DE3787042T2

DE3787042T2 - Tripeptid-Derivate.

Info

Publication number: DE3787042T2
Application number: DE87106526T
Authority: DE
Inventors: Kanoo Hosoki; Kazuya Nishimura; Takashi Sasagawa; Tadahiro Sawayama; Kunihiko Takeyama; Masatoshi Tsukamoto
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-05-09
Filing date: 1987-05-06
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2007-05-07
Also published as: AU7241687A; DK235787A; FI87794C; FI87794B; CZ280776B6; EP0244836A2; EP0244836A3; AU595309B2; US4826814A; FI872041A; DK235787D0; CZ332387A3; SK278137B6; DE3787042D1; HUT45268A; SK332387A3; EP0244836B1; DK171402B1; KR870011152A; HU202884B

Description

Die Erfindung betrifft Tripeptidderivate. Sie betrifft insbesondere Tripeptidderivate der folgenden Formel
worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-niedrige-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenyl-niedrige-Alkylgruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl- oder Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe, worin der Naphthalinring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine heterocyclische- oder heterocyclische-niedrige Alkylgruppe, worin der Heterocyclus ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, und gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann und der weiter an einen Benzolring kondensiert sein kann, oder eine Imidazolylvinylgruppe bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C &sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R&sub3; eine Gruppe der Formel
worin einen Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexanring bedeutet,
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
p 0 oder 1 bedeutet,
q 1, 2 oder 3 bedeutet und
X eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, welche an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet und
Y ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet oder worin X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann,
W eine Einfachbindung oder -O- bedeutet,
T eine Einfachbindung, - - oder -S- bedeutet und
m 2 oder 3 bedeutet; mit der Maßgabe, daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung L beträgt und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D beträgt,
oder die Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung davon als Arzneimittel, insbesondere als Mittel zur Blutdrucksenkung.
G.M. Ksander et al. beschreiben 1-(b-bysyl-γ-D-lutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure und 1-(N²,N&sup6;-Dibenzyloxycarbonyl- L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure als Inhibitoren für ein Enzym, das Angiotensin umgandelt (ACE), als Verbindungen, die strukturell den obigen Tripeptidderivaten der Formel (I) ähnlich sind (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, Bd. 28, Nr. 11, S. 1606-1611). In dieser Veröffentlichung wird angegeben, daß diese bekannten Verbindungen eine invitro-Inhibierung von ACE zeigen. Die Untersuchungen der Anmelderin haben jedoch gezeigt, daß bei in-vivo-Tests mit Ratten diese bekannten Verbindungen keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung nach oraler Verabreichung zeigen.
Die Tripeptidderivate der Formel (I), die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind neue Verbindungen, welche sich von den obigen bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden, insofern, daß die Aminogruppe in der N²-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils durch einen spezifischen Substituenten monosubstituiert ist und daß die Aminogruppe an der Seitenkette unsubstituiert ist. Es war weiterhin aufgrund der obigen bekannten Verbindungen nicht vorhersehbar, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) oder ihre Salze, die gemäß der Erfindung zur Verfügung gestellt werden, nicht nur eine ACE-inhibierende Aktivität aufweisen, sondern ebenfalls eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität bei oraler Verabreichung im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen zeigen. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre Salze als Arzneimittel, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, verwendet werden.
Der Ausdruck "niedrig", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen zur Beschreibung einer Gruppe oder einer Verbindung verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe oder die Verbindung, die so bezeichnet wird, nicht mehr als 5, bevorzugt nicht mehr als 3, Kohlenstoffatome enthält.
Die Alkylgruppe kann geradlinig oder verzweigt sein. Beispiele für die "C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe" sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Als "niedrige Alkylgruppe" sind Methyl und Ethyl bevorzugt. Beispiele für "niedrige Alkoxygruppen" sind Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy und n-Pentyloxy.
Beispiele für "C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppen" sind Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Beispiele für die "C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-niedrigen-Alkylgruppen" sind Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl und Cycloheptylmethyl.
Beispiele für "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Spezifische Beispiele für "Di(niedrigalkyl)amino" sind Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino.
Beispiele für die "Phenyl-niedrige-Alkylgruppe" sind Benzyl und Phenethyl. Der Benzolring in den "Phenyl-" und "Phenyl-niedrigen-Alkylgruppen" kann gegebenenfalls mit 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte Phenyl- und Phenyl-niedrige-Alkylgruppen sind 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 2-Methyl-6-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Phenylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl und 4-Hydroxyphenethyl.
Beispiele für die "Naphthyl-niedrige-Alkylgruppe" sind α-Naphthylmethyl und α-Naphthylethyl, und der Naphthalinring in der "Naphthylgruppe" und "Naphthyl-niedrigen-Alkylgruppe" kann gegebenenfalls durch 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Hydroxy, substituiert sein. Beispiele für substituierte "Naphthyl-" und "Naphthyl-niedrige-Alkylgruppen" sind 3-Hydroxynaphthalin-2-yl, 6-Hydroxynaphthalin-2-yl, 3-Methylnaphthalin-1-yl-methyl und 6-Methoxynaphthalin-1-yl-ethyl.
Die "gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe", welche ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, kann beispielsweise 1 bis 3 derartige Heteroatome enthalten, und spezifische Beispiele sind 2-Furyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Pyrazinyl. Beispiele für die "heterocyclische-niedrige-Alkylgruppe" sind 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylmethyl und Morpholinoethyl.
Der Heterocyclus, der in diesen "heterocyclischen" und "heterocyclisch-niedrigen-Alkylgruppen" verwendet wird, kann gegebenenfalls mit 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2, Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Amino, Di(niedrigalkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe (Beispiele für diese Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe sind 1-Pyrrolidinyl und Morpholino), substituiert sein. Beispiele solcher substituierten heterocyclischen oder heterocyclischen-niedrigen- Alkylgruppen sind 2-Chlorpyridin-5-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-Methoxypyridin-5-yl, 2-Ethoxypyridin-5-yl, 2-Propyloxypyridin-5-yl, 2-Isopropoxypyridin- 5-yl, 2-Aminopyridin-5-yl, 2-Dimethylaminopyridin-5-yl, 2-Hydroxypyridin-5-yl, 2-Pyrrolidon-5-yl, 2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl, 2-Morpholinopyridin-5-yl, 3-Hydroxypyridin- 2-yl-methyl, 3-Methoxypyridin-2-yl-methyl, 2-Chlorpyridin- 6-yl-methyl und 2-Methylpyridin-6-yl-methyl. Ein Benzolring kann gegebenenfalls an den obigen Heterocyclus kondensiert sein. Beispiele für einen solchen kondensierten Ring sind Chinolin-3-yl, Indolin-2-yl, Thianaphthen-2-yl, Chinoxalin- 2-yl und Isochinolin-1-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (a) als die Gruppe R&sub3; in der Formel (I) sind 2(S)-Carboxyindolin- 1-yl, 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-2-yl und Cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-2-yl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe der Formel (b) als die Gruppe R&sub3; sind N-(4-Methoxyphenyl)alanino, L-Prolino, N-Cyclooctylglycino, N-Cyclopentylglycino und Thiazolidin-4-carbonsäure-3-yl.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet W bevorzugt eine Einfachbindung oder -O- und T bedeutet bevorzugt eine Einfachbindung. Allgemein sind bevorzugt sowohl R&sub2; als auch R&sub4; Wasserstoffatome. Bevorzugt bedeutet R&sub3; die Gruppe der Formel (a), worin einen Benzol- oder Cyclohexanring bedeutet, p 0 bedeutet und g 1 bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten (I), die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, wird durch die folgende Formel
dargestellt wird, worin R&sub1;&sub1;-W'- eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxy-, Cyclohexylmethyloxy- oder Cyclohexylethyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Subsituenten), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten (bevorzugt 1 Substituenten), ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Methylendioxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 2- oder 6-Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Niedrigalkoxy, Methyl und Dimethylamino, eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe, worin der Pyridinring gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt in der 3- oder 6- Stellung, durch einen Substituenten, ausgewählt unter Methoxy und Hydroxy, eine 2-Indolinyl-, 2- Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Chinolylgruppe oder eine 4-Imidazolylvinylgruppe bedeutet, R&sub3;&sub1; eine 2(S)-carboxyindolin-l-yl- oder 2-Carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-ylgruppe bedeutet und m 2 oder 3 bedeutet; mit der Maßgabe, daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung L beträgt und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D beträgt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Tripeptidderivaten der Formel (I), die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, sind Tripeptidderivate der folgenden Formel
worin R&sub1;&sub2;-W''- eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, cyclobutyloxy- oder Cyclopentyloxygruppe, eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy) und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, welche gegebenenfalls durch Hydroxy in der 4-Stellung des Benzolrings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, welche gegebenenfalls, bevorzugt in der 2- oder 6-Stellung, durch Halogen (bevorzugt Chlor) oder Niedrigalkoxy substituiert sein kann, bedeutet und R&sub3;&sub1; eine 2(S)-Carboxyindolin-1-yl- oder 2-Carboxy-(2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-ylgruppe bedeutet; mit der Maßgabe, daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Lysingruppierung L beträgt und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D beträgt,
und ihre Salze.
Die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) besitzen eine Aminogruppe, und wenn R&sub2; und/oder R&sub4; Wasserstoff bedeuten, ebenfalls eine Carboxylgruppe (oder mehrere Carboxylgruppen). Somit bilden sie mit verschiedenen Säuren, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure und Essigsäure, Salze, oder sie können in Form dieser Salze, wie als Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze oder als basische Salze von Aminosäuren, vorliegen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) können ebenfalls in Form der Hydrate oder Solvate, wie als Solvat mit Dioxan, vorliegen, und es soll bemerkt werden, daß die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate ebenfalls diese Hydrate und Solvate mit umfassen.
Die erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) besitzen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, d. h. das Kohlenstoffatoin in der α-Stellung des basischen Aminosäure-Molekülteils und das Kohlenstoffatom in der α-Stellung des Glutaminsäure-Molekülteils. Die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms des basischen Aminosäure-Molekülteils ist L und die des α-Kohlenstoffatoms des Glutaminsäure- Molekülteils ist D. Wenn das Kohlenstoffatom, an das die -COOR&sub4;-Gruppe in R&sub3; gebunden ist, asymmetrisch ist, ist seine Konfiguration bevorzugt ähnlich der der Aminosäure des L-Typs.
Unter den Tripeptidderivaten der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt.
1-(N²-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclobutylcarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclopentylcarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl) octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
1-(N²-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin- 2(S)-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
1-(N²-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin- 2(S)-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
1-(N²-Benzoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Benzoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro- 1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
1-[N²-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin- 2(S)-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(Phenethyloxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxyphenethyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure-Mononatriumsalz,
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Isonikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(Pyridin-2-carbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure,
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-n-Propyloxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Isopropyloxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure.
Bevorzugt unter den Tripeptidderivaten der Formel (I-2) sind solche, worin R&sub1;&sub2;-W''- eine Phenylgruppe, die durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy in der 2- oder 4-Stellung substituiert ist, bedeutet und R&sub3;&sub1; 2(S)-Carboxyindolin-1-yl oder 2-Carboxy-(2S,3aS,7aS)octahydroindol-1-yl bedeutet. Verbindungen, worin R&sub1;&sub2;-W''- ein 4-Hydroxyphenyl bedeutet, sind besonders bevorzugt, und (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und (2S,3aS,7aS)-1-[N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure sind am meisten bevorzugt.
Die Tripeptidderivate der Formel (I) können hergestellt werden, indem man
(a) eine Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub1;, W, T, m und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung die oben gegebenen Definitionen besitzen und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutz gruppe bedeutet,
oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub2;, R&sub3; und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung die gleiche Definition, wie oben gegeben, besitzen,
oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt; oder
(b) indem man eine Verbindung der folgenden Formel
R&sub1;-W-COOH (IV)
worin R&sub1; und W die zuvor gegebenen Definitionen besitzen,
oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, T, m und die Konfiguration von jeweils dem α-Kohlenstoffatom der basischen Aminosäure- und Glutaminsäuregruppierungen die zuvor gegebenen Definitionen besitzen,
oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der folgenden Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5;, T, W, m und die Konfiguration von jeweils dem α-Kohlenstoffatom der basischen Aminosäure- und Glutaminsäuregruppierungen die zuvor gegebenen Definitionen besitzen,
oder einem reaktiven Derivat davon an der Carboxylgruppe oder einem intramolekularen Anhydrid davon mit einer Verbindung der folgenden Formel
R&sub3;-H (VII)
worin R&sub3; die zuvor gegebene Definition besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe, welche aus der resultierenden Verbindung entstehen kann, entfernt und/oder die Verbindung in ein Salz überführt.
Die Reaktionen, die bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) verwendet werden, sind Peptid-Bildungsreaktionen und können nach an sich bekannten Verfahren, die bei der Synthese von Peptiden Verwendung finden, durchgeführt werden [vgl. beispielsweise Methoden der Organischen Chemie (herausgegeben von Houben-Weyl), Bd. 15, Teil I, Teil II (1974)]. Wenn die Carbonsäureverbindungen der Formeln (II), (IV) und (VI) in freie Carbonsäureform mit den Aminverbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) umgesetzt werden, werden die Reaktionen zweckdienlich in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid oder Diethylcyanophosphat, durchgeführt. Wird ein Carbodiimid als Kondensationsmittel verwendet, kann 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid beispielsweise gegebenenfalls zu dem Reaktionssystem zur Inhibierung der Racemisierung zugegeben werden.
Anstelle der Verwendung eines solchen Kondensationsmittels können die Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (VI) in Form ihrer reaktiven Derivate an der Carboxylgruppe mit den Aminverbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) umgesetzt werden. Beispiele für reaktive Derivate von Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (VI) sind die Säurehalogenide, die Säureazide, die gemischten Säureanhydride, die aktiven Ester und die aktiven Amide.
Die Reaktionen bei den Verfahrensvarianten (a), (b) und (c) werden normalerweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -40 bis 40ºC durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid, Acetonitril, Ethanol, Methanol oder Wasser. Ein solches Lösungsmittel kann einzeln verwendet werden oder man kann ein Gemisch von Lösungsmitteln verwenden. Wenn als Nebenprodukt eine Säure auftritt oder wenn die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) Säureadditionssalze sind oder wenn die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) eine freie Carboxylgruppe enthalten, wird die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie eines Säureakzeptors, durchgeführt. Ein Beispiel für eine Base, die verwendet werden kann, ist ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin.
In den obigen Reaktionen können die Ausgangsverbindungen, in denen die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe geschützt ist, so verwendet werden, wie es auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich ist. Alle Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese bekannt sind, können zum Schutz der Amino- oder Carboxylgruppe verwendet werden, aber sie sollten bevorzugt entsprechend dem Zweck ausgewählt werden (vgl. Methoden der Organischen Chemie, wie oben zitiert). Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und 3-Nitro-2-pyridinsulfenyl können als Beispiele für Amino- Schutzgruppen R&sub5; erwähnt werden. Nach der Reaktion können die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise entfernt werden. Beispielsweise können niedrige Alkylester und Aralkylester als Schutzgruppen für die carboxylgruppe durch Hydrolyse unter Verwendung verdünnter Alkalien, beispielsweise 1 2N-NaOH oder KOH, entfernt werden. Eine Benzyloxycarbonylgruppe oder die Benzylgruppe eines Benzylesters kann zweckdienlich durch katalytische Reduktion in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle oder durch katalytische Übertragungshydrierung unter Verwendung von Palladium-auf- Kohle/Ammoniumformiat oder Palladium-auf-Kohle/Cyclohexen oder durch die Einwirkung von HBr/Essigsäure entfernt werden. Eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder die tert.- Butoxygruppe eines tert.-Butoxyesters kann durch die Einwirkung einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung entfernt werden.
Die, wie oben beschrieben, erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) können gegebenenfalls in die oben erwähnten Salze in an sich bekannter Weise überführt werden.
Die Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Extraktion, Konzentrierung, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulen-Chromatographie, Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie oder mit einem Ionen-Austauscherharz, in geeigneter Kombination isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Tripeptidderivate (I) oder ihre Salze besitzen ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, und sie sind nützlich, um cardiovaskuläre Krankheiten, wie Bluthochdruck und kongestives Herzversagen, zu verhindern und zu behandeln.
Die ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität der Tripeptidderivate (I) oder ihrer Salze, die erfindungsgemäß hergestellt werden, kann durch den folgenden in-vivo-blutdrucksenkenden Aktivitätstest unter Verwendung von renalen Ratten mit Bluthochdruck gezeigt werden. Die Ergebnisse eines in-vitro-ACE-Inhibierungsaktivitätstests werden im folgenden ebenfalls angegeben.

Blutdrucksenkende Aktivität

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt) werden der Konstriktion der linken renalen Arterie mit einer Silberklammer (Innendurchmesser: 0,22 mm) unter mäßiger Etheranästhesie unterworfen. Die rechte Niere und die renale Arterie werden intakt gelassen. Ungefähr 6 bis 10 Wochen nach dem Abklemmen werden die Ratten, die einen Blutdruck über etwa 180 mmHg zeigen, verwendet. Diese behandelten Ratten werden als Zwei-Nieren-renale Bluthochdruck-Ratten des Goldblatt-Typs bezeichnet, und man nimmt an, daß sie ein typisches Modell für einen Renin-Angiotensin-abhängigen Bluthochdruck sind.
Der Blutdruck wurde mit dem Schwanz-Blutdruckmanschettenverfahren gemessen, wobei ein programmiertes Elektro-Sphygmomanometer (PE-300, Narco Biosystem, USA) verwendet wurde. Die Messung erfolgte nach dem Erwärmen bei 38ºC während 10 Minuten in einer Erwärmungsbox.
Die blutdrucksenkende Aktivität der Testverbindungen wird nach einfacher oraler Verabreichung in renalen Ratten mit Bluthochdruck (3 bis 5 Ratten/Gruppe) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.

In-vitro-ACE-Inhibierungsaktivität

Das Versuchsmedium enthielt eine ACE-Präparation (Kaninchenlunge), synthetisches Substrat (Hippuryl-L-histidyl-L-leucin 5 mM), NaCl (300 mM) und Phosphat-Puffer (100 mM, pH 8,3). Es wurde auf ein Endvolumen von 0,300 ml vermischt und bei 37ºC während 30 Minuten in Anwesenheit oder Abwesenheit der Testverbindungen inkubiert. Nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von 300 ul 1N HCl wird die gebildete Hippursäure mit 2 Volumen Ethylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Ethylacetats wird destilliertes Wasser zugegeben. Die Hippursäure wird aus ihrer Absorption bei 228 nm mittels eines Spektrophotometers (Hitachi 100-41) bestimmt.
Der Grad der ACE-Inhibierung wird aus den Aktivitäten mit und ohne Testverbindungen kalkuliert. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (molare Konzentration, die für eine 50%ige Inhibierung der ACE-Aktivität erforderlich ist) wird aus der obigen Dosis- Inhibierungskurve erhalten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Tabelle I Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung (Mono-Natriumsalz) Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung von Beispiel Änderung des Blutdrucks (mmHg) 9 Stunden nach der Verabreichung *1 ACE-Inhibierungsaktivität (IC&sub5;&sub0;; M) Einfachbindung 1-(L-Lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure 1-(N²,N&sup6;-Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-Glutamyl)-*2indolin-2(S)-carbonsäure *1 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg erhalten. *2 Die Verbindungen werden in Journal of Medicinal Chemistry, 28 (11), 1606-1611 (1985) beschrieeiben. *3 Die Werte werden nach oraler Verabreichung in einer Dosis von 30 mg/kg erhalten. Keine blutdrucksenkende Wirkung wird nicht nur nach 9 Stunden nach der Verabreichung, sondern ebenfalls nach 1, 3, 5, 7 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung, festgestellt.

Toxizität

Männliche Mäuse des STD-ddy-Stamms, die etwa 22 bis 25 g wiegen, werden verwendet. Es wurde festgestellt, daß die oralen LD&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen (Beispiele 15 und 51) in Mäusen nicht mehr als 3000 mg/kg Körpergewicht betragen. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Toxizitäten der Verbindungen sehr schwach sind.
Aus den zuvor erwähnten Versuchsergebnissen geht hervor, daß die Tripeptidderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Aktivität mit langer Dauer und schwacher Toxizität zeigen und daß sie daher als Arzneimittel für die Behandlung des Bluthochdruckes und von cardiovaskularen Krankheiten, wie kongestivem Herzversagen, verwendet werden können.
Der Verabreichungsweg der erfindungsgemäßen Tripeptidderivate (I) kann oral, parenteral oder intrarektal sein, sie werden jedoch bevorzugt oral verabreicht. Die Dosis der Tripeptidderivate der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze hängt von der Art der blutdrucksenkenden aktiven Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand und dem Körpergewicht, dem Alter, etc. des Patienten ab. Die Dosis beträgt im allgemeinen 0,001 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt 0,01 bis 3,0 mg/kg pro Tag. Da das erfindungsgemäß hergestellte aktive Tripeptidderivat (I) eine langdauernde Wirkung zeigt, reicht es aus, das Arzneimittel ein- oder zweimal täglich in den gesamten Dosismengen, wie angegeben, zu verabreichen.
Normalerweise wird das erfindungsgemäße Tripeptidderivat der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze dem Patienten in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine therapeutisch wirksame und nichttoxische Menge einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält. Die pharmazeutische Zubereitung wird hergestellt, indem man das Tripeptidderivat der Formel (I) oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind solche, welche normalerweise für die Zubereitung von Pharmazeutika verwendet werden und die mit dem Tripeptidderivat der Formel (I) oder einem seiner Salze nicht reagieren. Spezifische Beispiele solcher Träger sind Lactose, Stärke, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Acacia, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Titandioxid, Sorbitan-Fettsäureester, Glyceride gesättigter Fettsäuren, Macrogol, Propylenglykol und Wasser. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in verschiedenen Dosisformen, wie in Tabletten, Kapseln, als Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suppositorien und Injektionen vorliegen, welche in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die flüssigen Präparationen können in solchen Formen vorliegen, daß sie in Wasser oder anderen geeigneten Trägern gerade vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet werden. Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Zubereitungen Geschmacksmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Salze, um die Zubereitung isotonisch zu machen, etc. enthalten.
Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen mindestens 0,5%, bevorzugt 1 bis 60%, erfindungsgemäßes Tripeptidderivat oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz als aktiven Bestandteil. Die Zubereitung kann ebenfalls andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie ein diuretisches Mittel, beispielsweise Hydrochlorthiazid, Triamteren, Spironolacton, Furosemid, etc., enthalten.
In der zuletzt erwähnten pharmazeutischen Zubereitung kann die Menge an verwendetem diuretischem Mittel beispielsweise 25 bis 50 mg Hydrochlorthiazid, 50 bis 100 mg Triamteren, 50 bis 100 mg Spironolacton und 10 bis 160 mg Furosemid, jeweils pro 5 bis 10 mg Tripeptidderivat der Formel (I) betragen. Man kann in diesen Zubereitungen die gleichen Träger und Verdünnungsmittel, wie oben beschrieben, verwenden, und die Zubereitung kann in Form von irgendeiner der oben beschriebenen Dosisformen vorliegen.
Das Tripeptidderivat (I) und das uretische Mittel können dem Patienten in jeder der oben beschriebenen Dosisformen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer. Es soll jedoch bemerkt werden, daß diese den Umfang der Erfindung nicht beschränken.

Beispiel 1

1-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure:

Ethyl-1-(O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (welches im folgenden als "Diester A" bezeichnet wird, 1,5 g), 1,97 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L- lysin und 0,99 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (welches im folgenden als wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid bezeichnet wird) werden über Nacht bei Raumtemperatur in Methylenchlorid unter Rühren umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 10%iger Zitronensäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt. Die Umkristallisation aus n-Hexan und anschließender Filtration ergibt 2,7 g Ethyl-1-(N²-benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat. Ein aliquoter Teil (2,3 g) dieses Produkts wird in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser gelöst und 10 ml 1N NaOR werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (2,5 cm Durchmesser und 40 cm Länge) von CHP20P (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 75 bis 150 um) unter Verwendung von Acetonitril/ Wasser (30% → 50% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/n-Hexan kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,6 g 1-(N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysylγ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure mit einem Fp. von 121 bis 129ºC (Zersetzung) erhält.
Trifluoressigsäure (20 ml) werden zu 1,1 g dieses Produktes unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wird 15 min gerührt und dann zur Trockene bei verringertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 0% → 60% Acetonitril/ Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem Druck konzentriert, und die Konzentrierung wird beendigt, wenn sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Der Rückstand wird gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 0,68 g der Titelverbindung.
Fp: 190 bis 204ºC (Zersetzung) [α]27/D: - 78,5º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,27; H: 6,38; N: 9,71
gefunden (%) : C: 58,51; H: 6,48; N: 9,92

Beispiele 2 bis 7

Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
1-[N²(Benzyloxycarbonyl-L-ornithinyl)-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 2):
Fp.: 204 bis 211ºC (Zersetzung) [α]27/D: -79,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,59; H: 6,18; N: 9,95
gefunden (%) : C: 57,58; H: 6,10; N: 9,81
1-(N²-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 3):
Fp. 199 bis 204ºC
[α]26/D: -82,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41
gefunden (%) : C: 58,25; H: 6,82; N: 9,31
1-(N²-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 4):
Fp.: 197 bis 205ºC [α]27/D: -85,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,09; H: 7,24; N: 9,69
gefunden (%) : C: 56,15; H: 7,59; N: 9,84
1-(N²-Methoxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin- 2(S)-carbonsäure (Beispiel 5):
[α]28/D: -86,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub9;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 51,36; H: 6,43; N: 10,90
gefunden (%) : C: 51,36; H: 6,66; N: 10,89
1-(N²n-Octyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin- 2(S)-carbonsäure (Beispiel 6):
Fp.: 199 bis 202ºC
[α]28/D: -82,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,02; H: 7,94; N: 9,01
gefunden (%) : C: 56,29; H: 7,98; N: 9,13
1-(N²-Cycloheptyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 7):
Fp.: 190 bis 195ºC
[α]25/D: -84,6º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46
gefunden (%) : C: 56,68; H: 7,46; N: 9,39

Beispiel 8

1-[N²-(2-Furoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin- 2(S)-carbonsäure:
2-Furancarbonsäure (2,0 g), 2,26 g N-Hydroxysuccinimid und 3,76 g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden über Nacht bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (abgekürzt THF)/ Methylenchlorid zugerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g N-(2-Furoyloxy)succinimid (Fp.: 126 bis 127ºC) erhält. Zu einer Lösung von 1,79 g des entstehenden Succinimids und 2,0 g N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L- lysin in THF/Wasser gibt man 2,9 g Triethylamin, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird bei verringertem Druck verdampft, und der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (CHP20P-Säule, 30% → 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 2,3 g N²-(2-Furoyl)-N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysin, [a]25/D: -4,6º (Methanol)) erhält. Ein Aliquot (1,35 g) dieses Produktes und 1,0 g des Diesters A werden in Methylenchlorid gelöst und 0,66 g des wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Ethanol repräzipitiert, wobei man 1,8 g Ethyl-1-[N²-2-furoyl)-N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 120 bis 123ºC) erhält. Zu einer Lösung von 1,65 g des entstehenden Ethylesters in Dioxan gibt man 6,85 ml 1N NaOH, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wird dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat kristallisiert und durch Filtration gesammelt, wobei man 1,50 g 1-[N²-(2-Furoyl)-N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure erhält. Zu einer Methanollösung von 1,35 g dieses Produktes gibt man 0,35 g Ammoniumformiat und 0,4 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 h gerührt. Der Katalysator wird entfernt, und das Methanol wird bei verringertem Druck eingedampft. Ethylacetat wird dann zugegeben und das Gemisch wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% → 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man eine Fraktion, welche etwa 70% des gewünschten Produktes enthält, erhält. Die Fraktion wird durch Säulenchromatographie [eine Säule aus ODS-Q3 (ein Produkt von Wako Pure Chemical Co., Ltd) mit einem Durchmesser von 4 cm und einer Länge von 30 cm; Acetonitril/1% Trifluoressigsäure = 1/9)] gereinigt, wobei man 0,65 g eines Pulvers erhält. Das Pulver wird weiter an einer Säule aus CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und dann wird bei verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3 g der Titelverbindung erhält.
[α]D25/D: -67,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub8;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 54,10; H: 6,27; N: 10,09
gefunden (%) : C: 54,16; H: 6,17; N: 9,98

Beispiel 9

Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 8 beschrieben, wird 1-(L-Prolyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure hergestellt.
[α]26/D: -99,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub7;·3,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 51,71; H: 7,29; N: 12,06
gefunden (%) : C: 51,48; H: 7,31; N: 12,02

Beispiel 10

1-{N²-[3-(4-Imidazolyl)-propenoyl]-L-lysylγ-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure:
Ammoniumformiat (0,56 g) und 0,4 g 10%iges Palladiumauf-Aktivkohle werden zu einer Ethanollösung von 2,1 g Ethyl-1-[N²-benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysyl- O¹-ethyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carboxylat (vgl.Ausführungsbeispiel 1) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert. Ethylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,7 g Ethyl-1-(N&sup6;-t-butcxycarbonyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D- glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat (Fp.: 114 bis 117ºC) erhält. Zu einer Lösung von 1,4 g des Produktes und 0,4 g Urocansäure in Dimethylformamid (abgekürzt DMF)/Methylenchlorid gibt man 1,17 g des wasserlöslichen Carbodiimidhydrochlorids, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung kristallisiert und abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Ether/ Ethanol ausgefällt, wobei man 1,4 g eines Pulvers erhält. Es wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methanol/ Chloroform=1/9) gereinigt, wobei man 1,0 g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,9 g) des entstehenden Pulvers wird in 20 ml Dioxan gelöst und 3,8 ml 1N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt, mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung auf 5 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, wobei man 0,65 g eines Pulvers erhält. Ein aliquoter Teil (0,55 g) dieses Pulvers wird zusammen mit 20 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen während 30 min stehengelassen und dann wird die Trifluoressigsäure bei verringertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% → 30% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert, und die erhaltenen gereinigten Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,33 g der Titelverbindung erhält.
[α]25/D: -43,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub7;·3H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 52,52; H: 6,44; N: 14,13
gefunden (%) : C: 52,38; H: 6,50; N: 14,14

Beispiel 11

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Benzyloxycarboxyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (15,8 g) wird zu einer Methylenchloridlösung, welche 24,5 g N-Benzyloxycarbonyl-O¹-ethyl-D-glutaminsäure, 17,5 g Ethyl-(2S,3aS, 7aS)octahydro-1H-indol-2-carboxylat-hydrochlorid und 7,58 g Triethylamin enthält, gegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 34,1 g einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in 400 ml Ethanol gelöst und 3 g von 10%igem Palladiumauf-Aktivkohle werden zugegeben. Während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wird, werden 12 g Ammoniumformiat in drei unterschiedlichen Teilen zugegeben. Nach 1 h wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 23,5 g Ethyl-(2S, 3aS,7aS)-1-(O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2- carboxylat (welches im folgenden als "Diester B" bezeichnet wird) als ölige Substanz erhält. Ein aliquoter Teil (23 g) des Diesters B wird in 150 ml Ethanol gelöst, und 210 ml 1N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 5,5 h gerührt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0% → 30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,31 g des Produktes erhält. Die ungenügend gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und erneut durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0% → 30% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 8,70 g des Produktes erhält. Diese Produkte werden vereinigt, wobei man 15,01 g (2S,3aS,7aS)-1- (γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Fp. 191 bis 192ºC) erhält. Zu einer wäßrigen Lösung von 2 g des entstehenden Produkts und 2,68 ml Triethylamin gibt man 40 ml THF. Unter Rühren werden 3,06 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 10% Zitronensäure vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,96 g eines Pulvers erhält. Ein Aliquot (3,46 g) dieses Produkts wird in 35 ml Trifluoressigsäure während 20 min unter Eiskühlung stehengelassen und dann zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 mit Natriumbicarbonat eingestellt und dann wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,6 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält.
[α]26/D: -40,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,79; H: 7,40; N: 9,46
gefunden (%) : C: 56,88; H: 7,47; N: 9,33

Beispiel 12

Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, wird N-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)-N-(4- methoxyphenyl)alanin hergestellt.
[α]28/D: -12,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub9;·1H&sub2;O:
berechnet (%): C: 57,61; H: 6,67; N: 9,27
gefunden (%) : C: 57,33; H: 6,74; N: 9,24

Beispiel 13

Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N²-benzyloxycarbonyl-L-ornithinylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat:
In 20 ml Methylenchlorid werden 1,81 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup5;-t-butoxycarbonyl-L-ornithin und 1,75 g des Diesters B gelöst und 1,04 g des wasserlöslichen Carbodiimid-hydrochlorids werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 3,2 g einer viskosen öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (3,0 g) der öligen Substanz wird in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit Eiskühlung während 15 min stehengelassen. Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,2 g einer viskosen öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in Ethanol gelöst und 3 ml 1N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung wird mit 3 ml 1N Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule von CHP20P; 0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,60 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält.
[α]25/D: -46,0º (Ethanol)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31
gefunden (%) : C: 57,74; H: 7,33; N: 9,29

Beispiel 14

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-ornithinylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
Die Endverbindung (0,5 g), hergestellt gemäß Beispiel 13, wird in Ethanol gelöst und 5 ml 1N NaOH werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt und 5 ml 1N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird dann bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gereinigten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,30 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält.
[α]26/D: -39,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·2H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,66; H: 7,27; N: 9,62
gefunden (%) : C: 55,39; H: 7,08; N: 9,49

Beispiel 15

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:

Verfahren a)

Zu einem Gemisch aus 20 ml THF und 3 ml Wasser gibt man 4,42 g N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-N²-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N- hydroxysuccinimidester, 2,89 g (2S,3aS,7aS)-1-(γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (vgl. Beispiel 11) und 2,6 ml Triethylamin, und das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 5,19 g des Rückstandes erhält. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (eine Säule aus CHP20P; 0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt. Die entstehenden Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 4,7 g (2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-N²-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (2,27 g) des Produkts wird in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und 15 min unter Eiskühlung stehengelassen und anschließend zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH wird auf 4 eingestellt und dann wird an einer Säule von CHP20P (0% → 50% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert.
Die gewünschten Fraktionen werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,15 g (2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure als glasartige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,0 g) dieser glasartigen Substanz wird in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gelöst, und 0,5 ml Triethylamin und 0,39 g N-(Nikotinoyloxy)succinimid werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Die entstehende glasartige Substanz wird in 25 ml Ethanol gelöst und 0,6 g Ammoniumformiat und 0,3 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,5 g der Titelverbindung erhält.
[α]28/D: -27,2º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,58; H: 7,31; N: 12,24
gefunden (%) : C: 54,62; H: 7,25; N: 12,20

Verfahren b)

D-Glutaminsäure (18 g) und 31,75 g Natriumcarbonat werden in 200 ml Wasser gelöst und dann werden 37,5 g N- Carboethoxyphthalamid unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur während 4 h gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt. Die Lösung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 33,2 g N-Phthaloyl-D-glutaminsäure (Fp. 162 bis 164ºC) erhält. Ein Aliquot (30 g) dieser Verbindung wird zu 90 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird bei 55ºC gerührt, bis es sich aufgelöst hat. Unmittelbar nach der Auflösung wird die Lösung gekühlt und 150 ml wasserfreies Ether/n-Hexan (2 : 1) werden zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 18,2 g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid (Fp. 203 bis 206ºC) erhält. (2S,3aS,7aS)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (6,13 g) wird in 40 ml Pyridin gelöst und 9,39 g N-Phthaloyl-D-glutaminsäureanhydrid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Ethylacetat wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus einer geringen Menge an Ethylacetat kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei man 13,1 g (2S,3aS,7aS)-1-(N-Phthaloyl)γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Fp. 194 bis 198ºC) erhält. Die entstehende Verbindung wird in 200 ml Ethanol gelöst und 6,13 g Hydrazinmonohydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 60 ml Wasser werden zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit 12N Chlorwasserstoffsäure auf 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 70%igem Methanol eluiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 6,13 g (2S,3aS,7aS)-1-(γ-D-Glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Fp. 191 bis 192ºC) erhält.
Ein aliquoter Teil (1,8 g) dieser Verbindung und 1,28 g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf -10ºC gekühlt, und unter Rühren werden 2,1 g N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N-carbonsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird bei -10ºC während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in zwei Schichten geteilt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril gewaschen und 200 ml Ethanol werden zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird konzentriert und an einer Säule von CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,9 g (2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält. Dieses Produkt wird in 30 ml Ethanol gelöst und 0,9 g Ammoniumformiat und 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (0% → 30% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 1,05 g (2S,3aS,7aS)-1-(L-lysylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure ([α]30/D: -5,4º (H&sub2;O) erhält. Ein Aliquot (1,0 g) der entstehenden Carbonsäure und 0,46 g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 10 ml THF und 30 ml Wasser unter heftigem Rühren und Eiskühlen gelöst. 0,39 g Nikotinoylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der pH-Wert wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die Lösung wird an einer Säule von CHP20P (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) chromatographiert. Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,15 g der Titelverbindung erhält.

Verfahren c)

Ein Gemisch aus 5,0 g D-Glutaminsäure und 7,1 g Natriumcarbonat wird in einem Gemisch aus 170 ml Wasser und 200 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung aus 11 g N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N²-carbonsäureanhydrid in Acetonitril wird bei -10ºC unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h bei -10ºC gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit kaltem Acetonitril gewaschen, neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 50% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man 6,3 g N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäure (Fp. 149 bis 150ºC) erhält. Ein Aliquot (6,0 g) dieses Produktes und 3,0 g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 40 ml THF gelöst und unter Rühren und Eiskühlung wird eine THF-Lösung von 3,2 g N-(Nikotinoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung wird auf 2 eingestellt, und dann wird diese einer CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen.
Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,8 g N²-Nikotinoyl-N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysyl- D-glutaminsäure erhält. Ein Aliquot (4,0 g) dieses Produkts wird in Essigsäureanhydrid (100 ml) während 2 h gerührt und zur Trockene bei verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur konzentriert, und der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 3,5 g grob gereinigtes N²-Nikotinoyl-N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminsäureanhydrid erhält. Das entstehende Anhydrid (3,5 g) wird zu einer Lösung von 1,2 g (2S,3aS,7aS)Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure in 15 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird auf 2 eingestellt. Die Lösung wird der CHP20P- Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,3 g (2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl- N&sup6;-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält. Diese Verbindung wird in 25 ml Ethanol gelöst und 1,2 g Ammoniumformiat und 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt und lyophilisiert, wobei man 0,8 g des gleichen Endprodukts, wie bei dem Verfahren a) oben, erhält.

Beispiele 16 bis 21

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 15 [Verfahren (A)] beschrieben, synthetisiert.
1-(N²-Cyclohexylmethoxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 16):
Fp.: 186 bis 191ºC
[α]27/D: -84,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 57,23; H: 7,38; N: 9,53
gefunden (%) : C: 57,33; H: 7,67; N: 9,64
1-(D-Prolyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 17):
Fp.: 209 bis 216ºC (Zersetzung)
[α]30/D: -66,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub7;·3,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 51,71; H: 7,29; N: 12,06
gefunden (%) : C: 51,58; H: 7,40; N:12,08
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 18):
[α]23/D: -46,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub5;O&sub7;·2H&sub2;O·0,25C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) : C: 55,11; H: 8,18; N: 9,89
gefunden (%) : C: 55,16; H: 7,98; N: 9,78
1-(L-Pyroglutamyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carbonsäure (Beispiel 19):
[α]25/D: -81,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub8;·3,2 5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 50,88; H: 6,75; N: 11,87
gefunden (%) : C: 50,85; H: 6,56; N: 11,96
(2S,3aS,7aS)-1-[N²(Pyridin-2-carbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 20):
[α]25/D: -19,2º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;·1,7 5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,45; H: 7,25; N: 12,44
gefunden (%) : C: 55,74; H: 7,05; N: 12,42
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 21):
[α]25/D: -15,2º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;0&sub8;·3,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 53,92; H: 7,60; N: 8,98
gefunden (%) : C: 53,77; H: 7,33; N: 9,13

Beispiel 22

(2S,3aS,7aS)-1-[N²-Phenethyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
N,N'-Disuccinimidylcarbonat (5,12 g), 2,44 g Phenethylalkohol und 0,49 g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 3,5 g N-(Phenethyloxycarbonyloxy)succinimid (Ep. 69 bis 72ºC) erhält. N&sup6;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin (2,53 g) wird in einem Gemisch aus 30 ml Acetonitril und 50 ml 5%igem Kaliumcarbonat gelöst und 2,9 g N-(Phenethyloxycarbonyloxy)succinimid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und dann wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 4,5 g N&sup6;-t-toxycarbonyl-N²-phenethyloxycarbonyl-L-lysin als ölige Substanz erhält. Ein Aliquot (1,26 g) der öligen Substanz und N,N'- Disuccinimidylcarbonat werden in Ethylacetat 3 h gerührt, und dann wird eine Ethylacetatlösung, welche 1,0 g (2S,3aS,7aS)-1-(γ-D-Glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und 0,256 g Pyridin enthält, zugegeben und das Gemisch wird weitere 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur 20 min stehengelassen und danach zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dioxan/Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man 0,3 g der Titelverbindung erhält.
[α]32/D: -36,9º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·2H&sub2;O·0,25C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) : C: 56,95; H: 7,65; N: 8,85
gefunden (%) : C: 56,92; H: 7,87; N: 8,64

Beispiel 23

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Benzoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
(1) Natriumcarbonat (2,0 g) wird in 10 ml Wasser gelöst und 4,83 g (2S,3aS,7aS)-1-(γ-D-Glutamyl)octahydro-1H- indol-2-carbonsäure wird zugegeben. Nachdem sich eine Lösung gebildet hat, werden 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 7,46 g N²-Benzyloxycarbonyl- N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester allmählich zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 9,17 g (2S,3aS,7aS)- 1-(N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält.
(2) Ein Aliquot (6,2 g) der entstehenden Carbonsäure wird in 60 ml Ethanol gelöst und 1,0 g 10%iges Palladiumauf-Aktivkohle werden zugegeben. Unter Rühren werden 2,5 g Ammoniumformiat nach und nach zugegeben. Das Gemisch wird 4 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockene konzentriert und Ethylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben. Das entstehende Pulver wird abfiltriert, wobei man 3,9 g (2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-t-Butoxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält.
(3) Ein Aliquot (1,0 g) der entstehenden Carbonsäure wird in 7 ml Wasser gelöst und 0,55 g Natriumbicarbonat und 12 ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,46 g N-Benzoyloxysuccinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird halb konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert.
(4) Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung und das Gemisch wird 15 min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% → 50% Gradient) chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,50 g der Titelverbindung erhält.
[α]25/D: -23,1º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub7;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,78; H: 7,50; N: 9,81
gefunden (%) : C: 56,91; H: 7,29; N: 10,03

Beispiele 24 bis 46

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 23 beschrieben, synthetisiert.
1-[N²-(4-Methoxyphenylethoxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 24):
Fp.: 197 bis 202ºC
[α]31/D: -74,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub9;·H&sub2;O:
berechnet (%): C:58,53; H: 6,39; N: 9,10
gefunden (%) : C: 58,53; H: 6,43; N: 9,14
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Isonikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 25):
[α]25/D: -29,8º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,16; H: 7,34; N: 12,15
gefunden (%) : C: 54,25; H: 7,06; N: 12,23
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 26):
[α]25/D: -37,1º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,21; H: 8,02; N: 9,90
gefunden (%) : C: 55,05; H: 7,77; N: 10,05
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Cyclohexyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 27):
[α]25/D: -31,9º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,51; H: 8,20; N: 9,59
gefunden (%) : C: 55,53; H: 8,42; N: 9,55
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(Cyclobutyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 28):
[α]25/D: -40,7º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·2H&sub2;O:
berechnet (%): C: 53,56; H: 7,91; N: 9,99
gefunden (%): C: 53,57; H: 7,60; N: 9,93
1-(N²-Cyclobutyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 29):
Fp.: 197 bis 204ºC
[α]27/D: -84,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78
gefunden (%) : C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53
1-(N²-Cyclohexylethoxycarbony-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 30):
Fp.: 192 bis 195ºC
[α]31/D: -78,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,89; H: 7,54; N: 9,31
gefunden (%) : C: 57,82; H: 7,74; N: 9,36
1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)-indolin-2(S)carbonsäure (Beispiel 31):
Fp.: 218 bis 222ºC
[α]31/D: -66,5º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub7;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 55,16; H: 6,32; N: 12,37
gefunden (%) : C: 55,24; H: 6,57; N: 12,24
1-(N²-Cyclobutancarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin- 2(S)-carbonsäure (Beispiel 32):
Fp.: 209 bis 215ºC
[α]24/D: -96,6º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub7;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 56,70; H: 7,04; N: 10,58
gefunden (%) : C: 56,64; H: 7,06; N: 10,46
1-(N²-Cyclopentyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 33):
Fp.: 198 bis 203ºC
[α]24/D: -79,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub8;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 54,49; H: 7,12; N: 9,78
gefunden (%) : C: 54,67; H: 7,40; N: 9,53
1-[N²-(2-Pyridinethoxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 34):
[α]28/D: -69,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub8;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,12; H: 6,53; N: 11,48
gefunden (%) : C: 54,91; H: 6,37; N: 11,33
1-(N²-Benzoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 35):
Fp.: 202 bis 208ºC
[α]24/D: -77,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;C&sub7;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,85; H: 6,47; N: 9,99
gefunden (%) : C: 57,97; H: 6,32; N: 10,20
1-[N²-(4-Morpholinethoxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 36):
[α]25/D: -57,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;0&sub8;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 48,57; H: 7,40; N: 10,49
gefunden (%) : C: 48,70; H: 7,23; N: 10,45
1-[N²-(3-Pyridinmethoxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (Beispiel 37):
[α]25/D: -64,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub8;·2,75H&sub2;O:
berechnet (%): C: 53,59; H: 6,41; N: 11,57
gefunden (%) : C: 53,41; H: 6,14; N: 11,56
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 38):
[α]32/D: -30,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;ClN&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,06; H: 6,81; N: 9,01; Cl: 5,70
gefunden (%) : C: 53,95; H: 6,65; N: 8,80; Cl: 5,56
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 39):
[α]32/D: -31,9º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24
gefunden (%) : C: 57,37; H: 7,51; N: 9,07
(2S,3aS,7aS)-1-tN²-(2-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-lysylΓ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 40):
[α]32/D: -32,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;ClN&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,45; H: 6,77; N: 9,07; Cl: 5,74
gefunden (%) : C: 54,55; H: 6,81; N: 8,90; Cl: 5,60
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 41):
[α]32/D: -35,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,75H 2O:
berechnet (%) : C: 57,46; H: 7,57; N: 9,24
gefunden (%) : C: 57,68; H: 7,63; N: 9,01
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Fluorbenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 42):
[α]32/D: -32,5º (1N NaOH)
Elemetaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;FN&sub4;O&sub8;.1,5H&sub2;O·0,5C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) : C: 55,46; H: 7,14; N: 8,62; F: 2,92
gefunden (%) : C: 55,63; H: 7,08; N: 8,54; F: 3,01
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(α-Naphthylmethoxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 43):
[α]32/D: -36,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O·0,25C&sub4;H&sub8; 02:
berechnet (%): C: 60,08; H: 7,18; N: 8,49
gefunden (%) : C: 59,78; H: 7,41; N: 8,37
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(α-Naphthylethoxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 44):
[α]32/D: -38,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·2H&sub2;O.},5C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) : C: 59,64; H: 7,44; N: 7,95
gefunden (%) : C: 59,87; H: 7,17; N: 7,91
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Phenylbenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 45):
[α]27/D: -39,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O·0,5C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%): C: 61,09; H: 7,26; N: 7,92
gefunden (%): C: 61,23; H: 7,26; N: 7,85
(2S,3aS,7aS)-1- [N²-(Phenoxycarbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 46):
[α]29/D: -17,7º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1H&sub2;O.},5C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%): C: 57,22; H: 7,29; N: 9,20
gefunden (%) : C: 56,95; H: 7,13; N: 9,49

Beispiel 47

(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
In 5 ml Wasser werden 1,30 g (2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure gelöst und 0,25 g Natriumcarbonat und 10 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben. Unter heftigem Rühren werden 0,7 g N-(4-Hydroxybenzoyloxy)succinimid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P (2,5 cm Durchmesser und 40 cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30% → 70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6 g Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 25%igem HBr/AcOH (10 ml) gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Dann werden 100 ml Ether zugegeben, und der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert und an einer Säule von CHP20P (2,5 cm Durchmesser und 40 cm Länge) unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% → 40% Gradient) chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,3 g der Titelverbindung erhält.
[α]27/D: -17,4º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 56,53; H: 7,20; N: 9,77
gefunden (%) : C: 56,71; H: 7,09; N: 9,95

Beispiele 48 bis 63

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 47 beschrieben, synthetisiert.
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Thiophencarbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-carbonsäure (Beispiel 48):
[α]26/D: -23,1º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub7;S·H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 54,14; H: 6,91; N: 10,10; S: 5,78
gefunden (%) : C: 54,09; H: 6,74; N: 10,14; S: 5,99
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3-Chinolincarbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 49):
[α]24/D: -25,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub7;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,33; H: 7,02; N: 11,34
gefunden (%) : ,C: 58,46; H: 7,30; N: 11,24
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 50):
[α]26/D: -42,6º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;ClN&sub5;O&sub7;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 52,66; H: 6,63; N: 11,81; Cl: 5,98
gefunden (%) : C: 52,75; H: 6,68; N: 11,76; Cl: 5,89
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Chlorbenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 51):
[α]25/D: -25,9º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub7;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 54,77; H: 6,81; N: 9,46; Cl: 5,99
gefunden (%) : C: 55,07; H: 7,09; N: 9,26; Cl: 5,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(Indolin-2(S)-carbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 52):
[α]25/D: -64,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub9;·2,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,90; H: 7,47; N: 11,44
gefunden (%) : C: 56,99; H: 7,61; N: 11,15
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Thianapthencarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 53):
[α]26/D: -16,5º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub7;S·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 55,93; H: 6,80; N: 9,00; S: 5,15
gefunden (%) : C: 56,08; H: 6,63; N: 8,87; S: 4,94
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Chinoxalincarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 54):
[α]26/D: -15,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub7;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 57,56; H: 6,75; N: 13,89
gefunden (%) : C: 57,48; H: 7,00; N: 13,96
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Isochinolincarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 55):
[α]26/D: -51,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub7;·1H&sub2;O:
berechnet (%): C: 60,09; H: 6,89; N: 11,68
gefunden (%) : C: 59,89; H: 6,66; N: 11,61
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Methoxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 56):
[α]27/D: -18,0º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,09; H: 7,19; N: 11,90
gefunden (%) : C: 55,09; H: 7,44; N: 11,77
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Ethoxynikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 57):
[α]27/D: -16,4º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub8;·2H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,98; H: 7,42; N: 11,45
gefunden (%) : C: 55,00; H: 7,70; N: 11,27
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Chlornikotinoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 58):
[α]27/D: -21,4º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;ClN&sub5;O&sub7;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 51,87; H: 6,70; N: 11,63; Cl: 5,89
gefunden (%): C: 51,78; H: 6,44; N: 11,86; Cl: 6,05
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1-H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 59):
[α]28/D: -21,0º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84
gefunden (%) : C: 56,83; H: 7,26; N: 9,89
(2S,3aS,7as)-1-[N²-(6-n-Propoxynikotinoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 60):
[α]31/D: -25,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub5;C&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 56,48; H: 7,52; N: 11,36
gefunden (%) : C: 56,56; H: 7,22; N: 11,36
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-i-Propoxynikotinoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 61):
[α]31/D: -26,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub8;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 55,67; H: 7,57; N: 11,19
gefunden (%) : C: 55,41; H: 7,80; N: 11,05
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 62):
[α]31/D: -29,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 56,98; H: 7,17; N: 9,84
gefunden (%) : C: 57,07; H: 7,16; N: 9,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxy-3-methoxybenzoyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-1):
[α]28/D: -17,9º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für CHNO.2HO:
berechnet (%) : C: 54,89; H: 7,24; N: 9,14
gefunden (%) : C: 54,95; H: 7,26; N: 9,04
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-2):
[α]31/D: -40,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub9;·3,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 52,95; H: 7,38; N: 8,82
gefunden (%) : C: 52,86; H: 7,07; N: 8,97
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-4-methylbenzoyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-3):
[α]25/D: +37,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·1H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,12; H: 7,32; N: 9,68
gefunden (%) : C: 57,92; H: 7,12; N: 9,46
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-Hydroxy-β-naphthoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-4):
[α]31/D: -2,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73
gefunden (%) : C: 57,90; H: 7,09; N: 8,58
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3,5-Dimethyloxy-4-hydroxybenzoyl)- L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-5):
[α]26/D: -4,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub1;&sub0;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 53,45; H: 7,27; N: 8,60
gefunden (%) : C: 53,57; H: 7,24; N: 8,77
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3-Hydroxy-2-naphthoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-6):
[α]26/D: +15,6º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 58,02; H: 7,07; N: 8,73
gefunden (%) : C: 57,82; H: 6,74; N: 8,47
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-7):
[α]26/D: +22,1º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub9;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%): C: 55,71; H: 7,18; N: 9,28
gefunden (%) : C: 55,56; H: 7,09; N: 9,31
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxy-3-aminobenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-8):
[α]26/D: -15,3º (H&sub2;O) Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 54,67; H: 7,22; N: 11,81
gefunden (%): C: 54,81; H: 7,31; N: 11,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-5-brombenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-9):
[α]26/D: +10,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub8;Br·1,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 49,36; H: 6,21; N: 8,53;Br:-12,16
gefunden (%) : C: 49,42; H: 6,25; N: 8,50;Br: 12,01
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-5-methylbenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-10):
[α]28/D: +23,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub9;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%): C: 57,63; H: 7,17; N: 8,96
gefunden (%) : C: 57,51; H: 7,20; N: 8,88
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-6-methylbenzoyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-11):
[α]28/D: +45,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub9;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,22; H: 7,20; N: 8,90
gefunden (%) = C: 57,18; H: 7,25; N: 8,81
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-4-chlorbenzoyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-12):
[α]30/D = +29,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83
gefunden (%) = C: 53,41; H: 6,72; N: 9,18; Cl: 5,79
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 63-13):
[α]30/D: +17,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 53,33; H: 6,63; N: 9,21; Cl: 5,83
gefunden (%) = C: 53,21; H: 6,75; N: 9,23; Cl: 5,65

Beispiel 64

1-(N²-Pyrazinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure:
(1) Pyrazinsäure (0,26 g) wird in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 20 ml Methylenchlorid gelöst und 1,1 g Ethyl-1-(N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D- glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat und 0,84 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (2% Methanol/Chloroform) unterworfen, wobei man 0,8 g Ethyl-1-(N&sup6;-t-butoxycarbonyl- N²-pyrazinoyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carboxylat als viskose ölige Substanz erhält.
(2) Die bei (1) erhaltene Verbindung (0,8 g) wird in Dioxan gelöst und 3,5 ml 1N NaOH wird zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung während 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0% → 60% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Petrolether/Ethylacetat repräzipitiert. Durch Filtration erhält man 0,55 g 1-(N&sup6;-t-Butoxycarbonyl-N²-pyrazinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure.
(3) Trifluoressigsäure (10 ml) wird zu einem Aliquot (0,45 g) der Endverbindung, erhalten gemäß (2) oben, zugegeben und das Gemisch wird unter Eiskühlung ,20 min gerührt. Trifluoressigsäure wird verdampft und der Rückstand wird an einer Säule von CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/ Wasser (0% → 30% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,27 g der Titelverbindung erhält.
[α]]25/D: -74,4º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub7;·2,5H&sub2;O:
berechnet (%) = C= 52,53; H: 6,17; N: 14,70
gefunden (%) = C: 52,52; H: 6,27; N: 14,54

Beispiel 65

Mononatrium-(2S,3aS,7aS)-1-(N²-nikotinoyl-L-lysylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat:
In 5 ml Wasser löst man 0,57 g (2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (vgl. Ausführungsbeispiel 15) und 1 ml 1N NaOH wird zugegeben. Die entstehende wäßrige Lösung wird der CHP20P- Säulenchromatographie (0% → 20% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,25 g der Titelverbindung erhält.
[ ]26/D: -24,6º (H&sub2;O)

Beispiel 66

(2S,3aS,7aS)-1-[N²-Methoxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure:
(1) O-Anisinsäure (1,0 g) , N-Hydroxysuccinimid (0,76 g) und wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid (1,39 g) werden in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,47 g N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid (Fp. 180 bis 182ºC) erhält.
(2S,3aS,7aS)-1-(N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure wird in 6 ml Wasser gelöst und Natriumcarbonat und 10 ml THF werden zugegeben. Unter heftigem Rühren wird N-(2-Methoxybenzoyloxy)succinimid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule aus CHP20P unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (30% → 70% Gradient) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt.enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 1,0 g (2S,3aS,7as)- 1-[N&sup6;-Benzyloxycarbonyl-N²-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure erhält.
(2) In 10 ml Ethanol löst man 1,0 g (2S,3aS,7aS)-1- [&sup6;-Benzyloxycarbonyl-²-(2-methoxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und 1,18 g Cyclohexen und 0,2 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 60ºC während 2 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mutterlauge wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 50% Acetonitril/ Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man 0,34 g der Titelverbindung erhält.
[α]25/D: -14,9º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;·2H&sub2;O:
berechnet (%)= C: 56,36; H: 7,43; N: 9,39
gefunden (%) = C= 56,63; H: 7,18; N: 9,33

Beispiele 67 bis 69

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 66 beschrieben, synthetisiert.
1-(N²-Cyclohexylcarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)-indolin- 2(S)-carbonsäure (Beispiel 67):
Fp.: 207 bis 212ºC
[α]26/D: -90,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub7;·2H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,23; H: 7,47; N= 9,89
gefunden (%) = C= 57,42; H: 7,52; N= 9,94
(2S,3aS,7as)-1-[N²-(4-Phenylbenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 68):
[α]26/D: -11,6º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub7;.1,5H&sub2;O·0,5C&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) = C= 62,02; H: 7,29; N: 8,27
gefunden (%) = C= 61,98; H: 7,15; N: 8,35
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Eluorbenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 69):
[α]29/D: -31,8º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub7;F·2H&sub2;O:
berechnet (%)= C= 55,47; H: 7,07; N: 9,58; F: 3,25
gefunden (%) = C= 55,59; H: 7,36; N: 9,46; F: 3,03

Beispiel 70

1-[N²-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-L-lysylγ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure:
2,5 g N²-t-Butoxycarbonyl-N&sup6;-(3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysin und 2,2 g Ethyl-1-(O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat werden in Nethylenchlorid gelöst und 2,0 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,6 g Ethyl-1-[N²-t-butoxycarbonyl-1-N&sup6;-(3-nitro- 2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl]indolin- 2(S)-carboxylat erhält.
[α]27/D: -28,2º (Dimethylformamid)
3,5 g dieses Esters werden mit 30 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung während 30 min gerührt. Trifluoressigsäure wird eingedampft und Ethylacetat und 5%iges Kaliumcarbonat werden zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt. Die organische Schicht wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,6 g Ethyl-1-[N&sup6;-(3-nitro-2- pyridinsulfenyl)-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl]indolin 2(S)-carboxylat, Fp. 95 bis 102ºC, erhält.
[α]27/D -39,6º (Dimethylformamid)
Ein Aliquot (1,0 g) des entstehenden Esters wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und 0,21 g N-Methylmorpholin und 1,07 g N-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyloxy)succinimid werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung' 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethanol/Methanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g Ethyl- 1-[N²-(3,4-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N&sup6;-(3-nitro-2- pyridinsulfenyl)-L-lysylO¹-ethyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)carboxylat erhält.
Fp.: 130 bis 135ºC
[α]27/D: -23,2º (Dimethylformamid)
Ein Aliquot (1,0 g) dieses Produkts wird wie bei der zweiten Stufe von Ausführungsbeispiel 68 aufgearbeitet, wobei man 0,8 g 1-[N²-(3,-Methylendioxybenzyloxycarbonyl)-N&sup6;- (3-nitro-2-pyridinsulfenyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin- 2(S)-carbonsäure erhält.
Fp.: 100 bis 110ºC
[α]27/D: -70,5º (1N NaOH)
Ein Aliquot (0,74 g) des Produkts wird in 10 ml Dioxan gelöst und 10 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 45ºC während 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und konzentriert und der Rückstand wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 45 mg der Titelverbindung erhält.
Fp.: 198 bis 202ºC
[α]27/D: -67,3º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub1;&sub0;·2H&sub2;O:
berechnet (%) = C= 54,88; H: 6,04; N: 8,83
gefunden (%) = C= 55,16; H= 6,14; N: 8,83

Beispiel 71

(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H- indol-2-carbonsäure:
L-Cysteinhydrochloridhydrat (13 g) wird in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 50 ml Wasser gelöst und 2N NaOH werden zugegeben. Während die Lösung bei einem pH-Wert von 10 gehalten wird, werden 16 g 3-(t-Butoxycarbonylamino)propylbromid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Nach der Neutralisation wird das Reaktionsgemisch zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 15%igem wäßrigen Ammoniak gelöst und der CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 30% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, wobei man 10,3 g S-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-L-cystein erhält (Fp. 193ºC (Zersetzung)). Ein Aliquot (3,0 g) dieses Produkts wird in Wasser/THF-Lösung, welche 3,0 g Kaliumcarbonat enthält, gelöst und unter heftigem Rühren werden 2,76 g Benzyloxycarbonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether gewaschen, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,8 g N-Benzyloxycarbonyl-S- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl) -L-cystein als Öl erhält. Das Dicyclohexylaminsalz dieser Verbindung besitzt einen Fp. von 125 bis 127ºC. Ein Aliquot (1,76 g) des öligen Produkts wird in 20 ml Acetonitril gelöst und 0,43 g N-Hydroxysuccinimid und 0,77 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und Chloroform wird zu der Mutterlauge gegeben. Das Gemisch wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 2,2 g eines Pulvers erhält. Natriumbicarbonat (0,6 g) und 1,07 g (2S,3aS,7aS)-1-(γ-D- glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure werden in einem Gemisch aus 24 ml THF und 12 ml Wasser gelöst, und 2,2 g des obigen Pulvers werden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und der CHP20P-Säulenchromatographie (30% → 70% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,6 g (2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cysteinyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol- 2-carbonsäure erhält. Ein Aliquot (0,58 g) dieses Produkts wird, wie in der vierten Stufe von Beispiel 23 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 0,33 g der Titelverbindung erhält.
[α]27/D -26,7º (H&sub2;O)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;S·1H&sub2;O:
berechnet (%) = C= 55,07; H: 6,93; N: 9,17; S= 5,25
gefunden (%) = C= 55,00; H: 6,78; N: 9,16; S= 5,47

Beispiel 72

(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-aminopropyl)-L-cysteinyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol- 2-carbonsäure-sulfoxid:
(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)-L-cystein-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol- 2-carbonsäure (0,5 g) (vgl. Beispiel 75) wird in Methylenchlorid gelöst und 0,16 g m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der CHP20P- Säulenchromatographie (30% → 70% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man 0,33 g eines Rückstands erhält. Der Rückstand wird, wie bei der vierten Stufe von Beispiel 23 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 0,23 g der Titelverbindung erhält.
[α]24/D: -28,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub8;S·2H&sub2;O:
berechnet (%): C: 52,16; H 6,88; N: 8,69; S: 4,97
gefunden (%) = C: 52,29; H: 6,97; N: 8,82; S: 4,65

Beispiel 73

(2S,3aS,7aS)-1-[N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminoethyl)-L-cysteinyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H- indol-2-carbonsäure-sulfoxid:
Die Titelverbindung wird auf gleiche Weise, wie in Beispiel 72 beschrieben, synthetisiert.
[α]28/D: -34,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub9;S·1H&sub2;O:
berechnet (%) = C: 52,93; H: 6,58; N: 9,14; S: 5,23
gefunden (%) = C= 52,60; H: 6,61; N: 9,29; S: 5,52

Beispiel 74

1-N²-Benzylcarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl-L-prolin:
Natriumcarbonat (1,8 g) und 2,97 g α-Ethyl-D-glutamat werden in Wasser gelöst und eine THF-Lösung von 8,9 g N²- Benzyloxycarbonyl-N&sup6;t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 8,5 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysyl-O ¹ethyl-D-glutaminsäure (Fp. 71 bis 73ºC) erhält. Ein Aliquot (1,3 g) der Verbindung, 0,46 g L-Prolinmethylesterhydrochlorid, 0,28 g N-Methylmorpholin und 0,51 g N-Hydroxybenzotriazol werden in Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlen werden 0,53 g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und dann weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, wobei man eine ölige Substanz erhält. Die ölige Substanz wird durch CHP20P-Säulenchromatographie (40% → 100% Acetonitril/Wassergradient) gereinigt, wobei man 1,4 g Produkt erhält. Das Produkt wird in Dioxan gelöst und 6,5 ml 1N NaOH werden unter Kühlen zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2 bis 3 eingestellt und dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Trifluoressigsäure (10 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben und unter Eiskühlung wird das Gemisch 30 min gerührt. Die Trifluoressigsäure wird bei verringertem Druck abgedampf t und der Rückstand wird der CHP20P- Säulenchromatographie (0% → 60% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene konzentriert und lyophilisiert, wobei man 0,68 g der Titelverbindung erhält.
[α]25/D: -45,5º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub8;·H&sub2;O:
berechnet (%): C: 54,95; H: 6,92; N: 10,68
gefunden (%) : C: 54,87; H: 6,74; N: 10,88

Beispiele 75 bis 79

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 74 beschrieben, synthetisiert.
2-[N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl] -1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure (Beispiel 75):
a25/D: W11,9 (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub8;·1,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,48; H: 6,60; N: 9,41
gefunden (%): C: 58,32; H: 6,71; N: 9,03
N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl-N-cyclooctylglycin (Beispiel 76):
[α]25/D: -16,0º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,25H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,13; H: 7,82; N: 9,35
gefunden (%) : C: 57,88; H: 7,76; N: 9,21
2-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)-cisendo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure (Beispiel 77):
[α]27/D: -10,7º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub8;·0,7 5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,90; H: 7,11; N: 10,00
gefunden (%) : C: 57,81; H: 7,08; N: 9,90
N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl-N-cyclopentylglycin (Beispiel 78):
[α]26/D: -14,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·0,5H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 57,45; H: 7,23; N: 10,31
gefunden (%) : C: 57,33; H: 7,24; N: 10,06
3-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)thiazolidin-4(R)-carbonsäure (Beispiel 79):
[α]27/D: -11,2º (1N NaOH)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;0&sub8;S.0,5H&sub2;O·C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
berechnet (%) : C: 52,16; H: 6,55; N: 9,01; S: 5,16
gefunden (%) : C: 52,01; H: 6,86; N: 8,79; S: 5,33

Beispiel 80

Ethyl-1-(N²-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-γ-D- glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat:
Ethyl-indolin-2(S)-carboxylat-hydrochlorid (11,6 g), 5,2 g Triethylamin und 19 g α-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl- D-glutamat werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und 15,6 g wasserlösliches Carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 16,0 g Ethyl-1- (N-benzyloxycarbonyl-O¹-benzyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carboxylat (Fp. 114 bis 116ºC) erhält.
Ein Aliquot (5,0 g) dieses Esters wird in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 30 ml Wasser suspendiert und 5 ml Essigsäure, 4,6 g Ammoniumformiat und 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wird bei 50ºC während 1 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert. Der pH-Wert der Mutterlauge wird auf 7 eingestellt und dann wird konzentriert. Die zurückbleibende Lösung wird abgekühlt. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Wasser (1/1) umkristallisiert, wobei man 2,2 g Ethyl-1-(γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carboxylat (Fp. 197 bis 200ºC, Zersetzung) erhält. Ein Aliquot (2,0 g) dieses Esters und 0,66 g Natriumcarbonat werden in 25 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 3,3 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester in 25 ml THF wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wird verdampft und eine 5%ige wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung wird zugegeben. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wobei man 3,3 g Ethyl-1-(N²-benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L- lysyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)carboxylat erhält. Ein Aliquot (0,7 g) dieses Esters wird mit 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung während 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie (0% → 50% Acetonitril/Wassergradient) unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert und die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert, wobei man 0,34 g der Tite1verbindung erhä1t.
Fp.: 188 bis 191ºC
[α]26/D: -63,9º (DMF)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,67; H: 6,81; N: 9,12
gefunden (%) : C: 58,71; H: 6,84; N: 9,40

Beispiel 81

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise, wie in Beispiel 80 beschrieben, synthetisiert.
Ethyl-(2S,3aS,7aS)-1-(N²-benzyloxycarbonyl-L-lysylγ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carboxylat:
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub8;·1,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 58,10; H: 7,72; N: 9,03
gefunden (%) : C: 58,07; H: 7,49; N: 8,98

Beispiel 82

1-(N²-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-O¹-ethyl-γ-D- glutamyl)indolin-2(S)-carbonsäure:
Das wasserlösliche Carbodiimid-hydrochlorid (4,3 g), 4,0 g 1-Benzyloxycarbonyl-indolin-2(S)-carbonsäure, 1,2 g t-Butanol und 1,05 g 4-Dimethylaminopyridin werden in Methylenchlorid unter Eiskühlung während 2 h bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger Zitronensäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,4 g t-Butyl-1-benzyloxycarbonyl-indolin-2(S)-carboxylat als Öl erhält. Der entstehende Ester (4,0 g) wird in einem Gemisch aus t-Butanol, Dioxan und Methanol gelöst und 5,7 g Ammoniumformiat und 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft. Wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampf t. Der Rückstand wird mit 1,3 g Oxalsäure vermischt und aus Ether/Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3,9 g t-Butyl-indolin-2(S)-carboxylatoxalat (Fp. 123 bis 125ºC) erhält. Eine Methylenchloridlösung von 2,6 g t-Butyl-indolin-2(S)-carboxylat, 3,7 g α-Ethyl-N-benzyloxycarbonyl-D-glutamat und 3,8 g wasserlöslichem Carbodiimid-hydrochlorid wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus n-Hexan/Ethanol umkristallisiert, wobei man 4,0 g t-Butyl-1-(N-benzyloxycarbonyl-O¹-ethyl-γ-D-glutamyl)indolin-2(S)-carboxylat erhält. Dieses Produkt wird in Ethanol gelöst und 2,6 g Ammoniumformiat und 1,0 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 2,6 g einer öligen Substanz erhält. Ein Aliquot (2,4 g) der öligen Substanz, 2,67 g N²-Benzyloxycarbonyl-N&sup6;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 2,08 g wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid werden in Methylenchlorid 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 4,7 g einer glasartigen Substanz erhält. Ein Aliquot (0,7 g) der glasartigen Substanz wird mit 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung 10 min gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der CHP20P-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden konzentriert, wobei man 0,24 g der Titelverbindung erhält.
Fp.: 207 bis 212ºC
[α]26/D: -3,2º (DMF)
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub8;·0,75H&sub2;O:
berechnet (%) : C: 60,44; H: 6,68; N: 9,40
gefunden (%) : C: 60,63; H: 6,54; N: 9,43

Beispiel 83

pro 1000 Tabletten
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L- lysyl-γ-D-glutamyl) octahydro-1H- indol-2-carbonsäure 25 g
Maisstärke 28 g
Lactose 60 g
Mikrokristalline Cellulose 30 g
Hydroxypropylcellulose 5 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 1 g
Magnesiumstearat 1 g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und zu 1000 Tabletten, die je 150 mg wiegen, nach einem an sich bekannten Verfahren verpreßt. Die Tabletten werden dann mit Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, Titandioxid und Sorbitan-Fettsäureester in an sich bekannter Weise überzogen. Man erhält 1000 beschichtete Tabletten.

Beispiel 84

pro 1000 Tabletten
(2S,3aS,7aS)-1-(N²-Nikotinoyl-L- lysyl-γ-D-glutamyl) octahydro-1H- indol-2-carbonsäure 100 g
Maisstärke 66 g
Lactose 50 g
Mikrokristalline Cellulose 30 g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 2 g
Magnesiumstearat 2 g
Die obigen Komponenten werden vermischt, granuliert und in 1000 Kapseln nach einem an sich bekannten Verfahren abgefüllt.

Beispiel 85

Man arbeitet auf gleiche Weise, wie in den Beispielen 83 und 84 beschrieben, ausgenommen, daß (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure anstelle von (2S,3aS,7aS)- 1-(N²-Nikotinoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol- 2-carbonsäure verwendet wurde. Es werden so Tabletten und Kapseln hergestellt.
Die folgenden Verbindungen können wie in den vorherigen Beispielen synthetisiert werden.
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-Hydroxyphenylethoxycarbonyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 22).
1-{N²-[(5-Hydroxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L- lysyl-γ-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Beispiel 34).
1-{N²-[(5-Methoxypyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L- lysyl-γ-D-glutamyl}indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Beispiel 34).
(2S,3aS,7aS)-1-{N²-[(3-Chlorpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-γ-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 23).
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-[(3-Methylpyridin-2-yl)methoxycarbonyl]-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 23).
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(Cyclopentylcarbonyl)-L-lysyl-γ-D- glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 18).
(2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-iso-Propylbenzyloxycarbonyl)-L- lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 47).
1-[N²-(4-Dimethylaminobenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]indolin-2(S)-carbonsäure (wie in Beispiel 47).
(2S,3aS,7aS)-1-{N²-[(2-Methylpyridin-5-yl)carbonyl]- L-lysyl-γ-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N²-[(2-Hydroxypyridin-5-yl)carbonyl)- L-lysyl-γ-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 15).
1-{N²-[(2-Pyrrolidinylpyridin-5-yl)carbonyl]L-lysylγ-D-glutamyl-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 15).
(2S,3aS,7aS)-1-{N²-[(2-Morpholinylpyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysyl-γ-D-glutamyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 15).
1-{N²-[(2-Dimethylaminopyridin-5-yl)carbonyl]-L-lysylγ-D-glutamyl}indol-2-carbonsäure (wie in Beispiel 15).

Claims

1. Tripeptidderivat der folgenden Formel:

worin

R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub5;)alkylgruppe, eine Phenyl -oder Phenyl- (C&sub1;&submin;&sub5;)alkylgruppe, wobei der Benzolring gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Phenyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Amino, Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl- oder Naphthyl(C&sub1;&submin;&sub5;)alkylgruppe, wobei der Naphthalinring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine heterocyclische oder heterocyclische-(C&sub1;&submin;&sub5;)Alkylgruppe, wobei der Heterozyklus ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist und gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Amino, Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)amino, Hydroxy, Oxo und einer gesättigten 5- oder 6gliedrigen stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppe, substituiert sein kann und weiter gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert sein kann, oder eine Imidazolylvinylgruppe bedeutet;

R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet;

R&sub3; eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin

einen Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexanring bedeutet;

R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet;

p 0 oder 1 bedeutet; q 1, 2 oder 3 bedeutet; und

X eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, die an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet; und

Y ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe bedeutet; oder worin

X und Y zusammen mit den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Heterozyklus bilden, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann;

W eine Einfachbindung oder -O- bedeutet;

T eine Einfachbindung, oder -S- bedeutet; und

m 2 oder 3 bedeutet;

mit der Maßgabe, daß die Konfiguration des a-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung L ist und daß die Konfiguration des a-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D ist:

oder die Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß T eine Einfachbindung bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; und R&sub4; beide Wasserstoffatome bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; die Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin einen Benzol- oder Cyclohexanring bedeutet, p 0 und q 1 bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das -COOR&sub4; in der Gruppe R&sub3; gebunden ist, S beträgt.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung, R&sub1; eine C&sub4;&submin;&sub7; Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor oder Chlor, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Phenyl, Amino und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine 2-Indolinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Chinolyl-, 1-Isochinolyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2-Pyrrolidon-5-yl- oder Thianaphthen-2-ylgruppe oder eine 4-Imidazolylvinylgruppe bedeutet, und R&sub3; eine 2(S)-Carboxyindolin-l-yl- oder 2-carboxy(2S, 3aS,7aS)octahydro-indol-lylgruppe bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß W -O- bedeutet, R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C5}7-Cycloalkyl- (c&sub1;&submin;&sub2;)alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub2;)alkylgruppe, worin der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, Phenyl und Methylendioxy, substituiert sein kann, eine Naphthyl(C&sub1;&submin;&sub2;)alkylgruppe, eine Pyridyl(C&sub1;&submin;&sub2;)alkylgruppe oder eine Morpholino(C&sub1;&submin;&sub2;)alkylgruppe bedeutet, und R&sub3; eine 2(S)-carboxyindolin-1-yl- oder 2-carboxy(2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-ylgruppe bedeutet.

8. Tripeptidderivat der folgenden Formel:

worin

R&sub1;&sub1;-W' eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxy-, Cyclohexylmethyloxy- oder Cyclohexylethyloxygruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Fluor, Chlor und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, bei der der Benzolring gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Methylendioxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls in der 2- oder 6-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Methyl und Dimethylamino, substituiert sein kann, eine Pyridylmethyloxy- oder Pyridylethyloxygruppe, worin der Pyridinring gegebenenfalls in der 3- oder 6-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt aus Methoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine 2-Indolinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 3-Chinolylgruppe oder eine 4-Imidazolylvinylgruppe bedeutet;

R&sub3;, eine 2(S)-carboxyindolin-1-yl- oder 2-carboxy- (2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-ylgruppe bedeutet; und

m 2 oder 3 bedeutet;

mit der Maßgabe, daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung L beträgt und daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D beträgt;

oder ein Salz davon.

9. Tripeptidderivat der folgenden Formel:

worin

R&sub1;&sub2;-W'' eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyloxygruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in der 2- oder 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, eine Phenethyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy in der 4-Stellung des Benzolrings substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy in der 2- oder 6-Stellung substituiert sein kann, bedeutet; und

R&sub3;&sub1; eine 2( S)-carboxyindolin-l-yl- oder 2-Carboxy- (2S,3aS,7aS)octahydro-indol-1-ylgruppe bedeutet;

mit der Maßgabe, daß die -Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Lysingruppierung L beträgt und daß die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung D beträgt;

oder ein Salz davon.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß m 3 bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;&sub2;-W''- eine 2- oder 4-Hydroxy- oder 2- oder 4-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (2S,3aS,7aS)-1-(N²- Nicotinoyl-L-lysyl-γ-D-glutamyl)octahydro-1H-indol-2-carbonsäure oder ein Salz davon.

13. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (2S,3aS,7aS)-1-[N²- (4-hydroxybenzoyl)-L-lysyl-γ-D-glutamyl]octahydro-1H-indol- 2-carbonsäure oder ein Salz davon.

14. Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Verwendung als Medikament.

15. Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Bluthochdruck.

16. Blutdrucksenkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.

17. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

18. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13, ein diuretisches Mittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

19. Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von Bluthochdruck eines Patienten.

20. Tripeptidderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 19 für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von Bluthochdruck bei einem Patienten, bei dem ein diuretisches Mittel gleichzeitig verabreicht wird.

21. Verfahren zur Herstellung eines Tripeptidderivats der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel:

worin

R&sub1;, W, T, m und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der basischen Aminosäuregruppierung gleich sind wie in Anspruch 1 definiert,

R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet,

oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel:

worin R&sub2;, R&sub3; und die Konfiguration des α-Kohlenstoffatoms der Glutaminsäuregruppierung gleich sind wie in Anspruch 1 definiert,

oder mit einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird; oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R&sub1;-W-COOH (IV)

worin R&sub1; und W gleich sind wie in Anspruch 1 definiert, oder ein reaktives Derivat davon an der carboxylgruppe mit einer Verbindung der folgenden Formel:

worin

R&sub2;&sub1; R&sub3;&sub1; T, m und die Konfiguration an jedem α-Kohlenstoffatom der basischen Aminosäure- und Glutaminsäuregruppierungen gleich sind wie in Anspruch 1 definiert, und

R&sub5; die gleiche Bedeutung, wie oben definiert, besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird; oder

(c) eine Verbindung, die durch die folgende Formel:

dargestellt wird, worin

R&sub1;, R&sub2;&sub1; T, W, in und die Konfiguration an jedem α-Kohlenstoffatom der basischen Aminosäure- und Glutaminsäuregruppierungen gleich sind wie in Anspruch 1 definiert, und R&sub5; die gleiche Bedeutung, wie oben gegeben, besitzt, oder ein reaktives Derivat davon an der Carboxylgruppe oder ein intramolekulares Anhydrid davon mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel:

R&sub3;-H (VII)

dargestellt wird, worin

R&sub3; die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird, und gegebenenfalls die Schutzgruppe, die in der entstehenden

Verbindung vorhanden sein kann, entfernt wird und/oder sie in ein Salz überführt wird.

22. Tripeptidderivat der Formel (I) oder ein Salz davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 21 oder einem Verfahren, das chemisch äquivalent dazu ist, hergestellt worden ist.