung mit einem Überschuss an Vinylmagnesiumbromid (Lancaster Chemikalien) hergestellt werden, (Nahm und Weinreb, ebenda). Die Synthese einer solchen N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe ist oben erörtert worden.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 3-(Trimethylsilyl)-2-propynoylgruppe ist, werden aus N,O-Dimethylhydroxamidvorstufen durch Behandlung mit einem Überschuss an lithiiertem Trimethylsilylacetylen hergestellt (Aldrich Chemikalien) (Nahm und Weinreb, ebenda). Die Synthese einer N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe wird vorstehend erörtert.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 ein 2-Alkynylrest ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine wie vorstehend beschriebene 3-(Trimethylsilyl)-2-propynoylgruppe ist, durch Behandlung mit methanolischem Natriumbicarbonat hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine (E)-2-(Methoxycarbonyl)vinylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit Methoxycarbonylmethyltriphenylphosphoran hergestellt (Aldrich Chemikalien).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Glyoxyloylgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Acryloylgruppe ist (vorstehend beschrieben), durch Ozonolyse, gefolgt von einer Reduktion mit Dimethylsulfid (Angelastro et al., J. Med. Chem. 33 13-16,1990) erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 2-Oxiranylcarbonylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Acryloylgruppe ist (vorstehend beschrieben), durch Reduktion zum Allylalkoholderivat (Luche, J. L., J. Am. Chem. Soc., 1978, 2227-2228), gefolgt von Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure (Cella, J. A., McGrath, J. P., Kelly, J.A., El Soukkary, O., Hilpert, L., J. Org. Chem. 1977, 42 2077-2080) zum Oxiranylalkohol und weiterer Oxidation mit Dimethylsulfoxid/Essigsäureanhydrid (Mancuse, A. J., Swen, D., Synthesis, 1981, 165-185) hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 1-Hydroxyallylgruppe ist, werden durch Reduktion der Verbindungen der Formel (I) hergestellt, wobei R3 eine Acryloylgruppe ist. gemäß Luche, J. L. J. Am. Chem. Soc., 1978, 2227-2228.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Hydroxy(2-oxiranyl)methylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 1-Hydroxyallylgruppe ist, durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure hergestellt (Cella, J. A., McGrath, J. P., Kelly, J.A., El Soukkary, O., Hilpert, L., J. Org. Chem. 1977, 42, 2077-2080).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Formylhydroxymethylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 1-Hydroxyallylgruppe ist, durch Ozonolyse, gefolgt von einer Reduktion mit Dimethylsulfid hergestellt (Angelastro et. al, J. Med. Chem. 1990, 33, 13-16).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 ein Halogenacetylrest ist, können durch Kopplung eines N-geschützten Dipeptids (z. B. CZB-Isoleucyl-isoleucyl-OH von Bachem Bioscience, Inc.) mit einem geeigneten Aminosäure-Halogenmethylketon unter Verwendung einer Standardreaktion zur Peptidkupplung erhalten werden. Die Halogenmethylketone können aus kommerziell erworbenen Aminosäuren (Bachem Biosciences, Inc.) unter Verwendung veröffentlichter Verfahren (Garcia-Lopez, M. T., Gonzalez-Muniz, R., Harto, J. R. Tetrahedron, 1988, S. 5131-5138), gefolgt von Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure (Houben-Weyl, ebenda) hergestellt werden Verbindungen der Formel (I), wobei R3 ein Alkoxallylrest ist. können durch Ozonolyse der 2-Alkoxyvinylketonvorstufe, gefolgt von Reduktion mit Dimethylsulfid erhalten werden (Angelastro M. R. et. al., J. Med. Chem. 33 13-16, 1990). Die Vorstufe kann aus der passenden N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe durch Zugabe des lithiierten Alkylvinylethers hergestellt werden (Angelastro et. al., ebenda).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Dimethoxymethylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Formylgruppe ist, durch Behandlung mit Trimethylorthoformiat und Pyridinium-p-toluolsulfonat in Methanol hergestellt (Meskens et al, Synthesis 1981, 1501-1521).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Pyruvoylgruppe ist, werden durch Hydrolyse der 2-Alkoxyvinylketonvorstufe hergestellt (Angelastro M. R. et. al. J. Med. Chem. 1990, 33, 13-16). Die Vorstufe kann aus der passenden N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe durch Zugabe von lithiiertem Alkylvinylether erhalten werden (Angelastro et al, ebenda).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Semicarbazonomethylgruppe ist, werden aus den Verbindungen der Formel (I), wobei R3 ein Formylrest ist, durch Behandlung mit Semicarbazid und Natriumacetat hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 2-(Acetylthio)acetylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 2-Chloracetylgruppe ist (siehe oben) durch Behandlung mit Thioessigsäure (Aldrich Chemikalien) hergestellt (Spaltenstein et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 3759-3766).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine R4-Dithiomethylgruppe ist; können durch Behandlung einer Methylenthiolvorstufe mit dem passenden gemischten Disulfid, das R4--Thiol und 5-Nitropyridin-2-thiol enthält, hergestellt werden. Die gemischten Disulfide können durch eine Disulfid Austauschreaktion zwischen kommerziell erhältlichem 2,2'-Dithiobis(5-nitropyridin) (Janssen Chemikalien) und dem gewünschten Thiol (Aldrich Chemikalien) erhalten werden (Trans, J. P., Shen, Z-Y., Int. J. Peptide Pro. Res., 1992, 39, 464-471 und Fournic-Zaluski, M-C., J. Med. Chem., 1992, 35, 2472-2481). Methylenthiolvorstufen können aus kommerziell erhältlichen (Bachem Biosciences) Boc-Aminoalkoholen durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid, gefolgt von Kaliumthioacetat (Spaltenstein et al; ebenda) und Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure und Ammoniumhydroxid (Houben-Weyl, ebenda), gefolgt von einer Kopplung an kommerziell erhältliche CBZ-geschützte Dipeptide (Bachem Bioscience) (Houben-Weyl, ebenda) hergestellt werden.
  • Verbindingen der Formel (I), wobei R3 ein R4-Dithioalkyl- oder ein R4-Dithioacetylalkylrest ist, können durch Behandlung der jeweiligen Methylenthiol- oder Thiomethylketonvorstufe mit dem passenden gemischten Disulfd, das 5-Nitropyridin-2-thiol enthält, hergestellt werden. Die gemischten Disulfide können durch eine Disulfid Austauschreaktion zwischen kommerziell erhältlichem 2,2'-Dithiobis(5-nitropyridin) (Janssen Chemikalien) und dem gewünschten Thiol erhalten werden (Trans, J. P., Shen, Z-Y, Int. J. Peptide Protein Res., 1992, 39, 464-471 und Fournic-Zaluski, M-C. et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 2472-2481). Die Thiole sind entweder kommerziell erhältlich, oder sind selbst die Thiomethylketone oder Methylenthiole, die hier unmittelbar nachstehend beschrieben werden.
  • Diese Thiomethylketonvorstufen können aus Chlormethylketonen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (I), wobei R3 ein Halogenacetylrest ist, (Synthesis ebenda) durch Behandlung mit Thioessigsäure (Aldrich Chemikalien) (Spaltenstein, A. et al J. Org. Chem. 1987, 52 3759-3766), gefolgt von Schutzgruppenentfernung mit Ammoniumhydroxid (Houben-Weyl, ebenda) erhalten werden. Methylenthiole können aus kommerziell erhältlichen (Bachem Bioscience, Inc.) Boc-Aminoalkoholen durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid, gefolgt von Kaliumthioacetat (Spaltenstein et al, ebenda) und Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure und Ammoniumhydroxid (Houben-Weyl, ebenda) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Glycolylamidomethyl-, 2-Chloracetamidomethyl-, 2-Maleinimidoacetamidomethyl-, 3-Maleinimidoacetamidomethylund [[[3-(Ethoxycarbonyl)2-oxiranyl]carbonyl]amino]methylgruppe ist, werden durch Acylierung der Methylenaminovorstufe mit der passenden kommerziell erhältlichen (Aldrich und TCI Chemikalien) Säurevorstufe hergestellt (Houben-Weyl, ebenda). Die Methylenaminovorstufen können durch Reduktion der entsprechenden Azidverbindung mit Triphenylphosphin in wässrigem Tetrahydrofuran erhalten werden. Die Azidverbindungen wiederum werden aus kommerziell erhältlichen Boc-Aminoalkoholen (Bachem Biosciences) durch Methylsulfonierung, gefolgt von einer Verdrängung mit Lithiumazid (Spaltenstein et al, ebenda), Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure und Kopplung mit dem passenden, kommerziell erhältlichen Dipeptid (Bachem Biosciences) (Houben-Weyl, ebenda) hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine 2-Acetoxyacetamidogruppe ist, werden aus den entsprechenden freien Aminoverbindungen durch Acylierung mit kommerziell erhältlichen Acetoxyacetylchlorid (Aldrich Chemikalien) hergestellt. Die Aminovorstufen werden durch Schutzgruppenentfernung des entsprechenden Boc-geminalen Diamids mit Trifluoressigsäure erhalten (Houben-Weyl; ebenda). Die geminalen Diamidverbindungen werden durch Kopplung des passenden Dipeptids mit dem Mono-geschützten geminalen Diamin, das wiederum aus der N-Cbz-N'-Boc geschützten Diaminvorstufe durch Behandlung mit Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff erhalten wird, erhalten. Die geschützte Diaminvorstufe ist aus kommerziell erhältlichen Boc-Aminosäuren über eine Hoffmanabbaureaktion erhältlich.
  • Manche R3 Reste können als verschiedene optische Isomere vorkommen, und die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs jedes mögliche optische Isomer, d. h. S oder R chirale Form, ein.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R1 eine Benzyloxy-, oder 3-Pyridinylmethoxygruppe ist, werden aus der vorher beschriebenen N,O-Dimethylhydroxamidvorstufe durch Hydrierung über Palladium (Houben-Weyl, ebenda), gefolgt von Acylierung mit kommerziell erhältlichen Chlorformiat (Aldrich Chemikalien) und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (Nahm und Weinreb, ebenda) hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Maleinimidoethylgruppe ist, werden aus der vorstehend beschriebenen Aminomethylvorstufe durch Behandlung mit Maleinsäureanhydrid, gefolgt von einem Ringschluss mit Cyanurfluorid hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Methoxycarbonylglyoxyloylgruppe ist, werden aus den entsprechenden Tripeptiden gemäß dem Verfahren nach Li hergestellt (Li, Z. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-3480).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 eine Oxalylgruppe ist, werden aus ihren Ethylestern (vorstehend beschrieben) durch alkalische Hydrolyse unter Standardbedingungen hergestellt.
  • Alle anderen Verbindungen der Formel (I), wobei R1 keine Benzyloxygruppe ist, können aus der Verbindung der Formel (I), wobei R1 ein Wasserstoffatom (N) und R3 eine Dimethoxymethylgruppe ist, durch Kopplung der entsprechenden Säure gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden (Houben-Weyl, ebenda). Die benötigte Vorstufe der Formel (I) wird durch Schutzgruppenentfernung der vorher beschriebenen Verbindung der Formel (I), wobei R3 eine Dimethoxymethyl- und R1 eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, durch Hydrierung über Palladium erhalten (Houben-Weyl, ebenda). Die benötigen Säuren sind entweder kommerziell erhältlich, oder werden aus kommerziell erhältlichen Materialien (Aldrich Chemikalien) unter Benutzung von Standardverfahren zur Peptidkopplung (Houben-Weyl, ebenda) hergestellt.
  • Alle R1 (N-Schutz) Gruppen können durch Behandlung der freien Aminogruppe der entsprechenen Vorstufe entweder mit dem Säureanhydrid-, oder Säurechloridderivat (Aldrich, Janssen Chemikalien) der jeweiligen Schutzgruppe in Pyridin (Houben-Weyl, ebenda) eingeführt werden. Die Vorstufen werden aus den entsprechenden Carbobenzoxyderivaten durch Hydrierung oder Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erhalten (Houben-Weyl, ebenda).
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon:
    Figure 00140001

    wobei R5' und R8' auf die gleiche Art wie vorstehend R1 definiert werden können, R6' und R7' können auf die gleiche Art wie vorstehend R2 definiert werden und X' und Y' können jeweils eine Carbonylmethylen- oder Methylengruppe sein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) gemäß der Erfindung schließen jene, bei denen X' und Y' wie vorstehend definiert sind, R6' und R7' Indol-3-yl sind und R 5'und R8' jeweils unabhängig aus Phenyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, Benzyloxy, 2-Carboxyethyl und Methyl ausgewählt sind und am stärksten bevorzugt Benzyloxygruppen sind.
  • Es ist ersichtlich, dass alle Verbindungen der allgemeinen Formel (II) abgeänderte Hexapeptide sind, die vier Isoleucingruppen und zwei weitere Aminosäurereste umfassen, deren Beschaffenheit durch R6' bzw. R7' definiert ist.
  • Verbindungen der Formel (IV) werden durch Umsetzen eines gemischten Disulfids mit dem passenden Methylenthiol (wenn X' eine Methylengruppe ist) oder Thiomethylketon (wenn X' eine Carbonylmethylengruppe ist), das den gewünschten R5' und R8' Rest enthält, hergestellt. Wenn R5' = R8', dann wird die Verbindung durch Aussetzen der entsprechenden Thiolverbindung (Schritt 3, Beispiel 57) an Luft erhalten. Das gemischte Disulfid kann durch eine Disulfid Austauschreaktion zwischen kommerziell erhältichem 2,2'-Dithiobis(5-nitropyridin) (ebenda) und dem gewünschten Thiol (welches die passenden Reste R7 und R8 enthält) erhalten werden. Das passende Methylenthiol oder Thiomethylketon kann, wie für Verbindungen der Formel (I) beschrieben, erhalten werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I), (III) and (IV) sind innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen und schliessen Basenadditionssalze, wenn zum Beispiel eine Carboxygruppe vorliegt, und Säureadditionssalze, wenn zum Beispiel ein heterocyclischer Arylrest, der ein Stickstoffatom enthält, vorliegt, ein. Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel (I), (III) und (IV) sind pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Alle Verbindungen, auf die in der Beschreibung der Verfahren zur Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, sollten als in der zum Synthetisieren des gewünschten Enantiomers oder Gemisches aus Enantiomeren passenden chiralen Form vorliegend angesehen werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch ein Verfahren zur Behandlung einer kardiovasculären Erkrankung und insbesondere Herzinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt (Schlaganfall), zerebralem Vasospasmus, ischämischer Herzinsuffizienz, Raynaud-Krankheit und anderen vasospastischen Erkrankungen, Atherosklerose, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Asthma, Atemnotsyndrom, akutem Nierenversagen, Cyclosporin induziertem Nierenversagen, Endotoxinschock, Endotoxin induziertem, multiplem Organversagen und akutem Versagen nach einer Organtransplantation, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa und Magengeschwür, Sklerodermie und Lupus erythematosus bereitgestellt, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen oder eines Salzes oder Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Patienten umfasst, der eine derartige Behandlung benötigt.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes oder einer Formulierung, wie sie hier definiert ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie von einer oder mehereren der vorstehend beschriebenen kardiovaskulären Erkrankungen bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Arzneimittel, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, in Verbindung mit einem pharazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger bereitgestellt.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die für eine orale Anwendung, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel, wässrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; eine nasale Anwendung, zum Beispiel ein Schnupfpulver, Nasenspray oder Nasentropfen; eine vaginale oder rektale Anwendung, zum Beispiel ein Zäpfchen; eine Verabreichung durch Inhalation, zum Beispiel als eine fein verteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol; für sublinguale oder bukkale Verwendung, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel; oder für eine parenterale Anwendung (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Verwendung oder Infusion), zum Beispiel eine sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension, geeignet ist.
  • Im Allgemeinen können die vorstehenden Zusammensetzungen auf eine herkömmliche Weise unter Verwendung von herkömmlichen Exzipienten hergestellt werden. Allerdings kann es, im Falle einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, für die Zusammensetzung zweckmäßig sein; einen Überzug einzuschließen, um den Peptid-Wirkstoff von den Wirkungen der Enzyme im Magen zu schützen.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zum Beispiel eine zur oralen Verabreichung geeignete Einheitsdosierung, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel, die von 2,5 bis 500 mg und vorzugsweise von 2 bis 200 mg des Peptids in jeder Einheitsdosis enthält, um eine Dosis von 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg abzugeben, oder zur parenteralen Verabreichung geeignet, die von 0,5 bis 100 mg des Peptids pro ml enthält, und vorzugsweise 1 bis 10 mg des Peptids pro ml Lösung, um eine Dosis von 1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht abzugeben.
  • Eine parenterale Zusammensetzung ist vorzugweise eine Lösung in isotonischer Salzlösung oder isotonischer Dextrose, wenn notwendig auf einen pH-Wert von 5 bis 9 gepuffert. In einer anderen Ausführungsform kann die parenterale Zusammensetzung für eine langsame Freisetzung bestimmt sein, wobei in diesem Fall die Menge des Polypeptids pro Einheitsdosis im Allgemeinen größer ist, als diejenige; die bei Verwendung einer herkömmlichen injizierbaren Zusammensetzung erforderlich ist. Eine bevorzugte Zusammensetzung zur langsamen Freisetzung ist zum Beispiel eine kontinuierlich freisetzende Zusammensetzung, zum Beispiel eine Formulierung des in US4767628 und US5004602 beschriebenen Typs, die hier in ihrer Gesamtheit einbezogen werden. Eine bevorzugte parenterale Formulierung zur langsamen Freisetzung enthält von 10 bis 100 mg des Polypetids pro Einheitsdosis. Eine andere bevorzugte Formulierung zur langsamen Freisetzung ist ein mikroverkapseltes Polypeptid unter Verwendung eines bioabbaubaren, biokompatiblen Copolymers.
  • Beispiel 1
  • Synthese von N-α-CBZ-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hvdroxamiden:
  • Eine Lösung aus N-α-CBZ-S-Aminosäure-OH (10 mmol), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (11 mmol), N-Methylmorpholin (12 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (12 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodumidhydrochlorid (11 mmol) behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde 12 h lang bei 25°C gerührt. DMF wurde im Vakuum bei 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organischen Verbindungen wurden nachfolgend mit 5% NaHCO3, 5% Citronensäure und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und wurde im Vakuum konzentriert. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • Beispiel 2
  • Synthese von N-α-Boc-S-Aminosäure-N-methvyl-O-methyl-hydroxamiden:
  • Eine Lösung aus Boc-Aminosäure-OH (3 mmol), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (3 mmol) und Triethylamin (3,1 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Nach 10 min wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (3 mmol) zugegeben, und die Reaktion lief 18 h lang mit allmählicher Erwärmung auf 25°C ab. DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 10% Na2CO und EtOAc verteilt. Die wässr. Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc gewaschen. Die EtOAc Fraktionen wurden vereinigt und mit 10% Na2CO3, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSO4 wurde die EtOAc Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • Beispiel 3
  • Synthese von HCl-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamiden:
  • Boc-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamide (*2,5 mmol) wurden mit 4 N HCl/Dioxan (10 ml) 40 min lang behandelt. Dioxan wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylether verrieben. Der Ether wurde entfernt und die Produkte wurden im Vakuum in Anwesenheit von NaOH(s) getrocknet.
  • Beispiel 4
  • Synthese von N-α-Boc-S-Aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamiden
  • Boc-Aminosäure-OH (10 mmol) und HCl-S-Aminosäure-N-methyl-O-methylhydroxamid (11 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt. Nach 5 min wurden Diisopropylethylamin (11 mmol); 1-Hydroxybenzotriazol (10 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümidhydrochlorid (10 mmol) dem Kolben zugegeben. Die Reaktion lief 18 h lang mit allmählicher Erwärmung auf Raumtemperatur ab. DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 10% Na2CO3 und EtOAc verteilt. Die wässr. Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc gewaschen. Die EtOAc Fraktionen wurden vereinigt und mit 10% Na2CO3, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSO4 wurde die EtOAc Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • Beispiel 5
  • Synthese von HCl-S-Aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamiden:
  • Die Synthese wurde auf die Weise, wie sie für HC1-S-Aminosäure-N-methyl-O-methylhydroxamide beschrieben wurde, unter Verwendung von N-α-Boc-S-Aminosäure-Saminosäure-methyl-O-methyl-hydroxamiden als Ausgangsmaterial, durchgeführt.
  • Beispiel 6
  • Synthese von N-α-Boc-S-Aminosäure-S-aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methylhvdroxamiden:
  • Die Synthese wurde auf die Weise, wie sie für N-α-Boc-S-Aminosäure-S-aminosäure-Nmethyl-O-methyl-hydroxamide beschrieben wurde, unter Verwendung einer Boc-S-Aminosäure und HCl-S-Aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroyamiden ausgeführt.
  • Beispiel 7
  • Synthese von HC l-S-Aminosäure-S-aminosäure-S-aminosäure-N-methy-O-methylhvdroxamiden:
  • Die Synthese wurde auf die Weise, wie sie für HCl-S-Aminosäure-N-methyl-O-methylhydroxamide beschrieben wurde, unter Verwendung von N-α-Boc-S-Aminosäure-S-amino säure-S-aminosäure-N-methyl- -methyl-hydroxamiden als das Ausgangmaterial ausgeführt.
  • Beispiel 8
  • Synthese von N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-0-meth hydroxamiden:
  • Die Synthese wurde auf die Weise, wie sie für N-α-CBZ-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamide beschrieben wurde, unter Verwendung von N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-OH statt N-α-CBZ-S-aminosäure-OH durchgeführt.
  • Beispiel 9
  • Synthese von N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamiden:
  • Zu einer Lösung aus N-α-CBZ-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamid (5 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 10% Pd/C (50 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h lang unter einer H2 Atmosphäre unter Verwendung eines Ballons gerührt. Nach der Filtration und Konzentration im Vakuum wurde der weiße Rückstand in DMF (50 ml) gelöst. CBZ-Aminosäure-aminosäure-OH (5 mmol, Bachem. Schweiz), 1-Hydroxybenzotriazol (5 mmol), und 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodümidhydrochlorid (5 mmol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde 12 h lang gerührt. DMF wurde im Vakuum bei 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und wurde mit 5% NaHCO3, 5% Citronensäure, und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet. Ein weißer Feststoff (2,4 g) wurde erhalten. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie gereinigt oder wurden umkristallisiert.
  • Beispiel 10
  • CBZ-Aminosäure-aminosäure-OH (1,32 mmol) und HCl-S-Aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamid (1,4 mmol) wurden in DMF (5 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt. Nach 5 min wurden Diisopropylethylamin (1,4 mmol); 1-Hydroxybenzotriazol (1,32 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1,32 mmol) dem Kolben zugegeben. Die Reaktion lief 18 h lang mit allmählicher Erwärmung auf Raumtemperatur ab. DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 10% Na2CO; und EtOAc verteilt. Die wässr. Schicht wurde noch zweimal mit EtOAc gewaschen. Die EtOAc Fraktionen wurden vereinigt und mit 10% Na2CO3, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSO4 wurde die EtOAc Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • Beispiel 11
  • CBZ-Aminosäure-OH (0,4 mmol), HCl-S-Aminosäure-S-aminosäure-methyl-O-methylhydroxamid (0,47 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,4 mmol) und Triethylamin (0,47 mmol) wurden in DMF (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt. Nach 10 min wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion lief 18 h lang mit allmählicher Erwärmung auf 25 °C ab. Die Reaktion wurde auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise aufgearbeitet.
  • Beispiel 12
  • HCl-S-Aminosäure-S-aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methyl-hydroxamid (0,66 mmol) wurde in einem Gemisch aus Chloroform (25 ml) und 3N NaOH (12,7 ml) bei 0 °C suspendiert. Zu der heftig gerührten Lösung wurde Benzylchlorformiat (1,96 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion lief 18 h lang mit allmählicher Erwärmung auf 25 °C ab. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit DCM (150 ml) und H2O (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als ein Öl zu erbringen.
  • Beispiel 13
  • Zu einer Lösung aus N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-N-methyl-O-methylhydroxamid (5 mmol) in Methanol (150 ml) wurde 5% Pd/C (200 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang unter einer H2 Atmosphäre unter Verwendung eines Ballons gerührt. Nach der Filtration und Konzentration im Vakuum, wurde der Rückstand in DMF (10 ml) gelöst. CBZ-Aminosäure-OH (8,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol (8,5 mmol), und 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimidhydrochlorid (8,5 mmol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde 24 h lang gerührt. DMF wurde im Vakuum bei 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und wurde mit 1N NaOH, 1N HCl und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Ein weißer Feststoff (2,4 g) wurde erhalten. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie gereinigt oder wurden umkristallisiert.
  • Beispiel 14
  • Synthese von N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-S-aminosäurealdehyden:
  • THF (10 ml) und 1M Lithiumaluminiumhydrid (0,4 mmol) wurden unter Rühren auf –50°C gekühlt. Als nächstes wurde eine Lösung aus N-α-CBZ-S-Aminosäure-S-aminosäure-Saminosäure-μ-methyl-O-methyl-hydroxamid (0,4 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg dann auf 0 °C, und diese Temperatur wurde 4h lang beibehalten. Während dieser Zeit wurde Lithiumaluminiumhydrid periodisch zugegeben, bis die Reaktion nach DC-Analyse vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf –50°C gekühlt, und die Reaktion wurde mit 5% Citronensäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde auf Celite filtriert und das Filtrat wurde mit EtOAc vereinigt. Das Filtrat wurde dann mit 10% Na2CO; und gesättigtem NaCl gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Verbindungen wurden durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.
  • Beispiel 15
  • N-Benzloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucin-1-S-formyl-2-(1 H-indol-3-yl]ethylamid:
  • Silicagel (10% Methanol/Methylenchlorid) 1H NMR (DMSO) δ: 0,63-0,93 (12H), 0,98-1,8 (4H), 2,62-3,07 (2H), 3,84-4,51 (3H), 5,06 (2H), 6,17-6,21 (1H), 6,31-6,36 (1H), 6,93-7,83 (10H), 8,48-8,52 (1H), 9,47 (1H), 10,63-10,84 (1H)
  • LRMS (EI, m/e): 549 (M+ + 1)
  • Anal. (1 H2O): C: 65,96, H: 7,60, N: 10,10
  • Beispiel 16
  • N-Benzyloxcarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucin-1-S-formyl-2-phenlyethlyamid:
  • Silicagel (10% Methanol/Methylenchlorid) 1H NMR (DMSO) δ: 0,77 (12H), 1,03 (2H), 1,39 (2H), 1,64 (2H), 2,7-3,1 (2H), 3,90 (1H), 4,22 (1H), 4,36 (1H), 5,02 (2H), 7,1-7,4 (11H), 7,75 (1H), 8,49 (1H), 9,42 (1H)
  • LRMS (EI, m/e): 511 (M + 1) Anal. C: 66,21, H: 7,59, N: 8,05
  • Beispiel 17
  • N-Benzycarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucin-l-S-formyl-3-methylbutylamid:
  • Silicagel (10% Methanol/Methylenchlorid) 1H NMR (DMSO) δ: 0,72-0,9 (18H), 1,0-1,2 (1H), 1,25-1,75 (8H), 3,75-4,23 (3H), 5,03 (2H), 7,35 (5H), 9,37 (1H)
  • LRMS (EI, m/e): 476 (M1 + 1)
  • Anal. (1/2 H2O): C: 64,49, N: 8,79, N: 8,60
  • Beispiel 18
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucin-1-S-formyl-2-(benzothien-3-)ethylamid:
  • Silicagel (10% Methanol/Methylenchlorid 1H NMR (DMSO) δ: 0,68-0,87 (12), 1,0-1,2 (2H), 1,3-1,8 (4H), 3,0-3,15 (2H), 3,88-4,0 (1H), 4,2-4,28 (1H), 4,49-4,62 (1H), 5,0-5,05 (2H), 7,28-7,48 (10H), 7,79-7,89 (1N), 7,92-8,03 (1H), 9,54 (1H)
  • LRMS (EI, m/e): 566 (M+ + 1)
  • Anal. (1/2 H2O): C: 64,32, H: 7,18, N: 7,26
  • Beispiel 19
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-l-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methylmethylamid;
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 2,6-3,2 (6H), 4,2-4,6 (3H), 4,8-5,1 (4H), 6,9-7,6 (24H), 8,2 (1H), 8,6 (1N), 9,4 (1H), 10,9 (1H)
  • Beispiel 20
  • N-Benzycarbonyl-S-phenylalanyl-S-isoleucyl-1-S-formyl-1-(S)1-1-methylpropylmethylamid:
  • 1H NMR (δ, CDCl3): 0,8-1,1 (12H), 1,2-1,6 (4H), 1,9 (1N), 2,1 (1H), 3,1 (2H), 4,3 (1H), 4,4-4,6 (2H), 5,1 (2H), 5,2 (1H), 6,4 (2H), 7,2 (10H), 9,6(1H)
  • LRMS (FAB): 510,4 (MH+)
  • Beispiel 21
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-alanyl-S-phenyl-1-S-formyl-l-(2-S-butyl -methylamid:
  • 1H NMR (δ , CDCl3): 0,9 (6H), 1,3 (5H), 2,0 (1H), 3,1 (2H), 4,2 (1H), 4,4 (1H), 4,7 (1H), 5,1 (3H), 6,4 (1H), 6,6 (1H), 7,2-7,4 (10H), 9,5 (1H) LRMS (FAB): 468,2 (MH+)
  • Beispiel 22
  • N-Benzycarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucyl-l-S-formyl-l-(S)-1-methylpropyl methylamid:
  • 1 H NMR (δ, CDCl3): 0,8-1,3 (21H), 1,3-1,6 (3H), 1,7-2,1 (3H), 4,2 (1H), 4,4 (1H), 4,6 (1H), 5,1 (2H), 5,7-6,0 (1H), 7,0-7,2 (1H), 7,3 (6H), 9,6 (1H)
  • LRMS (FAB): 476,2 (MH+)
  • Beispiel 23
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-phenylalanyl-1-S-formyl-l-(S methylpropylbutyl-methylamid:
  • 1H NMR (δ, CDCl3): 0,8-1,0 (12H), 1,0-1,4 (4H), 1,8-2,0 (2H), 3,1 (2H), 4,0 (1H), 4,4 (1H), 4,7 (1H), 5,1 (2H), 5,2 (1H), 6,5 (2H), 7,2-7,4 (10H); 9,5 (1H)
  • LRMS (FAB) 510,3 (MH+)
  • Beispiel 24
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-valyl-S-isoleucyl-1-S-formyl-l-(1 H-indo-3-yl-methylmethylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 0,6-1,0 (12H), 1,0-1,5 (2H), 1,7 (1H), 2,0 (1H), 3,0-3,3 (2H), 3,9 (1H), 4,3 (1H), 4,5 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,4 (10H), 7,5 (1H), 7,8 (1H); 8,5(1H), 9,5 (1H). 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 535,5 (MH+)
  • Beispiel 25
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-phenylalanyl-S-isoleucyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3- methyl)-methylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 0,6-1,0 (6H), 1,0-1,8 (3H), 2,6-3,2 (4H), 4,2-4,5 (3H), 5,0 (2H), 7,0-7,6 (16H), 7,9 (1H), 8,5 (1H), 9,5 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 583,6 (MH+)
  • Beispiel 26
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-alanyl-S-phenyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-meth methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 1,1 (3H), 2,6-3,3 (4H), 4,1 (1H), 4,4 (1H), 4,6 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,6 (16H), 8,0 (1H); 8,5 (1H); 9,4 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 541,2 (MH+)
  • Beispiel 27
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-phenylalanyl-1-S-formyl(1H-indol-3-yl-methylmethylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 0,7 (6H), 1,0 (1H), 1,3 (1H), 1,6 (1H), 2,7-3,3 (4H), 3,9 (1H), 4,4 (1H), 4,7 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,4 (15H), 7,5 (1H), 8,1 (1H), 8,5 (1H), 9,5 (1H), 10,9 (1 H)
  • LRMS (FAB): 583,3 (MH+)
  • Beispiel 28
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-leucyl-S-isoleucyl-l-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 0,8 (12H), 1,1 (1H), 1,4 (3H), 1,7 (2H), 2,9-3,3 (2H), 4,1 (1H), 4,3 (1H), 4,4 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,6 (11H), 7,7 (1H), 8,5 (1H), 9,5 (1H) 10,9(1H)
  • LRMS (FAB): 549,5 (MH+)
  • Beispiel 29
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-valyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl methamid:
  • 1H NMR(δ, DMSO-d6): 0,6-1,0 (12H), l,1 (1H), 1,4 (1H), 1,7 (1H), 2,0 (1H), 3,0-3,3 (2H), 4,0 (1H), 4,3 (1H), 4,5 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,4 (10H), 7,5 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (1H), 9,5 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 535,4 (MH+)
  • Beispiel 30
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-tryptophanyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 0,6-1,1 (8H), 1,6 (1H), 2,8-3,2 (4H), 3,9 (1H), 4,3 (1H), 4,6 (1H), 5,0 (2H), 6,9-7,6 (16H), 8,0 (1H), 8,5 (1H), 9,3 (1H), 10,8 (2H)
  • LRMS (FAB): 622,5 (MH+)
  • Beispiel 31
  • N-Benzylox carbonyl-S-tryptophanyl-S-tryptophanyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-ylmeth-methylamid:
  • 1H NMR(δ, DMSO-d6): 2,8-3,3 (6H), 4,3 (2H), 4,7 (1H), 5,0 (2H), 6,9-7,7 (21H), 8,2 (1H), 8,5 (1H), 9,3 (1H), 10,8 (3H)
  • LRMS (FAB): 695,7 (MH+)
  • Beispiel 32
  • N-Benzyloxcarbonyl-S-phenylalanyl-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 2,6-3,3 (6H), 4,3 (2H), 4,7 (1H), 5,0 (2H), 7,0-7,6 (21H), 8,2 (1H), 8,6 (1H), 9,4 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 617,3 (MH+)
  • Beispiel 33
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-isoleucyl-S-isoleucyl-1-S-formyl-1-(4-hydroxybenzyl methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 0,8-1,0 (14H), 1,2-1,4 (2H), 1,5-1,8 (2H), 2,6 (1H), 3,0 (1H), 3,9 (1H), 4,2 (2H), 5,0 (2H), 6,6 (2H), 6,9 (2H), 7,3 (6H), 7,7 (1H), 8,4 (1H), 9,2 (1H), 9,4 (1H)
  • LRMS (FAB): 526,4 (MH+)
  • Anal. C: 65,21, N: 7,57, N: 7,76
  • Beispiel 34
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-tryptophanyl-S-1'naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 2,8-3,6 (6H), 4,2-4,5 (2H), 4,7-5,1 (3H), 6,9-8,0 (22H), 8,2 (1H), 8,3 (1H), 8,5 (1H), 9,4 (1H), 10,8 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (FAB): 706,3 (MH+)
  • Beispiel 35
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-tryptophanyl-S-2'naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-, methyl)-methylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 2,7-3,5 (6H), 4,2 (1H), 4,4 (1H), 4,7 (1H), 4,9 (2H), 6,9-7,9 (23H), 8,2 (1H), 8,6 (1H), 9,4 (1H), 10,7 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (Ionenspray): 765,3 (MH+)
  • Beispiel 36
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-tryptophanyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 2,7-3,3 (6H), 4,3 (2H); 4,6 (1H), 5,0 (4H), 6,6-7,7 (25H), 8,0 (1H), 8,6 (1H), 9,4 (1H), 10,8 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (Ionenspray): 779,4 (M + NH+)
  • Beispiel 37
  • N-Benzylcarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1 Hindol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 2,5-3,5 (6H, 4,2-4,4 (2H, 4,7(1H), 4,9 (2H), 6,9-7,6(19H), 7,3 (1H), 7,9 (1H), 8,1 (1H), 8,4 (1H), 8,6 (1H), 9,4 (1H), 10,8 (1H)
  • LRMS (FAB): 745,2, 747,2 (MH+)
  • Beispiel 38
  • N-Benzycarbonyl-S-p-bromphen ylalanyl-S-2'naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl}-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-db): 2,6-3,3 (6H), 4,3 (1H), 4,4 (1H), 4,7 (1H), 4,9 (2H), 7,0-7,9 (22H), 8,3 (1H), 8,6 (1H), 9,5 (1H), 10,9 (1H)
  • LRMS (Ionenspray): 799,5 (M + Na + MeOH)
  • Beispiel 39
  • N-Benzoxycarbonyl-S-1'naphthylalanyl-S-(0-benzylzyl-1-S-formyl-1-(4-chlorphenylmethylmethylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 2,7-3,2 (6H), 4,2-4,4 (2H), 4,9 (2H), 5,0 (1H), 5,1 (2H), 6,9-8,2
  • (27H), 8,6 (1H), 9,4 (1H)
  • LRMS (Ionenspray): 768,3 (MH+)
  • Beispiel 40
  • N-Benzycarbonyl-S-p-iodphenylalanyl-S-1'naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1 H-indol-3-yl-methyl)-methylamid:
  • 1 H NMR (δ, DMSO-d6): 2,6-3,3 (6H), 4,3 (2H), 4,8 (1H), 5,0 (2H), 6,6-8,0 (21H), 8,2 (1H), 8,4 (1H), 8,6 (1H), 9,4 (1H), 10,8 (1H), 4,8 (1H)
  • LRMS (FAB): 793,2
  • Beispiel 41
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-acryloyl-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 1,2 g (2 mmol) aus Z-Ile-Ile-Trp-N-methyl-N-methyloxamid (siehe oben) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde auf –78 °C gekühlt und mit 22 ml (22 mmol) Vinylmagnesiumbromid (1M in THF) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 25 °C auf wärmen und bei dieser Temperatur 24h lang rühren. Das so erhaltene Gemisch wurde in einen Überschuss von 1N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatographie auf Silicagel (1:1 Hexan/Ethylacetat) und Verreiben mit Ether ergab das gewünschte Vinylketon als einen weißen Feststoff (0,4 g, erster Ertrag, 0,3 g, zweiter Ertrag).
  • 1H-NMR(CDCl3):δ 0,79 (12H), 1,02 (2H), 1,28 (2H), 2,70 (2H), 3,02 (2H), 3,92 (1H), 4,22 (1H), 4,83 (1H), 5,01 (2H), 5,78 (1H), 6,19 (1H), 6,50 (1H), 6,96 (1H), 7,02 (1H), 7,08 (1H), 7,30 (7H), 7,5 (1H), 7,78 (lH), 8,41 (1H), 10,80 (1H).
  • LRMS: (FAB): 575 (M+ + 1)
  • Anal.: C, H, N.
  • Beispiel 42
  • N-Benzylox cabonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-acryl-2-(phenyl)ethyl]amid
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 41 angewendeten Verfahrens erhalten, ausgehend von der entsprechenden Cbz-IleIlePhe-amid Vorstufe.
  • 1H-NMR (DMSO d6) 0,78(12H), 1,04(2H), 1,38(2H), 1,66(2H), 2,80(1H), 3,00(1H), 3,92(1H), 4,21(1H), 4,79(1H), 5,01(2H), 5,80(1H), 6,22(1H); 6,56(1H), 7,1-7,4(11H), 7,7(1H), 8,4(1H)
  • LRMS (FAB): 536,5 (M + 1) Anal: C, H, N
  • Beispiel 43
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-(1-hydroxyallyl)-2- (phenyl)eth]amid:
  • Eine Suspension aus 3,6g (6,6 mmol) des in Beispiel 42 erhaltenen Vinylketons in 300 ml Methanol wurde mit 3,6 g (10 mmol) Cer-III-chloridheptahydrat behandelt und dann auf einem Eisbad gekühlt. 0,5 g (13,5 mmol) Natriumborhydrid wurde chargenweise über 10 Minuten zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 1 h lang gerührt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Extraktion mit Chloroform, Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Verreiben mit Ether ergab den gewünschten Allylalkohol (3,2 g) als einen weißen Feststoff und als ein Gemisch (etwa 1 : 1) von Diastereomeren.
  • 1H-NMR (DMSO d6): 0,83(12H), 1,00(2H), 1,38(2H), 1,83(2H), 2,60(1H), 2,82(2H), 3,85-4,15(3H), 5,00(3H), 5,20(1H), 5,82(2H), 7-7,4(10H), 7,6(1H), 7,7(1H).
  • LRMS (FAB): 539 (M+ + 1)
  • Anal: C, H, N
  • Beispiel 44
  • N-Benzycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[1-hydroxy(1-oxiranyl)methyl-2-(phenyl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,5 g (0,93 mmol) des in Beispiel 43 erhaltenen Allylalkohols in 300 ml 1 : 1 Chloroform-Methanol wurde mit 8 g m-Chlorperbenzoesäure bei 25 °C behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 8 h lang gerührt und mit 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Trocknen über Magensiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Verreiben mit 10% Tetrahydrofuran-Ether ergab das gewünschte Epoxid (0,4 g) als ein Gemisch von vier Diastereomeren.
  • 1H-NMR (DMSO d6): 0,78(12H), 1,05(2H), 1,38(2H), 1,70(2H), 2,58(2H), 2,72(1H), 2,90(2H), 3,08(1H), 4,15(2H), 5,05(2H), 7,1-7,4(10H), 7,6(1H), 7,75(1H)
  • LRMS (FAB): 555
  • Anal: C,H,N
  • Beispiel 45
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[2-oxiranylcarbonyl]-2-(phenyl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,1 g (0,18 mmol) des in Beispiel 44 erhaltenen Epoxids in 5 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Essigsäureanhydrid wurde bei 25° 3 Tage lang gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde in Wasser gegossen und zentrifugiert. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Ether verrieben, um das gewünschte Ketoepoxid als einen weißen Feststoff (0,05 g) als ein Gemisch aus zwei Diastereomeren (1 : 1) zu erbringen.
  • 1H-NMR (DMSO d6) 0,78(12H), 1,03(2H), 1,38(2H), 1,65(2H), 2,80(2H), 2,95(1H), 3,16(1H), 3,66(1H) 3,92(1H), 4,20(1H), 4,70(1H), 5,02(2H), 7,2-7,4(10H), 7,7(1H), 8,58(1H)
  • LRMS (FAB): 553 (M + 1)
  • Anal: C,H,N
  • Beispiel 46
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-glyoxyloyl-2-(phen)ethyllamid:
  • Eine Lösung aus 1,0 g (1,8 mmol) des in Beispiel 42 erhaltenen Vinylketons in 400 ml 4 : 1 Chloroform-Methanol wurde auf –78° gekühlt und mit einem Ozonstrom behandelt, bis eine blaue Farbe sichtbar wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 10 ml Dimethylsulfid behandelt und man ließ es auf 25° aufwärmen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit 10% Tetrahydrofuran-Ether verrieben, um das gewünschte Ketoaldehyd (0,75 g) als einen blass gelben Feststoff zu ergeben.
  • 1H-NMR(DMSO d6) 0,75(12H), 1,05(2H), 1,38(2H), 1,65(2H), 2,85(2H), 3,85(1H), 4,18(2H), 5,00(3H), 7-7,4(10H), 7,6(1H), 8,7(1H)
  • LRMS (FAB): 539 (M + 1)
  • Anal: C,H,N
  • Beispiel 47
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formylhydroxymethyl-2- -(phenyl)ethyl]amid:
  • 15 g des in Beispiel 43 erhaltenen Allylalkohols wurde auf identische Art wie im Verfahren, das in Beispiel 46 skizziert wurde, behandelt, um den gewünschten Aldehyd (0,12 g) als einen weißen Feststoff und als ein l : l Gemisch aus Diastereomeren zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO d6) 0,72(12H), 1,02(2H), 1,39(2H), 1,63(2H), 2,70(1H), 2,82(1H), 3,30(1H), 3,95(2H), 4,20(2H), 5,00(2H), 5,6 und 6,8(1H); 7-7,4(10H), 7,6(lH), 7,8-8,1(1H) 9,42(1H)
  • LRMS(FAB): 541(M + 1)
  • Anal.: C,H,N
  • Beispiel 48
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1 [3-[trimethylsilyl]-2-propynyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 2,8 g (20 mmol) Trimethylsilylacetylen (Aldrich Chemikalien) in 10 ml
  • Tetrahydrofuran wurde auf –78° gekühlt und mit 13,3 ml 1,5 N n-Butyllithium behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei –78 ° 10 min lang gerührt und dann mit 1,2 g (2 mmol) des vorstehend beschriebenen N,Dimethylhydroxamids von Cbz-IleIleTrp behandelt. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und man ließ es über 2 h auf 25 ° aufwärmen. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 75% Ethylacetat-Hexan chromatographiert, um das gewünschte Propargylketon als einen beigen Feststoff (0,15 g) zu ergeben.
  • 1H-NMR (CDCl3) 0,21 (9H), 0,81 (12H), 1,15 (2H), 1,40 (2H), 1,80 (2H), 3,40 (2H), 3,98 (1N), 4,28 (1H), 5,01 (1H), 5,05 (2H), 5,23 (1H), 6,38 (1H), 6,99 (1H), 7,18 (1H), 7,19 (1H), 7,38 (7H), 7,60 (1H), 8,22 (1H)
  • LRMS (FAB): 645 (M + 1) Anal: C, H, N
  • Beispiel 49
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1[2-propynoyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung der Beispiel 48 beschriebenen (0,05 g, 0,08 mmol) silylierten Verbindung in 1 ml Methanol wurde mit 0,1 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde abgezogen und auf Silicagel mit 35% Ethylacetat-Hexan chromatographiert, um das gewünschte Propargylketon als einen blass beigen Feststoff (0,03 g) zu ergeben.
  • 1H-NMR (CD3OD) 0,6-0,8 (12H), 1,10 (2H), 1,40 (2H), 1,6-1,8 (2H), 3,17 (1H), 3,40 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,21 (1H), 4,80 (1H), 5,03 (2H), 7,0-7,4 (10H)
  • LRMS (FAB): 573 (M + 1)
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 50
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-dimethoxymethyl-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 0,25 g (0,47 mmol) der in Beispiel 15 erhaltenen Aldehydverbindung in 3 ml Methanol und 1 ml Trimethylorthoformiat wurde mit 0,05 g Pyridinium-p-toluolsulfonat behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h lang bei 25° gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1N Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, und Verreiben mit Ether ergab das gewünschte Acetal (0,2 g) als einen weißen Feststoff.
  • DMSO d6) 0,78 (12H), 1,05 (2H); 1.38 (2H), 1,70 (2H), 2,77 (1N), 2,92 (1H), 3,28 (3H), 3,31 (3H, 3,95 (lH), 4,20 (3H), 5,01 (2H), 6,95 (1H), 7,02 (2H); 7,25-7,4 (7H), 7,43 (1H), 7,7 (1N), 7,8 (1H); 10,72 (1H)
  • LRMS (FAB): 596 (M + 1)
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 51
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucy-L-isoleucin-L-N-[(E-2-(methoxycarbon)vinyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 5,0 g (27 mmol) Trimethylphosphonacetat (Aldrich Chemikalien) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,3 g (12,5 mmol) Natriumhydrid behandelt. Die so erhaltene dicke Aufschlämmung wurde 0,5 h lang bei 25° gerührt und dann mit einer Lösung aus 0,5 g (1 mmol) des in Beispiel l5 beschriebenenen Cbz-IleIleTrp-Aldehyds in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h Lang bei 25° gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Extraktion mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von einer Filtration durch einen Silicagelpfropfen (35% Ethylacetat-Hexan) ergab den gewünschten Ester als ein 5 : 1 Gemisch aus trans:cis Isomeren und als einen weißen Feststoff (0,4 g).
  • 1H-NMR (DMSO d6) 0,75 (12H), 1,05 (2H), 1,38 (2H); 1,70 (2H), 2,94 (2H) 3,95 (0,8H, trans), 4,00 (0,2H, cis), 4,15 (0,2H, cis), 4,18 (0,8H, trans), 4,78 (1N), 5,02 (2H0, 5,79 (0,2H, cis), 5,82 (0,8H, trans), 6,11 (0,2H, cis), 6,87 (0,8H, trans), 6,92 (1H), 7,08 (1H), 7,14 (1H), 7,3 (7H), 7,51 (0,8H), 7,57 (0,2H)
  • LRMS (FAB): 606 (M + 1)
  • Anal. C, H, N
  • Beispiel 52
  • N-Benz yloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-pyruvovl]2-(phenyl)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 15 ml (~ 150 mmol) Ethylvinylether (Aldrich Chemikalien) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde auf –78 ° gekühlt und mit 75 ml (130 mmol) 1,7 M tert-Butyl-lithium in Hexan. Das so erhaltene Gemisch wurde auf –40 ° erwärmt und zurück auf -78° gekühlt und dann mit einer Lösung aus 8,0 g (15 mmol) Cbz-IleIlePhe-N,O-Dimethylhydroxamid (vorstehend beschrieben) in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, gefolgt von Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran ergab das Enolether-Zwischenprodukt (4,6 g) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 0,75 g (1,3 mmol) des Enolethers aus Schritt 1 in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 4h lang bei 25° gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreiben mit 10% Tetrahydrofuran-Ether ergab die gewünschte Ketocarbonylverbindung als einen weißen Feststoff (0,55 g).
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Enolether Schritt 1: 0,78 (12H), 1,05 (2H), 1,38 (2H), 1,65 (2H), 2,72 (1H), 2,98 (1N), 3,77 (2H), 3,85 (1H), 4,22 (1H), 4,62 (1H), 5,02 (2H), 5,17 (1H), 5,19 (1H), 7,2-7,4 (11H), 7,62 (1H), 8,25 (1H),
  • Schritt 2: 0,78 (12H), 1,05 (2H), 1,38 (2H), 1,68 (2H), 2,18 (3H), 2,80 (1H), 3,08 (1H), 3,93 (1H), 4,20 (1H), 4,86 (1H), 5,02 (2H), 7,15-7,4 (11H), 7,75 (1N), 8,78 (1H),
  • LRMS (FAB): Enolether Schritt 1: 581 (M + 1) Schritt 2: 553 (M + 1) Anal.: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N.
  • Beispiel 53
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-ethoxalv112-(phenyl)ethklamid:
  • Eine Lösung aus 2,0 g (3,6 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 52 beschriebenen Enolether-Zwischenprodukts in 130 ml Chloroform-Methanol (4 : 1) wurde auf –78° gekühlt und ein Ozonstrom wurde 5 min lang durch das Gemisch gespült. 10 ml Dimethylsulfid wurde zugegeben und man ließ das Gemisch auf 25° erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde aus 10% Tetrahydrofuran-Ether umkristallisiert, um den gewünschten Ester als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,25 g).
  • 1H-NMR(DMSO-d6): 0,75 (12N), 1,10 (2H), 1,18 (3H), 1,38 (2H), 1,62 (2H), 2,85 (1H), 3,13(1H), 3,92 (1H), 4,18 (2H), 4,25 (1H), 5,00 (1H), 5,02 (2H), 7,15-7,4 (11H), 7,72 (1H), 8,65 (1H).
  • LRMS (FAB): 583(M + 1)
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 54
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1{2-chloracet]2-(1 H-indol-3-ly)ethyl]amid:
  • Schritt 1 Boc-Trp-Chlormethylketon: Eine Lösung aus 45 g (150 mmol) Boc-Tryptophan (Bachem Bioscience) in 500 ml Tetrahydrofuran wurde mit 24,3 ml Triethylamin behandelt und auf 0° gekühlt, 16,7 ml (175 mmol) Ethylchlorformiat wurde tropfenweise zugegeben, das so erhaltene Gemisch wurde 2 h lang bei 0° gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zurück auf 0° gekühlt und mit 250 mmol Diazomethan in Ether behandelt, 2 h lang gerührt und dann mit 36 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt. Nach 1 h langem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ether und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat verteilt. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Silicagel (40% Ethylacetat-Hexan) ergaben das gewünschte Chlormethylketon (10 g) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 1,7 g (5 mmol) des Chlormethylketons aus Schritt 1 wurden mit 50 ml 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde 0,5h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. In einem getrennten Kolben wurde eine Lösung aus 1,25 g (3,3 mmol) Cbz-IleIle (Bachem Biosciences) in 10 ml Tetrahydrofuran und 0,487 ml Triethylamin auf 0° gekühlt und mit 0,333 ml (3,5 mmol) Ethylchlorformiat behandelt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 0° gerührt, filtriert und mit einer Lösung aus dem Rückstand von Kolben 1 in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. 0,3 ml Triethylamin wurden zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde 12 h lang bei 25° gerührt. Verdünnen mit Ethylacetat und Extraktion mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, und Chromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) ergab die gewünschte Verbindung als einen beigen Feststoff (0,4 g).
  • 1H-NMR Schritt 1 (CDCl3): 1,38 (9H), 3,21 (2H), 4,02 (2H), 4,77 (1H), 5,18 (1H), 7,00 (1H), 7,18 (1H), 7,20 (1H), 7,38 (1H), 7,61 (1H), 8,18 (1H).
  • Schritt 2 (DMSO-d6) 0,78 (12H), 1,05(2H), 1,38 (2H), 1,70 (2H), 3,00 (1H), 3,18 (1H), 3,95(1H), 4,20 (1H), 4,22 (1H); 4,65 (1H), 5,00 (2H), 6,97 (1H), 7,00 (1N), 7,14 (1N), 7,23 (6N), 7,44 (1N), 7,63 (1N), 8,38 (1H), 10,65 (1H)
  • LRMS (FAB) Schritt 1: 338 (M + 1) Schritt 2: 599 (M + 1)
  • Anal: Schritt 1: C, H, N, CI Schritt 2: C, H, N, CI
  • Beispiel 55
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1[2-(acetylthio)acetyl]2-phenyl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 0,5 g (0,9 mmol) Cbz-IleIlePhe-Chlormethylketon (hergestellt auf eine identische Art, wie für Cbz-IleIleTrp-Chlormethylketon in Beispiel 54 skizziert wurde) in 2 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurde mit Stickstoff gespült und mit 1,0 g (8,9 mmol) Kaliumthioacetat behandelt. Das Gemisch wurde 12 h lang gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Extraktion mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, gefolgt von Trocknen über Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie auf Silicagel (1% Ethanol/Dichlormethan) ergaben die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,1 g).
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,80 (12H), 1,05 (2H), 1,40 (2H), 1,65 (2H), 2,38 (3H), 2,80 (1H), 3,18 (1H), 3,92 (1H), 3,98 (2H), 4,20 (1H), 4,68 (1H), 5,02 (2H), 7,1-7,4(11H), 7,80 (1H), 8,50 (1H)
  • LRMS (FAB): 598,7 (M + 1)
  • Anal.: C, H, N, S
  • Beispiel 56
  • N-Benzycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1[semicarbazonomethyl]2-(1Hindol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus der in Beispiel 15 erhaltenen Aldehydverbindung (5 g) in 100 ml Ethanol wurde mit einer Lösung aus 2 g Semicarbazidhydrochlorid und 1,5 g Natriumacetat in 50 ml Wasser behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Extraktion mit Ethylacetat und Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, gefolgt von Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol ergab das Semicarbazon (2 g) als einen weißen Feststoff.
  • LRMS (FAB): 607 (M + 1)
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 57
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[1-[[(5-nitro-2-pyridyl)dithio]methyl]-2-(1H-indol-3-yl(ethyllamid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 20 g (69 mmol) Boc-Tryptophanol (Bachem Biosciences) und 11,2 ml Triethylamin in 400 ml Dichlormethan wurde mit 8,8 g (77 mmol) Methansulfonylchlorid bei 25° über 0,5 h behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Umkristallisieren aus Dichlormethan-Hexan ergab das gewünschte Mesylat (22,1 g) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 9,0 g (24 mmol) des Mesylats aus Schritt 1 und 3,5 g (31 mmol) Kaliumthioacetat in 100 ml Acetonitril wurde 12 h lang bei 25° gerührt und dann 0,5 h lang auf 50° erhitzt. Die Reaktion wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat, Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Chromatographie auf Silicagel (20% Ethylacetat/Hexan) gaben das gewünschte Thioacetat (5,7 g) als einen beigen Feststoff.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 1,5 g (6,6 mmol) des Thioacetats aus Schritt 2 in 50 ml 2 M Ammoniak in Methanol wurde bei 25 ° 12 h lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde bei 25 ° 2 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um einen braunen Schaum zu geben, der wieder in 25 ml Dimethylformamid gelöst wurde und mit 3,4 g (9 mmol) Cbz-Isoleucylisoleucin (Bachem Biosciences), 1,3 g (9 mmol) Hydroxybenzotriazol, 1,7 g (9 mmol) EDCI und 1,0 g (9 mmol) Triethylamin behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 25° 12 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Chromatographie auf Silicagel (15% tert-Butyl-methylether-Dichlormethan) ergaben das gewünschte Thiol (0,55 g) als einen beigen Schaum und das entsprechende Disulfid (0,3 g) als einen blass gelben Feststoff.
  • Schritt 4: Eine Lösung aus 0,25 g (0,42 mmol) des in Schritt 3 erhaltenen Thiols und 0,39 g (1,25 mmol) 5,5'-Dinitro-2,2'-dithiobispryidin (Aldrich) in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin behandelt und bei 25° 5 Tage lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (50% Ethylacetat-Hexan), um das gewünschtes Disulfid (0,05 g) als einen gelben Feststoff zu geben.
  • 1H-NMR
  • Schritt 1 (CDCl3) 1,42 (12H), 3,98 (3H), 3,05(2H), 4,20 (3H), 4,80 (1H), 7,1-7,3 (4H), 7,4 (1H), 7,58 (1H), 8,12 (1H)
  • Schritt 2 (CDCl3) 1,42 (12H), 2,37 (3H), 2,98 (2H), 3,08 (2H), 4,10 (1H), 4,73 (1H), 7-7,4 (4H), 7,65 (1H), 8,27 (1H)
  • Schritt 3: (DMSO-d6) 0,78 (12H), 1,07 (2H), 1,40 (2H), 1,70 (2H), 2,19 (1H), 2,58 (1H), 2,80 (2H), 3,02 (1H), 3,9-4,2 (3H), 4,99 (2H), 6,9-8 (14H), 10,80 (1H),
  • Schritt 4: (CD3OD) 0,85 (12H), 1,18 (2H), 1,55 (2N), 1,82 (2H), 2,88 (2H), 3,02 (2H), 3,99 (1N), 4,22 (1H), 4,50 (1H), 5,07 (2H), 6,92 (1H), 7,00 (2H), 7,2-7,4 (7H), 7,55(1H), 7,72 (1H), 8,25 (1H), 9,00 (1H)
  • LRMS Schritt 1: 369, Schritt 2: 349, Schritt 3: 568 Schritt 4: 722 Anal.: Schritt 1: C, H, N, S Schritt 2: C, H, N, S Schritt 3: C, H, N, S Schritt 4: C, H, N, S
  • Beispiel 58
  • N-(3,3-Diphenylpropionyl)-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 1,9 g (3,2 mmol) der Verbindung der Formel (I), wobei R3 eine Dimethoxymethylgruppe (Beispiel 50) ist, in 200 ml Methanol wurde mit 0,1 g 5% Palladium auf Kohlenstoff behandelt und dann unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas 0,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Schicht aus Celite filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das freie Amin als einen weißen Feststoff (1,2 g) zu ergeben.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 0,23 g (0,5 mmol) des freien Amins aus Schritt 1, 0,075 g (0,5 mmol) 3,3-Diphenylpropionsäure, 0,1 g (0,5 mmol) EDCI, 0,08 g (0,5 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wurde bei 25° 12 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, gefolgt von Verreiben mit Ether ergab das Zwischenprodukt Dimethylacetal als einen weißen Feststoff (0,2 g).
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 0,1 g (0,15 m Mol) des in Schritt 2 erhaltenen Materials in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml 1 N wässrige Salzsäure wurde auf 70° 2 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat, Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Verreiben mit 10% Ethylacetat/Ether ergaben die gewünschte Verbindung als einen blass grünen Feststoff (0,06 g).
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Schritt 1: 0,78 (12H), 1,02 (2H), 1,60 (2H), 2,77 (1H), 2,92 (2H), 3,21 (1H), 3,24 (6H), 4,20 (3H), 6,95-7,05 (3H), 7,35 (1H), 7,48 (1H), 7,95 (2H), 10,78 (1H)
  • Schritt 2: 0,57-0,82 (12H), 0,95 (1H), 1,15 (1H), 1,30 (1H), 1,58 (2H), 2,75 (2H), 2,90 (1H), 3,08 (1H), 3,27 (3H). 3,28 (3H), 4,0-4,2 (4H), 4,44 (1H), 6,9-7,35 (14H), 7,43 (1H), 7,64 (1H), 7,72 (1H), 7,95 (1H), 10,70 (1H)
  • Schritt 3: 0,5-0,9 (12H), 1,00 (1H), 1,05 (3H), 1,35 (1H), 1,60 (2N), 2,75 (1H), 2,98 (1H), 3,15 (2H), 4,10 (1H), 4,18 (1H), 4,42 (2H), 6,95-7,95 (14H), 7,48 (1H), 7,80 (1H), 7,85 (1H), 8,38 (1H), 9,42 (1N), 10,85 (1H)
  • LRMS (FAB): Schritt 1: 461,6 (M + 1) Schritt 2: 670 (M + 1) Schritt 3 623,7 (M + 1)
  • Anal.: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N Schritt 3: C, H, N
  • Beispiel 59
  • N-(3-Phenylpropionyl)-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(l H-indol-3-ly)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 0,23 g (0,5 mmol) des Produkts aus Schritt 1 in Beispiel 58 in 2 ml Dimethylformamid und 3 ml Pyridin wurde mit 0,25 ml 3-Phenylpropionylchlorid (Aldrich Chemikalien) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25° 4h lang gerührt und mit 2 ml Wasser abgeschreckt. Nach 3h wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreiben mit Ether ergab das gewünschte Dimethylacetal (0,2 g) als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 0,1 g des Produkts aus Schritt 1 wurden auf eine zu Schritt 3 von Beispiel 58 analoge Weise behandelt, um den gewünschten Aldehyd (0,07 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Schritt 1: 0,75(12H), 1,00 (2H), 1,38 (2N), 1,65 (2H), 2,41 (2H), 2,77 (3H), 2,90 (1H), 3,24(3H), 3,25 (3N), 4,18 (4H), 6,98 (1H), 7-7,2 (7H), 7,28 (1H), 7,44(1H), 7,73 (2H), 7,96 (1H), 10,72 (1H) Schritt 2: 0,70 (12H), 0,98 (2H), 1,38 (2H), 1,63(2H), 2,45(2N), 2,65(2H), 2,98 (1H), 3,18 (1H), 4,20 (2H), 4,40 (1H), 6,98 (1H), 7,02 (1H), 7,15-7,22 (6H), 7,25 (1H), 7,50 (1H), 7,78 (1H), 7,84 (1H). 8,40 (1H), 9,44 (1H), 10,85 (1H)
  • LRMS (FAB): Schritt 1: 593,8 (M + 1) Schritt 2: 547,7 (M + 1)
  • Anal.: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 60
  • N-Acetyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1 H-indol-3-yl)ethlamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 0,08 g (0,18 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins in 0,5 ml Pyridin wurde mit 0,055 g (0,54 mmol) Essigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wurde bei 0° 3 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1 N wässriger Salzsäure und Ethylacetat verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergaben das gewünschte Acetyl als einen Schaum (0,14 g).
  • Schritt 2: Das Rohprodukt aus Schritt 1 wurde auf eine analoge Weise zum Verfahren, das in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendet wird, in den gewünschten Aldehyd (0,07 g cremefarbener Feststoff) umgewandelt.
  • 1H-NMR (CD3OD): Schritt l: 0,75-0,9 (12H), 1,00 (2H), 1,31 (2H), 1,45(2H), 2,00 (3H), 2,88 (1H), 3,02 (1H), 3,38 (3H), 3,42 (3H) 4,00 (1H), 4,22 (2H),6,95-7,1 (2H), 7,30 (1H), 7,55(1H), 7,82 (1H)
  • Schritt 2: 0,7-1 (12H), 1,10 (2H), 1,50 (2H), 1,75 (2H), 1,98 (3H), 2,85(1H), 3,08 (1H), 4,18 (3N), 4,50 (1H), 6,98-7,05(5H), 7,25(1H)
  • LRMS (FAB): Schritt 1: 503 (M + 1) Schritt 2: 457 (M + 1)
  • Anal.: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 61
  • N-(3-Carboxypropionyl)-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 0,08 g (0,18 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins in 0,5 ml Pyridin wurde auf 0° gekühlt und mit 0,027 g (0,27 mmol) Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt. Das Gemisch wurde bei 0° 3 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels ergaben das Rohacetal (0,2 g), das im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: Das Material aus dem ersten Schritt wurde auf eine zu Schritt 3 von Beispiel 58 analoge Weise in den Aldehyd umgewandelt, um das gewünschte Produkt nach Chromatographie auf Silicagel (6% Methanol-Dichlormethan) (beiger Schaum) zu geben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Schritt 1: 0,82 (12H) 1,17 (2HO), 1,45 (2H), 1,80 (2H), 2,58 (4H), 2,84 (1H), 3,05 (1H), 3,37 (3H), 3,40 (3H), 4,20 (3H), 4,38 (1H), 7,03 (2H), 3,35 (1H), 7,55 (1H), 7,80 (1H)
  • Schritt 2: 0,65-0,85 (12H), 1,10 (2H), 1,40 (2H), 1,72 (2H), 2,40 (4H), 3,00 (1H), 3,20 (1N), 4,20 (2H), 4,42 (1H), 7,02 (2H), 7,18 (1H), 7,28 (1H), 7,59 (1H), 7,80 (1H), 7,95 (1H), 9,44 (1h), 10,88 (1H),
  • LRMS (FAB): Schritt 1: 562 (M + 1) Schritt 2: 515,5 (M + 1)
  • Anal: Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 62
  • N-[[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl]valeryl-L-isoleucyl-Lisoleucin-L-N-[1-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Eine Lösung aus 0,358 g (0,8 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins, 0,196 g (0,8 mmol) Biotin (Aldrich), 0,108 g (0,8 mmol) Hydroxybenzotriazol, 0,152 g (0,8 mmol) EDCI und 0,08 g (0,8 mmol) Triethylamin in 6 ml Dimethylformamid wurde 15 h lang bei 25° gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, um das gewünschte Acetal als einen weißen Feststoff (0,47 g) zu ergeben.
  • DMSO-d6): 0,78 (9H), 1,00-1,80 (13H), 2,18 (2H), 2,60 (2H), 2,7-3,10, 3,26, 3,27 (3H), 4,1-4,4 (4H), 6,4 (2H), 6,9-7,1 (2H), 7,38 (1H), 7,55 (1H), 7,75 (2H), 7,92 (1H), 10,75 (1H)
  • LRMS (FAB): 596 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 63
  • N-[[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-]valeryl-L-isoleucyl-Lisoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl]ethyl)ethlamid:
  • 0,4 g des in Beispiel 62 erhaltenen Acetals wurden unter Verwendung eines Protokolls, das analog zu dem ist, das in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendet wurde, in den Aldehyd umgewandelt, um die gewünschte Verbindung (0,05 g) nach Chromatographie auf Silicagel (5% Methanol-Dichlormethan) als einen cremefarbenen Festoff zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) 0,75 (12H), 1,00 (2H), 1,2-1,7 (8H), 2,10 (2H), 2,55 (1H), 2,6-3,1 (7H), 4,0-4,4 (4H), 6,4 (2H), 6,9-7,1 (2H), 7,35 (1H), 7,55 (2H), 7,7 (1H), 7,85 (1H), 9,44 (0,5H), 10,65 (1H)
  • LRMS: 642 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 64
  • N-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-O-tert-butyl-L-aspart-1-yl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 0,23g (0,5 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins, 0,22 g (0,5 mmol) Cbz-(t-bu)Asp-N-hydroxysuccinimidester (Bachem Biosciences) und 0,14 ml (1 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol wurde bei 25° 72 h lang gerührt. Man ließ das Gemisch über ein Bett aus DOWEX Anionenaustauscherharz (OH-Form) fließen und wusch mit Methanol. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde wieder in Methanol gelöst. Wasser wurde zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um das gewünschte Acetal (0,4 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 0,2 g (0,28 mmol) des Acetals aus Schritt 1 in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml 1N wässriger Salzsäure wurde auf 80° 2 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels ergaben den gewünschte Aldehyd (0,08 g) als einen weißen Feststoff.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,75 (12H), 0,97 (2H), 1,35(11H), 1,65 (2H), 2,40 (1H), 2,60 (1H), 2,95 (1H), 3,18 (1H), 4,18 (2H), 4,38 (2H), 5,00 (2H), 6,8-8,0 (13H), 8,42 (1H), 9,42 (1H), 10,84 (1H)
  • Beispiel 65
  • N-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-aspart-1-]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1 Hindol-3-yl)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 0,1 g (0,13 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 64 erhaltenen Acetals in 10 ml Methanol wurde mit 0,5 g Lithiumhydroxid behandelt und 1 h lang bei 25 ° gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels ergaben die gewünschte Säure (0,1 g) als einen beigen Feststoff.
  • Schritt 2: 0,08 g (0,1 mmol) der Säure aus Schritt 1 wurden in den Aldehyld umgewandelt, einem Verfahren folgend, das analog zu dem in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendeten ist, um die gewünschte Verbindung (0,01 g) nach Chromatographie auf Silicagel zu ergeben (5% Methanol-Dichlormethan).
  • 1H-NMR (DMSO-d6) 0,78 (12H), 1,05 (2H), 1,36 (2H), 1,8 (2H), 2,6 (2H), 2,8 (1H), 3,05 (1H), 4,0-4,4 (4H), 4,99 (2H), 6,8-7,6 (8H), 7,98 (1H), 9,41 (1H), 10,82 (1H),
  • LRMS: 665
  • Beispiel 66
  • N-[[[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)valeramido]hexanoyl]-L isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-dimethoxymethyl]1H-indol-3-yl)ethylamid:
  • Eine Lösung aus 0,07 g (0,16 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins, 0,15 g (0,33 mmol) Biotinamidocaproat-n-hydroxysuccinimidester (Sigma Chemikalien), und 0,1 ml Triethylamin in 5 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat wurde bei 25 ° 12 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Acetal (0,1 g) als einen beigen Feststoff zu erbringen.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,75 (12H), 0,9-1,8 (16H), 2,05 (4H), 2,5-3,1 (10H), 3,26 (6H), 4,1-4,4 (4H), 6,40 (2H), 6,9-7,1 (2H), 7,35 (lH), 7,52 (1H), 7,75(2H), 7,92 (1H), 10,73 (1H)
  • LRMS (ESMS): 801 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, S
  • Schritt 2: 0,1 g des Acetals aus Schritt 1 wurde unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendeten ähnlich ist, in den Aldehyd umgewandelt, um die gewünschte Verbindung als einen hellbraunen Feststoff zu geben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Schritt 1: 0,78 (12H), 1-1,8 (10H), 2,18 (2H), 2,79 (1H), 2,97 (3H), 3,37 (3H), 3,39 (3H), 4,02 (1H), 4,18 (3H), 5,02 (2H), 6,92-8,0 (14H), 10,84 (1H).
  • Schritt 2: 0,78 (12H), 1,0-1,8 (10H), 2,17 (2H), 2,98 (3H), 3,20 (1H), 4,20 (2H), 4,42 (1H), 5,00 (2H), 6,95-8,0 (13H), 8,42 (1H), 9,46 (1H), 10,88 (1H)
  • LRMS: Schritt 1: 708
  • Schritt 2: 662,5
  • Anal.: Schritt 1: C, H, N.
  • Beispiel 67
  • N-[[[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)valeramido]hexanoyl]]-Lisoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl-ethyl]amid
  • 0,2 g des in Beispiel 66 erhaltenen Acetals wurden unter Verwendung eines zu Schritt 3 in Beispiel 58 analogen Verfahrens in den Aldehyd umgewandelt, um die gewünschte Verbindung (0,098 g) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) 0,75 (12H), 0,9-1,8 (15H), 2,10 (4H), 2,58 (1H), 2,80 (1H), 2,9-3,25 (8H), 4,1-4,45 (3H), 6,40 (2H), 6,9-7,1 (2H), 7,18 (1H), 7,32 (1H), 7,53 (1H),
  • LRMS: 755 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 68
  • N-[6-[6-[(Benzy)formamido]hexanamido]hexanoyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[1-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethlamid:
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 5,3 g (20 mmol) Cbz-6-Aminocapronsäure (Aldrich), 2,3 g (20 mmol) N-Hydroxysuccinimid, 4,8 g (25 mmol) EDCI, und 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin in 100 ml Ethylacetat wurde bei 25° 5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 20 ml Wasser, 20 ml Ethylacetat, 2,8 ml Triethylamin und 2,6 g 6-Aminocapronsäure behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde 48 h lang bei 25° gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde wieder in 100 ml Ethylacetat und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. 2,3 g N-Hydroxysuccinimid und 4,8 g EDCI wurden zugegeben, gefolgt von 5 ml Triethylamin, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 25° 5 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um den gewünschten aktivierten Ester (5,5 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 0,8 g (1,73 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins, 1,0 g (2 mmol) des aktivierten Esters aus Schritt 1 und 0,28 ml (2 mmol) Triethylamin in 20 ml Methanol wurde bei 25° 1 h lang gerührt. 0,5 g Glycin wurde zugegeben und das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässrigem Natriumhyddroxid und dann mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit Ether verrieben, um das gewünschte Acetal (1,2 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): Schritt 1: 1,2-1,6 (12H), 2,00 (2H), 2,63 (2H), 2,78 (4H), 2,97 (4H), 5,00 (2H), 7,20 (1H), 7,38 (5H), 7,75 (1H),
  • Schritt 2: 0,75 (12H), 1,00 (2H), 1,2-1,5 (14H), 1,66 (2H), 2,00 (2H), 2,09 (2H), 2,75 (1H), 2,95 (4H), 3,23 (3H), 3,24 (3H), 4,18 (4H), 4,98 (2H), 6,97 (1H), 7,00 (2H), 7,38 (8H), 7,46 (1H), 7,65 (2H), 7,88 (1H), 10,72 (1H),
  • LRMS Schritt 1: (476,5 (M + 1) Schritt 2: 822 (M + 1) Anal: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 69
  • N-[6-(6-[(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)formamidolhexanamidol hexanoyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethlamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 1 g (1,2 mmol) der in Beispiel 68 erhaltenen Verbindung in 150 ml Methanol wurde mit 0,1 g 5% Palladium auf Kohlenstoff behandelt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 25°C 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um das freie Amin als ein weißes Pulver (0,858) zu geben.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 0,137 g (0,2 mmol) des freien Amins aus Schritt 1, 0,052 g (0,3 mmol) Orotsäure (Aldrich), 0,058 g (0,3 mmol) EDCI, 0,044 g (0,3 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 1 ml Dimethylformamid wurde bei 25 ° 12 h lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Rohacetal als einen Schaum zu geben.
  • Schritt 3: Das in Schritt 2 erhaltene Acetal wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das für Schritt 3 in Beispiel 58 beschrieben ist, in den gewünschten Aldehyd umgewandelt. Der Aldehyd wurde als ein cremefarbener Feststoff (0,08 g) erhalten.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) Schritt 1: 0,78 (12H), 1,10 (2H), 1,2-1,6 (14H), 1,68 (2H), 2,03 (2H), 2,12 (2H), 2,85 (1H), 2,8-3,05 (5H), 3,36 (3H), 3,38 (3H), 4,18 (4H), 7,95-7,05 (3H), 7,30 (1H), 7,48 (1H), 7,65 (2H), 7,94 (1H), 10,72 (1H),
  • Schritt 2: (CD3OD) 0,7-0,9 (12H); 1,15 (2H), 1,2-1,8 (16H), 2,18 (2H), 2,24 (2H), 2,8-3,2 (4H), 3,3(2H, 3,38 (3H), 3,39 (3H), 4,19 (1H), 4,20 (2H), 4,38 (1H), 6,08 (1N), 6,95-7,1 (3H), 7,30 (1H), 7,57 (1H),
  • Schritt 3: 0,78 (12H), 1,05(2H), 1,2-1,8 (16H), 2,05 (2H), 2,17 (2H), 2,95-3,2 (6H), 4,20 (2H), 4,42 (1H), 5,99 (1H), 6,98 (1H), 7,05(1H), 7,18 (1H), 7,35(1H), 7,50 (1H), 7,70 (1N), 7,77 (1H), 7,83(1H), 8,42 (1H), 8,78 (1H), 9,44(1H), 10,68 (1H), 10,85(1N), 11,27 (1H)
  • LRMS: Schritt 1: 688 Schritt 2: 826 Schritt 3: 780
  • Beispiel 70
  • N-[6-[6-[2-(2,5-Dioxo-imidazolidinyl)acetamidol]hexanamido]hexanoyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyllamid:
  • Schritt 1: 0,047 g Hydantoinessigsäure wurde gemäß dem Verfahren in Schritt 2 von Beispiel 69 an das in Schritt 1 von Beispiel 69 erhaltene freie Amin gekoppelt, um 0,025 g des gewünschten Produkts als einen beigen Feststoff zu erbringen.
  • Schritt 2: Das in Schritt 1 erhaltene Acetal wurde unter Verwendung eines Protokolls, das dem in Schritt 3 von Beispiel 69 ähnlich ist, in den Aldehyd (0,01 g) umgewandelt.
  • 1HNMR (CDOD): Schritt 1: 0,78-0,95 (12H), 1,10 (2H), 1,2-1,6 (14H), 1,78 (2H), 2,17 (2H), 2,22 (2H), 2,59 (1H), 2,72 (1H), 2,84 (1H), 3,03 (1H), 3,15 (4H), 3,38 (3H), 3,40 (3H), 4,18 (3H), 4,37 (2H), 7,00 (3H), 7,34 (1H), 7,58 (1H),
  • Schritt 2: 0,7-0,9 (12H), 1,15 (2H), 1,2-1,8 (16H), 2,18 (2H), 2,23 (2H), 2,5-3,1 (8H), 4,20 (2H), 4,37 (1H), 4,50 (1H), 6,9-7,1-(3H), 7,27 (1H), 7,58 (1H),
  • LRMS Schritt 1: 828 Schritt 2: 782
  • Anal: Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 71
  • N-[6-(Benzyloxy)carbonylaminohexanoyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[1-formyl]2-(1 Hindol-3-yl)ethyl]amid
  • Schritt 1: Cbz-6-Aminocapronsäure wurde an das in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltene freie
  • Amin (0,4 g) unter Verwendung eines Protokolls, das analog zu dem in Schritt 2 von Beispiel 58 verwendeten, ist, gekoppelt, um das gewünschte Acetal als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: 0,1 g des in Schritt 1 erhaltenen Acetals wurde unter Benutzung eines Verfahrens, das dem in Schritt 2 von Beispiel 58 verwendeten ähnlich ist, umgewandelt, um das gewünschte Acetal als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • DMSO-d6): Schritt 1: 0,78 (12H) 1-1,8 (10H), 2,18 (2H), 2,79 (1H), 2,97 (3H), 3,37 (3H), 3,39 (3H), 4,02 (1H), 4,18 (3H), 5,02 (2H), 6,92-8,0 (14H), 10,84(1H), Schritt 2: 0,78 (12H), 1,0-1,8 (10H), 2,17 (2N), 2,98 (3H), 3,20 (1H), 4,20 (2H), 4,42 (1H), 5,00 (2H), 6,95-8,0 (13H), 8,42 (1H), 9,46 (1H), 10,88 (1H),
  • LRMS: Schritt 1: 708 Schritt 2: 662,5 Anal: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 72
  • N-Pentanoyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[yl-formyl]2-H-indol-3-)ethlamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 0,4 g (0,86 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins in 5 ml Pyridin wurde mit 0,02 g 4-Dimethylaminopyridin und 0,13 g (1,08 mmol) Pentanoylchlorid bei 0° behandelt. Das Gemisch wurde bei 25° 12 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Acetal (0,36 g) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: 0,1 g des Acetals aus Schritt 1 wurde unter Benutzung eines Protokolls, das analog zu dem in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendeten ist, in den Aldehyd (0,05 g weißer Feststoff umgewandelt.
  • 1H-NMR (DMS-d6) Schritt 1 1: 0,6-0,85 (15H), 1,0-1,8 (10H), 2,17 (2H), 2,80 (1H), 2,95(1H), 3,36 (3H), 4,20 (4H), 6,95-8,00 ((7H, 10,75(1H),
  • Schritt 2: 0,65-.086 (15H), 1,00-1,80 (10H), 2,19 (2H), 3,22 (1H), 3,40 (1H), 4,20 (2H), 4,41 (1H), 6,95-8,00 (7H), 9,54 (1H), 10,72 (1H),
  • LRMS Schritt 1: 545 Schritt 2: 499,5 Anal.: Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N
  • Beispiel 73
  • N-[(3-Methoxycarbonyl)propionyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-L-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl]ethyl]amid
  • 3-N-Methoxycarbonylpropionylchlorid wurde an 0,4 g des in Schritt 2 von Beispiel 58 erhaltenen freien Amins unter Verwendung eines Verfahrens, das analog zu dem in Schritt 1 von Beispiel 72 skizzierten ist, gekoppelt, um das Dimethylacetal (0,39 g) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) 0,78 (12H), 1,05 (2H), 1,38 (2H), 1,90 (2H), 2,44 (4H), 2,78 (1H), 2,96 (1H), 3,37 (6H), 3,58 (3H), 4,18 (4H), 6,60 (1H), 7,00 (3H), 7,38 (1H), 7,55(1H), 7,75 (2H), 8,00 (1H), 10,73 (1H),
  • LRMS: 575
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 74
  • N-[(3-Methoxycarbonyl)propionyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • 0,1 g des Acetals aus Beispiel 73 wurde unter Benutzung eines Protokolls, das analog zu dem in Schritt 3 von Beispiel 58 verwendeten ist, in den Aldehyd (0,05 g weißer Feststoff) umgewandelt.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (12H), 1,05(2H), 1,40 (2H), 1,72 (2H), 2,42 (4H), 3,00 (1H), 3,20 (1H), 3,58 (3H), 4,20 (2H), 4,42 (1H), 7,01 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,56 (1H), 7,80 (1H), 8,42 (1H), 9,44(1H), 10,88 (1H),
  • LRMS: 529
  • Anal.: C, H, N
  • Beispiel 75
  • N-[Benzyloxycarbonyl]-L-tryptophanyl-L-trvptophan-L-N-[1-semicarbazonomethyl]2-(1H-indol-3-)ethyl]amid:
  • Schritt 1: Boc-Tryptophan (60 g) wurde mit N,Dimethylhydroxylamin unter Verwendung eines Protokolls, das ähnlich dem in Schritt 2 von Beispiel 58 verwendeten ist, gekoppelt, um Boc-Tryptophan-N,O-dimethylhydroxamid (52 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schritt 2: 40 g des Amids aus Schritt 1 wurden unter Verwendung eines Verfahrens, das analog zu dem in Beispiel 15 verwendeten ist, in den Aldehyd umgewandelt, um 30 g Boc-Tryptophanal als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 3: 7,0 g Boc-Tryptophanal wurden unter Verwendung eines Protokolls, das analog zu dem in Beispiel 56 verwendeten ist, in das Semicarbazon (5,0 g weißer Feststoff) umgewandeelt.
  • Schritt 4: 2,5 g (7,2 mmol) des in Schritt 3 erhaltenen Semicarbazons wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und 3 h lang mit 24 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung eines Protokolls, das dem in Schritt 2 von Beispiel 58 verwendeten ähnlich ist, an Cbz-TrpTrp (Bachem Biosciences) gekoppelt , um das gewünschte Semicarbazon (1,5 g weißer Feststoff) nach Chromatographie aus Silicagel (10% Methanol/Dichlormethan) zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) Schritt 3: 1,4 ((9N), 2,98 (2H), 4,38 (1H), 6,30 (1H), 7-7,6 (7H), 9,85 (1H), 10,8 (1H),
  • Schritt 4: (CDCI3): 3,2 (6H), 4,8 (3H), 5,00 (2N), 6,9-7,8 (20H)
  • LRMS: Schritt 4: 604 (M + Na)
  • Anal: CHN
  • Beispiel 76
  • N-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-aspart-1-yl-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,1 g (0,13 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 64 erhaltenen Acetals in 10 ml Methanol wurde mit 0,5 g Lithiumhydroxid behandelt und 1 h lang bei 25 ° gerührt. Ethylactat wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben die gewünschte Säure (0,1 g) als einen beigen Feststoff.
  • 1H-NMR (MeOH-d4) 0,8 (12H), 1,15 (2H), 1,50 (2H), 1,85(2H), 2,95(2H), 3,05(1H), 3,45(3H), 3,50 (3H), 1,25 (3H), 4,42 (1H), 4,62 (1H), 5,20 (2H), 7,0-7,2 (3H), 7,4(5H), 7,6 (1H)
  • LRMS: 711
  • Beispiel 77
  • N-Benzyloxcarbonyl-R-isoleucyl-S-isoleucin-1-S-formyl-2-(1H-indol-3-yl)- ethylamid
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zum Verfahren, das für Beispiel 15 skizziert wurde, analoge Weise unter Verwendung einer D-Aminosäure statt einer L-Aminosäure im passenden Schritt der Reaktionsfolge erhalten.
  • 1H NMR (DMSO) δ: 0,63-0,93 (12H), 0,98-1,8 (4H), 2,62-3,07 (2H), 3,84-4,51 (3N), 5,06 (2H), 6,17-6,21 (1H), 6,31-6,36 (1H), 6,93-7,83 (10H), 8,48-8,52 (1H), 9,47 (1H), 10,63-10,84 (1H)
  • LRMS: (EI, m/e): 549 (M+ + 1)
  • Anal. (1 H2O): C: 65,96, H: 7,60, N: 10,10
  • Beispiel 78
  • N-[[[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)valeramido]hexanoyl]-Ltryptophanyl-L-tryptophan-L-N-[1-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyllamid
  • 0,37 g des Dimethylacetals des TrpTrpTrp-Aldehyds das durch Verwendung von Verfahren erhalten wurde, die ähnlich denen sind, die für die Synthese des IleIleTrp Analogen, beschrieben in Schritt 1 von Beispiel 58, verwendet wurden, wurde unter Verwendung des Protokolls, das für Beispiel 66 skizziert wurde, biotinyliert, um das gewünschte Produkt (0,4 g) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,0-1,8 (12H), 1,95(2H), 2,58 (1N), 2,7-3,1 (13H), 3,37 (3H), 3,39 (3,H), 4,12 (2H), 4,25 (1H), 4,5 (1H), 6,4 (2H), 6,96-8,00 (19H), 10,75 (2H), 10,80 (1H),
  • LRMS: 946 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 79
  • N-[12-[(Benzyloxy)acetamido]dodecanoyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-)ethyl]amid
  • 0,1 g der gewünschten Verbindung wurde aus dem in Schritt 1 von Beispiel 58 hergestellten freien Amin und 12-Cbz-Aminododecansäure unter Verwendung der in den Schritten 2 und 3 von Beispiel 58 verwendeten Abfolge erhalten.
  • 1H-NMR (CD3OD) 0,8 (12H)), 1,0-2,0 (24H), 2,20 (2H), 3,18 (4H), 4,37 (2H), 4,80 (2H), 5,08 (2H), 5,08 (2H), 7,0-7,6 (11H), 8,40 (1H), 9,58 (1H),
  • LRMS: 796 (M + 2MeOH)
  • Anal: C, H, N
  • Beispiel 80
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N[[1[acetoxyacetamido]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Schritt 1: Isobutylchlorformiat (4,49 g, 36,2 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, auf –10° C gekühlten Lösung aus Boc-(D oder L)-Trp-OH (10,00 g, 32,9 mmol) in THF (120 ml) gegeben. Das so erhaltene weiße Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt und in einen Rundkolben, der mit einem Rührfisch ausgestattet ist, filtriert. Das gerührte Filtrat wurde auf –10°C gekühlt und TMSN3 (6,6 ml, ca. 49,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung weitere 1,5 lang bei –10°C gerührt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur konzentriert und das Öl in EtoAc (150 ml) gelöst. Die EtOAc Lösung wurde mit ges. NaHCO3 (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde in Toluol (200 ml) gelöst und die Lösung auf 40° C erhitzt und 1 h lang erhalten. DABCO (0,52 g, 4,62mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei 40° C weitere 18 h lang erhalten. Konzentration im Vakuum und Flash-Chromatographie (Silicagel; 30% EtOAc/Hexane) gefolgt von Kristallisation aus Et2O stellten die Titelverbindung 1 (6,20 g, 15,1 mmol, Ausbeute 46%) als einen weißen Feststoff bereit.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus dem Produkt von Schritt 1 (2,02 g, 4,93 mmol) in einem Gemisch aus McOH (60 ml) und THF (10 ml) wurde über Pd/C bei 20 psi 3 h lang hydrogenolysiert. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, um das freie Amin als ein Öl bereitzustellen, das sofort im nächsten Schritt verwendet wurde. Ein gerührte Lösung aus dem freien Amin (4,93 mmol) in DMF (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und Z-Ile-Ile-OH (1,87 g, 4,93 mmol), EDCI (0,954 g, 4,93 mmol) und HOBT (0,666 mg, 4,93 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 3 h lang unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die tiefrote Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das Rohmaterial zwischen EtOAc (75 ml) und 5% Citronensäure verteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht mit ges. NaHCO3 (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel; 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, was das gewünschte Tripeptid (1,41 g, 2,05 mmol, Ausbeute 42%) als einen cremefarbenen Feststoff bereitstellte; 50 : 50 Gemisch aus Diastereomeren.
  • Schritt 3: Ein gerührtes Gemisch aus dem in Schritt 2 erhaltenen Produkt (211 mg, 0,332 mmol) in THF (1,1 ml) wurde unter N2-Atmosphäre in einem Eisbad gekühlt. Sauberes TFA (2 ml) wurde langsam tropfenweise zugegeben. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde kalt bei verringertem Druck konzentriert und mit Et2O verrieben. Das so erhaltene feste Material (0,446 mmol), NMM (0,669 mmol), und Acetoxyessigsäure (0,446 mmol) wurden in DMF (5 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. EDCI (0,446 mmol) wurde mit einer Spatel zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Aufwärmen auf Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und das rohe Öl zwischen EtOAc (10 ml) und 5% Citronensäure (5 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die EtOAc-Schicht mit ges. NaHCO3 (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSo4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Silicagel (Eluierungsmittel EtOAc/Hexan) stellte die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff bereit; 57,43 Gemisch aus Diastereomeren;
  • Schritt 1: Schmelzpunkt 132-133° C; 1H NMR (DMSO-d6) 10,81 (1H), 7,59 (2H), 7,33 (6H), 7,16 (1H), 7,06 (3H), 5,22 (1H), 5,01 (2H), 2,99 (2H), 1,36 (9H); FAB-MS: 410 (M + 1)
  • Schritt 2: 1HNMR (DMSO-d6) 10,78 (1H), 8,13 (1H), 7,80 (1H), 7,60 (1H), 7,34(7H), 7,05(4H) , 5,40 (1N), 5,05 (2H), 4,4-3,9 (2H), 2,95 (2H), 1,73 (2H), 1,6-0,9 (4H) 1,33 (9H), 0,8 (12H);
  • FAB MS 636 (M + 1).
  • Schritt 3: 1H NMR (DMSO-d6) 10,81 (1H), 8,24 (2H), 7,82 (1H), 7,60 (1H), 7,34 (7H), 7,15-6,90 (3H), 5,61 (1H), 5,04 (2H), 4,44,4,38, 4,4-3,9 (2H), 3,04 (2H), 2,08, 2,05), 1,69 (2H)1,42 (2H), 1,11 (2H), 0,80 (12H);
  • FAB MS: 636 (M + 1)
  • Beispiel 81
  • N-(3-Pyridylmethoxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(l H-indol-3-)ethyl]amid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus Cbz-Ile-Ile-Trp-N(Me)OMe, das gemäß den in Beispielen 1-14 skizzierten Verfahren erhalten wurde, in THF (8 ml) und McOH (20 ml) wurde über 10% Pd-C (0,1 g) bei 40 psi 2 h lang hydrogenolysiert. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, um das freie Amin als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 3-Pyridylcarbinol (0,207 g, 1,90 mmol) und Triethylamin (0,689 g, 6,81 mmol) in Et2O (5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus Triphosgen (0,189 g, 0,637 mmol) in Et2O (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus dem freien Amin aus Schritt 1 (0,200 g, 0,422 mmol) in THF (2 ml) wurde zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen und 18 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem Rotationsverdampfer konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Das EtOAc Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie auf Silicagel, Elution mit 5% McOH/CH2Cl2, stellte das gewünschte Amid als einen cremfarbenen Feststoff bereit, von dem 93 mg (0,153 mmol) in THF (3 ml) gelöst wurden, auf –60°C gekühlt wurden und LAH (100 mg, 2,64 mmol) wurde langsam mit einer Spatel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –60°C 1,5 h lang gerührt, auf 0°C aufgewärmt und mit 10% Citronensäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 1 N NaOH auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht und das THF wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigenten EtOAc-Schichten wurden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das so erhaltene Material wurde aus EtOAc/Heran umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 1: FAB-MS: 474 (M + 1) Anal.: C,H,N
  • Schritt 2: FAB-MS: 550 (M + 1)
  • Anal.: C,H,N
  • Beispiel 82
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[[[[3-(ethoxycarbonyl)-2-oxiranyl]carbonyl]amidolmethyl)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 2 g (5,6 mmol) des in Schritt 1 von Beispiel 57 erhaltenen Mesylats und 5 g Lithiumazid in 25 ml Dimethylformamid wurde 3 h lang auf 100 ° erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (25%–40% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert, um das gewünschte Azid (0,8 g) als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: 0,5 g (1,6 mmol) des Azids aus Schritt 1 wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 25° 0,5 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wieder in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,32 g (3 mmol) BOP und 0,945 g (2,5 mmol) Cbz-IleIle (Bachem Bioscience) behandelt, gefolgt von 0,3 g (3 mmol) N-Methylmorpholin. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0° 24h lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (50% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert, um das Tripeptid-Azid (0,8 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 3,0 g (5,2 mmol) des Azids aus Schritt 2 und 1,8 g (6,9 mmol) Ph3P in einem Lösungsmittelgemisch aus H2O (1,6 ml), THF (30 ml) und CH3CN (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem kurzen Silicagelpad chromatographiert, eluiert wurde mit EtOAc: Hexan/ 1 : 1, gefolgt von CH2Cl2 : MeOH/ 9 : 1, um 1,95 g des gewünschten Amins als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 4: Eine Lösung aus 0,2 g (0,36 mmol) des in Schritt 3 erhaltenen Amins und 0,11 g (0,39 mmol) trans-3-Ethoxycarbonyloxiranylpropionsäure-p-nitrophenylester in CHCl3 (10 ml) wurde 0,04 g (0,4 mmol) Triethylamin gegeben. Nach 40 min langem Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig, wie durch DC bestimmt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, um 0,106 g des gewünschten Produkts zu ergeben. Das Filtrat wurde mit 0,1 N NaOH, 0,1 N HCl und H2O gewaschen, über MgSOa getrocknet und im Vakuum abgezogen, um nochmals 0,052 g der gewünschten Verbindung als einen Feststoff (als ein Gemisch von zwei Diastereomeren) zu ergeben.
  • 1H NMR Schritt 1: (CDCl3) 0,41 (9H), 2,28 (2H), 3,38 (2H), 4,05 (1H), 4,7 (1H), 7,03 (1H), 7,1-7,3 (2H), 7,38 (1H), 7,64 (1H), 8,18 (1H),
  • Schritt 2: (CDCl3) 0,80 (12H), 1,11 (2H), 1,42 (2H), 1,85 (2H), 2,98 (2H), 3,38 (2H), 4,00 (1H), 4,20 (1H), 4,49 (1H), 4,98 (1H), 5,10 (2H), 5,3 (1H), 6,20 (1H), 6,40 (1H), 7-7,4 (10H), 7,60 (1H), 8,20 (1H),
  • Schritt 4: 0,6-0,9 (12H), 1,1 (3H), 1,21 (3H), 1,4 (1H), 1,7 (2H), 2,80 (2H), 3,3 (2H), 3,55 (1H), 3,61 (1H), 3,95 (1H), 4,1 (3H), 4,3 (1H), 5,00 (2H), 6,95 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,30 (6H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (1H), 7,85 (1H), 8,30 (1H), 10,80 (1H).
  • LRMS Schritt 1: 315, Schritt 2: 577, Schritt 4: 692
  • Anal. Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, N Schritt 3: C, H, N Schritt 4: C, H, N
  • Beispiel 83
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[(3-maleinimidopropionamido]meth]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,1 g (0,18 mmol) des in Schritt 3 von Beispiel 82 erhaltenen Amins und 0,75 g (0,28 mmol) 3-Maleinimidopropionsäurehydroxysuccinimidester in CH2Cl2 (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde 0,02 g (0,2 mmol) Triethylamin gegeben. Nach 2 h langem Rühren wurde der so erhaltene Niederschlag filtriert, um 0,057 g der gewünschten Verbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • (DMSO-d6) 6 0,6-0,8 (12H), 0,95 (1H), 1,15 (2H), 1,4 (1H), 1,70 (2H), 2,35 (2H), 2,75 (2H), 3,1 (1 H), 3,2 (1 N), 3,60 (2H), 4,00 (2H), 4,05 (1H), 4,25 (1H), 5,02 (2H), 6,95 (1H), 6,96 (2H), 7,00 (1H), 7,05 (1H), 7,31 (6H), 7,40 (1H), 7,55 (1H), 7,65 (1H), 7,85 (1H ), 7,90 (1H).
  • LRMS: (FAB) m/e 701 (M + 1) Anal: C H N
  • Beispiel 84
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[[{2-maleinimidoacetamido)methyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,2 g (0,36 mmol) des in Schritt 3 von Beispiel 82 erhaltenen Amins, 0,06 g (0,40 mmol) Maleinimidoessigsäure (J. Med. Chem. 1975, 18, 1004), 0,08 g (0,79 mmol) N-Methylmorpholin, 0,056 g (0,41 mmol) Hydroxybenzotriazol und 0,076 g (0,40 mmol) EDCI in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und gesättigtem wässrigem NaHCO3 verteilt. Die abgetrennte EtOAc Lösung wurde mit 1 N HCl und dann mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstands aus THF/Et2O ergab 0,13 g der Titelverbindung.
  • 1H NMR (DMSO-d6) δ: 0,65-0,85 (12h), 1,1 (2H), 1,4 (2H), 1,7 (2H), 2,75 (2H), 3,05-3,20 (2H), 3,9-4,2 (5H), 5,03 (2H), 6,95 (1H), 7,08 (1H), 7,09 (2H), 7,25-7,35 (7N), 7,55 (1H), 7,8 (2 H), 8,1 (1 H).
  • LRMS: (FAB) m/c 687 (M + 1)
  • Anal: C,H,N
  • Beispiel 85
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[(2-chloracetamido)methyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,15 g (0,26 mmol) des in Schritt 3 von Beispiel 82 erhaltenen freien Amins, 0,2 g (1,8 mmol) Chloracetylchlorid und 0,3 g (2,2 mmol) Kaliumcarbonat in CHCl3 (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wurde die CHCl3 Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Et2O gerührt und filtriert, um 0,087 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • 1H NMR (DMSO-d6) 6 0,6-0,8 (12H), 1,15 (1H), 1,4 (1H), 1,70 (1H), 2,80 (2H), 3,20 (2H), 3,9 (1H), 4,03 (2H), 4,1 (1H), 4,3 (1H), 5,02 (2H), 6,9 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,31 (6H), 7,4 (1H), 7,55 (1H), 7,8 (2H), 8,1 (1H).
  • LRMS: (FAB) m/e 626 (M + 1)
  • Anal: CHNCI
  • Beispiel 86
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[(2-hydroxyacetamido)methyll-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Schritt 1: Ein Gemisch aus 0,55 g (1 mmol) des in Schritt 3 von Beispiel 82 erhaltenen freien Amins, 1,5 g (11 mmol) Acetoxyacetylchlorid und 2 g (15 mmol) Kaliumcarbonat in CHCl3 (60 ml) wurde bei Raumtemperatur l½ h lang gerührt. H2O (20 ml) wurde zugegeben. Die CHCl3 Lösung wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit CHCl3, gefolgt von 5% MeOH in CHCl3 chromatographiert, um 0,22 g der gewünschten Acetoxyverbindung zu geben.
  • Schrit 2: Zu einer Lösung aus 0,033 g (0,6 mmol) NaOMe in MeOH (5 ml) wurde 0,4 g (0,6 mmol) der in Schritt 1 erhaltenen Acetoxyverbindung gegeben. Nach 1 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 1 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wurde fast bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die EtOAc Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, und im Vakuum abgezogen, um 0,2 g der Titelverbindung zu geben.
  • 1H NMR (DMSO-d6) Schritt 1: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,6-0,8 (12H), 1,1 (2H), 1,1 (2H), 1,4 (2H), 1,7 (2H), 2,50 (3H), 2,75 (2H), 3,15 (2N), 3,95 (1H), 4,1 (1H), 4,25 (1H), 4,40 (2H), 5,00 (2H), 6,95 (1H), 7,15 (1H), 7,33 (6H), 7,55-7,95 (5H). Schritt 2: 0,63-0,85 (12H), 1,1 (2H), 1,4 (2H), 1,7 (2H), 2,8 (2H), 3,15 (2H), 3,75 (2H), 4,0 (1H), 4,1 (1H), 4,3 (1H), 5,0 (2H), 5,45 (1H), 6,95 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,33 (6H), 7,45-8,00 (5H).
  • LRMS: Schritt 1: 650 (M + 1) Schritt 2: 608 (M + 1)
  • Anal. Schritt 1: C, H, N Schritt 2: C, H, NCHN
  • Beispiel 87
  • N-[[[5-Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-)valeramido]hexanol-Ltryptophanyl-L-tryptophan-L-N-[1-semicarbazonomethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethylamid:
  • Das Produkt aus Schritt 4 von Beispiel 75 wurde unter Verwendung eines Protokolls, das analog zu dem in Schritt 1 von Beispiel 58 verwendeten ist, in das freie Amin umgewandelt und dann an den N-Hydroxysuccinimidester von Biotinylamidocapronsäure unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 verwendeten ähnlich ist, gekoppelt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (0,22 g) zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,0-1,6 (14H), 2,03 (4H), 2,7-3,2 (13H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 4,60 (2H), 6,40 (2H), 6,8-8,2 (20H), 9,90 (1H), 10,80 (3H),
  • LRMS: 974,5 (M + NH4)
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 88
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-oxalyl]2-phenyl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,3 g (0,52 mmol) des in Beispiel 53 erhaltenen Ethylesters in 3 ml Methanol wurde mit 0,65 ml 1 N wässrigem Natriumhydroxid behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde 3h lang bei 25 ° gerührt und die jetzt klare Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Extraktion mit 1 N wässriger Salzsäure und gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, gefolgt von Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, ergab ein Harz, das mit Ether verrieben wurde, um die gewünschte Säure (0,2 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,55-0,9 (12H), 1,05(), 1,38 (2H), 1,67 (2H), 2,78 (1H), 3,06 (1H), 3,88 (1H), 4,221 (H), 4,85(1H), 5,00 (2H), 7,05-7,4 (11H), 7,63 (1H), 8,55(1H)
  • LRMS: 555 (M + 1)
  • Anal: C, H, N
  • Beispiel 89
  • N-(5-Phenpentanoyl)-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Diese Verbindung wurde erhalten, indem den Verfahren, die in Beispiel 59 benutzt wurden, gefolgt wurde und indem von kommerziell erhältlicher (Aldrich) 5-Phenylpentansäure ausgegangen wurde.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (12H), 1,3-1,9 (12H), 2,18 (2H), 3,00 (lH), 3,20 (1H), 4,20 (2H), 4,40 (1H), 6,98-7,98 (13H), 9,48 (1H), 10,88 (1H)
  • LRMS: 575,5 (M + H)
  • Anal: C, H, N
  • Beispiel 90
  • N-(3-Phenoxvpropionyl)1-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-formyl]2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Diese Verbindung wurde erhalten, indem den Verfahren, die in Beispiel 59 benutzt wurden gefolgt wurde und indem von kommerziell erhältlicher (Aldrich) 3-Phenoxypropionsäure ausgegangen wurde.
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,84 (12H), 1,04 (2N), 1,40 (2H), 1,70 (2H), 2,60 (2H), 3,00 (1H), 3,20 (1H), 4,1-4,4 (5H), 6,8-7,4 (9H), 7,55 (1H), 7,84 (1H), 8,04 (1H), 8,44 (1H), 9,50 (1H), 10,88 (1H)
  • LRMS: 563,5 (M + H)
  • Anal: C,H,N
  • Beispiel 91
  • N-[[5-(Hexahydro-2-oxo-1 N-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoyl]-L-tryptophanyl-Ltryptophan-L-N-[1-formyl]2-(H-indol-3-yl]ethyl]amid
  • Eine Lösung aus 0,9 g (0,77 mmol) des Cbz-Trp-Trp-Trp-N,O-Dimethylhydroxamids, das gemäß den allgemeinen vorstehend skizzierten Verfahren erhaltenen wurde, in 150 ml Methanol, wurde mit 0,1 g 5% Palladium auf Kohlenstoff behandelt und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre 4 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um 0,45 g eines farblosen Öls zu ergeben, das wieder in 5 ml Pyridin gelöst wurde und mit 0,33 g (0,89 mmol) Biotin-pnitrophenylester und 0,05 g Dimethylaminopyridin behandelt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rüickstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt, die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,37 g des gewünschten Amids als einen gelben Feststoff zu geben. 2 g (0,26 mmol) dieses Materials wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –78° gekühlt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 0,5 ml 1 N Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt und bei 4–0° 12 h lang gerührt. Abschrecken der Reaktion mit 100 ml 1 N wässrigem Natriumbisulfat, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat und Waschen der organischen Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, ergab den Rohaldehyd nach Konzentration im Vakuum. Reinigung auf Silicagel (5% Methanol/Dichlormethan) ergab 0,08 g des gewünschen Produkts als einen blass gelben Feststoff.
  • LRMS: 787
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 92
  • N-T5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentanol-L-pbromphenylalanyl-L-1-naphthalanyl-L-N-[1-dimethoxymethyl]2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Eine Lösung aus p-Bromphenylalanyl-1-naphthylalanin 1 g (2,3 mmol), das gemäß den allgemeinen vorstehend skizzierten Verfahren erhalten wurde, und 1,2 g (11,3 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser wurde auf 0° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus N-Hydroxysuccinimidobiotin in 10 ml l,4-Dioxan behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 25° 12 h lang gerührt und dann mit 1 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Trocknen im Vakuum ergab die gewünschte Säure als einen weißen Feststoff (1,05 g). 0,25 g (0,237 mmol) dieses Zwischenprodukts wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,09 g (0,37 mmol) Tryptophandimethylacetal, 0,07 g (0,37 mmol) EDCI und 0,05 g (0,37 mmol) N-Hydroxybenzotriazol behandelt. Das Gemisch wurde bei 25° 12 h lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N wässriger Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Chromatographie auf Silicagel (8% Methanol-Dichlormethan) ergab das gewünschte Acetal als einen weißen Feststoff.
  • LRMS: 884
  • Anal: C, H, N, S
  • Beispiel 93
  • N-[[5[(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoyl]-L-pbromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-formyl]2-(1H-indol-3-yl)ethylamid)
  • 1 g des in Beispiel 92 erhaltenen Acetals wurden gemäß dem für Schritt 3 in Beispiel 58 skizzierten Verfahren umgewandelt.
  • LRMS: 837/839
  • Beispiel 94
  • N-(Benzyloxy)carbonyl-L-p-bromphenylalanyl-L-1-naphth yl-L-N-[1-[2-oxiranylcarbonyl]2-phenylethamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 11 g Boc-Phenylalanin-N,O-dimethylhydroxyamid in 250 ml Tetrahydrofuran wurde mit 250 ml 1 N Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran behandelt, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 25° 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N wässriger Salzsäure abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, konzentriert und durch ein Silicagelbett mit 25% Ethylacetat-Hexan filtriert. Verreiben mit Methyltert-butylether/Hexan (1 : 10) ergab das gewünschte Vinylketon (8 g) als einen weißen Feststoff. 7 g dieses Materials wurden in 200 ml Methanol gelöst und mit 9 g Cer-III-chloridheptahydrat, gefolgt von 2 g Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid extrahiert. Trocknen und Konzentration im Vakuum, gefolgt von Verreiben mit 10% Ether : Hexan ergab den gewünschten Alkohol als ein 2 : 1 Gemisch von Diastereomeren (5 g, weißer Feststoff), der in 50 ml 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde 1 h lang auf 25 ° gehalten und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert um den Rohaminoalkohol als ein braunes Öl (2 g) zu ergeben.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus Biotinyl-p-bromphenylalanyl-1-naphthylalanin, wie es in Beispiel 93 erhalten wurde (1,0 g, 1,8 mmol) in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 0,38 g (2,2 mmol) des in Schritt 1 erhaltenen Aminoalkohols, 0,41 g (2,2 mmol) EDCI und 0,34 g (2,2 mmol) N-Hydroxybenzotriazol behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 25 ° 12 h lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Verreiben mit Ether ergab den gewünschten Alkohol als einen weißen Feststoff (1,1 g). 0,7 g (1 mmol) dieser Verbindung wurden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 2,5 g (15 mmol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Gemisch wurde bei 25° 1 5 h lang gerührt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid extrahiert. Trocknen und Konzentration im Vakuum ergab das gewünschte Epoxid als einen weißen Feststoff (0,8g). Ein Aliquot (0,2 g) dieser Verbindung wurde wieder in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wurde 4 Tage lang stehen lassen und wurde dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Chromatographie auf Silicagel (5% Methanol/Dichlormethan) gab das gewünschte Ketoepoxid als ein ca. 2 : 1 Gemisch der Diastereomere beim Epoxidzentrum. Weitere Chromatographie trennte die Diastereomere auf, um zwei weiße Feststoffe ( je 0,01 g) zu geben.
  • LRMS: Diastereomer 1: 748/750
  • Diastereomer 2: 748/750
  • Beispiel 95
  • N-T(Benzyloxy)carbonyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-(N-maleinimidometh yl)-2-(1N-indol-3-yl)ethyl]amid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 0,55 g (1 mmol) des in Schritt 3 von Beispiel 82 erhaltenen Amins in THF (25 ml) wurde 0,108 g (1,1 mmol) Maleinsäureanhydrid gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Verdünnen mit Diethylether (75 ml), gefolgt von Filtration des so erhaltenen Nierderschlags ergab 0,17 g des gewünschten Amids als einen gelben Feststoff. Das Filtrat wurde weiter konzentriert, um zusätzlich 0,4 g des Produkts zu ergeben.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 50 mg (0,08 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt 1, 5 mg (0,04 mmol) DMAP und 0,3 ml Pyridin in THF (5 ml), vorgekühlt auf –30°C und unter N2, wurde 0,2 ml (1,6 mmol) Cyanurfluorid gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt und man ließ sie über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer präparativen DC-Platte chromatographiert und mit CHCl3: McOH/95 : 5 eluiert. Die gewünschte Bande wurde mit THF extrahiert. Abziehen des Lösungsmittels gab 2 mg der Titelverbindungen als einen Feststoff.
  • Schritt l: 1H NMR (DMSO-d6) 0,6-0,8 (12H), 1,1 (2H), 1,4 (2H), 1,7 (2H), 2,9 (2H), 3,1-3,4 (4H), 3,95 (lH), 4,2 (2H), 5,0 (2N), 6,2 (1H), 6,3 (1H), 6,95 (1H), 7,0 (1H), 7,15 (1H), 7,3 (6H), 7,6 (1H), 7,8 (1H), 7,9 (1H), 10,8 (1H)
  • LRMS: 665 (M + NH4)
  • Anal: CHN
  • Schritt 2: 1H NMR (DMSO-d6): 0,65-0,85 (12N), 1,1-1,6 (6H), 3,2-3,4 (4H), 3,5 (2H), 3,9 (2H), 4, l (1H), 5,0 (2H) 6,83 (1H), 6,93 (2H), 7,0 (lH), 7,1 (1H), 7,3 (6H), 7,5 (1 H), 7,65 (2H), 7,9 (1N), 8,0 (1H)
  • LRMS: 630 (M + 1)
  • Beispiel 96
  • N-[(Benzyloxylcarbonyl]-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-(3-methoxycarbonyloxalyl]2-(phenyl)ethylamid
  • Schritt 1: Ein Gemisch aus 2,75 g (5,2 mmol) CBZ-IleIlePhe, das unter Verwendung der allgemeinen, vorstehend skizzierten Methoden zusammengesetzt wurde, 1,92 g (5,7 mmol) Methyltriphenylphosphoranylidenacetat (Aldrich), 1,0 g ( 5,2 mmol) EDCI und 60 mg (0,5 mmol) 4-DMAP in CH2Cl2 (200 ml) wurde gerührt, um allmählich bei Raumtemperatur über Nacht in Lösung zu gehen. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 N HCl und dann mit gesättigtem-wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und mit CHCl3, gefolgt von CHCl3 : EtOAc/9 : 1 eluiert, um 1,7 g des gewünschten Phosphorans als einen Feststoff zu geben.
  • Schritt 2: Ein Gemisch aus 0,33 g (0,4 mmol) des in Schritt 1 erhaltenen Phosphorans und 1,0 g (1,2 mmol) Oxon in THF/H2O (10 ml/8 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gerührt und beschallt. Der unlösliche weiße Feststoff wurde filtriert, um 0,038 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu geben.
  • Schritt 1: 1H NMR (DMSO-d6) 0,5-0,7 (12H), 1,0 (2H), 1,3 (2H), 1,6 (2H), 2,6 (1H), 2,96 (3H), 3,2 (1H), 3,85 (1H), 4,1 (1H), 5,0 (2H), 5,75 (1H), 7,1-7,2 (5H), 7,3 (5H), 7,5-7,6 (15H), 7,7 (1H), 7,8 (1H)
  • LRMS: 842 (M + 1)
  • Anal: C, H, N, P
  • Schritt 2: 1H NMR (DMSO-d6): 0,5-1,0 (12H), 1,05, (2H), 1,35 (2H), 1,6 (2H), 2,8-3,1 (2H), 3,53 (3H), 3,9 (1H), 4,2 (1H), 4,45 (1H), 5,0 (1H), 7,2 (5H), 7,3 (5H), 7,7 (1H), 8,4 (1H)
  • LRMS: 596 (M + 1)
  • Beispiel 97
  • N-Benzyloxvcarbonyl-S-cyclohexylalanyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-1-S-formyl-1-(4-bromphenylmethyl)-ethylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 0,6-1,7 (11H), 2,6-3,2 (6H), 4,0-4,6 (3H), 5,0 (4H), 6,8-7,5 (19H), 8,0 (1H), 8,5 (1H), 9,3 (1H)
  • LRMS: (Innenspray): 768,3 (MH+)
  • Beispiel 98
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-S-benzyl)tyrosyl-1-S-formyl-1-(4-bromphenyl)-meth:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 2,6-3,2 (6H), 4,2 (2H), 4,5 (1H), 5,0 (6H), 6,8-7,5 (28H), 8,2 (1H), 8.6 (1H), 9,3 (1H)
  • LRMS: (Ionenspray): 868,2 (MH+)
  • Beispiel 99
  • N-Benzyloxycarbonyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-S-(O-ethyl)tyrosyl-1-S-formyl-1-(4-bromphenylmethyl)-methylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-6): 2,6-3,2 (6H), 3,9 (2H), 4,2 (2H), 4,5 (l H), 5,0 (4H), 6,7-7,5 (23H), 8,2 (1H), 8,6 (1H), 9,3 (1H)
  • LRMS: (Ionenspray): 806,4 (MH+)
  • Beispiel 100
  • N-Benzyloxvcarbonyl-S-(O-ethyl)tyrosyl-S-(O-benzyl)tyrosyl-1-S-formyl-1-(4-bromphenylmethyl)-methylamid:
  • 1H NMR (δ, DMSO-d6): 1,4 (3H), 2,4-3,0 (6H), 4,0 (2H), 4,2 (1H), 5,0 (5H), 5,1 (1H), 6,7-7,6 (23 H), 8,2 (1 H), 8,6 (1 H), 9,3 (1 H)
  • LRMS: (Ionenspray): 806,4 (MH)
  • Beispiel 101
  • IC50 Werte wurden wie folgt bestimmt.
  • Präparation von „ECE" aus Schweine-Aorten
  • Schweine-Aorten (22-25) wurden frisch aus einem örtlichen Schlachthof erhalten und in kaltem PBS auf Eis geliefert. Die Aorten wurde aufgeschnitten, mit kaltem PBS gespült und die Endothelzellschicht unter Verwendung eines Skalpells in kaltes PBS geschabt. Die Endothelzellen wurden durch Zentrifugation pelletiert, einmal mit kaltem PBS gespült, und wieder pelletiert. Das Pellet wurde durch Zugabe des 10-fachen Volumens von 10 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,0, das Proteaseinhibitoren und DTT enthhält, lysiert, gefolgt von kurzer Beschallung und Homogenisierung. Das Lysat wurde 1 h lang bei 100 000 g zentrifugiert und der Überstand auf eine MONOQ FPLC Anionenaustauschersäule, die in 10 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,0 (Puffer A) äquilibriert wurde, aufgetragen, welche dann mit einem ansteigendem Gradienten von NaCl in Puffer A entwickelt wurde. Die aktiven Fraktionen wurden aliquotiert und bei m70°C aufbewahrt.
  • "ECE"-Assay
  • Der ECE-Assay wurde in 96-Welt Mikrotiterplatten mit einem Gesamtvolumen von 200 μ/Well durchgeführt. Der Assay Cocktail enthält 100 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,0, 20 mM CaCl, 80 μM Substrat (Suc-Ile-Ile-Trp-MCA), Enzym und Testverbindungen. Vor dem Start des Assays durch Zugabe des Substrats wurden die Testverbindungen mit dem Enzym 15-20 Minuten vorinkubiert. Der Assay wurde über Nacht bei 37°C inkubiert und die Fluoreszenzintensität, die durch die Abgabe von AMC verursacht wurde, wurde unter Verwendung eines Fluoreszenz-Mikroplatten-Lesegeräts (EX360nm/EM460nm) bestimmt. IC50 Werte für Verbindungen wurden durch Konstruktion von Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die Aktivität der Enzyminhibierung bestimmt. Konzentrationen auf dem linearen Teil der Inhibierungskurve wurden zum Bestimmen der IC50 Werte unter Nutzung eines Hill Plots verwendet.
  • Ergebnisse
    Verbindungen IC50 (lm)
    Beispiel 15 IC50 (μM) = 0,2
    Beispiel 16 IC50 (μM) = 0,4
  • Beispiel 17 IC50 (μM) = 4,4
    Beispiel 18 IC50 (μM) = 0,6
    Beispiel 19 IC50 (μM) = 0,01
    Beispiel 20 IC50(μM) = 1,1
    Beispiel 21 IC50(μM) = 1,2
    Beispiel 22 IC50(μM) = 4,0
    Beispiel 23 IC50(μM) = 3,5
    Beispiel 24 IC50(μM) = 1,5
    Beispiel 25 IC50(μM) = 0,3
    Beispiel 26 IC50(μM) = 1,5
    Beispiel 27 IC50(μM) = 0,5
    Beispiel 28 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 29 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 30 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 31 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 32 IC50(μM) = 0,1
    Beispiel 33 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 34 IC50(μM) = 0,008
    Beispiel 35 IC50(μM) = 0,03
    Beispiel 36 IC50(μM) = 0,3
    Beispiel 37 IC50(μM) = 0,007
    Beispiel 38 IC50(μM) = 0,008
    Beispiel 39 IC50(μM) = 0,015
    Beispiel 40 IC50(μM) = 0,01
    Beispiel 41 IC50(μM) = 1,6
    Beispie1 42 IC50(μM) = 8
    Beispiel 43 IC50(μM) = 2
    Beispiel 44 IC50(μM) = 10
    Beispiel 45 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 46 IC50(μM) = 0,8
    Beispiel 47 IC50(μM) = 5
    Beispie1 48 IC50(μM) = 10
    Beispiel 49 IC50(μM) = 10
    Beispiel 50 IC50(μM) = 2
  • Beispiel 51 IC50(μM) = 10
    Beispiel 52 IC50(μM) = 2
    Beispiel 53 IC50(μM) = 10
    Beispiel 54 IC50(μM) = 10
    Beispiel 55 IC50(μM) = 8
    Beispiel 56 IC50(μM) = 10
    Beispiel 57 IC50(μM) = 1
    Beispiel 58 IC50(μM) = 0,1
    Beispiel 59 IC50(μM) = 0,1
    Beispiel 60 IC50(μM) = 1
    Beispiel 61 IC50(μM) = 0,8
    Beispiel 62 IC50(μM) = 2
    Beispiel 63 IC50(μM) = 0,03
    Beispiel 64 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 65 IC50(μM) = 0,1
    Beispiel 66 IC50(μM) = 0,3
    Beispiel 67 IC50(μM) = 0,08
    Beispiel 68 IC50(μM) = 5
    Beispiel 69 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 70 IC50(μM) = 0,08
    Beispiel 71 IC50(μM) = 0,04
    Beispiel 72 IC50(μM) = 0,15
    Beispiel 73 IC50(μM) = 8
    Beispiel 74 IC50(μM) = 0,08
    Beispiel 75 IC50(μM) = 0,04
    Beispiel 76 IC50(μM) = 2,6
    Beispiel 77 IC50(μM) = 1
    Beispiel 78 IC50(μM) = 10
    Beispiel 79 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 80 IC50(μM) = 10
    Beispiel 81 IC50(μM) = 0,2
    Beispiel 82 IC50(μM) = 10
    Beispiel 83 IC50(μM) = 1
    Beispiel 84 IC50(μM) = 1
  • Beispiel 85 IC50(μM) = 10
    Beispiel 86 IC50(μM) = 10
    Beispiel 87 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 88 IC50(μM) = 0,6
    Beispiel 89 IC50(μM) = 0,05
    Beispiel 90 IC50(μM) = 0,06
    Beispiel 91 IC50(μM) = 0,005
    Beispiel 92 IC50(μM) = 1
    Beispiel 93 IC50(μM) = 0,002
    Beispiel 94 IC50(μM) = 0,006
    Beispiel 95 IC50(μM) = 1
    Beispiel 96 IC50(μM) = 10
    Beispiel 97 IC50(μM) = 10
    Beispiel 98 IC50(μM) = 1
    Beispiel 99 IC50(μM) = 0,02
    Beispiel 100 IC50(μM) = 0,06

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
    Figure 00800001
    wobei: R1 ein C5-7Aryl-; C5-7Aryl-;-C1-7-alkyl-; C5-7Aryl-C1-4-alkoxy-; C5-7Aryloxy-C1-4alkyl-; Carboxy-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkyl- oder Diphenyl-C1-4-alkylrest ist, wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Carboxyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sind, oder R1 ein Rest der Formel IIa, IIb oder IIc ist:
    Figure 00800002
    wobei n 0 oder 1 ist;
    Figure 00800003
    wobei n 0 oder 1 ist und wobei Z ein Rest -CONH- oder -CH2- ist und R5 eine Benzyloxy-; 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl- oder 2,5-Dioxo-4-imidazolidinylgruppe ist; oder
    Figure 00810001
    wobei R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist; R2 eine Indol-3-yl-methylgruppe; ein C5-7-Aryl- oder C5-7-Aryl-C1-4-alkylrest, wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sind; ein Benzothienylmethyl-; oder C1-4-Alkylrest ist; R3 eine Formyl-; Maleinimidomethyl-; Methoxycarbonylvinyl-; Dimethoxymethyl-; Semicarbazonomethylgruppe; ein C1-4-Alkyl-; R4-Dithio-; R4-Dithio-C1-4-alkyl-; R4-Dithioacetyl-; R7-C1-4-Alkylamido-; R7-C1-4-Alkylamidomethylrest; ein Rest -COR8; -CH(OH)R9; -COCOR10 oder -COC≡CR11 ist, wobei R4 ein C1-4-Alkyl-, C5-7-Aryl-oder C1-4-Alkyl-C5-7-arylrest ist; R7 eine Acetoxygruppe, ein Halogenatom, eine Maleinimido- oder Hydroxygruppe ist: R8 eine Gruppe
    Figure 00810002
    CHO Alkenyl-, C1-4-Alkylhalogen- oder C1-4-Alkylthiorest ist; R9 eine Gruppe CHO, ein C1-4-Alkenylrest oder eine Gruppe
    Figure 00810003
    ist, wobei die Oxiranyleinheit gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylrest substituiert ist; R10 ein C1-4-Alkoxy-; C5-7-Aryloxy-; C1-4-Alkylrest, ein Wasserstoffatom; eine Hydroxy- oder Methoxycarbonylgruppe ist; und R11 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Si(CH3) ist; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls mit einer Nitro- oder Carboxygruppe substituiert sind; X eine Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist; und Y eine 2-Naphthylmethyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein C5-7-Aryl-C1-4-alkoxy-; C5-7-Aryl-C1-4alkyl-; C5-7-Aryloxy-C1-4-alkylrest ist, oder ein Rest der Formel IIa oder IIb ist, wobei n 0 oder 1 ist und wobei Z ein Rest -CONH- oder -CH2- ist und R5 eine Benzyloxy-; 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl- oder 2,5-Dioxo-4-imidazolidinylgruppe ist, oder ein Rest der Formel IIc ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 eine Indol-3-yl-methylgruppe; ein Phenyloder Benzylrest ist, gegebenenfalls mit einen Halogenatom oder einer Hydroxygruppe substituiert.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 eine Formyl-; eine Semicarbazonomethylgruppe; ein Rest -COR8; ein R7-C1-4-Alkylamido- oder ein R7-C1-4-Allkylamidomethylrest ist; wobei R eine Gruppe
    Figure 00820001
    CHO; ein C1-4 Alkenyl-, ein C1-4-Alkylhalogen- oder ein C1-4-Alkylthiorest ist und R7 eine Acetoxygruppe, ein Halogenatom, eine Maleinimido- oder eine Hydroxygruppe ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 eine Benzyloxy-; [5-(Hexahydro-2-oxo-1Hthieno[3,4-d]-imidazol-4-yl)-valeramido]-pentyl-; 6-[6-[(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)-formamido]-hexanamido]-pentyl-; 6-[6-[(Benzyloxy)-formamido]hexanamido]-pentyl-; 12-[(Benzyloxy)-acetamido]-undecanyl-; 5-Phenylbutyl-; Phenoxyethyl-; 5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]-imidazol-4-yl)-butyl-; 3-Pyridylmethoxy-; Benzyl-; 2-Phenylethyl-, 3-Phenylethyl-; N-[(Benzyloxy)-carbonyl]-4-O-tert-butyl-L-aspart-1-yl-; N-[(Benzyloxy)-carbonylJ-L-aspart-1-yl-; 6-[6-[2-(2,5-Dioxo-4-imidazolidinyl)-acetamido]-hexanamido]-pentyl-; 3-Pyridylmethoxy- oder 6-Benzyloxycarbonylaminopentylgruppe ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R2 eine Indol-3-yl-methyl-, Chlorbenzyl-; Brombenzyl-; Phenyl-; Benzyl- oder 4-Hydroxybenzylgruppe ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 eine Formyl-; 2-Oxiranylcarbonyl-; Semicarbazonomethyl-; Glyoxyloyl-; Acryloyl-; Chloracetyl-; 2-Chloracetyl-; 2-Acetoxyacetamido-; (2-Chlor-acetamido)-methyl-; (2-Maleinimidoacetamido)-methyl-; 3-(Maleinimidoacetamido)-methyl-; 1-Maleinimidomethyl-; Propynoyl- oder (3-Maleinimidopropionamido)-methylgruppe ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 eine Benzyloxy- oder 5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-butylgruppe ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R2 eine Indol-3-yl-methyl- oder Phenylgruppe ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R3 eine Formyl-, Semicarbazonomethyl- oder 2-Oxiranylcarbonylgruppe ist.
  11. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 eine 5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-butyl- oder Benzyloxygruppe ist; R2 eine Indol-3-yl-methyl- oder Phenylgruppe ist und R3 eine Formyl- oder Oxiranylcarbonylgruppe ist.
  12. N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoyl]-1-pbromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoyl]-L-tryptophanyl-Ltryptophan-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder N-(Benzyloxy)-carbonyl-L-p-bromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-{2-oxiranylcarbonyl}-2-phenylethyl]-amid; oder N-Benzyloxycarbonyl-S p-bromphenylalanyl-S-p-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-2'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder N-Benzyloxycarbonyl-S-tryptophanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1H-indol-3-yl-methyl)-methylamid; N-Benzyloxycarbonyl-S-p-iodphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder ein Salz davon.
  13. N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoyl]-L-pbromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder N-[5-(Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoyl]-L-tryptophanyl-Ltryptophan-L-N-[1-formyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid; oder N-(Benzyloxy)-carbonyl-L p-bromphenylalanyl-L-1-naphthylalanyl-L-N-[1-{2-oxiranylcarbonyl}-2-phenylethyl]-amid; oder N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methyl-amid; oder ein Salz davon.
  14. N-Benzyloxycarbonyl-S-p-bromphenylalanyl-S-1'-naphthylalanyl-1-S-formyl-1-(1Hindol-3-yl-methyl)-methylamid; oder ein Salz davon.
  15. Verbindung der Formel III oder ein Salz davon
    Figure 00840001
    wobei R1 aus einem C5-7Aryl-; C5-7Aryl-C1-4-alkyl-; Carboxy-C1-4-alkyl-; C1-4-Alkyl- und C5-7-Aryl-C1-4-alkoxyrest ausgewählt ist; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Aryl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Nitro-, Carboxyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sind; wobei R2 ein Rest Methyl-R2 ist, und R2 aus einer Indonyl-3-yl-; Phenyl-; Isobutyl- und Benzothienylgruppe ausgewählt ist; und R3 aus einer Formyl-; Glyoxyloylgruppe; einem Halogenacetyl-; C1-4-Alkoxalyl-; C5-7-Aryloxalylrest; einem Rest R4-Dithio; R4-Dithio-C1-4-alkyl; R4-Dithioacetyl; einem C1-4-Alkyl-; Acryloyl- und 2-Oxiranylcarbonylrest ausgewählt ist, wobei der Oxiranylrest gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylrest substituiert ist und R4 aus einem C1-4-Alkyl-, C5-7-Aryl- und C1-4-Alkyl-C5-7-arylrest ausgewählt ist; wobei die Arylreste oder Aryleinheiten von Anl enthaltenden Resten gegebenenfalls durch eine Nitro- oder Carboxylgruppe substituiert sind.
  16. N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl-L-isoleucin-L-N-[1-[2-oxiranylcarbonyl]-2-(phenyl)ethyl]-amid; oder ein Salz davon.
  17. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung oder ein Salz davon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  18. Verbindung oder Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  19. Verbindung oder Salz davon gemäß Anspruch 18 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Herzinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt (Schlag), zerebralem Vasospasmus, ischämischer Herzinsuffizienz, Raynaud-Krankheit und anderen vasospastischen Erkrankungen, Atherosklerose, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Asthma, Atemnotsyndrom, akutem Nierenversagen, Cyclosporin induziertem Nierenversagen, Endotoxinschock, Endotoxin induziertem, multiplem Organversagen und akutem Versagen nach einer Organtransplantation.
  20. Verbindung oder Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Crohn'-Krankheit, ulzerativer Kollitis und Magengeschwüren.
  21. Verbindung oder Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Behandlung von Sklerodermie und Lupus erythematosus.
DE69432573T 1993-01-04 1994-01-04 Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms Expired - Fee Related DE69432573T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300048A GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-01-04 Endothelin converting enzyme inhibitors
GB9300048 1993-01-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69432573D1 DE69432573D1 (de) 2003-05-28
DE69432573T2 true DE69432573T2 (de) 2004-01-08

Family

ID=10728286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69432573T Expired - Fee Related DE69432573T2 (de) 1993-01-04 1994-01-04 Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6235717B1 (de)
EP (2) EP1029869B1 (de)
JP (1) JP3529381B2 (de)
AT (1) ATE238343T1 (de)
AU (1) AU5820294A (de)
DE (1) DE69432573T2 (de)
ES (1) ES2193919T3 (de)
GB (1) GB9300048D0 (de)
WO (1) WO1994015956A1 (de)
ZA (1) ZA948B (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU673731B2 (en) * 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
EP0731107A1 (de) * 1995-02-13 1996-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellung von Aldehyd-Derivaten
DE19745146A1 (de) * 1997-10-14 1999-04-15 Basf Ag Neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
US6649593B1 (en) * 1999-10-13 2003-11-18 Tularik Inc. Modulators of SREBP processing
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
WO2002006280A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
EP1511477A4 (de) * 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc Histondeacetylase-hemmer auf basis von alpha-ketoepoxid-verbindungen
AU2003247390A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-12 Errant Gene Therapeutics, Llc. Histone deacetylase inhibitors based on alphachalcogenmethylcarbonyl compounds
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2005111008A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP1752467A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-14 4Sc Ag Krebszellen-, t-Zellen- und Keratinocyte-Proliferation-Inhibitoren
US7531517B2 (en) * 2005-08-10 2009-05-12 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, T-cell and keratinocyte proliferation
PL2623113T3 (pl) 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
SI2041158T1 (sl) 2006-06-19 2013-09-30 Onyx Therapeutics, Inc. Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov
ES2684340T3 (es) 2007-10-04 2018-10-02 Onyx Therapeutics, Inc. Inhibidores de proteasa epoxi cetona de péptidos cristalinos y síntesis de cetoepóxidos de aminoácidos
US20110236428A1 (en) 2008-10-21 2011-09-29 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
AU2011223795B2 (en) 2010-03-01 2015-11-05 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EP2555621A4 (de) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc Kristalliner peptid-epoxyketon-immunproteasomhemmer
EP2869820A4 (de) 2012-07-09 2016-02-17 Onyx Therapeutics Inc Prodrugs von peptidepoxidketonproteaseinhibitoren

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA2043741C (en) * 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
EP0472077A3 (en) * 1990-08-24 1993-03-31 Bayer Ag Phosphonate containing hydroxyethylamin- and norstatin-type pseudopeptides
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
US5382569A (en) * 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
JPH05105698A (ja) 1991-06-13 1993-04-27 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体、その製造法および用途
US5504070A (en) * 1991-12-05 1996-04-02 Berlex Laboratories, Inc. Inhibitors of the conversion of big endothelin to endothelin
US5650508A (en) * 1991-12-27 1997-07-22 Georgia Tech Research Corporation Peptide ketoamides
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5607831A (en) * 1993-03-25 1997-03-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services In vitro methods for assessing the susceptibility of HIV-1-infected individuals to cysteine protease-mediated activation-induced programmed cell death
WO1994028012A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of endothelin converting enzyme
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08506569A (ja) 1996-07-16
EP1029869A1 (de) 2000-08-23
ATE238343T1 (de) 2003-05-15
US6235717B1 (en) 2001-05-22
GB9300048D0 (en) 1993-03-03
JP3529381B2 (ja) 2004-05-24
AU5820294A (en) 1994-08-15
DE69432573D1 (de) 2003-05-28
EP1029869B1 (de) 2003-04-23
ES2193919T3 (es) 2003-11-16
ZA948B (en) 1995-07-03
WO1994015956A1 (en) 1994-07-21
EP0677059A1 (de) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69432573T2 (de) Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms
DE69005286T2 (de) Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE69130408T2 (de) Endothelinantagonistische Peptidderivate
AU735075B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE69517196T2 (de) Inhibitoren der menschlichen neutrophilenelastase
DE69129248T2 (de) Peptide mit Endothelin antagonistischer Aktivität, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
FI112943B (fi) Pyrimidinyylijohdannaisia ja niiden käyttö lääkkeen valmistamiseksi interleukiini proteaasiaktiivisuuden inhiboimiseksi
DE3750184T2 (de) Peptidylaminodiole.
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
EP0384362A2 (de) Glycinderivate
EP0236734A2 (de) Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
NZ549665A (en) Caspase inhibitors and uses thereof
US4665055A (en) Peptide renin inhibitors
JP4116097B2 (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
DE69718469T2 (de) Verbindungen mit wachtumshormon freisetzenden eigenschaften
DE69610145T2 (de) Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren
DE4443390A1 (de) Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
WO1999037668A1 (de) Thrombininhibitoren
US5504189A (en) Peptides, their preparation and use
DE69304573T2 (de) Aminsäurederivate mit antithrombotischer Wirkung
DE3787042T2 (de) Tripeptid-Derivate.
JPH0656807A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤
KR19990028753A (ko) 펩티드 유도체 및 안지오텐신 iv 수용체 작동약
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee