DE69824007T2

DE69824007T2 - Carbamyloxy-verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion

Info

Publication number: DE69824007T2
Application number: DE69824007T
Authority: DE
Inventors: D. Eugene THORSETT; M. Christopher SEMKO; Dimitrios Sarantakis; A. Michael PLEISS; Anthony Kreft; W. Andrei KONRADI; S. Francine GRANT; B. Darren DRESSEN; Susan Ashwell; Bernhard Reinhardt BAUDY; John Louis LOMBARDO
Original assignee: Wyeth LLC; Elan Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Wyeth LLC; Elan Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2018-08-01
Also published as: AU8605098A; AU740681B2; IL133636A0; NO20000413D0; ES2221183T3; JP2001512114A; EP1000051B1; JP2009269924A; NZ502578A; CN1265657A; EP0954519A1; BR9811598A; WO1999006390A1; EP1000051A1; DE69812890D1; AU8584998A; CA2290745A1; TW533211B; AR016133A1; ATE236146T1

Description

Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Leukozytenadhäsion und insbesondere die durch VLA-4 vermittelte Leukozytenadhäsion inhibieren.
Literaturangaben
Die folgenden Publikationen, Patente und Patentanmeldungen werden in dieser Anmeldung als hochgestellte Zahlen angeführt:

1 Hemler und Takada, Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 330 506, veröffentlicht am 30. August 1989
2 Elices et al., Cell, 60: 577–584 (1990)
3 Springer, Nature, 346: 425–434 (1990)
4 Osborn, Cell, 62: 3–6 (1990)
5 Vedder et al., Surgery, 106: 509 (1989)
6 Pretolani et al., J. Exp. Med., 180: 795 (1994)
7 Abraham et al., J. Clin. Invest., 93: 776 (1994)
8 Mulligan et al., J. Immunology, 150: 2407 (1993) et al., Science, 251: 788 (1991)
10 Li et al., Arterioscler. Thromb., 13: 197 (1993)
11 Sasseville et al., Am. J. Path., 144: 27 (1994)
12 Yang et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90: 10494 (1993)
13 Burkly et al., Diabetes, 43: 529 (1994)
14 Baron et al., J. Clin. Invest., 93: 1700 (1994)
15 Hamann et al., J. Immunology, 152: 3238 (1994)
16 Yednock et al., Nature, 356: 63 (1992)
17 Baron et al., J. Exp. Med., 177: 57 (1993)
18 van Dinther-Janssen et al., J. Immunology, 147: 4207 (1991)
19 van Dinther-Janssen et al., Annals. Rhematic Dis., 52: 672 (1993)
20 Elices et al., J. Clin. Invest., 93: 405 (1994)
21 Postigo et al., J. Clin. Invest., 89: 1445 (1991)
22 Paul et al., Transpl. Proceed., 25: 813 (1993)
23 Okarhara et al., Can. Res., 54: 3233 (1994)
24 Paavonen et al., Int. J. Can., 58: 298 (1994)
25 Schadendorf et al., J. Path., 170: 429 (1993)
26 Bao et al., Diff., 52: 239 (1993)
27 Lauri et al., British J. Cancer, 68: 862 (1993)
28 Kawaguchi et al., Japanese J. Cancer Res., 83: 1304 (1992)
29 Kogan et al., US-Patent Nr. 5 510 332, ausgegeben am 23. April 1996
30 Internationale Patentanmeld. mit der Veröffentlichungsnr. WO 96/01644

Alle obigen Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen, in gleichem Umfang wie wenn jede einzelne Publikation, jedes einzelne Patent oder jede einzelne Patentanmeldung speziell und einzeln als in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme aufgenommen angegeben wäre.
Stand der Technik
VLA-4 (Very late Antigen-4) (auch als α4β1-Integrin und CD49d/CD29 bezeichnet), das zuerst von Hemler und Takada¹ identifiziert wurde, ist ein Element der β1-Integrin-Familie der Zelloberflächenrezeptoren, in der jedes zwei Untereinheiten enthält, eine α-Kette und eine β-Kette. VLA-4 enthält eine α4-Kette und eine β1-Kette. Es existieren mindestens neun β1-Integrine, die alle die gleiche β1-Kette besitzen und jeweils eine bestimmte α-Kette besitzen. Diese neun Rezeptoren binden alle ein unterschiedliches Komplement der verschiedenen Zellmatrixmoleküle, wie z. B. Fibronectin, Laminin und Kollagen. Zum Beispiel bindet sich VLA-4 an Fibronectin. VLA-4 ist insofern einzigartig unter den β₁-Integrinen, als es auch Nichtmatrixmoleküle bindet, die durch Endothel- und andere Zellen exprimiert werden. Diese Nichtmatrixmoleküle sind u. a. VCAM-1, das auf zytokinaktivierten menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen in Kultur exprimiert wird. Bestimmte Epitope von VLA-4 sind für die Fibronectin- und VCAM-1-Bindungsaktivitäten verantwortlich, und es wurde gezeigt, daß jede Aktivität unabhängig inhibiert wird.²
Die durch VLA-4 und andere Zelloberflächenrezeptoren vermittelte interzelluläre Adhäsion ist mit einer Reihe von Entzündungsreaktionen verbunden. Am Ort der Verletzung oder an einem anderen Entzündungsreiz exprimieren aktivierte vaskuläre Endothelzellen Moleküle, die für Leukozyten adhäsiv sind. Der Mechanismus der Leukozytenadhäsion an Endothelzellen umfaßt zum Teil die Erkennung und Bindung von Zelloberflächenrezeptoren auf Leukozyten an die entsprechenden Zelloberflächenmoleküle auf Endothelzellen. Sobald sie gebunden sind, wandern die Leukozyten die Blutgefäßwand entlang und dringen in den verletzten Ort ein und setzen chemische Mediatoren frei, um die Infektion zu bekämpfen. Für einen Überblick über Adhäsionsrezeptoren des Immunsystems siehe zum Beispiel Springer³ und Osborn⁴.
Hirnentzündungserkrankungen, wie z. B. experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), multiple Sklerose (MS) und Meningitis, sind Beispiele für Störungen des Zentralnervensystems, bei denen der Endothel/Leukozyten-Adhäsionsmechanismus zur Zerstörung des ansonsten gesunden Hirngewebes führt. Bei Subjekten mit diesen Entzündungserkrankungen wandern große Mengen an Leukozyten die Blut-Hirn-Barriere (BBB) entlang. Die Leukozyten setzen toxische Mediatoren frei, die eine weitreichende Gewebeschädigung verursachen, die zu einer beeinträchtigten Nervenleitung und zur Lähmung führt.
In anderen Organsystemen findet die Gewebeschädigung auch über einen Adhäsionsmechanismus statt, der zur Wanderung oder Aktivierung von Leukozyten führt. Zum Beispiel wurde gezeigt, daß der anfängliche Insult nach einer Myokardischämie des Herzgewebes durch den Einstrom von Leukozyten in das verletzte Gewebe weiter verkompliziert werden kann, so daß ein noch weiterer Insult die Folge ist (Vedder et al.⁵). Andere entzündliche Zustände, die durch einen Adhäsionsmechanismus vermittelt werden, sind u. a. zum Beispiel Asthma^6–8, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose^9–10, AIDS-Demenz¹¹, Diabetes^12–14 (einschließlich akutem Jugenddiabetes), entzündliche Darmerkrankung¹⁵ (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), multiple Sklerose^16–17, rheumatoide Arthritis^19–21 Gewebetransplantation²², Tumormetastasen^23–28, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie und andere Hirntraumata, Nephritis, Retinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und akute leukozytenvermittelte Lungenverletzung, wie z. B. diejenige, die beim Atemnotsyndrom bei Erwachsenen auftritt.
Angesichts des Obigen wären Assays zur Ermittlung des VLA-4-Gehalts in einer biologischen Probe, die VLA-4 enthält, geeignet, zum Beispiel um VLA-4-vermittelte Zustände zu diagnostizieren. Trotz dieser Fortschritte beim Verständnis der Leukozytenadhäsion befaßt man sich im Stand der Technik erst seit kurzem mit der Verwendung von Adhäsionsinhibitoren bei der Behandlung von Hirnentzündungserkrankungen und anderen Entzündungserkrankungen^29,30. Die vorliegende Erfindung behandelt diese und andere Bedürfnisse.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, die sich an VLA-4 binden. Solche Verbindungen können zum Beispiel verwendet werden, um die Anwesenheit von VLA-4 in einer Probe zu untersuchen und in pharmazeutischen Zusammensetzungen die durch VLA-4 vermittelte Zelladhäsion, zum Beispiel die Bindung von VCAM-1 an VLA-4, zu inhibieren. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine Bindungsaffinität für VLA-4, die durch einen IC₅₀-Wert von etwa 15 μM oder weniger (gemessen wie in dem nachstehenden Beispiel A beschrieben) ausgedrückt wird, wobei die Verbindungen definiert sind durch die nachstehende Formel I:
wobei
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können,
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können,
R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, wobei R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-,
Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist,
x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bei einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung auch als Prodrugs zur Verfügung gestellt werden, die sich in vivo in eine Verbindung der obigen Formel I umwandeln (z. B. hydrolysieren, metabolisieren usw.). Bei einem bevorzugten Beispiel für eine solche Ausführungsform wird die Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel I zu einer Gruppe modifiziert, die sich in vivo in eine Carbonsäuregruppe (einschließlich Salze davon) umwandeln wird. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden solche Prodrugs dargestellt durch Verbindungen der Formel IA:
wobei
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können,
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können,
R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, wobei R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-,
Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist,
x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dioxotetrahydrofuran-3-yl(3,4-enol), Amino, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, -O-(N-Succinimidyl), -NH-Adamantyl, -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -NHOY, wobei Y Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl und substituiertes Aryl ist, -NH(CH₂)_pCOOY, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und Y wie oben definiert ist, -OCH₂NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-Aryl und substituiertem -C(O)-Aryl, und R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -CH₂COOR¹¹, wobei R¹¹ Alkyl ist, und -NHSO₂Z', wobei Z' Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus ist,
Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
mit den folgenden Maßgaben:

(A) wenn R¹ und R², zusammen mit der an R¹ hängenden SO₂-Gruppe und dem an R² hängenden Stickstoff, eine Saccharin-2-yl-Gruppe bilden, R³ -CH₃ ist, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist,
(B) wenn R¹ p-Methylphenyl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² hängenden Stickstoffatom und dem an R³ hängenden Kohlenstoffatom, einen von D-Prolin hergeleiteten Pyrrodinylring bilden, R⁵ von D-Phenylalanin hergeleitetes p-[(4-Methylpiperazin-2-yl)NC(O)O-]benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist,
(C) wenn R¹ Pyrimidin-2-yl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, einen Pyrrolidinylring bilden, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist, und
(D) wenn R¹ p-Methylphenyl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² hängenden Stickstoffatom und dem an R³ hängenden Kohlenstoffatom, einen (2S)-Piperazin-2-carbonylring bilden, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist.

Vorzugsweise ist in den Verbindungen der obigen Formeln I und IA R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl. Besonders bevorzugt ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-t-Butoxyphenyl, 4-(3'-Dimethylamino-n-propoxy)phenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl, 4-(H₂NC(O)-)Phenyl, 4-(H₂NC(S)-)Phenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3,5-Di(trifluormethyl)phenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-(CH₃C(O)NH-)Phenyl, 4-(PhNHC(O)NH-)Phenyl, 4-Amidinophenyl, 4-Methylamidinophenyl, 4-(CH₃SC(=NH)-)Phenyl, 4-Chlor-3-(H₂NS(O)₂-)phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Chinolin-8-yl, 2-(Trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl, Morpholin-4-yl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2,5-Dichlor-4-thienyl, 1-N-Methylimidazol-4-yl, 1-N-Methylpyrazol-3-yl, 1-N-Methylpyrazol-4-yl, 1-N-Butylpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-5-methyl-3-chlorpyrazol-4-yl, 2-Thiazolyl und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl.
Vorzugsweise ist R² bei den Verbindungen der obigen Formeln I und IA Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Benzyl, -(CH₂)₂-2-Thienyl und -(CH₂)₂-ϕ.
Bei einer Ausführungsform sind R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, verbunden, um eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe zu bilden. Bevorzugte heterocyclische und substituierte heterocyclische Gruppen sind u. a. diejenigen mit 5 bis 7 Ringatomen und 2 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, im Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an einen anderen Ring, wie z. B. einen Phenyl- oder Cyclohexylring, kondensiert ist, um einen kondensierten heterocyclischen Ring mit 10 bis 14 Ring atomen und 2 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, im Ring zur Verfügung zu stellen. Besonders bevorzugte verbundene R¹/R²-Gruppen sind u. a. zum Beispiel Benzisothiazolonyl (Saccharin-2-yl), N-2,10-Camphersultamyl und 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1,2-benzisothiazol-2-yl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bilden R² und R³, zusammen mit dem an den R²-Substituenten gebundenen Stickstoffatom und dem an den R³-Substituenten gebundenen Kohlenstoff, eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe mit 4 bis 6 Ringatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, im Ring, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Methyl, Hydroxy, Oxo (=O), Amino, Phenyl, Thiophenyl, Thiobenzyl, (Thiomorpholin-4-yl)C(O)O-, CH₃S(O)₂- und CH₃S(O)₂O-, substituiert ist oder an einen anderen Ring, wie z. B. einen Phenyl- oder Cycloalkylring, kondensiert sein kann, um einen kondensierten heterocyclischen Ring aus 10 bis 14 Ringatomen mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, im Ring zur Verfügung zu stellen. Solche heterocyclischen Ringe sind u. a. Azetidinyl (z. B. L-Azetidinyl), Thiazolidinyl (z. B. L-Thiazolidinyl), Piperidinyl (z. B. L-Piperidinyl), Piperazinyl (z. B. L-Piperazinyl), Dihydroindolyl (z. B. L-2,3-Dihydroindol-2-yl), Tetrahydrochinolinyl (z. B. L-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-yl), Thiomorpholinyl (z. B. L-Thiomorpholin-3-yl), Pyrrolidinyl (z. B. L-Pyrrolidinyl), substituiertes Pyrrolidinyl, wie z. B. 4-Hydroxypyrrolidinyl (z. B. 4-α-(oder -β-)Hydroxy-L-pyrrolidinyl), 4-Oxopyrrolidinyl (z. B. 4-Oxo-L-pyrolidinyl), 4-Fluorpyrrolidinyl (z. B. 4-α-(oder -β-)Fluor-L-pyrrolidinyl), 4,4-Difluorpyrrolidinyl (z. B. 4,4-Difluor-L-pyrrolidinyl), 4-(Thiomorpholin-4-yl-C(O)O-)pyrrolidinyl (z. B. 4-α-(oder -β-)(Thiomorpholin-4-yl-C(O)O-)-L-pyrrolidinyl), 4-(CH₃S(O)₂O-)Pyrrolidinyl (z. B. 4-α-(oder -β-)(CH₃S(O)₂O-)-L-Pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl (z. B. 3-α-(oder -β-)Phenyl-L-pyrrolidinyl), 3-Thiophenylpyrrolidinyl (z. B. 3-α-(oder -β-)thiophenyl-L-pyrrolidinyl), 4-Aminopyrrolidinyl (z. B. 4-α-(oder -β-)Amino-L-pyrrolidinyl), 3-Methoxypyrrolidinyl (z. B. 3-α-(oder -β-)Methoxy-L-pyrrolidinyl), 4,4-Dimethylpyrrolidinyl, substituiertes Piperazinyl, wie z. B. 4-N-Cbz-Piperazinyl und 4-(CH₃S(O)₂-)Piperazinyl, substituiertes Thiazolidinyl, wie z. B. 5,5-Dimethylthiazolidin-4-yl, 1,1-Dioxothiazolidinyl (z. B. L-1,1-Dioxothiazolidin-2-yl), substituiertes 1,1-Dioxothiazolidinyl, wie z. B. L-1,1-Dioxo-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl (z. B. L-1,1-Dioxothiomorpholin-3-yl) und dergleichen.
Vorzugsweise umfaßt R³ bei den Verbindungen der obigen Formeln I und IA alle Isomere, die durch Substitution mit Methyl, Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-Amidoethyl, Isobutyl, t-Butyl, -CH₂O-Benzyl und Hydroxymethyl entstehen. Darüber hinaus können in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform R³ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom, eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden.
Q ist vorzugsweise -C(O)NH- oder -C(S)NH-.
Ar ist vorzugsweise Aryl oder substituiertes Aryl, und besonders bevorzugt ist es Phenyl oder substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist x 1.
R⁵ ist vorzugsweise ausgewählt aus allen möglichen Isomeren, die durch Substitution mit den folgenden Gruppen entstehen:
3-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl,
4-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl,
4-[(CH₃)₂NS(O)₂O-]Benzyl,
4-[(Piperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(Piperidin-4'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(1'-Methylpiperidin-4'-yl)C(O)-]benzyl,
4-[(4'-Hydroxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Formyloxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Ethoxycarbonylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Carboxylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(3'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Phenyl-1'-Boc-piperidin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Piperidon-1'-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl,
4-[(Piperazin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl,
4-[(1'-Boc-Piperazin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Methylhomopiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Phenylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Acetylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Phenyl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Pyridin-4-yl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Phenyl-NHC(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-(Phenyl-NHC(S)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(4'-Methansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl,
4-[(4'-Trifluormethansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl,
4-[(Morpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl,
3-Nitro-4-[(morpholin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl,
4-[(Thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(Thiomorpholin-4'-ylsulfon)-C(O)O-]benzyl,
(alternative Nomenklatur 4-[(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-C(O)O-]benzyl),
4-[(Pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(2'-Methylpyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(Methoxycarbonyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(N,N-Dimethylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(N-Methyl-N-toluol-4-sulfonylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(Morpholin-4'-yl)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(Hydroxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl,
4-(Bis(2'-(hydroxy)ethyl)NC(O)O-]benzyl,
4-[(2'-(Formyloxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl,
4-[(CH₃OC(O)CH₂)HNC(O)O-]Benzyl,
4-[2'-(Phenyl-NHC(O)O-)ethyl-]HNC(O)O-]benzyl,
3-Chlor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl,
3-Chlor-4-[(4'-methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
3-Chlor-4-[(4'-(pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl,
3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl und
3-Fluor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist R⁵ so ausgewählt, daß es dimere Verbindungen der Formel:
bildet, wobei jeder der Reste R¹, R² und R³ wie hierin definiert ist, Y OH oder R⁶ ist, wobei R⁶ wie hierin definiert ist, und A eine bivalente Gruppe der Formel: -OC(O)N(R^b)-R^a-(R^b)NC(O)O- oder
ist, wobei jedes R^a unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen und substituiertem Alkylen, jedes R^b unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Vorzugsweise ist R^a Ethylen (z. B. -CH₂CH₂-).
Bei den Verbindungen der Formel IA ist R⁶ vorzugsweise 2,4-Dioxotetrahydrofuran-3-yl-(3,4-enol), Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Cyclopentoxy, Cyclopropylmethoxy, Neopentoxy, 2-α-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-β-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-Methoxyphenoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, -O(CH₂CH₂O)₂CH₃, 2-(Phenoxy)ethoxy, -OCH₂C(CH₃)₂NHBoc, -NH₂, Benzyloxy, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-Adamantyl, -NHSO₂-p-CH₃-ϕ, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHOY', wobei Y' Wasserstoff, Methyl, Isopropyl oder Benzyl ist, -O-(N-Succinimidyl), -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)₂NHC(O)W, wobei z 1 oder 2 ist und w ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrid-3-yl, N-Methylpyridyl und N-Methyl-1,4-dihydropyrid-3-yl, -NR''C(O)-R', wobei R' Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist und R'' Wasserstoff oder -CH₂C(O)OCH₂CH₃ ist.
Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs der obigen Formeln I und IA sind u. a. zum Beispiel:
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-n-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanincyclopentylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy) phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopentylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalaninethylester,
N-(α-Toluolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methylisonipecotoyloxy)phenylalaninethylester,
N-(α-Toluolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(α-Toluolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(piperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(α-Toluolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-N-adamantylamid,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanylglycin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalaninmethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(piperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-benzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-D-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy) phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninneopentylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninneopentylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl-carbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarb amyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methansulfonylpiperazin-1-yl-carbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)-3-nitrophenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methyl-2-(tert.-butyl)glycinyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl-carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
3-[N-(Toluol-4-sulfonyl)-N-methylamino]-1-[1-tert.-butyloxycarbonyl-2-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylethyl]azetidin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
3-[N-(Toluol-4-sulfonyl)-N-methylamino]-1-[1-carboxy-2-(N,N-dimethyl carbamyloxy)phenylethyl]azetidin,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-yl-carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy) phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4'-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-(N'-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-2-methylpropyl)ester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-hydroxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-(morpholin-4'-yl)ethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-4-(4'-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)-L-phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-formyloxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(methoxycarbonylmethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Morpholinsulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Morpholinsulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethylthiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,5-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(3-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thioprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisoproplylester,
N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(3-Sulfonamido-4-chlorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester,
N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-methoxyphenylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-propylester,
N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropionyloxymethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(4'-(2'-aminoethyl)morpholino)carbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[4-(carboxy)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)carbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-trifluormethansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-(N-Phenylharnstoff)benzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiapropyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethycarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenyl alaninisopropylester,
N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-n-Butylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninmethylester,
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[N-methyl-N-(2-(N'-methyl-N'-toluolsulfonylamino)ethyl)carbamyloxy]phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[N-(2-(N'-phenylaminocarbonyloxy)ethyl)carbamyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethyl carbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-tert.-butoxycarbonyl-2((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester,
Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-carboxy-2-((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(pyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester,
Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-isopropoxycarbonyl-2((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-yl carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-(2-methoxyethoxy)ethylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-fluor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-methansulfonylpyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-[2-(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1,2-benzisothiazol-2-yl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin,
Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-tert.-butoxycarbonyl-2((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin,
N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(N-phenylthiocarbonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-carboxyl-2-((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyl oxy)phenylalanin,
N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninethylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-methansulfonylpyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(Methansulfonyl)-N-benzylglycinyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1- ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester,
N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-phenoxyethylester,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester,
N-(3-Chlor-1,5-dimethylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie irgendwelche der oben genannten Esterverbindungen, bei denen ein Ester durch einen anderen Ester, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester, sek.-Butylester, tert.-Butylester und Neopentylester, ersetzt ist.
Diese Erfindung kommt auch zur Anwendung bei Verfahren zur Bindung von VLA-4 in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontakt bringen der biologischen Probe mit einer Verbindung der obigen Formel I oder IA unter Bedingungen, bei denen sich die Verbindung an VLA-4 bindet, umfaßt.
Bestimmte Verbindungen der obigen Formeln I und IA eignen sich auch zur Verringerung von VLA-4-vermittelter Entzündung in vivo.
Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren der Verbindungen der obigen Formel I oder IA enthalten, mit der Ausnahme, daß R³ und R⁵ von L-Aminosäuren oder anderen ähnlich konfigurierten Ausgangsmaterialien abgeleitet sind (alternativ können racemische Mischungen verwendet werden).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von VLA-4-vermittelten Erkrankungszuständen verwendet werden. Solche Erkrankungszustände umfassen zum Beispiel Asthma, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS-Demenz, Diabetes (einschließlich akutem Jugend-Diabetes), entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Gewebetransplantation, Tumormetastasen, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie und andere Hirntraumata, Nephritis, Retinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Myokard-Ischämie und akute leukozytenvermittelte Lungenverletzung, wie z. B. diejenige, die beim Atemnotsyndrom des Erwachsenen auftritt.
Demgemäß kommt die Erfindung bei Verfahren zur Behandlung einer VLA-4-vermittelten Entzündungserkrankung bei einem Patienten zur Anwendung, wobei das Verfahren die Verabreichung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen an den Patienten umfaßt.
Diese Erfindung stellt auch eine Verbindung der obigen Formel I oder IA zur Verwendung als ein Medikament zu Verfügung.
Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Bindung von VLA-4 in einer biologischen Probe zur Verfügung, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe in vitro mit einer Verbindung der obigen Formel I oder IA unter Bedingungen, bei denen sich die Verbindung an VLA-4 bindet, umfaßt.
Diese Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel I oder IA zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungszustandes bei einem Säugetierpatienten zur Verfügung, wobei der Zustand durch VLA-4 vermittelt wird.
Diese Erfindung stellt auch die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungszustandes bei einem Säugetierpatienten zur Verfügung, wobei der Zustand durch VLA-4 vermittelt wird und die Be handlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formeln I und IA sind u. a. diejenigen, die in der nachstehenden Tabelle I genannt sind:
Tabelle IA
Tabelle IB
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Leukozytenadhäsion und insbesondere die durch VLA-4 vermittelte Leukozytenadhäsion inhibieren. Bei der Beschreibung der Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Definitionen
So wie hier verwendet, bedeutet "Alkyl" Alkylgruppen, die vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Diese Bezeichnung wird durch Gruppen wie Methyl, t-Butyl, n-Heptyl, Octyl und dergleichen veranschaulicht.
"Substituiertes Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, vorzugsweise aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkyl/substituiert.-Alkylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Alkoxy" bedeutet die Gruppe "Alkyl-O-", die zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy und dergleichen umfaßt.
"Substituiertes Alkoxy" bedeutet die Gruppe "substituiertes Alkyl-O-".
"Acyl" bedeutet die Gruppen H-C(O)-, Alkyl-C(O)-, substituiertes Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, substituiertes Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, substituiertes Alkinyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, substituiertes Aryl-C(O)-, Heteroaryl-C(O)-, substituiertes Heteroaryl-C(O)-, Heterocyclus-C(O)- und sub stituierter Heterocyclus-C(O)-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Acylamino" bedeutet die Gruppe -C(O)NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Thiocarbonylamino" bedeutet die Gruppe -C(S)NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Acyloxy" bedeutet die Gruppen Alkyl-C(O)O-, substituiertes Alkyl-C(O)O-, Alkenyl-C(O)O-, substituiertes Alkenyl-C(O)O-, Alkinyl-C(O)O-, substituiertes Alkinyl-C(O)O-, Aryl-C(O)O-, substituiertes Aryl-C(O)O-, Cycloalkyl-C(O)O-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)O-, Heteroaryl-C(O)O-, substituiertes Heteroaryl-C(O)O-, Heterocyclus-C(O)O- und substituierter Heterocyclus-C(O)O-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Alkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und wenigstens 1 und vorzugsweise 1–2 Stellen mit Alkenyl-Ungesättigtheit.
"Substituiertes Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkenylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömm liche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkenyl/substituiert.-Alkenylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und wenigstens 1 und vorzugsweise 1–2 Stellen mit Alkinyl-Ungesättigtheit.
"Substituiertes Alkinyl" bedeutet Alkinylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Alkylen" bedeutet eine zweiwertige Alkylengruppe, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Bezeichnung wird veranschaulicht durch Gruppen wie Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂CH₂-), die Propylenisomere (z. B. -CH₂CH₂CH₂- und CH(CH₃)CH₂-) und dergleichen.
"Substituiertes Alkylen" bedeutet Alkylengruppen mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkenylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkyl/substituiert.-Alkenylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Amidino" bedeutet die Gruppe H₂NC(=NH)-, und die Bezeichnung "Alkylamidino" bedeutet Verbindungen mit 1 bis 3 Alkylgruppen (z. B. Alkyl-HNC(=NH)-).
"Thioamidino" bedeutet die Gruppe RSC(=NH)-, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Aminoacyl" bedeutet die Gruppen -NRC(O)-Alkyl, substituiertes -NRC(O)-Alkyl, -NRC(O)-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)-Cycloalkyl, -NRC(O)-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)-Alkenyl, -NRC(O)-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)-Alkinyl, -NRC(O)-Aryl, substituiertes -NRC(O)-Aryl, -NRC(O)-Heteroaryl, substituiertes -NRC(O)-Heteroaryl, -NRC(O)-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Aminocarbonyloxy" bedeutet die Gruppen -NRC(O)O-Alkyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkyl, -NRC(O)O-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkenyl, -NRC(O)O-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)O-Alkinyl, -NRC(O)O-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)O-Cycloalkyl, -NRC(O)O-Aryl, substituiertes -NRC(O)O-Aryl, -NRC(O)O-Heteroaryl, substituiertes -NRC(O)O-Heteroaryl, -NRC(O)O-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)O-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Oxycarbonylamino" bedeutet die Gruppen -OC(O)NH₂, -CO(O)NRR, -OC(O)NR-Alkyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkyl, -OC(O)NR-Alkenyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkenyl, -OC(O)NR-Alkinyl, substituiertes -OC(O)NR-Alkinyl, -OC(O)NR-Cycloalkyl, substituiertes -OC(O)NR-Cycloalkyl, -OC(O)NR-Aryl, substituiertes -OC(O)NR-Aryl, -OC(O)NR-Heteroaryl, substituiertes -OC(O)NR-Heteroaryl, -OC(O)NR-Heterocyclus und substituierter -OC(O)NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Oxythiocarbonylamino" bedeutet die Gruppen -OC(S)NH₂, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-Alkyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkyl, -OC(S)NR-Alkenyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkenyl, -OC(S)NR-Alkinyl, substituiertes -OC(S)NR-Alkinyl, -OC(S)NR-Cycloalkyl, substituiertes -OC(S)NR-Cycloalkyl, -OC(S)NR-Aryl, substituiertes -OC(S)NR-Aryl, -OC(S)NR-Heteroaryl, substituiertes -OC(S)NR-Heteroaryl, -OC(S)NR-Heterocyclus und substituierter -OC(S)NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Aminocarbonylamino" bedeutet die Gruppen -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkyl, -NRC(O)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkenyl, -NRC(O)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(O)NR-Alkinyl, -NRC(O)NR-Aryl, substituiertes -NRC(O)NR-Aryl, -NRC(O)NR-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(O)NR-Cycloalkyl, -NRC(O)NR-Heteroaryl und substituiertes -NRC(O)NR-Heteroaryl, -NRC(O)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(O)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei eine der Aminogruppen durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Aminothiocarbonylamino" bedeutet die Gruppen -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkyl, -NRC(S)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkenyl, -NRC(S)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(S)NR-Alkinyl, -NRC(S)NR-Aryl, substituiertes -NRC(S)NR-Aryl, -NRC(S)NR-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(S)NR-Cycloalkyl, -NRC(S)NR-Heteroaryl und substituiertes -NRC(S)NR-Heteroaryl, -NRC(S)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(S)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Alkyl ist oder wobei jedes R verbunden ist, um, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Ring zu bilden, und wobei eine der Aminogruppen durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Aryl" oder "Ar" bedeutet eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und einem einzigen Ring (z. B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z. B. Naphthyl oder Anthryl), wobei die kondensierten Ringe aromatisch sein können oder nicht (z. B. 2-Benzoxazolinon, 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on-7-yl und dergleichen). Bevorzugte Aryle sind u. a. Phenyl und Naphthyl.
"Substituiertes Aryl" bedeutet Arylgruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)₂-Alkyl, substituiertem -S(O)₂-Alkyl, -S(O)₂-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)₂-Cycloalkyl, -S(O)₂-Alkenyl, substituiertem -S(O)₂-Alkenyl, -S(O)₂-Aryl, substituiertem -S(O)₂-Aryl, -S(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -S(O)₂-Heteroaryl, -S(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -S(O)₂-Heterocyclus, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder substituiert mit -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Aryloxy" bedeutet die Gruppe Aryl-O-, die zum Beispiel Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen umfaßt.
"Substituiertes Aryloxy" bedeutet substituierte Aryl-O-Gruppen.
"Aryloxyaryl" bedeutet die Gruppe -Aryl-O-aryl.
"Substituiertes Aryloxyaryl" bedeutet Aryloxyarylgruppen, die an einem der Arylringe oder an beiden substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)₂-Alkyl, substituiertem -S(O)₂-Alkyl, -S(O)₂-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)₂-Cycloalkyl, -S(O)₂-Alkenyl, substituiertem -S(O)₂-Alkenyl, -S(O)₂-Aryl, substituiertem -S(O)₂-Aryl, -S(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -S(O)₂-Heteroaryl, -S(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -S(O)₂-Heterocyclus, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder substituiert mit -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Cycloalkyl" bedeutet cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl und dergleichen. Von dieser Definition ausgeschlossen sind aus mehreren Ringen bestehende Alkylgruppen, wie z. B. Adamantyl usw.
"Cycloalkenyl" bedeutet cyclische Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring.
"Substituiertes Cycloalkyl" und "substituiertes Cycloalkenyl" bedeuten eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, vorzugsweise aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Cycloalkoxy" bedeutet -O-Cycloalkylgruppen.
"Substituiertes Cycloalkoxy" bedeutet substituierte -O-Cycloalkylgruppen.
"Guanidino" bedeutet die Gruppen -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-Alkyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkyl, -NRC(=NR)NR-Alkenyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkenyl, -NRC(=NR)NR-Alkinyl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Alkinyl, -NRC(=NR)NR-Aryl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Aryl, -NRC(=NR)NR-Cycloalkyl, -NRC(=NR)NR-Heteroaryl, substituiertes -NRC(=NR)NR-Heteroaryl, -NRC(=NR)NR-Heterocyclus und substituierter -NRC(=NR)NR-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Alkyl ist und wobei eine der Aminogruppen durch eine herkömmliche Blockiergruppe, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, blockiert ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"N,N-Dimethylcarbamyloxy" bedeutet die Gruppe -OC(O)N(CH₃)₂.
"Guanidinosulfon" bedeutet die Gruppen -NRC(=NR)NRSO₂-Alkyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Alkyl, -NRC(=NR)NRSO₂-Alkenyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Alkenyl, -NRC(=NR)NRSO₂-Alkinyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Alkinyl, -NRC(=NR)NRSO₂-Aryl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Aryl, -NRC(=NR)NRSO₂-Cycloalkyl, substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Cycloalkyl, -NRC(=NR)NRSO₂-Heteroaryl und substituiertes -NRC(=NR)NRSO₂-Heteroaryl, -NRC(=NR)NRSO₂-Heterocyclus und substituierter -NRC(=NR)NRSO₂-Heterocyclus, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Alkyl ist und wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus wie hierin definiert sind.
"Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod und ist vorzugsweise entweder Chlor oder Brom.
"Heteroaryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Gruppe aus 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, innerhalb des Rings. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring (z. B. Pyridin oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe (z. B. Indolizinyl oder Benzothienyl) besitzen. Bevorzugte Heteroaryle sind u. a. Pyridyl, Pyrrolyl, Indolyl und Furyl.
"Substituiertes Heteroaryl" bedeutet Heteroarylgruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Amino, Aminoacyl, Aminocarbonyloxy, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Carboxylamido, Cyano, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Halogen, Nitro, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -S(O)₂-Alkyl, substituiertem -S(O)₂-Alkyl, -S(O)₂-Cycloalkyl, substituiertem -S(O)₂-Cycloalkyl, -S(O)₂-Alkenyl, substituiertem -S(O)₂-Alkenyl, -S(O)₂-Aryl, substituiertem -S(O)₂-Aryl, -S(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -S(O)₂-Heteroaryl, -S(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -S(O)₂-Heterocyclus, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NA-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)-amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Aminogruppen am substituierten Aryl, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder substituiert mit -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
"Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe -O-Heteroaryl, und "substituiertes Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe substituiertes -O-Heteroaryl.
"Heterocyclus" oder "heterocyclisch" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit einem einzigen Ring oder mit mehreren kondensierten Ringen aus 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, innerhalb des Rings, wobei in kondensierten Ringsystemen einer oder mehrere der Ringe Aryl oder Heteroaryl sein können.
"Substituierter Heterocyclus" bedeutet heterocyclische Gruppen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Thiocarbonylamino, Acyloxy, Amino, Amidino, Alkylamidino, Thioamidino, Aminoacyl, Aminocarbonylamino, Aminothiocarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Aryl, substituiertem Aryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Aryloxyaryl, substituiertem Aryloxyaryl, Halogen, Hydroxyl, Cyano, Nitro, Carboxyl, Carboxylalkyl, substituiertem Carboxylalkyl, Carboxylcycloalkyl, substituiertem Carboxylcycloalkyl, Carboxylaryl, substituiertem Carboxylaryl, Carboxylheteroaryl, substituiertem Carboxylheteroaryl, Carboxylheterocyclus, substituiertem Carboxylheterocyclus, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Guanidino, Guanidinosulfon, Thiol, Thioalkyl, substituiertem Thioalkyl, Thioaryl, substituiertem Thioaryl, Thiocycloalkyl, substituiertem Thiocycloalkyl, Thioheteroaryl, substituiertem Thioheteroaryl, Thioheterocyclus, substituiertem Thioheterocyclus, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, Heteroaryloxy, substituiertem Heteroaryloxy, -C(O)O-Aryl, substituiertem -C(O)O-Aryl, Heterocyclyloxy, substituiertem Heterocyclyloxy, Oxycarbonylamino, Oxythiocarbonylamino, -OS(O)₂-Alkyl, substituiertem -OS(O)₂-Alkyl, -OS(O)₂-Aryl, substituiertem -OS(O)₂-Aryl, -OS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -OS(O)₂-Heteroaryl, -OS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -OS(O)₂-Heterocyclus, -OSO₂-NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, -NRS(O)₂-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-Alkyl, -NRS(O)₂-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-Aryl, -NRS(O)₂-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-Heteroaryl, -NRS(O)₂-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-Heterocyclus, -NRS(O)₂-NR-Alkyl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Alkyl, -NRS(O)₂-NR-Aryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Aryl, -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heteroaryl, -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, substituiertem -NRS(O)₂-NR-Heterocyclus, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist, Mono- und Dialkylamino, Mono- und Di(substituiert.-alkyl)amino, Mono- und Diarylamino, substituiertem Mono- und Diarylamino, Mono- und Diheteroarylamino, substituiertem Mono- und Diheteroarylamino, Mono- und Diheterocycloamino, substituiertem Mono- und Diheterocycloamino, unsymmetrischen disubstituierten Aminen mit unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und substituierte Alkinylgruppen mit Aminogruppen, blockiert durch herkömmliche Blockiergruppen, wie z. B. Boc, Cbz, Formyl und dergleichen, oder Alkinyl/substituiert.-Alkinylgruppen, substituiert mit -SO₂-Alkyl, substituiertem -SO₂-Alkyl, -SO₂-Alkenyl, substituiertem -SO₂-Alkenyl, -SO₂-Cycloalkyl, substituiertem -SO₂-Cycloalkyl, -SO₂-Aryl, substituiertem -SO₂-Aryl, -SO₂-Heteroaryl, substituiertem -SO₂-Heteroaryl, -SO₂-Heterocyclus, substituiertem -SO₂-Heterocyclus und -SO₂NRR, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist.
Beispiele für Heterocyclen und Heteroaryle sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Azetidin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Dihydroindol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthylpyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Phthalimid, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen, Thiazol, Thiazolidin, Thiophen, Benzo[b]thiophen, Morpholinyl, Thiomorpholinyl (auch als Thiamorpholinyl bezeichnet), Piperidinyl, Pyrrolidin, Tetrahydrofuranyl und dergleichen.
"Heterocyclyloxy" bedeutet die Gruppe -O-Heterocyclus, und "substituiertes Heterocyclyloxy" bedeutet die Gruppe substituierter -O-Heterocyclus.
"Thiol" bedeutet die Gruppe -SH.
"Thioalkyl" bedeutet die Gruppen -S-Alkyl.
"Substituiertes Thioalkyl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Alkyl.
"Thiocycloalkyl" bedeutet die Gruppen -S-Cycloalkyl.
"Substituiertes Thiocycloalkyl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Cycloalkyl.
"Thioaryl" bedeutet die Gruppe -S-Aryl, und "substituiertes Thioaryl" bedeutet die Gruppe substituiertes -S-Aryl.
"Thioheteroaryl" bedeutet die Gruppe -S-Heteroaryl, und "substituiertes Thioheteroaryl" bedeutet die Gruppe substituiertes S-Heteroaryl.
"Thioheterocyclus" bedeutet die Gruppe -S-Heterocyclus, und "subsituierter Thioheterocyclus" bedeutet die Gruppe substituierter -S-Heterocyclus.
"Pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet pharmazeutisch annehmbare Salze einer Verbindung der Formel I/Ia, wobei die Salze von einer Vielzahl organischer und anorganischer Gegenionen abgeleitet sind, welche im Stand der Technik bekannt sind, und nur zum Beispiel Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, Tetraalkylammonium und dergleichen umfassen; und wenn das Molekül eine basische Funktionalität enthält, sind Salze von organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Tartrat, Mesylat, Acetat, Maleat, Oxalat und dergleichen, umfaßt.
Herstellung der Verbindungen
Die Verbindungen dieser Erfindung können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren und Vorgehensweisen hergestellt werden. Man wird erkennen, daß, wenn typische oder bevorzugte Reaktionsbedingungen (z. B. Reaktionstemperaturen, -zeiten, Molverhältnisse der Reaktanden, Lösungsmittel, Drücke usw.) angegebenen sind, auch andere Verfahrensbedingungen angewandt werden können, sofern nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können mit den verwendeten speziellen Reaktanden oder dem speziell verwendeten Lösungsmittel variieren, solche Bedingungen können jedoch vom Fachmann durch Routine-Optimierungsverfahren ermittelt werden.
Darüber hinaus können, wie es für die Fachleute offensichtlich sein wird, herkömmliche Schutzgruppen notwendig sein, um bestimmte funktionelle Gruppen daran zu hindern, unerwünschte Reaktionen einzugehen. Geeignete Schutzgruppen für verschiedene funktionelle Gruppen sowie geeignete Bedingungen zum Schutz und zur Schutzgruppenentfernung von speziellen funktionellen Gruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Zum Beispiel sind zahlreiche Schutzgruppen in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, Wiley, New York, 1991, und den darin genannten Literaturstellen beschrieben.
Darüber hinaus werden die Verbindungen dieser Erfindung typischerweise ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Demgemäß können solche Verbindung nach Wunsch als reine Stereoisomere, d. h. als einzelne Enantiomere oder Diastereomere, oder als stereoisomerenangereicherte Mischungen hergestellt oder isoliert werden. Alle solchen Stereoisomere (und angereicherte Mischungen) sind vom Umfang dieser Erfindung umfaßt, sofern nichts anderes angegeben ist. Reine Stereoisomere (oder angereicherte Mischungen) können zum Beispiel durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder stereoselektiver Reagenzien, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Alternativ können racemische Mischungen solcher Verbindungen zum Beispiel unter Verwendung chiraler Säulenchromatographie, chiraler Trennmittel und dergleichen getrennt werden.
Bei einem bevorzugten Syntheseverfahren werden die Verbindungen der Formel I und IA, bei denen Q -C(O)NR⁷- ist, hergestellt, indem zunächst eine Aminosäure der Formel II:
worin R² und R³ wie hierin definiert sind (z. B. in den Formeln I und IIA), mit einem Sulfonylchlorid der Formel III:
worin R¹ wie hierin definiert ist, gekuppelt wird, um eine N-Sulfonylaminosäure der Formel IV:
worin R¹–R³ wie hierin definiert sind, zu ergeben.
Diese Reaktion wird typischerweise durch Umsetzung der Aminosäure der Formel II mit wenigstens einem Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 2 Äquivalenten, Sulfonylchlorid III in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan und dergleichen, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 40°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure einzufangen. Geeignete Basen sind u. a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ kann die Reaktion unter Schotten-Baumann-Bedingungen unter Verwendung wäßriger Alkalibase, wie z. B. Natriumhydroxid und dergleichen, als Base durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die resultierende N-Sulfonylaminosäure IV durch herkömmliche Verfahren, einschließlich der Neutralisation, Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Filtration und dergleichen, gewonnen.
Die Aminosäuren der Formel II, die in der obigen Reaktion eingesetzt werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt werden können. Beispiele für geeignete Aminosäuren zur Verwen dung bei dieser Reaktion sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, L-Prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-L-prolin, trans-3-Phenyl-L-prolin, cis-3-Phenyl-L-prolin, L-(2-Methyl)prolin, L-Pipecolinsäure, L-Azetidin-2-carbonsäure, L-Indolin-2-carbonsäure, L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, L-Thiazolidin-4-carbonsäure, L-(5,5-Dimethyl)thiazolidin-4-carbonsäure, L-Thiamorpholin-3-carbonsäure, Glycin, 2-tert.-Butylglycin, D,L-Phenylglycin, L-Alanin, α-Methylalanin, N-Methyl-L-phenylalanin, L-Diphenylalanin, Sarcosin, D,L-Phenylsarcosin, L-Asparaginsäure-β-tert.-butylester, L-Glutaminsäure-γ-tert.-butylester, L-(O-Benzyl)serin, 1-Aminocyclopropancarbonsäure, 1-Aminocyclobutancarbonsäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure (Cycloleucin), 1-Aminocyclohexancarbonsäure, L-Serin und dergleichen. Falls erwünscht, können die entsprechenden Carbonsäureester der Aminosäuren der Formel II, wie z. B. die Methylester, Ethylester und dergleichen, bei der obigen Reaktion mit dem Sulfonylchlorid III eingesetzt werden. Die anschließende Hydrolyse der Estergruppe zur Carbonsäure unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Bedingungen, d. h. die Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Methanol/Wasser, ergibt dann die N-Sulfonylaminosäure IV.
Ähnlich sind die in der obigen Reaktion eingesetzten Sulfonylchloride der Formel III entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt werden können. Solche Verbindungen werden typischerweise aus der entsprechenden Sulfonsäure, d. h. aus Verbindungen der Formel R¹-SO₃H, wobei R¹ wie oben definiert ist, unter Verwendung von Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch Inkontaktbringen der Sulfonsäure mit etwa 2 bis 5 Moläquivalenten Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid entweder unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt, um das Sulfonylchlorid zu ergeben. Alternativ können die Sulfonylchloride der Formel III aus der entsprechenden Thiolverbindung, d. h. aus Verbindungen der Formel R¹-SH, wobei R¹ wie hierin definiert ist, durch Behandlung des Thiols mit Chlor (Cl₂) und Wasser unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Beispiele für Sulfonylchloride, die sich zur Verwendung bei dieser Erfindung eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methansulfonylchlorid, 2-Propansulfonylchlorid, 1-Butansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 1-Naphthalinsulfonylchlorid, 2-Naphthalinsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, α-Toluolsulfonylchlorid, 4-Acetamido benzolsulfonylchlorid, 4-Amidinobenzolsulfonylchlorid, 4-tert.-Butylbenzolsulfonylchlorid, 4-Brombenzolsulfonylchlorid, 2-Carboxybenzolsulfonylchlorid, 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid, 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, 3,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid, 3,5-Ditrifluormethylbenzolsulfonylchlorid, 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Methoxycarbonylbenzolsulfonylchlorid, 4-Methylamidobenzolsulfonylchlorid, 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 4-Thioamidobenzolsulfonylchlorid, 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Phenylethansulfonylchlorid, 2-Thiophensulfonylchlorid, 5-Chlor-2-thiophensulfonylchlorid, 2,5-Dichlor-4-thiophenylsulfonylchlorid, 2-Thiazolsulfonylchlorid, 2-Methyl-4-thiazolsulfonylchlorid, 1-Methyl-4-imidazolsulfonylchlorid, 1-Methyl-4-pyrazolsulfonylchlorid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-pyrazolsulfonylchlorid, 3-Pyridinsulfonylchlorid, 2-Pyrimidinsulfonylchlorid und dergleichen. Falls erwünscht, kann ein Sulfonylfluorid, Sulfonylbromid oder Sulfonsäureanhydrid anstelle des Sulfonylchlorids in der obigen Reaktion verwendet werden, um die N-Sulfonylaminosäuren der Formel IV zu bilden.
Die intermediären N-Sulfonylaminosäuren der Formel IV können auch durch Umsetzung eines Sulfonamids der Formel V:
worin R¹ und R² wie hierin definiert sind, mit einem Carbonsäurederivat der Formel L(R³)CHCOOR, worin L eine Abgangsgruppe, wie z. B. Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat und dergleichen, ist, R³ wie hierin definiert ist und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen des Sulfonamids V mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise 1,1 bis 2 Äquivalenten, des Carbonsäurederivats in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. DMF, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 37°C etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden lang durchgeführt. Diese Reaktion ist weiter bei Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646–10647, beschrieben. Bevorzugte Carbonsäurederivate zur Verwendung bei dieser Reaktion sind α-Chlor- und α-Bromcarbonsäureester, wie z. B. tert.-Butylbromacetat und dergleichen. Wenn ein Carbonsäureester bei dieser Reaktion eingesetzt wird, wird die Estergruppe anschließend durch Verwendung herkömmlicher Verfahren hydrolysiert, um eine N-Sulfonylaminosäure der Formel IV zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel I/IA werden dann hergestellt, indem die intermediäre N-Sulfonylaminosäure der Formel IV mit einem Aminosäurederivat der Formel VI:
worin R⁵–R⁷ wie hierin definiert sind, gekuppelt wird. Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise unter Verwendung gut bekannter Kupplungsreagenzien, wie z. B. Carbodiimide, BOP-Reagenz (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat) und dergleichen, durchgeführt. Geeignete Carbodiimide sind u. a. zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) und dergleichen. Falls erwünscht, können auch polymergetragene Formen von Carbodiimid-Kupplungsreagenzien, einschließlich zum Beispiel denjenigen, die in Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) beschrieben sind, verwendet werden. Zusätzlich können gutbekannte Kupplungspromotoren, wie z. B. N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen, verwendet werden, um die Kupplungsreaktion zu fördern.
Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der N-Sulfonylaminosäure IV mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten des Kupplungsreagenzes und wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, Aminosäurederivat VI in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, durchgeführt. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Nach dem Ende der Reaktion wird die Verbindung der Formel I/IA durch herkömmliche Verfahren, einschließlich der Neutralisation, Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Filtration und dergleichen, gewonnen.
Alternativ kann die N-Sulfonylaminosäure IV in ein Säurehalogenid umgewandelt und das Säurehalogenid mit Aminosäurederivat VI gekuppelt werden, um Verbindungen der Formel I/IA zu ergeben. Das Säurehalogenid von VI kann durch Inkontaktbringen von VI mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder vorzugsweise mit Oxalylchlorid unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion durchgeführt, indem etwa 1 bis 5 Moläquivalente des anorganischen Säurehalogenids oder Oxalylchlorids entweder unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 80°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang verwendet werden. Ein Katalysator, wie z. B. DMF, kann ebenfalls bei dieser Reaktion verwendet werden.
Das Säurehalogenid von N-Sulfonylaminosäure IV wird anschließend mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten, Aminosäurederivat VI in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 40°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure einzufangen. Geeignete Basen sind u. a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ kann die Reaktion unter Schotten-Baumann-Bedingungen unter Verwendung von wäßriger Alkalibase, wie z. B. Natriumhydroxid und dergleichen, durchgeführt werden. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel I/IA durch herkömmliche Verfahren, einschließlich der Neutralisation, Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Filtration und dergleichen, gewonnen.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I/IA hergestellt werden, indem zunächst ein Diaminosäurederivat der Formel VII:
worin R², R³, R⁵, R⁶ und R⁷ wie hierin definiert sind, gebildet wird. Die Diaminosäurederivate der Formel VII können leicht durch Kupplung einer Aminosäure der Formel II mit einem Aminosäurederivat der Formel VI unter Anwendung herkömmlicher Aminosäurekupplungsverfahren und -reagenzien, wie z. B. Carbodiimiden, BOP-Reagenz und dergleichen, wie oben beschrieben hergestellt werden. Die Diaminosäure VII kann dann unter Verwendung eines Sulfonylchlorids der Formel III und Anwendung der oben beschriebenen Syntheseverfahren sulfoniert werden, um eine Verbindung der Formel I/IA zu ergeben.
Die bei den obigen Reaktionen eingesetzten Aminosäurederivate der Formel VI sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die aus bekannten Verbindungen durch herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt werden können. Zum Beispiel können Aminosäurederivate der Formel VI durch C-Alkylierung von im Handel erhältlichem Diethyl-2-acetamidomalonat (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA) mit einem Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenid hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Behandeln des Diethyl-2-acetamidomalonats mit wenigstens 1 Äquivalent Natriumethoxid und wenigstens 1 Äquivalent eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenids in refluxierendem Ethanol etwa 6 bis etwa 12 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende C-alkylierte Malonat wird dann deacetyliert, hydrolysiert und decarboxyliert, indem etwa 6 bis 12 Stunden lang in wäßriger Salzsäure zum Rückfluß erhitzt wird, um die Aminosäure typischerweise als Hydrochloridsalz zu ergeben.
Beispiele für Aminosäurederivate der Formel VI, die sich zur Verwendung bei den obigen Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, L-Tyrosinmethylester, L-3,5-Diiodtyrosinmethylester, L-3-Iodtyrosinmethylester, β-(4-Hydroxynaphth-1-yl)-L-alaninmethylester, β-(6-Hydroxynaphth-2-yl)-L-alaninmethylester und dergleichen. Falls erwünscht, können auch andere Ester oder Amide der oben beschriebenen Verbindungen eingesetzt werden.
Zur leichteren Synthese werden die Verbindungen der Formel I typischerweise als Ester, d. h. daß R⁶ eine Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe und dergleichen ist, hergestellt. Falls erwünscht, kann die Estergruppe unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen und Reagenzien hydrolysiert werden, um die entsprechende Carbonsäure zu ergeben. Typischerweise wird diese Reaktion durch Behandeln des Esters mit wenigstens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxids, wie z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Methanol oder Mischungen aus Methanol und Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 24°C etwa 1 bis etwa 10 Stunden lang durchgeführt. Alternativ können Benzylester durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, entfernt werden. Die resultierenden Carbonsäuren können, falls erwünscht, an Amine, wie z. B. β-Alaninethylester, Hydroxyamine, wie z. B. Hydroxylamin und N-Hydroxysuccinimid, Alkoxyamine und substituierte Alkoxyamine, wie z. B. O-Methylhydroxylamin und O-Benzylhydroxylamin, und dergleichen unter Verwendung herkömmlicher Kupplungsreagenzien und -bedingungen wie oben beschrieben gekuppelt werden.
Wie den Fachleuten bekannt sein wird, können andere funktionelle Gruppen, die an irgendeinem der Substituenten der Verbindungen der Formel I vorhanden sind, leicht entweder vor oder nach den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen unter Verwendung von gut bekannten Syntheseverfahren modifiziert oder derivatisiert werden. Zum Beispiel kann eine Nitrogruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel I/IA oder einem Zwischenprodukt davon vorliegt, leicht durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, reduziert werden, um die entsprechende Aminogruppe zu ergeben. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 6 bis etwa 24 Stunden lang in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Methanol, durchgeführt. Verbindungen mit einer Nitrogruppe z. B. am R³-Substituenten können zum Beispiel durch Verwendung eines 4-Nitrophenylalaninderivats und dergleichen in den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen hergestellt werden.
Ähnlich kann eine Pyridylgruppe in Gegenwart eines Platinkatalysators, wie z. B. Platinoxid, in einem sauren Verdünnungsmittel hydriert werden, um das entsprechende Piperidinyl-Analogon zu ergeben. Im allgemeinen wird diese Reaktion. durch Behandeln der Pyridinverbindung mit Wasserstoff bei einem Druck, der von etwa 20 psi bis etwa 60 psi reicht und vorzugsweise etwa 40 psi beträgt, in Gegenwart des Katalysators bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang in einem sauren Verdünnungsmittel, wie z. B. einer Mischung aus Methanol und wäßriger Salzsäure, durchgeführt. Verbindungen mit einer Pyridylgruppe können leicht durch Verwendung von zum Beispiel β-(2-Pyridyl)-, β-(3-Pyridyl)- oder β-(4-Pyridyl)-L-alaninderivaten in den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen hergestellt werden.
Zusätzlich können, wenn ein Substituent einer Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, solche Aminogruppen entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen weiter derivatisiert werden, um zum Beispiel Amide, Sulfonamide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Carbamate, sekundäre oder tertiäre Amine und dergleichen, zu ergeben. Verbindungen mit einer primären Aminogruppe an einem solchen Substituenten können zum Beispiel durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt werden, wie es oben beschrieben ist. Alternativ können solche Verbindungen durch Verwendung eines Aminosäurederivats der Formel VI, abgeleitet aus Lysin, 4-Aminophenylalanin und dergleichen, in den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen hergestellt werden.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, leicht unter Verwendung herkömmlicher Acylierungsreagenzien und -bedingungen N-acyliert werden, um das entsprechende Amid zu ergeben. Diese Acylierungsreaktion wird typischerweise durch Behandeln der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie z. B. einem Carbodiimid, einem BOP-Reagenz (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphonat) und dergleichen, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 4 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Promotor, wie z. B. N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und dergleichen, verwendet, um die Acylierungsreaktion zu erleichtern. Beispiele für Carbonsäuren, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, N-tert.-Butyloxycarbonylglycin, N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin, N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-asparaginsäurebenzylester, Benzoesäure, N-tert.-Butyloxycarbonylisonipecotinsäure, N-Methylisonipecotinsäure, N-tert.-Butyloxycarbonylnipecotinsäure, N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolin und dergleichen.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon, die/das eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, unter Verwendung eines Acylhalogenids oder eines Carbonsäureanhydrids N-acyliert werden, um das entsprechende Amid zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, des Acylhalogenids oder Carbonsäureanhydrids in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –70°C bis etwa 40°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Falls erwünscht, kann ein Acylierungskatalysator, wie z. B. 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, verwendet werden, um die Acylierungsreaktion zu fördern. Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure abzufangen. Geeignete Basen sind u. a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ kann die Reaktion unter Schotten-Baumann-Bedingungen unter Verwendung wäßriger Alkalibase, wie z. B. Natriumhydroxid und dergleichen, durchgeführt werden.
Beispiele für Acylhalogenide und Carbonsäureanhydride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, 2-Methylpropionylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Phenylacetylchlorid, Benzoylchlorid, 2-Brombenzoylchlorid, 2-Methylben zoylchlorid, 2-Trifluormethylbenzoylchlorid, Isonicotinoylchlorid, Nicotinoylchlorid, Picolinoylchlorid, Essigsäureanhydrid, Succinsäureanhydrid und dergleichen. Carbamylchloride, wie z. B. N,N-Dimethylcarbamylchlorid, N,N-Diethylcarbamylchlorid und dergleichen, können ebenfalls bei dieser Reaktion verwendet werden, um Harnstoffe zu ergeben. Ähnlich können Dicarbonate, wie z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, eingesetzt werden, um Carbamate zu ergeben.
Auf eine ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon, die/das eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, N-sulfoniert werden, um ein Sulfonamid zu bilden, wobei ein Sulfonylhalogenid oder ein Sulfonsäureanhydrid verwendet wird. Sulfonylhalogenide und Sulfonsäureanhydride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methansulfonylchlorid, Chlormethansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Ähnlich können Sulfamoylchloride, wie z. B. Dimethylsulfamoylchlorid, verwendet werden, um Sulfamide zu ergeben (z. B. >N-SO₂-N<).
Zusätzlich kann eine primäre und sekundäre Aminogruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel I/IA oder eines Zwischenprodukts davon vorliegt, mit einem Isocyanat oder einem Thioisocyanat umgesetzt werden, um einen Harnstoff bzw. Thioharnstoff zu ergeben. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalenten, des Isocyanats oder Thioisocyanats in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Toluol und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Die Isocyanate und Thioisocyanate, die bei dieser Reaktion verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Verbindungen unter Anwendung gut bekannter Syntheseverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel werden Isocyanate und Thioisocyanate leicht durch Umsetzung des passenden Amins mit Phosgen oder Thiophosgen hergestellt. Beispiele für Isocyanate und Thioisocyanate, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eigenen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ethylisocyanat, n-Propylisocyanat, 4-Cyanophenylisocyanat, 3-Methoxyphenylisocyanat, 2-Phenylethylisocyanat, Methylthioisocyanat, Ethylthioisocyanat, 2-Phenylethylthioisocyanat, 3-Phenylpropylthioisocyanat, 3-(N,N-Diethylamino)propylthioisocyanat, Phenylthioisocyanat, Benzylthioisocyanat, 3-Pyridylthioisocyanat, Fluoresceinisothiocyanat (Isomer I) und dergleichen.
Darüber hinaus kann, wenn eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthält, die Aminogruppe unter Verwendung von Aldehyden oder Ketonen reduktiv alkyliert werden, um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Aminoverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten, eines Aldehyds oder Ketons und wenigstens 1 Äquivalent, bezogen auf die Aminoverbindung, eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumcyanoborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Methanol, Tetrahydrofuran, Mischungen davon und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C etwa 1 bis etwa 72 Stunden lang durchgeführt. Aldehyde und Ketone, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, zum Beispiel Benzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, Valeraldehyd und dergleichen.
Auf eine ähnliche Weise kann, wenn eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon einen Substituenten besitzt, der eine Hydroxylgruppe enthält, die Hydroxylgruppe entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert oder derivatisiert werden, um zum Beispiel Ether, Carbamate und dergleichen zu ergeben. Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe am R⁵-Substituenten können zum Beispiel durch, Verwendung eines Aminosäurederivats der Formel VI, das aus Tyrosin und dergleichen hergeleitet ist, in den oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine Hydroxylgruppe enthält, leicht O-alkyliert werden, um Ether zu bilden. Diese O-Alkylierungsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Hydroxyverbindung mit einer geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallbase, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Aceton, 2-Butanon und dergleichen, durchgeführt, um das Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Hydroxylgruppe zu bilden. Dieses Salz wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern in situ mit wenigstens 1 Äquivalent eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenids oder -sulfonats, wie z. B. einem Alkylchlorid, -bromid, -iod, -mesylat oder -tosylat, umgesetzt, um den Ether zu ergeben. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60°C bis etwa 150°C etwa 24 bis etwa 72 Stunden lang durchgeführt. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Natrium- oder Kaliumiodid zu der Reaktionsmischung zugegeben, wenn ein Alkylchlorid oder -bromid bei der Reaktion eingesetzt wird.
Beispiele für Alkyl- oder substituierte Alkylhalogenide oder -sulfonate, welche sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, tert.-Butylbromacetat, N-tert.-Butylchloracetamid, 1-Bromethylbenzol, Ethyl-α-bromphenylacetat, 2-(N-Ethyl-N-phenylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Ethylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Diisopropylamino)ethylchlorid, 2-(N,N-Dibenzylamino)ethylchlorid, 3-(N,N-Ethylamino)propylchlorid, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propylchlorid, N-(2-Chlorethyl)morpholin, 2-(Hexamethylenimino)ethylchlorid, 3-(N-Methylpiperazin)propylchlorid, 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin, 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)ethylchlorid, N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-piperidinmethyltosylat und dergleichen.
Alternativ kann eine Hydroxylgruppe, die an einem Substituenten einer Verbindung der Formel I/IA vorhanden ist, durch Anwendung der Mitsunobu-Reaktion O-alkyliert werden. Bei dieser Reaktion wird ein Alkohol, wie z. B. 3-(N,N-Dimethylamino)-1-propanol und dergleichen, mit etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalenten Triphenylphosphin und etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalenten Diethylazodicarboxylat in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 5°C etwa 0,25 bis etwa 1 Stunde lang umgesetzt. Etwa 1,0 bis etwa 1,3 Äquivalente einer Hydroxyverbindung, wie z. B. N-tert.-Butyltyrosinmethylester, werden anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C etwa 2 bis etwa 48 Stunden lang gerührt, um das O-alkylierte Produkt zu ergeben.
Auf ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon, das eine Arylhydroxygruppe enthält, mit einem Aryliodid umgesetzt werden, um einen Diarylether zu ergeben. Im allgemeinen wird diese Reaktion durch Bildung des Alkalimetallsalzes der Hydroxylgruppe unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Xylolen, bei einer Temperatur von etwa –25°C bis 10°C durchgeführt. Das Salz wird dann mit etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten kupferförmigem Bromiddimethylsulfid-Komplex bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 30°C etwa 0,5 bis etwa 2,0 Stunden lang behandelt, gefolgt von etwa 1,1 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines Aryliodids, wie z. B. Natrium-2-iodbenzoat und dergleichen. Die Reaktion wird dann auf etwa 70°C bis etwa 150°C etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang erhitzt, um den Diarylether zu ergeben.
Darüber hinaus kann eine hydroxyhaltige Verbindung auch leicht derivatisiert werden, um ein Carbamat zu ergeben. Bei einem Verfahren zur Herstellung solcher Carbamate wird eine Hydroxyverbindung der Formel I/IA oder eines Zwischenprodukts davon mit etwa 1,0 bis etwa 1,2 Äquivalenten 4-Nitrophenylchlorformiat in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –25°C bis etwa 0°C etwa 0,5 bis etwa 2,0 Stunden lang in Kontakt gebracht. Die Behandlung des resultierenden Carbonats mit einem Überschuß, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 Äquivalenten, eines Trialkylamins, wie z. B. Triethylamin, etwa 0,5 bis 2 Stunden lang, gefolgt von etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins, ergibt das Carbamat. Beispiele für Amine, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Acetylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piperidin und dergleichen.
Alternativ wird bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Carbamaten eine hydroxyhaltige Verbindung mit etwa 1,0 bis etwa 1,5 Äquivalenten eines Carbamylchlorids in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 70°C etwa 2 bis etwa 72 Stunden lang in Kontakt gebracht. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, um die während der Reaktion erzeugte Säure abzufangen. Geeignete Basen sind u. a. zum Beispiel tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Zusätzlich wird vorzugsweise wenigstens 1 Äquivalent (bezogen auf die Hydroxyverbindung) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um die Reaktion zu erleichtern. Beispiele für Carbamylchloride, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eignen, sind u. a. zum Beispiel Dimethylcarbamylchlorid, Diethylcarbamylchlorid und dergleichen.
Ähnlich können, wenn eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe enthält, solche Hydroxylgruppen leicht in eine Abgangsgruppe umgewandelt und verdrängt werden, um zum Beispiel Amine, Sulfide und Fluoride zu bilden. Zum Beispiel können Derivate von 4-Hydroxy-L-prolin durch nukleophile Verdrängung der derivatisierten Hydroxylgruppe in die entsprechenden 4-Amino-, 4-Thio- oder 4-Fluor-L-prolin-Derivate umgewandelt werden. Wenn eine chirale Verbindung bei diesen Reaktionen eingesetzt wird, wird im allgemeinen die Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die derivatisierte Hydroxylgruppe gebunden ist, typischerweise invertiert.
Diese Reaktionen werden typischerweise durchgeführt, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Behandeln der Hydroxyverbindung mit wenigstens 1 Äquivalent eines Sulfonylhalogenids, wie z. B. p-Toluolsulfonylchlorid und dergleichen, in Pyridin in eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Tosylat, umgewandelt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 70°C etwa 1 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende Tosylat kann dann leicht mit Natriumazid zum Beispiel durch Inkontaktbringen des Tosylats mit wenigstens 1 Äquivalent Natriumazid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Wasser, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang verdrängt werden, um die entsprechende Azidoverbindung zu ergeben. Die Azidogruppe kann dann zum Beispiel durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert werden, um die Amino(-NH₂)-Verbindung zu ergeben.
Ähnlich kann eine Tosylatgruppe leicht durch ein Thiol verdrängt werden, um ein Sulfid zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen des Tosylats mit wenigstens einem Äquivalent eines Thiols, wie z. B. Thiophenol, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang durchgeführt, um das Sulfid zu ergeben. Zusätzlich ergibt die Behandlung eines Tosylats mit Morpholinschwefeltrifluorid in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 37°C etwa 12 bis etwa 24 Stunden lang die entsprechende Fluorverbindung.
Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I/IA oder ein Zwischenprodukt davon mit einem Substituenten, der eine Iodarylgruppe enthält, zum Beispiel wenn R⁵ eine (4-Iodphenyl)methylgruppe ist, leicht entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen in eine Biarylverbindung umgewandelt werden. Typischerweise wird diese Reaktion durch Behandeln der Iodarylverbindung mit etwa 1,1 bis etwa 2 Äquivalenten eines Arylzinkiodids, wie z. B. 2-(Methoxycarbonyl)phenylzinkiodid, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Palladiumtetra(triphenylphosphin), in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 30°C, bis die Reaktion beendet ist, durchgeführt. Diese Reaktion ist zum Beispiel bei Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445, näher beschrieben.
In manchen Fällen können die Verbindungen der Formel I/IA oder Zwischenprodukte davon Substituenten mit ein oder mehreren Schwefelatomen enthalten. Solche Schwefelatome werden zum Beispiel vorhanden sein, wenn die bei den obigen Reaktionen eingesetzte Aminosäure der Formel II von L-Thiazolidin-4-carbonsäure, L-(5,5-Dimethyl)thiazolidin-4-carbonsäure, L-Thiamorpholin-3-carbonsäure und dergleichen abgeleitet ist. Wenn sie vorhanden sind, können solche Schwefelatome entweder vor oder nach den obigen Kupplungsreaktionen unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Reaktionsbedingungen oxidiert werden, um eine Sulfoxid- oder Sulfonverbindung zu ergeben. Geeignete Reagenzien zur Oxidation einer Sulfidverbindung zu einem Sulfoxid sind u. a. zum Beispiel Wasserstoffperoxid, 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), Natriumperiodat. Die Oxidationsreaktion wird typischerweise durch Inkontaktbringen der Sulfidverbindung mit etwa 0,95 bis etwa 1,1 Äquivalenten des Oxidationsreagenzes in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –50°C bis etwa 75°C etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Das resultierende Sulfoxid kann dann durch Inkontaktbringen des Sulfoxids mit wenigstens einem zusätzlichen Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie z. B. Wasserstoffperoxid, MCPBA, Kaliumpermanganat und dergleichen, weiter zum entsprechenden Sulfon oxidiert werden. Alternativ kann das Sulfon direkt durch Inkontaktbringen des Sulfids mit wenigstens zwei Äquivalenten und vorzugsweise einem Überschuß an Oxidationsmittel hergestellt werden. Solche Reaktionen sind in March, "Advanced Organic Chemistry", 4. Aufl., S. 1201–1202, Wiley Publisher (1992), näher beschrieben.
Wie oben beschrieben, können die Verbindungen der Formel I/IA mit einem R²-Substituenten, der anders als Wasserstoff ist, durch Verwendung einer N-substituierten Aminosäure der Formel II, wie z. B. Sarcosin, N-Methyl-L-phenylalanin und dergleichen, in den oben beschriebenen Kupplungsreaktionen hergestellt werden. Alternativ können solche Verbindungen durch N-Alkylierung eines Sulfonamids der Formel I oder IV (worin R² Wasserstoff ist) durch Anwendung herkömmlicher Syntheseverfahren hergestellt werden. Typischerweise wird diese N-Alkylierungsreaktion durch Inkontaktbringen des Sulfonamids mit wenigstens 1 Äquivalent, vorzugsweise 1,1 bis 2 Äquivalenten, eines Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenids in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Aceton, 2-Butanon und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 70°C etwa 2 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt. Beispiele für Alkyl- oder substituierte Alkylhalogenide, die sich zur Verwendung bei dieser Reaktion eigenen, sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methyliodid und dergleichen.
Zusätzlich können die Sulfonamide der Formel I oder IV, worin R² Wasserstoff ist und R¹ eine 2-Alkoxycarbonylarylgruppe ist, intramolekular cyclisiert werden, um 1,2-Benzisothiazol-3-on-Derivate oder Analoga davon zu bilden. Diese Reaktion wird typischerweise durch Behandlung eines Sulfonamids, wie z. B. N-(2-Methoxycarbonylphenylsulfonyl)glycin-L-phenylalaninbenzylester, mit etwa 1,0 bis 1,5 Äquivalenten einer ge eigneten Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C etwa 2 bis etwa 48 Stunden lang durchgeführt, um das cyclisierte 1,2-Benzisothiazol-3-on-Derivat zu ergeben.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I, worin Q -C(S)NR⁷- ist, durch Verwendung eines Aminothionsäurederivats anstelle von Aminosäure II in den oben beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Solche Aminothionsäurederivate können durch die von Shalaky et al., J. Org. Chem., 61: 9045–9048 (1996), und Brain et al., J. Org. Chem., 62: 3808–3809 (1997), und in den darin zitierten Druckschriften beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Formulierungen
Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Verbindungen der Formeln I und IA üblicherweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Diese Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Diese Verbindungen sind sowohl als injizierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt ist, und umfassen wenigstens eine Wirkverbindung.
Diese Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als den Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der obigen Formeln I und IA in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Hilfsstoff vermischt, durch einen Hilfsstoff verdünnt oder innerhalb eines solchen Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, einer Packung, eines Papier oder eines anderen Behälters besitzen kann. wenn der Hilfsstoff als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel, als Träger oder als Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Pillen, Pulver, Pastillen, Packungen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als ein Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern einnehmen.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, die Wirkverbindung zu zermahlen, um die geeignete Teilchengröße zu erhalten, bevor sie mit den anderen Bestandteilen vereint wird. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen unlöslich ist, wird sie üblicherweise auf eine Teilchengröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Wenn die Wirkverbindung im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Teilchengröße normalerweise durch Mahlen so eingestellt, daß eine im wesentlichen gleichmäßige Verteilung in der Formulierung erhalten wird, z. B. etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind u. a. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie z. B. Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl; Benetzungsmittel; Emulgatoren und Suspensionsmittel; Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Süßstoffe und Aromastoffe. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Anwendung im Stand der Technik bekannter Verfahren erzielt wird.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis etwa 100 mg, üblicherweise etwa 10 bis etwa 30 mg, des Wirkstoffs enthält. Die Bezeichnung "Einheitsdosisformen" bedeutet physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einzeldosen für Menschen und andere Säugetiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkmaterial enthält, die so berechnet ist, daß die erwünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff erzielt wird.
Die Wirkverbindung ist über einen breiten Dosisbereich wirksam und wird im allgemeinen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es ist jedoch zu verstehen, daß die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, des gewählten Verabreichungsweges, der tatsächlich verabreichten Verbindung, des Alters, des Gewichts und des Ansprechverhaltens des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen, ermittelt wird.
Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist damit gemeint, daß der Wirkstoff gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die zum Beispiel 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Tabletten oder Pillen der vorliegenden Erfindung können überzogen oder anderweitig compoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, den Vorteil einer verlängerten Wirkung liefert. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungskomponente und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche dazu dient, die Auflösung im Magen zu unterbinden und es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebaut werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen geeignet aromatisierter Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel.
Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation sind u. a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, wie sie oben beschrieben sind. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atemweg zur lokalen oder systemischen Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch die Verwendung von Inertgasen zerstäubt werden. Zerstäubte Lösungen können direkt aus der Zerstäubervorrichtung eingeatmet werden, oder die Zerstäubervorrichtung kann an ein Gesichtsmaskenzelt oder eine Beatmungsmaschine mit periodischem Überdruck angeschlossen werden. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Formulierungsbeispiel 1
Hartgelatinekapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, werden hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 30,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Bestandteile werden vermischt und in 340-mg-Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Eine Tablettenformulierung wird durch Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 25,0

Cellulose, mikrokristallin 200,0

Kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Komponenten werden vermischt und verpreßt, um Tabletten zu bilden, die jeweils 240 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 3
Eine Trockenpulverinhalationsformulierung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:

Bestandteil Gew.-%

Wirkstoff 5

Lactose 95
Die wirksame Mischung wird mit der Lactose vermischt und die Mischung in ein Trockenpulverinhalationsgerät gegeben.
Formulierungsbeispiel 4

Tabletten, die jeweils 30 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Bestandteil	Menge (mg/Tablette)
Wirkstoff	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidin (als 10%ige Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talk	1,0 mg
Insgesamt	120 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr.-20-Mesh-US-Sieb geleitet und gründlich vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, die dann durch ein 16-Mesh-US-Sieb geleitet werden. Das so erzeugte Granulat wird bei 50°C bis 60°C getrocknet und durch ein 16-Mesh-US-Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, die zuvor durch ein Nr.-30-Mesh-US-Sieb geleitet wurden, werden anschließend zu dem Granulat hinzugegeben, das nach dem Vermischen auf einer Tablettenmaschine verpreßt wird, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 150 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 5
Kapseln, die jeweils 40 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Insgesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 20-Mesh-US-Sieb geleitet und in 150-mg-Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierungsbeispiel 6
Zäpfchen, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Bestandteil Menge

Wirkstoff 25 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60-Mesh-US-Sieb geleitet und in den zuvor mit der minimal notwendigen Wärmemenge geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2,0 g gegossen, und man läßt sie abkühlen.
Formulierungsbeispiel 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg Medikament pro 5,0-ml-Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Bestandteil	Menge
Wirkstoff	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%) Mikrokristalline Cellulose (89%)	50,0 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Aroma und Farbe	q. v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Das Medikament, die Saccharose und der Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10-Mesh-US-Sieb geleitet und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermischt. Das Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben.
Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu ergeben. Formulierungsbeispiel 8

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Insgesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 20-Mesh-US-Sieb geleitet und in 560-mg-Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Formulierungsbeispiel 9
Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:

Bestandteil Menge

Wirkstoff 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
Formulierungsbeispiel 10
Eine topische Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:

Bestandteil Menge

Wirkstoff 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssigparaffin 20 g

Weißes Weichparaffin auf 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erwärmt, bis es geschmolzen ist. Das Flüssigparaffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren fortgesetzt, bis er dispergiert ist. Die Mischung wird anschließend abgekühlt, bis sie fest ist.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, setzt transdermale Abgabevorrichtungen ("Pflaster") ein. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten Mengen zur Verfügung zu stellen. Die Konstruktion und die Verwendung transdermaler Pflaster zur Abgabe von pharmazeutischen Mitteln sind im Stand der Technik gut bekannt. Siehe z. B. das US-Patent 5 023 252, ausgegeben am 11. Juni 1991, das hierin durch Inbezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist. Solche Pflaster können so konstruiert sein, daß sie pharmazeutische Mittel kontinuierlich, pulsierend oder auf Verlangen abgeben.
Direkte oder indirekte Verfahren können angewandt werden, wenn es wünschenswert oder notwendig ist, die pharmazeutische Zusammensetzung dem Hirn zuzuführen. Direkte Verfahren umfassen üblicherweise die Plazierung eines Arzneistoffzufuhrkatheters in das Ventrikelsystem eines Wirts, um die Blut-Hirn-Barriere zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das zum Transport biologischer Faktoren an spezielle anatomische Bereiche des Körpers verwendet wird, ist in US-Patent 5 011 472 beschrieben, das hierin durch Inbezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist.
Indirekte Verfahren die im allgemeinen bevorzugt sind, umfassen üblicherweise die Formulierung der Zusammensetzungen, um durch Umwandlung hydrophiler Arzneistoffe in lipidlösliche Arzneistoffe die Ausbildung einer Medikamentenretardierung zu erwirken. Die Ausbildung einer Retardierung wird im allgemeinen durch Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen, die am Arzneistoff vorhanden sind, erwirkt, um den Arzneistoff lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport durch die Blut-Hirn-Barriere zu machen. Alternativ kann die Abgabe hydrophiler Arzneistoffe durch eine intraarterielle Infusion hypertonischer Lösungen verstärkt werden, welche die Blut-Hirn-Barriere vorübergehend öffnen können.
Nutzen
Die Verbindungen dieser Erfindung können eingesetzt werden, um VLA-4 (α₄β₁-Integrin) in biologischen Proben zu binden, und sie eignen sich demnach zum Beispiel zum Assay solcher Proben für VLA-4. Bei solchen Assays können die Verbindungen an einen festen Träger gebunden werden und die VLA-4-Probe daran angefügt werden. Die Menge an VLA-4 in der Probe kann durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. der Verwendung eines Sandwich-ELISA-Assays, ermittelt werden. Alternativ kann markiertes VLA-4 in einem kompetitiven Assay verwendet werden, um die Gegenwart von VLA-4 in der Probe zu messen. Andere geeignete Assays sind im Stand der Technik gut bekannt.
Zusätzlich inhibieren bestimmte Verbindungen dieser Erfindung in vivo die Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen, welche durch VLA-4 vermittelt wird, und demgemäß können sie bei der Behandlung von durch VLA-4 vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Solche Erkrankungen sind u. a. Entzündungserkrankungen bei Säugetierpatienten, wie z. B. Asthma, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS-Demenz, Diabetes (einschließlich akutem Jugenddiabetes), entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Gewebetransplantation, Tumormetastase, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie und andere Hirntraumata, Nephritis, Retinitis, atopische Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und akute leukozytenvermittelte Lungenverletzung, wie z. B. diejenige, die beim Atemnotsyndrom bei Erwachsenen auftritt.
Die biologische Aktivität der oben genannten Verbindungen kann in einer Reihe von Systemen untersucht werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung auf einer festen Oberfläche immobilisiert und die Adhäsion von Zellen, die VLA-4 exprimieren, gemessen werden. Durch Anwendung solcher Formate kann eine große Anzahl von Verbindungen gescreent werden. Zellen, die sich bei diesem Assay eignen, sind u. a. beliebige Leukozyten, die dafür bekannt sind, daß sie VLA-4 exprimieren, wie z. B. T-Zellen, B-Zellen, Monozyten, Eosinophile und Basophile. Eine Reihe von Leukozytenzellinien kann ebenfalls verwendet werden, einschließlich zum Beispiel Jurkat und U937.
Die Testverbindungen können auch auf ihre Fähigkeit, die Bindung zwischen VLA-4 und VCAM-1 oder zwischen VLA-4 und einer markierten Verbindung, von der bekannt ist, daß sie an VLA-4 bindet, wie z. B. eine Verbindung dieser Erfindung oder Antikörper von VLA-4, kompetitiv zu inhibieren, getestet werden. Bei diesen Assays kann das VCAM-1 auf einer festen Oberfläche immobilisiert werden. VCAM-1 kann auch als ein rekombinantes Fusionsprotein mit einem Ig-Rest (z. B. IgG₁) exprimiert werden, so daß die Bindung an ein VLA-4 in einem Immunoassay nachgewiesen werden kann. Alternativ können VCAM-1-exprimierende Zellen, wie z. B. aktivierte Endothelzellen, oder VCAM-1-transfektierte Fibroblasten verwendet werden. Für Assays zur Messung der Fähigkeit, die Adhäsion an Hirn-Endothelzellen zu blockieren, sind die in der Internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 91/05038 beschriebenen Assays besonders bevorzugt. Diese Anmeldung wird hierin durch Bezugnahme vollständig aufgenommen.
Viele Assay-Formate setzen markierte Assaykomponenten ein. Die Markierungssysteme können eine Reihe von Formen annehmen. Die Markierung kann direkt oder indirekt an die erwünschte Komponente des Assays gemäß im Stand der Technik gut bekannten Verfahren gekuppelt werden. Eine große Vielfalt an Markierungen kann verwendet werden. Die Komponente kann durch irgendeines von mehreren Verfahren markiert werden. Das häufigste Nachweisverfahren ist die Verwendung von Autoradiographie mit ¹H, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴C oder ³²P markierten Verbindungen. Nichtradioaktive Markierungen sind u. a. Liganden, welche sich an markierte Antikörper, Fluorophore, Chemiluminiszenzmittel, Enzyme und Antikörper, die als spezielle Bindungspaarelemente für einen markierten Liganden dienen können, binden. Die Auswahl der Markierung hängt von der benötigten Empfindlichkeit, der Leichtigkeit der Konjugation mit der Verbindung, den Stabilitätsanforderungen und der verfügbaren Instrumentierung ab.
Geeignete In-vivo-Modelle zur Demonstration der Wirksamkeit bei der Behandlung von inflammatorischen Reaktionen sind u. a. EAE (experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis) bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Primaten sowie andere inflammatorische Modelle, die von α4-Integrinen abhängen.
Die Verbindungen mit der erwünschten biologischen Aktivität können nach Bedarf modifiziert werden, um erwünschte Eigenschaften, wie z. B. verbesserte pharmakologische Eigenschaften (z. B. In-vivo-Stabilität, Bioverfügbarkeit) oder die Fähigkeit, bei diagnostischen Anwendungen nachgewiesen zu werden, zur Verfügung zu stellen. Zum Beispiel erhöht der Einbau von einer oder mehreren D-Aminosäuren in die Sulfonamide dieser Erfindung typischerweise die In-vivo-Stabilität. Die Stabilität kann auf verschiedene Weisen untersucht werden, wie z. B. durch Messung der Halbwertszeit von Proteinen während der Inkubation mit Peptidasen oder menschlichem Plasma oder Serum. Eine Reihe solcher Proteinstabilitätsassays wurde beschrieben (siehe z. B. Verhoef et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83–93).
Für diagnostische Zwecke kann eine große Vielfalt an Markierungen an die Verbindungen geknüpft werden, die direkt oder indirekt ein nachweisbares Signal liefern können. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf verschiedene Weisen für verschiedene Endzwecke modifiziert werden, während sie dennoch ihre biologische Aktivität beibehalten. Zusätzlich können verschiedene reaktive Stellen am Ende eingeführt werden, um sich an feste Teilchen, feste Substrate, Makromoleküle, binden zu können.
Markierte Verbindungen können bei einer Reihe von In-vivo- oder In-vitro-Anwendungen verwendet werden. Eine große Vielfalt an Markierungen kann eingesetzt werden, wie z. B. Radionuklide (z. B. gammastrahlende Radioisotope, wie z. B. Technetium-99 oder Indium-111), Fluoreszenzstoffe (z. B. Fluoreszein), Enzyme, Enzymsubstrate, Enzym-Cofaktoren, Enzyminhibitoren, Chemilumineszenzverbindungen, Biolumineszenzverbindungen und dergleichen. Die Durchschnittsfachleute werden andere geeignete Markierungen zur Bindung an die Komplexe kennen oder in der Lage sein, solche durch Routineversuche zu erforschen. Die Bindung dieser Markierungen wird durch Anwendung von Standardverfahren, die den Durchschnittsfachleuten bekannt sind, erreicht.
In-vitro-Anwendungen sind u. a. diagnostische Anwendungen, wie z. B. die Überwachung inflammatorischer Reaktionen durch Detektion der Gegenwart von Leukozyten, die VLA-4 exprimieren. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zur Isolierung oder Markierung solcher Zellen verwendet werden. Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Erfindung ferner zum Assay für wirksame Inhibitoren von VLA-4/VCAM-1-Wechselwirkungen verwendet werden.
Zum In-vivo-Diagnostic-Imaging zur Identifizierung von z. B. Entzündungsstellen werden Radioisotope typischerweise gemäß gut bekannten Verfahren verwendet. Die Radioisotope können entweder direkt oder indirekt unter Verwendung von intermediären funktionellen Gruppen an das Peptid gebunden werden. Zum Beispiel wurden Cheliermittel, wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), und ähnliche Moleküle verwendet, um Proteine an Metallionenradioisotope zu binden.
Die Komplexe können auch mit einem paramagnetischen Isotop für In-vivo-Diagnosezwecke markiert werden, wie z. B. beim Magnetic-Resonance-Imaging (MIR) oder bei der Elektronenspinresonanz (ESR), die beide gut bekannt sind. Im allgemeinen kann jedes beliebige herkömmliche Verfahren zur Sichtbarmachung diagnostischer Bilder verwendet werden. Üblicherweise werden gamma- und positronstrahlende Radioisotope für das Kamera-Imaging und paramagnetische Isotope für MIR verwendet. Daher können die Verbindungen verwendet werden, um den Verlauf der Heilung einer Entzündungsreaktion bei einer Person zu überwachen. Durch Messung des Anstiegs oder der Abnahme von Lymphozyten, die VLA-4 exprimieren, ist es möglich, zu ermitteln, ob ein spezielles therapeutisches Regime, das auf eine Heilung der Erkrankung zielt, wirksam ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine mit einer Reihe von Erkrankungen und Störungen verbundene Zelladhäsion zu blockieren oder zu inhibieren. Zum Beispiel stehen eine Reihe von Entzündungsstörungen mit Integrinen oder Leukozyten in Verbindung. Behandelbare Störungen sind u. a. Transplantatabstoßung (z. B. Allotransplantatabstoßung), Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS, Demenz, Diabetes (einschließlich akutem Jugenddiabetes), Retinitis, Krebsmetastasen, rheumatoide Arthritis, akute leukozytenver mittelte Lungenerkrankung (z. B. Atemnotsyndrom beim Erwachsenen), Asthma, Nephritis und akute und chronische Entzündung, einschließlich atopischer Dermatitis, Psoriasis, Myokardischämie und entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). Bei bevorzugten Ausführungsformen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, um Hirnentzündungsstörungen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, AIDS-Demenz, multiple Sklerose (MS), virale Meningitis und Enzephalitis, zu behandeln.
Entzündliche Darmerkrankung ist eine Sammelbezeichnung für zwei ähnliche Erkrankungen, die als Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bezeichnet werden. Morbus Crohn ist eine idiopathische chronische, auf das Ulkus beschränkte Entzündungserkrankung, die durch eine scharf abgegrenzte und typischerweise transmurale Beteiligung aller Schichten der Darmwand durch eine granulomatöse Entzündungsreaktion gekennzeichnet ist. Jedes beliebige Segment des Gastrointestinaltrakts vom Mund bis zum Anus kann beteiligt sein, obwohl die Erkrankung am häufigsten das Ende des Ileums und/oder das Kolon betrifft. Colitis ulcerosa ist eine größtenteils auf die Darmschleimhaut und die Submukosa beschränkte Entzündungsreaktion. Lymphozyten und Makrophagen sind bei Läsionen der entzündlichen Darmerkrankung zahlreich und können zur Entzündungsverletzung beitragen.
Asthma ist eine Erkrankung, die durch eine erhöhte Empfindlichkeit des Tracheobronchialbaumes auf verschiedene Reize, welche die paroxysmale Einschnürung der Bronchialatemwege potenziert, gekennzeichnet ist. Die Reize führen zur Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren aus IgE-überzogenen Mastzellen, einschließlich Histamin, eosinophilen und neutrophilen chemotaktischen Faktoren, Leukotrienen, Prostaglandinen und Blutplättchenaktivierungsfaktor. Die Freisetzung dieser Faktoren rekrutiert Basophile, Eosinophile und Neutrophile, die zu einer Entzündungsverletzung führen.
Atherosklerose ist eine Erkrankung der Arterien (z. B. der Herzkranzarterien, der Karotis, der Aorta und der Hüftschlagader). Die Hauptläsion, das Atherom, besteht aus einem erhabenen fokalen Plaque in der Intima, das einen Lipidkern und eine fibröse Hülle besitzt. Atherome beeinträchtigen den Arterienblutfluß und schwächen die betroffenen Arterien. Myokard- und Hirninfarkte sind eine Hauptfolge dieser Erkrankung. Makrophagen und Leukozyten werden durch Atherome rekrutiert und tragen zur Entzündungsverletzung bei.
Rheumatoide Arthritis ist eine chronische rezidivierende Entzündungserkrankung, die hauptsächlich eine Beeinträchtigung und Zerstörung der Gelenke hervorruft. Die rheumatoide Arthritis befällt üblicherweise zunächst die kleinen Gelenke der Hände und Füße, dann kann sie jedoch die Handgelenke, Ellbogen, Fußgelenke und Knie befallen. Die Arthritis ist eine Folge der Wechselwirkung von Synovialzellen mit Leukozyten, welche aus dem Kreislauf in die Synovialdeckzellen der Gelenke eindringen. Siehe z. B. Paul, Immunology (3. Aufl., Raven Press 1993).
Es ist möglich, daß die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von durch VLA-4 vermittelter Organ- oder Transplantatabstoßung verwendet werden können. In den vergangenen Jahren wurde eine bedeutende Verbesserung der Effizienz chirurgischer Verfahren zur Transplantation von Geweben und Organen, wie z. B. Haut, Nieren, Leber, Herz, Lunge, Bauchspeicheldrüse und Knochenmark, erzielt. Das möglicherweise noch größte ausstehende Problem ist der Mangel an zufriedenstellenden Mitteln zur Herbeiführung von Immuntoleranz für das transplantierte Allotransplantat oder Organ im Empfänger. Wenn allogene Zellen oder Organe in einen Wirt transplantiert werden (d. h. wenn der Spender und der Empfänger unterschiedliche Individuen derselben Art sind), ist es wahrscheinlich, daß das Immunsystem des Wirts eine Immunreaktion auf die fremden Antigene im Transplantat aufbaut (Host-versus-Graft-Erkrankung), die zur Zerstörung des transplantierten Gewebes führt. CD8⁺-Zellen, CD4-Zellen und Monozyten sind alle bei der Abstoßung von transplantierten Geweben beteiligt. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche sich an alpha-4-Integrin binden, eignen sich unter anderem zur Blockierung alloantigeninduzierter Immunreaktionen im Empfänger, wodurch solche Zellen an der Teilnahme bei der Zerstörung des transplantierten Gewebes oder Organs gehindert werden. Siehe z. B. Paul et al., Transplant International 9, 420–425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573–580 (1996); Georczynski et al., Transplant. Immunol. 3, 55–61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71–76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23–27 (1994).
Eine verwandte Verwendung für Verbindungen dieser Erfindung, die an VLA-4 binden, ist die Modulierung der bei der "Graft-versus-Host"-Erkrankung (GVHD) beteiligten Immunreaktion. Siehe z. B. Schlegel et al., J. Immunol 155, 3856–3865 (1995). Die GVHD ist eine möglicherweise tödliche Erkrankung, die auftritt, wenn immunologisch fähige Zellen an einen allogenen Empfänger übertragen werden. In dieser Situation können die immunfähigen Zellen Gewebe im Empfänger angreifen. Haut-, Darmepithel- und Lebergewebe sind häufige Ziele und können während des Verlaufs der GVHD zerstört werden. Die Erkrankung stellt ein besonders schweres Problem dar, wenn immunes Gewebe transplantiert wird, wie z. B. bei der Knochenmarkstransplantation; eine weniger schwere GVHD wurde jedoch auch in anderen Fällen berichtet, wie u. a. bei Herz- und Lebertransplantationen. Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung werden unter anderem dazu verwendet, die Aktivierung der Donor-T-Zellen zu blockieren, wobei sie durch ihre Fähigkeit zur Lyse von Zielzellen im Wirt eingreifen.
Eine weitere Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Tumormetastaseinhibierung. Von mehreren Tumorzellen wurde berichtet, daß sie VLA-4 exprimieren, und Verbindungen, die VLA-4 binden, blockieren die Adhäsion solcher Zellen an Endothelzellen. Steinback et al., Urol. Res. 23, 175–183 (1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867–871 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47–52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233–3236 (1994).
Eine weitere Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Behandlung von multipler Sklerose. Multiple Sklerose ist eine progressive neurologische Autoimmunerkrankung, an der geschätzte 250000 bis 350000 Menschen in den Vereinigen Staaten erkranken. Man nimmt an, daß die multiple Sklerose die Folge einer speziellen Autoimmunreaktion ist, bei der bestimmte Leukozyten angreifen und die Zerstörung von Myelin, dem isolierenden Schild, das die Nervenfasern bedeckt, initiieren. Bei einem Tiermodell für multiple Sklerose wurde gezeigt, daß monoklonale Mäuse-Antikörper, die gegen VLA-4 gerichtet sind, die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel blockieren und somit eine Entzündung des Zentralnervensystems und eine anschließende Lähmung der Tiere verhindern.¹⁶
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eignen sich zur Verwendung bei einer Vielzahl von Arzneistoffabgabesystemen. Geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17. Aufl. (1985).
Um die Serumhalbwertszeit zu erhöhen, können die Verbindungen eingekapselt, in das Lumen von Liposomen eingebracht, als ein Kolloid hergestellt werden, oder es können andere herkömmliche Verfahren angewandt werden, welche eine verlängerte Serumhalbwertszeit der Verbindungen ergeben. Eine Reihe von Verfahren sind zur Herstellung von Liposomen beschrieben, z. B. von Szoka et al. in den US-Patenten Nr. 4 235 871, 4 501 728 und 4 837 028.
Die dem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit von dem, was verabreicht wird, vom Zweck der Verabreichung, wie z. B. zur Prophylaxe oder Therapie, vom Zustand des Patienten, von der Art der Verabreichung und dergleichen variieren. Bei therapeutischen Anwendungen werden Zusammensetzungen an einen Patienten, der bereits an einer Erkrankung leidet, in einer Menge, die ausreicht, um die Krankheit zu heilen oder wenigstens die Symptome der Erkrankung und ihre Komplikationen teilweise aufzuhalten, verabreicht. Eine Menge, die ausreicht, um dies zu erreichen, wird als "therapeutisch wirksame Dosis" definiert. Für diese Verwendung wirksame Mengen werden von dem behandelten Erkrankungszustand sowie von der Einschätzung des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von Faktoren wie der Schwere der Entzündung, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten, abhängen.
Die an einen Patienten verabreichten Zusammensetzungen liegen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen vor, die oben beschrieben wurden. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Sterilisationsverfahren sterilisiert werden oder steril filtriert werden. Die resultierenden wäßrigen Lösungen können so wie sie sind verpackt oder gefriergetrocknet werden, wobei das gefriergetrocknete Präparat vor der Verabreichung mit einem sterilen wäßrigen Träger kombiniert wird. Der pH-Wert des Verbundpräparats wird typischerweise zwischen 3 und 11 liegen, vorzugsweise zwischen 5 und 9 und besonders bevorzugt zwischen 7 und 8. Es ist selbstverständlich, daß die Verwendung einiger der obigen Hilfsstoffe, Träger oder Stabilisatoren zur Bildung pharmazeutischer Salze führen wird.
Die therapeutische Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel gemäß der speziellen Verwendung, für die die Behandlung gemacht ist, der Verabreichungsweise der Verbindung, der Gesundheit und des Zustandes des Patienten und der Einschätzung des verschreibenden Arztes variieren. Zum Beispiel wird zur intravenösen Verabreichung die Dosis typischerweise im Bereich von etwa 20 μg bis etwa 500 μg pro Kilogramm Körpergewicht liegen, vorzugsweise bei etwa 100 μg bis etwa 300 μg pro Kilogramm Körpergewicht. Geeignete Dosisbereiche für die intranasale Verabreichung liegen im allgemeinen bei etwa 0,1 pg bis 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Wirksame Dosen können aus Dosis-Wirkungs-Kurven, die in vitro oder an Tiermodelltestsystemen ermittelt wurden, extrapoliert werden.
Die folgenden Synthese- und biologischen Beispiele sind angegeben, um diese Erfindung zu veranschaulichen, sie sollen jedoch keinesfalls als den Umfang dieser Erfindung einschränkend aufgefaßt werden. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Celsius.
BEISPIELE

In den nachstehenden Beispielen haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. wenn eine Abkürzung nicht definiert ist, hat sie die allgemein akzeptierte Bedeutung.

wäßr.	= wäßrig
AcOH	= Essigsäure
br. d	= breites Dublett
br. m	= breites Multiplett
br. s	= breites Singulett
Bn	= Benzyl
Boc	= tert.-Butoxylcarbonyl
Boc₂O	= Di-tert.-butyldicarbonat
BOP	= Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
Cbz	= Carbobenzyloxy
CHCl₃	= Chloroform
CH₂Cl₂	= Dichlormethan
(COCl)₂	= Oxalylchlorid
d	= Dublett
dd	= Dublett von Dubletts
dt	= Dublett von Tripletts
DBU	= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DCC	= 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
DMAP	= 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME	= Ethylenglycoldimethylether
DMF	= N,N-Dimethylformamid
DMSO	= Dimethylsulfoxid
EDC	= 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
Et₃N	= Triethylamin
Et₂O	= Diethylether
EtOAc	= Ethylacetat
EtOH	= Ethanol
Äquiv.	= Äquivalent
Fmoc	= N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)
FmocONSu	= N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)succinimid
g	= Gramm
h	= Stunde
H₂O	= Wasser
HBr	= Bromwasserstoffsäure

HCl	= Salzsäure
HOBT	= 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
h	= Stunde
K₂CO₃	= Kaliumcarbonat
L	= Liter
m	= Multiplett
MeOH	= Methanol
mg	= Milligramm
MgSO₄	= Magnesiumsulfat
ml	= Milliliter
mm	= Millimeter
mM	= Millimolar
mmol	= Millimol
Schmp.	= Schmelzpunkt
N	= Normal
NaCl	= Natriumchlorid
Na₂CO₃	= Natriumcarbonat
NaHCO₃	= Natriumhydrogencarbonat
NaOEt	= Natriumethoxid
NaOH	= Natriumhydroxid
NH₄Cl	= Ammoniumchlorid
NMM	= N-Methylmorpholin
Phe	= L-Phenylalanin
Pro	= L-Prolin
psi	= Pounds pro Quadratinch
PtO₂	= Platinoxid
q	= Quartett
quint.	= Quintett
RT	= Raumtemperatur
s	= Singulett
gesätt.	= gesättigt
t	= Triplett
t-BuOH	= tert.-Butanol
TFA	= Trifluoressigsäure
THF	= Tetrahydrofuran
DC	= Dünnschichtchromatographie
Ts	= Tosyl
TsCl	= Tosylchlorid
TsOH	= Tosylat
μl	= Mikroliter

Bei den nachstehenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (sofern nichts anderes angegeben ist). Die folgenden Verfahren wurden zur Herstellung der nachstehend angegebenen Verbindungen verwendet.
Verfahren 1
N-Tosylierungsverfahren
Die N-Tosylierung der passenden Aminosäure wurde anhand des Verfahrens von Cupps, Boutin und Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 3972, durchgeführt.
Verfahren 2
Verfahren zur Herstellung von Methylester
Aminosäuremethylester wurden durch Anwendung des Verfahrens von Brenner und Huber, Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109, hergestellt.
Verfahren 3
BOP-Kupplungsverfahren
Der erwünschte Dipeptidester wurde durch Umsetzung einer geeigneten N-geschützten Aminosäure (1 Äquivalent) mit dem passenden Aminosäureester oder Aminosäurester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat [BOP] (2,0 Äquivalente), Triethylamin (1,1 Äquivalente) und DMF hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gereinigt, um den Dipeptidester zu ergeben.
Verfahren 4
Hydrierverfahren I
Die Hydrierung wurde unter Verwendung von 10%-Palladium-auf-Kohle (10 Gew.-%) in Methanol bei 30 psi über Nacht durchgeführt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat eingeengt, um die erwünschte Aminoverbindung zu ergeben.
Verfahren 5
Hydrolyseverfahren I
Zu einer gekühlten (0°C) THF/H₂O-Lösung (2 : 1, 5–10 ml) des passenden Esters wurde LiOH (oder NaOH) (0,95 Äquivalente) zugegeben. Die Temperatur wurde bei 0°C gehalten, und die Reaktion war nach 1–3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase gefriergetrocknet, was zum erwünschten Carboxylatsalz führte.
Verfahren 6
Esterhydrolyseverfahren II
Zu einer gekühlten (0°C) THF/H₂O-Lösung (2 : 1, 5–10 ml) des passenden Esters wurde LiOH (1,1 Äquivalente) zugegeben. Die Temperatur wurde bei 0°C gehalten, und die Reaktion war nach 1–3 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in H₂O aufgenommen und der pH-Wert mit wäßriger HCl auf 2–3 eingestellt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die erwünschte Säure zu ergeben.
Verfahren 7
Esterhydrolyseverfahren III
Der passende Ester wurde in Dioxan/H₂O (1 : 1) gelöst und mit 0,9 Äquivalenten 0,5 N NaOH versetzt. Die Reaktion wurde 3–16 Stunden lang gerührt und anschließend eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in H₂O gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, um das erwünschte Carboxylat-Natriumsalz zu ergeben.
Verfahren 8
Sulfonylierungsverfahren I
Zum geeignet geschützten Aminophenylalanin-Analogon (11,2 mmol), gelöst in Methylenchlorid (25 ml) und auf –78°C abgekühlt, wurde das erwünschte Sulfonylchlorid (12 mmol) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Pyridin (2 ml). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) in einen 250-ml-Scheidetrichter überführt und mit 1 N HCl (50 ml, 3mal), Salzlösung (50 ml) und Wasser (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel eingeengt, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
Verfahren 9
Verfahren der reduktiven Aminierung
Die reduktive Aminierung von Tos-Pro-p-NH2-Phe mit dem passenden Aldehyd wurde unter Verwendung von Essigsäure, Natriumtriacetoxyborhydrid, Methylenchlorid durchgeführt, und die vereinte Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Flash chromatographie gereinigt.
Verfahren 10
Verfahren zur BOC-Entfernung
Wasserfreies Chlorwasserstoff(HCl)-Gas wurde bei 0°C 15 Minuten lang durch eine methanolische Lösung des passenden Boc-Aminosäureesters geleitet und die Reaktionsmischung drei Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zu einem Sirup eingeengt und in Et₂O gelöst und erneut eingeengt. Dieses Verfahren wurde wiederholt und der resultierende Feststoff über Nacht unter Hochvakuum gesetzt.
Verfahren 11
tert.-Butylesterhydrolyseverfahren I
Der tert.-Butylester wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit TFA behandelt. Die Reaktion war nach 1–3 Stunden beendet, wonach die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in H₂O gelöst und gefriergetrocknet wurde, um die erwünschte Säure zu ergeben.
Verfahren 12
EDC-Kupplungsverfahren I
Eine CH₂Cl₂-Lösung (5–20 ml) von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolin (1 Äquivalent) wurde mit dem passenden Aminosäureester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), N-Methylmorpholin (1,1–2,2 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (2 Äquivalente) vermischt, sie wurde in ein Eisbad gegeben und mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) versetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde in H₂O gegossen und die organische Phase mit gesätt. NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄ oder Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
Verfahren 13
EDC-Kupplungsverfahren II
Eine DMF-Lösung (5–20 ml) der geeignet N-geschützten Aminosäure (1 Äquivalent) wurde mit dem passenden Aminosäureester-Hydrochlorid (1 Äquivalent), Et₃N (1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (2 Äquivalente) vermischt, sie wurde in ein Eisbad gegeben und mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) versetzt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und H₂O aufgetrennt und die organische Phase mit 0,2 N Citronensäure, H₂O, gesätt. NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄ oder Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie oder präparative DC gereinigt.
Verfahren 14
Sulfonylierungsverfahren II
Das passende Sulfonylchlorid wurde in CH₂Cl₂ gelöst und in ein Eisbad gegeben. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl (1 Äquivalent) und Et₃N (1,1 Äquivalente) wurden zugegeben, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc und H₂O aufgetrennt und die organische Phase mit gesätt. NaHCO₃, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄ oder Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie oder präparative DC gereinigt.
Verfahren 15
Sulfonylierungsverfahren III
Eine Lösung von L-Pro-L-4-(3-Dimethylaminopropyloxy)-Phe-OMe hergestellt durch Anwendung des in Verfahren 10 beschriebenen Verfahrens] (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ wurde mit Et₃N (5 Äquivalente) versetzt, gefolgt von dem passenden Sulfonylchlorid (1,1 Äquivalente). Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wurde eingeengt, in EtOAc gelöst, mit gesätt. NaHCO₃ und 0,2 N Citronensäure gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit festem NaHCO₃ basisch gemacht und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄ oder Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der rohe Methylester wurde durch präparative DC gereinigt. Die entsprechende Säure wurde durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Verfahren 16
Hydrierverfahren II
Eine Methanollösung (10–15 ml) des Azlactons wurde mit NaOAc (1 Äquivalent) und 10% Pd/C versetzt. Diese Mischung wurde bei 40 psi H₂ in den Hydrierapparat gegeben. Nach 8–16 Stunden wurde die Mischung durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat eingeengt, um den Dehydrodipeptidmethylester zu ergeben. Der Ester wurde in Dioxan/H₂O (5–10 ml) gelöst, wozu 0,5 N NaOH (1,05 Äquivalente) gegeben wurde. Nach 1–3stündi gem Rühren wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand wieder in H₂O aufgelöst und mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 0,2 N HCl angesäuert und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung (1 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄ oder Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, um die Säure als eine etwa 1 : 1-Mischung aus Diastereomeren zu ergeben.
Verfahren 17
tert.-Butylesterhydrolyseverfahren II
Der tert.-Butylester wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst und mit TFA (5 ml) behandelt. Die Reaktion war nach 1–3 Stunden beendet, wonach die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in H₂O gelöst und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde wieder in H₂O aufgelöst und gefriergetrocknet, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
Beispiel 1
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und Substitution geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO): δ = 8,33 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,52–4,44 (m, 1H), 4,09–4,00 (m, 3H), 3,53 (br. s, 2H), 3,38–3,31 (m, 3H), 3,11–3,01 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (br. s, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,61–1,50 (m, 3H), 1,43–1,38 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO): δ = 171,1, 171,1, 153,9, 149,8, 143,6, 134,1, 133,9, 130,0, 129,8, 127,4, 121,5, 61,2, 60,7, 54,2, 54,1, 53,3, 49,0, 45,7, 44,0, 43,4, 35,8, 30,5, 23,8, 21,0, 14,0.
Beispiel 2
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester
In einer Reaktionsampulle wurden 7,00 g (15,2 mmol, 1,0 Äquiv.) Ts-Pro-Tyr(H)-OEt und 1,86 g (15,2 mmol, 1,0 Äquiv.) DMAP zusammengegeben. Anschließend wurden Methylenchlorid (50 ml), Triethylamin (2,12 ml–1,54 g, 15,2 mmol, 1,0 Äquiv.) und Dimethylcarbamylchlorid (1,68 ml–1,96 g, 18,2 mmol, 1,2 Äquiv.) zugegeben. Die Ampulle wurde fest verschlossen und die Reaktionslösung verwirbelt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 40°C erwärmt. Nach 48 Stunden zeigte die DC der resultierenden farblosen Lösung die vollständige Umwandlung an. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung wurde wie folgt durchgeführt: Gib 50 ml EtOAc und 50 ml Hexane zu der Reaktionsmischung hinzu und wasche mit 3 × 50 ml 0,5 ml Hexanen und 3 × 50 ml 0,5 M Citronensäure, 2 × 50 ml Wasser, 2 × 50 ml 10%igem K₂CO₃ und 1 × 50 ml gesätt. NaCl. Trockne mit MgSO₄. Filtriere. Dampfe ein, um 8,00 g (99%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigt. Kristallisiere aus 5 : 3 : 2 Heptan/EtOAc/CH₂Cl₂ um.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO): δ = 8,32 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,52–4,44 (m, 1H), 4,09–4,02 (m, 3H), 3,37–3,31 (m, 1H), 3,11–2,96 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,61–1,50 (m, 3H), 1,43–1,38 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO): δ = 171,1, 171,1, 154,0, 150,0, 143,6, 133,9, 133,9, 130,0, 129,8, 127,4, 121,5, 61,2, 60,6, 53,3, 49,0, 36,3, 36,1, 35,8, 30,5, 23,8, 21,0, 14,0.
Beispiel 3
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 5,07 (sept, 1H), 4,78 (dt, 1H), 4,08–4,05 (m, 1H), 3,67 (br. s, 2H), 3,57 (br. s, 2H), 3,41–3,35 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,15–3,07 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,46–2,43 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,05–2,02 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,9, 170,4, 153,6, 150,5, 144,3, 133,2, 133,1, 130,2, 130,0, 127,9, 121,7, 69,5, 62,2, 54,7, 53,4, 49,6, 46,1, 44,3, 43,7, 37,2, 29,7, 24,1, 21,6, 21,6, 21,4.
Beispiel 4
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Gib 41,2 g (84,34 mmol, 1,0 Äquiv.) Ts-Pro-Tyr(H)-OtBu und 17,0 g (84,34 mmol, 1,0 Äquiv.) 4-Nitrophenylchlorformiat zusammen. Gib 700 ml CH₂Cl₂ zu. Verschließe mit einem Septum. Bringe eine N₂-Leitung an. Tauche den Kolben in eine Aufschlämmung aus 4 : 1 Wasser/EtOH + Trockeneis und rühre, um auf –15°C abzukühlen. Gib 29,38 ml (21,33 g, 210,81 mmol, 2,5 Äquiv.) Et₃N innerhalb von fünf Minuten unter Rühren zu. Rühre 1 Stunde lang bei –10 bis –15°C. Gib 9,35 ml (8,45 g, 84,34 mmol, 1,0 Äquiv.) N-Methylpiperazin innerhalb von 3 Minuten unter Rühren zu. Rühre über Nacht, während man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Verdünne mit 700 ml Hexane. Wasche wiederholt mit 10%igem K₂CO₃, bis keine gelbe Färbung (4-Nitrophenol) mehr in der wäßrigen Schicht zu sehen ist. Wasche mit gesätt. NaCl. Trockne über wasserfreiem MgSO₄. Filtriere. Dampfe ein. Löse in 500 ml EtOH und dampfe ein, um Et₃N zu entfernen. Wiederhole dies einmal. Löse in 400 ml EtOH auf und gib 600 ml Wasser unter Rühren zu, um einen Feststoff oder ein Öl auszufällen. wenn es ein Öl ist, rühre dieses kräftig, um es zu verfestigen. Isoliere den Feststoff durch Filtration. Wiederhole das Auflösen, die Ausfällung und die Filtration einmal. Spüle mit Wasser, um Spuren gelber Farbe zu entfernen. Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz ergibt die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
Die NMR-Daten sind wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,09–4,06 (m, 1H), 3,67 (br. s, 2H), 3,57 (br. s, 2H), 3,41–3,34 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,16–3,09 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,46–2,43 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,05–2,02 (m, 1H), 1,57–1,43 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171,8, 169,9, 153,6, 150,4, 144,3, 133,4, 133,1, 130,3, 130,0, 127,9, 121,6, 82,6, 62,3, 54,5, 53,8, 49,6, 46,1, 44,3, 43,7, 37,3, 29,7, 27,8, 24,1, 21,4.
Beispiel 5
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 1 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,74 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,58–4,54 (m, 1H), 4,16–4,12 (m, 1H), 3,70 (br. s, 2H), 3,53 (br. s, 2H), 3,43–3,31 (m, 1H), 3,26–3,13 (m, 7H), 2,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,98–1,94 (m, 1H), 1,76–1,51 (m, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 175,7, 173,6, 154,8, 151,6, 146,1, 136,3, 134,8, 131,9, 131,3, 129,1, 122,7, 63,6, 55,9, 53,9, 50,7, 43,5, 37,6, 31,3, 25,5, 21,5.
Beispiel 6
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO): δ = 8,31 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,53–4,46 (m, 1H), 4,10–4,01 (m, 1H), 3,63–3,30 (m, 1H), 3,10–2,96 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59–1,30 (m, 6H), 1,33–1,20 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO: δ = 171,4, 171,3, 154,2, 150,2, 143,7, 134,0, 130,1, 130,0, 127,6, 121,7, 64,3, 61,2, 59,2, 53,4, 49,0, 36,2, 36,0, 35,8, 30,0, 23,8, 21,0, 18,5, 13,5.
Beispiel 7
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopentylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO): δ = 8,27 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,04 (br. s, 1H), 4,48–4,40 (m, 1H), 4,08–4,05 (m, 1H), 3,34–3,30 (m, 1H), 3,09–2,95 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,76–1,74 (m, 2H), 1,57–1,40 (m, 10H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO: δ = 171,3, 171,0, 154,2, 150,2, 432,7, 134,1, 130,1, 130,0, 127,6, 121,6, 77,4, 61,2, 53,4, 49,0, 36,2, 36,1, 35,7, 32,0, 30,5, 23,8, 23,2, 21,0.
Beispiel 8
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO): δ = 8,18 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,42–4,38 (m, 1H), 4,10–4,07 (m, 1H), 3,37–3,30 (m, 1H), 3,09–2,95 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,58–1,50 (m, 3H), 1,40–1,30 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO: δ = 171,1, 170,3, 154,2, 150,2, 143,8, 134,2, 134,1, 130,2, 130,0, 127,6, 121,6, 81,0, 61,3, 53,8, 49,0, 36,3, 36,0, 35,9, 30,5, 27,5, 23,8, 21,0.
Beispiel 9
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 2 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO: δ = 8,13 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,51–4,44 (m, 1H), 4,11–4,09 (m, 1H), 3,40–3,34 (m, 2H), 3,11–2,94 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59–1,36 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO: δ = 172,7, 171,2, 153,6, 150,2, 143,8, 134,3, 134,0, 130,2, 130,0, 127,6, 121,6, 61,3, 53,2, 49,0, 36,3, 36,1, 35,9, 30,4, 23,8, 21,0.
Beispiel 10
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,74 (m, 2H), 7,70–7,36 (m, 4H), 7,24–7,14 (m, 3H), 6,93–4,90 (m, 1H), 4,78–4,27 (m, 3H), 4,05–3,55 (m, 0,5H), 3,48–3,43 (m, 0,5H), 3,37–3,30 (m, 3H), 3,02–3,08 (br. s, 3H), 2,99 (br. s, 3H), 2,45 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,12 (m, 1H), 1,98, 1,80 (m, 0,5H), 1,62–1,44 (m, 2,5H), 1,29 (t, 1,5H), 1,24 (t, 1,5H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 171,1, 171,0, 170,9, 154,9, 154,8, 151,8, 151,6, 144,4, 144,3, 137,6, 137,1, 133,1, 132,9, 130,0, 129,9, 129,5, 129,2, 127,9, 127,9, 126,5, 126,1, 122,9, 122,7, 120,7, 120,5.
Beispiel 11
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,19–3,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,24 (t, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,3, 168,4, 154,9, 150,6, 144,8, 132,9, 132,8, 130,3, 130,0, 128,2, 121,7, 73,4, 69,5, 54,5, 53,2, 50,4, 37,7, 36,5, 36,3, 29,0, 23,8, 21,5, 21,4.
Beispiel 12
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,75 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,05–6,98 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,09–3,00 (m, 8H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,8, 168,3, 154,9, 150,6, 144,8, 133,2, 132,9, 130,4, 130,0, 128,2, 121,6, 82,6, 73,4, 54,6, 53,8, 50,4, 37,8, 36,5, 36,3, 29,0, 27,7, 23,8, 21,5.
Beispiel 13
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 11 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 5,17 (br. s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,30–3,00 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 1,09 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 172,7, 169,3, 155,2, 150,6, 144,9, 133,1, 132,7, 130,5, 130,1, 128,1, 121,9, 73,3, 54,5, 53,3, 50,5, 36,9, 39,6, 36,4, 29,0, 23,7, 21,5.
Beispiel 14
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt. N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt und anschließend in DMF in Gegenwart von BOP und NMM an t-Butyltyrosin gekuppelt, um nach der wäßrigen Aufarbeitung und der Flashchromatographie N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-phenylalanin-tert.-butylester zu ergeben.
Die Bildung der 4-(N,N-Dimethylcarbamyloxy)gruppe erfolgte analog zu dem obigen Beispiel 2, und die Oxidation der Thiamorpholinogruppe zur 1,1-Dioxothiamorpholinogruppe erfolgte analog zu Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,68 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171,3, 169,9, 164,4, 145,6, 135,4, 132,6, 130,8, 130,4, 127,3, 121,9, 83,0, 56,1, 53,8, 49,4, 48,7, 44,5, 42,0, 36,9, 36,6, 36,4, 27,8, 21,5.
Beispiel 15
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 14 unter Verwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,77 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,1, 168,0, 157,0, 152,0, 146,4, 137,7, 135,3, 131,7, 131,6, 128,8, 123,0, 57,1, 54,8, 51,1, 50,9, 48,0, 47,7, 43,2, 37,4, 36,8, 36,7, 21,5.
Beispiel 16
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,74 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,20–7,00 (m, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,66 (br. m, 2H), 3,57 (br. m, 2H), 3,08–3,05 (m, 2H), 2,45–2,42 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,7, 168,2, 153,6, 150,3, 144,7, 133,3, 132,7, 130,4, 129,9, 128,1, 121,5, 82,6, 73,4, 54,5, 53,7, 50,4, 46,0, 44,2, 43,6, 37,7, 28,9, 27,7, 23,8, 21,4.
Beispiel 17
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phanylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 16 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,31 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,42–7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 4,90–4,68 (m, 1H), 4,64–4,61 (m, 1H), 4,47–4,44 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,36–3,32 (br. m, 4H), 3,27–3,25 (m, 1H), 3,22–3,10 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Beispiel 18
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,66 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 167,4, 154,9, 150,8, 144,4, 132,6, 130,2, 130,1, 127,7, 122,0, 110,9, 69,5, 57,3, 53,9, 53,0, 37,1, 36,6, 21,6, 21,4.
Beispiel 19
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,67 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,67 (q, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃: δ = 170,0, 137,2, 154,9, 150,7, 144,3, 133,2, 132,9, 130,3, 130,0, 127,7, 121,9, 82,6, 83,9, 53,3, 37,2, 36,6, 36,4, 27,9, 21,4.
Beispiel 20
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 18 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,41 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 174,2, 170,2, 156,9, 151,9, 145,6, 135,5, 135,2, 131,4, 131,1, 128,9, 123,0, 54,6, 54,0, 37,4, 36,8, 36,7, 21,4.
Beispiel 21
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von Dimethylcarbamylchlorid durch Dimethylsulfamoyl und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (s, 4H), 4,69 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,24 (m, 3H), 2,96 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,45 (m, 13H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 166,3, 165,3, 144,8, 140,0, 130,9, 126,4, 125,6, 123,5, 117,3, 95,5, 78,3, 57,8, 49,2, 45,2, 34,2, 32,9, 25,0, 23,4, 19,7, 17,1.
Beispiel 22
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 21 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,3, 174,0, 150,8, 145,9, 137,3, 135,1, 132,1, 131,2, 129,1, 123,1, 63,3, 54,6, 50,6, 39,1, 37,5, 31,6, 25,3, 21,5.
Beispiel 23
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-(4-morpholincarbamyloxy)phenylalanin-t-butylester
Durch Substitution von L-Prolin durch Sarcosin bei der Herstellung von Ts-Pro-Tyr(H)-O-t-Butylester und Substitution von Dimethylcarbamylchlorid durch 4-Morpholincarbonylchlorid und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,61 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,67 (m, 8H), 3,58 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,7, 167,1, 153,5, 150,1, 144,1, 133,1, 133,0, 133,0, 130,1, 129,8, 127,4, 121,6, 82,6, 66,3, 53,6, 53,1, 44,5, 43,7, 36,9, 36,4, 27,6, 21,2.
Beispiel 24
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 23 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,30 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,32 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,2, 170,3, 155,6, 151,7, 145,6, 135,8, 135,2, 131,5, 131,1, 128,9, 123,0, 67,5, 54,6, 54,0, 37,4, 36,8, 21,5.
Beispiel 25
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-((1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von Dimethylcarbamylchlorid durch 4-Morpholincarbonylchlorid und Nacharbeiten der Verfahren zur Herstellung von Beispiel 2 und 14 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,80 (d, 0,5H), 6,57 (d, 0,5H), 5,09 (m, 0,5H), 4,91 (m, 0,5H), 4,75 (m, 0,5H), 4,62 (m, 0,5H), 4,25 (m, 0,5H), 4,09 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,44 (s, 5H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 169,8, 164,8, 164,4, 153,7, 150,4, 145,6, 145,4, 135,4, 135,3, 132,9, 130,8, 130,7, 130,5, 130,4, 127,5, 127,2, 122,1, 121,8, 83,01, 82,8, 66,4, 56,1, 56,1, 53,7, 53,6, 49,5, 49,3, 48,6, 44,7, 43,9, 42,0, 41,6, 36,9, 36,3, 27,8, 21,5.
Beispiel 26
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 25 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,67 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,19 (m, 0,5H), 4,02 (m, 0,5H), 3,81 (m, 0,5H), 3,66 (m, 8H), 2,99 (m, 7H), 2,32 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,0, 168,0, 155,7, 151,9, 151,8, 146,6, 146,4, 137,5, 135,5, 135,3, 131,7, 131,6, 131,6, 128,8, 123,3, 122,9, 67,6, 57,3, 57,1, 54,8, 51,1, 50,9, 50,6, 46,0, 45,3, 45,2, 43,0, 37,4, 37,0, 21,5.
Beispiel 27
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,87–7,83 (m, 2H), 7,26–7,13 (m, 5H), 4,74–4,69 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,24–3,17 (m, 1H), 3,11–3,01 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,05–2,02 (m, 1H), 1,60–1,47 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,6, 170,0, 165,7, 154,9, 150,6, 133,2, 132,4, 130,7, 130,2, 121,7, 116,7, 82,7, 62,3, 53,7, 49,6, 37,2, 36,6, 36,4, 29,9, 27,9, 24,2.
Beispiel 28
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,17 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,04 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,7, 167,0, 153,4, 150,2, 144,0, 133,0, 132,9, 130,1, 129,8, 127,4, 121,6, 82,2, 54,3, 53,5, 53,1, 45,8, 44,2, 43,5, 36,9, 27,6, 21,2.
Beispiel 29
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Produkt von Beispiel 12 wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) oxidiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,73 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,06–6,95 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 4,38 (dd, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,18–2,95 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,8, 166,2, 154,9, 120,7, 145,8, 133,0, 131,9, 130,2, 128,5, 121,9, 82,9, 68,0, 60,9, 59,3, 53,9, 37,5, 36,6, 36,3, 27,7, 21,6, 19,3, 18,5.
Beispiel 30
Synthese von N-(1-Methylimidazolyl-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 106 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,07 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,71–4,66 (m, 1H), 4,28–4,24 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,42–3,05 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,84–1,69 (m, 2H), 1,61–1,54 (m, 2H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 174,4, 174,1, 156,9, 151,9, 141,8, 137,7, 135,6, 131,6, 127,6, 122,9, 63,7, 54,7, 50,8, 37,4, 36,8, 36,7, 34,3, 31,6, 25,4.
Herstellungsbeispiel A
Synthese von 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
N-(Benzisothiazolon)-L-alanyl-L-tyrosin-t-butylester wurde her gestellt, indem zunächst Natriumhydrid (von Mineralöl freigewaschen) in auf 0°C gekühltem THF mit einer Lösung von N-(2-Methoxycarbonyl)sulfonyl-L-alanin-L-tyrosin-t-butylester in THF, die tropfenweise zugegeben wurde, vereint wurde. Die Reaktion wurde eine Stunde lang bei 0°C und anschließend zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc und 0,2 N HCl extrahiert, und die vereinten EtOAc-Schichten wurden der Reihe nach mit 0,2 N HCl, gesätt. NaHCO₃ und gesätt. NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie filtriert, um N-(Benzisothiazolon)-L-alanyl-L-tyrosin-t-butylester zu ergeben.
Die Titelverbindung wurde anschließend durch Nacharbeiten des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) (1 : 1-Mischung aus Diastereomeren) δ = 8,15 (m, 2H), 8,5 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,75 und 1,65 (zwei d, 3H), 1,30 und 1,35 (zwei s, 9H).
Beispiel 31
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 29 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,75 (m, 3H), 7,29 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,46–4,20 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,30–3,10 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 127,2, 167,5, 155,8, 150,3, 145,4, 133,6, 132,6, 130,8, 130,2, 128,3, 121,9, 67,9, 65,8, 60,8, 53,9, 36,8, 36,6, 35,8, 21,6, 18,8, 15,0.
Beispiel 32
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 27 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 7,88–7,84 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,26–7,18 (m, 4H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (s, 3H), 4,88–4,83 (m, 1H), 4,14–4,11 (m, 1H), 3,39–3,29 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,92–1,89 (m, 1H), 1,59–1,43 (m, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 173,1, 172,4, 165,6, 155,5, 150,4, 133,2, 131,9, 130,6, 130,3, 121,8, 116,6, 61,9, 53,1, 49,6, 36,6, 36,3, 30,2, 23,9.
Beispiel 33
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-D-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylalanin-t-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,72 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,71 (q, 1H), 4,09–4,06 (m, 1H), 3,67 (br. s, 2H), 3,57 (br. s, 2H), 3,41–3,34 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,16–3,09 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,46–2,43 (m, 7H), 2,05–2,02 (m, 1H), 1,57–1,43 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,8, 169,9, 153,6, 150,4, 144,3, 133,4, 133,1, 130,3, 130,0, 127,9, 121,6, 82,6, 62,3, 54,5, 53,8, 49,6, 46,1, 44,3, 43,7, 37,3, 29,7, 27,8, 24,1, 21,4.
Beispiel 34
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-N-methyl-L-alanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-t-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,68 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,47 (q, 1H), 3,71–3,53 (m, 4H), 3,24–2,92 (m, 2H), 2,50–2,40 (m, 10H), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (d, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,1, 169,9, 153,6, 150,4, 143,9, 135,6, 133,3, 130,2, 129,9, 127,2, 121,8, 82,4, 55,4, 54,6, 53,6, 46,0, 44,2, 43,7, 37,2, 29,6, 27,8, 21,4, 11,5.
Beispiel 35
Synthese von N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,38–8,34 (m, 2H), 8,05–8,00 (m, 2H), 7,16–2,12 (m, 2H), 7,03–6,94 (m, 3H), 4,74–4,68 (m, 1H), 4,15–4,14 (m, 1H), 3,41–3,32 (m, 1H), 3,23–3,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,66–1,48 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 169,9, 154,8, 150,6, 150,4, 142,4, 132,9, 130,2, 129,0, 124,5, 121,6, 82,7, 62,2, 53,4, 49,4, 37,0, 36,5, 36,2, 30,1, 27,7, 24,1.
Beispiel 36
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des zur Herstellung von Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,73 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,08 (m, 0,5H), 4,97 (m, 0,5H), 4,71 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 4,25 (m, 0,5H), 4,03 (m, 1H), 3,21–3,04 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 4,5H), 1,38 (s, 4,5H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,8, 169,6, 164,9, 164,5, 149,3, 149,1, 145,6, 145,4, 135,4, 135,0, 134,6, 130,9, 130,6, 130,5, 127,4, 127,2, 122,0, 121,8, 83,0, 83,0, 56,0, 53,7, 49,2, 49,1, 48,5, 41,9, 41,4, 38,6, 36,8, 36,2, 27,7, 21,5.
Beispiel 37
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von N-Methylpiperazin durch Thiomorpholin und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,65 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,68 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,66 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,9, 167,2, 153,5, 150,3, 144,3, 133,1, 130,3, 130,0, 127,6, 121,8, 82,5, 53,8, 53,3, 47,0, 36,4, 37,2, 36,6, 27,8, 27,3, 27,0, 21,3.
Beispiel 38
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 34 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,65 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,64–4,50 (m, 2H), 4,48–4,23 (m, 2H), 3,60–2,96 (m, 8H), 2,92 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 0,93 (d, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 174,3, 173,1, 154,9, 151,6, 145,5, 137,0, 136,1, 131,6, 131,2, 128,5, 123,1, 56,4, 54,8, 54,0, 43,8, 37,3, 30,2, 21,5, 13,2.
Beispiel 39
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 81, durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 8,03 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 4,70–4,65 (m, 1H), 4,12–4,00 (m, 5H), 3,38–3,36 (m, 1H), 3,31–3,06 (m, 7H), 2,43 (s, 3H), 1,77–1,48 (m, 5H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 168,4, 159,1, 130,0, 129,1, 125,6, 125,1, 123,0, 116,9, 57,2, 48,8, 46,3, 44,5, 31,5, 25,6, 19,3, 15,4.
Beispiel 40
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 82 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,68–4,65 (m, 1H), 4,10–4,07 (m, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,38–3,11 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,80–1,48 (m, 5H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 168,4, 168,2, 149,4, 145,7, 139,8, 129,7, 129,0, 125,6, 125,1, 123,1, 116,9, 57,2, 48,8, 44,6, 42,1, 36,0, 31,4, 25,7, 22,1, 21,8, 19,3, 15,4.
Beispiel 41
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 80 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 8,08 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,11–4,08 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,47–3,38 (m, 3H), 3,31–3,11 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,77–1,47 (m, 10H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 168,3, 168,1, 158,8, 149,6, 145,9, 139,8, 129,5, 129,0, 125,6, 125,1, 123,1, 116,9, 57,2, 48,6, 44,6, 40,6, 40,1, 36,0, 31,4, 25,7, 20,9, 20,6, 19,3.
Beispiel 42
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 83 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,08 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,72–4,68 (m, 1H), 4,11–4,08 (m, 1H), 3,57–3,53 (t, 2H), 3,43–3,28 (m, 3H), 3,25–3,06 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,99–1,80 (m, 4H), 1,78–1,49 (m, 5H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 168,2, 158,3, 149,2, 145,8, 139,8, 129,4, 129,1, 135,6, 125,1, 123,1, 116,9, 57,2, 48,7, 44,5, 41,5, 31,4, 25,7, 20,6, 19,8, 19,3, 15,4.
Beispiel 43
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 108 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,73 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,95–4,93 (m, 1H), 4,10–4,07 (m, 1H), 3,71–3,65 (m, 6H), 3,50 (t, 2H), 3,40–3,10 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,78–1,48 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 168,4, 168,2, 149,6, 145,7, 139,8, 129,1, 125,6, 125,1, 123,1, 116,8, 61,5, 57,2, 44,5, 36,0, 31,4, 25,6, 19,3, 15,4.
Beispiel 44
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninneopentylester
Titanisopropoxid (0,3 Äquivalente) wurde zu Tos-Pro-Tyr-Ethylester (1 Äquivalent) und einem Überschuß Neopentylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiger Neopentylalkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie (Silica, Hexan : EtOAc 2 : 1) gereinigt, um den Neopentylester als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,9 g, 85%). Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ = 8,29 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 4,56 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,55 (br. s, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,10 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (br. s, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,37 (m, 1H), 0,85 (s, 9H).
Beispiel 45
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninneopentylester
Titanisopropoxid (0,3 Äquivalente) wurde zu Tos-Pro-Tyr-Ethylester (1 Äquivalent) und einem Überschuß Neopentylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiger Neopentylalkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie (Silica, Hexan : EtOAc 2 : 1) gereinigt, um den Neopentylester als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,9 g, 85%). Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ = 8,28 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,35 Hz), 4,57 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H), 0,85 (s, 9H).
Beispiel 46
Synthese von 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Herstellungsbeispiel A und Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) (1 : 1-Mischung aus Diastereomeren) δ = 8,31 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,58 (br. s, 2H), 3,40 (br. s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,35 (br. s, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,75 und 2,65 (zwei d, 3H), 1,35 und 1,32 (zwei s, 9H).
Beispiel 47
Synthese von 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Herstellungsbeispiel A durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) (1 : 1-Mischung aus Diastereomeren) δ = 12,75 (br. s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,05 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,00 und 9,95 (zwei d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,75 und 2,60 (zwei d, 3H).
Beispiel 48
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,68 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,48 (q, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,14–2,92 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (d, 2H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,2, 169,9, 154,9, 150,6, 143,9, 135,6, 133,2, 130,2, 130,0, 127,3, 121,9, 82,5, 55,5, 53,7, 37,2, 36,6, 36,4, 29,7, 27,8, 21,4, 11,5.
Beispiel 49
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-3-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994. 48, 517–525) hergestellt. N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-3-carbonsäure wurde unter Verwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens zur Synthese von Beispiel 2 und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,69 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,9, 167,4, 154,8, 150,6, 144,2, 136,8, 132,8, 130,4, 130,2, 127,3, 121,8, 82,6, 55,2, 54,0, 43,3, 36,5, 36,3, 27,8, 25,2, 24,6, 21,4.
Beispiel 50
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 121 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,67 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,23 (m, 8H), 2,58 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,2, 170,3, 155,0, 151,6, 145,6, 136,1, 135,2, 131,5, 131,1, 128,9, 123,0, 54,6, 52,4, 52,2, 44,4, 44,0, 37,4, 36,8, 21,4.
Beispiel 51
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 49 durch Nacharbeiten des von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,97 (m, 8H), 2,44 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,8, 154,9, 150,7, 145,4, 135,3, 132,6, 130,7, 130,3, 127,5, 122,3, 82,8, 56,1, 53,6, 49,5, 48,6, 41,6, 36,6, 36,4, 27,9, 21,6.
Beispiel 52
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 71 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,75 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,8, 153,7, 150,4, 145,4, 135,2, 132,9, 130,7, 130,4, 127,5, 122,1, 82,9, 66,4, 56,1, 53,6, 49,4, 48,5, 44,7, 43,9, 41,6, 36,3, 27,8, 21,6.
Beispiel 53
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 48 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,68 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,11–7,04 (m, 3H), 6,35 (br. s, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,52 (q, 1H), 3,35–2,98 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,91 (d, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 173,7, 170,8, 155,2, 150,6, 144,0, 135,4, 133,2, 130,2, 130,0, 127,3, 122,1, 55,5, 53,2, 36,6, 36,5, 36,4, 29,8, 21,4, 11,6.
Beispiel 54
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-3-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt. N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-3-carbonsäure wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die Titelverbindung wurde anschließend durch Nacharbeiten des Verfahrens zur Synthese von Beispiel 2 hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,87–7,82 (m, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,17–3,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,76–2,66 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,46 (dt, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,49 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 167,2, 165,5, 154,8, 150,7, 135,8, 132,7, 130,5, 130,1, 121,9, 116,9, 82,8, 55,3, 53,9, 43,4, 36,6, 36,4, 36,3, 27,9, 25,8, 25,0.
Beispiel 55
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 54 durch Nacharbeiten des von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,92–7,88 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,13–2,92 (m, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,1, 165,9, 164,5, 154,9, 150,7, 134,0, 132,4, 130,5, 130,4, 122,5, 117,3, 83,0, 56,1, 53,4, 50,0, 49,1, 41,7, 36,6, 36,3, 36,1, 27,9.
Beispiel 56
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
N-Benzyl-L-prolin wurde durch Anwendung des in Verfahren 12 beschriebenen Verfahrens an L-Tyrosin-t-butylester gekuppelt. N-Benzyl-L-prolyl-L-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-t-butylester wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt. L-Prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-t-butylester wurde aus dem Produkt aus der vorherigen Reaktion unter Anwendung des in Verfahren 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des zur Herstellung von 3-Pyridinsulfonylchlorid (siehe Crowell et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2436–2442) beschriebenen Verfahrens und des Produkts aus der letzten Reaktion hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 9,95 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,14–8,10 (m, 1H), 7,51–7,47 (m, 1H), 7,16–7,13 (m, 3H), 7,02–6,99 (m, 2H), 4,72–4,69 (m, 1H), 4,09–4,06 (m, 1H), 3,41–3,39 (m, 1H), 3,23–3,17 (m, 1H), 3,13–2,98 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,59–1,47 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,1, 169,9, 154,8, 153,9, 150,5, 148,4, 135,5, 133,0, 130,1, 123,9, 121,6, 82,6, 52,2, 53,6, 49,5, 37,1, 36,5, 36,3, 29,9, 27,8, 24,0.
Herstellungsbeispiel B
Synthese von N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch ersatzweise Verwendung von 2-Pyrimidinsulfonylchlorid (siehe Skulnick et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1149–1164) und durch Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 56 hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,28 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,54 (m, 1H), 4,76–4,69 (m, 1H), 4,57–4,55 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,55–3,52 (m, 1H), 3,09–3,03 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,99–2,95 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,01–1,97 (m, 3H), 1,37 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 172,1, 170,4, 160,6, 157,7, 154,8, 150,3, 133,0, 130,1, 121,3, 110,5, 82,0, 60,7, 53,3, 47,5, 37,1, 36,5, 36,3, 28,9, 27,7, 24,1.
Beispiel 57
Synthese von N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 35 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,36 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,18–4,15 (m, 1H), 3,46–3,43 (m, 1H), 3,32–3,26 (m, 1H), 3,19–3,11 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,65–1,54 (m, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 172,9, 171,7, 155,5, 150,4, 150,4, 142,1, 133,2, 130,5, 129,1, 124,6, 121,8, 61,9, 52,9, 49,9, 36,6, 36,3, 36,3, 30,6, 24,1.
Beispiel 58
Synthese von N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,94 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,05–6,99 (m, 3H), 4,71–4,66 (m, 1H), 4,12–4,09 (m, 1H), 3,36–3,35 (m, 1H), 3,22–3,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,06–3,01 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,63–1,37 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,1, 169,9, 154,8, 150,6, 140,8, 133,1, 132,9, 130,2, 128,4, 121,7, 117,1, 116,9, 82,7, 62,2, 53,4, 49,4, 37,0, 36,5, 36,3, 30,1, 27,8, 24,1.
Beispiel 59
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 36 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,79 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 173,9, 168,1, 168,0, 150,8, 150,8, 146,7, 146,5, 137,6, 137,5, 137,1, 136,9, 132,2, 132,1, 131,7, 131,6, 128,8, 123,3, 123,1, 57,3, 54,8, 51,0, 50,8, 50,5, 47,9, 47,8, 43,2, 43,0, 39,0, 39,0, 37,4, 37,0, 21,5.
Beispiel 60
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 51 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,79 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,29 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,44 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 165,1, 159,0, 147,9, 143,1, 137,6, 128,6, 126,1, 122,7, 122,6, 119,8, 114,3, 48,3, 45,8, 41,6, 34,0, 28,0, 27,8, 27,7, 12,5.
Beispiel 61
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, welches wie in den Beispielen hierin hergestellt wurde, durch Nacharbeiten des von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,77 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 4,83–4,57 (m, 3H), 3,77–3,60 (m, 2H), 3,36–3,23 (m, 1H), 3,15–3,00 (m, 7H), 2,85–2,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Beispiel 62
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,96 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,26–7,13 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 4,72–4,70 (m, 1H), 4,11–4,08 (m, 1H), 3,40–3,37 (m, 1H), 3,25–3,10 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,04–3,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,06–2,04 (m, 1H), 1,61–1,52 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 169,9, 154,9, 150,6, 139,9, 134,9, 133,1, 130,2, 128,4, 126,5, 121,7, 82,7, 62,3, 5,35, 49,6, 37,2, 36,6, 36,3, 30,0, 27,8, 24,1.
Beispiel 63
Synthese von N-(1-Methylpyrazolyl-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 117 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,84 (br. s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68–7,65 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,88–4,81 (m, 1H), 4,08–4,06 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45–3,40 (m, 1H), 3,34–3,27 (m, 1H), 3,11–3,01 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,66–1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 173,1, 172,9, 159,1, 158,6, 150,4, 138,8, 133,4, 133,2, 130,3, 121,9, 117,3, 62,0, 53,1, 49,7, 39,4, 36,6, 36,5, 36,4, 30,4, 23,9.
Beispiel 64
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 61 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,34 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171, 5, 166, 4, 156, 4, 150, 5, 145, 5, 134, 2, 134,1, 131,4, 130,3, 128,1, 121,8, 64,3, 59,2, 53,5, 50,5, 36,9, 36,5, 35,8, 21,6.
Beispiel 65
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 84 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,83 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 5,57 (br. s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,22 (d, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,43 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃: δ 172,1, 168,7, 155,7, 150,5, 133,6, 133,1, 130,8, 130,7, 121,7, 116,9, 116,6, 65,3, 53,3, 51,3, 36,8, 36,4, 36,1, 33,4.
Beispiel 66
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,91 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,9, 168,1, 167,6, 164,2, 154,9, 150,6, 133,1, 132,2, 131,0, 130,9, 130,4, 121,7, 116,9, 116,6, 82,7, 73,5, 54,7, 53,7, 50,5, 37,8, 36,6, 36,4, 29,1, 27,8, 23,8.
Beispiel 67
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 68 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,91–7,87 (m, 2H), 7,27–7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,51 (d, 1H), 4,93–4,90 (m, 1H), 4,64–4,58 (m, 1H), 4,14–3,99 (m, 7H), 3,28–2,90 (m, 10H), 1,47 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,1, 167,6, 164,5, 153,1, 149,8, 133,9, 133,4, 130,7, 130,5, 121,7, 117,4, 117,1, 83,1, 56,1, 53,4, 51,6, 49,9, 48,9, 43,1, 41,6, 36,2, 27,8.
Beispiel 68
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von N-Methylpiperazin durch Thiomorpholin und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 4 und Oxidation der Schwefelgruppe im Thiomorpholinring gemäß Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,92–4,90 (m, 1H), 4,63–4,60 (m, 1H), 4,15–3,95 (m, 7H), 3,30–3,23 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 3,07–2,80 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,9, 164,8, 153,1, 149,8, 145,5, 135,1, 133,6, 130,7, 127,5, 121,8, 82,9, 60,3, 56,1, 53,7, 51,8, 49,3, 48,4, 43,1, 42,7, 41,5, 36,3, 27,8, 21,5.
Beispiel 69
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 37 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,88–7,83 (m, 2H), 7,26–7,15 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,74–4,67 (m, 1H), 4,08–4,05 (m, 1H), 3,91–3,80 (m, 4H), 3,41–3,35 (m, 1H), 3,24–3,00 (m, 3H), 2,70–2,65 (t, 4H), 2,06–2,04 (m, 1H), 1,60–1,46 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,5, 169,8, 153,4, 150,2, 133,5, 130,7, 130,5, 130,3, 121,6, 116,8, 116,5, 82,6, 62,2, 53,6, 49,6, 47,0, 46,4, 37,2, 29,8, 27,8, 27,3, 27,0, 24,1.
Beispiel 70
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 66 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,90 (m, 2H), 7,30–7,14 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,83 (br. s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,28–3,02 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,13 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 173,2, 169,2, 164,2, 163,9, 155,3, 150,6, 133,1, 132,0, 131,0, 130,9, 130,6, 122,0, 117,0, 116,7, 73,3, 54,6, 53,3, 50,5, 37,0, 36,7, 36,4, 29,0, 23,7.
Beispiel 71
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von Dimethylcarbamylchlorid durch 4-Morpholincarbamylchlorid und Nacharbeiten der Verfahren zur Herstellung von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,91–7,87 (m, 2H), 7,26–7,20 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,95–4,92 (m, 1H), 4,62–4,60 (m, 1H), 4,05–4,00 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,66–3,52 (m, 4H), 3,30–2,92 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,1, 164,5, 150,4, 134,6, 132,7, 130,5, 122,0, 117,4, 83,1, 66,5, 56,1, 53,4, 49,9, 49,0, 44,7, 44,0, 41,6, 36,2, 27,8.
Beispiel 72
Synthese von N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,89 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,25–7,13 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,09–4,06 (m, 1H), 3,39–3,36 (m, 1H), 3,24–3,01 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,62–1,47 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,4, 169,9, 154,9, 152,7, 150,6, 134,6, 113,2, 130,2, 130,1, 121,7, 120,2, 82,7, 62,2, 53,6, 49,6, 37,2, 36,6, 36,3, 29,9, 27,8, 24,1.
Beispiel 73
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Durch Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 2 und Oxidation der Schwefelgruppe im Thiomorpholinring gemäß Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,70 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,82 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,3, 165,0, 154,6, 150,5, 145,1, 135,2, 132,3, 130,4, 130,0, 127,2, 122,1, 69,5, 55,9, 53,1, 49,1, 48,5, 41,4, 36,3, 36,1, 35,9, 21,4.
Beispiel 74
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 66 durch Nacharbeiten des von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,88 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,8, 168,6, 166,0, 154,5, 150,8, 139,7, 133,0, 131,5, 131,4, 130,3, 122,0, 117,1, 116,8, 83,0, 68,0, 60,9, 59,3, 53,8, 37,4, 36,6, 36,4, 27,8, 18,9, 18,8.
Beispiel 75
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 11 durch Nacharbeiten des von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,75 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,22–3,04 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,26 (m, 9H), 1,09 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,3, 166,3, 150,8, 145,9, 132,8, 131,9, 130,3, 128,6, 122,0, 69,8, 68,0, 60,9, 59,4, 53,4, 37,4, 36,6, 36,4, 21,6, 21,5, 19,2, 18,6.
Beispiel 76
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 74 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171,7, 167,9, 137,3, 164,5, 155,9, 150,4, 133,6, 131,8, 131,3, 131,2, 130,8, 121,9, 117,1, 116,8, 67,8, 60,9, 59,9, 53,8, 36,8, 36,6, 36,0, 19,1, 19,0.
Beispiel 77
Synthese von N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Herstellungsbeispiel B durch Anwendung des in verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,45 (br. m, 2H), 8,22 (br. s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,80–4,74 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20–3,08 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,89–2,76 (m, 1H), 2,13–1,96 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 190,0, 173,6, 171,0, 155,2, 153,9, 150,6, 133,2, 130,1, 121,9, 110,3, 62,0, 55,1, 48,2, 36,6, 36,6, 36,3, 30,2, 23,4.
Beispiel 78
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 4 und Oxidation der Schwefelgruppe im Thiamorpholinring gemäß Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522) wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,45 (m, 6H), 2,35 (s, 3h), 1,48 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,8, 153,7, 150,5, 145,4, 135,3, 132,8, 130,7, 130,4, 127,5, 122,2, 82,9, 56,2, 54,6, 54,5, 53,6, 49,5, 48,6, 46,0, 44,2, 43,7, 41,6, 36,3, 27,9, 21,6.
Beispiel 79
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 85 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,25–3,02 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,68 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171,7, 167,9, 166,3, 164,4, 157,0, 156,4, 150,5, 139,6, 134,0, 133,1, 131,3, 131,1, 130,9, 121,9, 117,2, 116,9, 64,1, 58,8, 53,7, 50,6, 36,9, 36,5, 35,6.
Beispiel 80
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von N-Methylpiperazin durch Piperazin und Nacharbeiten der Verfahren zur Herstellung von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,70 (d, 2H), 7,32–7,26 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,72–4,68 (m, 1H), 4,07–4,05 (m, 1H), 3,60–3,49 (m, 4H), 3,37–3,31 (m, 1H), 3,22–2,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,61–1,55 (m, 6H), 1,50–1,45 (m, 13H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 177,3, 170,7, 169,8, 150,6, 144,3, 133,1, 130,1, 129,9, 127,9, 121,6, 110,8, 82,5, 62,2, 57,2, 53,7, 49,5, 44,9, 37,2, 29,7, 27,8, 25,7, 24,1, 21,4.
Beispiel 81
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Produkt von Beispiel 82 wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) oxidiert, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,69 (d, 2H), 7,33–7,29 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,71–4,66 (m, 1H), 4,13–4,04 (m, 5H), 3,37–3,32 (m, 1H), 3,21–3,00 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 2,05–2,01 (m, 1H), 1,52–1,44 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,7, 169,7, 149,8, 144,3, 134,4, 133,3, 130,6, 130,0, 127,9, 121,4, 82,7, 62,4, 54,0, 52,1, 49,7, 43,2, 37,6, 29,7, 28,1, 24,4, 21,7.
Beispiel 82
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von N-Methylpiperazin durch Thiomorpholin und Nacharbeiten der Verfahren zur Herstellung von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,70 (d, 2H), 7,31–7,26 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,72–4,66 (m, 1H), 4,07–4,04 (m, 1H), 3,89–3,79 (m, 4H), 3,37–3,32 (m, 1H), 3,22–2,99 (m, 3H), 2,67 (t, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,50–1,45 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 177,2, 170,7, 169,8, 153,5, 150,2, 144,3, 133,6, 132,9, 130,3, 129,9, 127,9, 121,5, 82,5, 62,4, 53,7, 49,5, 47,0, 46,4, 37,2, 29,6, 27,8, 27,3, 24,1, 21,4.
Beispiel 83
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von Dimethylcarbamylchlorid durch Pyrrolidincarbonylchlorid und Nacharbeiten der Verfahren zur Herstellung von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,71 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,73–4,67 (m, 1H), 4,07–4,04 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,36–3,32 (m, 1H), 3,24–2,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,03–1,88 (m, 5H), 1,75 (s, 1H), 1,52 (1,24 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,7, 169,8, 153,1, 150,4, 144,3, 133,1, 130,1, 129,9, 127,9, 121,6, 110,8, 99,8, 82,5, 62,2, 53,7, 49,5, 46,3, 37,2, 29,7, 27,8, 25,6, 24,8, 24,0, 21,4.
Beispiel 84
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,87 (m, 2H), 7,28–7,13 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,70–4,60 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,38–3,01 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,7, 167,8, 154,9, 150,7, 132,7, 130,9, 130,7, 130,4, 121,8, 117,1, 116,8, 82,9, 65,1, 53,9, 51,4, 36,8, 36,6, 36,4, 33,1, 27,9.
Beispiel 85
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 84 durch Nacharbeiten des Oxidationsverfahrens von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,90 (m, 2H), 7,30–7,04 (m, 7H), 4,83–4,58 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,32–3,24 (m, 1H), 3,09–2,85 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 173,1, 169,8, 168,0, 165,6, 154,9, 150,9, 132,6, 131,1, 131,0, 130,3, 122,3, 117,3, 117,0, 83,2, 62,8, 57,8, 53,9, 49,0, 36,8, 36,6, 36,4, 27,9.
Beispiel 86
Synthese von N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,14 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 4,73–4,66 (m, 1H), 4,32–4,28 (m, 1H), 3,42–3,17 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,06–3,01 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,17–2,04 (m, 1H), 1,84–1,60 (m, 2H), 1,60–1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,2, 169,9, 154,9, 150,6, 133,4, 133,1, 131,2, 130,2, 127,9, 127,0, 121,7, 82,7, 62,2, 53,6, 49,3, 37,2, 36,6, 36,4, 30,1, 27,8, 24,2.
Beispiel 87
Synthese von N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,58 (s, 1H), 7,70–7,67 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,68 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,37–3,34 (m, 1H), 3,23–3,16 (m, 1H), 3,11–3,01 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,97–1,94 (m, 1H), 1,55–1,47 (m, 3H), 1,44 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 171,1, 169,9, 169,4, 155,0, 150,6, 143,3, 133,3, 130,2, 130,0, 128,9, 121,7, 119,4, 82,7, 62,2, 53,8, 49,6, 37,2, 36,6, 36,4, 29,9, 27,8, 24,4, 24,1.
Beispiel 88
Synthese von N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 73 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,81 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,9, 158,2, 154,8, 150,6, 135,0, 132,6, 130,2, 127,4, 126,9, 122,2, 82,7, 56,1, 53,5, 49,7, 48,8, 41,5, 36,5, 36,3, 36,1, 35,2, 30,8, 27,8.
Beispiel 89
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 56 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 8,95 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,28–8,24 (m, 1H), 7,73–7,69 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,68–4,63 (m, 1H), 4,29–4,25 (m, 1H), 3,47–3,41 (m, 1H), 3,38–3,22 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,06–3,02 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,92–1,66 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,2, 173,9, 160,6, 160,0, 156,9, 152,9, 152,0, 147,9, 139,1, 136,9, 135,7, 131,6, 126,5, 123,1, 63,1, 54,8, 50,4, 37,5, 36,8, 36,7, 32,2, 25,5.
Beispiel 90
Synthese von N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-3-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt. N-(2-Fluorbenzol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-3-carbonsäure wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde gemäß den oben genannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,92 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,06 (m, 6H), 2,90 (m, 7H), 1,49 (d, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 169,9, 164,8, 160,3, 156,9, 154,9, 150,7, 136,6, 136,4, 132,7, 131,0, 130,3, 128,8, 126,4, 126,2, 125,1, 122,2, 118,1, 117,8, 82,7, 56,3, 56,7, 50,2, 49,5, 41,8, 36,5, 36,3, 27,8.
Beispiel 91
Synthese von N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt. N-(3-Fluorbenzol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde gemäß den oben genannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,66 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,5, 164,4, 161,0, 154,9, 150,6, 140,3, 140,2, 132,5, 131,9, 131,8, 130,2, 123,2, 123,1, 122,2, 121,4, 121,2, 115,0, 114,7, 82,9, 56,1, 53,4, 49,9, 49,1, 41,7, 36,5, 36,3, 36,0, 27,8.
Beispiel 92
Synthese von N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
L-Thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch das Verfahren von Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525) hergestellt. N-(2,4-Difluorbenzol-4-sulfonyl)-L-thiamorpholin-5-carbonsäure wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde gemäß den oben angegebenen Verfahren unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,93 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,21 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,97 (m, 5H), 1,43 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,0, 164,6, 154,9, 150,7, 132,6, 132,6, 130,3, 122,6, 122,1, 112,6, 112,3, 107,0, 106,7, 106,3, 82,8, 56,3, 53,5, 50,5, 49,8, 42,0, 36,5, 36,3, 27,8.
Beispiel 93
Synthese von N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 87 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 8,05 (d, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,72–4,67 (m, 1H), 4,13–4,09 (m, 1H), 3,04–3,36 (m, 1H), 3,30–3,05 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,81–1,51 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,3, 174,3, 172,3, 156,9, 152,0, 144,9, 135,5, 132,4, 131,6, 130,2, 122,9, 120,7, 63,2, 54,7, 50,6, 37,5, 36,8, 36,7, 31,7, 25,4, 24,0.
Beispiel 94
Synthese von N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 72 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 7,93 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,72–4,68 (m, 1H), 4,17–4,13 (m, 1H), 3,45–3,42 (m, 1H), 3,28–3,11 (m, 2H), 3,14–3,07 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,85–1,69 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,2, 174,1, 157,0, 153,9, 152,0, 137,3, 135,6, 131,7, 131,5, 123,0, 122,5, 121,8, 63,1, 54,7, 50,6, 37,4, 36,8, 36,6, 31,9, 25,4.
Beispiel 95
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,90 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,00 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,15–2,99 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,26–1,16 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,4, 168,2, 167,5, 164,1, 154,9, 150,7, 132,8, 132,2, 132,1, 131,0, 130,8, 130,3, 121,8, 116,9, 116,6, 73,5, 69,6, 54,6, 53,2, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,1, 23,8, 21,6, 21,5.
Beispiel 96
Synthese von N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 58 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ = 8,14 (d, 1H), 7,94–7,89 (m, 4H), 7,29 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,70–4,66 (m, 1H), 4,21–4,17 (m, 1H), 3,47–3,40 (m, 1H), 3,31–3,21 (m, 2H), 3,11–3,04 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,87–1,72 (m, 3H), 1,70–1,61 (m, 1H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 174,2, 173,9, 157,0, 152,0, 142,9, 135,7, 134,5, 131,7, 129,7, 123,0, 118,6, 111,8, 63,0, 54,7, 50,5, 37,4, 36,8, 36,7, 32,0, 25,4.
Beispiel 97
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des zur Herstellung von Beispiel 98 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 0,5H), 6,08 (d, 0,5H), 4,86 (ddd, 0,5H), 4,77 (q, 0,5H), 3,61–3,47 (m, 2H), 3,27–3,02 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,45 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 1,75–1,68 (m, 0,5H), 1,61–1,51 (m, 0,5H), 1,45 (s, 4,5H), 1,40 (s, 4,5H), 1,48–1,25 (m, 3H), 0,95 (s, 1,5H), 0,80 (s, 1,5H), 0,61 (s, 1,5H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,4, 170,1, 170,0, 169,6, 155,0, 154,9, 150,7, 150,6, 144,3, 144,2, 133,4, 133,1, 132,8, 132,6, 130,7, 130,2, 129,9, 129,8, 128,0, 121,8, 121,7, 82,6, 82,2, 71,5, 71,2, 53,6, 52,7, 47,3, 47,2, 42,7, 38,2, 38,1, 37,7, 37,5, 36,6, 36,3, 27,8, 27,8, 27,2, 23,4, 23,2, 21,5.
Beispiel 98
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
3,3-Dimethylprolin (siehe Sharma und Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 202–209) wurde durch Anwendung des in Verfahren 1 beschriebenen Verfahrens N-tosyliert. Die Titelverbindung wurde anschließend durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 0,5H), 6,89 (d, 0,5H), 5,06 (sept, 0,5H), 4,96 (sept, 0,5H), 4,98–4,83 (m, 1H), 3,59–3,48 (m, 2H), 3,31–3,03 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,45 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 1,75–1,66 (m, 0,5), 1,62–1,52 (m, 0,5H), 1,34–1,22 (m, 3H), 1,27 (s, 1,5H), 1,25 (s, 1,5H), 1,22 (s, 1,5H), 1,20 (s, 1,5H), 0,95 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,60 (s, 1,5H), 0,57 (s, 1,5H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,8, 170,6, 170,0, 169,7, 154,9, 150,8, 150,6, 144,4, 144,2, 133,2, 132,5, 132,5, 130,7, 130,2, 129,9, 129,8, 128,0, 122,0, 121,8, 71,5, 17,2, 69,5, 69,3, 53,0, 52,2, 47,3, 47,2, 42,8, 42,5, 38,2, 38,1, 37,6, 37,2, 36,6, 36,3, 27,1, 23,4, 23,2, 21,6, 21,6, 21,5, 21,5.
Andere, durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindungen sind u. a. diejenigen, die in den Beispielen 99–137 in der nachstehenden Tabelle II genannt sind. Darüber hinaus werden die in Tabelle II enthaltenen Beispiele 101, 109, 111, 117, 132 und 137 wie folgt veranschaulicht:
Beispiel 101
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)-L-phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃)₂SO: δ = 8,28 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,86 (sept, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (m, 3H), 1,51 (m, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).
¹³C-NMR (CD₃)₂SO: δ = 171,3, 170,8, 154,2, 150,2, 143,7, 134,1, 130,2, 130, 127,6, 121,6, 68,2, 61,2, 53,5, 49, 36,3, 36,1, 35,7, 30,5, 23,8, 21,4, 21,4, 21.
Beispiel 109
Synthese von N-(Benzylsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 111 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (FAB) (M + H)⁺ 550.
Berechn. für: C₂₅H₃₁N₃O₇S₂: C, 54,62; H, 5,68; N, 7,64.
Gefunden: C, 54,51; H, 5,60; N, 7,63.
Beispiel 111
Synthese von N-(Benzylsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS [M + H]⁺ 550.
Berechn. für: C₂₉H₃₉N₃O₇S₂: C, 57,52; H, 6,45; N, 6,94.
Gefunden: C, 57,32; H, 6,52; N, 6,81.
Beispiel 117
Synthese von N-(Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution durch N-Methylpyrazolsulfonylchlorid (siehe Dickson, US 3 665 009 (23. Mai 1972)) und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 56 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,23–3,11 (m, 1H), 3,10–2,99 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,66–1,46 (m, 3H), 1,44 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,7, 169,9, 154,9, 150,6, 138,9, 133,2, 132,5, 130,2, 121,7, 117,9, 82,6, 62,4, 53,7, 49,7, 39,6, 37,7, 36,6, 36,4, 29,9, 27,9, 24,2.
Beispiel 132
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Durch Substitution von N-Methylpiperazin durch Thiamorpholin und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 4 und 14 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,87–7,82 (m, 2H), 7,28–7,17 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,71–4,69 (m, 1H), 4,14–4,05 (m, 5H), 3,39–3,36 (m, 1H), 3,23–3,01 (m, 7H), 2,05–2,03 (m, 1H), 1,58–1,44 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 170,4, 169,8, 153,0, 149,7, 134,2, 130,6, 130,5, 121,3, 116,8, 116,5, 82,6, 62,1, 53,6, 51,8, 49,5, 43,1, 42,7, 37,2, 29,7, 27,8, 24,2.
Beispiel 137
Synthese von N-(Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,06–5,02 (m, 1H), 4,80–4,73 (m, 1H), 3,97–3,94 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,44–3,37 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 3,09–3,00 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 2,06–2,02 (m, 1H), 1,66–1,48 (m, 3H), 1,23 (d, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,8, 170,5, 154,9, 150,6, 138,9, 132,9, 32,5, 130,2, 121,7, 117,8, 69,5, 62,3, 53,2, 49,7, 39,6, 37,1, 36,6, 36,3, 29,9, 24,1, 21,6, 21,5.
Tabelle II
Zusätzliche Verbindungen, die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt wurden, sind u. a. die folgenden:
Beispiel 138
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das N-Methylpyrazolsulfonylchlorid wurde durch Zugabe von N-Methylpyrazol zu gekühlter (0°C) Chlorsulfonsäure hergestellt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte sie anschließend über Nacht unter einem N₂-Strom auf 100°C. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Thionylchlorid (2,5 Äquiv.) zugegeben und die Reaktion 30 Minuten lang gerührt, dann wurde sie zwei Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad gekühlt. Wasser und Eis wurden langsam zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um einen weißen Feststoff auszufällen, der durch Filtration gesammelt wurde. Das erwünschte Sulfonylchlorid wurde mit kaltem Wasser und Hexan gewaschen.
Die Titelverbindung wurde anschließend durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp.: 169–170°C.
Beispiel 139
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 138 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,0 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,15 (br. s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 1H), 3,23–3,02 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): 173,86, 169,05, 155,23, 150,47, 139,21, 133,59, 133,15, 130,53, 121,84, 117,57, 73,58, 54,71, 53,75, 50,42, 39,60, 37,18, 36,60, 36,36, 35,11, 28,97, 23,95.
Beispiel 140
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalaninethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI); 630 [M + H]⁺
Anal. Berechn. für C₃₁H₃₉N₃O₉S·0,2CH₂Cl₂: C, 57,94; H, 6,14; N, 6,50.
Gefunden: C, 57,73; H, 5,90; N, 6,47.
Beispiel 141
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin
Das Produkt von Beispiel 140 wurde durch Anwendung des in Verfahren 5 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel und Durchführung der Reaktion 24 Stunden lang bei 25°C, hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft, der Rückstand in H₂O aufgenommen, mit Methylenchlorid gewaschen und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 619 [M + H]⁺.
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₅N₃O₉SLi·1,5H₂O: C, 53,37; H, 6,02; N, 6,44.
Gefunden: C, 53,40; H, 5,58; N, 6,48.
Beispiel 142
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Produkt von Beispiel 127 wurde durch Anwendung des in Verfahren 5 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel und Durchführung der Reaktion 24 Stunden lang bei 25°C, hydrolysiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in H₂O aufgenommen, mit Methylenchlorid gewaschen und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 587 [M + H]⁺.
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₃N₄O₈SLi·3H₂O: C, 52,01; H, 6,08; N, 8,66.
Gefunden: C, 52,03; H, 5,36; N, 8,04.
Beispiel 143
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Produkt von Beispiel 128 wurde durch Anwendung des in Beispiel 142 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 623 [M + H]⁺.
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₃N₄O₉S₂Li·2H₂O: C, 48,79; H, 5,61; N, 8,43.
Gefunden: C, 48,66; H, 5,14; N, 8,04.
Beispiel 144
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Der Ethylester der Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Ethylester wurde anschließend durch Anwendung des in Beispiel 142 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (–ESI): 619 [M – H]^–.
Anal. Berechn. für C₃₂H₃₆N₄O₇SLi·2H₂O: C, 58,00; H, 5,93; N, 8,45.
Gefunden: C, 57,65; H, 5,49; N, 8,13.
Beispiel 145
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Produkt von Beispiel 125 (0,7 g, 1 mmol) wurde in Methylen chlorid (9 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt und die resultierende klare Lösung 4 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit zusätzlichem Methylenchlorid (50 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und das Lösungsmittel abgezogen, um einen weißen Feststoff (0,465 g) zu ergeben. Die Flashchromatographie (9 : 1 CH₂Cl₂ : EtOH) dieses Materials ergab ein klares Öl, das mehrere Male mit Hexan gewaschen wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,289 g, 48%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 601,7 [M + 1]⁺.
Anal. Berechn. für C₃₀H₄₀N₄O₇S·0,25CH₂Cl₂: C, 58,42; H, 6,56; N, 9,01.
Gefunden: C, 58,79; H, 6,51; N, 8,74.
Beispiel 146
Synthese von 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4'-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 46 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmp. = 117–122°C (unter Aufschäumen).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₅H₂₈N₄O₈S·1,5H₂O: C, 52,53; H, 5,47; N, 9,80.
Gefunden: C, 52,26; H, 5,36; N, 9,23.
Beispiel 147
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 128 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 696 [M + NH₄]⁺.
Anal. Berechn. für C₃₁H₄₂N₄O₉S₂·0,5CH₂Cl₂: C, 51,62; H, 6,00; N, 7,76.
Gefunden: C, 51,55; H, 6,21; N, 7,60.
Beispiel 148
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-(N'-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-2-methylpropyl)ester
(BOC)₂O (96 mg, 0,44 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 9 (200 mg, 0,4 mmol), N-Boc-2-Amino-2-methyl-1-propanol (965 mg, 0,5 mmol) und einer katalytischen Menge DMAP in THF (92 ml), das Pyridin (50 μl) enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon 48 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (1 N HCl), getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (EtOAc : Hexane 2 : 1) gereinigt, um die erwünschte Verbindung als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben (150 mg, 55%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ bei 675.
MS (+ESI): [M + NH₄]⁺ bei 692 (100%).
Beispiel 149
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-(morpholin-4-yl)ethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 148 skizzierten Verfahrens durch Substitution von N-Boc-2-Amino-2-methyl-1-propanol durch 2-Morpholinoethanol hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₃₀H₄₀N₄O₈S·0,5H₂O: C, 57,58; H, 6,60; N, 8,95.
Gefunden: C, 57,26; H, 6,29; N, 8,82.
Beispiel 150
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 127 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 660,4 [M + NH₄]⁺.
Anal. Berechn. für C₃₂N₄₂N₄O₈S·0,15CH₂Cl₂: C, 58,91; H, 6,50; N, 8,55.
Gefunden: C, 58,64; H, 6,36; N, 8,40.
Beispiel 151
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-hydroxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch Substitution von N-Methylpiperazin durch 4-Piperidinol hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₃₁H₄₁N₃O₈S·0,6H₂O·0,22EtOAc: C, 59,28; H, 6,86; N, 6,51.
Gefunden: C, 58,92; H, 6,37; N, 6,47.
Beispiel 152
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-(morpholin-4'-yl)ethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch Substitution von N-Methylpiperazin durch 4-(2-Aminoethyl)morpholin hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₃₂H₄₄N₄O₈S·0,25H₂O: C, 59,20; H, 6,91; N, 8,63.
Gefunden: C, 59,01; H, 6,54; N, 8,38.
Beispiel 153
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (–ESI): 656 [M – H]^–.
Anal. Berechn. für C₃₃H₄₃N₃O₉S·0,1CH₂Cl₂: C, 59,67; H, 6,54; N, 6,31.
Gefunden: C, 59,83; H, 6,63; N, 6,66.
Beispiel 154
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)- N-methylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch Substitution von N-Methylpiperazin durch 2-(Methylamino)ethanol hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₉N₃O₈S·0,5H₂O: C, 58,18; H, 6,73; N, 7,02.
Gefunden: C, 57,95; H, 6,5; N, 6,9.
Beispiel 155
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-formyloxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch Behandeln des Produkts von Beispiel 151 mit Ameisensäure über Nacht unter Rühren hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (130 mg, 94%) nach der Entfernung von überschüssiger Ameisensäure erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 12,8 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,6–3,8 (br., 2H), 3,4 (br. s, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,56–1,75 (m, 5H), 1,4 (m, 1H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2950, 1720, 1680, 1510, 1430, 1325, 1250, 1150, 1010, 650, 75, 540.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 605 (100 [M + NH, 1⁺).
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₃N₃O₉S·0,66H₂O: C, 56,09; H, 5,77; N, 7,01.
Gefunden: C, 56,14; H, 5,83; N, 6,78.
Beispiel 156
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-hydroxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 64–67°C (unter Aufschäumen).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₃₀H₃₉N₃O₈S·0,75H₂O·0,1EtOAc: C, 58,51; H, 6,67; N, 6,73.
Gefunden: C, 58,55; H, 6,09; N, 6,78.
Beispiel 157
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Carbonat wurde durch Behandlung von Tos-Pro-Tyr-t-Butylester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von N-(2-Hydroxylethyl)piperazin (Triethylamin, Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 95 : 5 EtOAc : EtOH) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 158–160°C (0,387 g, 58%).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,15 (d, 1H, J = 7,90 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 7,90 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 4,42 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,34 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,43 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,59 (m, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
IR (KBr, cm^–1) 3505, 3400, 2990, 2930, 2890, 1730, 1700, 1670, 1510, 1430, 1350, 1220, 1200, 1160, 670, 590, 545.
MS ((–)ESI, m/z (%)) 643 (98 [M – NH₄]).
Anal. Berechn. für C₃₂H₄₄N₄O₈S: C, 59,61; H, 6,88; N, 8,69.
Gefunden: C, 59,06; H, 6,95; N, 8,43.
Beispiel 158
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-formyloxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch Behandeln des Produkts von Beispiel 154 mit Ameisensäure über Nacht unter Rühren hergestellt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (110 mg, 77%) nach der Entfernung von überschüssiger Ameisensäure erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 12,8 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,98 (dd, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,85–3,15 (überlappendes m, 7H), 2,40 (s, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
IR (KBr, cm^–1) 3420, 2910, 1725, 1510, 1400, 1340, 1270, 1150, 675, 590, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 579 (100 [M + NH, 1⁺).
Anal. Berechn. für C₂₆H₃₁N₃O₉S·0,66H₂O: C, 54,45; H, 5,68; N, 7,33.
Gefunden: C, 54,41; H, 5,60; N, 7,24.
Beispiel 159
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 49–52°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₇N₃O₈S·0,5H₂O: C, 57,52; H, 6,55; N, 7,19.
Gefunden: C, 57,56; H, 6,38; N, 7,14.
Beispiel 160
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-4-(N-(methoxycarbonylmethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Carbonat wurde durch Behandeln von Tos-Pro-Tyr-t-Butylester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von Glycinmethylester (Triethylamin, Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 3 : 2 EtOAc : Hexan) gereinigt, um einen weißen Schaum zu ergeben (0,640 g, 35%).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,15 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 6,15 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 7,90 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 6,15 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,56 (m, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2990, 1745, 1680, 1500, 1370, 1350, 1200, 1160, 670, 600.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 621 (100 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₇N₃O₉S: C, 57,70; H, 6,18; N, 6,96.
Gefunden: C, 57,63; H, 6,11; N, 6,74.
Beispiel 161
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 138 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,21 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,03 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,18–3,01 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,17 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,43, 166,31, 154,92, 150,68, 132,91, 132,88, 130,34, 121,78, 117,69, 73,76, 69,61, 54,79, 53,2, 50,52, 39,61, 37,62, 36,58, 36,35, 28,96, 24,02, 21,57, 21,49.
Beispiel 162
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 156 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,10 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,8 (br. s, 1H), 3,65 (br. s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,95–3,15 (überlappendes m, 5H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (br., 2H), 1,4–1,6 (m, 6H), 1,18 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2950, 1720, 1520, 1425, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 540.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 633 [M + NH]⁺).
Beispiel 163
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 162 durch Anwendung des in Verfahren 5 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 12,8 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,8 (br. s, 1H), 3,65 (br. s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,95–3,15 (überlappendes m, 5H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (br., 2H), 1,4–1,6 (m, 6H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2950, 1720, 1520, 1425, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 540.
MS ((–)ESI, m/z (%)) 572 (100 [M – H]^–).
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₅N₃O₈S·0,33EtOAc·1H₂O: C, 56,73; H, 6,44; N, 6,77.
Gefunden: C, 56,96; H, 6,01; N, 6,76.
Beispiel 164
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Dichlormethan (7 ml) wurde auf –60°C abgekühlt (Chloroform/Trockeneis-Bad). Oxalylchlorid (0,15 ml) wurde zugegeben. Das Produkt von Beispiel 165 (870 mg) und trockenes DMSO (0,26 ml) wurden in Dichlormethan (8 ml) gelöst und langsam zu der obigen Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei –60°C 30 Minuten lang unter trockenen Bedingungen gerührt. Triethylamin (1,05 ml) wurde zugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Trockeneisbad entfernt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Ethylacetat (30 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Citronensäurelösung (5%, 2 × 30 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 × 30 ml) und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule gespült, um 440 mg des erwünschten Produkts zu ergeben, Schmp.: 78–80°C.
Beispiel 165
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(hydroxy)phenylalanin-tert.-butylester (1,60 g) und Dimethylcarbamylchlorid (0,30 ml) wurden in DMF bei 0°C in einem Eisbad gelöst. Kaliumcarbonatpulver (2,03 g) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Das Eisbad wurde nach 5 Minuten entfernt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde filtriert. Ethylacetat (40 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde 2mal mit Citronensäurelösung (5%, 40 ml) und 1mal mit gesättigter NaHCO₄-Lösung (40 ml) gewaschen. Anschließend wurde die Lösung mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um 1,07 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp.: 170–172°C.
Beispiel 166
Synthese von N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(hydroxy)phenylalanin-tert.-butylester (700 mg) und Dimethylcarbamylchlorid (0,2 ml) wurden in DMF (15 ml) bei 0°C in einem Eisbad gelöst. Kaliumcarbonatpulver (1,375 g) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Das Eisbad wurde nach 5 Minuten entfernt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert. Ethylacetat (20 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde mit Citronensäurelösung (5%, 30 ml, 2mal) und gesättigter NaHCO₄-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die Lösung mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um 890 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp.: 107–109°C.
Beispiel 167
Synthese von N-(Morpholinosulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
N-(Morpholinosulfonyl)-L-prolin wurde durch Anwendung des von Cheeseright et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 12, 1595–1600, beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,13 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,71 (q, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,67 (t, 4H), 3,39 (dt, 1H), 3,28–3,19 (m, 1H), 3,23 (t, 4H), 3,18 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 2H), 1,98–1,86 (m, 1H), 1,78–1,66 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 171,2, 170,4, 154,8, 150,7, 132,9, 130,3, 121,7, 82,7, 66,3, 62,6, 53,3, 49,6, 46,2, 37,0, 36,6, 36,3, 36,3, 30,5, 27,8, 24,7.
Beispiel 168
Synthese von N-(Morpholinosulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 167 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,04 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,71–4,64 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,62–3,50 (m, 4H), 3,43–3,31 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,11 (t, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,22–2,11 (m, 1H), 1,98–1,80 (m, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174, 65, 174, 58, 174, 00, 156, 60, 151, 70, 135, 30, 131,20, 122,70, 67,10, 63,10, 54,59, 54,50, 50,6, 47,10, 37,10, 36,40, 32,0, 25,60.
Beispiel 169
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der zur Herstellung der Beispiel 14 und 117 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,44 (d, 1H0HH), 4,95 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,98 (m, 4H), 1,42 (m, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,58, 164,75, 154,91, 150,75, 139,33, 132,73, 132,43, 130,43, 122,18, 119,66, 83,07, 56,02, 53,23, 50,03, 49,03, 41,49, 39,63, 36,56, 36,31, 36,16, 27,87.
Beispiel 170
Synthese von N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 90 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,90 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 2,96 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 173,85, 168,04, 162,06, 158,69, 156,92, 152,06, 137,69, 135,05, 131,83, 131,59, 129,77, 128,44, 128,26, 126,21, 123,17, 119,04, 118,75, 57,04, 54,99, 52,08, 51,66, 43,36, 37,24, 36,83, 36,66.
Beispiel 171
Synthese von N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 92 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,88 (m, 1/2H), 8,14 (m, 1/2H), 7,90 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,15 (m, 5H), 3,02 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 173,91, 168,04, 156,93, 152,05, 135,15, 133,81, 133,67, 131,60, 123,13, 113,48, 113,18, 107,38, 107,02, 57,02, 55,02, 52,29, 51,84, 43,45, 37,34, 36,83, 36,66.
Beispiel 172
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 49 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,67 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 5,40 (br. s, > 1H), 4,85 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,07 (m, 6H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,41 (m, 5H), 2,13 (m, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 173,40, 168,49, 155,26, 144,44, 136,88, 132,95, 130,51, 130,30, 127,28, 122,08, 55,34, 53,45, 43,43, 36,62, 36,38, 35,85, 25,25, 24,54, 21,43.
Beispiel 173
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethylthiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 56 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃: δ 9,13 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,20–3,05 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,32–1,16 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,30, 167,75, 154,19, 150,67, 148,59, 135,72, 132,94, 132,72, 130,27, 123,91, 121,78, 73,62, 69,64, 54,69, 53,12, 50,48, 37,50, 36,53, 36,29, 29,05, 23,73, 21,54, 21,46.
Beispiel 174
Synthese von N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 91 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,68 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 3,02 (m, 4H), 2,96 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 173,98, 167,98, 165,89, 162,56, 156,94, 152,06, 142,70, 142,61, 135,11, 133,30, 133,19, 131,57, 124,71, 123,25, 122,21, 121,93, 116,05, 115,71, 57,27, 54,87, 54,79, 51,29, 51,06, 43,24, 37,11, 36,83.
Beispiel 175
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 169 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,11 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,07, 168,11, 156,93, 152,08, 140,12, 135,05, 134,90, 131,67, 123,28, 121,82, 57,33, 54,77, 50,83, 50,64, 42,94, 39,80, 37,02, 36,84, 36,76.
Beispiel 176
Synthese von N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 88 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,70 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,80 (m, 5H), 1,15 (s, 9H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 173,95, 168,09, 159,33, 156,88, 152,09, 137,52, 135,03, 131,54, 128,68, 128,15, 123,32, 57,27, 54,81, 50,75, 43,04, 36,97, 36,82, 36,65, 36,16, 31,35.
Beispiel 177
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 97 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42–7,33 (m, 3,5H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (d, 0,5H), 7,10 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,07–5,00 (m, 0,5H), 4,94–4,87 (m, 0,5), 3,67 (d, 1H), 3,58–3,52 (m, 1H), 3,35–3,25 (m, 1H), 3,19–3,08 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,45 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 1,70–1,57 (m, 1H), 1,34–1,27 (m, 1H), 0,94 (s, 1,5H), 0,75 (s, 1,5H), 0,54 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 174,6, 174,4, 171,8, 171,4, 155,7, 150,5, 150,4, 144,5, 144,4, 133,5, 132,6, 130,9, 130,6, 130,0, 129,9, 128,0, 127,9, 122,2, 122,0, 71,2, 70,9, 53,3, 52,2, 47,3, 47,1, 43,0, 42,7, 38,1, 37,9, 36,6, 36,4, 27,0, 26,8, 23,3, 23,0.
Beispiel 178
Synthese von N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 86 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,10 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,55–3,35 (m, 2H), 3,30–3,20 (m, 2H), 3,15–3,00 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,05–1,80 (m, 2H), 1,80–1,65 (m, 2H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,2, 173,9, 156,9, 151,9, 135,9, 135,5, 132,3, 131,6, 128,9, 128,6, 122,9, 63,1, 54,8, 54,7, 50,3, 37,4, 36,8, 36,7, 32,1, 25,5.
Beispiel 179
Synthese von N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 180 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,78 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,71–4,67 (m, 1H), 4,10–4,06 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41–3,31 (m, 1H), 3,28–3,07 (m, 6H), 2,97 (s, 3H9, 1,81–1,50 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 168,3, 168,2, 159,2, 150,9, 145,9, 129,5, 125,6, 125,3, 123,5, 116,9, 109,6, 57,2, 50,2, 48,7, 44,6, 31,4, 30,8, 30,6, 25,7, 19,3.
Beispiel 180
Synthese von N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,76 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,03–6,97 (m, 4H), 5,08–5,04 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,05–4,03 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,37–3,34 (m, 1H), 3,26–3,19 (m, 1H), 3,10–3,01 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,56–1,46 (m, 3H), 1,25 (d, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,8, 170,3, 163,4, 154,8, 150,5, 132,9, 130,1, 129,9, 127,6, 121,6, 114,3, 69,4, 62,1, 55,4, 53,2, 49,5, 37,1, 36,5, 36,2, 29,7, 24,0, 21,5, 21,4.
Beispiel 181
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 182 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,90 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 3,02 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,21 (m, 1H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,22, 173,93, 169,59, 156,88, 152,08, 152,05, 146,44, 146,26, 137,75, 137,63, 135,61, 134,96, 131,79, 131,64, 131,55, 131,39, 128,75, 128,66, 123,35, 123,06, 57,03, 54,88, 54,66, 51,64, 42,69, 42,51, 40,34, 37,12, 36,83, 36,66, 32,76, 21,51.
Beispiel 182
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 49 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die Oxidation der Thiomorpholingruppe zur 1-Oxothiomorpholingruppe erfolgte gemäß Larsson und Carlson (Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517–525).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,04 (4H), 2,92 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,8, 166,5, 166,3, 154,6, 150,5, 150,4, 144,9, 144,4, 135,7, 135,3, 132,8, 130,5, 130,1, 29,9, 127,4, 126,9, 122,1, 121,4, 82,6, 82,2, 55,6, 53,9, 53,1, 50,6, 48,1, 47,8, 41,7, 40,5, 38,3, 36,4, 36,1, 31,1, 27,5, 21,2.
Beispiel 183
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,72–7,60 (m, 2H), 7,87–7,37 (m, 1H), 7,13–7,11 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 5,08–5,04 (m, 1H), 4,81–4,74 (m, 1H), 4,09–4,06 (m, 1H), 3,39–3,35 (m, 1H), 3,26–3,19 (m, 1H), 3,12–2,97 (m, 8H), 2,06–2,03 (m, 1H), 1,66–1,57 (m, 3H), 1,26 (d, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,50, 170,40, 154,90, 153,60, 150,70, 150,30, 133,30, 132,90, 130,10, 125,00, 121,80, 121,80, 118,50, 112,80, 69,60, 62,20, 53,20, 49,60, 37,10, 36,60, 36,30, 30,10, 24,20, 21,59, 21,56.
Beispiel 184
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 183 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,10 (d, 1H), 7,84–7,77 (m, 1H), 7,69–7,65 (m, 1H), 7,53–7,45 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,72–4,68 (m, 1H), 4,19–4,16 (m, 1H), 3,43–3,39 (m, 1H), 3,31–3,21 (m, 2H), 3,13–3,05 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,86–1,61 (m, 4H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,2, 174,1, 164,7, 156,9, 154,9, 152,0, 151,6, 135,8, 135,6, 131,6, 129,7, 122,9, 119,7, 118,8, 63,1, 54,7, 50,5, 37,4, 36,8, 36,6, 31,9, 25,5.
Beispiel 185
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 92 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,71 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (s, 9H), 1,43 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,07, 169,45, 164,42, 155,06, 155,44, 154,81, 152,21, 152,17, 150,58, 148,81, 148,64, 134,90, 134,85, 132,41, 130,29, 124,82, 124,71, 124,66, 121,97, 119,07, 118,76, 117,52, 117,23, 82,92, 55,98, 53,20, 50,10, 49,40, 41,76, 36,41, 36,16, 35,99, 27,64.
Beispiel 186
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 185 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten sind wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 6,22 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,32 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 173,97, 167,89, 156,94, 153,53, 152,07, 150,0, 137,48, 135,17, 131,63, 126,54, 126,43, 123,20, 120,21, 119,96, 118,84, 118,57, 57,25, 54,82, 51,29, 49,86, 43,29, 37,21, 36,85, 36,67.
Beispiel 187
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-Butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,64 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,08–6,97 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,95–3,78 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,78, 168,36, 153,53, 150,28, 144,84, 133,53, 132,76, 130,51, 130,03, 128,19, 121,58, 82,69, 73,42, 54,56, 53,78, 50,46, 47,05, 46,40, 37,80, 29,06, 27,76, 27,37, 27,04, 23,86, 21,52.
Beispiel 188
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 187 durch Anwendung der in Verfahren 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,35 (br. s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,96–3,28 (m, 4H), 3,30–3,07 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 173,09, 169,45, 153,81, 150,28, 145,02, 133,42, 132,61, 130,60, 130,12, 128,13, 121,86, 73,28, 54,51, 53,31, 50,48, 47,08, 46,47, 36,97, 28,97, 27,35, 27,03, 23,70, 21,52.
Beispiel 189
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,98, 168,34, 154,91, 150,71, 139,62, 132,88, 130,28, 121,85, 117,71, 73,77, 61,66, 54,80, 53,16, 50,53, 39,64, 37,63, 36,60, 36,36, 28,98, 24,00, 13,92.
Beispiel 190
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 191 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,09 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 5,58 (br. s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 173,04, 168,29, 155,16, 153,39, 150,60, 147,96, 136,43, 133,91, 133,06, 130,66, 130,50, 124,65, 122,14, 121,91, 73,43, 54,58, 53,21, 50,38, 37,18, 36,64, 36,38, 29,25, 23,64.
Beispiel 191
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 56 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 593.
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₆N₄O₇S₂·0,5H₂O: C, 53,88; H, 6,07; N, 9,27.
Gefunden: C, 53,98; H, 6,07; N, 9,27.
Beispiel 192
Synthese von N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Durch ersatzweise Verwendung von 2-Pyridinsulfonylchlorid (siehe Corey et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 389–393) und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 56 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,59 (d, 1H), 8,00–7,89 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,53–7,49 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,05–4,99 (m, 1H), 4,85–4,78 (m, 1H), 4,60–4,57 (m, 1H), 3,44–3,35 (m, 2H), 3,25–3,19 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,06–3,01 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,19–2,13 (m, 1H), 1,88–1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,22–1,19 (m, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,90, 170,30, 156,20, 154,80, 150,50, 150,00, 138,00, 133,10, 130,10, 127,00, 123,40, 121,60, 69,20, 62,80, 53,30, 49,60, 37,20, 36,40, 36,20, 29,80, 24,30, 21,42, 21,40.
Beispiel 193
Synthese von N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 192 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,67 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,07–8,02 (m, 1H), 7,96–7,91 (m, 1H), 7,65–7,61 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,72–4,69 (m, 1H), 4,58–4,54 (m, 1H), 3,44–3,37 (m, 2H), 3,28–3,24 (m, 1H), 3,13–3,05 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 1,94–1,89 (m, 2H), 1,70–1,63 (m, 2H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,5, 174,4, 174,2, 157,7, 156,9, 151,9, 139,9, 135,6, 131,6, 128,8, 124,7, 122,9, 64,1, 54,8, 54,7, 50,9, 37,5, 36,8, 36,7, 31,9, 25,6.
Beispiel 194
Synthese von N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 192 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,64–8,62 (m, 1H), 7,98–7,92 (m, 2H), 7,56–7,51 (m, 1H), 7,28–7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 5,01–4,97 (m, 1H), 4,88–4,85 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,11–3,07 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26–1,18 (m, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,4, 155,5, 154,9, 150,7, 150,4, 138,2, 133,0, 130,4, 127,5, 123,5, 121,8, 73,5, 69,5, 54,7, 53,3, 51,0, 37,6, 36,6, 36,4, 29,3, 23,9, 21,52, 21,50.
Beispiel 195
Synthese von N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 194 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,70–8,69 (m, 1H), 8,07–8,01 (m, 1H), 7,92–7,89 (m, 1H), 7,67–7,63 (m, 1H), 4,77–4,67 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 3,23–3,06 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 1,27–1,18 (m, 6H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,1, 171,2, 157,0, 151,9, 151,6, 139,9, 135,7, 131,8, 131,7, 129,0, 124,6, 122,9, 74,3, 61,6, 55,7, 54,9, 51,9, 37,6, 36,8, 36,7, 30,1, 24,9.
Beispiel 196
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 49 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,67 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,35, 167,55, 155,00, 150,61, 144,20, 136,80, 132,51, 130,24, 130,14, 127,20, 121,82, 69,48, 55,14, 53,55, 43,26, 36,43, 36,16, 25,21, 24,56, 21,48, 21,31.
Beispiel 197
Synthese von N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,68 (d, 1H), 7,61–7,52 (m, 2H), 7,36 (dt, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 5,05 (sept., 1H), 4,85 (q, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,1, 162,6, 154,9, 150,7, 137,9, 132,8, 131,3, 130,4, 123,9, 121,8, 121,0, 115,4, 73,5, 69,6, 54,5, 53,2, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,0, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 198
Synthese von N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92–7,87 (m, 1H), 7,67–7,59 (m, 1H), 7,33–7,24 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,03 (sept, 1H), 4,83 (q, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,16–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,19 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,1, 159,2, 154,9, 150,7, 136,0, 132,9, 132,0, 130,3, 124,6, 121,8, 117,6, 73,3, 69,6, 54,8, 53,2, 50,3, 37,6, 36,6, 36,3, 29,1, 23,9, 21,6, 21,5.
Beispiel 199
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77–7,71 (m, 1H), 7,70–7,65 (m, 1H), 7,40–7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,88–4,82 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,4, 167,9, 154,9, 150,7, 133,1, 132,7, 130,4, 124,4, 121,8, 118,5, 118,0, 73,6, 69,7, 54,6, 53,1, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,2, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 200
Synthese von N-(3,5-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77–7,71 (m, 1H), 7,70–7,65 (m, 1H), 7,40–7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,88–4,82 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,4, 167,9, 154,9, 150,7, 133,1, 132,7, 130,4, 124,4, 121,8, 118,5, 118,0, 73,6, 69,7, 54,6, 53,1, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,2, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 201
Synthese von N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94–7,86 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,02–6,95 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,03 (sept, 1H), 4,82 (q, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,16–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,20 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,9, 154,9, 150,7, 133,7, 132,8, 130,3, 121,8, 112,1, 106,1, 73,4, 69,6, 54,9, 53,2, 50,4, 37,6, 36,6, 36,3, 29,1, 23,9, 21,6, 21,5.
Beispiel 202
Synthese von N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,82 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (s, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,1, 154,9, 150,7, 140,4, 134,5, 132,8, 130,4, 129,7, 129,5, 121,8, 73,5, 69,6, 54,6, 53,1, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,1, 23,8, 21,6, 21,0.
Beispiel 203
Synthese von N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,88 (t, 1H), 7,78–7,75 (m, 1H), 7,64–7,61 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,18–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,0, 154,9, 150,7, 137,7, 135,7, 133,9, 132,8, 130,7, 130,3, 127,9, 126,2, 121,8, 73,6, 69,96, 54,5, 53,2, 50,5, 37,6, 36,6, 36,3, 29,1, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 204
Synthese von N-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,08 (dd, 1H), 7,54–7,52 (m, 2H), 7,45–7,39 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,00 (sept, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,75–4,68 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,19 (d, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,1, 154,9, 150,7, 135,6, 134,4, 132,8, 132,7, 132,4, 130,3, 127,3, 121,8, 73,3, 69,5, 54,7, 53,3, 50,4, 37,6, 36,6, 36,3, 29,6, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 205
Synthese von N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,9, 154,9, 150,7, 138,7, 136,1, 134,2, 132,7, 131,4, 130,3, 129,8, 127,1, 121,8, 73,6, 69,7, 54,6, 53,1, 50,5, 37,5, 36,6, 36,3, 29,2, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 206
Synthese von N-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,76 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,05 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,18–3,04 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,8, 154,9, 150,7, 139,1, 136,5, 133,7, 132,7, 130,3, 126,2, 121,8, 73,7, 69,7, 54,6, 53,1, 50,5, 37,5, 36,6, 36,3, 29,2, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 207
Synthese von N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 92 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,85 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,37 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (m, 7H), 1,49 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,0, 164,5, 154,9, 150,6, 140,0, 136,1, 134,2, 132,5, 131,3, 130,2, 127,4, 125,5, 122,2, 82,8, 56,0, 53,3, 49,9, 49,2, 41,7, 36,5, 36,3, 36,0, 27,8.
Beispiel 208
Synthese von N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 92 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,33 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,0, 164,3, 154,8, 150,6, 138,8, 137,9, 134,3, 132,3, 132,0, 130,3, 129,2, 126,4, 122,1, 83,0, 55,5, 53,1, 50,2, 49,5, 41,8, 36,5, 36,2, 36,0, 27,7.
Beispiel 209
Synthese von N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,81 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,06–6,99 (m, 5H), 5,04 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,39 (d), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3h).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,5, 163,8, 154,9, 150,7, 132,9, 130,4, 130,3, 127,4, 121,7, 114,5, 73,5, 69,5, 55,6, 54,6, 53,2, 50,5, 37,7, 36,6, 36,3, 29,1, 23,9, 21,6, 21,5.
Beispiel 210
Synthese von N-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,47–7,45 (m, 2H), 7,37–7,36 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,19–7,15 (m, 1H), 7,04–6,98 (m, 3H), 5,04 (sept, 1H), 4,88–4,82 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,3, 160,2, 154,9, 150,7, 136,9, 132,9, 130,5, 130,4, 121,7, 120,2, 120,0, 112,6, 73,4, 69,6, 55,7, 54,5, 53,2, 50,4, 37,7, 36,6, 36,3, 29,1, 23,7, 21,6, 21,5.
Beispiel 211
Synthese von N-(2-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,92 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,07–7,00 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 5,01 (sept, 1H), 4,83–4,76 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,14–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (d, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,7, 157,7, 154,9, 150,6, 135,4, 133,0, 132,5, 130,3, 125,2, 121,7, 120,5, 112,6, 73,3, 69,5, 56,0, 54,8, 53,3, 50,4, 37,7, 36,6, 36,3, 29,2, 24,1, 21,6, 21,5.
Beispiel 212
Synthese von N-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,50 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,05–7,01 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 5,04 (sept, 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,17–3,03 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,5, 154,9, 153,5, 150,7, 149,4, 132,9, 130,4, 127,6, 122,3, 121,7, 110,6, 110,3, 73,5, 69,6, 56,3, 56,1, 54,6, 53,2, 50,5, 37,7, 36,6, 36,3, 29,2, 23,8, 21,6, 21,5.
Beispiel 213
Synthese von N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 49 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,09 (m, 5H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,0, 168,0, 167,7, 137,1, 164,4, 164,3, 161,1, 160,9, 157,7, 157,5, 154,8, 150,5, 132,7, 132,6, 132,4, 130,4, 124,0, 123,8, 121,7, 112,2, 111,9, 106,5, 105,8, 82,6, 55,4, 53,9, 43,5, 36,4, 36,2, 27,7, 26,8, 25,5.
Beispiel 214
Synthese von N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 208 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,04 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,97 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,0, 168,0, 156,9, 152,1, 140,7, 139,3, 135,2, 133,2, 131,6, 130,7, 128,3, 123,2, 57,2, 54,9, 54,6, 51,7, 51,4, 43,3, 37,3, 36,9, 36,7.
Beispiel 215
Synthese von N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 207 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,94 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,26 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,95 (m, 5H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 168,0, 152,1, 142,5, 136,8, 135,0, 132,7, 131,6, 128,6, 127,1, 123,3, 57,2, 54,9, 51,4, 51,2, 43,2, 37,2, 36,8, 36,7.
Beispiel 216
Synthese von N-(3-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 92 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,93 (d), 7,90 (m), 7,29 (s), 7,27 (d), 7,04 (d), 4,60 (m), 4,46 (d), 3,90–3,40 (m), 3,10 (s), 2,98 (s), 1,43 (s).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 171,5, 166,5, 156,9, 151,9, 135,2, 131,3, 129,9, 127,9, 127,8, 123,1, 117,8, 117,5, 101,4, 83,7, 57,9, 56,0, 42,9, 37,3, 36,9, 36,7, 28,1.
Beispiel 217
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der zur Herstellung der Beispiele 49 und 117 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (s), 7,63 (s), 7,08 (d), 6,93 (d), 6,76 (d), 6,71 (d), 5,50 (d), 5,22 (s), 4,82 (t), 4,61 (q), 3,83 (s), 3,25 (dt), 3,04 (m), 2,90 (s), 2,05 (dd), 1,34 (s).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,3, 166,8, 154,7, 150,4, 138,4, 132,4, 132,2, 130,2, 121,4, 118,3, 105,4, 82,5, 55,2, 53,6, 53,3, 39,5, 38,3, 36,6, 36,3, 36,1, 27,6, 23,5.
Beispiel 218
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 49 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,88 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 5,07 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,22–3,00 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,07 (dd, 1H), 1,44 (s, 9H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 171,3, 169,3, 156,9, 152,0, 135,0, 131,6, 126,5, 122,9, 120,2, 119,9, 119,4, 118,7, 118,4, 106,4, 83,6, 56,5, 55,6, 37,1, 36,8, 36,6, 28,1, 25,2.
Beispiel 219
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thioprolyl-L-(thiomorpholin-4- ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,90 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,93–3,83 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 1,29–1,16 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,8, 154,3, 153,5, 150,4, 148,7, 135,8, 133,1, 132,9, 130,4, 124,0, 121,8, 73,7, 69,7, 54,7, 53,2, 50,5, 47,1, 46,4, 37,6, 29,1, 27,4, 27,0, 23,8, 21,6, 21,5.
Beispiel 220
Synthese von N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 218 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,57–7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,32–7,22 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,88–4,79 (m, 1H), 3,17–3,02 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,75 (dd, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 173,6, 167,7, 155,5, 152,0, 151,8, 150,1, 148,4, 132,8, 130,4, 124,6, 121,5, 118,7, 118,5, 117,5, 117,3, 117,1, 106,9, 54,9, 53,0, 36,4, 36,2, 36,0, 23,4.
Beispiel 221
Synthese von N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,03–4,99 (m, 1H), 4,84–4,81 (m, 1H), 4,65–4,56 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,10–3,01 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,7, 154,9, 150,7, 132,9, 132,8, 131,9, 130,3, 128,0, 127,0, 121,8, 73,4, 69,6, 54,8, 53,2, 50,5, 37,5, 36,6, 36,3, 29,1, 23,8, 21,6, 21,5.
Beispiel 222
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,80 (s, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (m, 6H), 1,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,4, 168,8, 153,5, 150,4, 139,3, 133,3, 132,9, 130,4, 121,7, 117,6, 73,8, 69,7, 54,8, 53,2, 50,5, 47,1, 46,4, 39,6, 37,6, 29,0, 27,4, 27,1, 24,0, 21,6, 21,5.
Beispiel 223
Synthese von N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,01–8,99 (m, 1H), 8,56–8,53 (m, 1H), 8,27–8,23 (m, 1H), 8,07–8,04 (m, 1H), 7,66–7,61 (m, 2H), 7,55–7,51 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,27–5,23 (m, 1H), 5,07–4,98 (m, 1H), 4,84–4,76 (m, 1H), 3,34–3,20 (m, 3H), 3,06–2,98 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,15–2,09 (m, 1H), 1,64–1,51 (m, 3H), 1,23 (d, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 172,0, 170,5, 154,9, 151,5, 150,6, 143,9, 136,8, 135,6, 134,9, 134,1, 133,3, 130,2, 129,2, 125,6, 122,3, 121,7, 69,3, 62,8, 53,5, 48,7, 37,3, 36,3, 29,7, 24,3, 21,6, 21,6.
Beispiel 224
Synthese von N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 223 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 9,03–9,01 (m, 1H), 8,49–8,42 (m, 2H), 8,23–8,20 (m, 1H), 8,09–8,07 (m, 1H), 7,73–7,61 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,30–5,27 (m, 1H), 4,73–4,69 (m, 1H), 3,38–3,21 (m, 3H), 3,09–3,02 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,78–1,73 (m, 1H), 1,58–1,50 (m, 2H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 175,3, 174,2, 164,7, 156,9, 152,9, 145,2, 138,5, 136,9, 135,8, 135,6, 131,6, 130,9, 126,9, 123,8, 122,9, 63,9, 54,7, 50,0, 37,5, 36,8, 36,7, 31,6, 25,5.
Beispiel 225
Synthese von N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,05–9,03 (m, 1H), 8,53–8,49 (m, 1H), 8,26–8,22 (m, 1H), 8,08–8,05 (m, 1H), 7,65–7,60 (m, 1H), 7,56–7,52 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 7,74–4,78 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,08–2,99 (m, 8H), 1,20–1,16 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): 170,2, 168,9, 154,9, 151,5, 150,6, 144,2, 136,7, 134,4, 134,4, 133,1, 130,3, 129,2, 125,5, 122,3, 121,7, 73,2, 69,3, 54,8, 53,3, 50,6, 37,6, 36,6, 36,3, 29,2, 24,1, 21,5, 21,4.
Beispiel 226
Synthese von N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 225 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 9,06–9,04 (m, 1H), 8,45–8,39 (m, 2H), 8,23–8,14 (m, 1H), 7,72–7,61 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,69–4,64 (m, 2H), 3,28–3,02 (m, 5H), 2,98 (s, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,1, 171,8, 157,1, 152,9, 152,0, 145,5, 138,4, 137,3, 135,8, 135,6, 135,1, 131,8, 130,9, 126,8, 123,8, 122,9, 73,7, 55,9, 54,8, 51,7, 37,6, 36,8, 36,7, 30,2, 25,0.
Beispiel 227
Synthese von N-(3-Sulfonamido-4-chlor-benzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,45 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 5,90 (br. s, 2H), 5,06–5,02 (m, 1H), 4,79–4,72 (m, 1H), 4,14–4,10 (m, 1H), 3,42–3,39 (m, 1H), 3,25–3,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,04–2,97 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,98–1,96 (m, 1H), 1,72–1,62 (m, 3H), 1,28–1,25 (m, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,8, 170,7, 155,1, 150,6, 141,4, 136,9, 136,1, 132,9, 132,8, 131,9, 130,3, 128,7, 121,9, 69,8, 62,1, 53,3, 49,6, 36,9, 36,6, 36,4, 30,4, 24,3, 21,6, 21,6.
Beispiel 228
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 182 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,77 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,96 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 1,30–1,20 (m, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,6, 170,4, 166,8, 166,7, 154,9, 150,7, 150,6, 145,1, 144,8, 133,8, 135,8, 135,5, 132,7, 130,6, 130,4, 130,3, 130,0, 127,7, 127,1, 122,4, 121,8, 69,8, 69,4, 55,8, 53,7, 52,9, 50,8, 48,2, 47,9, 42,0, 41,2, 38,4, 37,6, 36,5, 36,3, 31,2, 21,5, 21,5.
Beispiel 229
Synthese von N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 182 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,91 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 4,71 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,85 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,0, 168,0, 167,9, 166,4, 166,2, 164,4, 164,4, 162,7, 161,4, 161,2, 157,9, 157,8, 154,8, 150,6, 150,4, 132,8, 132,5, 132,4, 130,9, 130,4, 130,1, 123,3, 123,1, 122,2, 121,6, 121,1, 122,6, 122,2, 111,9, 106,6, 106,3, 105,9, 82,8, 82,3, 55,8, 54,1, 53,2, 51,6, 49,2, 48,7, 43,1, 42,3, 38,7, 36,5, 36,5, 36,2, 31,8, 27,7.
Beispiel 230
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester
Das Produkt von Beispiel 161 (1 g, 0,72 mmol) wurde in Neopentylalkohol (5 ml) gelöst. Titan(IV)isopropoxid (260 mg, 0,9 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter einer inerten Atmosphäre 48 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Überschüssiger Neopentylalkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 1% MeOH in CHCl₃) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,02 g, 97%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+)ESI [M + H]⁺ 610; [M + NH₄]⁺ 627 (100%).
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₉N₅O₇S: C, 53,18; H, 6,45; N, 11,49.
Gefunden: C, 53,46; H, 6,38; N, 11,06.
Beispiel 231
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester
Das Produkt von Beispiel 173 wurde dem zur Herstellung von Beispiel 230 beschriebenen Umesterungsverfahren unterworfen. Die Verbindung wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 1% MeOH in CHCl₃), gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat, gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (720 mg, 47%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₈N₄O₇S₂: C, 55,43; H, 6,31; N, 9,23.
Gefunden: C, 55,37; H, 6,32; N, 9,22.
Beispiel 232
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester
Das Produkt von Beispiel 161 wurde dem zur Herstellung von Beispiel 230 beschriebenen Umesterungsverfahren unterworfen. Die Titelverbindung wurde nach der Flash-Säulenchromatographie (Silica, 1% MeOH in CHCl₃) als ein weißer Feststoff erhalten (860 mg, 70%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₆H₃₅N₅O₇S₂: C, 52,6; H, 5,94; N, 11,8.
Gefunden: C, 52,49; H, 5,93; N, 11,62.
Beispiel 233
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 161 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+)ESI [M + H]⁺ 554; [M + NH₄]⁺ 571 (100%).
Anal. Berechn. für C₂₃H₃₁N₅O₇S₂·0,2EtOAc: C, 50,04; H, 5,75; N, 12,26.
Gefunden: C, 50,12; H, 4,69; N, 12,19.
Beispiel 234
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester
Das Produkt von Beispiel 173 wurde dem zur Herstellung von Beispiel 230 beschriebenen Umesterungsverfahren unterworfen. Die Verbindung wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 2% MeOH in CHCl₃), gefolgt von der Umkristallisation aus Ethylacetat, gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,2 g, 61%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₅H₃₂N₄O₇S₂: C, 53,18; H, 5,71; N, 9,92.
Gefunden: C, 53,14; H, 5,72; N, 9,57.
Beispiel 235
Synthese von N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester
Das Produkt von Beispiel 173 wurde dem zur Herstellung von Beispiel 230 beschriebenen Umesterungsverfahren unterworfen. Die Verbindung wurde nach der Flash-Säulenchromatographie (Silica, 2% MeOH in CHCl₃) und der Umkristallisation aus EtOAc/Hexane (1 g, 65%) als weißer Feststoff isoliert.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₄N₄O₄S₂: C, 54,9; H, 5,8; N, 9,48.
Gefunden: C, 54,77; H, 5,63; N, 9,46.
Beispiel 236
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-methoxyphenylester
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 139 (1,79 g, 3,31 mmol), 2-Methoxyphenol (0,45 g, 3,64 mmol) und BOP (1,61 g, 3,64 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (0,7 ml, 4,97 mmol) zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung langsam auf 25°C erwärmt, wo sie unter Stickstoff 24 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ml gesättigter Salzlösung gequencht und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde der Reihe nach mit 2 N HCl (3mal), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3mal) und gesättigter Salzlösung (2mal) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und auf 2,1 g Rohprodukt eingeengt. Die Flashchromatographie (Elutionsmittel: 96–4 Methylenchlorid : EtOAc) ergab 1,85 g eines weißen Feststoffs, der beim Verreiben mit Hexan 1,68 g (79%) weiße Kristalle ergab, Schmp. 72–75°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C29H35N5O8S2: C, 59,94; H, 5,46; N, 10,85.
Gefunden: C, 53,45; H, 5,62; N, 10,31.
Beispiel 237
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 139 (2 g) in n-Butanol (50 ml) wurde unter Eiskühlung mit HCl-Gas gesättigt. Die Mischung wurde 36 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, im Vakuum fast bis zur Trockene eingedampft, dann zwischen 5%igem NaHCO₃ und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 900 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 596.
Beispiel 238
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-propylester
Eine Lösung von N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin (2 g) in n-Propanol (50 ml) wurde unter Eiskühlung mit HCl-Gas gesättigt. Die Mischung wurde 36 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, im Vakuum fast bis zur Trockene eingedampft, dann zwischen 5%igem NaHCO₃ und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1500 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 582.
Beispiel 239
Synthese von N-(1-(Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropionyloxymethylester
Kaliumiodid (324 mg) wurde auf einmal zu einer Mischung aus der Verbindung von Beispiel 139 (1,08 g), Chlormethylpivalat (294 mg) und pulverförmigem K₂CO₃ (222 mg) in DMF (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, zwischen Wasser (12 ml) und Ethylacetat (60 ml) aufgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit eiskaltem 0,1 N Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 750 mg der Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 654.
Beispiel 240
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 4 skizzierten Verfahrens durch ersatzweise Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 60–65°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI) 694,3 [M + NH₄]⁺.
Anal. Berechn. für C₃₆H₄₄N₄O₇S·0,5C₄H₈O₂: C, 63,31; H, 6,71; N, 7,77.
Gefunden: C, 63,12; H, 6,58; N, 7,69.
Beispiel 241
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-(4'-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Carbamat wurde durch Behandlung von Tos-Pro-Tyr-t-Butylester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von Ethylisonipecotat (Triethylamin, Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 95 : 5; EtOAc : Et₃N) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,78 g, 39%).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8,15 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 7,90 Hz), 7,22 (d, 2H), J = 8,56 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,14, 14,08 Hz), 4,03 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,58 (m, 5H), 1,41 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,18 (t, 3H, 7,14 Hz).
IR (KBr, cm^–1): 3410, 2990, 2950, 1725, 1680, 1510, 1430, 1355, 1220, 1200, 1170, 1000, 675, 595.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 689 (100 [M + NH₄]⁺); 691 (37 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₄H₄₅N₃O₉S: C, 60,79; H, 6,75; N, 6,25.
Gefunden: C, 60,59; H, 6,67; N, 6,22.
Beispiel 242
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(4'-(2'-aminoethyl)morpholino)carbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 152 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,26 (m, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2975, 1725, 1650, 1500, 1350, 1150, 650, 575, 550.
MS ((–)ESI, m/z (%)) 587 (100 [M – H]⁺).
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₆N₄O₈S·HCOOH·0,5H₂O: C, 54,11; H, 6,11; N, 8,70.
Gefunden: C, 53,96; H, 6,02; N, 8,68.
Beispiel 243
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[4-(carboxy)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 241 durch Anwendung der in den Verfahren 6 und 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 12,50 (br. s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 7,90 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,39 (d, 2H), J = 7,90 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 4,46 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,36–1,61 (m, 6H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2960, 1720, 1535, 1430, 1350, 1200, 1160, 670, 590, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 605 (100 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₃N₃O₉S·H₂O: C, 55,53; H, 5,65; N, 6,94.
Gefunden: C, 55,23; H, 5,82; N, 6,59.
Beispiel 244
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-bis(2-hydroxyethyl)carbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Das Carbamat wurde durch Behandlung von Tos-Pro-Tyr-iPr-Ester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von Diethanolamin (Triethylamin, Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 98 : 2 EtOAc : EtOH) gereinigt, um einen weißen Schaum zu ergeben (0,180 g, 28%).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8,26 (d, 1H, J = 7,90 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,12 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,12 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 4,87 (m, 1H), 4,83 (t, 1H, J = 5,49 Hz), 4,76 (t, 1H, J = 5,49 Hz), 4,42 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,99–3,09 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59 (m, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,16 (d, 3H, J = 6,15 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,15 Hz).
IR (KBr, cm^–1) 3420, 2940, 1725, 1535, 1670, 1520, 1460, 1410, 1350, 1220, 1160, 1110, 670, 600, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 606 (15 [M + H]⁺); 623 (100 [M + NH₂]⁺).
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₉N₃O₉S·H₂O: C, 56,66; H, 6,56; N, 6,84.
Gefunden: C, 56,66; H, 6,41; N, 6,72.
Beispiel 245
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalaninisopropylester
Das Carbamat wurde durch Behandlung von Tos-Pro-Tyr-iPr-Ester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von 3-Piperidinmethanol (Triethylamin, Methylenchlorid, gekühlt auf 0°C, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 3 : 2 EtOAc : Hex) gereinigt, um einen weißen Schaum zu ergeben (0,519 g, 67%).
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz: δ 8,26 (d, 1H, J = 7,90 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,12 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,12 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 4,85 (m, 1H), 4,57 (br. s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,99–4,09 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,91–3,10 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,51–1,72 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,16 (d, 3H, J = 6,15 Hz), 1,11 (d, 3H, J = 6,15 Hz).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2990, 2940, 2880, 1725, 1520, 1430, 1350, 1220, 1165, 1100, 660, 600, 550.
MS ((–)ESI, m/z (%)) 614 (30 [M – H]).
Anal. Berechn. für C₃₁H₄₁N₃O₈S: C, 60,47; H, 6,71; N, 6,82.
Gefunden: C, 59,83; H, 6,61; N, 6,59.
Beispiel 246
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-trifluormethansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des für Beispiel 128 skizzierten Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI): 733 [M + H]⁺.
Anal. Berechn. für C₃₁H₃₉F₃N₄O₉S₂·0,10C₄H₈O₂: C, 50,20; H, 5,40; N, 7,55.
Gefunden: C, 50,25; H, 5,46; N, 7,07.
Beispiel 247
Synthese von N-(4-(N-Phenylharnstoff)benzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Eine Mischung aus Beispiel 107 (250 mg, 0,51 mmol), Phenylisocyanat (62 mg, 0,56 mmol) und Triethylamin (76 μl, 0,56 mmol) wurde unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Das Refluxieren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Silica, Hexane : EtOAc 1 : 1, dann EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Schaum zu ergeben (160 mg, 46%), Schmp. 112–115°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS (+ESI) [M + NH₄]⁺ 697 (100%).
Beispiel 248
Synthese von N-(2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,70–7,66 (m, 2H), 7,35–7,30 (m, 1H), 7,27–7,21 (m, 1H), 7,14–7,10 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 5,09–4,95 (m, 1H), 4,89–4,75 (m, 2H), 4,14–4,07 (m, 1H), 3,93–3,85 (m, 2H), 3,35–3,20 (m, 2H), 3,13–2,97 (m, 9H), 2,05–2,01 (m, 1H), 1,63 (1,50 (m, 3H), 1,20 (d, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,7, 170,6, 170,5, 156,3, 155,8, 154,9, 150,6, 140,1, 139,2, 135,1, 135,1, 13,2, 133,0, 133,0, 132,9, 130,2, 130,1, 129,9, 126,9, 126,4, 126,3, 125,8, 121,7, 118,3, 114,5, 69,9, 62,1, 62,0, 53,2, 49,6, 46,6, 46,5, 45,1, 42,7, 40,9, 37,1, 36,6, 36,3, 30,1, 30,0, 29,2, 27,8, 24,2, 24,2, 21,6, 21,6.
Beispiel 249
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Durch ersatzweise Verwendung von N-Methylpyrazol-3-sulfonylchlorid (siehe die Europäische Patentanmeldung 095925) und Nacharbeiten des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 56 wurde die Titelverbindung erhalten.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,45 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 5,03–4,98 (m, 1H), 4,87–4,84 (m, 1H), 4,60–4,59 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,12–3,01 (m, 5H), 2,98 (s, 3H), 1,22–1,15 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 168,3, 154,9, 150,7, 146,7, 133,0, 131,9, 130,3, 121,7, 108,9, 73,5, 69,5, 54,7, 53,3, 50,7, 39,9, 37,7, 36,6, 36,3, 28,8, 24,1, 21,5, 21,5.
Beispiel 250
Synthese von N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 249 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,74–4,71 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,24–3,07 (m, 5H), 2,97 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,1, 171,4, 157,0, 151,9, 148,2, 135,7, 134,2, 131,8, 122,9, 109,6, 74,4, 55,6, 55,0, 51,5, 40,0, 37,6, 36,8, 36,7, 29,6, 24,8.
Beispiel 251
Synthese von N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 56 skizzierten Verfahrens hergestellt, wobei 4-Pyridinsulfonylchlorid-N-oxid anstelle von 3-Pyridinsulfonylchlorid verwendet wurde (siehe Marsais und Mitarbeiter, J. Org. Chem. 1987, 52, 1133–1136). Die Desoxygenierung des N-Oxids wurde durch Anwendung des Verfahrens von Aoyagi und Mitarbeitern, Synthesis, 1997, 891, durchgeführt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,89–8,87 (m, 2H), 7,72–7,70 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,05–5,01 (m, 1H), 4,85–4,82 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,11–3,02 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 1,28–1,16 (m, 12H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,3, 167,7, 154,9, 151,5, 150,7, 144,2, 132,7, 130,3, 21,8, 120,9, 73,6, 69,7, 54,6, 53,1, 50,4, 37,5, 36,6, 36,3, 29,1, 23,6, 21,6, 21,5.
Beispiel 252
Synthese von N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 251 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8,78 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,69–4,61 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 3,13–3,05 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 174,1, 170,5, 157,0, 152,2, 152,0, 147,2, 135,8, 131,8, 123,1, 122,7, 73,9, 55,6, 54,9, 54,4, 37,5, 36,8, 36,7, 30,1, 24,8.
Beispiel 253
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Eine Lösung aus der Ausgangssäure (500 mg), (2S)-2-Amino-3-{4-[(2-dimethylaminoethyl)methylcarbamoyloxy]phenyl}propansäure-tert.-butylester (730 mg), HOBt (235 mg) und 4-Methylmorpholin (0,87 ml) in DMF (10 ml) wurde in einem Eisbad bei 0°C gerührt. 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (360 mg) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Das Eisbad wurde nach 10 Minuten entfernt. Die Reaktion wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (20 mg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (30 ml) 2mal gewaschen, dann mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Kieselgel flashchromatographiert, um 385 mg der Titelverbindung zu ergeben. Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 663.
Beispiel 254
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 253 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 617.
Beispiel 255
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 253 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 607.
Beispiel 256
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 254 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + H]⁺ 561.
Beispiel 257
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp.: 64–67°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS [M + H]⁺ 699.
Anal. Berechn. für C₃₁H₄₀ClFN₄O₇S₂·H₂O: C, 51,90; H, 5,9; N, 7,8.
Gefunden: C, 51,53; H, 5,50; N, 7,62.
Beispiel 259
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 258 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + 1] 603.
Anal. Berechn. für C₂₄H₂₇FN₃O₇S₂: C, 49,02; H, 4,63; N, 7,15.
Gefunden: C, 49,25; H, 4,89; N, 6,73.
Beispiel 260
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 111–114°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: +ESI [M + NH₄]+ 719.
Anal. Berechn. für C₃₀H₃₇ClFN₃O₇S: C, 50,02; H, 5,46; N, 5,8.
Gefunden: C, 50,23; H, 5,10; N, 5,50.
Beispiel 261
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 77–81°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + NH₄]+ 705.
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₅ClFN₃O₇S₃: C, 50,61; H, 5,13; N, 6,1.
Gefunden: C, 50,33; H, 5,07; N, 5,94.
Beispiel 262
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 65–69°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + NH₄]⁺ 647.
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₃ClFN₃O₇S₂: C, 51,46; H, 5,28; N, 6,4.
Gefunden: C, 51,29; H, 5,19; N, 6,50.
Beispiel 263
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 68–72°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 626.
Anal. Berechn. für C₂₈H₃₆ClN₃O₇S₂: C, 53,77; H, 5,80; N, 6,71.
Gefunden: C, 53,26; H, 5,8; N, 6,63.
Beispiel 264
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 685.
Anal. Berechn. für C₃₀H₃₈ClN₄O₇: C, 52,59; H, 5,59; N, 8,18.
Gefunden: C, 52,09; H, 5,48; N, 7,77.
Beispiel 265
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 580.
Anal. Berechn. für C₂₇H₃₄ClN₃O₇S·0,5H₂O: C, 55,04; H, 6,00; N, 7,13.
Gefunden: C, 55,06; H, 5,71; N, 6,93.
Beispiel 266
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 748.
Anal. Berechn. für C₃₄H₃₉ClFN₅O₇S₂: C, 54,57; H, 5,25; N, 9,3.
Gefunden: C, 54,26; H, 5,10; N, 9,07.
Beispiel 267
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 80–86°C.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [M + H]⁺ 762.
Anal. Berechn. für C₃₅H₄₁ClFN₅O₇S₂: C, 55,14; H, 5,42; N, 9,19.
Gefunden: C, 54,67; H, 5,40; N, 8,69.
Beispiel 268
Synthese von N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₆H₃₂N₄O₉S: C, 54,16; H, 5,59; N, 9,72.
Gefunden: C, 53,69; H, 5,24; N, 9,52.
Beispiel 269
Synthese von N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 268 durch Anwendung des in Verfahren 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₆H₃₄N₄O₇S: C, 57,13; H, 6,27; N, 10,25.
Gefunden: C, 56,30; H, 6,12; N, 10,05.
Beispiel 270
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₉H₂₇N₃O₇S₂: C, 57,69; H, 6,18; N, 6,96.
Gefunden: C, 57,36; H, 5,99; N, 6,76.
Beispiel 271
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,26 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,6 (br., 4H), 3,4 (br., 4H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3400–3500 (br.), 2950, 2900, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 706 (100 [M + H]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₆H₄₃N₅O₈S·0,35EtOAc: C, 60,98; H, 6,27; N, 9,51.
Gefunden: C, 50,31; H, 6,16; N, 9,33.
Beispiel 272
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 271 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 12,8 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7 26 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,6 (br., 4H), 3,4 (br., 4H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
MS ((–)ESI, m/z (%)) 662 (100 [M – H]⁺).
Beispiel 273
Synthese von N-(1-n-Butylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 137 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 5,04 (sept., 1H), 4,89–4,82 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,85 (pent, 2H), 1,36–1,23 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,4, 168,3, 154,9, 150,7, 139,2, 131,8, 130,3, 121,8, 117,0, 73,8, 69,6, 54,8, 53,2, 52,7, 50,6, 37,7, 36,6, 36,3, 31,8, 28,9, 24,0, 21,6, 21,5, 19,4, 13,3.
Beispiel 274
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl-L-prolyl-L-4-(pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1- ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MH7): δ 8,69 (dd, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,4–3,8 (br. m, 9H), 3,05 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 1725, 1650, 1510, 1200, 1160, 1100, 1010, 650, 600, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 692 (100 [M + H]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₅H₄₁N₅O₉S·0,75H₂O: C, 59,60; H, 6,07; N, 9,93.
Gefunden: C, 59,45; H, 5,86; N, 9,88.
Beispiel 275
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 164 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS [(–)ESI] [M – H]) 516.
Beispiel 276
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxypropyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 165 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS [(–)ESI] [M – H]) 518.
Beispiel 277
Synthese von N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 166–167°C.
Beispiel 278
Synthese von N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 107 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₃H₂₈N₄O₇S: C, 47,34; H, 4,84; N, 9,60.
Gefunden: C, 47,47; H, 5,20; N, 8,75.
Beispiel 279
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Acetonitril (3 ml) wurde auf –40°C abgekühlt (CH₃CN/Trockeneis). Oxalylchlorid (0,10 ml) wurde zugegeben. N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (300 mg) und trockenes DMSO (0,008 ml) wurden in Acetonitril (4 ml) gelöst und zu der obigen Lösung hinzugegeben. Die Reaktion wurde eine halbe Stunde lang unter trockenen Bedingungen bei –40°C gerührt. Triethylamin (0,33 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben. Das Trockeneisbad wurde nach 5 Minuten entfernt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und anschließend wurde Ethylacetat (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser (3mal) gewaschen, dann mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule gespült, um 150 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 84–85°C.
Beispiel 280
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 84–85°C.
Beispiel 281
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + NH₄]⁺ 599.
Beispiel 282
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 281 durch Anwendung des in Verfahren 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + NH₄] 557.
Beispiel 283
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8,27 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,24 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,65 (br. s, 4H), 3,45 (br. s, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 1725, 1675, 1625, 1510, 1425, 1350, 1250, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 708 (100 [M + NH₂]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₆H₄₂N₄O₈S·0,5H₂O: C, 61,79; H, 6,19; N, 8,01.
Gefunden: C, 61,64; H, 6,10; N, 7,72.
Beispiel 284
Synthese von N-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Das Carbamat wurde durch Behandeln von 1-Methylimidazol-4-sulfonyl-Pro-Try-iPr-Ester mit 4-Nitrophenylchlorformiat, gefolgt von der Zugabe von Dimethylamin (Triethylamin, Methylenchlorid, 0°C, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 95 : 3 : 2 EtOAc : EtOH : Et₃N), gefolgt von der Umkristallisation aus EtOAc, gereinigt. Es wurde ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 162–164°C (8,7 g, 66%).
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₂₄H₃₃N₅O₇S: C, 53,82; H, 6,21; N, 13,08.
Gefunden: C, 53,47; H, 6,13; N, 12,96.
Beispiel 286
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 285 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmp. 116–118°C.
Beispiel 287
Synthese von N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 70–71°C.
Beispiel 288
Synthese von N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester
Methanol (trocken) wurde auf 0°C abgekühlt. HCl wurde 15 Minuten lang durch die Lösung geleitet, um eine gesättigte Lösung herzustellen. Beispiel 277 wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0°C, dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. NH₃ in Methanol (2 M, 5 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC in CH₃CN : H₂O (20 : 80) gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 12,45 Minuten wurde das Produkt isoliert und gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (in DMSO), Multiplett bei 1,47–1,55 ppm (1H), 1,63–1,72 ppm (3H), Singulett bei 2,87 ppm (3H), Singulett bei 3,02 ppm (3H), Multiplett bei 3,05–3,10 ppm (2H), Multiplett bei 3,17–3,22 ppm (1H), Multiplett bei 3,37–3,42 ppm (1H), Singulett bei 3,62 ppm (3H), Multiplett bei 4,21–4,23 ppm (1H), Quartett bei 4,48–4,56 ppm (1H), Dublett bei 7,00–7,03 ppm (2H), Dublett bei 7,23–7,26 ppm (2H), ein breiter Peak bei 7,20–7,50 ppm, Dublett bei 8,02–8,03 ppm (4H), Dublett bei 8,48–8,52 ppm (1H).
Beispiel 289
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Schmp. 80–82°C.
Beispiel 290
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (160 mg) wurde in Ameisensäure (7 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC in 20 : 80 CH₃CN/Wasser gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 5,85 Minuten wurden 50 mg der Titelverbindung erhalten, Schmp. 170–172°C.
Beispiel 291
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 283 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 12,8 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,24 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,65 (br. s, 4H), 3,45 (br. s, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 1725, 1675, 1625, 1510, 1425, 1350, 1260, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 666 (100 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₃H₃₆N₄O₈S·0,66H₂O: C, 60,00; H, 5,69; N, 8,48.
Gefunden: C, 60,36; H, 5,70; N, 7,81.
Beispiel 292
Synthese von N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninmethylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung der Beispiele 287 und 288 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI] [M + H] 604.
Beispiel 293
Synthese von N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbonyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 166 durch Anwendung des in Verfahren 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmp. 82–83°C.
Beispiel 294
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[N-methyl-N-(2-(N'-methyl-N'-toluolsulfonylamino)ethyl)carbamyloxy]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8,27 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,2–3,35 (m, 3H), 2,9–3,2 (überlappendes m, 7H), 2,67 (d, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3400, 2975, 2950, 1725, 1680, 1510, 1450, 1400, 1280, 1225, 1150, 1110, 800, 730, 675, 575, 550.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 760 (100 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₆H₄₆N₄O₉S₂: C, 58,20; H, 6,24; N, 7,54.
Gefunden: C, 57,90; H, 6,30; N, 7,34.
Beispiel 295
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[N-(2-(N'-phenylaminocarbonyloxy)ethyl)carbamyloxy)]phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die NMR-Daten waren wie folgt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,67 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,98 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,6 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,2 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3350, 2950, 1725, 1675, 1600, 1550, 1500, 1325, 1200, 1150, 1100, 650, 575, 525.
MS ((+)ESI, m/z (%)) 698 (100 [M + NH₄]⁺).
Anal. Berechn. für C₃₄H₄₀N₄O₉S·0,21EtOAc·0,5H₂O: C, 59,08; H, 6,07; N, 7,91.
Gefunden: C, 59,08; H, 6,02; N, 7,80.
Beispiel 296
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + NH₄] 583.
Beispiel 297
Synthese von N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des zur Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und ersatzweise Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
MS: [(+)ESI], [M + NH₄] 597.
Beispiel 298
Synthese von N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 288 durch Anwendung des in Verfahren 5 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmp. 130–132°C.
Beispiel 299
Synthese von Piperazin-1,4-dicarbonsäurebis-{4-[(2S)-2-tert.-butoxycarbonyl-2-((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, außer daß 0,5 Äquivalente Piperazin verwendet wurden.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₅₈H₇₄N₆O₁₄S₄: C, 57,69; H, 6,18; N, 6,96.
Gefunden: C, 58,01; H, 6,07; N, 6,68.
Beispiel 300
Synthese von Piperazin-1,4-dicarbonsäurebis-{4-[(2S)-2-carboxy-2-((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester
Die Titelverbindung wurde durch Hydrolyse des Di-t-butylesters von Beispiel 299 mit Ameisensäure hergestellt, um einen weißen Schaum (300 mg, quantitativ) zu ergeben.
Die physikalischen Daten waren wie folgt:
Anal. Berechn. für C₅₀H₅₈N₆O₁₄S₄: C, 54,83; H, 5,34; N, 7,67.
Gefunden: C, 55,10; H, 5,57; N, 7,37.
Andere, durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindungen sind u. a. diejenigen, die in den Beispielen 301–373 in den nachstehenden Tabellen IIIA und IIIB beschrieben sind.
Tabelle IIIA
Tabelle IIIB
Zusätzlich sind die Beispiele 319, 324, 325, 332, 333, 334, 335 und 349 in Tabelle IIIA wie folgt veranschaulicht:
Beispiel 319
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (300 mg) wurde in Ameisensäure (15 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC, 20–80% CH₃CN/Wasser, gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 10,75 Minuten wurden 82 mg der Titelverbindung erhalten, Schmp.: 128–130°C.
Beispiel 324
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (130 mg) wurde in Ameisensäure (7 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um 150 mg des erwünschten Produkts zu ergeben, Schmp. 111–112°C.
Beispiel 325
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (150 mg) wurde in Ameisensäure (7 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC, 20–80% CH₃CH/Wasser, gereinigt. Die Retentionszeit betrug 10,34 Minuten. Das Produkt wurde gefriergetrocknet, um 82 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp.: 99–101°C.
Beispiel 332
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester
Das Ausgangsmaterial N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (300 mg) und Methylsulfonylchlorid wurden in THF (7 ml) bei 0°C in einem Eisbad gelöst. Triethylamin (0,21 ml) wurde zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Citronensäure (5%ig, 20 ml, 2mal) und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml), dann mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule gespült. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um 300 mg des erwünschten Produkts zu ergeben, Schmp. 73–74°C.
Beispiel 333
Synthese von N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester (300 mg) und LiOH-Lösung (2 M, 0,6 ml) wurden zu Methanol (6 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC, 20–80% CH₃CN/Wasser, gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 12,11 Minuten wurden 27 mg des erwünschten Produkts erhalten, Schmp. 130–132°C.
Beispiel 334
Synthese von N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninmethylester (300 mg) und LiOH-Lösung (2 M, 0,5 ml) wurden zu Methanol (6 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC, 20–80% CH₃CN/Wasser, gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 12,69 Minuten wurden 20 mg des erwünschten Produkts erhalten, Schmp.: 123–125°C.
Beispiel 335
Synthese von N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninmethylester (300 mg) und LiOH-Lösung (2 M, 0,5 ml) wurden zu Methanol (6 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mittels Umkehrphasen-HPLC, 20–80% CH₃CN/Wasser, gereinigt. Bei einer Retentionszeit von 11,78 Minuten wurden 25 mg des erwünschten Produkts erhalten, Schmp.: 123–125°C.
Beispiel 349
Synthese von N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin
Das Ausgangsmaterial N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester (200 mg) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um das erwünschte Produkt (195 mg) zu ergeben, Schmp. 83–84°C.
Beispiel A
In-vitro-Assay zur Bestimmung der Bindung von Kandidatenverbindungen an VLA-4
Ein In-vitro-Assay wurde verwendet, um die Bindung von Kandidaten verbindungen an α₄β₁-Ingetrine zu bestimmen. Verbindungen, die sich in diesem Assay binden, können verwendet werden, um VCAM-1-Levels in biologischen Proben durch herkömmliche Assays (z. B. Assays zur kompetitiven Bindung) zu bestimmen. Dieses Assay ist auf IC₅₀-Werte von so niedrig wie etwa 1 nM empfindlich.
Die Aktivität von α₄β₁-Integrin wurde durch die Wechselwirkung von löslichem VCAM-1 mit Jurkat-Zellen (z. B. America Type Culture Collection Nr. TIB 152, TIB 153 und CRL 8163), eine menschliche T-Zellinie, die große Mengen an α₄β₁-Integrin exprimiert, gemessen. VCAM-1 wechselwirkt mit der Zelloberfläche in einer α₄β₁-integrinabhängigen Weise (Yednock et al., J. Bio. Chem., 1995, 270: 28740).
Rekombinantes lösliches VCAM-1 wurde als ein chimeres Fusionsprotein exprimiert, das die sieben extrazellulären Domänen von VCAM-1 am N-Terminus und den konstanten Bereich der schweren menschlichen IgG₁-Ketten am C-Terminus enthält. Das VCAM-1-Fusionsprotein wurde in der von Yednock, oben, beschriebenen Weise hergestellt und gereinigt.
Jurkat-Zellen wurden in mit 10% fetalem Kälberserum, Penicillin, Streptomycin und Glutamin ergänztem RPMI 1640 kultiviert, wie es von Yednock, oben, beschrieben wurde.
Jurkat-Zellen wurden mit 1,5 mM MnCl₂ und 5 μg/ml 15/7 Antikörper 30 Minuten lang auf Eis inkubiert. Mn²⁺ aktiviert den Rezeptor, so daß die Ligandenbindung erhöht wird, und 15/7 ist ein monoklonaler Antikörper, der eine aktivierte/ligandenbesetzte Konformation von α₄β₁-Integrin erkennt und das Molekül in dieser Konformation festhält, wodurch die VCAM-1/α₄β₁-Integrin-Wechselwirkung stabilisiert wird. Yednock et al., oben. Antikörper, ähnlich dem 15/7-Antikörper, wurden von anderen Forschern hergestellt (Luque et al., 1996, J. Bio. Chem. 271: 11067) und können in diesem Assay verwendet werden.
Die Zellen wurden anschließend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit Kandidatenverbindungen in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 66 μg/ml bis 0,01 μg/ml unter Verwendung einer Standard-5-Punkt-Reihenverdünnung inkubiert. Anschließend wurden 15 μl lösliches rekombinantes VCAM-1-Fusionsprotein zu Jurkat-Zellen hinzugegeben und 30 Minuten lang auf Eis inkubiert. (Yednock et al., oben).
Anschließend wurden die Zellen zweimal gewaschen und in PE-konjugiertem Ziegen F(ab')₂ Antimaus-IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME) mit 1 : 200 erneut suspendiert und auf Eis 30 Minuten lang im Dunkeln inkubiert. Die Zellen wurden zweimal gewaschen und durch eine Standard-Analyse mit einem fluoreszenzaktivierten Zellsorter ("FACS"-Analyse) analysiert, wie es von Yednock et al., oben, beschrieben wurde.
Die Verbindungen mit einem IC₅₀-Wert von weniger als etwa 15 μM besitzen eine Bindungsaffinität an α₄β₁.
Beim Test in diesem Assay hatte jede der Verbindungen der Beispiele 1–373 (oder die entsprechenden Carbonsäuren oder Esterverbindungen, d. h. die Prodrugs) einen IC₅₀-Wert von 15 μM oder weniger.
Beispiel B
In-vitro-Sättigungsassay zur Bestimmung der Bindung von Kandidatenverbindungen an α₄β₁
Im folgenden ist ein In-vitro-Assay zur Bestimmung der Plasmawerte beschrieben, welche benötigt werden, damit eine Verbindung in dem im nächsten Beispiel beschriebenen Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis ("EAE") oder in anderen In-vivo-Modellen wirksam ist.
Log-Wachstums-Jurkat-Zellen werden gewaschen und in normalem Tierplasma, das 20 μg/ml des 15/7 Antikörpers (in dem obigen Beispiel beschrieben) enthält, erneut suspendiert.
Die Jurkat-Zellen werden entweder in normale Plasmaproben, die bekannte Kandidatenverbindungsmengen in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 66 μg/ml bis 0,01 μg/ml enthalten, unter Verwendung einer Standard-12-Punkt-Reihenverdünnung für eine Standardkurve oder in Plasmaproben, die aus dem peripheren Blut von mit Kandidatenverbindung behandelten Tieren gewonnen wurden, zweifach verdünnt.
Die Zellen werden dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung ("PBS"), die 2% fetales Kälberserum und jeweils 1 mM Calciumchlorid und Magnesiumchlorid enthält (Assaymedium), gewaschen, um ungebundenen 15/7 Antikörper zu entfernen.
Die Zellen werden anschließend phycoerythrinkonjugiertem Ziegen F(ab')₂ Antimaus IgG Fc (Immunotech, Westbrook, ME), das durch Co-Inkubation mit 5%igem Serum von den zu untersuchenden Tierspezies für jegliche nichtspezifische Kreuzreaktivität adsorbiert worden war, mit 1 : 200 ausgesetzt und 30 Minuten lang bei 4°C im Dunkeln inkubiert.
Die Zellen werden zweimal mit Assaymedium gewaschen und darin erneut suspendiert. Anschließend werden sie durch eine Standard-Analyse mit einem fluoreszenzaktivierten Zellsorter ("FACS"-Analyse) analysiert, wie es von Yednock et al., J. Bio. Chem. 1995, 270: 28740, beschrieben wurde.
Die Daten werden anschließend als Fluoreszenz-Dosis-Auftragung, z. B. in einer normalen dosisabhängigen Weise, graphisch dargestellt. Die Dosismengen, die zum oberen Plateau der Kurve führen, stellen die Werte dar, die benötigt werden, um bei einem In-vivo-Modell Wirksamkeit zu erreichen.
Dieses Assay kann auch verwendet werden, um die Plasmaspiegel zu bestimmen, die benötigt werden, um die Bindungsstellen anderer Integrine, wie z. B. dem α₄β₁-Integrin, das mit α₄β₁ am engsten verwandt ist (Palmer et al., 1993, J. Cell Bio., 123: 1289), zu sättigen. Eine solche Bindung dient als Voraussage des In-vivo-Nutzens für Entzündungszustände, die durch α₄β₁-Integrin vermittelt werden, einschließlich zum Beispiel Überempfindlichkeit der Atemwege und Okklusion, die bei chronischem Asthma stattfindet, Glattmuskelzellproliferation bei Atherosklerose, Gefäßokklusion nach der Angioplastie, Fibrose und glomerulare Narbenbildung als Folge einer Nierenerkrankung, Aortastenose, Hypertrophie von Synovialmembranen bei rheumatoider Arthritis und Entzündung und Narbenbildung, die mit Fortschreiten von Colitis ulcerosa und Morbus-Crohn auftreten.
Demgemäß kann das oben beschriebene Assay mit menschlichen Darmkrebs-Zellinien, SW 480 (ATCC #CCL228), transfektiert mit cDNA-kodierendem α₉-Integrin (Yokosaki et al., 1994, J. Bio. Chem. 269: 26691), anstelle der Jurkat-Zellen durchgeführt werden, um die Bindung des α₉β₁-Integrins zu messen. Als Kontrolle können SW-480-Zellen, die andere α- und β₁-Untereinheiten exprimieren, verwendet werden.
Durch Anwendung dieses Assays wurden die Plasmaspiegel, die notwendig sind, um eine Wirksamkeit bei In-vivo-Modellen für α₄β₁ und α₉β₁ zu erhalten, für in diesem Assay getestete Verbindungen der Formel I ermittelt.
Demgemäß betrifft ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säugetierpatienten, wobei die Erkrankung durch α₉β₁ vermittelt ist und das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an den Patienten umfaßt. Solche Verbindungen werden vorzugsweise in einer hierin oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Wirksame Tagesdosen werden vom Alter, vom Gewicht, vom Zustand des Patienten abhängen, wobei diese Faktoren von dem behandelnden Arzt leicht ermittelt werden können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen jedoch in etwa 20 bis 500 μg/kg pro Tag verabreicht.
Beispiel C
In-vitro-Untersuchung
Das Standard-Multiple-Sklerose-Modell, die experimentelle autoimmune (oder allergische) Enzephalomyelitis ("EAE"), wurde verwendet, um die Wirkung von Kandidatenverbindungen zur Verringerung der motorischen Störung bei Ratten oder Meerschweinchen zu ermitteln. Die Verringerung der motorischen Störung basiert auf der Blockierung der Adhäsion zwischen Leukozyten und dem Endothel und korreliert mit der antiinflammatorischen Wirkung der Kandidatenverbindung. Dieses Modell wurde bereits von Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053–1059, beschrieben und mißt die Verzögerung des Beginns der Erkrankung.
Die Hirne und Rückenmarke ausgewachsener Hartley-Meerschweinchen wurden in einem bestimmten Volumen phosphatgepufferter Kochsalzlösung homogenisiert. Ein gleichgroßes Volumen vollständiger Freund-Hilfsstoff (100 mg Mycobacterium tuberculosis plus 10 ml unvollständiger Freund-Hilfsstoff) wurde zu dem Homogenat zugegeben. Die Mischung wurde durch wiederholtes Befüllen und Entleeren einer 20-ml-Spritze mit einer peristaltischen Pumpe etwa 20 Minuten lang emulgiert.
Weibliche Lewis-Ratten (2–3 Monate alt, 170–220 g) oder Hartley-Meerschweinchen (20 Tage alt, 180–200 g) wurden mit Isofluran betäubt, und ihnen wurden drei Injektionen der Emulsion, jeweils 0,1 ml, in jede Flanke verabreicht. Der Beginn der motorischen Störung ist nach etwa 9 Tagen zu sehen.
Die Behandlung mit Kandidatenverbindung begann am 8. Tag, unmittelbar vor dem Beginn der Symptome. Die Verbindungen wurden subkutan ("SC"), oral ("PO") oder intraperitoneal ("IP") verabreicht. Die Dosen wurden in einem Bereich von 10 mg/kg bis 200 mg/kg b. i. d. fünf Tage lang verabreicht, wobei eine typische Dosierung 10 bis 100 mg/kg SC, 10 bis 50 mg/kg PO und 10 bis 100 mg/kg IP betrug.
Antikörper GG5/3 gegen α₄β₁-Integrin (Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053–1059), welcher den Beginn der Symptome verzögert, wurde als positive Kontrolle verwendet und wurde subkutan mit 3 mg/kg am 8. und 11. Tag injiziert.
Das Körpergewicht und die motorische Störung wurden täglich gemessen. Die motorische Störung wurde nach der folgenden klinischen Bewertungsskala eingestuft:
0 keine Veränderung
1 Schwanzschwächung oder -lähmung
2 Schwäche der Hinterbeine
3 Lähmung der Hinterbeine
4 sterbend oder tot
Eine Kandidatenverbindung wurde als wirksam angesehen, wenn sie den Beginn der Symptome verzögerte, z. B. klinische Bewertungen von nicht mehr als 2 erzeugte, oder den Körpergewichtsverlust verlangsamte, verglichen mit der Kontrolle.
Beim Test in diesen In-vivo-Assays waren die Verbindungen der Beispiele 4, 9, 11, 12, 16, 51, 66, 73, 75, 82, 95, 101, 117, 137 und andere Beispiele in diesem Assay wirksam.
Beispiel D
Asthma-Modell
Durch α₄β₁-Integrin vermittelte Entzündungszustände sind u. a. zum Beispiel Überempfindlichkeit der Atemwege und Okklusion, das bei chronischem Asthma auftritt. Im folgenden wird ein Asthma-Modell beschrieben, das verwendet werden kann, um die In-vivo-Wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung zur Verwendung bei der Asthmabehandlung zu untersuchen.
Durch Nacharbeiten der von Abraham et al., J. Clin. Invest, 93: 776–787 (1994), und Abraham et al., Am J. Respir Crit Care Med, 156: 696–703 (1997), beschriebenen Verfahren, die beide in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen sind, wurden die Verbindungen dieser Erfindung zu einem Aerosol formuliert und an Schafe mit einer Überempfindlichkeit gegen das Ascaris-suum-Antigen verabreicht. Verbindungen, welche die frühe antigeninduzierte Bronchialreaktion verringern und/oder die Spätphasen-Atemwegsreaktion blockieren, die z. B. eine schützende Wirkung gegen antigeninduzierte späte Reaktionen und Atemwegs-Überempfindlichkeit ("AHR") besitzen, werden bei diesem Modell als wirksam angesehen.
Allergische Schafe, die sowohl frühe als auch späte Bronchialreaktionen auf inhaliertes Ascaris-suum-Antigen entwickeln, wurden zur Untersuchung der Wirkungen der Kandidatenverbindungen auf die Atemwege herangezogen. Nach der topischen Betäubung der Nasenwege mit 2% Lidocain wurde ein Ballonkatheder durch ein Nasenloch in den unteren ösophagus geschoben. Die Tiere wurden dann durch das andere Nasenloch mit einer Endotrachealröhre mit Manschette intubiert, wobei ein flexibles Glasfaser-Bronchoskop als Führung verwendet wurde.
Der Pleuraldruck wurde gemäß Abraham (1994) gemessen. Aerosole (siehe die nachstehende Formulierung) wurden unter Verwendung eines medizinischen Einweg-Zerstäubers, der ein Aerosol mit einem mittleren aerodynamischen Massendurchmesser von 3,2 μm, ermittelt mit einem Andersen-Kaskadenimpaktor, liefert, erzeugt. Der Zerstäuber wurde an ein Dosimetersystem angeschlossen, das aus einem Magnetventil und einer Quelle für Druckluft (20 psi) bestand. Der Ausstoß des Zerstäubers wurde in ein T-Stück aus Kunststoff geleitet, wobei ein Ende davon mit der Inspirationsöffnung eines Kolbenrespirators verbunden war. Das Magnetventil wurde 1 Sekunde lang zu Beginn des Inspirationszyklusses des Respirators aktiviert. Die Aerosole wurde mit einem V_T von 500 ml und einer Geschwindigkeit von 20 Atemzüge/Minute zugeführt. Als Kontrolle wurde nur eine 0,5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung verwendet.
Um die Bronchialempfindlichkeit zu untersuchen, wurden kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven für Carbachol gemäß Abraham (1994) erzeugt. Die Bronchialbiopsien wurden vor und nach dem Beginn der Behandlung und 24 Stunden nach dem Reiz mit Antigen durchgeführt. Die Brochialbiopsien wurden gemäß Abraham (1994) durchgeführt.
Eine In-vitro-Adhäsionsuntersuchung von Alveolarmakrophagen wurde ebenso gemäß Abraham (1994) durchgeführt, und ein Prozentsatz von haftenden Zellen wurde berechnet.
Aerosolformulierung
Eine Lösung der Kandidatenverbindung in 0,5% Natriumhydrogencarbonat/Kochsalzlösung (Gew./Vol.) bei einer Konzentration von 30,0 mg/ml wurde durch Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt:
A. Herstellung von 100 ml einer Stammlösung aus 0,5% Natriumhydrogencarbonat/Kochsalzlösung
Verfahren

1. Gib 0,5 g Natriumhydrogencarbonat in einen 100-ml-Meßkolben.
2. Gib etwa 90,0 ml Kochsalzlösung zu und behandle mit Ultraschall, bis alles aufgelöst ist.
3. Fülle mit Kochsalzlösung auf 100,0 ml auf und vermische gründlich.

B. Herstellung von 10,0 ml 30,0 mg/ml Kandidatenverbindung
Verfahren

1. Gib 0,300 g der Kandidatenverbindung in einen 10,0-ml-Meßkolben.
2. Gib etwa 9,7 ml 0,5%ige Natriumhydrogencarbonat/Kochsalzlösung-Stammlösung zu.
3. Behandle mit Ultraschall, bis die Kandidatenverbindung vollständig gelöst ist.
4. Fülle mit 0,5% Natriumhydrogencarbonat/Kochsalzlösung-Stammlösung auf 10,0 ml auf und vermische gründlich.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung bei diesem Modell wirksam sind. Ferner war bei der Verwendung einer herkömmlichen oralen Formulierung eine Verbindung dieser Erfindung bei diesem Modell wirksam.

Claims

Eine Verbindung der Formel I:
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, wobei R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung der Formel IA:
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, und R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, -O-(N-Succinimidyl), -NH-Adamantyl, -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -NHOY, wobei Y Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl und substituiertes Aryl ist, -NH(CH₂)_pCOOY, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und Y wie oben definiert ist, -OCH₂NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-Aryl und substituiertem -C(O)-Aryl, und R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -CH₂COOR¹¹, wobei R¹¹ Alkyl ist, und -NHSO₂Z', wobei Z' Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus ist, Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit den folgenden Maßgaben: (A) wenn R¹ und R², zusammen mit der an R¹ hängenden SO₂-Gruppe und dem an R² hängenden Stickstoff, eine Saccharin-2-yl-Gruppe bilden, R³ -CH₃ ist, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist, (B) wenn R¹ p-Methylphenyl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² hängenden Stickstoffatom und dem an R³ hängenden Kohlenstoffatom, einen von D-Prolin hergeleiteten Pyrrodinylring bilden, R⁵ von D-Phenylalanin hergeleitetes p-[(4-Methylpiperazin-1-yl)NC(O)O-]benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist, (C) wenn R¹ Pyrimidin-2-yl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, einen Pyrrolidinylring bilden, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist, und (D) wenn R¹ p-Methylphenyl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² hängenden Stickstoffatom und dem an R³ hängenden Kohlenstoffatom, einen (2S)-Piperazin-2-carbonylring bilden, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-t-Butoxyphenyl, 4-(3'-Dimethylamino-n-propoxy)phenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl, 4-(H₂NC(O)-)Phenyl, 4-(H₂NC(S)-)Phenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3,5-Di(trifluormethyl)phenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-(CH₃C(O)NH-)Phenyl, 4-(PhNHC(O)NH-)Phenyl, 4-Amidinophenyl, 4-Methylamidinophenyl, 4-(CH₃SC(=NH)-)Phenyl, 4-Chlor-3-(H₂NS(O)₂-)phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Chinolin-8-yl, 2-(Trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl, Morpholin-4-yl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2,5-Dichlor-4-thienyl, 1-N-Methylimidazol-4-yl, 1-N-Methylpyrazol-3-yl, 1-N-Methylpyrazol-4-yl, 1-N-Butylpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-5-methyl-3-chlorpyrazol-4-yl, 2-Thiazolyl und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Benzyl, -(CH₂)₂-2-Thienyl und -(CH₂)₂-ϕ.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, verbunden sind, um eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe zu bilden.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R² und R³, zusammen mit dem an den R²-Substituenten gebundenen Stickstoffatom und dem an den R³-Substituenten gebundenen Kohlenstoff, eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihydroindolyl, Tetrahydrochinolinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, 4-Hydroxypyrrolidinyl, 4-Oxopyrrolidinyl, 4-Fluorpyrrolidinyl, 4,4-Difluorpyrrolidinyl, 4-(Thiomorpholin-4-yl-C(O)O-)pyrrolidinyl, 4-(CH₃S(O)₂O-)pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl, 3-Thiophenylpyrrolidinyl, 4-Aminopyrrolidinyl, 3-Methoxypyrrolidinyl, 4,4- Dimethylpyrrolidinyl, 4-N-Cbz-Piperazinyl, 4-(CH₃S(O)₂-)Piperazinyl, 5,5-Dimethylthiazolindin-4-yl, 1,1-Dioxothiazolidinyl, 1,1-Dioxo-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl und 1,1-Dioxothiomorpholinyl.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-Amidoethyl, Isobutyl, t-Butyl, -CH₂O-Benzyl und Hydroxymethyl.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei Q -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist.
Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei Ar Aryl oder substituiertes Aryl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und x 1 ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl, 4-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂O-]Benzyl, 4-[(Piperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperidin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(1'-Methylpiperidin-4'-yl)C(O)-]benzyl, 4-[(4'-Hydroxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Formyloxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Ethoxycarbonylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Carboxylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(3'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Phenyl-1'-Boc-piperidin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Piperidon-1'-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperazin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl, 4-[(1'-Boc-Piperazin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methylhomopiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Phenylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Acetylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyridin-4-yl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-NHC(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-NHC(S)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl, 4-[(4'-Trifluormethansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl, 4-[(Morpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Nitro-4-[(morpholin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl, 4-[(Thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Thiomorpholin-4'-ylsulfon)-C(O)O-]benzyl, 4-[(Pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-Methylpyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Methoxycarbonyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(N,N-Dimethylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(N-Methyl-N-toluol-4-sulfonylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-((2'-(Morpholin-4'-yl)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Hydroxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[Bis(2'-(hydroxy)ethyl)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Formyloxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(CH₃OC(O)CH₂)HNC(O)O-]Benzyl, 4-[2'-(Phenyl-NHC(O)O-)ethyl-]HNC(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(4'-methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(4'-(pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl und 3-Fluor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dioxotetrahydrofuran-3-yl-(3,4-enol), Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Cyclopentoxy, Cyclopropylmethoxy, Neopentoxy, 2-α-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-β-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-Methoxyphenoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, -O(CH₂CH₂O)₂CH₃, 2-(Phenoxy) ethoxy, -OCH₂C(CH₃)₂NHBoc, -NH₂, Benzyloxy, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-Adamantyl, -NHSO₂-p-CH₃-ϕ, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHOY', wobei Y' Wasserstoff, Methyl, Isopropyl oder Benzyl ist, -O-(N-Succinimidyl), -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)₂NHC(O)W, wobei z 1 oder 2 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrid-3-yl, N-Methylpyridyl und N-Methyl-1,4-dihydropyrid-3-yl, -NR''C(O)-R', wobei R' Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist und R'' Wasserstoff oder -CH₂C(O)OCH₂CH₃ ist.
Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-n-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanincyclopentylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopentylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin ethylester, N-(α-Toluolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methylisonipecotoyloxy)phenylalaninethylester, N-(α-Toluolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butylcarbonyloxy-4-phenylpiperidin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(α-Toluolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(piperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(α-Toluolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-N-adamantylamid, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanylglycin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalaninmethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(piperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-benzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-D-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-[(1,1-dioxo)thiamorpholin-3-carbonyl]-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninneopentylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninneopentylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)sarcosyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methylalanyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylaminosulfonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)-3-nitro phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-N-methyl-2-(tert.-butyl)glycinyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, 3-[N-(Toluol-4-sulfonyl)-N-methylamino]-1-[1-tert.-butyloxycarbonyl-2-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylethyl]azetidin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxo-5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyrimidin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, 3-(N-(Toluol-4-sulfonyl)-N-methylamino]-1-[1-carboxy-2-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylethyl]azetidin, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(isonipecotoyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy) phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxo)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, 2-(Saccharin-2-yl)propionyl-L-4-(4'-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-(N'-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-2-methylpropyl)ester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-acetylpiperazin-1-ylcarbonyloxy) phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-hydroxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-(morpholin-4'-yl)ethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)carbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-4-(4'-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)-L-phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-formyloxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2'-hydroxyethyl)-N-methylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(methoxycarbonylmethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-methoxypiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Morpholinsulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Morpholinsulfonyl)-L-prolyl-L-(4-N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethylthiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-tert.-Butylbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-(3,3-dimethyl)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarb amyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Pyridin-2-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,5-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2-Methoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(3-Chlorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(3-Chlor-4-fluorbenzolsulfonyl)-L-(1,1-dioxothiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thioprolyl-L-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(thiamorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(2,5-Dichlorthiophen-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisoproplylester, N-(8-Chinolinsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4'-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(3-Sulfonamido-4-chlorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(2,4-Difluorbenzolsulfonyl)-L-(1-oxothiomorpholin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninethylester, N-(Pyridin-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanincyclopropylmethylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-methoxyphenylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-butylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-n-propylester, N-(1-Methylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2,2-dimethylpropionyloxymethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(4'-(2'-aminoethyl)morpholino)carbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[4-(carboxy)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-bis-(2-hydroxyethyl)carbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-trifluormethansulfonylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-(N-Phenylharnstoff)benzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethyl carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Pyridin-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiapropyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)carbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethycarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy))phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2'-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-phenylcarbamylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-n-Butylpyrazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(pyridin-4-ylcarbonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy) phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-trans-4-hydroxyprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-ylcarbonyloxy]phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4,4-difluor)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Cyanobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninmethylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-oxoprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-hydroxyprolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-(4-benzoylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalaninmethylester, N-(3-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-[N-methyl-N-(2-(N'-methyl-N'-toluolsulfonylamino)ethyl)carbamyloxy]phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N-(2-(N'-phenylaminocarbonyloxy)ethyl)carbamyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-4-(trans-hydroxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(25)-2-tert.-butoxycarbonyl-2((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester, Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-((2S)-2-carboxy-2-((4R)-5,5-dimethyl-3-(toluol-4-sulfonyl)thiazolidin-4-carboxamido)ethyl]phenyl}ester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(pyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester, Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-isopropoxycarbonyl-2((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-(2-methoxyethoxy)ethylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-fluor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-methansulfonylpyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-[2-(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1,2-benzisothiazol-2-yl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy) phenylalanin, N-[2-(N-2,10-Camphersultamyl)acetyl]-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyrimidyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin, Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-[(2S)-2-tert.-butoxycarbonyl-2((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(4-oxo)prolyl-L-4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin, N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(N-phenylthiocarbonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, Piperazin-1,4-dicarbonsäure-bis-{4-((2S)-2-carboxyl-2-((2R)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carboxamido)ethyl]phenyl}ester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Aminocarbonylbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Amidinobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)]phenylalaninethylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)thiazolidinyl-2-carbonyl-L-4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4- (N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-(1-methansulfonylpyrazin-3-carbonyl)-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Toluol-4-sulfonyl)-L-4-(methansulfonyloxy)prolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(Methansulfonyl)-N-benzylglycinyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-(4-hydroxy)prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(4-Trifluormethoxybenzolsulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(N,N-dimethylcarbamyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-prolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin-tert.-butylester, N-(1-Methylimidazol-4-sulfonyl)-L-prolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninisopropylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-4-(N,N- dimethylcarbamyloxy)phenylalanin-2-phenoxyethylester, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, N-(1-Methylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalaninethylester, N-(3-Chlor-1,5-dimethylpyrazol-3-sulfonyl)-L-(5,5-dimethyl)thiaprolyl-L-3-chlor-4-(4-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy)phenylalanin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie irgendwelche der oben genannten Esterverbindungen, bei denen ein Ester durch einen anderen Ester, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester, n-Butylester, Isobutylester, sek.-Butylester, tert.-Butylester und Neopentylester, ersetzt ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I:
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, wobei R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IA:
wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, und R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und, wenn R² mit R¹ keine heterocyclische Gruppe bildet, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, eine heterocyclische oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden können, R⁵ -(CH₂)_x-Ar-R^5' ist, und R^5' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-Z-NR⁸R^8' und -O-Z-R¹², wobei R⁸ und R^8' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, und wobei R⁸ und R^8' verbunden sind, um einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus zu bilden, R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus und substituiertem Heterocyclus, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)- und -SO₂-, Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkoxy, substituiertem Cycloalkoxy, -O-(N-Succinimidyl), -NH-Adamantyl, -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -NHOY, wobei Y Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl und substituiertes Aryl ist, -NH(CH₂)_pCOOY, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und Y wie oben definiert ist, -OCH₂NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-Aryl und substituiertem -C(O)-Aryl, und R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -CH₂COOR¹¹, wobei R¹¹ Alkyl ist, und -NHSO₂Z', wobei Z' Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heterocyclus und substituierter Heterocyclus ist, Q -C(X)NR⁷- ist, wobei R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff und Schwefel, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit den folgenden Maßgaben: (A) wenn R¹ und R², zusammen mit der an R¹ hängenden SO₂-Gruppe und dem an R² hängenden Stickstoff, eine Saccharin-2-yl-Gruppe bilden, R³ -CH₃ ist, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃, ist, (B) wenn R¹ p-Methylphenyl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² hängenden Stickstoffatom und dem an R³ hängenden Kohlenstoffatom, einen von D-Prolin hergeleiteten Pyrrodinylring bilden, R⁵ von D-Phenylalanin hergeleitetes p-[(4-Methylpiperazin-1-yl)NC(O)O-]benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist, und (C), wenn R¹ Pyrimidin-2-yl ist, R² und R³, zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und dem an R³ gebundenen Kohlenstoffatom, einen Pyrrolidinylring bilden, R⁵ p-[(CH₃)₂NC(O)O]-Benzyl ist und Q -C(O)NH- ist, R⁶ dann nicht -OC(CH₃)₃ ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclus, substituiertem Heterocyclus, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-t-Butoxyphenyl, 4-(3'-Dimethylamino-n-propoxy)phenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl, 4-(H₂NC(O)-)Phenyl, 4-(H₂NC(S)-)Phenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3,5-Di(trifluormethyl)phenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-(CH₃C(O)NH-)Phenyl, 4-(PhNHC(O)NH-)Phenyl, 4-Amidinophenyl, 4-Methylamidinophenyl, 4-(CH₃SC(=NH)-)Phenyl, 4-Chlor-3-(H₂NS(O)₂-)phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Chinolin-8-yl, 2-(Trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl, Morpholin-4-yl, 2-Thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 2,5-Dichlor-4-thienyl, 1-N-Methylimidazol-4-yl, 1-N-Methylpyrazol-3-yl, 1-N-Methylpyrazol-4-yl, 1-N-Butylpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-3-methyl-5-chlorpyrazol-4-yl, 1-N-Methyl-5-methyl-3-chlorpyrazol-4-yl, 2-Thiazolyl und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Benzyl, -(CH₂)₂-2-Thienyl und -(CH₂)₂-ϕ.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R¹ und R², zusammen mit dem an R² gebundenen Stickstoffatom und der an R¹ gebundenen SO₂-Gruppe, verbunden sind, um eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe zu bilden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R² und R³, zusammen mit dem an den R²-Substituenten gebundenen Stickstoffatom und dem an den R³-Substituenten gebundenen Kohlenstoff, eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe bilden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei die heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihydroindolyl, Tetrahydrochinolinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolidinyl, 4-Hydroxypyrrolidinyl, 4-Oxopyrrolidinyl, 4-Fluorpyrrolidinyl, 4,4-Difluorpyrrolidinyl, 4-(Thiomorpholin-4-yl-C(O)O-)pyrrolidinyl, 4-(CH₃S(O)₂O-)pyrrolidinyl, 3-Phenylpyrrolidinyl, 3-Thiophenylpyrrolidinyl, 4-Aminopyrrolidinyl, 3-Methoxypyrrolidinyl, 4,4-Dimethylpyrrolidinyl, 4-N-Cbz-Piperazinyl, 4-(CH₃S(O)₂-)Piperazinyl, 5,5-Dimethylthiazolindin-4-yl, 1,1-Dioxothiazolidinyl, 1,1-Dioxo-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl und 1,1-Dioxothiomorpholinyl.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-Amidoethyl, Isobutyl, t-Butyl, -CH₂O-Benzyl und Hydroxymethyl.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei Q -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 17 oder 18, wobei Ar Aryl oder substituiertes Aryl ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und x 1 ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl, 4-[(CH₃)₂NC(O)O-]Benzyl, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂O-]Benzyl, 4-[(Piperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperidin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(1'-Methylpiperidin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Hydroxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Formyloxypiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Ethoxycarbonylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Carboxylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(3'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Hydroxymethylpiperidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Phenyl-1'-Boc-piperidin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Piperidon-1'-ylethylenketal)C(O)O-]benzyl, 4-[(Piperazin-4'-yl)-C(O)O-]benzyl, 4-[(1'-Boc-Piperazin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methylhomopiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Phenylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyrimidin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Acetylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Pyridin-4-yl-C(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-NHC(O)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-(Phenyl-NHC(S)-)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(4'-Methansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl, 4-[(4'-Trifluormethansulfonylpiperazin-1'-yl-C(O)O-)benzyl, 4-[(Morpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Nitro-4-[(morpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(Thiomorpholin-4'-ylsulfon)C(O)O-]benzyl, 4-[(Pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-Methylpyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Methoxycarbonyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(N,N-Dimethylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(N-Methyl-N-toluol-4-sulfonylamino)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Morpholin-4'-yl)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Hydroxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[Bis(2'-(hydroxy)ethyl)NC(O)O-]benzyl, 4-[(2'-(Formyloxy)ethyl)(CH₃)NC(O)O-]benzyl, 4-[(CH₃OC(O)CH₂)HNC(O)O-]Benzyl, 4-[2'-(Phenyl-NHC(O)O-)ethyl-]HNC(O)O-)benzyl, 3-Chlor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(4'-methylpiperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(4'-(pyridin-2-yl)piperazin-1'-yl)C(O)O-]benzyl, 3-Chlor-4-[(thiomorpholin-4'-yl)C(O)O-]benzyl und 3-Fluor-4-[(CH₃)₂NC(O)O-]benzyl.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2,4-Dioxotetrahydrofuran-3-yl-(3,4-enol), Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Cyclopentoxy, Cyclopropylmethoxy, Neopentoxy, 2-α-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-β-Isopropyl-4-β-methylcyclohexoxy, 2-Methoxyphenoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy, -O(CH₂CH₂O)₂CH₃, 2-(Phenoxy)ethoxy, -OCH₂C(CH₃)₂NHBoc, -NH₂, Benzyloxy, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-Adamantyl, -NHSO₂-p-CH₃-ϕ, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHOY', wobei Y' Wasserstoff, Methyl, Isopropyl oder Benzyl ist, -O-(N-Succinimidyl), -O-Cholest-5-en-3-β-yl, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_zNHC(O)W, wobei z 1 oder 2 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrid-3-yl, N-Methylpyridyl und N-Methyl-1,4-dihydropyrid-3-yl, -NR''C(O)-R', wobei R' Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclus ist und R'' Wasserstoff oder -CH₂C(O)OCH₂CH₃ ist.
Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als Medikament.
Ein Verfahren zum Binden von VLA-4 (very late Antigen-4) in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe in vitro mit einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 unter Bedingungen, bei denen sich die Verbindung an VLA-4 bindet, umfaßt.
Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungszustandes bei einem Säugetierpatienten, wobei der Zustand durch VLA-4 vermittelt ist.
Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 17 bis 31 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungszustandes bei einem Säugetierpatienten, wobei der Zustand durch VLA-4 vermittelt ist und die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 17 bis 31 an den Patienten umfaßt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 34 oder 35, wobei der Entzündungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, Alzheimer-Krankheit, Atherosklerose, AIDS-Demenz, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Gewebetransplantation, Tumormetastasen, Meningitis, Enzephalitis, Apoplexie, Nephritis, Retinitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Myokard-Ischämie und akuter leukozytenvermittelter Lungenverletzung.