KR20010022373A - Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시키는카바밀옥시 화합물 - Google Patents

Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시키는카바밀옥시 화합물 Download PDF

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Abstract

본원에는 VLA-4에 결합하는 화합물이 기재되어 있다. 이들중 특정한 화합물은 또한 백혈구 유착 및 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시킨다. 본 발명의 화합물은 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈증과 같은 포유동물(예: 사람) 환자의 염증 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

Description

ＶＬＡ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시키는 카바밀옥시 화합물{Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}
헴러 및 다카다1(Hemler and Takada)에 의해 최초로 확인된 VLA-4(또한 α4β1 인테그린 및 CD49d/CD29로서 언급된다)는 세포 표면 수용체의 β1 인테그린 부류의 구성원으로서, 이들 각각은 2개의 아단위, 즉 α 쇄와 β 쇄를 포함한다. VLA-4는 α4 쇄와 β1 쇄를 함유한다. β1 인테그린에는 9종류 이상이 있으며, 이들 모두는 동일한 β1 쇄를 공유하고 각각 독특한 α 쇄를 갖는다. 이들 9개의 수용체 모두는 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐 등과 같은 각종 세포 매트릭스 분자의 상이한 보체에 결합한다. 예를 들어, VLA-4는 피브로넥틴에 결합한다. VLA-4는 내피 세포 및 다른 세포에 의해 발현되는 비-매트릭스 분자에도 결합하는 독특한 β1인테그린이다. 이들 비-매트릭스 분자에는 VCAM-1이 포함되며, 이는 배양물에서 사이토킨-활성화된 사람 제대 정맥 내피 세포상에서 발현된다. VLA-4의 독특한 에피토프는 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성에 관여하며, 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 밝혀졌다2.
VLA-4 및 기타 세포 표면 수용체에 의해 매개된 세포간 유착은 다수의 염증 반응과 관련된다. 손상 부위 또는 다른 염증 자극 부위에 있어서, 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 대해 유착성인 분자를 발현시킨다. 내피 세포에 대한 백혈구 유착의 기작은 부분적으로 내피 세포상의 상응하는 세포 표면 분자에 대한 백혈구상의 세포 표면 수용체의 인지 및 결합을 수반한다. 일단 결합되면, 백혈구는 혈관벽을 통해 이동하여 손상된 부위에 들어가고 화학적 조정자를 방출하여 감염을물리친다. 면역계의 유착 분자에 관한 연구는 예를 들어 문헌[참조: Springer3및 Osborn4]을 참조하라.
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 뇌막염 등의 염증성 뇌 질환은 내피/백혈구 유착 기작이 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 중추신경계 질환의 예이다. 대다수의 백혈구는 이들 염증 질환 개체에서 혈액 뇌 배리어(BBB)를 통해 이동한다. 백혈구는 손상된 신경 유도 및 마비를 일으키는 광범위한 조직 손상을 유발하는 독성 조정자를 방출한다.
다른 유기 시스템에 있어서, 조직 손상은 또한 백혈구의 이동 또는 활성화를 일으키는 유착 기작에 의해 발생한다. 예를 들면, 심장 조직의 심근 허혈에 따른 초기 발작은 추가의 발작을 일으키는 손상된 조직의 백혈구 유입에 의해 더욱 악화될 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Vedder et al.5]. 유착 기작에 의해 매개되는 다른 염증성 질환에는 예를 들어 천식6-8, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증9-10, AIDS 치매11, 당뇨병12-14(급성의 유년 개시 당뇨병 포함), 염증성 장 질환15(궤양성 결장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증16-17, 류마티스성 관절염18-21, 조직 이식22, 종양 전이23-28, 뇌막염, 뇌염, 발작 및 다른 뇌 상해, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건성, 심근 허혈증 및 성인 호흡 곤란 증후군을 발생시키는 급성 백혈구-매개된 폐 손상이 포함된다.
상기에 비추어, VLA-4를 함유하는 생물학적 샘플에서 VLA-4 수준을 측정하기 위한 검정물은 예를 들어 VLA-4-매개된 질환을 진단하는데 유용할 것이다. 또한, 백혈구 유착을 이해하는데 있어서의 발전에도 불구하고, 본 기술 분야에서는 최근에 와서야 염증성 뇌 질환 및 다른 염증성 질환의 치료에서 유착 억제제의 용도를 해결하였다29,30. 본 발명은 이러한 요구 및 기타 요구를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 예를 들어 샘플, 및 예를 들어 VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합과 같이 VLA-4에 의해 매개된 세포 유착을 억제시키기 위한 약제학적 조성물에 있어서 VLA-4의 존재를 검정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 IC50이 약 15μM 이하(하기 실시예 A에 기술된 바와 같이 측정됨)인 VLA-4의 결합 친화성을 가지며, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 정의된다:
상기식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
x는 1 내지 4의 정수이며;
Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 상기 화학식 I의 화합물로 전환(예를 들어, 가수분해, 대사 등)될 수 있는 프로드럭으로서 제공될 수 있다. 이러한 양태의 바람직한 예에 있어서, 화학식 I의 화합물의 카복실산 그룹은 생체내에서 카복실산 그룹(이의 염 포함)으로 전환될 수 있는 그룹으로 변형된다. 특히 바람직한 양태에 있어서, 이러한 프로드럭은 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다:
상기식에서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
x는 1 내지 4의 정수이고;
R6은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-석신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 및 -NHSO2Z'(여기서, Z'는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이고;
단, (A) R1및 R2가 R1에 결합된 SO2그룹 및 R2에 결합된 질소와 함께 사카린-2-일 그룹을 형성하고 R3가 -CH3이며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니며;
(B) R1이 p-메틸페닐이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 D-프롤린으로부터 유도된 피로디닐 환을 형성하며 R5가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 p-[(4-메틸피페라진-1-일)NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니고;
(C) R1이 피리미딘-2-일이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니며;
(D) R1이 p-메틸페닐이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 (2S)-피페라딘-2-카보닐 환을 형성하며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니다.
바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐, 2-카복시페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 4-(H2NC(O)-)페닐, 4-(H2NC(S)-)페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-(PhNHC(O)NH-)페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-(CH3SC(=NH)-)페닐, 4-클로로-3-(H2NS(O)2-)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 모르폴린-4-일, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 1-N-메틸피라졸-3-일, 1-N-메틸피라졸-4-일, 1-N-부틸피라졸-4-일, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-N-메틸-5-메틸-3-클로로피라졸-4-일, 2-티아졸릴 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 R2는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-ø이다.
한가지 양태에 있어서, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹에는 5 내지 7개의 환 원자를 갖고 환내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들이 포함되며, 여기서 환은 임의로 페닐 또는 사이클로헥실 환 등의 또다른 환과 융합되어 10 내지 14개의 환 원자를 갖고 환내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 환 헤테로사이클을 제공한다. 특히 바람직한 R1/R2결합된 그룹에는 예를 들어 벤즈이소티아졸로닐(사카린-2-일), N-2,10-캄포르설타밀 및 1,1-디옥소-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-2-일이 포함된다.
한가지 바람직한 양태에 있어서, R2및 R3은 R2치환체에 결합된 질소 원자 및 R3치환체에 결합된 탄소 원자와 함께 환내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 4 내지 6개의 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 환은 비치환되거나 플루오로, 메틸, 하이드록시, 옥소(=O), 아미노, 페닐, 티오페닐, 티오벤질, (티오모르폴린-4-일)C(O)O-, CH3S(O)2- 및 CH3S(O)2O-로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 또는 페닐 또는 사이클로알킬 환 등의 또다른 환과 융합되어 환내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 환 원자 10 내지 14개의 융합된 환 헤테로사이클을 제공할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 환에는 아제티디닐(예: L-아제티디닐), 티아졸리디닐(예: L-티아졸리디닐), 피페리디닐(예: L-피페리디닐), 피페라지닐(예: L-피페라지닐), 디하이드로인돌릴(예: L-2,3-디하이드로인돌-2-일), 테트라하이드로퀴놀리닐(예: L-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일), 티오모르폴리닐(예: L-티오모르폴린-3-일), 피롤리디닐(예: L-피롤리디닐), 치환된 피롤리디닐, 예를 들어 4-하이드록시피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)하이드록시-L-피롤리디닐), 4-옥소피롤리디닐(예: 4-옥소-L-피롤리디닐), 4-플루오로피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)플루오로-L-피롤리디닐), 4,4-디플루오로피롤리디닐(예: 4,4-디플루오로-L-피롤리디닐), 4-(티오모르폴린-4-일C(O)O-)피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)-(티오모르폴린-4-일C(O)O-)-L-피롤리디닐), 4-(CH3S(O)2O-)피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)(CH3S(O)2O-)-L-피롤리디닐), 3-페닐피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)페닐-L-피롤리디닐), 3-티오페닐피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)-티오페닐-L-피롤리디닐), 4-아미노피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)아미노-L-피롤리디닐), 3-메톡시피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)메톡시-L-피롤리디닐), 4,4-디메틸피롤리디닐, 치환된 피페라지닐(예: 4-N-Cbz-피페라지닐 및 4-(CH3S(O)2-)피페라지닐), 치환된 티아졸리디닐(예: 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일), 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예: L-1,1-디옥소티아졸리딘-2-일), 치환된 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예: L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일), 1,1-디옥소티오모르폴리닐(예: L-1,1-디옥소티오모르폴린-3-일) 등이 포함된다.
바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서 R3에는 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, t-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 치환되어 발생하는 모든 이성체가 포함된다. 또한, 또다른 바람직한 양태에 있어서, R3및 R2는 R2에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.
Q는 바람직하게는 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이다.
Ar은 바람직하게는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 바람직하게는 x는 1이다.
R5는 바람직하게는 하기 그룹으로 치환되어 발생하는 모든 가능한 이성체중에서 선택된다:
3-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
4-[(CH3)2NS(O)2O-]벤질,
4-[(피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-하이드록시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-포르밀옥시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-에톡시카보닐피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-카복실피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
4-[(3'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)0-]벤질,
4-[(4'-피페리돈-1'-일 에틸렌 케탈)C(O)O-]벤질,
4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-메틸호모피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(2-하이드록시에틸)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-페닐피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(피리미딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(페닐C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(피리딘-4-일 C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(페닐 NHC(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-(페닐 NHC(S)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(4'-메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
4-[(4'-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
4-[(모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
3-니트로-4-[(모르폴린-4'-일)-C(O)O-]벤질,
4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(티오모르폴린-4'-일 설폰)-C(O)O-]벤질(또다른 명칭 4-[(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-C(O)O-]벤질),
4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(2'-(메톡시카보닐)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(2'-(하이드록시메틸)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
4-[(2'-(N,N-디메틸아미노)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
4-[(2'-(N-메틸-N-톨루엔-4-설포닐아미노)에틸)(CH3)N-C(O)O-]벤질,
4-[(2'-(모르폴린-4'-일)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
4-[(2'-(하이드록시)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
4-[비스(2'-(하이드록시)에틸)NC(O)O-]벤질,
4-[(2'-(포르밀옥시)에틸)(CH3)NC(0)O-]벤질,
4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]벤질,
4-[2'-(페닐 NHC(O)O-)에틸-]HNC(O)O-]벤질,
3-클로로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
3-클로로-4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
3-클로로-4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
3-클로로-4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질 및
3-플루오로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질.
또다른 양태에 있어서, R5는 하기 화학식의 이량체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 형성되도록 선택된다:
상기식에서,
R1, R2, R3및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같고;
Y는 OH 또는 R6이며,
A는 화학식 -OC(O)N(Rb)-Ra-(Rb)NC(O)O- 또는의 이가 그룹이고,
Ra는 각각 독립적으로 알킬렌 및 치환된 알킬렌으로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 바람직하게는, Ra는 에틸렌(즉, -CH2CH2-)이다.
화학식 IA의 화합물에서, R6은 바람직하게는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 네오펜톡시, 2-α-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-메톡시페녹시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, -O(CH2CH2O)2CH3, 2-(페녹시)에톡시, -OCH2C(CH3)2NHBoc, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHSO2-p-CH3-ø, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHOY'(여기서, Y'는 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다), -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)이다.
상기 화학식 I 및 IA의 범위내에 속하는 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 사이클로펜틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로펜틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸이소니페코토일옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸카보닐옥시-4-페닐피페리딘-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(α-톨루엔설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(α-톨루엔설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 N-아다만틸 아미드,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닐글리신,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-벤질옥시카보닐피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급 부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)-3-니트로페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸-2-(3급-부틸)글리시닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
3-[N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노]-1-[1-3급-부틸옥시카보닐-2-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐에틸]아제티딘,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
3-[N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노]-1-[1-카복시-2-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐에틸]아제티딘,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소-프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
2-(사카린-2-일)프로피오닐-L-4-(4'-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(N'-3급-부톡시카보닐-2-아미노-2-메틸프로필)에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-하이드록시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-(모르폴린-4'-일)에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4'-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일카보닐옥시)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-포르밀옥시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(메톡시카보닐메틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤린-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
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N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
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N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(3-설폰아미도-4-클로로-벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1-옥소티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-메톡시페닐 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(4'-(2'-아미노에틸)모르폴리노)카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[4-(카복시)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-(N-페닐우레아)벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-n-부틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
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N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-메틸-N-(2-(N'-메틸-N'-톨루엔설포닐-아미노)에틸)카바밀옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-(2-(N'-페닐아미노카보닐옥시)에틸)카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-3급-부톡시카보닐-2-((4R)-5,5-디메틸-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-카복시-2-((4R)-5,5-디메틸-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(2-메톡시카보닐피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-이소프로폭시카보닐-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌-2-(2-메톡시에톡시)에틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리미딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-플루오로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-메탄설포닐피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-[2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리미딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-3급-부톡시카보닐-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(N-페닐티오카보닐)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-메틸호모피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-카복실-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
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N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
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N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-메탄설포닐피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(메탄설포닐)-N-벤질글리시닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-페녹시에틸 에스테르,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
N-(3-클로로-1,5-디메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르 및 네오펜틸 에스테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 또다른 에스테르로 치환된 상기 언급된 에스테르 화합물.
본 발명은 생물학적 샘플과 상기 화학식 I 및 IA의 화합물을 당해 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 VLA-4를 결합시키는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I 및 IA의 특정한 화합물은 생체내에서 VLA-4 매개된 염증을 감소시키는데 또한 유용하다.
본 발명은 또한 R3및 R5가 L-아미노산 또는 다른 유사하게 배열된 출발 물질(또한, 라세미체 혼합물을 사용할 수도 있다)로부터 유도되는 것을 제외한 상기 화학식 I 또는 IA의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 VLA-4 매개된 질환 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환 상태의 예에는 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 유년 개시 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 결장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 뇌막염, 뇌염, 발작 및 다른 뇌 상해, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈증 및 성인 호흡 곤란 증후군을 발생시키는 급성 백혈구-매개된 폐 손상이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 상술된 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 VLA-4에 의해 매개된 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I 및 IA의 바람직한 화합물에는 하기 표 I에 기재된 화합물이 포함된다:
본 발명은 백혈구 유착 및 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
참조 문헌
하기 간행물, 특허 및 특허원은 기호 번호로서 본원에서 인용된다.
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30. International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644
상기 모든 간행물, 특허 및 특허원은 개개의 간행물, 특허 또는 특허원이 구체적으로 및 개별적으로 전체로서 참조로 인용되는 것으로 나타나는 바와 같이 전체로서 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명은 백혈구 유착 및, 특히 VLA-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술할 때, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 및 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 의미한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥시 등과 같은 그룹에 의해 예시된다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시"는 그룹 "알킬-O-"을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
"치환된 알콕시"는 그룹 "치환된 알킬-O-"를 의미한다.
"아실"은 그룹 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아실아미노"는 그룹 -C(O)NRR(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R은 각각 질소 원자와 함께 결합하여 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다)을 의미한다.
"티오카보닐아미노"는 그룹 -C(S)NRR(여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R은 각각 질소 원자와 함께 결합하여 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성한다)을 의미한다.
"아실옥시"는 그룹 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"알케닐"은 1개 이상 및 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 갖는, 탄소수 2 내지 10 및 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹을 의미한다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알케닐/치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
"알키닐"은 1개 이상 및 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는, 탄소수 2 내지 10 및 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 알키닐 그룹을 의미한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹을 의미한다.
"알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 및 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 이가 알킬렌 그룹을 의미한다. 이 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성체(예: -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 그룹에 의해 예시된다.
"치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알킬렌 그룹; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알케닐/치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
"아미디노"는 그룹 H2NC(=NH)-를 의미하고, 용어 "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹을 갖는 화합물(예: 알킬HNC(=NH)-)를 의미한다.
"티오아미디노"는 그룹 RSC(=NH)-(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)를 의미한다.
"아미노아실"은 그룹 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아미노카보닐옥시"는 그룹 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐, -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"옥시카보닐아미노"는 그룹 -OC(O)NH2, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나 각각 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"옥시티오카보닐아미노"는 그룹 -OC(S)NH2, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, -OC(S)NR-알케닐, -OC(S)NR-치환된 알케닐, -OC(S)NR-알키닐, -OC(S)NR-치환된 알키닐, -OC(S)NR-사이클로알킬, -OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(S)NR-아릴, -OC(S)NR-치환된 아릴, -OC(S)NR-헤테로아릴, -OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나 각각 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 각각 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아미노 그룹중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아미노티오카보닐아미노"는 그룹 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 각각 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 아미노 그룹중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 축합된 환이 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는(예: 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7일 등) 단일 환(예: 페닐) 또는 다중 축합된 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는, 탄소수 6 내지 14의 불포화된 방향족 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
치환된 아릴은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 아릴상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴 그룹; 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴옥시"는 그룹 아릴-O-를 의미하며, 예를 들어 페녹시, 나프톡시 등이 포함된다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O-그룹을 의미한다.
"아릴옥시아릴"은 그룹 -아릴-O-아릴을 의미한다.
"치환된 아릴옥시아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 아릴상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된, 아릴 환중 하나 또는 둘 모두상의 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴옥시아릴 그룹; 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴옥시아릴 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬"은 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. 아다만타닐 등과 같은 다중-환 알킬 그룹은 상기 정의에서 제외된다.
"사이클로알케닐"은 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알케닐 그룹을 의미한다.
"치환된 사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹을 의미한다.
"사이클로알콕시"는 -0-사이클로알킬 그룹을 의미한다.
"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
"구아니디노"는 그룹 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 및 알킬이고, 아미노 그룹중의 하나는 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"N,N-디메틸카바밀옥시"는 그룹 -OC(O)N(CH3)2를 의미한다.
"구아니디노설폰"은 그룹 -NRC(=NR)NRSO2-알킬, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO2-알케닐, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO2-알키닐, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO2-아릴, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO2-사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO2-헤테로아릴 및 -NRC(=NR)NRSO2-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO2-헤테로사이클릭 및 =NRC(=NR)NRSO2-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 및 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며, 클로로 또는 브로모가 바람직하다.
"헤테로아릴"은 환내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 2 내지 10의 방향족 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예: 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 환(예: 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 치환된 아릴상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴 그룹; 또는 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-헤테로아릴을 의미하며, "치환된 헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 환내에 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 1 내지 10의, 단일 환 또는 다중 축합된 환을 갖는 포화되거나 불포화된 그룹을 의미하며, 여기서 융합된 환 시스템에서 하나 이상의 환은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
"치환된 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭성 이치환된 아민; 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상의 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹; 또는 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릭, -SO2-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO2NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈아진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로서 언급된다), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴옥시"는 그룹 -O-헤테로사이클릭을 의미하며, "치환된 헤테로사이클릴옥시"는 그룹 -O-치환된 헤테로사이클릭을 의미한다.
"티올"은 그룹 -SH를 의미한다.
"티오알킬"은 그룹 -S-알킬을 의미한다.
"치환된 티오알킬"은 그룹 -S-치환된 알킬을 의미한다.
"티오사이클로알킬"은 그룹 -S-사이클로알킬을 의미한다.
"치환된 티오사이클로알킬"은 그룹 -S-치환된 사이클로알킬을 의미한다.
"티오아릴"은 그룹 -S-아릴을 의미하며, "치환된 티오아릴"은 그룹 -S-치환된 아릴을 의미한다.
"티오헤테로아릴"은 그룹 -S-헤테로아릴을 의미하며, "치환된 티오헤테로아릴"은 그룹 -S-치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"티오헤테로사이클릭"은 그룹 -S-헤테로사이클릭을 의미하며, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 그룹 -S-치환된 헤테로사이클릭을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 기술 분야에 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되는, 화학식 I/IA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며; 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되고, 당해 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는 염산, 브롬화수소산, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염이 포함된다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 공정을 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 또다른 처리 조건이 사용될 수 있다는 것은 자명할 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상의 보호 그룹은 목적하지 않는 반응이 일어나는 것으로부터 작용성 그룹을 보호하여야 한다. 특정한 작용성 그룹을 보호 및 탈보호시키기 위한 적합한 조건 및 각종 작용성 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호 그룹은 문헌[참조: T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 본원에 인용된 참고 문헌에 기술되어 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄성 중심을 함유할 것이다. 따라서, 경우에 따라, 본 발명의 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체, 또는 입체이성체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 분리할 수 있다. 이와 같은 모든 입체이성체(및 풍부한 혼합물)는 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성체(또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어 본 기술분야에 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 한편, 예를 들어 키랄성 컬럼 크로마토그래피, 키랄성 분해제 등을 사용하여 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 분리할 수 있다.
바람직한 합성 방법에 있어서, Q가 -C(O)NR7-인 화학식 I 및 IA의 화합물은 먼저 하기 화학식 II의 아미노산을 하기 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득함으로써 제조한다:
상기식에서,
R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 화학식 II의 아미노산을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄 등) 중에서 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 설포닐 클로라이드(III)과 반응시켜 수행하는 것이 전형적이다. 일반적으로, 반응은 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 이 반응은 반응중에 생성된 산을 제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 3급 아민이 포함된다. 한편, 반응은 염기로서 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)을 사용하는 스코텐-바우만(Schotten-Baumann)-형 조건하에 수행할 수 있다. 반응이 완결되면, 생성된 N-설포닐 아미노산(IV)을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등의 통상적인 방법으로 회수한다.
상기 반응에 사용된 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물이거나, 통상의 합성 공정에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 상기 반응에 사용하기 위한 적합한 아미노산의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, L-프롤린, 트랜스-4-하이드록실-L-프롤린, 시스-4-하이드록실-L-프롤린, 트랜스-3-페닐-L-프롤린, 시스-3-페닐-L-프롤린, L-(2-메틸)프롤린, L-피페콜린산, L-아제티딘-2-카복실산, L-인돌린-2-카복실산, L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산, 글리신, 2-3급-부틸글리신, D,L-페닐글리신, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사르코신, D,L-페닐사르코신, L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르, L-글루탐산 γ-3급-부틸 에스테르, L-(O-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로류신), 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등이 포함된다. 경우에 따라, 화학식 II의 아미노산의 상응하는 카복실산 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 설포닐 클로라이드(III)와 함께 상기 반응에서 사용할 수 있다. 통상적인 시약 및 조건, 즉 불활성 희석제(예: 메탄올/물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드에 의한 처리를 이용하여 에스테르 그룹을 카복실산으로 후속적으로 가수분해하면, N-설포닐 아미노산(IV)이 수득된다.
유사하게는, 상기 반응에서 사용된 화학식(III)의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나, 통상적인 합성 공정에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 삼염화인 및 오염화인을 사용하여 상응하는 설폰산, 즉 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1-SO3H의 화합물로부터 제조되는 것이 전형적이다. 이 반응은 일반적으로 설폰산을 약 2 내지 5몰 당량의 삼염화인 및 오염화인에 순수한 또는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 약 0℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 접촉시켜 설포닐 클로라이드를 수득함으로써 수행한다. 한편, 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 티올을 클로린(Cl2) 및 물로 통상의 반응 조건하에 처리하여 상응하는 티올 화합물, 즉 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1-SH의 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 설포닐 클로라이드의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등이 포함된다. 경우에 따라, 상기 반응에서 설포닐 클로라이드 대신에 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 IV의 중간체 N-설포닐 아미노산은 하기 화학식 V의 설폰아미드를 화학식 L(R3)CHCOOR(여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 등이고, R3은 상기 정의된 바와 같으며, R은 수소 또는 알킬 그룹이다)의 카복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 이 반응은 설폰아미드(V)를 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 희석제(예: DMF) 중에서 약 24℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 4시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 카복실산 유도체에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 상기 반응은 추가로 문헌[참조: Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647]에 기술되어 있다. 상기 반응에서 사용하기에 바람직한 카복실산 유도체는 α-클로로 및 α-브로모카복실산 에스테르, 예를 들어 3급-부틸 브로모아세테이트 등이다. 카복실산 에스테르가 이 반응에 사용되는 경우, 에스테르 그룹을 통상의 공정을 사용하여 후속적으로 가수분해시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.
이어서, 화학식 I/IA의 화합물은 화학식 IV의 중간체 N-설포닐 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 제조한다.
상기식에서, R5내지 R7은 상기 정의된 바와 같다. 이 커플링 반응은 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 공지된 커플링제를 사용하여 수행하는 것이 전형적이다. 적합한 카보디이미드에는 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등이 포함된다. 경우에 따라, 중합체 지지된 형태의 카보디이미드 커플링제를 사용할 수 있다[참조: Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)]. 또한, 공지된 커플링 촉진제, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 사용하여 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다.
이러한 커플링 반응은 N-설포닐아미노산(IV)를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 약 1 내지 약 2당량의 커플링제 및 1당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량의 아미노산 유도체(VI)에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 완결되면, 화학식 I/IA의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수한다.
한편, N-설포닐 아미노산(IV)을 산 할라이드, 및 아미노산 유도체(VI)에 커플링된 산 할라이드로 전환시켜 화학식 I/IA의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VI의 산 할라이드는 화학식 VI의 화합물을 통상의 조건하에 무기산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인) 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드에 접촉시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 순수한 또는 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 오염화탄소) 중에서 약 0℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 약 1 내지 5몰 당량의 무기산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한다. DMF와 같은 촉매를 이 반응에 사용할 수 있다.
이어서, N-설포닐 아미노산(IV)의 산 할라이드를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아미노산 유도체(VI)와 접촉시킨다. 바람직하게는, 이 반응은 반응중에 생성된 산을 제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 예를 들어 3급 아민(예: 트리에틸아민), 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 한편, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨) 등을 사용하는 스코텐-바우만-형 조건하에 수행할 수 있다. 반응이 완결되면, 화학식 I/IA의 화합물을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상의 방법으로 회수한다.
한편, 화학식 I/IA의 화합물은 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 먼저 형성하여 제조할 수 있다:
상기식에서, R2, R3, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 VII의 디아미노산 유도체는 상기 기술된 바와 같은 통상적인 아미노산 커플링 기술 및 시약(예: 카보디이미드, BOP 시약 등)을 사용하여 화학식 II의 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 디아미노산(VII)을 화학식 III의 설포닐 클로라이드 및 상술된 합성 공정을 사용하여 설폰화시켜 화학식 I/IA의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 반응에 사용된 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나, 통상의 합성 공정으로 공지 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 상업상 입수가능한 디에틸 2-아세트아미도말로네이트[참조: Aldrich, Milwaukee, Wisconsin, USA]를 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 C-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 환류 에탄올중에서 약 6 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 나트륨 에톡사이드 및 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 수행하는 것이 전형적이다. 이어서, 생성된 C-알킬화된 말로네이트를 탈아세틸화시키고, 가수분해시키며, 환류하에 약 6 내지 약 12시간 동안 수성 염산중에서 가열시켜 탈카복실화시킴으로써 통상 염산 염으로서 아미노산을 수득한다.
상기 반응에서 사용하기에 적합한 화학식 VI의 아미노산 유도체의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, L-티로신 메틸 에스테르, L-3,5-디요오도티로신 메틸 에스테르, L-3-요오도티로신 메틸 에스테르, β-(4-하이드록시-나프트-1-일)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(6-하이드록시-나프트-2-일)-L-알라닌 메틸 에스테르 등이 포함된다. 경우에 따라, 물론, 상술된 화합물의 다른 에스테르 또는 아미드를 사용할 수도 있다.
합성을 용이하게 하기 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 에스테르로서 제조된다(즉, R6이 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹 등이다). 경우에 따라, 통상적인 조건 및 시약을 사용하여 에스테르 그룹을 가수분해시킴으로써 상응하는 카복실산을 수득할 수 있다. 이 반응은 에스테르를 불활성 용매(예: 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물) 중에서 약 0℃ 내지 약 24℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 10시간 동안 1당량 이상의 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 수행하는 것이 전형적이다. 한편, 벤질 에스테르는 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐으로 가수분해시켜 제거할 수 있다. 경우에 따라, 생성된 카복실산을 상술된 통상적인 커플링 시약 및 조건을 사용하여 아민(예: β-알라닌 에틸 에스테르), 하이드록시아민(예: 하이드록실아민 및 N-하이드록시석신이미드), 알콕시아민 및 치환된 알콕시아민(예: O-메틸하이드록실아민 및 O-벤질하이드록실아민) 등에 커플링시킬 수 있다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 임의의 치환체상에 존재하는 다른 작용성 그룹은 공지된 합성 공정을 사용하여 상술된 커플링 반응 전후에 용이하게 개질 또는 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체상에 존재하는 니트로 그룹은 팔라듐 촉매(예: 탄소상 팔라듐)의 존재하에 수소화시켜 용이하게 환원시킴으로써 상응하는 아미노 그룹을 수득할 수 있다. 이 반응은 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 불활성 희석제(예: 메탄올) 중에서 수행하는 것이 전형적이다. R3치환체상에 니트로 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어 상술된 커플링 반응에서 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용함으로써 제조할 수 있다.
유사하게는, 피리딜 그룹을 산성 희석제 중에서 팔라듐 촉매(예: 산화팔라듐)의 존재하에 수소화시켜 상응하는 피페리디닐 동족체를 수득할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 피리딘 화합물을 약 20psi 내지 약 60psi, 바람직하게는 약 40psi 범위의 압력에서 촉매의 존재하에 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 약 약 24시간 동안 산성 희석제(예: 메탄올 및 수성 염산의 혼합물) 중에서 수소로 처리하여 수행한다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은 상술된 커플링 반응에서 예를 들어 β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이러한 아미노 그룹을 커플링 반응 전후에 추가로 유도체화시켜 예를 들어 아미드, 설폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 2급 또는 3급 아민 등을 수득할 수 있다. 상기 치환체상에 1급 아미노 그룹을 갖는 화합물은 예를 들어 상술된 바와 같은 상응하는 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 한편, 상기 화합물은 상술된 커플링 반응에서 리신, 4-아미노페닐알라닌 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체는 통상적인 아실화제 및 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 수득할 수 있다. 이러한 아실화 반응은 아미노 화합물을 커플링제(예: 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등)의 존재하에 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 4 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 카복실산으로 처리하여 수행하는 것이 전형적이다. 바람직하게는, N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 촉진제를 사용하여 아실화 반응을 촉진시킨다. 이 반응에 사용하기에 적합한 카복실산의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, N-3급-부틸옥시카보닐글리신, N-3급-부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-3급-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트산, N-메틸이소니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등이 포함된다.
한편, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체는 산 할라이드 또는 카복실산 무수물로 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 형성할 수 있다. 이 반응은 아미노 화합물을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 -70℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 경우에 따라, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 아실화 촉매를 사용하여 아실화 반응을 촉진시킬 수 있다. 아실화 반응은 바람직하게는 반응중에 형성된 산을 제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 예를 들어 3급 아민(예: 트리에틸아민), 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 한편, 반응은 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하는 스코텐-바우만-형 조건하에 수행할 수 있다.
이 반응에 사용하기에 적합한 아실 할라이드 및 카복실산 무수물의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물, 석신산 무수물 등이 포함된다. N,N-디메틸카바밀 클로라이드, N,N-디에틸카바밀 클로라이드 등과 같은 카바밀 클로라이드를 상기 반응에 사용하여 우레아를 수득할 수 있다. 유사하게는, 디-3급-부틸 디카보네이트와 같은 디카보네이트를 사용하여 카바메이트를 수득할 수 있다.
유사한 방식으로, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체를 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물로 N-설폰화시켜 설폰아미드를 형성할 수 있다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등이 포함된다. 유사하게는, 디메틸설파모일 클로라이드와 같은 설파모일 클로라이드를 사용하여 설파미드(예: > N-SO2-N <)를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체상에 존재하는 1급 및 2급 아미노 그룹을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득할 수 있다. 이 반응은 아미노 화합물을 불활성 희석제(예: 톨루엔 등) 중에서 약 24℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 당해 반응에 사용된 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 합성 공정을 사용하여 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 적절한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 용이하게 제조한다. 본 반응에서 사용하기에 적합한 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트, 플루오레세인 이소티오시아네이트(이성체 I) 등이 포함된다.
추가로, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 아미노 그룹은 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 환원적 알킬화시켜 2급 또는 3급 아미노 그룹을 형성할 수 있다. 이 반응은 아미노 화합물을 불활성 희석제(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물 등) 중에서 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 72시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량의 알데하이드 또는 케톤, 및 아미노 화합물을 기준으로 1당량 이상의 금속 하이드라이드 환원제(예: 나트륨 시아노보로하이드라이드)에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 이 반응에 사용하기에 적합한 알데하이드 및 케톤에는 예를 들어 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드, 발레르알데하이드 등이 포함된다.
유사한 방식으로, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 경우에는 하이드록실 그룹을 커플링 반응 전후에 추가로 개질 또는 유도체화시켜 예를 들어 에테르, 카바메이트 등을 수득할 수 있다. 예를 들어, R5치환체상에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 상술된 반응에서 티로신 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체를 용이하게 O-알킬화시켜 에테르를 형성할 수 있다. 이러한 O-알킬화 반응은 하이드록시 화합물을 불활성 희석제(예: 아세톤, 2-부타논 등) 중에서 적합한 알칼리 또는 알칼리토 금속 염기(예: 탄산칼륨)에 접촉시켜 하이드록실 그룹의 알칼리 또는 알칼리토 금속염을 형성함으로써 수행하는 것이 전형적이다. 이러한 염은 일반적으로 분리되지 않지만, 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트(예: 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트)와 동일계 반응으로 반응하여 에테르를 제공한다. 일반적으로, 이 반응은 약 60℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 24 내지 약 72시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 알킬 클로라이드 또는 브로마이드가 당해 반응에 사용되는 경우에는 촉매량의 나트륨 또는 칼륨 요오다이드가 반응 혼합물에 첨가된다.
이 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 3급-부틸 브로모아세테이트, N-3급-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-3급-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸 토실레이트 등이 포함된다.
한편, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체상에 존재하는 하이드록실 그룹은 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 사용하여 O-알킬화시킬 수 있다. 이 반응에서는 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등과 같은 알콜을 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 약 -10℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 약 1시간 동안 약 1.0 내지 약 1.3당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3당량의 디에틸 아조디카복실레이트와 반응시킨다. 이어서, 약 1.0 내지 약 1.3당량의 하이드록시 화합물, 예를 들어 N-3급-부틸티로신 메틸 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 교반시켜 O-알킬화된 생성물을 수득한다.
유사한 방식으로, 아릴 하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체를 아릴 요오다이드와 반응시켜 디아릴 에테르를 수득할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 적합한 염기(예: 수소화나트륨)를 사용하여 불활성 희석제(예: 크실렌) 중에서 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도에서 하이드록실 그룹의 알칼리 금속염을 형성함으로써 수행한다. 이어서, 상기 염을 약 10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.1 내지 약 1.5당량의 브롬화동 디메틸 설파이드 착화합물로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아릴 요오다이드(예: 나트륨 2-요오도벤조에이트 등)로 처리한다. 이어서, 반응물을 약 70℃ 내지 약 150℃로 약 2 내지 약 24시간 동안 가열시켜 디아릴 에테르를 수득한다.
한편, 하이드록시-함유 화합물을 용이하게 유도체화시켜 카바메이트를 형성할 수 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 방법에 있어서, 화학식 I/IA의 하이드록시 화합물 또는 이의 중간체를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 -25℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.0 내지 약 1.2당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 생성된 카보네이트를 과량, 바람직하게는 약 2 내지 약 5당량의 트리알킬아민(예: 트리에틸아민)으로 약 0.5 내지 약 2시간 동안 처리한 다음 약 1.0 내지 약 1.5당량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 카바메이트를 수득한다. 이 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함된다.
한편, 카바메이트를 제조하는 또다른 방법에 있어서는 하이드록시-함유 화합물을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 25℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 72시간 동안 약 1.0 내지 약 1.5당량의 카바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 이 반응은 반응중에 형성된 산을 제거하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행하는 것이 전형적이다. 적합한 염기에는 예를 들어 3급 아민(예: 트리에틸아민), 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 또한, 반응 혼합물에 1당량 이상(하이드록시 화합물을 기준으로 하여)의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 가하여 반응을 촉진시키는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용하기에 적합한 카바밀 클로라이드의 예에는 예를 들어 디메틸카바밀 클로라이드, 디에틸카바밀 클로라이드 등이 포함된다.
마찬가지로, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 함유하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹을 이탈 그룹으로 용이하게 전환시키고 대체하여 예를 들어 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성할 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체는 유도체화된 하이드록실 그룹의 친핵성 치환을 통해 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린 유도체로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 이들 반응에서 키랄성 화합물이 사용되는 경우, 유도체화된 하이드록실 그룹에 결합된 탄소 원자의 입체화학이 통상 역전된다.
이들 반응은 피리딘 중에서 하이드록시 화합물을 1당량 이상의 설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드 등)로 처리하여 먼저 하이드록실 그룹을 이탈 그룹(예: 토실레이트)으로 전환시켜 수행하는 것이 전형적이다. 이 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. 이어서, 생성된 토실레이트는 예를 들어 토실레이트를 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물) 중에서 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 나트륨 아지드에 접촉시켜 나트륨 아지드로 용이하게 대체시킴으로써 상응하는 아지도 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 아지도 그룹을 예를 들어 탄소상 팔라듐 촉매를 사용한 수소화에 의해 환원시켜 아미노(-NH2) 화합물을 수득할 수 있다.
유사하게는, 토실레이트 그룹을 티올로 용이하게 대체시켜 설파이드를 형성할 수 있다. 이 반응은 토실레이트를 적합한 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU))의 존재하에 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드) 중에서 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 티올(예: 티오페놀)에 접촉시켜 설파이드를 수득함으로써 수행하는 것이 전형적이다. 또한, 토실레이트를 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 0℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 12 내지 약 24시간 동안 모르폴리노설푸르 트리플루오라이드로 처리하여 상응하는 플루오로 화합물을 수득한다.
또한, 요오도아릴 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체, 예를 들어 R5가 (4-요오도페닐)메틸 그룹인 화합물은 상기 커플링 반응의 전후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 이 반응은 요오도아릴 화합물을 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀))의 존재하에 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 약 24℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 반응이 완결될 때까지 약 1.1 내지 약 2당량의 아릴아연 요오다이드(예: 2-(메톡시카보닐)페닐아연 요오다이드)로 처리하여 수행하는 것이 전형적이다. 이 반응은 예를 들어 문헌[참조: Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445]에 추가로 기재되어 있다.
몇몇 경우에, 화학식 I/IA의 화합물 또는 이의 중간체는 하나 이상의 황 원자를 갖는 치환체를 포함할 수도 있다. 이러한 황 원자는 예를 들어 상기 반응에서 사용된 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산 등으로부터 유도되는 경우에 존재할 수 있다. 존재하는 경우, 이러한 황 원자는 상기 커플링 반응 전후에 통상적인 시약 및 반응 조건을 사용하여 산화시킴으로써 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 수득할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 전환시키는데 적합한 시약에는 예를 들어 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 나트륨 퍼요오데이트 등이 포함된다. 산화 반응은 설파이드 화합물을 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 중에서 약 -50℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 약 0.95 내지 약 1.1당량의 산화제에 접촉시켜 수행하는 것이 통상적이다. 이어서, 생성된 설폭사이드는 설폭사이드를 1당량 이상의 추가의 산화제(예: 과산화수소, MCPBA, 과망간산칼륨 등)에 접촉시켜 상응하는 설폰으로 추가로 산화시킬 수 있다. 한편, 설폰은 설파이드를 2당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제에 접촉시켜 직접 제조할 수 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1202-1202, Wiley Publishers, (1992)]에 추가로 기재되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, R2치환체가 수소가 아닌 화학식 I/IA의 화합물은 상술된 커플링 반응에서 화학식 II의 N-치환된 아미노산(예: 사르코신, N-메틸-L-페닐알라닌 등)을 사용하여 제조할 수 있다. 한편, 상기 화합물은 통상의 합성 공정을 사용하여 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드(여기서, R2는 수소이다)를 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 이러한 N-알킬화 반응은 설폰아미드를 적합한 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 불활성 희석제(예: 아세톤, 2-부탄온 등) 중에서 약 25℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드에 접촉시켜 수행하는 것이 전형적이다. 이 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸 요오다이드 등이 포함된다.
추가로, R2가 수소이고 R1이 2-알콕시카보닐아릴 그룹인 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드를 분자내에서 폐환시켜 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체 또는 이의 동족체를 형성할 수 있다. 이 반응은 설폰아미드(예: N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르)를 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 약 1.0 내지 1.5당량의 적합한 염기(예: 알칼리 금속 하이드라이드)로 처리하여 수행함으로써 폐환된 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체를 수득하는 것이 전형적이다.
마지막으로, Q가 -C(S)NR7-인 화학식 I의 화합물은 상술된 합성 공정에서 아미노산(II) 대신에 아미노 티오노산 유도체를 사용하여 제조한다. 이러한 아미노 티오노산 유도체는 문헌[참조: Shalaky, et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048(1996) and Brain, et al., J. Org. Chem., 62: 3808-3809(1997)] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기술된 공정에 의해 제조할 수 있다.
약제학적 제형
약제로서 사용되는 경우, 화학식 I 및 IA의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내 투여를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사가능한 및 경구 조성물 모두로서 효과적이다. 이러한 조성물은 약제 분야에 공지된 방식으로 제조되며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화학식 I 및 IA의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고 부형제로 희석되며 상기 담체내에 봉입되어 캡슐, 사세츠, 종이 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사세츠, 엘릭시르, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중의), 예를 들어 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캘슐제, 좌제, 멸균 주사가능한 액제 및 멸균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
상기 제형을 제조하는데 있어서, 다른 성분과 배합하기 전에 적절한 크기의 입자를 제공하기 위해 활성 화합물을 연마할 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 통상적으로 200메쉬 미만의 입자 크기로 연마한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 연마에 의해 조절하여 제형내에 실질적으로 균일한 분포(예: 약 40메쉬)를 제공하는 것이 통상적이다.
적합한 부형제의 예에는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로즈가 포함된다. 상기 제형은 또한 윤활제(예: 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유); 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제(예: 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트); 감미제 및 향미제가 포함된다. 본 발명의 조성물은 본 기술 분야에 공지된 공정을 사용함으로써 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 빠르고, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 용량이 활성 성분 약 5 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30mg을 함유하는 단위 용량형으로 제형화되는 것이 바람직하다. 용어 "단위 용량형"은 사람 및 다른 포유동물에 대한 1일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 여기서 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 예비측정된 양의 활성 물질을 적합한 약제학적 부형제와 함께 함유한다.
활성 화합물은 다양한 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 주치의에 의해 결정될 수 있을 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우에는 기본적인 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질하다는 의미는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분포되어 당해 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같이 동일한 유효 단위 용량으로 용이하게 세분될 수 있다는 의미이다. 이어서, 이러한 고체 예비제형을 예를 들어 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 함유하는 상술된 형태의 단위 용량형으로 세분한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 달리는 혼합되어 장기간의 작용 잇점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있는데, 여기서 외부 용량 성분은 내부 용량 성분을 에워싸는 형태로 존재한다. 상기 두 가지 성분은 위장에서의 붕괴를 억제시켜 내부 성분이 십이지장으로 완전히 통과되거나 방출을 지연시키는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 피복물로서는 다수의 중합체 산, 및 중합체산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함하는 각종 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여 또는 주사 투여를 위해 도입될 수 있는 액체 형태에는 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클 뿐만 아니라 면실유, 피마자유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 사용하여 적절하게 맛을 낸 시럽제, 수성 또는 유성 현탁제 및 적절하게 맛을 낸 유제 등의 수용액이 포함된다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물중의 액제 및 현탁제, 및 산제가 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비내 흡입 경로에 의해 투여된다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입하거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적인 양성 압력 흡입 기계에 부착시킬 수도 있다. 액제, 현탁제 또는 산제 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달시키는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비내 투여할 수 있다.
하기 제형예는 본 발명의 약제학적 조성물을 설명한다.
제형예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분전분마그네슘 스테아레이트 30.0305.05.0
상기 성분을 혼합하고, 340mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
제형예 2
정제 제형은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
성분 양(mg/정제)
활성 성분셀룰로즈, 미세결정질콜로이드성 이산화규소스테아르산 25.0200.010.05.0
상기 성분을 혼합하고, 압축하여 각각 중량 240mg의 정제를 형성한다:
제형예 3
하기 성분을 함유하는 무수 분말 흡입 제형을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분락토즈 595
활성 혼합물을 락토즈와 혼합하고, 혼합물을 무수 분말 흡입용 장치에 가한다.
제형예 4
각각 활성 성분 30mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양(mg/정제)
활성 성분전분미세결정질 셀룰로즈폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로서)나트륨 카복시메틸 전분마그네슘 스테아레이트활석총 양 30.0mg45.0mg35.0mg4.0mg4.5mg0.5mg1.0mg120mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 No. 20메쉬 U.S. 시이브에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 16메쉬 U.S. 시이브에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16메쉬 U.S. 시이브에 통과시킨다. 이어서, No. 30메쉬 U.S. 시이브에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하여 혼합한 다음 정제 기계로 압축시켜 각각 중량 150mg의 정제를 수득한다.
제형예 5
각각 의약 40mg을 함유하는 캡슐제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분전분마그네슘 스테아레이트총 양 40.0mg109.0mg1.0mg150.0mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No. 20메쉬 U.S. 시이브에 통과시키며, 150mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
제형예 6
각각 활성 성분 25mg을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분포화된 지방산 글리세라이드 25mg총 2,000mg의 나머지 양
활성 성분을 No. 60메쉬 U.S. 시이브에 통과시키고, 필요에 따라 가열을 최소화하여 미리 용융시킨 포화된 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0g 용량의 좌제 주형에 부어 냉각시킨다.
제형예 7
용량 5.0mℓ당 의약 50mg을 각각 함유하는 현탁제를 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분크산탄 검나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(11%)미세결정질 셀룰로즈(89%)수크로즈나트륨 벤조에이트향미제 및 착색제정제수 50.0mg4.0mg50.0mg1.75g10.0mg적당량총 5.0ml의 나머지 양
의약, 수크로즈 및 크산탄 검을 혼합하고, No. 10메쉬 U.S. 시이브에 통과시킨 다음 미리 제조한 수중 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고, 교반하면서 가한다. 이어서, 충분한 물을 가하여 목적하는 용적을 수득한다.
제형예 8
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분전분마그네슘 스테아레이트총 양 15.0mg407.0mg3.0mg425.0mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No. 20메쉬 U.S. 시이브에 통과시키며, 560mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
제형예 9
정맥내 제형은 다음과 같은 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분등장성 염수 250.0mg1000mL
제형예 10
국소 제형은 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분유화 왁스액체 파라핀백색 연질 파라핀 1 내지 10g30g20g총 100g의 나머지 양
백색 연질 파라핀을 가열시켜 용융시킨다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 도입하고, 용해될 때까지 교반시킨다. 활성 성분을 가하고, 분해될 때까지 계속 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시켜 고체를 수득한다.
본 발명의 방법에 사용된 또다른 바람직한 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피용 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 불연속적으로 주입할 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피용 패치의 구성 및 용도는 본 기술 분야에 공지되어 있다[참조: 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는, 1991년 6월 11일자로 허여된 미국 특허 제5,023,252호]. 이러한 패치는 연속, 고동, 또는 요구에 따라 약제의 전달을 위해 구성할 수 있다.
약제학적 조성물을 뇌에 도입하는 것이 바람직하거나 필요한 경우, 직접 또는 간접적인 기술을 사용할 수 있다. 직접적인 기술은 통상적으로 숙주의 뇌실 시스템내로 약물 전달 카테터를 위치시켜 혈액-뇌 배리어를 우회하는 것이다. 신체의 특정한 해부학적 영역에 생물학적 인자를 수송하기 위해 사용된 한가지 이식가능한 전달 시스템은 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,011,472호에 기술되어 있다.
통상 바람직한 간접적인 기술은 일반적으로 조성물을 제형화시켜 친수성 약물의 지질-가용성 약물로의 전환에 의해 약물에 잠복성을 제공하는 것이다. 잠복성은 일반적으로 약물에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트 및 1급 아민 그룹을 차단시켜 약물을 보다 더 지질 가용성으로 되게 하고 혈액-뇌 배리어를 통한 수송을 용이하게 함으로써 달성된다. 한편, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 배리어를 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성 용액을 동맥내 주입시켜 향상시킬 수 있다.
용도
본 발명의 화합물을 이용하여 생물학적 샘플내에서 VLA-4(α4β1인테그린)을 결합시킬 수 있으며, 따라서 예를 들어 VLA-4에 대해 상기 샘플을 분석하는데 사용될 수 있다. 상기 분석에 있어서, 본 발명의 화합물을 고체 지지체 및 여기에 첨가된 VLA-4 샘플에 결합시킬 수 있다. 샘플내의 VLA-4의 양은 샌드위치 ELISA 분석의 사용과 같은 통상적인 방법으로 측정할 수 있다. 한편, 표지된 VLA-4를 경쟁 분석에 사용하여 샘플내의 VLA-4의 존재를 측정할 수 있다. 다른 적합한 분석법은 본 기술 분야에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 특정한 화합물은 VLA-4에 의해 매개된 내피 세포에 대한 백혈구의 유착을 생체내에서 억제시키며, 따라서 VLA-4에 의해 매개된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성의 유년 개시 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 결장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 뇌막염, 뇌염, 발작 및 다른 뇌 상해, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건성, 심근 허혈증, 및 성인 호흡 곤란 증후군을 발생시키는 급성 백혈구-매개된 폐 손상과 같은 포유동물 환자의 염증성 질환이 포함된다.
상기 확인된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 분석할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 고체 표면상에 고정시키고, VLA-4를 발현시키는 세포의 유착을 측정할 수 있다. 이러한 방식을 사용함으로써, 다수의 화합물을 스크리닝할 수 있다. 이러한 분석에 적합한 세포에는 VLA-4를 발현시키는 것으로 공지된 모든 백혈구, 예를 들어 T 세포, B 세포, 단핵구, 호산구 및 호염기구가 포함된다. 또한 다수의 백혈구 세포가 사용될 수도 있으며, 예를 들어 Jurkat 및 U937이 포함된다.
시험 화합물은 또한 VLA-4과 VCAM-1의 결합, 또는 VLA-4과 본 발명의 화합물과 같은 VLA-4를 억제시키는 것으로 알려진 표지된 화합물 또는 VLA-4에 대한 항체의 결합을 경쟁적으로 억제시키는 능력에 대해 시험할 수 있다. 이들 분석에 있어서, VCAM-1을 고체 표면상에 고정화시킬 수 있다. VCAM-1은 또한 VLA-4에 대한 결합을 면역검정으로 검출할 수 있도록 Ig 테일(tail)(즉, IgG1)를 갖는 재조합체 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 한편, VCAM-1 발현 세포, 예를 들어 활성화된 내피 세포 또는 VCAM-1 형질감염된 섬유아세포를 사용할 수 있다. 뇌 내피 세포에 대한 유착을 차단시키는 능력을 측정하는 분석에는 국제 특허원 공개 공보 제WO91/05038호에 기술된 분석법이 특히 바람직하다. 상기 특허원은 전체가 본원에 참조로서 인용된다.
다수의 검정 방법은 표지된 분석 성분을 사용한다. 표지 시스템은 다양한 형태일 수 있다. 표지는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 당해 분석의 목적하는 성분에 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 다양한 표지를 사용할 수 있다. 상기 성분은 몇가지 방법중 어느 하나로 표지시킬 수 있다. 가장 통상적인 검출 방법은3H,125I,35S,14C 또는32P 표지된 화합물 등을 사용한 자동방사그래프를 이용하는 것이다. 비-방사활성 표지에는 표지된 리간드에 대한 특이적 결합쌍 구성원으로서 사용할 수 있는 표지된 항체, 형광제, 화학발광제, 효소 및 항체에 결합하는 리간드가 포함된다. 표지의 선택은 요구되는 감도, 당해 화합물과의 접합 용이성, 안정성 요건 및 이용가능한 장치에 따라 달라진다.
염증 반응의 치료 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델에는 α4 인테그린에 의존성인 다른 염증 모델 뿐만 아니라 마우스, 랫트, 기니아 피그 또는 영장류에서의 EAE(실험적 자가면역 뇌척수염)이 포함된다.
목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 필요에 따라 개질시켜 개선된 약리학적 특성(예: 생체내 안정성, 생물-이용성)과 같은 목적하는 특성 또는 진단학적 적용시의 검출 능력을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 설폰아미드내에 하나 이상의 D-아미노산의 도입은 통상적으로 생체내 안정성을 증가시킨다. 안정성은 다양한 방법, 예를 들어 펩티다제 또는 사람 혈장 또는 혈청과의 항온처리시 단백질의 반감기를 측정함으로써 분석할 수 있다. 다수의 이와 같은 단백질 안정성 분석법은 문헌[참조: Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93]에 기술되어 있다.
진단 목적을 위해, 검출가능한 시그날을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 다양한 표지를 본 발명의 화합물에 연결시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 생물학적 활성을 유지하면서 다양한 최종 목적을 위해 다양한 방법으로 개질시킬 수 있다. 또한, 입자, 고체 기질, 거대분자 등에 연결시키기 위해 다양한 반응성 부위를 말단에 도입시킬 수도 있다.
표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용될 수 있다. 다양한 표지, 예를 들어 방사성핵종(예: 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-방사 방사선 동위원소), 형광제(예: 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광 화합물, 생물발광 화합물 등이 사용될 수 있다. 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 복합체에 결합시키기 위한 다른 적합한 표지를 알고 있거나, 통상적인 실험을 이용하여 이러한 표지를 확인할 수 있을 것이다. 이들 표지의 결합은 당업자에게 통상적인 표준 기술을 이용하여 이루어진다.
시험관내 사용에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검출함으로써 염증 반응을 모니터링하는 것과 같은 진단 용도가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 세포를 분리 또는 표지하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 사용하여 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 효능있는 억제제를 분석할 수 있다.
예를 들면, 염증 부위를 확인하기 위한 생체내 진단 영상화에는 공지된 기술에 따라 방사선 동위원소를 사용하는 것이 통상적이다. 방사선 동위원소는 중간체 작용성 그룹을 사용하여 직접 또는 간접적으로 펩타이드에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 킬레이트제(예: 디에틸렌트리아민펜트아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)) 및 유사한 분자를 사용하여 단백질을 금속성 이온 방사선 동위원소에 결합시킨다.
또한, 복합체는 공지되어 있는 자기 공명 영상화(MRI) 또는 전자 회전 공명(ESR)에서와 같이 생체내 진단을 위해 상자성 동위원소로 표지할 수 있다. 일반적으로, 진단 영상을 가시화하는 모든 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 통상적으로, 감마- 및 양전자-방사 방사선 동위원소가 카메라 영상화에 사용되고, 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 따라서, 상기 화합물을 사용하여 개체에서 염증 반응의 완화 과정을 모니터링할 수 있다. VLA-4를 발현하는 림파구의 증가 또는 감소를 측정함으로써, 당해 질병을 완화시키기 위한 특정한 치료 섭생이 효과적인지의 여부를 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다수의 질병 및 질환과 관련된 세포 유착을 차단 또는 억제시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 염증 질환이 인테그린 또는 백혈구와 관련된다. 치료가능한 질환에는 예를 들어 이식 거부반응(예: 이인자형이식 거부반응), 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성의 유년 개시 당뇨병 포함), 망막염, 암 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구-매개된 폐 손상(예: 성인 호흡 곤란 증후군), 천식, 신염, 및 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈증 및 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 결장염 포함)을 포함하는 급성 및 만성 염증이 포함된다. 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 염증성 뇌 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환, AIDS 치매, 다발성 경화증(MS), 바이러스성 뇌막염 및 뇌염을 치료하는데 사용된다.
염증성 장 질환은 크론병 및 궤양성 결장염으로 언급되는 2가지 유사한 질환에 대한 집합적인 용어이다. 크론병은 육아종 염증 작용에 의해 장 벽의 모든 층의 완전하게 범위가 정해진 병발 및 전형적인 경벽 병발을 특징으로 하는 자연발생적 만성의 궤양수축성 염증 질환이다. 당해 질병은 가장 일반적으로 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미칠 수 있지만, 입에서 항문에 이르기까지 모든 위장관 분절에서 발병할 수 있다. 궤양성 결장염은 대부분 결장의 점막 및 점막하조직으로 제한된 염증 반응이다. 림파구 및 마크로파지는 염증성 장 질환의 병변에 다수 존재하며, 염증성 손상에 기여할 수도 있다.
천식은 기관기 기도의 발작성 수축을 가능하게 하는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수상구조의 반응성 증가를 특징으로 하는 질병이다. 상기 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하는 IgE-매개된 마스트 세포로부터 각종 염증 매개인자의 방출을 유발한다. 이들 인자의 방출은 염증 손상을 유발하는 호염기성구, 호산구 및 호중구를 증대시킨다.
아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상, 경동맥, 대동맥 및 장골)의 질병이다. 기본적인 병변인 죽종은 지질 코어 및 피복 섬유성 캡을 갖는 동맥내막내의 상승된 초점 플라크로 이루어져 있다. 죽종은 동맥 혈류를 손상시키고, 발병된 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌 경색은 이 질병의 주요한 결과이다. 마크로파지 및 백혈구는 죽종에서 증대되고, 염증 손상에 기여한다.
류마티스성 관절염은 주로 관절의 손상 및 파괴를 유발하는 만성의 재발 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 통상적으로 손과 발의 작은 관절에 먼저 영향을 준 다음 수근, 팔꿈치, 발목 및 무릎에서 발병할 수 있다. 관절염은 혈행으로부터 관절의 활막 내막으로 침윤하는 백혈구와 활막 세포와의 상호작용을 일으킨다[참조: Paul, Immunology, 3d ed., Raven Press, 1993].
본 발명의 화합물에 대한 또다른 적용은 VLA-4에 의해 매개된 기관 또는 이식 거부반응의 치료에 있다. 최근 수년간에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하기 위한 외과적 기술의 효율성이 상당히 개선되어 왔다. 아마도, 본질적인 주요 문제는 수용체에서 이식된 이인자형이식 또는 기관에 대한 면역내성을 유도하기 위한 만족할 만한 제제가 부족하다는 것이다. 이인자형이식 세포 또는 기관이 숙주(즉, 공여체 및 수혈자는 동일한 종의 상이한 개체이다)내로 이식되는 경우, 숙주 면역 시스템은 이식체에서 외래 항원에 대한 면역 반응(숙주 대 조직이식 질환)을 증대시켜 이식된 조직의 파괴를 유도하는 것 같다. CD8+세포, CD4 세포 및 단핵구는 모두 이식 조직의 거부반응에 관여한다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 당해 세포가 이식된 조직 또는 기관의 파괴에 관여하는 것을 억제함으로써 수혈자에서 이인자항원-유도된 면역 반응을 차단하는데 유용하다[참조: Paul et al., Transplant International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994)].
VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식 대 숙주" 질환(GVHD)에 관여하는 면역 반응을 조절하는데 있다[참조: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865 (1995)]. GVHD는 면역학적 경쟁 세포가 이인자유전형 수용체에 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에 있어서, 공여자의 면역경쟁 세포는 수용체에서 조직을 공격할 수도 있다. 피부, 소화관 상피 및 간의 조직이 종종 표적이 되며, GVHD의 과정에서 파괴될 수도 있다. 상기 질환은 골수 이식에서와 같이 면역 조직이 이식되는 경우에 특히 심각한 문제를 나타내지만, 심장 및 간 이식을 포함하는 다른 경우에서도 덜 심각한 GVHD가 보고되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 숙주에서 표적 세포를 붕괴시키는 능력에 간섭함으로써 공여자 T-세포의 활성화를 차단하는데 사용된다.
본 발명의 화합물의 또다른 용도는 종양 전이를 억제시키는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 보고되어 있으며, VLA-4에 결합하는 화합물은 내피 세포에 대한 상기 세포의 유착을 차단시킨다[참조: Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71(1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].
본 발명 화합물의 또다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는데 있다. 다발성 경화증은 미국내에서 250,000 내지 350,000명이 발병하는 것으로 추산되는 진행성 신경학적 자가면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 공격하여 미엘린(절연 수초는 신경 섬유를 덮고 있다)을 파괴시키는 특이적 자가면역 반응의 결과인 것으로 생각된다. 다발성 경화증의 동물 모델에 있어서, VLA-4에 대해 유도된 쥐 모노클로날 항체는 내피세포에 대한 백혈구의 유착을 차단하여 중추신경계의 염증 및 후속적으로 동물의 마비를 예방하는 것으로 밝혀졌다16.
본 발명의 약제학적 조성물은 각종 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에 기재되어 있다.
혈청 반감기를 향상시키기 위해, 당해 화합물을 캡슐화시키고 리포좀 관강내로 도입하여 콜로이드로서 제조하거나, 화합물의 혈청 반감기를 연장시키는 다른 통상적인 기술을 사용할 수도 있다. 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: Szoka, et al., U.S. Patent Nos. 4,235,871; 4,501,728 and 4,837,028]에 기술된 바와 같이 리포좀을 제조하는 다양한 방법을 이용할 수 있다.
환자에 대한 투여량은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 적용에 있어서, 조성물은 질환 증상 또는 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양을 "치료학적 유효량"으로 정의한다. 이러한 용도에 효과적인 양은 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 건강 등과 같은 요인에 따라 주치의가 판단함으로써 치료되는 질환 상태에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상술된 약제학적 조성물 형태이다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균시키거나, 멸균 여과시킬 수 있다. 생성되는 수용액은 자체로 사용하기 위해 포장하거나, 투여전에 멸균 수성 담체와 배합하도록 동결건조시킬 수 있다. 화합물 제제의 pH는 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 상기 특정한 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용으로 약제학적 염이 형성될 수 있음은 자명할 것이다.
본 발명 화합물의 치료학적 용량은 예를 들어 치료를 수행하는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강과 상태, 및 주치의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 정맥내 투여의 경우에는 용량이 전형적으로 약 20㎍ 내지 약 500㎍/체중 kg, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍/체중 kg의 범위일 것이다. 비내 투여를 위해 적합한 용량 범위는 일반적으로 0.1pg 내지 1mg/체중 kg이다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 수득한 용량-반응 곡선으로부터 추정할 수 있다.
하기 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 않된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 ℃이다.
하기 실시예에 있어서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않으면, 이는 일반적으로 통용되는 의미를 갖는 것이다.
aq 또는 aq.: 수성
AcOH: 아세트산
bd: 브로드 이중선
bm: 브로드 다중선
bs: 브로드 단일선
Bn: 벤질
Boc: 3급-부톡시카보닐
Boc2O: 디-3급-부틸 디카보네이트
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Cbz: 카보벤질옥시
CHCl3: 클로로포름
CH2Cl2: 디클로로메탄
(COCl)2: 옥살릴 클로라이드
d: 이중선
dd: 이중선의 이중선
dt: 삼중선의 이중선
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
Et3N: 트리에틸아민
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
eq 또는 eq.: 당량
Fmoc: N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)
FmocONSu: N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-석신이미드
g: 그램
h: 시간
H2O: 물
HBr: 브롬화수소산
HCl: 염산
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
hr: 시간
K2CO3: 탄산칼륨
L: 리터
m: 다중선
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MgSO4: 황산마그네슘
mL: 밀리리터
mm: 밀리미터
mM: 밀리몰 농도
mmol: 밀리몰
mp: 융점
N: 노르말
NaCl: 염화나트륨
Na2CO3: 탄산나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaOEt: 나트륨 에톡사이드
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
NH4Cl: 염화암모늄
NMM: N-메틸모르폴린
Phe: L-페닐알라닌
Pro: L-프롤린
psi: 평방 인치당 파운드
PtO2: 산화백금
q: 사중선
quint.: 오중선
rt: 실온
s: 단일선
sat: 포화
t: 삼중선
t-BuOH: 3급-부탄올
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC 또는 tlc: 박층 크로마토그래피
Ts: 토실
TsCl: 토실 클로라이드
TsOH: 토실레이트
μL: 마이크로리터
하기 실시예에 있어서, 모든 온도는 ℃이다(달리 지시되지 않는 한). 하기 방법은 지시된 바와 같이 하기 기재된 화합물을 제조하기 위해 사용된다.
방법 1
N-토실레이트화 공정
적절한 아미노산의 N-토실레이트화는 문헌[참조: Cupps, Boutin and Rapoport J. Org. Chem. 1985, 50, 3972]의 방법에 의해 수행된다.
방법 2
메틸 에스테르 제조 공정
아미노산 메틸 에스테르는 문헌[참조: Brenner and Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109]의 방법을 사용하여 제조한다.
방법 3
BOP 커플링 공정
목적하는 디펩타이드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1당량)을 적절한 아미노산 에스테르 또는 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸아민(1.1당량) 및 DMF와 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디펩타이드 에스테르를 수득한다.
방법 4
수소화 공정 I
수소화는 메탄올중 10% 탄소상 팔라듐(10중량%)를 사용하여 30psi에서 밤새 수행한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.
방법 5
가수분해 공정 I
적절한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10mL)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)을 가한다. 온도를 0℃로 유지시키고, 반응을 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.
방법 6
에스테르 가수분해 공정 II
적절한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/H2O 용액(2:1, 5 내지 10mL)에 LiOH(1.1 당량)을 가한다. 온도를 0℃로 유지시키고, 반응을 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시키고, 수성 HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.
방법 7
에스테르 가수분해 공정 III
적절한 에스테르를 디옥산/H2O(1:1)에 용해시키고, 0.9당량의 0.5N NaOH를 가한다. 반응물을 3 내지 16시간 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 H2O에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨 염을 수득한다.
방법 8
설포닐화 공정 I
메틸렌 클로라이드(25ml)에 용해시켜 -78℃로 냉각시킨, 적절하게 보호된 아미노페닐알라닌 동족체(11.2mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12mmol)을 가한 다음 피리딘(2mL)을 적가한다. 용액을 실온으로 가온시켜 48시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드(100mL)와 함께 250mL 분리 깔때기로 옮기고, 1N HCl(50mL×3), 염수(50mL) 및 물(100mL)로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
방법 9
환원적 아민화 공정
적절한 알데하이드를 사용한 Tos-Pro-p-NH2의 환원적 아민화는 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행하고, 합한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
방법 10
BOC 제거 공정
무수 하이드로클로라이드(HCl) 기체를 적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올 용액을 통해 0℃에서 15분 동안 버블링시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 용액을 시럽으로 농축시키고, Et2O에 용해시켜 재농축시킨다. 이 공정을 반복하고, 생성된 고체를 높은 진공하에 밤새 위치시킨다.
방법 11
3급-부틸 에스테르 가수분해 공정 I
3급-부틸 에스테르를 CH2Cl2에 용해시키고, TFA로 처리한다. 반응이 1 내지 3시간내에 완결되면, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 H2O에 용해시킨 다음 동결건조시켜 목적하는 산을 수득한다.
방법 12
EDC 커플링 공정 I
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1당량)의 CH2Cl2용액(5 내지 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), N-메틸모르폴린(1.1 내지 2.2당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하고, 빙욕에 넣은 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)을 가한다. 반응물을 실온으로 상승시키고, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 유기상을 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시킨 다음 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
방법 13
EDC 커플링 공정 II
적절한 N-보호된 아미노산(1당량)의 DMF 용액(5 내지 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), Et3N(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 혼합하고, 빙욕에 넣은 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)을 가한다. 반응물을 실온으로 상승시켜 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기상을 0.2N 시트르산, H2O, 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시킨 다음 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC에 의해 정제한다.
방법 14
설포닐화 공정 II
적절한 설포닐 클로라이드를 CH2Cl2에 용해시키고, 빙욕에 넣는다. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1당량) 및 Et3N(1.1당량)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하여 질소 대기하에 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키며, 유기상을 포화된 NaHCO3및 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시킨 다음 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC에 의해 정제한다.
방법 15
설포닐화 공정 III
CH2Cl2중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe[방법 10에 기술된 공정을 사용하여 제조함](1당량)의 용액에 Et3N(5당량)을 가한 다음 적절한 설포닐 클로라이드(1.1당량)을 가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 질소 대기하에 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시켜 포화된 NaHCO3및 0.2N 시트르산으로 세척한다. 수성상을 고체 NaHCO3로 염기성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 조 메틸 에스테르는 예비 TLC에 의해 정제한다. 상응하는 산은 방법 7에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
방법 16
수소화 공정 II
아즈락톤의 메탄올(10 내지 15mL) 용액에 NaOAc(1당량) 및 10% Pd/C를 가한다. 이 혼합물을 수소처리기상에 40psi H2에서 위치시킨다. 8 내지 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 데하이드로디펩타이드 메틸 에스테르를 수득한다. 에스테르를 디옥산/H2O(5 내지 10mL)에 용해시키고, 0.5N NaOH(1.05당량)을 가한다. 1 내지 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시켜 EtOAc로 세척한다. 수성상을 0.2N HCl로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 염수(1×5mL)로 세척하여 건조(MgSO4또는 Na2SO4)시키고, 여과한 다음 농축시켜 산을 부분입체이성체의 대략 1:1 혼합물로서 수득한다.
방법 17
3급-부틸 에스테르 가수분해 공정 II
3급-부틸 에스테르를 CH2Cl2(5mL)에 용해시키고, TFA(5mL)로 처리한다. 반응이 1 내지 3시간내에 완결되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O에 용해시켜 농축시킨다. 잔사를 H2O에 재용해시키고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 1
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO): δ=8.33(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.52-4.44(m, 1H), 4.09-4.00(m, 3H), 3.53(bs, 2H), 3.38-3.31(m, 3H), 3.11-3.01(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32(bs, 4H), 2.19(s, 3H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.13(t, 3H).
13C NMR(CD3)2SO): δ=171.1, 171.1, 153.9, 149.8, 143.6, 134.1, 133.9, 130.0, 129.8, 127.4, 121.5, 61.2, 60.7, 54.2, 54.1, 53.3, 49.0, 45.7, 44.0, 43.4, 35.8, 30.5, 23.8, 21.0, 14.0
실시예 2
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
반응 바이알내에서 Ts-Pro-Tyr(H)-OEt 7.00g(15.2mmol, 1.0당량)과 DMAP 1.86g(15.2mmol, 1.0당량)을 합한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(50mL), 트리에틸아민(2.12mL--1.54g, 15.2mmol, 1.0당량) 및 디메틸카바밀 클로라이드(1.68mL--1.96g, 18.2mmol, 1.2당량)을 가한다. 바이알을 완전하게 막고, 반응 용액을 교반시켜 균질한 용액을 수득한다. 이어서, 반응 용액을 40℃로 가열시킨다. 48시간 후, 생성된 무색 용액의 TLC는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 용액의 후처리는 다음과 같다: 반응 혼합물에 EtOAc 50mL 및 헥산 50mL를 가하여 3×50mL로 세척하고, 반응 혼합물에 헥산 0.5mL를 가하여 0.5M 시트르산 3×50mL, 물 2×50mL, 10% K2CO32×50mL 및 포화된 NaCl 1×50mL로 세척한다. MgSO4로 건조시키고, 여과 증발시켜 표제 화합물 8.00g(99%)을 투명한 오일로서 수득하고, 정치시켜 고형화시킨다. 5:3:2 헵탄/EtOAc/CH2Cl2로부터 재결정화시킨다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO): δ=8.32(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.52-4.44(m, 1H), 4.09-4.02(m, 3H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.11-2.96(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.13(t, 3H).
13C NMR(CD3)2SO): δ=171.1, 171.1, 154.0, 150.0, 143.6, 133.9, 133.9, 130.0, 129.8, 127.4, 121.5, 61.2, 60.6, 53.3, 49.0, 36.3, 36.1, 35.8, 30.5, 23.8, 21.0, 14.0
실시예 3
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.72(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.03(d, 2H), 5.07(Sept., 1H), 4.78(dt, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.24(dd, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 3.04(dd, 1H), 3.46-2.43(m, 7H), 2.34(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.9, 170.4, 153.6, 150.5, 144.3, 133.2, 133.1, 130.2, 130.0, 127.9, 121.7, 69.5, 62.2, 54.7, 53.4, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.2, 29.7, 24.1, 21.6, 21.4.
실시예 4
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
Ts-Pro-Tyr(H)-OtBu 41.2g(84.34mmol, 1.0당량)과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 17.0g(84.34mmol, 1.0당량)을 합한다. CH2Cl2700mL를 가한다. 격막으로 막는다. N2라인을 부착시킨다. 4:1 물/EtOH + 드라이 아이스 슬러리중에 플라스크를 담그고, 교반시켜 -15℃로 냉각시킨다. 교반하면서 5분에 걸쳐 Et3N 29.38mL(21.33g, 210.81mmol, 2.5당량)을 가한다. -10 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 교반하면서 3분에 걸쳐 N-메틸 피페라진 9.35mL(8.45g, 84.34mmol, 1.0당량)을 가한다. 실온으로 가온하면서 밤새 교반시킨다. 헥산 700mL로 희석시킨다. 황색(4-니트로페놀)이 수층에서 관찰되지 않을 때까지, 10% K2CO3로 반복하여 세척한다. 포화 NaCl로 세척한다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과시켜 증발시킨다. EtOH 500mL에 용해시키고, 증발시켜 Et3N을 제거한다. 1회 더 반복한다. EtOH 400mL에 용해시키고, 교반시키면서 물 600mL를 가하여 고체 또는 오일을 침전시킨다. 오일은 격렬하게 교반시켜 고형화시킨다. 여과하여 고체를 분리한다. 용해, 침전 및 여과를 1회 더 반복한다. 물로 세척하여 미량의 황색을 제거한다. 일정한 질량이 될 때까지 높은 진공하에 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.72(d, 2H), 7.33(d, 3H), 7.17(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.71(q, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.46-2.43(m, 7H), 2.34(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.57-1.43(m, 3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.8, 169.9, 153.6, 150.4, 133.4, 133.1, 130.3, 130.0, 127.9, 121.6, 82.6, 62.3, 54.5, 53.8, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.3, 29.7, 27.8, 24.1, 21.4.
실시예 5
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기술된 공정을 사용하여 실시예 1의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.74(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.58-4.54(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.70(bs, 2H), 3.53(bs, 2H), 3.43-3.31(m, 1H), 3.26-3.13(m, 7H), 2.82(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.76-1.51(m, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=175.7, 173.6, 154.8, 151.6, 146.1, 136.3, 134.8, 131.9, 129.1, 122.7, 63.6, 55.9, 53.9, 50.7, 43.5, 37.6, 31.3, 25.5, 21.5.
실시예 6
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO: δ=8.31(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.63-3.30(m, 1H), 3.10-2.96(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.59-1.30(m, 6H), 1.33-1.20(m, 2H), 0.85(t, 3H).
13C NMR(CD3)2SO: δ=171.4, 171.3, 154.2, 150.2, 143.7, 134.0, 130.1, 130.0, 127.6, 121.7, 64.3, 61.2, 59.2, 53.4, 49.0, 36.2, 36.0, 35.8, 30.0, 23.8, 21.0, 18.5, 13.5.
실시예 7
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로펜틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO: δ=8.27(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.99(d, 2H), 5.04(bs, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.34-3.30(m, 1H), 3.09-2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.76-1.74(m, 2H), 1.57-1.40(m, 10H).
13C NMR(CD3)2SO: δ=171.3, 171.0, 154.2, 150.2, 432.7, 134.1, 130.1, 130.0, 127.6, 121.6, 77.4, 61.2, 53.4, 49.0, 36.2, 36.1, 35.7, 32.0, 30.5, 23.8, 23.2, 21.0.
실시예 8
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO: δ=8.18(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.42-4.38(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.37-3.30(m, 1H), 3.09-2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.58-1.50(m, 3H), 1.40-1.30(m, 1H), 1.36(s, 9H).
13C NMR(CD3)2SO: δ=171.1, 170.3, 154.2, 150.2, 143.8, 134.2, 134.1, 130.2, 130.0, 127.6, 121.6, 81.0, 61.3, 53.8, 49.0, 36.3, 36.0, 35.9, 30.5, 27.5, 23.8, 21.0.
실시예 9
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 2의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO: δ=8.13(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.51-4.44(m, 1H), 4.11-4.09(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.11-2.94(m, 3H), 3.00(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.59-1.36(m, 4H).
13C NMR(CD3)2SO: δ=172.7, 171.2, 153.6, 150.2, 143.8, 134.3, 134.0, 130.2, 130.0, 127.6, 121.6, 61.3, 53.2, 49.0, 36.3, 36.1, 35.9, 30.4, 23.8, 21.0.
실시예 10
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.74(m, 2H), 7.70-7.36(m, 4H), 7.24-7.14(m, 3H), 6.93-4.90(m, 1H), 4.78-4.27(m, 3H), 4.05-3.55(m, 5H), 3.48-3.43(m, 5H), 3.37-3.30(m, 3H), 3.02-3.08(bs, 3H), 2.99(bs, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 2.12(m, 1H), 198, 1.80(m, 5M), 1.62-1.44(m, 2.5H), 1.29(t, 1.5H), 1.24(t, 1.5H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.1, 171.0, 170.9, 154.9, 154.8, 151.8, 151.6, 144.4, 144.3, 137.6, 137.1, 133.1, 132.9, 130.0, 129.9, 129.5, 129.2, 127.9, 127.9, 126.5, 126.1, 122.9, 122.7, 120.7, 120.5.
실시예 11
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 개략된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.01(m, 3H), 5.05(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.86(s, 1H), 3.19-3.00(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.24(t, 6H), 1.16(s, 3H), 1.09(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.3, 168.4, 154.9, 150.6, 144.8, 132.9, 132.8, 130.3, 130.0, 128.2, 121.7, 73.4, 69.5, 54.5, 53.2, 50.4, 37.7, 36.5, 36.3, 29.0, 23.8, 21.5, 21.4.
실시예 12
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.75(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.05-6.98(m, 3H), 4.76(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.85(s, 1H), 3.09-3.00(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.09(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.8, 168.3, 154.9, 150.6, 144.8, 133.2, 132.9, 130.4, 130.0, 128.2, 121.6, 82.6, 73.4, 54.6, 53.8, 50.4, 37.8, 36.5, 36.3, 29.0, 27.7, 23.8, 21.5.
실시예 13
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 11의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.02(d, 2H), 5.17(br s, 1H), 4.89(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.90(s, 1H), 3.30-3.00(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.09(s, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ=172.7, 169.3, 155.2, 150.6, 144.9, 133.1, 132.7, 130.5, 130.1, 128.1, 121.9, 73.3, 54.5, 53.3, 50.5, 36.9, 36.6, 36.4, 29.0, 23.7, 21.5.
실시예 14
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-5-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아모르폴린-5-카복실산을 방법 1에 기재된 공정을 이용하여 제조하고, BOP 및 NMM의 존재하에 DMF중의 3급-부틸 티로신과 커플링시켜 수성 후처리 및 섬광 크로마토그래피한 후 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
4-(N,N-디메틸카바밀옥시) 그룹을 상기 실시예 2에 따라 형성하고, 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 따라 티아모르폴리노 그룹을 1,1-디옥소-티아모르폴리노 그룹으로 산화시킨다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.68(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.08(m, 4H), 6.73(d, 1H), 5.11(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.80(m, 5H), 2.44(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.3, 169.9, 164.4, 145.6, 135.4, 132.6, 130.8, 130.4, 127.3, 121.9, 83.0, 56.1, 53.8, 49.4, 48.7, 44.5, 42.0, 36.9, 36.6, 36.4, 27.8, 21.5.
실시예 15
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 14의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.77(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.19(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.20(m, 5H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.43(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ= 174.1, 168.0, 157.0, 152.0, 146.4, 137.7, 135.3, 131.7, 131.6, 128.8, 123.0, 57.1, 54.8, 51.1, 50.9, 48.0, 47.7, 43.2, 37.4, 36.8, 36.7, 21.5.
실시예 16
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.74(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.20-7.00(m, 3H), 4.74(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.83(s, 1H), 3.66(br m, 2H), 3.57(br m, 2H), 3.08-3.05(m, 2H), 2.45-2.42(m, 7H), 2.33(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.15(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ= 169.7, 168.2, 153.6, 150.3, 144.7, 133.3, 132.7, 130.4, 129.9, 128.1, 121.5, 82.6, 73.4, 54.5, 53.7, 50.4, 46.0, 44.2, 43.6, 37.7, 28.9, 27.7, 23.8, 21.4.
실시예 17
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 16의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.31(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.42-7.35(m, 4H), 7.08(d, 2H), 4.90-4.68(m, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 4.47-4.44(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.36-3.32(br m, 4H), 3.27-3.25(m, 1H), 3.22-3.10(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H).
실시예 18
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.66(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.98(d, 1H), 5.03(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.69(d, 1H), 3.49(d, 1H), 3.08(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.43(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=167.4, 154.9, 150.8, 144.4, 132.6, 130.2, 130.1, 127.7, 122.0, 110.9, 69.5, 57.3, 53.9, 53.0, 37.1, 36.6, 21.6, 21.4.
실시예 19
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2의 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.67(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.98(d, 1H), 4.76(m, 1H), 3.67(q, 1H), 3.06(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.42(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 137.2, 154.9, 150.7, 144.3, 133.2, 132.9, 130.3, 130.0, 127.7, 121.9, 82.6, 83.9, 53.3, 37.2, 36.6, 36.4, 27.9, 21.4.
실시예 20
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 18의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.41(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.42(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.04(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.14(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=174.2, 170.2, 156.9, 151.9, 145.6, 135.5, 135.2, 131.4, 131.1, 128.9, 123.0, 54.6, 54.0, 37.4, 36.8, 36.7, 21.4.
실시예 21
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
디메틸카바모일 클로라이드를 디메틸설파모일 클로라이드로 치환시켜 실시예 2의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.72(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.21(s, 4H), 4.69(m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.24(m, 3H), 2.96(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.45(m, 13H).
13C NMR(CDCl3): δ=166.3, 165.3, 144.8, 140.0, 130.9, 126.4, 125.6, 123.5, 117.3, 95.5, 78.3, 57.8, 49.2, 45.2, 34.2, 32.9, 25.0, 23.4, 19.7, 17.1.
실시예 22
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 21의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.22(d, 2H), 4.69(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.19(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.41(s, 3A), 1.78(m, 1H), 1.61(m, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.3, 174.0, 150.8, 145.9, 137.3, 135.1, 132.1, 131.2, 129.1, 123.1, 63.3, 54.6, 50.6, 39.1, 37.5, 31.6, 25.3, 21.5.
실시예 23
N-(톨루엔-4-설포닐)-사코실-L-(4-모르폴린카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
Ts-Pro-Tyr(H)-O-t-부틸 에스테르의 제조에 L-프롤린을 사코신으로 치환시키고 디메틸카바밀 클로라이드를 4-모르폴린카보닐 클로라이드로 치환시켜 실시예 2의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.61(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.69(m, 1H), 3.67(m, 8H), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.26(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.7, 167.1, 153.5, 150.1, 144.1, 133.1, 133.0, 133.0, 130.1, 129.8, 127.4, 121.6, 82.6, 66.3, 53.6, 53.1, 44.5, 43.7, 36.9, 36.4, 27.6, 21.2.
실시예 24
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 23의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.30(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.67(d, 2H), 4.33(m, 1H), 3.32(m, 3H), 3.25(m, 2H), 3.12(m, 3H), 2.89(m, 1H), 2.70(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.03(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.2, 170.3, 155.6, 151.7, 145.6, 135.8, 135.2, 131.5, 131.1, 128.9, 123.0, 67.5, 54.6, 54.0, 37.4, 36.8, 21.5.
실시예 25
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
디메틸카바밀 클로라이드를 4-모르폴린카보닐 클로라이드로 치환시켜 실시예 2 및 14의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.80(d, 0.5H), 6.57(d, 0.5H), 5.09(m, 0.5H), 4.91(m, 0.5H), 4.75(m, 0.5H), 4.62(m, 0.5H), 4.25(m, 0.5H), 4.09(m, 2H), 3.79(m, 4H), 3.65(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.69(s, 4H), 1.44(s, 5H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 169.8, 164.8, 164.4, 153.7, 150.4, 145.6, 145.4, 135.4, 135.3, 132.9, 130.8, 130.7, 130.5, 130.4, 127.5, 127.2, 122.1, 121.8, 83.01, 82.8, 66.4, 56.1, 56.1, 53.7, 53.6, 49.5, 49.3, 48.6, 44.7, 43.9, 42.0, 41.6, 36.9, 36.3, 27.8, 21.5.
실시예 26
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 25의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.67(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.93(m, 2H), 5.09(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.19(m, 0.5H), 4.02(m, 0.5H), 3.81(m, 0.5H), 3.66(m, 8H), 2.99(m, 7H), 2.32(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.0, 168.0, 155.7, 151.9, 151.8, 146.6, 146.4, 137.5, 135.5, 135.3, 131.7, 131.6, 131.6, 128.8, 123.3, 122.9, 67.6, 57.3, 57.1, 54.8, 51.1, 50.9, 50.6, 46.0, 45.3, 45.2, 43.0, 37.4, 37.0, 21.5.
실시예 27
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=7.87-7.83(m, 2H), 7.26-7.13(m, 5H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.11-3.01(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.60-1.47(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.6, 170.0, 165.7, 154.9, 150.6, 133.2, 132.4, 130.7, 130.2, 121.7, 116.7, 82.7, 62.3, 53.7, 49.6, 37.2, 36.6, 36.4, 29.9, 27.9, 24.2.
실시예 28
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.17(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.26(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.66(m, 1H), 3.60(m, 6H), 3.04(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.40(m, 7H), 2.34(s, 3H), 1.41(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.7, 167.0, 153.4, 150.2, 144.0, 133.0, 132.9, 130.1, 129.8, 127.4, 121.6, 82.2, 54.3, 53.5, 53.1, 45.8, 44.2, 43.5, 36.9, 27.6, 21.2.
실시예 29
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 12의 생성물을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 산화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.73(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.06-6.95(m, 3H), 4.79(m, 1H), 4.38(dd, 2H), 4.10(s, 1H), 3.18-2.95(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.8, 166.2, 154.9, 120.7, 145.8, 133.0, 131.9, 130.2, 128.5, 121.9, 82.9, 68.0, 60.9, 59.3, 53.9, 37.5, 36.6, 36.3, 27.7, 21.6, 19.3, 18.5.
실시예 30
N-(1-메틸이미다졸릴-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 106의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.07(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.28-4.24(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42-3.05(m, 3H), 3.09(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.61-1.54(m, 2H).
13C NMR(CDCl3): δ=174.4, 174.1, 156.9, 151.9, 141.8, 137.7, 135.6, 131.6, 127.6, 122.9, 63.7, 54.7, 50.8, 37.4, 36.8, 36.7, 34.3, 31.6, 25.4.
제조 실시예 A
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
0℃로 냉각된 THF중의 수소화나트륨(광유가 없도록 세척됨) 및 적가된 THF중의 N-(2-메톡시카보닐)설포닐-L-알라닌-L-티로신 3급-부틸 에스테르의 용액을 먼저 배합하여 N-(벤즈이소티아졸론)-L-알라닐-L-티로신 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 0.2N HCl로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 0.2N HCl, 포화된 NaHCO3및 포화된 NaCl로 연속하여 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 여과하여 N-(벤즈이소티아졸론)-L-알라닐-L-티로신 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
이어서, 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 공정에 따라 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)(부분입체이성체의 1:1 혼합물) δ=8.15(m, 2H); 8.5(m, 3H); 7.20(m, 2H); 6.95(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.30(m, 1H); 3.05(s, 3H); 2.95(m, 2H); 2.90(s, 3H); 1.75 및 1.65(2개의 d, 3H), 1.30 및 1.35(2개의 s, 9H).
실시예 31
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 29의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.75(m, 3H), 7.29(m, 4H), 7.08(d, 2H), 4.95(m, 1H), 4.46-4.20(m, 3H), 3.17(s, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.88(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=127.2, 167.5, 155.8, 150.3, 145.4, 133.6, 132.6, 130.8, 130.2, 128.3, 121.9, 67.9, 65.8, 60.8, 53.9, 36.8, 36.6, 35.8, 21.6, 18.8, 15.0.
실시예 32
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 27의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=7.88-7.84(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.26-7.18(m, 4H), 7.01(d, 2H), 6.92(s,3H), 4.88-4.83(m, 1H), 4.14-4.11(m, 1H), 3.39-3.29(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.59-1.43(m, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.1, 172.4, 165.6, 155.5, 150.4, 133.2, 131.9, 130.6, 130.3, 121.8, 116.6, 61.9, 53.1, 49.6, 36.6, 36.3, 30.2, 23.9.
실시예 33
N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=7.72(d, 2H), 7.33(d, 3H), 7.17(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.71(q, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.67(bs, 2H), 3.57(bs, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.03(dd, 1H), 2.46-2.43(m, 7H), 2.05-2.02(m, 1H), 1.57-1.43(m, 3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ= 170.8, 169.9, 153.6, 150.4, 144.3, 133.4, 133.1, 130.3, 130.0, 127.9, 121.6, 82.6, 62.3, 54.5, 53.8, 49.6, 46.1, 44.3, 43.7, 37.3, 29.7, 27.8, 24.1, 21.4.
실시예 34
N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-L-알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.86(d, 1H), 4.65(m, 1H), 4.47(q, 1H), 3.71-3.53(m, 4H), 3.24-2.92(m, 2H), 2.50-2.40(m, 10H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.92(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 169.9, 153.6, 150.4, 143.9, 135.6, 133.3, 130.2, 129.9, 127.2, 121.8, 82.4, 55.4, 54.6, 53.6, 46.0, 44.2, 43.7, 37.2, 29.6, 27.8, 21.4, 11.5.
실시예 35
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.38-8.34(m, 2H), 8.05-8.00(m, 2H), 7.16-2.12(m, 2H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.74-4.68(m, 1H), 4.15-4.14(m, 1H), 3.41-3.32(m, 1H), 3.23-3.14(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.03(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.66-1.48(m, 3H), 1.47(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 169.9, 154.8, 150.6, 150.4, 142.4, 132.9, 130.2, 129.0, 124.5, 121.6, 82.7, 62.2, 53.4, 49.4, 37.0, 36.5, 36.2, 30.1, 27.7, 24.1.
실시예 36
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)-티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 21에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.73(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.35(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.08(m, 0.5H), 4.97(m, 0.5H), 4.71(m, 0.5H), 4.61(m, 0.5H), 4.25(m, 0.5H), 4.03(m, 1H), 3.21-3.04(m, 4H), 2.89(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.78(m, 3H), 2.42(s, 3H), 1.44(s, 4.5H), 1.38(s, 4.5H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.8, 169.6, 164.9, 164.5, 149.3, 149.1, 145.6, 145.4, 135.4, 135.0, 134.6, 130.9, 130.6, 130.5, 127.4, 127.2, 122.0, 121.8, 83.0, 83.0, 56.0, 53.7, 49.2, 49.1, 48.5, 41.9, 41.4, 38.6, 36.8, 36.2, 27.7, 21.5.
실시예 37
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피페라진을 티오모르폴린으로 치환시켜 실시예 4의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.65(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.76(m, 1H), 3.89(m, 4H), 3.68(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.10(m, 2H), 2.66(m, 7H), 2.41(s, 3H), 1.43(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.9, 167.2, 153.5, 150.3, 144.3, 133.1, 130.3, 130.0, 127.6, 121.8, 82.5, 53.8, 53.3, 47.0, 36.4, 37.2, 36.6, 27.8, 27.3, 27.0, 21.4.
실시예 38
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 34의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.65(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.64-4.50(m ,2H), 4.48-4.23(m, 2H), 3.60-2.96(m, 8H), 2.92(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.40(s, 3H), 0.93(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=174.3, 173.1, 154.9, 151.6, 145.5, 137.0, 136.1, 131.6, 131.2, 128.5, 123.1, 56.4, 54.8, 54.0, 43.8, 37.3, 30.2, 21.5, 13.2.
실시예 39
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 81의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.03(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.08(d, 2H), 4.70-4.65(m, 1H), 4.12-4.00(m, 5H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.31-3.06(m, 7H), 2.43(s, 3H), 1.77-1.48(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ=168.4, 159.1, 130.0, 129.1, 125.6, 125.1, 123.0, 116.9, 57.2, 48.8, 46.3, 44.5, 31.5, 25.6, 19.3, 15.4.
실시예 40
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 82의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.68-4.65(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.90(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.38-3.11(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.80-1.48(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ=168.4, 168.2, 149.4, 145.7, 139.8, 129.7, 129.0, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.8, 44.6, 42.1, 36.0, 31.4, 25.7, 22.1, 21.8, 19.3, 15.4.
실시예 41
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 80의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.08(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.71(m, 1H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.61(t, 2H), 3.47-3.38(m, 3H), 3.31-3.11(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.77-1.47(m, 10H).
13C NMR(CD3OD): δ=168.3, 168.1, 158.8, 149.6, 145.9, 139.8, 129.5, 129.0, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.6, 44.6, 40.6, 40.1, 36.0, 31.4, 25.7, 20.9, 20.6, 19.3.
실시예 42
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 83의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.08(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.27(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.57-3.53(t, 2H), 3.43-3.28(m, 3H), 3.25-3.06(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.99-1.80(m, 4H), 1.78-1.49(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ=168.2, 158.3, 149.2, 145.8, 139.8, 129.4, 129.1, 125.6, 125.1, 123.1, 116.9, 57.2, 48.7, 44.5, 41.5, 31.4, 25.7, 20.6, 19.8, 19.3, 15.4.
실시예 43
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 108의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.73(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.71-3.65(m, 6H), 3.50(t, 2H), 3.40-3.10(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.78-1.48(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ=168.4, 168.2, 149.6, 145.7, 139.8, 129.1, 125.6, 125.1, 123.1, 116.8, 61.5, 57.2, 44.5, 36.0, 31.4, 25.6, 19.3, 15.4.
실시예 44
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르의 합성
티타늄 이소프로폭사이드(0.3당량)을 Tos-Pro-Tyr 에틸 에스테르(1당량) 및 과량의 네오펜틸 알콜에 가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 밤새 환류 가열한다. 과량의 네오펜틸 알콜을 감압하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 네오펜틸 에스테르를 백색 고체(0.9g, 85%)로서 수득한다. 표제 화합물을 실시예 4에 기재된 공정에 따라 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ=8.29(d, 1H, J=7.91Hz); 7.68(d, 2H, J=8.45Hz); 7.40(d, 2H, J=8.34Hz); 7.24(d, 2H, J=8.57Hz); 7.00(d, 2H, J=8.57Hz); 4.56(m, 1H), 4.07(m, 1H); 3.73(s, 2H); 3.55(br s, 2H); 3.40(m, 3H); 3.10(m, 3H); 2.40(s, 3H); 2.35(br s, 4H); 2.20(s, 3H); 1.55(m, 3H); 1.37(m, 1H); 0.85(s, 9H).
실시예 45
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르의 합성
티타늄 이소프로폭사이드(0.3당량)을 Tos-Pro-Tyr 에틸 에스테르(1당량) 및 과량의 네오펜틸 알콜에 가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 밤새 환류 가열한다. 과량의 네오펜틸 알콜을 감압하에 제거하고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 네오펜틸 에스테르를 백색 고체(0.9g, 85%)로서 수득한다. 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 공정에 따라 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ=8.28(d, 1H, J=8.13Hz); 7.68(d, 2H, J=8.4Hz); 7.40(d, 2H, J=7.9Hz); 7.23(d, 2H, J=8.56Hz), 6.99(d, 2H, J=8.35Hz); 4.57(m, 3H), 2.40(s, 3H); 1.55(m, 3H); 1.38(m, 1H); 0.85(s, 9H).
실시예 46
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
제조 실시예 A 및 실시예 4에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)(부분입체이성체의 1:1 혼합물) δ=8.31(m, 1H); 8.26(m, 1H); 8.03(m, 3H); 7.20(m. 2H); 7.00(m, 2H); 4.73(m, 1H); 4.30(m, 1H); 3.58(br s, 2H); 3.40(br s, 2H); 3.02(m, 1H); 2.95(m, 1H); 2.35(br s, 4H); 2.20(s, 3H); 2.75 and ,2.65(2개의 d, 3H); 1.35 및 1.32(2개의 s, 9H).
실시예 47
2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 제조 실시예 A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)(부분입체이성체의 1:1 혼합물) δ=12.75(br s, 1H); 8.28(m, 2H); 8.05(m, 3H); 7.20(m, 2H); 7.00 및 9.95(2개의 d, 2H); 4.75(m, 1H); 4.40(m, 1H); 3.10(m, 1H); 3.05(s, 3H); 2.95(m, 1H); 2.90(s, 3H); 2.75 및 2.60(2개의 d, 3H).
실시예 48
N(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2의 합성 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.67(m, 1H), 4.48(q, 1H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.14-2.92(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.45(s, 9H), 0.92(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.2, 169.9, 154.9, 150.6, 143.9, 135.6, 133.2, 130.2, 130.0, 127.3, 121.9, 82.5, 55.5, 53.7, 37.2, 36.6, 36.4, 29.7, 27.8, 21.4, 11.5.
실시예 49
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-3-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아모르폴린-3-카복실산을 제조한다. 적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2의 합성 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.69(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.86(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.09(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.49(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.9, 167.4, 154.8, 150.6, 144.2, 136.8, 132.8, 130.4, 130.2, 127.3, 121.8, 82.6, 55.2, 54.0, 43.3, 36.5, 36.3, 27.8, 25.2, 24.6, 21.4.
실시예 50
N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 121의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.67(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(d, 2H), 4.61(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.23(m, 8H), 2.58(s, 3H), 2.42(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.2, 170.3, 155.0, 151.6, 145.6, 136.1, 135.2, 131.5, 131.1, 128.9, 123.0, 54.6, 54.0, 52.4, 52.2, 44.4, 44.0, 37.4, 36.8, 21.4.
실시예 51
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 기재된 공정에 따라 실시예 49의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.56(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.97(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.8, 154.9, 150.7, 145.4, 135.3, 132.6, 130.7, 130.3, 127.5, 122.3, 82.8, 56.1, 53.6, 49.5, 48.6, 41.6, 36.6, 36.4, 27.9, 21.6.
실시예 52
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 71에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.75(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.58(d, 1H), 4.93(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.72(m, 4H), 3.63(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.96(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.8, 153.7, 150.4, 145.4, 135.2, 132.9, 130.7, 130.4, 127.5, 122.1, 82.9, 66.4, 56.1, 53.6, 49.4, 48.5, 44.7, 43.9, 41.6, 36.3, 27.8, 21.6.
실시예 53
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 48의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.68(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.11-7.04(m, 3H), 6.35(br s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.52(q, 1H), 3.35-2.98(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.43(s, 3H), 0.91(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.7, 170.8, 155.2, 150.6, 144.0, 135.4, 133.2, 130.2, 130.0, 127.3, 122.1, 55.5, 53.2, 36.6, 36.5, 36.4, 29.8, 21.4, 11.6.
실시예 54
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-3-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아모르폴린-3-카복실산을 제조한다.
이어서, 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 합성 공정에 따라 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.87-7.82(m, 2H), 7.20(t, 2H), 7.16(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.76(d, 1H), 4.74(t, 1H), 4.65(q, 1H), 3.92(d, 1H), 3.32(dd, 1H), 3.17-3.00(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.62(dd, 1H), 2.46(dt, 1H), 2.22(d, 1H), 1.49(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 167.2, 165.5, 154.8, 150.7, 135.8, 132.7, 130.5, 130.1, 121.9, 116.9, 82.8, 55.3, 53.9, 43.4, 36.6, 36.4, 36.3, 27.9, 25.8, 25.0.
실시예 55
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 기재된 공정에 따라 실시예 54의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.92-7.88(m, 2H), 7.24(t, 2H), 7.09(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.41(d, 1H), 4.96(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.13-2.92(m, 6H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.49(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 165.9, 164.5, 154.9, 150.7, 134.0, 132.4, 130.5, 130.4, 122.2, 117.3, 83.0, 56.1, 53.4, 50.0, 49.1, 41.7, 36.6, 36.3, 36.1, 27.9.
실시예 56
N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-벤질-L-프롤린을 방법 12에 기재된 공정을 사용하여 L-티로신 3급-부틸 에스테르와 커플링시킨다. N-벤질-L-프롤릴-L-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐-알라닌 3급-부틸 에스테르를 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 제조한다. 방법 4에 기재된 공정을 사용하여 선행 반응 생성물로부터 L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르를 제조한다. 3-피리딘 설포닐 클로라이드[참조: Crowell, et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2436-2442] 의 제조에 대해 기재된 공정 및 마지막 반응 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=9.95(d, 1H), 8.83(dd, 1H), 8.14-8.10(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.16-7.13(m, 3H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.23-3.17(m, 1H), 3.13-2.98(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.59-1.47(m, 3H), 1.45(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 169.9, 154.8, 153.9, 150.5, 148.4, 135.5, 133.0, 130.1, 123.9, 121.6, 82.6, 52.2, 53.6, 49.5, 37.1, 36.5, 36.3, 29.9, 27.8, 24.0.
제조 실시예 B
N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
2-피리미딘 설포닐 클로라이드[참조: Skulnick, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1149-1164]로 치환시켜 실시예 56의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.28(d, 2H), 7.39(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.54(m, 1H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.57-4.55(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.09-3.03(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.01-1.97(m, 3H), 1.37(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=172.1, 170.4, 160.6, 157.7, 154.8, 150.3, 133.0, 130.1, 121.3, 110.5, 82.0, 60.7, 53.3, 47.5, 37.1, 36.5, 36.3, 28.9, 27.7, 24.1.
실시예 57
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 35의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.36(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.86(m, 1H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.46-3.43(m, 1H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.19-3.11(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.91(m, 1H), 1.65-1.54(m, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=172.9, 171.7, 155.5, 150.4, 150.4, 142.1, 133.2, 130.5, 129.1, 124.6, 121.8, 61.9, 52.9, 49.6, 36.6, 36.3, 36.3, 30.6, 24.1.
실시예 58
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.94(d, 2H), 7.82(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.05-6.99(m, 3H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.12-4.09(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.22-3.11(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.63-1.37(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 169.9, 154.8, 150.6, 140.8, 133.1, 132.9, 130.2, 128.4, 121.7, 117.1, 116.9, 82.7, 62.2, 53.4, 49.4, 37.0, 36.5, 36.3, 30.1, 27.8, 24.1.
실시예 59
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 36의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.79(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.17(m, 2H), 5.21(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.89(s, 6H), 2.80(m, 2H), 2.43(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ=173.9, 168.1, 168.0, 150.8, 150.8, 146.7, 146.5, 137.6, 137.5, 137.1, 136.9, 132.2, 132.1, 131.7, 131.6, 128.8, 123.3, 123.1, 57.3, 54.8, 51.0, 50.8, 50.5, 47.9, 47.8, 43.2, 43.0, 39.0, 39.0, 37.4, 37.0, 21.5.
실시예 60
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 51의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.79(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.21(m, 1H), 4.65((m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.29(m, 3H), 3.08(s, 3H), 3.00(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.80(m, 3H), 2.44(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=165.1, 159.0, 147.9, 143.1, 137.6, 128.6, 126.1, 122.7, 122.6, 119.8, 114.3, 48.3, 45.8, 41.6, 34.0, 28.0, 27.8, 27.7, 12.5.
실시예 61
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
본원의 실시예에 따라 제조한 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르로부터 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.77(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.18(m, 3H), 7.09(d, 2H), 4.83-4.57(m, 3H), 3.77-3.60(m, 2H), 3.36-3.23(m, 1H), 3.15-3.00(m, 7H), 2.85-2.73(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.50(s, 9H).
실시예 62
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.96(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.26-7.13(m, 3H), 7.01(d, 2H), 4.72-4.70(m, 1H), 4.11-4.08(m, 1H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.06(m, 1H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.61-1.52(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.3, 169.9, 154.9, 150.6, 139.9, 134.9, 133.1, 130.2, 128.4, 126.5, 121.7, 82.7, 62.3, 5.35, 49.6, 37.2, 36.6, 36.3, 30.0, 27.8, 24.1.
실시예 63
N-(1-메틸피라졸릴-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 117의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.84(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68-7.65(m,1H), 7.18(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.11-3.01(m, 5H), 2.97(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.66-1.57(m, 2H), 1.45(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.1, 172.9, 159.1, 158.6, 150.4, 138.8, 133.4, 133.2, 130.3, 121.9, 117.3, 62.0, 53.1, 49.7, 39.4, 36.6, 36.5, 36.4, 30.4, 23.9.
실시예 64
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 61의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.34(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.07(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.43(d, 1H), 4.01(d, 1H), 3.68(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.17(s, 3H), 3.14(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.54(m, 1H), 2.43(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.5, 166.4, 156.4, 150.5, 145.5, 134.2, 134.1, 131.4, 130.3, 128.1, 121.8, 64.3, 59.2, 53.7, 50.5, 36.9, 36.5, 35.8, 21.6.
실시예 65
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 84의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.83(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.16(m, 4H), 6.99(d, 2H), 5.57(br s, 1H), 4.87(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.53(d, 1H), 4.10(d, 1H), 3.34(m, 1H), 3.22(d, 2H), 3.12(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.43(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ=172.1, 168.7, 155.7, 150.5, 133.6, 133.1, 130.8, 130.7, 121.7, 116.9, 116.6, 65.3, 53.3, 51.3, 36.8, 36.4, 36.1, 33.4.
실시예 66
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.91(m, 2H), 7.26(m, 4H), 7.02(d, 2H), 6.96(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.86(s, 1H), 3.08(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.17(s, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.9, 168.1, 167.6, 164.2, 154.9, 150.6, 133.1, 132.2, 131.0, 130.9, 130.4, 121.7, 116.9, 116.6, 82.7, 73.5, 54.7, 53.7, 50.5, 37.8, 36.6, 36.4, 29.1, 27.8, 23.8.
실시예 67
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 68에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.91-7.87(m, 2H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.15(d, 2H), 6.51(d, 1H), 4.93-4.90(m, 1H), 4.64-4.58(m, 1H), 4.14-3.99(m, 7H), 3.28-2.90(m, 10H), 1.47(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 167.6, 164.5, 153.1, 149.8, 133.9, 133.4, 130.7, 130.5, 121.7, 117.4, 117.1, 83.1, 56.1, 53.4, 51.6, 49.9, 48.9, 43.1, 41.6, 36.2, 27.8.
실시예 68
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피페라진을 티오모르폴린으로 치환시켜 실시예 4의 제조 방법에 따라, 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 따라 티오모르폴리노 환내의 황 그룹을 산화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.75(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.17(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.65(d, 1H), 4.92-4.90(m, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.15-3.95(m, 7H), 3.30-3.23(m, 1H), 3.14(t, 4H), 3.07-2.80(m, 6H), 2.45(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.9, 164.8, 153.1, 149.8, 145.5, 135.1, 133.6, 130.7, 127.5, 121.8, 82.9, 60.3, 56.1, 53.7, 51.8, 49.3, 48.4, 43.1, 42.7, 41.5, 36.3, 27.8, 21.5.
실시예 69
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 37에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.88-7.83(m, 2H), 7.26-7.15(m, 5H), 7.01(d, 2H), 4.74-4.67(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.91-3.80(m, 4H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.24-3.00(m, 3H), 2.70-2.65(t, 4H), 2.06-2.04(m, 1H), 1.60-1.46(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ= 170.5, 169.8, 153.4, 150.2, 133.5, 130.7, 130.5, 130.3, 121.6, 116.8, 116.5, 82.6, 62.2, 53.6, 49.6, 47.0, 46.4, 37.2, 29.8, 27.8, 27.3, 27.0, 24.1.
실시예 70
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 66의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.90(m, 2H), 7.30-7.14(m, 5H), 7.02(d, 2H), 5.83(br s, 1H), 4.90(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.96(s, 1H), 3.09(s, 3H), 3.28-3.02(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.13(s, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.2, 169.2, 164.2, 163.9, 155.3, 150.6, 133.1, 132.0, 131.0, 130.9, 130.6, 122.0, 117.0, 116.7, 73.3, 54.6, 53.3, 50.5, 37.0, 36.7, 36.4, 29.0, 23.7.
실시예 71
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
디메틸카바밀 클로라이드를 4-모르폴린카바밀 클로라이드로 치환시켜 실시예 2의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.91-7.87(m, 2H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.11(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.43(d, 1H), 4.95-4.92(m, 1H), 4.62-4.60(m, 1H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.74(t, 4H), 3.66-3.52(m, 4H), 3.30-2.92(m, 6H), 1.48(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.1, 164.5, 150.4, 134.6, 132.7, 130.5, 122.0, 117.4, 117.1, 83.1, 66.5, 56.1, 53.4, 49.9, 49.0, 44.7, 44.0, 41.6, 36.2, 27.8.
실시예 72
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.89(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.25-7.13(m, 3H), 7.01(d, 2H), 4.70(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.24-3.01(m, 5H), 2.98(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.62-1.47(m, 3H), 1.46(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.4, 169.9, 154.9, 152.7, 150.6, 134.6, 113.2, 130.2, 130.1, 121.7, 120.2, 82.7, 62.2, 53.6, 49.6, 37.2, 36.6, 36.3, 29.9, 27.8, 24.1.
실시예 73
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 따라 티오모르폴리노 그룹내의 황 그룹을 산화시켜 실시예 2의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.70(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.59(d, 1H), 5.01(m, 2H), 4.65(m, 1H), 4.01(d, 1H), 3.90(d, 1H), 3.25(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.82(m, 8H), 2.37(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.20(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.3, 165.0, 154.6, 150.5, 145.1, 135.2, 132.3, 130.4, 130.0, 127.2, 122.1, 69.5, 55.9, 53.1, 49.1, 48.5, 41.4, 36.3, 36.1, 35.9, 21.4.
실시예 74
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 기재된 공정에 따라 실시예 66의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.88(m, 2H), 7.24(m, 4H), 7.05(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 2H), 4.10(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.11(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.8, 168.6, 166.0, 154.5, 150.8, 139.7, 133.0, 131.5, 131.4, 130.3, 122.0, 117.1, 116.8, 83.0, 68.0, 60.9, 59.3, 53.8, 37.4, 36.6, 36.4, 27.8, 18.9, 18.8.
실시예 75
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 기재된 공정에 따라 실시예 11의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.75(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(m, 3H), 5.08(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.10(s, 1H), 3.22-3.04(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.26(m, 9H), 1.09(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.3, 166.3, 150.8, 145.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.6, 122.0, 69.8, 68.0, 60.9, 59.4, 53.4, 37.4, 36.6, 36.4, 21.6, 21.5, 19.2, 18.6.
실시예 76
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 74의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=171.7, 167.9, 137.3, 164.5, 155.9, 150.4, 133.6, 131.8, 131.3, 131.2, 130.8, 121.9, 117.1, 116.8, 67.8, 60.9, 59.9, 53.8, 36.8, 36.6, 36.0, 19.1, 19.0.
실시예 77
N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 제조 실시예 B의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.45(br m, 2H), 8.22(br s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.81(m, 1H), 4.80-4.74(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.20-3.08(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.13-1.96(m, 3H), 1.60(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ=190.0, 173.6, 171.0, 155.2, 153.9, 150.6, 133.2, 130.1, 121.9, 110.3, 62.0, 55.1, 48.2, 36.6, 36.6, 36.3, 30.2, 23.4.
실시예 78
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 522]에 따라 티아모르폴리노 환내의 황 그룹을 산화시켜 실시예 4의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.96(d, 2H), 6.57(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.25(m, 1H), 2.89(m, 4H), 2.45(m, 6H), 2.35(s, 3H), 1.48(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.8, 153.7, 150.5, 145.4, 135.3, 132.8, 130.7, 130.4, 127.5, 122.2, 82.9, 56.2, 54.6, 54.5, 53.6, 49.5, 48.6, 46.0, 44.2, 43.7, 41.6, 36.3, 27.9, 21.6.
실시예 79
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 85의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=4.98(m, 1H), 4.90(m, 1H), 4.44(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.25-3.02(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.11(s, 3H), 2.68(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.7, 167.9, 166.3, 164.4, 157.0, 156.4, 150.5, 139.6, 134.0, 133.1, 131.3, 131.1, 130.9, 121.9, 117.2, 116.9, 64.1, 58.8, 53.7, 50.6, 36.9, 36.5, 35.6.
실시예 80
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피페라진을 피페라진으로 치환시켜 실시예 4의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=7.70(d, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.60-3.49(m, 4H), 3.37-3.31(m, 1H), 3.22-2.98(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.61-1.55(m, 6H), 1.50-1.45(m, 13H).
13C NMR(CDCl3): δ=177.3, 170.7, 169.8, 150.6, 144.3, 133.1, 130.1, 129.9, 127.9, 121.6, 110.8, 82.5, 62.2, 57.2, 53.7, 49.5, 44.9, 37.2, 29.7, 27.8, 25.7, 24.1, 21.4.
실시예 81
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 82의 생성물을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 산화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.69(d, 2H), 7.33-7.29(m, 3H), 7.20(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.71-4.66(m, 1H), 4.13-4.04(m, 5H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.21-3.00(m, 7H), 2.41(s, 3H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.52-1.44(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.7, 169.7, 149.8, 144.3, 134.4, 133.3, 130.6, 130.0, 127.9, 121.4, 82.7, 62.4, 54.0, 52.1, 49.7, 43.2, 37.6, 29.7, 28.1, 24.4, 21.7.
실시예 82
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피페라진을 티오모르폴린으로 치환시켜 실시예 4의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
13C NMR(CDCl3): δ=7.70(d, 2H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.16(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.89-3.79(m, 4H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.22-2.99(m, 3H), 2.67(t, 4H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.50-1.45(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ=177.2, 170.7, 169.8, 153.5, 150.2, 144.3, 133.6, 132.9, 130.3, 129.9, 127.9, 121.5, 82.5, 62.4, 53.7, 49.5, 47.0, 46.4, 37.2, 29.6, 27.8. 27.3, 24.1, 21.4.
실시예 83
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
디메틸카바밀 클로라이드를 피롤리딘카보닐 클로라이드로 치환시켜 실시예 2의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.71(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.53(t, 2H), 3.45(t, 2H), 3.36-3.32(m, 1H), 3.24-2.98(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.03-1.88(m, 5H), 1.75(s, 1H), 1.52-1.24(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.7, 169.8, 153.1, 150.4, 144.3, 133.1, 130.1, 129.9, 127.9, 121.6, 110.8, 99.8, 82.5, 62.2, 53.7, 49.5, 46.3, 37.2, 29.7, 27.8, 25.6, 24.8, 24.0, 21.4.
실시예 84
N-(플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.87(m, 2H), 7.28-7.13(m, 5H), 7.02(d, 2H), 4.70-4.60(m, 2H), 4.58(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.38-3.01(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.58(m, 1H), 1.47(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.7, 167.8, 154.9, 150.7, 132.7, 130.9, 130.7, 130.4, 121.8, 117.1, 116.8, 82.9, 65.1, 53.9, 51.4, 36.8, 36.6, 36.4, 33.1, 27.9.
실시예 85
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 산화 공정에 따라 실시예 84의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.90(m, 2H), 7.30-7.04(m, 7H), 4.83-4.58(m, 3H), 3.66(m, 2H), 3.32-3.24(m, 1H), 3.09-2.85(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.50(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.1, 169.8, 168.0, 165.6, 154.9, 150.9, 132.6, 131.1, 131.0, 130.3, 122.3, 117.3, 117.0, 83.2, 62.8, 57.8, 53.9, 49.0, 36.8, 36.6, 36.4, 27.9.
실시예 86
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.14(d, 2H), 7.09(s, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(d, 2H), 4.73-4.66(m, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 3.42-3.17(m, 3H), 3.08(s, 3H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.84-1.60(m, 2H), 1.60-1.46(m, 2h), 1.45(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.2, 169.9, 154.9, 150.6, 133.4, 133.1, 131.2, 130.2, 127.9, 127.0, 121.7, 82.7, 62.2, 53.6, 49.3, 37.2, 36.6, 36.4, 30.1, 27.8, 24.2.
실시예 87
N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=8.58(s, 1H), 7.70-7.67(m, 4H), 7.32(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.68(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.23-3.16(m, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.55-1,47(m, 3H), 1.44(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=171.1, 169.9, 169.4, 155.0, 150.6, 143.3, 133.3, 130.2, 130.0, 128.9, 121.7, 119.4, 82.7, 62.2, 53.8, 49.6, 37.2, 36.6, 36.4, 29.9, 27.8, 24.4, 24.1.
실시예 88
N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 73에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.81(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.07(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.46(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.97(m, 4H), 2.81(m, 4H), 1.55(s, 9H), 1.37(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.9, 158.2, 154.8, 150.6, 135.0, 132.6, 130.2, 127.4, 126.9, 122.2, 82.7, 56.1, 53.5, 49.7, 48.8, 41.5, 36.5, 36.3, 36.1, 35.2, 30.8, 27.8.
실시예 89
N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 56의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.95(s, 1H), 8.83(d, 1H), 8.28-8.24(m, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.30(d, 2H), 7.05(d, 2H), 4.68-4.63(m, 1H), 4.29-4.25(m, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 3.38-3.22(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.96(s, 3H), 1.92-1.66(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.2, 173.9, 160.6, 160.0, 156.9, 152.9, 152.0, 147.9, 139.1, 136.9, 135.7, 131.6, 126.5, 123.1, 63.1, 54.8, 50.4, 37.5, 36.8, 36.7, 32.2, 25.5.
실시예 90
N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-3-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 N-(2-플루오로벤젠-4-설포닐)-L-티아모르폴린-3-카복실산을 제조한다. 적합한 출발 물질을 사용하여 상술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.92(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.60(d, 1H), 5.01(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.06(m, 6H), 2.90(m, 7H), 1.49(d, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=169.9, 164.8, 160.3, 156.9, 154.9, 150.7, 136.6, 136.4, 132.7, 131.0, 130.3, 128.8, 126.4, 126.2, 125.1, 122.2, 118.1, 117.8, 82.7, 56.3, 56.7, 50.2, 49.5, 41.8, 36.5, 36.3, 27.8.
실시예 91
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-5-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. N-(3-플루오로벤젠-4-설포닐)-L-티아모르폴린-5-카복실산을 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 제조한다. 적합한 출발 물질을 사용하여 상술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.66(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.42(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.98(m, 6H), 1.45(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.5, 164.4, 161.0, 154.9, 150.6, 140.3, 140.2, 132.5, 131.9, 131.8, 130.2, 123.2, 123.1, 122.2, 121.4, 121.2, 115.0, 114.7, 82.9, 56.1, 53.4, 49.9, 49.1, 41.7, 36.5, 36.3, 36.0, 27.8.
실시예 92
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
L-티아모르폴린-5-카복실산을 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]의 방법에 의해 제조한다. N-(2,4-디플루오로벤젠-4-설포닐)-L-티아모르폴린-5-카복실산을 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 제조한다. 적합한 출발 물질을 사용하여 상술된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.93(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(m, 4H), 6.53(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.21(m, 3H), 3.17(s, 3H), 2.97(m, 5H), 1.43(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.0, 164.6, 154.9, 150.7, 132.6, 132.6, 130.3, 122.6, 122.1, 112.6, 112.3, 107.0, 106.7, 106.3, 82.8, 56.3, 53.5, 50.5, 49.8, 42.0, 36.5, 36.3, 27.8.
실시예 93
N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 87의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.05(d, 1H), 7.78(m, 4H), 7.26(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.94(m, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.30-3.05(m, 3H), 3.08(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.81-1.51(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.3, 174.2, 172.3, 156.9, 152.0, 144.9, 135.5, 132.4, 131.6, 130.2, 122.9, 120.7, 63.2, 54.7, 50.6, 37.5, 36.8, 36.7, 31.7, 25.4, 24.0.
실시예 94
N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 72의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=7.93(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.28-3.11(m, 2H), 3.14-3.07(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.85-1.69(m, 3H), 1.59(m, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.2, 174.1, 157.0, 153.9, 152.0, 137.3, 135.6, 131.7, 131.5, 123.0, 122.5, 121.8, 63.1, 54.7, 50.6, 37.4, 36.8, 36.6, 31.9, 25.4.
실시예 95
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.90(m, 2H), 7.22(m, 4H), 7.00(m, 3H), 5.08(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.88(s, 1H), 3.15-2.99(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.26-1.16(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.4, 168.2, 167.5, 164.1, 154.9, 150.7, 132.8, 132.2, 132.1, 131.0, 130.8, 130.3, 121.8, 116.9, 116.6, 73.5, 69.6, 54.6, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.5.
실시예 96
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 58의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ=8.14(d, 1H), 7.94-7.89(m, 4H), 7.29(d, 2H), 7.03(d, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 3.47-3.40(m, 1H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.11-3.04(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.87-1.72(m, 3H), 1.70-1.61(m, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ=174.2, 173.9, 157.0, 152.0, 142.9, 135.7, 134.5, 131.7, 129.7, 123.0, 118.6, 111.8, 63.0, 54.7, 50.5, 37.4, 36.8, 36.7, 32.0, 25.4.
실시예 97
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 98에 기재된 제조 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(d, 0.5H), 6.08(d, 0.5H), 4.86(ddd, 0.5H), 4.77(q, 0.5H), 3.61-3.47(m, 2H), 3.27-3.02(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 1.75-1.68(m, 0.5H), 1.61-1.51(m, 0.5H), 1.45(s, 4.5H), 1.40(s, 4.5H), 1.48-1.25(m, 3H), 0.95(s, 1.5H), 0.80(s, 1.5H), 0.61(s, 1.5H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.4, 170.1, 170.0, 169.6, 155.0, 154.9, 150.7, 150.6, 144.3, 144.2, 133.4, 133.1, 132.8, 132.6, 130.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.0, 121.8, 121.7, 82.6, 82.2, 71.5, 71.2, 53.6, 52.7, 47.3, 47.2, 42.7, 42.5, 38.2, 38.1, 37.7, 37.5, 36.6, 36.3, 27.8, 27.8, 27.2, 23.4, 23.2, 21.5.
실시예 98
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
3,3-디메틸 프롤린[참조: Sharma and Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 202-209]를 방법 1에 기재된 공정을 사용하여 N-토실레이트화시킨다. 이어서, 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.76(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.19(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(d, 0.5H), 6.89(d, 0.5H), 5.06(sept., 0.5H), 4.96(sept., 0.5H), 4.98-4.83(m, 1H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.31-3.03(m, 3H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 1.75-1.66(m, 0.5), 1.62-1.52(m, 0.5H), 1.34-1.22(m, 3H), 1.27(s, 1.5H), 1.25(s, 1.5H), 1.22(s, 1.5H), 1.20(s, 1.5H), 0.95(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.60(s, 1.5H), 0.57(s, 1.5H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.8, 170.6, 170.0, 169.7, 154.9, 150.8, 150.6, 144.4, 144.2, 133.2, 132.5, 132.5, 130.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.0, 122.0, 121.8, 71.5, 17.2, 69.5, 69.3, 53.0, 52.2, 47.3, 47.2, 42.8, 42.5, 38.2, 38.1, 37.6, 37.2, 36.6, 36.3, 27.1, 23.4, 23.2, 21.6, 21.6, 21.l5, 21.5.
상술된 방법에 의해 제조된 다른 화합물은 하기 표 II중의 실시예 99 내지 137에 기재된 화합물을 포함한다. 또한, 표 II에서 발견되는 실시예 101, 109, 111, 117, 132 및 137은 다음과 같이 예시된다:
실시예 101
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3)2SO: δ=8.28(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.86(sept, 1H), 4.47(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.09(m, 3H), 2.95(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.63(m, 3H), 1.51(m, 3H), 1.44(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.16(d, 3H), 1.11(d, 3H).
13C NMR(CD3)2SO: δ=171.3, 170.8, 154.2, 150.2, 143.7, 134.1, 130.2, 130, 127.6, 121.6, 68.2, 61.2, 53.5, 49, 36.3, 36.1, 35.7, 30.5, 23.8, 21.4, 21.4, 21.
실시예 109
N-(벤질설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 111의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(FAB)(M+H)+550.
C25H31N3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.62; H, 5.68; N, 7.64
실측치: C, 54.51; H, 5.60; N, 7.63.
실시예 111
N-(벤질설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적합한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [M+H]+550.
C29H39N3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.52; H, 6.45; N, 6.94
실측치: C, 57.32; H, 6.52; N, 6.81.
실시예 117
N-(메틸-피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸-피라졸 설포닐 클로라이드[참조: Dickson, US 3,665,009; May 23, 1972]로 치환시켜 실시예 56의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.83(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.00(m, 2H), 4.69(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.23-3.11(m, 1H), 3.10-2.99(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.66-1.46(m, 3H), 1.44(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.7, 169.9, 154.9, 150.6, 138.9, 133.2, 132.5, 130.2, 121.7, 117.9, 82.6, 62.4, 53.7, 49.7, 39.6, 37.7, 36.6, 36.4, 29.9, 27.9, 24.2.
실시예 132
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피페라진을 티아모르폴린으로 치환시켜 실시예 4 및 14의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.87-7.82(m, 2H), 7.28-7.17(m, 5H), 7.01(d, 2H), 4.71-4.69(m, 1H), 4.14-4.05(m, 5H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.23-3.01(m, 7H), 2.05-2.03(m, 1H), 1.58-1.44(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.4, 169.8, 153.0, 149.7, 134.2, 130.6, 130.5, 121.3, 116.8, 116.5, 82.6, 62.1, 53.6, 51.8, 49.5, 43.1, 42.7, 37.2, 29.7, 27.8, 24.2.
실시예 137
N-(메틸-피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)-페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
실시예 117에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.83(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.06-5.02(m, 1H), 4.80-4.73(m, 1H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.44-3.37(m, 1H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.09-3.00(m, 5H), 2.97(s, 1H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.66-1.48(m, 3H), 1.23(d, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ=170.8, 170.5, 154.9, 150.6, 138.9, 132.9, 32.5, 130.2, 121.7, 117.8, 69.5, 62.3, 53.2, 49.7, 39.6, 37.1, 36.6, 36.3, 29.9, 24.1, 21.6, 21.5.
상술된 방법에 의해 제조된 추가 화합물에는 다음이 포함된다:
실시예 138
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸피라졸 설포닐 클로라이드는 냉각(0℃)된 클로로설폰산에 N-메틸피라졸을 가하여 제조한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, N2스트림하에 100℃로 밤새 가열시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 티오닐 클로라이드(2.5당량)을 가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 70℃로 2시간 동안 가온한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙욕에서 냉각시킨다. 물 및 얼음을 반응 혼합물에 서서히 가하여 백색 고체를 침전시키고, 여과하여 수집한다. 목적하는 설포닐 클로라이드를 냉수 및 헥산으로 세척한다.
이어서, 적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 169 내지 170℃).
실시예 139
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 138의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ=7.94(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 7.0(d, 2H, J=8.8Hz), 5.15(br s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.54(d, 1H, J=9.HHz), 4.39(d, 1H, J=9.3Hz), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 1H), 3.23-3.02(m, 2H), 3.07(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.14(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ=173.86, 169.05, 155.23, 150.47, 139.21, 133.59, 133.15, 130.53, 121.84, 117.57, 73.58, 54.71, 53.75, 50.42, 39.60, 37.18, 36.60, 36.36, 35.11, 28.97, 23.95.
실시예 140
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS (+ESI): 630 [M+H]+
C31H39N3O9S·0.2 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.94; H, 6.14; N, 6.50
실측치: C, 57.73; H, 5.90; N, 6.47.
실시예 141
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 5에 기재된 공정을 사용하지만 용매로서 메탄올을 사용하고 반응을 25℃에서 24시간 동안 수행하여 실시예 140의 생성물을 가수분해시킨다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS (+ESI): 619 [M+H]+
C29H35N3O9SLi·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.37; H, 6.02; N, 6.44
실측치: C, 53.40; H, 5.58; N, 6.48.
실시예 142
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 5에 기재된 공정을 사용하지만 용매로서 메탄올을 사용하고 반응을 25℃에서 24시간 동안 수행하여 실시예 127의 생성물을 가수분해시킨다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O에 용해시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS (+ESI): 587 [M+H]+
C28H33N4O8SLi·3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.01; H, 6.08; N, 8.66
실측치: C, 52.03; H, 5.36; N, 8.04.
실시예 143
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 142에 기재된 공정을 사용하여 실시예 128의 생성물을 가수분해시킨다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI): 623 [M+H]+.
C27H33N4O9S2Li·2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.79; H, 5.61; N, 8.43
실측치: C, 48.66; H, 5.14; N, 8.04.
실시예 144
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물의 에틸 에스테르를 제조한다. 이어서, 실시예 142에 기재된 공정을 사용하여 에틸 에스테르를 가수분해시킨다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(-ESI): 619 [M-H]-.
C32H36N4O7SLi·2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.00; H, 5.93; N, 8.54
실측치: C, 57.65; H, 5.49; N, 8.13.
실시예 145
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 125의 생성물(0.7g, 1mmol)을 메틸렌 클로라이드(9mL)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 가하여 생성된 투명한 용액을 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 추가의 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액(3×50mL)으로 세척하여 건조(K2CO3)시키고, 용매를 스트리핑시켜 백색 고체(0.465g)를 수득한다. 이 물질을 섬광 크로마토그래피(9:1 CH2Cl2:EtOH)시켜 투명한 오일을 수득하고, 헥산으로 수회 세척하여 백색 고체를 수득한다(0.289g, 48%).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI): 601.7 [M+H]+.
C30H40N4O7S·0.25 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.42; H, 6.56; N, 9.01
실측치: C, 58.79; H 6.51; N, 8.74.
실시예 146
2-(사카린-2-일)프로피오닐-L-4-(4'-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 46의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다(융점: 117 내지 122℃)(발포).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C25H28N4O8S·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.53; H, 5.47; N, 9.80
실측치: C, 52.26; H, 5.36; N, 9.23.
실시예 147
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 128에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI): 696 [M+NH4]+.
C31H42N4O9S2·0.5CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.62; H, 6.00; N, 7.76
실측치: C, 51.55; H, 6.21; N, 7.60.
실시예 148
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(N'-3급-부톡시카보닐-2-아미노-2-메틸프로필)에스테르의 합성
(BOC)2O(96mg, 0.44mmol)을 피리딘(50μl)을 함유하는 THF(92mL)중의 실시예 9의 생성물(200mg, 0.4mmol), N-Boc-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(965mg, 0.5mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에 48시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 1N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 세척(1N HCl)하여 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(EtOAc:헥산 2:1)에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 무정형 백색 발포체(150mg, 55%)로서 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: 675에서 [M+H]+.
MS(+ESI): 692(100%)에서 [M+NH4]+.
실시예 149
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-(모르폴린-4-일)에틸 에스테르의 합성
N-Boc-2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 2-모르폴린에탄올로 치환시켜 실시예 148에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C30H40N4O8S·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.58; H, 6.60; N, 8.95
실측치: C, 57.26; H, 6.29; N, 8.82.
실시예 150
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 127에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI): 660.4 [M+NH4]+.
C32H42N4O8S·0.15 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.91; H, 6.50; N, 8.55
실측치: C, 58.64; H, 6.36; N, 8.40.
실시예 151
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-하이드록시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸 피페라진을 4-피페리딘올로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C31H41N3O8S·0.6H2O·0.22 EtOAc에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.28; H, 6.86; N, 6.51
실측치: C, 58.92; H, 6.37; N, 6.47.
실시예 152
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-모르폴린-4'-일)에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸 피페라진을 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C32H44N4O8S·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.20; H, 6.91; N, 8.63
실측치: C, 59.01; H, 6.54; N, 8.38.
실시예 153
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(-ESI): 656 [M-H]-.
C33H43N3O9S·0.1 CH2Cl2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.67; H, 6.54; N, 6.31
실측치: C, 59.83; H, 6.63; N, 6.66.
실시예 154
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-메틸 피페라진을 2-(메틸아미노)에탄올로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C29H39N3O8S·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.18; H, 6.73; N, 7.02
실측치: C, 57.95; H, 6.5; N, 6.9.
실시예 155
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-모르밀옥시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 151의 생성물을 포름산으로 밤새 교반하에 처리하여 표제 화합물을 제조한다. 과량의 포름산을 제거한 후, 표제 화합물을 백색 발포체(130mg, 94%)로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.8(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.02(d, 2H), 5.00(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.6-3.8(br, 2H), 3.4(br s, 1H), 3.25(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.56-1.75(m, 5H), 1.4(m, 1H).
IR(KBr, cm-1) 3400, 2950, 1720, 1680, 1510, 1430, 1325, 1250, 1150, 1010, 650, 75, 540.
MS((+)ESI, m/z(%)) 605(100 [M+NH, 1+].
C28H33N3O9S·0.66H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.09; H, 5.77; N, 7.01
실측치: C, 56.14; H, 5.83; N, 6.78.
실시예 156
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-하이드록시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 64 내지 67℃)(발포).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C30H39N3O8S·0.75H2O·0.1EtOAc에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.51; H, 6.67; N, 6.73
실측치: C, 58.55; H, 6.09; N, 6.78.
실시예 157
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-(2-하이드록시에틸)ㅣ피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
Tos-Pro-Tyr-t-부틸 에스테르를 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하고, N-(2-하이드록실 에틸)피페라진, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 가한후, 0℃로 냉각시키고 밤새 실온에서 교반시켜 카보네이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 95:5 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득한다(융점: 158 내지 160℃)(0.387g, 58%).
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.15(d, 1H, J=7.90Hz), 7.70(d, 2H, J=6.59Hz), 7.40(d, 2H, J=7.90Hz), 7.23(d, 2H, J=8.56Hz), 7.00(d, 2H, J=8.56Hz), 4.42(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.51(m, 4H), 3.34(m, 3H), 3.09(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.43(m, 6H), 2.39(s, 3H), 1.59(m, 3H), 1.39(m, 1H), 1.35(s, 9H).
IR(KBr, cm-1) 3505, 3400, 2990, 2930, 2890, 1730, 1700, 1670, 1510, 1430, 1350, 1220, 1200, 1160, 670, 590, 545.
MS((-)ESI, m/z(%)) 643(98 [M-NH4]).
C32H44N4O8S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.61; H, 6.88; N, 8.69
실측치: C, 59.06; H, 6.95;; N, 8.43.
실시예 158
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-포르밀옥시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
실시예 154의 생성물을 포름산으로 밤새 교반하에 처리하여 표제 화합물을 제조한다. 과량의 포름산을 제거한 후, 표제 화합물을 백색 발포체(110g, 77%)로서 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.8(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.98(dd, 2H), 4.47(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.85-3.15(중첩 m, 7H), 2.40(s, 3H), 1.55(m, 3H), 1.40(m, 1H).
IR(KBr, cm-1) 3420, 2910, 1725, 1510, 1400, 1340, 1270, 1150, 675, 590, 550.
MS((+)ESI, m/z(%)) 579(100 [M+NH, 1+).
C26H31N3O9S·0.66H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.45; H, 5.68; N, 7.33
실측치: C, 54.41; H, 5.60; N, 7.24
실시예 159
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 49 내지 52℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C28H37N3O8S·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 57.52; H, 6.55; N, 7.19
계산치: C, 57.56; H, 6.38; N, 7.14.
실시예 160
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(N-메톡시카보닐메틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
Tos-Pro-Tyr-t-부틸 에스테르를 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 글리신 메틸 에스테르, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 가한후, 0℃로 냉각시키고 밤새 실온에서 교반시켜 카보네이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 3:2 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 백색 발포체를 수득한다(0.640g, 35%).
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.15(d, 1H, J=8.12Hz); 8.12(d, 2H, J=6.15Hz); 7.73(d, 2H, J=8.34Hz); 7.40(d, 2H, J=7.90Hz); 7.24(d, 2H, J=8.56Hz); 6.98(d, 2H, J=8.34Hz); 4.25(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.83(d, 2H, J=6.15Hz); 3.64(s, 3H); 3.32(m, 1H); 3.02(m, 3H); 2.39(s, 3H); 1.56(m, 3H); 1.41(m, 1H); 1.35(s, 9H).
IR(KBr, CM-1)3400, 2990, 1745, 1680, 1500, 1370, 1350, 1200, 1160, 670, 600.
MS((+)ESI, m/z(%))621(100[M+NH4]+).
C29H37N3O9S에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.70; H, 6.18; N, 6.96
계산치: C, 57.63; H, 6.11; N, 6.74.
실시예 161
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-4-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 138에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.21(d, 2H, J=8.2Hz), 7.03(m, 3H); 5.03(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(s, 1H), 3.18-3.01(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.24(m, 6H), 1.17(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.43, 166.31, 154.92, 150.68, 132.91, 132.88, 130.34, 121.78, 117.69, 73.76, 69.61, 54.79, 53.2, 50.52, 39.61, 37.62, 36.58, 36.35, 28.96, 24.02, 21.57, 21.49.
실시예 162
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 156에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DSMO-d6, 400MHz) δ 8.10(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.41(d, 2H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.92(m, 1H); 4.45(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.8(br s, 1H); 3.65(br s, 1H); 3.40(m, 2H); 3.25(s, 3H); 2.95-3.15(중첩 m, 5H); 2.40(s, 3H); 1.85(br, 2H); 1.4-1.6(m, 6H); 1.18(d, 3H); 1.12(d, 3H).
IR(KBr, cm-1) 3400, 2950, 1720, 1520, 1425, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 540.
MS((+)ESI, m/z(%)) 633 [M+NH]+).
실시예 163
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 5에 기재된 공정을 사용하여 실시예 162의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 12.8(s, 1H); 8.10(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.41(d, 2H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.45(m, 1H); 4.10(m, 1H); 3.8(br s, 1H); 3.65(br s, 1H); 3.40(m, 2H); 3.25(s, 3H); 2.95-3.15(중첩 m, 5H); 2.40(s, 3H); 1.85(br, 2H); 1.4-1.6(m, 6H).
IR(KBr, cm-1) 3400, 2950, 1720, 1520, 1425, 1340, 1210, 1160, 1100, 625, 590, 540.
MS((-)ESI, m/z(%)) 572 (100[M-H]-).
C28H35N3O8S·0.33EtOAc.1H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 56.73; H, 6.44; N, 6.77
실측치: C, 56.96; H, 6.01; N, 6.76.
실시예 164
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄(7mL)를 -60℃(클로로포름/드라이 아이스 욕)으로 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.15mL)를 가한다. 실시예 165의 생성물(870mg) 및 무수 DMSO(0.26mL)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, 상기 용액에 서서히 가한다. 반응물을 -60℃에서 30분 동안 무수 조건하에 교반시킨다. 트리에틸아민(1.05mL)를 가한다. 5분 후, 드라이 아이스 욕을 제거한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30mL)를 잔사에 가한다. 혼합물을 시트르산 용액(5%, 2×30mL) 및 포화된 NaHCO3용액(2×30mL) 및 마지막으로 염수로 세척한다. 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 플러싱하여 목적하는 생성물 440mg을 수득한다(융점: 78 내지 80℃).
실시예 165
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(하이드록시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(1.60g) 및 디메틸카바밀옥시 클로라이드(0.30mL)를 빙욕중에서 DMF에 0℃에서 용해시킨다. 탄산칼륨 분말(2.03g)을 용액에 가한다. 빙욕을 5분후에 제거한다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시킨다. 에틸 아세테이트(40mL)를 용액에 가한다. 용액을 시트르산 용액(5%, 40mL)으로 2회 및 포화된 NaHCO3용액(40mL)으로 1회 세척한다. 이어서, 용액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1.07g을 수득한다(융점: 170 내지 172℃).
실시예 166
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(하이드록시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(700mg) 및 디메틸카바밀 클로라이드(0.2mL)를 빙욕중에서 DMF(15mL)에 0℃에서 용해시킨다. 탄산칼륨 용액(1.375g)을 용액에 가한다. 빙욕을 5분 후에 제거한다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시킨다. 에틸 아세테이트(20mL)를 용액에 가한다. 용액을 시트르산 용액(5%, 30mL, 2회) 및 포화된 NaHCO3용액으로 세척한다. 이어서, 용액을 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물 890mg을 수득한다(융점: 107 내지 109℃).
실시예 167
N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
문헌[참조: Cheeseright, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 12, 1595-1600]에 기재된 공정을 사용하여 N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤린을 제조한다. 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3); δ 7.13(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.92(d, 1H), 4.71(q, 1H), 4.25(t, 1H), 3.67(t, 4H), 3.39(dt, 1H), 3.28-3.19(m, 1H), 3.23(t, 4H), 3.18(dd, 1H), 3.08(dd, 1H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.16-2.08(m, 2H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.78-1.66(m, 1H), 1.45(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 171.2, 170.4, 154.8, 150.7, 132.9, 130.3, 121.7, 82.7, 66.3, 62.6, 53.3, 49.6, 46.2, 37.0, 36.6, 36.3, 30.5, 27.8, 24.7.
실시예 168
N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 167의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.04(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.71-4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H), 3.62-3.50(m, 4H), 3.43-3.31(m, 2H), 3.24(dd, 1H), 3.11(t, 4H), 3.09(s, 3H), 3.03(dd, 1H), 2.97(s, 3H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.98-1.80(m, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.65, 174.58, 174.00, 156.60, 151.70, 135.30, 131.20, 122.70, 67.10, 63.10, 54.59, 54.50, 50.6, 47.10, 37.10, 36.50, 36.40, 32.0, 25.60.
실시예 169
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 14 및 117에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.93(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.12(d, 2H), 6.98(d, 2H), 6.44(d, 1HOHH), 4.95(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.06(m, 6H), 2.98(m, 4H), 1.42(m, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.58, 164.75, 154.91, 150.75, 139.33, 132.73, 132.43, 130, 43, 122.18, 119.66, 83.07, 56.02, 53.23, 50.03, 49.03, 41.49, 39.63, 36.56, 36.31, 36.16. 27.87.
실시예 170
N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 90의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.90(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.56(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.07(d, 2H), 5.18(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.76(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.21(m, 2H), 3.08(m, 6H), 2.96(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 173.85, 168.04, 162.06, 158.69, 156.92, 152.06, 137.69, 135.05, 131.83, 131.59, 129.77, 128.44, 128.26, 126.21, 123.17, 119.04, 118.75, 57.04, 54.99, 52.08, 51.66, 43.36, 37.24, 36.83, 36.66.
실시예 171
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-l-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 92의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.88(m, 1/2H), 8.14(m, 1/2H), 7.90(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.03(m, 2H), 5.16(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.41(m, 1H), 3.15(m, 5H), 3.02(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ 173.91, 168.04, 156.93, 152.05, 135.15, 133.81, 133.67, 131.60, 123.13, 113.48, 113.18, 107.38, 107.02, 57.02, 55.02, 52.29, 51.84, 43.45, 37.34, 36.83, 36.66.
실시예 172
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 49의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.67(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.10(d, 1H), 7.00(d, 2H), 5.40(bs, >1H), 4.85(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.07(m, 6H), 2.98(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.41(m, 5H), 2.13(m, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ 173.40, 168.49, 155.26, 144.44, 136.88, 132.95, 130.51, 130.30, 127.28, 122.08, 55.34, 53.45, 43.43, 36.62, 36.38, 35.85, 25.25, 24.54, 21.43.
실시예 173
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 56에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 9.13(m, 1H), 8.90(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.23(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.93(d, 1H), 5.079m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.62(d, 1H), 4.48(d, 1H), 3.92(s, 1H), 3.20-2.05(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.03(s, 3H), 1.32-1.16(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.30, 167.75, 154.19, 150.67, 148.59, 135.72, 132.94, 132.72, 130.27, 123.91, 121.78, 73.62, 69.64, 54.69, 53.12, 50.48, 37.50, 36.53, 36.29, 29.05, 23.73, 21.54, 21.46.
실시예 174
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 91의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.68(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.21(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.21(m, 3H), 3.02(m, 4H), 2.96(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ 173.98, 167.98, 165.89, 162.56, 156.94, 152.06, 142.70, 142.61, 135.11, 133.30, 133.19, 131.57, 124.71, 123.25, 122.21, 121.93, 116.05, 115.71, 57.27, 54.87, 54.79, 51.29, 51.06, 43.24, 37.11, 36.83.
실시예 175
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 169의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.11(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.24(d, 2H), 7.02(d, 2H), 5.16(m, 1H), 4.69(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.33(m, 3H), 3.10(s, 3H), 3.02(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.07, 168.11, 156.93, 152.08, 140.12, 135.05, 134.90, 131.67, 123.28, 121.82, 57.33, 54.77, 50.83, 50.64, 42.94, 39.80, 37.02, 36.84, 36.76.
실시예 176
N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 88의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.70(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.87(d, 2H), 5.09(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.90(m, 5H), 2.80(m, 5H), 1.15(s, 9H).
13C NMR(CD3OD): δ 173.95, 168.09, 159.33, 156.88, 152.09, 137.52, 135.03, 131.54, 128.68, 128.15, 123.32, 57.27, 54.81, 50.75, 43.04, 36.97, 36.82, 36.65, 36.16, 31.35.
실시예 177
N-(톨루엔-4-설포닐)-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 97의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.42-7.33(m, 3.5H), 7.27(d, 1H), 7.19(d, 0.5H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 1H), 5.07-5.00(m, 0.5H), 4.94-4.87(m, 0.5), 3.67(d, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.19-3.08(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.45(s, 1.5H), 2.43(s, 1.5H), 1.70-1.57(m, 1H), 1.34-1.27(m, 1H), 0.94(s, 1.5H), 0.75(s, 1.5H), 0.54(s, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 174.6, 174.4, 171.8, 171.4, 155.7, 150.5, 150.4, 144.5, 144.4, 133.5, 132.6, 130.9, 130.6, 130.0, 129.9, 128.0, 127.9, 122.2, 122.0, 71.2, 70.9, 53.3, 52.2, 47.3, 47.1, 43.0, 42.7, 38.1, 37.9, 36.6, 36.4, 27.0, 26.8, 23.3, 23.0.
실시예 178
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 86의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.10(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.0(d, 2H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.55-3.35(m, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.15-3.00(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.05-1.80(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.2, 156.9, 151.9, 135.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.9, 128.6, 122.9, 63.1, 54.8, 54.7, 50.3, 37.4, 36.8, 36.7, 32.1, 25.5.
실시예 179
N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 180의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.78(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.41-3.31(m, 1H), 3.28-3.07(m, 6H), 2.97(s, 3H), 1.81-1.50(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ 168.3, 168.2, 159.2, 150.9, 145.9, 129.5, 125.6, 125.3, 123.5, 116.9, 109.6, 57.2, 50.2, 48.7, 44.6, 31.4, 30.8, 30.6, 25.7, 19.3.
실시예 180
N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.76(d, 2H), 7.34(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.03-6.97(m, 4H), 5.08-5.04(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.26-3.19(m, 1H), 3.10-3.01(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.56-1.46(m, 3H), 1.25(d, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.8, 170.3, 163.4, 154.8, 150.5, 132.9, 130.1, 129.9, 127.6, 121.6, 114.3, 69.4, 62.1, 55.4, 53.2, 49.5, 37.1, 36.5, 36.2, 29.7, 24.0, 21.5, 21.4.
실시예 181
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 182의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.90(m, 1H), 7.78(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.14(m, 1H), 4.64(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.14(m, 3H), 3.02(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.42(m, 4H), 2.21(m, 1H).
13C NMR(CD3OD): δ174.22, 173.93, 169.59, 156.88, 152.08, 152.05, 146.44, 146.26, 137.75, 137.63, 135.61, 134.96, 131.79, 131.64, 131.55, 131.39, 128.75, 128.66, 123.35, 123.06, 57.03, 54.88, 54.66, 51.64, 42.69, 42.51, 40.34, 37.12, 36.83, 36.66, 32.76, 21.51.
실시예 182
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
표제 화합물을 실시예 49에 기재된 제조 공정에 따라 제조한다. 문헌[참조: Larsson and Carlson, Acta Chemica Scan. 1994, 48, 517-525]에 따라 티오모르폴린 그룹을 1-옥소-티오모르폴린 그룹으로 산화시킨다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.72(m, 2H), 7.69(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.11(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.96(m, 2H), 4.79(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.80(m, 4H), 3.04(4H), 2.92(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 4H), 1.44(s, 3H), 1.36(s, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 169.8, 166.5, 166.3, 154.6, 150.5, 150.4, 144.9, 144.4, 135.7, 135.3, 132.8, 130.5, 130.1, 29.9, 127.4, 126.9, 122.1, 121.4, 82.6, 82.2, 55.6, 53.9, 53.1, 50.6, 48.1, 47.8, 41.7, 40.5, 38.3, 36.4, 36.1, 31.1, 27.5, 21.2.
실시예 183
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.72-7.60(m, 2H), 7.87-7.37(m, 1H), 7.13-7.11(m, 3H), 7.01(d, 2H), 5.08-5.04(m, 1H), 4.81-4.74(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.26-3.19(m, 1), 3.12-2.97(m, 8H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.66-1.57(m, 3H), 1.26(d, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.50, 170.40, 154.90, 153.60, 150.70, 150.30, 133.30, 132.90, 130.10, 125.00, 121.80, 121.80, 118.50, 112.80, 69.60, 62.20, 53.20, 49.60, 37.10, 36.60, 36.30, 30.10, 24.20, 21.59, 21.56.
실시예 184
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 183의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.10(d, 1H), 7.84-7.77(m, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.28(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.72-4.68(m, 1H), 4.19-4.16(m, 1H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.13-3.05(m, 4H), 2.97(s, 3H), 1.86-1.61(m, 4H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.2, 174.1, 164.7, 156.9, 154.9, 152.0, 151.6, 135.8, 135.6, 131.6, 129.7, 122.9, 119.7, 118.8, 63.1, 54.7, 50.5, 37.4, 36.8, 36.6, 31.9, 25.5.
실시예 185
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 92에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.71(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.07(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.36(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.13(m, 4H), 3.07(m, 1H), 2.93(s, 9H), 1.43(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.07, 169.45, 164.42, 155.06, 155.44, 154.81, 152.21, 152.17, 150.58, 148.81, 148.64, 134.90, 134.85, 132.41, 130.29, 124.82, 124.71, 124.66, 121.97, 119.07, 118.76, 117.52, 117.23, 82.92, 55.98, 53.20, 50.10, 49.40, 41.76, 36.41, 36.16, 35.99, 27.64.
실시예 186
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 185의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 6.22(m, 1H), 6.03(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.58(m, 2H), 5.38(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.44(s, 3H), 1.35(m, 3H), 1.32(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 173.97, 167.89, 156.94, 153.53, 152.07, 150.00, 137.48, 135.17, 131.63, 126.54, 126.43, 123.20, 120.21, 119.96, 118.84, 118.57, 57.25, 54.82, 51.29, 49.86, 43.29, 37.21, 36.85, 36.67.
실시예 187
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.64(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.08-6.97(m, 3H), 4.76(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.83(s, 1H), 3.95-3.78(m, 4H), 3.09(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 169.78, 168.36, 153.53, 150.28, 144.84, 133.53, 132.76, 130.51, 130.03, 128.19, 121.58, 82.69, 73.42, 54.56, 53.78, 50.46, 47.05, 46.40, 37.80, 29.06, 27.76, 27.37, 27.04, 23.86, 21.52.
실시예 188
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 187의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.03(d, 2H), 5.35(brs, 1H), 4.91(m, 1H), 4.60(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.91(s, 1H), 3.96-3.28(m, 4H), 3.30-3.07(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.45(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 173.09, 169.45, 153.81, 150.28, 145.02, 133.42, 132.61, 130.60, 130.12, 128.13, 121.86, 73.28, 54.51, 53.31, 50.48, 47.08, 46.47, 36.97, 28.97, 27.35, 27.03, 23.70, 21.52.
실시예 189
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 117에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.89(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.00(m, 3H), 4.87(m, 1H), 4.54(d, 1H), 4.42(d, 1H), 4.18(q, 2H), 3.95(s, 3H), 3.81(s, 1H), 3.11(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.25(t, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.98, 168.34, 154.91, 150.71, 139.62, 132.88, 130.28, 121.85, 117.71, 73.77, 61.66, 54.80, 53.16, 50.53, 39.64, 37.63, 36.60, 36.36, 28.98, 24.00, 13.92.
실시예 190
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 191의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.82(m, 1H), 8.20(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.23(d, 2H), 7.07(d, 1H), 5.58(brs, 1H), 4.83(m, 1H), 4.56(m, 2H), 4.07(s, 1H), 3.14(m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.99(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 173.04, 168.29, 155.16, 153.39, 150.60, 147.96, 136.43, 133.91, 133.06, 130.66, 130.50, 124.65, 122.14, 121.91, 73.43, 54.58, 53.21, 50.38, 37.18, 36.64, 36.38, 29.25, 23.64.
실시예 191
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 56에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+593
C27H36N4O7S2·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 53.88; H, 6.07; N, 9.27.
실측치: C, 53.98; H, 6.07; N, 9.27.
실시예 192
N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
2-피리딘설포닐 클로라이드[참조: Corey, et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 389-392]로 치환시켜 실시예 56의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 8.59(d, 1H), 8.00-7.89(m, 2H), 7.78(d, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.16(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.05-4.99(m, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 4.60-4.57(m, 1H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.06-3.01(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.22-1.19(m, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.90, 170.30, 156.20, 154.80, 150.50, 150.00, 138.00, 133.10, 130.10, 127.00, 123.40, 121.60, 69.20, 62.80, 53.30, 49.60, 37.20, 36.40, 36.20, 29.80, 24.30, 21.42, 21.40.
실시예 193
N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 192의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.67(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.07-8.02(m, 1H), 7.96-7.91(m, 1H), 7.65-7.61(m, 1H), 7.27(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.58-4.54(m, 1H), 3.44-3.37(m, 2H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.13-3.05(m, 4H), 2.96(s, 3H), 1.94-1.89(m, 2H), 1.70-1.63(m, 2H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.5, 174.4, 174.2, 157.7, 156.9, 151.9, 139.9, 135.6, 131.6, 128.8, 124.7, 122.9, 64.1, 54.8, 54.7, 50.9, 37.5, 36.8. 36.7, 31.9, 25.6.
실시예 194
N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 192에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 8.64-8.62(m, 1H), 7.98-7.92(m, 2H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.28-7.21(m, 3H), 7.01(d, 2H), 5.01-4.97(m, 1H), 4.88-4.85(m, 2H), 4.80(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.19(s, 1H), 3.11-3.07(m, 5H), 2.98(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.26-1.18(m, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.4, 155.5, 154.9, 150.7, 150.4, 138.2, 133.0, 130.4, 127.5, 123.5, 121.8, 73.5, 69.5, 54.7, 53.3, 51.0, 37.6, 36.6, 36.4, 29.3, 23.9, 21.52, 21.50.
실시예 195
N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 194의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.70-8.69(m, 1H), 8.07-8.01(m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 4.77-4.67(m, 3H), 4.30(s, 1H), 3.23-3.06(m, 5H), 2.97(s, 3H), 1.27-1.18(m, 6H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.1, 171.2, 157.0, 151.9, 151.6, 139.9, 135.7, 131.8, 131.7, 129.0, 124.6, 122.9, 74.3, 61.6, 55.7, 54.9, 51.9, 37.6, 36.8, 36.7, 30.1, 24.9.
실시예 196
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 49에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.67(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.97(d, 2H), 6.86(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.06(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.35, 167.55, 155.00, 150.61, 144.20, 136.80, 132.51, 130.24, 130.14, 127.20, 121.82, 69.48, 55.14, 53.55, 43.26, 36.43, 36.16, 25.21, 24.56, 21.48, 21.31.
실시예 197
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.68(d, 1H), 7.61-7.52(m, 2H), 7.36(dt, 1H), 7.21(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.94(d, 1H), 5.05(sept, 1H), 4.85(q, 1H), 4.59(d, 1H), 4.41(d, 1H), 3.88(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.16(s, 3H), 1.12(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.1, 162.6, 154.9, 150.7, 137.9, 132.8, 131.3, 130.4, 123.9, 121.8, 121.0, 115.4, 73.5, 69.6, 54.5, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.0, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 198
N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.92-7.87(m, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.93(d, 1H), 5.03(Sept, 1H), 4.83(q, 1H), 4.67(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.03(s, 1H), 3.16-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.24(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.19(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.1, 159.2, 154.9, 150.7, 136.0, 132.9, 132.0, 130.3, 124.6, 121.8, 117.6, 73.3, 69.6, 54.8, 53.2, 50.3, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
실시예 199
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77-7.71(m,1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.40-7.31(m, 1H), 7.20(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.87(d, 1H), 5.05(Sept, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.44(d, 1H), 3.91(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.4, 167.9, 154.9, 150.7, 133.1, 132.7, 130.4, 124.4, 121.8, 118.5, 118.0, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 200
N-(3,5-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77-7.71(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.40-7.31(m, 1H), 7.20(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.87(d, 1H), 5.05(Sept, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.44(d, 1H), 3.91(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.4, 167.9, 154.9, 150.7, 133.1, 132.7, 130.4, 124.4, 121.8, 118.5, 118.0, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 201
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.94-7.86(m, 1H), 7.20(d, 2H), 7.03(D, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.03(Sept, 1H), 4.82(q, 1H), 4.67(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.01(s, 1H), 3.16-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.23(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.20(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.9, 154.9, 150.7, 133.7, 132.8, 130.3, 121.8, 112.1, 106.1, 73.4, 69.6, 54.9, 53.2, 50.4, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
실시예 202
N-(4-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.82(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.21(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.93(d, 1H), 5.05(Sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.41(d, 1H), 3.87(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.16(s, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.1, 154.9, 150.7, 140.4, 134.5, 132.8, 130.4, 129.7, 129.5, 121.8, 73.5, 69.6, 54.6, 53.1, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.0.
실시예 203
N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.88(t, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.51(t, 1H), 7.21(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.92(d, 1H), 5.05(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.58(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.88(s, 1H), 3.18-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.0, 154.9, 150.7, 137.7, 135.7, 133.9, 132.8, 130.7, 130.3, 127.9, 126.2, 121.8, 73.6, 69.96, 54.5, 53.2, 50.5, 37.6, 36.6, 36.3, 29.1, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 204
N-(2-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 8.08(dd, 1H), 7.54-7.52(m, 2H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.19(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.79(d, 1H), 5.00(sept, 1H), 4.78(d, 1H), 4.75-4.68(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.19(s, 1H), 3.09(s, 3H), 3.06(d, 2H), 3.00(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.23(d, 3H), 1.19(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.1, 154.9, 150.7, 135.6, 134.4, 132.8, 132.7, 132.4, 130.3, 127.3, 121.8, 73.3, 69.5, 54.7, 53.3, 50.4, 37.6, 36.6, 36.3, 29.6, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 205
N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.97(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.86(d, 1H), 5.05(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.55(d, 1H), 4.43(d, 1H), 3.92(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.26(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.23(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.9, 154.9, 150.7, 138.7, 136.1, 134.2, 132.7, 131.4, 130.3, 129.8, 127.1, 121.8, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 206
N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.76(d, 2H), 7.62(t, 1H), 7.20(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.85(d, 1H), 5.05(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.42(d, 1H), 3.92(s, 1H), 3.18-3.04(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.27(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.8, 154.9, 150.7, 139.1, 136.5, 133.7, 132.7, 130.3, 126.2, 121.8, 73.7, 69.7, 54.6, 53.1, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.2, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 207
N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 92에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.85(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.96(d, 2H), 6.37(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.06(s, 3H), 2.96(m, 7H), 1.49(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 17.0, 164.5, 154.9, 150.6, 140.0, 136.1, 134.2, 132.5, 131.3, 130.2, 127.4, 125.5, 122.2, 82.8, 56.0, 53.3, 49.9, 49.2, 41.7, 36.5, 36.3, 36.0, 27.8.
실시예 208
N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 92에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.91(m, 1H), 7.66(m, 2H), 7.06(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.33(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.49(m, 3H), 3.12(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.00(m, 2H), 2.94(s, 3H), 1.44(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.0, 164.3, 154.8, 150.6, 138.8, 137.9, 134.3, 132.4, 132.0, 130.3, 129.2, 126.4, 122.1, 83.0, 55.5, 53.1, 50.2, 49.5, 41.8, 36.5, 36.2, 36.0, 27.7.
실시예 209
N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.81(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.06-6.99(m, 5H), 5.04(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.39(d), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.12(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.5, 163.8, 154.9, 150.7, 132.9, 130.4, 130.3, 127.4, 121.7, 114.5, 73.5, 69.5, 55.6, 54.6, 53.2, 50.5, 37.7, 36.6, 36.3, 29.1, 23.9, 21.6, 21.5.
실시예 210
N-(3-메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.47-7.45(m, 2H), 7.37-7.36(m, 1H), 7.21(d, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.04-6.98(m, 3H), 5.04(sept, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.58(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.89(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.23(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.3, 160.2, 154.9, 150.7, 136.9, 132.9, 130.5, 130.4, 121.7, 120.2, 120.0, 112.6, 73.4, 69.6, 55.7, 54.5, 53.2, 50.4, 37.7, 36.6, 36.3, 29.1, 23.7, 21.6, 21.5.
실시예 211
N-(2-메톡시벤젠설포닐)L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.92(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.21(d, 2H), 7.07-7.00(m, 4H), 6.96(d, 1H), 5.01(sept, 1H), 4.83-4.76(m, 1H), 4.73(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.17(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.14-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.22(d, 3H), 1.21(s, 3H), 1.19(d, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.7, 157.7, 154.9, 150.6, 135.4, 133.0, 132.5, 130.3, 125.2, 121.7, 120.5, 112.6, 73.3, 69.5, 56.0, 54.8, 53.3, 50.4, 37.7, 36.6, 36.3, 29.2, 24.1, 21.6, 21.5.
실시예 212
N-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.50(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.05-7.01(m, 3H), 6.97(d, 1H), 5.04(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.89(s, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.25(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.5, 154.9, 153.5, 150.7, 149.4, 132.9, 130.4, 127.6, 122.3, 121.7, 110.6, 110.3, 73.5, 69.6, 56.3, 56.1, 54.6, 53.2, 50.5, 37.7, 36.6, 36.3, 29.2, 23.8, 21.6, 21.5.
실시예 213
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 49에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.89(m, 1H), 7.16(m, 2H), 6.97(m, 4H), 6.77(d, 1H), 4.72(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.09(m, 5H), 2.93(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.42(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.0, 168.0, 167.7, 137.1, 164.4, 164.3, 161.1, 160.9, 157.7, 157.5, 154.8, 150.5, 132.7, 132.6, 132.4, 130.4, 124.0, 123.8, 121.7, 112.2, 111.9, 106.5, 106.1, 105.8, 82.6, 55.4, 53.9, 43.5, 36.4, 36.2, 27.7, 26.8, 25.5.
실시예 214
N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 208의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.04(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.21(d, 2H), 7.02(d, 2H), 5.22(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.08(s, 3H), 3.02(m, 3H), 2.97(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.0, 168.0, 156.9, 152.1, 140.7, 139.3, 135.2, 133.2, 131.6, 130.7, 128.3, 123.2, 57.2, 54.9, 54.6, 51.7, 51.4, 43.3, 37.3, 36.9, 36.7.
실시예 215
N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 207의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.94(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.19(d, 2H), 7.07(d, 2H), 5.23(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.26(m, 4H), 3.17(s, 3H), 2.95(m, 5H).
13C NMR(CD3OD): δ 168.0, 152.1, 142.5, 136.8, 135.0, 132.7, 131.6, 128.6, 127.1, 123.3, 57.2, 54.9, 51.4, 51.2, 43.2, 37.2, 36.8, 36.7.
실시예 216
N-(3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 92에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.93(d), 7.90(m), 7.29(s), 7.27(d), 7.04(d), 4.60(m), 4.46(d), 3.90-3.40(m), 3.10(s), 2.98(s), 1.43(s).
13C NMR(CD3OD): δ 171.5, 166.5, 156.9, 151.9, 135.2, 131.3, 129.9, 127.9, 127.8, 123.1, 117.8, 117.5, 101.4, 83.7, 57.9, 56.0, 42.9, 37.3, 36.9, 36.7, 28.1.
실시예 217
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 49 및 117에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77(s), 7.63(s), 7.08(d), 6.93(d), 6.76(d), 6.71(d), 5.50(d), 5.22(s), 4.82(t), 4.61(q), 3.83(s), 3.25(dt), 3.04(m), 2.90(s), 2.05(dd), 1.34(s).
13C NMR(CDCl3): δ 169.3, 166.8, 154.7, 150.4, 138.4, 132.4, 132.2, 130.2, 121.4, 118.3, 105.4, 82.5, 55.2, 53.6, 53.3, 39.5, 38.3, 36.6, 36.3, 36.1, 27.6, 23.5.
실시예 218
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 49에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 7.88(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.23(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.83(d, 1H), 5.63(dd, 1H), 5.07(t, 1H), 4.58(m, 1H), 3.22-3.00(m, 3H), 3.09(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.07(dd, 1H), 1.44(s, 9H).
13C NMR(CD3OD): δ 171.3, 169.3, 156.9, 152.0, 135.0, 131.6, 126.5, 122.9, 120.2, 119.9, 119.4, 118.7, 118.4, 106.4, 83.6, 56.5, 55.6, 37.1, 36.8, 36.6, 28.1, 25.2.
실시예 219
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티오프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.88(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.22(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.91(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.60(d, 1H), 4.46(d, 1H), 3.89(s, 1H), 3.93-3.83(m, 4H), 3.11(m, 2H), 2.69(m, 4H), 1.29-1.16(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.8, 154.3, 153.5, 150.4, 148.7, 135.8, 133.1, 132.9, 130.4, 124.0, 121.8, 73.7, 69.7, 54.7, 53.2, 50.5, 47.1, 46.4, 37.6, 29.1, 27.4, 27.0, 23.8, 21.6, 21.5.
실시예 220
N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 218의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.89(s, 1H), 7.57-7.46(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.32-7.22(m, 1H), 7.09(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.64(d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.89(s, 1H), 4.88-4.79(m, 1H), 3.17-3.02(m, 3H), 3.02(s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.75(dd, 1H).
13C NMR(CDCl3): δ 173.6, 167.7, 155.5, 152.0, 151.8, 150.1, 148.4, 132.8, 130.4, 124.6, 121.5, 118.7, 118.5, 117.5, 117.3, 117.1, 106.9, 54.9, 53.0, 36.4, 36.2, 36.0, 23.4.
실시예 221
N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.18(d, 2H), 7.11(s, 1H), 7.00(d, 2H), 6.87(d, 1H), 5.03-4.99(m, 1H), 4.84-4.81(m, 1H), 4.65-4.56(m, 2H), 4.07(s, 1H), 3.10-3.01-3.01(m, 5H), 2.98(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.18(s, 2H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.7, 154.9, 150.7, 132.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.0, 127.0, 121.8, 73.4, 69.6, 54.8, 53.2, 50.5, 37.5, 36.6, 36.3, 29.1, 23.8, 21.6, 21.5.
실시예 222
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.21(d, 2H), 7.01(m, 3H), 5.03(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.54(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.86(m, 4H), 3.80(s, 1H), 3.09(m, 2H), 2.68(m, 4H), 1.28(s, 3H), 1.22(m, 6H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.4, 168.3, 153.5, 150.4, 139.3, 133.3, 132.9, 130.4, 121.7, 117.6, 73.8 69.7, 54.8, 53.2, 50.5, 47.1, 46.4, 39.6, 37.6, 29.0, 27.4, 27.1, 24.0, 21.6, 21.5.
실시예 223
N-(8-퀴놀린설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 9.01-8.99(m, 1H), 8.56-8.53(m, 1H), 8.27-8.23(m, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.66-7.61(m, 2H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.17(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.27-5.23(m, 1H), 5.07-4.98(m, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 3.34-3.20(m, 3H), 3.06-2.98(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.64-1.51(m, 3H), 1.23(d, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 172.0, 170.5, 154.9, 151.5, 150.6, 143.9, 136.8, 135.6, 134.9, 134.1, 133.3, 130.2, 129.2, 125.6, 122.3, 121.7, 69.3, 62.8, 53.5, 48.7, 37.3, 36.5, 36.3, 29.7, 24.3, 21.6, 21.6.
실시예 224
N-(8-퀴놀린설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 223의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 9.03-9.01(m, 1H), 8.49-8.42(m, 2H), 8.23-8.20(m, 1H), 8.09-8.07(m, 1H), 7.73-7.61(m, 2H), 7.25(d, 2H), 7.00(d, 2H), 5.30-5.27(m, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 3.38-3.21(m, 3H), 3.09-3.02(m, 4H), 2.95(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.78-1.73(m, 1H), 1.58-1.50(m, 2H).
13C NMR(CD3OD): δ 175.3, 174.2, 164.7, 156.9, 152.9, 145.2, 138.5, 136.9, 135.8, 135.6, 131.6, 130.9, 126.9, 123.8, 122.9, 63.9, 54.7, 50.0, 37.5, 36.8, 36.7, 31.6, 25.5.
실시예 225
N-(8-퀴놀린설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 9.05-9.03(m, 1H), 8.53-8.49(m, 1H), 8.26-8.22(m, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.19(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.00(d, 2H), 5.17(d, 1H), 4.94(m, 1H), 7.74-4.78(m, 2H), 4.66(s, 1H), 3.08-2.99(m, 8H), 1.20-1.16(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.2, 168.9, 154.9, 151.5, 150.6, 144.2, 136.7, 134.4, 134.4, 133.1, 130.3, 129.2, 125.5, 122.3, 121.7, 73.2, 69.3, 54.8, 53.3, 50.6, 37.6, 36.6, 36.3, 29.2, 24.1, 21.5, 21.4.
실시예 226
N-(8-퀴놀린설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 225의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 9.06-9.04(m, 1H), 8.45-8.49(m, 2H), 8.23-8.14(m, 1H), 7.72-7.61(m, 2H), 7.32(d, 2H), 7.03(d, 2H), 5.12(d, 1H), 4.87(d, 1H), 4.69-4.64(m, 2H), 3.28-3.02(m, 5H), 2.98(s, 2H), 1.18(s, 3H), 1.08(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.1, 171.8, 157.1, 152.9, 152.0, 145.5, 138.4, 137.3, 135.8, 135.6, 1135.1, 131.8, 130.9, 126.8, 123.8, 122.9, 73.7, 55.9, 54.8, 51.7, 37.6, 36.8, 36.7, 30.2, 25.0
실시예 227
N-(3-설폰아미도-4-클로로-벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 8.45(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 2H), 5.90(brs, 2H), 5.06-5.02(m, 1H), 4.79-4.72(m, 1H), 4.14-4.10(m, 1H), 3.42-3.39(m, 1H), 3.25-3.14(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.96(s, 3H), 1.98-1.96(m, 1H), 1.72-1.62(m, 3H), 1.28-1.25(m, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.8, 170.7, 155.1, 150.6, 141.4, 136.9, 136.1, 132.9, 132.8, 131.9, 130.3, 128.7, 121.9, 69.8, 62.1, 53.3, 49.6, 36.9, 36.6, 36.4, 30.4, 24.3, 21.6, 21.6.
실시예 228
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 182에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.77(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.33(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.12(d, 2H), 7.01(m, 2H), 5.10(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.05(m,4H), 2.96(m, 3H), 2.74(m, 1H), 2.42(m, 4H), 1.30-1.20(m, 6H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.6, 170.4, 166.8, 166.7, 154.9, 150.7, 150.6, 145.1, 144.8, 135.8, 135.5, 132.7, 130.6, 130.4, 130.3, 130.0, 127.7, 127.1, 122.4, 121.8, 69.8, 69.4, 55.8, 53.7, 52.9, 50.8, 48.2, 47.9, 42.0, 41.2, 38.4, 36.6, 36.5, 36.3, 31.2, 21.5, 21.5.
실시예 229
N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1-옥소티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 182에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.91(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.97(m, 4H), 4.71(m, 1H), 4.55(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.11(m, 4H), 2.85(m, 3H), 2.80(m, 1H), 2.60(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.39(s, 9H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.0, 168.0, 167.9, 166.4, 166.2, 164.6, 164.4, 162.7, 161.4, 161.2, 157.9, 157.8, 154.8, 150.6, 150.4, 132.8, 132.5, 132.4, 130.9, 130.4, 130.1, 123.3, 123.1, 122.2, 121.6, 121.1, 122.6, 122.2, 111.9, 106.6, 106.3, 105.9, 82.8, 82.3, 55.8, 54.1, 53.2, 51.6, 49.2, 48.7, 43.1, 42.3, 38.7, 36.5, 36.2, 31.8, 27.7.
실시예 230
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르의 합성
실시예 161의 생성물(1g, 0.72mmol)을 네오펜틸 알콜(5mL)에 용해시킨다. 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(260mg, 0.9mmol)을 가하고, 혼합물을 불활성 대기하에 100℃에서 48시간 동안 가열시킨다. 과량의 네오펜틸 알콜을 감압하게 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, CHCl3중의 1% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.02g, 97%)로서 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+) ESI[M+H]+610; [M+NH4]-627(100%).
C29H39N5O7S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.18; H, 6.45; N, 11.49
실측치: C, 53.46; H, 6.38; N, 11.06.
실시예 231
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌-2,2-디메틸프로필 에스테르의 합성
실시예 173의 생성물을 실시예 230에 기재된 제조 공정에 따라 에스테르교화 반응시킨다. 화합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3중의 1% MeOH)에 의해 정제한 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(720mg, 47%)로서 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C28H38N4O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.43; H, 6.31; N, 9.23.
실측치: C, 55.37; H, 6.32; N, 9.22.
실시예 232
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르의 합성
실시예 161의 생성물을 실시예 230에 기재된 제조 공정에 따라 에스테르교환 반응시킨다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3중의 1% MeOH)한 후에 표제 화합물을 수득한다(860mg, 70%).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C26H35N5O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.68; H, 5.94; N, 11.8
실측치: C, 52.49; H, 5.93; N, 11.62.
실시예 233
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 161에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+) ESI[M+H]+554; [M+NH4]+571(100%).
C23H31N5O7S2·0.2 EtOAc에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.04; H, 5.75; N, 12.26.
실측치: C, 50.12; H, 5.69; N, 12.19.
실시예 234
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
실시예 173의 생성물을 실시예 230에 기재된 제조 공정에 따라 에스테르교환 반응시킨다. 화합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3중의 2% MeOH)에 의해 정제한 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.2g, 61%)로서 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C25H32N4O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.18; H, 5.71; N, 9.92
실측치: C, 53.14; H, 5.72; N, 9.57.
실시예 235
N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르의 합성
실시예 173의 생성물을 실시예 230에 기재된 제조 공정에 따라 에스테르교환 반응시킨다. 화합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3중의 2% MeOH)한 후 EtOAc/헥산 으로부터 재결정화하여 백색 고체(1g, 65%)로서 분리한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C27H34N4O4S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.9; H, 5.8; N, 9.48
실측치: C, 54.77; H, 5.65; N, 9.46.
실시예 236
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-메톡시페닐 에스테르의 합성
메틸렌 클로라이드(25mL)중의 실시예 139의 화합물(1.79g, 3.31mmol), 2-메톡시-페놀(0.45g, 3.64mmol) 및 BOP(1.61g, 3.64mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.7mL, 4.97mmol)을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 질소하에 교반하면서 24시간 동안 서서히 가온한다. 반응물을 포화된 염수 100mL를 가하여 퀀칭시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 2N HCl(3회), 포화된 중탄산나트륨(3회) 및 포화된 염수(2회)로 연속하여 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 증발시켜 조 생성물 2.1g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(용출제: 96-4 메틸렌 클로라이드:EtOAc)하여 백색 고체 1.85g을 수득하고, 헥산으로 연마하여 백색 결정 1.68g(79%)을 수득한다(융점: 72 내지 75℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C29H35N5O8S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.94; H, 5.46; N, 10.85
실측치: C, 53.45; H, 5.62; N, 10.31.
실시예 237
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르의 합성
n-부탄올(50mL)중의 실시예 139의 화합물(2g)의 용액을 빙냉시키면서 HCl 기체로 포화시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 36시간 동안 교반시키고, 진공하에 증발시켜 거의 건조시킨 다음 5% NaHCO3및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기 층을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 900mg을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [(+)ESI], [M+H]+596.
실시예 238
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-프로필 에스테르의 합성
n-프로판올(50mL)중의 N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴 -L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(2g)의 용액을 빙냉시키면서 HCl 기체로 포화시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 36시간 동안 교반시키고, 진공하에 증발시켜 거의 건조시킨 다음 5% NaHCO3및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1500mg을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [(+)ESI], [M+H]+582.
실시예 239
N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르의 합성
요오드화칼륨(324mg)을 DMF(5mL)중의 실시예 139의 화합물(1.08g), 클로로메틸피발레이트(294mg) 및 분말화된 K2CO3(222mg)의 혼합물에 한번에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 물(12mL) 및 에틸 아세테이트(60mL) 사이에 분배시킨다. 분리된 유기층을 빙냉 0.1N 티오 황산나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 750mg을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [(+)ESI], [M+H]+654.
실시예 240
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체를 수득한다(융점: 60 내지 65℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI) 694.3[M+H4]+.
C36H44N4O7S·0.5C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.31; H, 6.71; N, 7.77
실측치: C, 63.12; H, 6.58; N, 7.69.
실시예 241
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
Tos-Pro-Tyr-t-부틸 에스테르를 4-니트로페닐클로로포르메이트로 처리하고, 에틸이소니페코테이트, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 가한후, 0℃로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반시켜 카바메이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 95:5 EtOAc:Et3N)에 의해 정제하여 백색 고체(0.78g, 39%)를 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.15(d, 1H, J=7.68Hz); 7.70(d, 2H, J=8.34Hz); 7.40(d, 2H, J=7.90Hz); 7.22(d, 2H, J=8.56Hz); 7.00(d, 2H, J=8.56Hz); 4.37(m, 1H), 4.07(q, 2H, J=7.14, 14.08Hz); 4.03(m, 2H); 3.90(m, 1H); 3.34(m, 1H); 3.09(m, 2H); 3.00(m, 3H); 2.59(m, 1H); 2.39(s, 3H); 1.87(m, 2H); 1.58(m, 5H); 1.41(m, 1H); 1.35(s, 9H); 1.18(t, 3H, 7.14Hz).
IR(KBr, cm-1): 3410, 2990, 2950, 1725, 1680, 1510, 1430, 1355, 1220, 1200, 1170, 1000, 675, 595.
MS((+) ESI, m/z(%)) 689(100[M+NH4]+); 691(37[M+NH4]+).
C34H45N3O9S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.79; H, 6.75; N, 6.25
실측치: C, 60.59; H, 6.67; N, 6.22.
실시예 242
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(4'-(2'-아미노에틸)모르폴리노)카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 152의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.75(s, 1H); 8.08(d, 1H); 7.68(d, 2H); 7.60(t, 1H); 7.39(d, 2H); 7.21(d, 2H); 6.97(d, 2H); 4.46(m, 1H); 4.08(m, 1H); 3.56(m, 4H); 3.26(m, 3H); 3.09(m, 2H); 2.94(m, 1H); 2.49(s, 6H); 2.48(s, 3H); 1.5(m, 3H); 1.38(m, 1H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2975, 1725, 1650, 1500, 1350, 1150, 650, 575, 550.
MS((-)ESI, m/z(%)) 587(100[M-H]+).
C28H36N4O8S·HCOOH·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.11; H, 6.11; N, 8.70
실측치: C, 53.96; H, 6.02; N, 8.68.
실시예 243
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[4-(카복시)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌의 합성
방법 6 및 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 241의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.50(bs, 2H); 8.08(d, 1H, J=7.90Hz); 7.69(d, 2H, J=8.34Hz); 7.39(d, 2H, J=7.90Hz); 7.22(D, 2H, J=8.56Hz); 6.99(d, 2H, J=8.56Hz); 4.46(m, 1H); 4.09(m, 1H); 4.00(m, 1H); 3.90(m, 1H); 3.30(m, 1H); 3.09(m, 3H); 2.95(m, 2H); 2.49(m, 1H); 2.38(s, 3H); 1.86(m, 2H); 1.36-1.61(m, 6H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2960, 1720, 1535, 1430, 1350,1200, 1160, 670, 590, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 605(100[M+NH4]+).
C28H33N3O9S H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.53; H, 5.65; N, 6.94
실측치: C, 55.23; H, 5.82; N, 6.59.
실시예 244
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
Tos-Pro-Tyr-iPr 에스테르를 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 디에탄올 아민, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 가한후, 0℃로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반시켜 카바메이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 98:2 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 백색 발포체(0.180g, 28%)를 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.26(d, 1H, J=7.90Hz); 7.69(d, 2H, J=8.12Hz); 7.40(d, 2H, J=8.12Hz); 7.23(D, 2H, J=8.56Hz); 6.99(d, 2H, J=8.56Hz); 4.87(m, 1H); 4.83(t, 1H, J=5.49Hz); 4.76(t, 1H, J=5.49Hz); 4.42(m, 1H); 4.08(m, 1H); 3.58(m, 2H); 3.51(m, 2H); 3.44(m, 2H); 3.34(m, 3H); 2.99-3.09(m, 3H); 2.39(s, 3H); 1.59(m, 3H); 1.41(m, 1H); 1.16(d, 3H, J=6.15Hz); 1.12(d, 3H, J=6.15Hz).
IR(KBr, cm-1): 3420, 2940, 1725, 1535, 1670, 1520, 1460, 1410, 1350, 1220, 1160, 1110, 670, 600, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 606(15[M+H]+); 623(100[M+NH2]+).
C29H39N3O9S H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.66; H, 6.56; N, 6.84
실측치: C, 56.66; H, 6.41; N, 6.72.
실시예 245
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
Tos-Pro-Tyr-iPr 에스테르를 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 3-피페리딘 메탄올, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 가한후, 0℃로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반시켜 카바메이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 3:2 EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 백색 발포체(0.519g, 67%)를 수득한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.26(d, 1H, J=7.90Hz); 7.69(d, 2H, J=8.12Hz); 7.40(d, 2H, J=8.12Hz); 7.22(d, 2H, J=8.56Hz); 6.98(d, 2H, J=8.34Hz); 4.85(M, 1H); 4.57(bs, 1H); 4.42(m, 1H); 3.99-4.09(m, 3H); 3.85(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.22(m, 1H); 2.91-3.10(m, 4H); 2.80(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.39(s, 3H); 1.51-1.72(m, 6H); 1.42(m, 2H); 1.16(d, 3H, J=6.15Hz); 1.11(d, 3H), J=6.15Hz).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2990, 2940, 2880, 1725, 1520, 1430, 1350, 1220, 1165, 1100, 660, 600, 550.
MS((-) ESI, m/z(%)) 614(30[M-H]).
C31H41N3O8S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.47; H, 6.71; N, 6.82
실측치: C, 59.83; H, 6.61; N, 6.59.
실시예 246
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-트리플루오로메탄설포닐피라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 128에 요약된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI): 733[M+H]+.
C31H39F3N4O9S2·0.10C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.20; H, 5.40; N, 7.55
실측치: C, 50.25; H, 5.46; N, 7.07.
실시예 247
N-(4-(N-페닐우레아)벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
실시예 107(250mg, 0.51mmol), 페닐 이소시아네이트(62mg, 0.56mmol) 및 트리에틸아민(76μL, 0.56mmol)의 혼합물을 아르곤하에 환류 가열시킨다. 밤새 계속 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산:EtOAc 1:1, 이어서 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체(160mg, 46%)로서 수득한다(융점: 112 내지 115℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS(+ESI) [M+NH4]+697(100%).
실시예 248
N-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.70-7.66(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.01(d, 2H), 5.09-4.95(m, 1H), 4.89-4.75(m, 2H), 4.14-4.07(m, 1H), 3.93-3.85(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 3.13-2.97(m, 9H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.63(1.50(m, 3H), 1.20(d, 6H);
13C NMR(CDCl3): δ 170.7, 170.6, 170.5, 156.3, 155.8, 154.9, 150.6, 140.1, 139.2, 135.1, 135.1, 13.2, 133.0, 133.0, 132.9, 130.2, 130.1, 129.9, 126.9, 126.4, 126.3, 125.8, 121.7, 118.3, 114.5, 69.6, 62.1, 62.0, 53.2, 49.6, 46.6, 46.5, 45.1, 42.7, 40.9, 37.1, 36.6, 36.3, 30.1, 30.0, 29.2, 27.8, 24.2, 24.2, 21.6, 21.6.
실시예 249
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
N-메틸피라졸-3-설포닐 클로라이드(유럽 특허원 제095925호)로 치환시켜 실시예 56의 제조 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.45(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.09(d, 1H), 7.01(d, 2H), 6.71(d, 1), 5.03-4.98(m, 1H), 4.87-4.84(m, 1H), 4.60-4.59(m, 2H), 4.05(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.12-3.01(m, 5H), 2.98(s, 3H), 1.22-1.15(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 168.3, 154.9, 150.7, 146.7, 133.0, 131.9, 130.3, 121.7, 108.9, 73.5, 69.5, 54.7, 53.3, 50.7, 39.9, 37.7, 36.6, 36.3, 28.8, 24.1, 21.5, 21.5.
실시예 250
N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 249의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.25(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.32(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.70(d, 1H), 4.74-4.71(m, 1H), 4.68(d, 1H), 4.56(d, 1H), 4.12(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.24-3.07(m, 5H), 2.97(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.13(s, 3H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.1, 171.4, 157.0, 151.9, 148.2, 135.7, 134.2, 131.8, 122.9, 109.6, 74.4, 55.6, 55.0, 51.5, 40.0, 37.6, 36.8, 36.7, 29.6, 24.8.
실시예 251
N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
3-피리딘설포닐 클로라이드 대신에 4-피리딘설포닐 클로라이드 N-옥사이드를 사용하여[참조: Marsais and coworkers, J. Org. Chem. 1987, 52, 1133-1136] 실시예 56에 요약된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 문헌[참조: Aoyagi and coworkers, Synthesis 1997, 891]의 공정을 사용하여 N-옥사이드를 탈산소화시킨다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 8.89-8.87(m, 2H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.19(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.79(d, 1H), 5.05-5.01(m, 1H), 4.85-4.82(m, 1H), 4.58(d, 1), 4.45(d, 1H), 3.91(s, 1H), 3.11-3.02(m, 5H), 2.99(s, 3H), 1.28-1.16(m, 12H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.3, 167.7, 154.9, 151.5, 150.7, 144.2, 132.7, 130.3, 121.8, 120.9, 73.6, 69.7, 54.6, 53.1, 50.4, 37.5, 36.6, 36.3, 29.1, 23.6, 21.6, 21.5.
실시예 252
N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 251의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CD3OD): δ 8.78(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.06(d, 2H), 4.69-4.61(m, 3H), 4.16(s, 1H), 3.25-3.19(m, 1H), 3.13-3.05(m, 4H), 2.97(s, 3H), 1.25(s, 6H).
13C NMR(CD3OD): δ 174.1, 170.5, 157.0, 152.2, 152.0, 147.2, 135.8, 131.8, 123.1, 122.7, 73.9, 55.6, 54.9, 54.4, 37.5, 36.8, 36.7, 30.1, 24.8.
실시예 253
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF(10mL)중의 출발 산(500mg), (2S)-2-아미노-3-{4-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸카바모일옥시]페닐}프로피온산 3급-부틸 에스테르(730mg), HOBt(235mg) 및 4-메틸모르폴린(0.87mL)의 용액을 0℃에서 빙욕중에서 교반시킨다. 이 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(360mg)을 가한다. 빙욕을 10분 후에 제거한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트(20mg)을 가한다. 용액을 포화된 NaHCO3용액(30mL)로 2회 세척하고, 염수로 세척한다. 용액을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 385mg을 수득한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+ESI)], [M+H]+663.
실시예 254
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 253에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+ESI)], [M+H]+617.
실시예 255
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 253의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+ESI)], [M+H]+607.
실시예 256
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 254의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+ESI)], [M+H]+561.
실시예 257
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 64 내지 67℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+699.
C31H40CIFN4O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.90; H, 5.9; N, 7.8
실측치: C, 51.53; H, 5.50; N, 7.62.
실시예 259
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 258의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+1] 603.
C24H27FN3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.02; H, 4.63; N, 7.15
실측치: C, 49.25; H, 4.89; N, 6.73.
실시예 260
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 111 내지 114℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: +ESI[M+NH4]+ 719.
C30H37CIFN3O7S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.02; H, 5.46; N, 5.8
실측치: C, 50.23; H, 5.10; N, 5.50.
실시예 261
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-(클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 77 내지 81℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+NH4]+ 705.
C29H35CIFN3O7S3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.61; H, 5.13; N, 6.1
실측치: C, 50.33; H, 5.07; N, 5.94.
실시예 262
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 65 내지 69℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+NH4]+647.
C27H33CIFN3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.46; H, 5.28; N, 6.4
실측치: C, 51.29; H, 5.19; N, 6.50.
실시예 263
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 68 내지 72℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+626.
C28H36CIN3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.77; H, 5.80; N, 6.71
실측치: C, 53.26; H, 5.8; N, 6.63.
실시예 264
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+685.
C30H38CIN4O7에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.59; H, 5.59; N, 8.18
실측치: C, 52.09; H, 5.48; N, 7.77
실시예 265
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+580.
C27H34CIN3O7S·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.04; H, 6.00; N, 7.13
실측치: C, 55.06; H, 5.71; N, 6.93.
실시예 266
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+748.
C34H39CIFN5O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.57; H, 5.25; N, 9.3
실측치: C, 54.26; H, 5.10; N, 9.07.
실시예 267
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 80 내지 86℃).
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [M+H]+762.
C34H41CIFN5O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.14; H, 5.42; N, 9.19.
실측치: C, 54.67; H, 5.40; N, 8.69.
실시예 268
N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C26H32N4O9S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.16; H, 5.59; N, 9.72
실측치: C, 53.69; H, 5.24; N, 9.52.
실시예 269
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
방법 4에 기재된 공정을 사용하여 실시예 268의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C26H34N4O7S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.13; H, 6.27; N, 10.25
실측치: C, 56.30; H, 6,12; N, 10.05.
실시예 270
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(티아모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 82에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C29H37N3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.69; H, 6.18; N, 6.96
실측치: C, 57.36; H, 5.99; N, 6.76.
실시예 271
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.62(s, 1H); 8.11(d, 1H); 7.73(d, 2H); 7.45(m, 4H); 7.26(m, 3H); 7.04(m, 2H); 6.95(m, 1H); 6.25(d, 1H); 4.90(m, 1H); 4.50(m, 1H); 4.11(m, 1H); 3.6(br, 4H); 3.4(br, 4H); 3.10(m, 2H); 3.00(m, 1H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.12(d, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3400-3500(br), 2950, 2900, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
MS((+) ESI, m/z(%)) 706(100[M+H]+).
C36H43N5O8S·0.35 EtOAc에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.98; H, 6.27; N, 9.51
실측치: C, 50.31; H, 6.16; N, 9.33.
실시예 272
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 271의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.8(s, 1H); 8.62(s, 1H); 8.11(d, 1H); 7.73(d, 2H); 7.45(m, 4H); 7.26(m, 3H); 7.04(m, 2H); 6.95(m, 1H); 6.25(d, 1H); 4.50(m, 1H); 4.11(m, 1H); 3.6(br, 4H); 3.4(br, 4H); 3.10(m, 2H), 3.00(m, 1H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 1725, 1650, 1540, 1450, 1240, 1210, 1000, 760, 675, 580, 540.
MS((-) ESI, m/z(%)) 662(100[M-H]+).
실시예 273
N-(1-n-부틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 137에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.89(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.21(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.02(d, 2H), 5.04(sept, 1H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.57(d, 1H), 4.41(d, 1H), 4.16(t, 2H), 3.78(s, 1H), 3.14(dd, 1H), 3.06(dd, 1H), 3.09(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.85(pent. 2H), 1.36-1.23(m, 2H), 1.27(s, 3H), 1.24(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.16(s, 3H).
13C NMR(CDCl3): δ 170.4, 168.3, 154.9, 150.7, 139.2, 131.8, 130.3, 121.8, 117.0, 73.8, 69.6, 54.8, 53.2, 52.7, 50.6, 37.7, 36.6, 36.3, 31.8, 28.9, 24.0, 21.6, 21.5, 19.4, 13.3.
실시예 274
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.69(dd, 2H), 8.28(d, 1H); 7.71(d, 2H); 7.43(m, 4H); 7.26(d, 2H); 7.04(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.42(m, 1H); 4.05(m, 1H); 3.4-3.8(brm, 9H); 3.05(m, 3H); 2.40(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.15(d, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 1725, 1650, 1510, 1200, 1160, 1100, 1010, 650, 600, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 692(100[M+H]+).
C35H41N5O9S·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.60; H, 6.07; N, 9.93
실측치: C, 59.45; H, 5.86; N, 9.88.
실시예 275
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 164의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [(-)ESI][M+H]) 516.
실시예 276
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 165의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS [(-)ESI][M-H]) 518.
실시예 277
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 166 내지 167℃).
실시예 278
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 107의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C23H28N4O7S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.34; H, 4.84; N, 9.60
실측치: C, 47.57; H, 5.20; N, 8.75.
실시예 279
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
아세토니트릴(3mL)를 -40℃(CH3CN/드라이 아이스)으로 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.10mL)를 가한다. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-하이드록시프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(300mg) 및 무수 DMSO(0.008mL)를 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 상기 용액에 가한다. 반응물을 -40℃에서 30분 동안 무수 조건하에 교반시킨다. 트리에틸아민(0.33mL)를 용액에 가한다. 드라이 아이스욕을 5분후에 제거한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트(15mL)를 가한다. 혼합물을 물(3회)로 세척한 다음 염수로 세척한다. 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 플러싱하여 표제 화합물 150mg을 수득한다(융점: 84 내지 85℃).
실시예 280
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 84 내지 85℃).
실시예 281
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+)ESI], [M+NH4]+599.
실시예 282
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 7에 기재된 공정을 사용하여 실시예 281의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+)ESI], [M+NH4] 557.
실시예 283
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.27(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.45(m, 7H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.42(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.65(br s, 4H); 3.45(br s, 4H); 3.35(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.38(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.18(d, 3H); 1.11(d, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 1725, 1675, 1625, 1501, 1425, 1350, 1250, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 708(100[M+NH2]+).
C36H42N4O8S·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.79; H, 6.19; N, 8.01
실측치: C, 61.64; H, 6.10; N, 7.72.
실시예 284
N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
1-메틸이미다졸-4-설포닐-Pro-Tyr-iPr 에스테르를 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리한 다음 디메틸아민, 트리에틸아민, 메틸렌 클로라이드를 첨가한후, 0℃로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반시켜 카바메이트를 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 95:3:2 EtOAc:EtOH:Et3N)에 의해 정제한 다음 EtOAc로부터 재결정화시킨다. 백색 고체를 수득한다(융점: 162 내지 164℃)(8.7g, 66%).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C24H33N5O7S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.82; H, 6.21; N, 13.08
실측치: C, 53.47; H, 6.13; N, 12.96.
실시예 286
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 285의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다(융점: 116 내지 118℃).
실시예 287
N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 70 내지 71℃).
실시예 288
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
메탄올(무수)을 0℃로 냉각시킨다. HCl을 15분 동안 용액내에서 버블링시켜 포화된 용액을 제조한다. 실시예 277의 화합물을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 이어서 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 메탄올(2M, 5mL)중의 NH3를 가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔사를 CH3CN:H2O(20:80)중에서 역상 HPLC에 의해 정제한다. 보유 시간 12.45분에서, 생성물을 분리시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO중) 1.47-1.55ppm(1H)에서 다중선, 1.63-1.72ppm(3H's), 2.87ppm(3H's)에서 단일선; 3.02ppm(3H's)에서 단일선, 3.05-3.10ppm(2H's)에서 다중선, 3.17-3.22ppm(1H)에서 다중선, 3.37-3.42ppm(1H)에서 다중선, 3.62ppm(3H's)에서 단일선, 4.21-4.23ppm(1H)에서 단일선, 4.48-4.56ppm(1H)에서 사중선, 7.00-7.03ppm(2H's)에서 이중선, 7.23-7.26ppm(2H's)에서 이중선, 7.20-7.50ppm에서 광범위한 피크, 8.02-8.03ppm(4H's)에서 이중선, 8.48-8.52ppm(1H)에서 이중선.
실시예 289
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-하이드록시프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다(융점: 80 내지 82℃).
실시예 290
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-하이드록시프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-하이드록시프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(160mg)을 포름산(7ml)에 용해시킨다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 20:80 CH3CN/물 중에서 역상 HPLC를 사용하여 정제한다. 보유 시간 5.85분에서 표제 화합물 50mg을 수득한다(융점: 170 내지 172℃).
실시예 291
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 283의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.8(s, 1H); 8.27(d, 1H); 7.69(d, 2H); 7.45(m, 7H); 7.24(d, 2H); 7.02(d, 2H); 4.42(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.65(br s, 4H); 3.45(br s, 4H); 3.35(m, 1H); 3.05(m, 3H); 2.38(s, 3H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 1725, 1675, 1625, 1510, 1425, 1350, 1260, 1175, 1110, 1010, 700, 660, 590, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 666(100[M+NH4]+).
C33H36N4O8S·0.66H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.00; H, 5.69; N, 8.48
실측치: C, 60.36; H, 5.70; N, 7.81.
실시예 292
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
실시예 287 및 288에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+) ESI] [M+H] 604.
실시예 293
N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바닐옥시)페닐알라닌의 합성
방법 11에 기재된 공정을 사용하여 실시예 166의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다(융점: 82 내지 83℃).
실시예 294
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-메틸-N-(2-(N'-메틸-N'-톨루엔설포닐-아미노)에틸)카바밀옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 8.27(d, 1H); 7.71(d, 2H); 7.69(d, 2H); 7.40(m, 4H), 7.24(d, 2H); 6.99(d, 2H); 4.86(m, 1H); 4.43(m, 1H), 4.06(m, 1H); 3.51(m, 1H); 3.2-3.35(m, 3H); 2.9-3.2(중첩 m, 7H); 2.67(d, 3H); 2.38(s, 6H); 1.60(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.20(d, 3H); 1.15(d, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3400, 2975, 2950, 1725, 1680, 1510, 1450, 1400, 1280, 1225, 1150, 1110, 800, 730, 675, 575, 550.
MS((+) ESI, m/z(%)) 760(100[M+NH4]+).
C36H46N4O9S2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.20; H, 6.24; N, 7.54
실측치: C, 57.90; H, 6.30; N, 7.34.
실시예 295
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-(2-(N'-페닐아미노카보닐옥시)에틸)카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 4에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 9.67(s, 1H); 8.27(d, 1H); 7.72(d, 2H); 7.47(d, 2H); 7.42(d, 2h); 7.24(m, 4H); 6.98(m, 3H); 4.87(m, 1H); 4.45(m, 1H); 4.18(m, 2H); 4.05(m, 1H); 3.4(m, 3H); 3.05(m, 3H); 2.40(s, 3H); 1.6(m, 3H); 1.40(m, 1H); 1.2(d, 3H); 1.15(d, 3H).
IR(KBr, cm-1): 3350, 2950, 1725, 1675, 1600, 1550, 1500, 1325, 1200, 1150, 1100, 650, 575, 525.
MS((+) ESI, m/z(%)) 698(100[M+NH4]+).
C34H40N4O9S2·0.21EtOAc·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.08; H, 6.07; N, 7.91
실측치: C, 59.08; H, 6.02; N, 7.80.
실시예 296
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 제조 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+)ESI], [M+NH4] 583.
실시예 297
N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
적절한 출발 물질로 치환시켜 실시예 2에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
MS: [(+)ESI], [M+NH4] 597.
실시예 298
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
방법 5에 기재된 공정을 사용하여 실시예 288의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다(융점: 130 내지 132℃).
실시예 299
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-3급-부톡시카보닐-2-((4R)-5,5-디메틱-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르의 합성
0.5당량의 피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
물리적 데이타는 다음과 같다:
C59H74N6O14S4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.69; H, 6.18; N, 6.96
실측치: C, 58.01; H, 6.07; N, 6.68.
실시예 300
피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-카복시-2-((4R)-5,5-디메틸-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐} 에스테르의 합성
실시예 299의 디-t-부틸 에스테르를 포름산으로 가수분해시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 제조한다(300mg, 정량).
물리적 데이타는 다음과 같다:
C59H58N6O14S4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.83; H, 5.34; N, 7.67
실측치: C, 55.10; H, 5.57; N, 7.37.
또한, 표 IIIA내의 실시예 319, 324, 325, 332, 333, 334, 335 및 349는 하기에 예시되어 있다:
실시예 319
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(300mg)을 포름산(15mL)에 용해시킨다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 HPLC(역상, 20 내지 80% CH3CN/물)로 정제시킨다. 보유 시간 10.75분에서 표제 화합물 82mg이 수득되었다(융점: 128 내지 130℃).
실시예 324
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(130mg)을 포름산(7mL)에 용해시킨다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 목적 생성물 150mg을 수득한다(융점: 111 내지 112℃).
실시예 325
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(150mg)을 포름산(7mL)에 용해시킨다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC(역상, 20 내지 80% CH3CH/물)로 정제시킨다. 반응 시간은 10.34분이었다. 생성물을 동결 건조시켜 표제 화합물 82mg을 수득한다(융점: 99 내지 101℃).
실시예 332
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
출발 물질 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(300mg) 및 메틸설포닐 클로라이드를 0℃에서 빙욕중에서 THF(7mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.21mL)를 가한다. 빙욕을 10분 후에 제거한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트(20mL)를 가한다. 혼합물을 시트르산(5%, 20mL, 2x)으로 세척하고, 포화된 NaHCO3용액(20mL)로 세척한 다음 염수로 세척한다. 용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 분출시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 목적 생성물 300mg을 수득한다(융점: 73 내지 74℃).
실시예 333
N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(300mg) 및 LiOH 용액(2M, 0.6mL)를 메탄올(6mL)에 가한다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC(역상, 20 내지 80% CH3CN/물)으로 정제시킨다. 보유 시간 12.11분에서 목적 생성물 27mg이 수득되었다(융점: 130 내지 132℃).
실시예 334
N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(300mg) 및 LiOH 용액(2M, 0.5mL)를 메탄올(6mL)에 가한다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC(역상, 20 내지 80% CH3CN/물)로 정제시킨다. 보유 시간 12.69분에서 목적 생성물 20mg이 수득되었다(융점: 123 내지 125℃).
실시예 335
N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르(300mg) 및 LiOH 용액(2M, 0.5mL)를 메탄올(6mL)에 가한다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC(역상, 20 내지 80% CH3CN/물)로 정제시킨다. 보유 시간 11.78분에서 목적 생성물 25mg이 수득되었다(융점: 123 내지 125℃).
실시예 349
N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성
출발 물질 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르(200mg)을 포름산(5mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 목적 생성물(195mg)을 수득한다(융점: 83 내지 84℃).
실시예 A
VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 검정
시험관내 검정을 사용하여 α4β1인테그린에 대한 후보 화합물의 결합을 검정한다. 이 검정으로 결합하는 화합물을 사용하여 통상의 검정법(예: 경쟁 결합 검정)으로 생물학적 샘플에서 VCAM-1 수준을 평가한다. 이 검정은 약 1nM의 낮은 IC50값에 민감성이다.
α4β1인테그린의 활성은 α4β1인테그린을 고도로 발현시키는 사람 T-세포주인 Jurkat 세포(예: 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 No. TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163)와 가용성 VCAM-1을 상호작용시켜 측정한다. VCAM-1은 α4β1인테그린-의존적 방식으로 세포 표면과 상호작용한다[참조: Yednock, et al. J. Bio. Chem., 1995, 270: 28740].
재조합체 가용성 VCAM-1은 N-말단상에 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인 및 C-말단상에 사람 IgG1중쇄 불변 영역을 함유하는 키메라 융합 단백질로서 발현된다. VCAM-1 융합 단백질을 제조하여 상기 문헌[참조: Yednock, supra.]에 기술된 방식으로 정제시킨다.
Jurkat 세포를 상기 문헌[참조: Yednock, supra.]에 기재된 바와 같이 10% 소혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640에서 성장시킨다.
Jurkat 세포를 얼음 위에서 30분 동안 1.5mM MnCl2및 5㎍/mL 15/7 항체와 함께 항온처리한다. Mn+2는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증진시키며, 15/7은 모노클로날 항체로서 α4β1인테그린의 활성화된/리간드 점유된 배위를 인지하여 당해 배위로 분자를 고정시킴으로써 VCAM-1/α4β1인테그린 상호작용을 안정화시킨다[참조: Yednock, et al., supra]. 15/7 항체와 유사한 항체가 다른 연구자[참조: Luque, et al., 1996, J. Bio. Chem. 271: 11067]에 의해 제조되었으며, 본 검정에서 사용될 수 있다.
이어서, 세포를 표준 5-점 연속 희석법을 이용한 66㎍/mL 내지 0.01㎍/mL 범위의 다양한 농도에서 실온에서 후보 화합물과 함께 30분 동안 항온처리한다. 이어서, 가용성 재조합체 VCAM-1 융합 단백질 15μL를 Jurkat 세포에 가하고, 얼음 위에서 30분 동안 항온처리한다[참조: Yednock et al., supra.].
이어서, 세포를 2회 세척하고, PE-접합된 염소 F(ab')2항-마우스 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)에 1:200으로 재현탁시키고, 얼음 위에서 30분 동안 어두운 상태로 항온처리한다. 세포를 2회 세척하고, 표준 형광 활성화된 세포 선별기("FACS") 분석을 사용하여 분석한다[참조: Yednock, et al., supra.].
IC50이 약 15μM 미만인 화합물은 α4β1에 대한 결합 친화성을 갖는다.
이 검정으로 시험하는 경우, 실시예 1 내지 373의 화합물(또는 에스테르 화합물의 상응하는 카복실산, 즉 프로드럭)은 각각 IC50이 15μM 이하이다.
실시예 B
α4β1에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 포화 검정
하기 실시예에 기술된 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 모델 또는 다른 생체내 모델에서 활성적인 화합물에 요구되는 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정법이 다음에 기술되어 있다.
지수-성장 Jurkat 세포를 세척하고, 20㎍/mL의 15/7 항체(상기 실시예에 기술됨)을 함유하는 표준 동물 혈장에 재현탁시킨다.
Jurkat 세포를 표준 12점 연속 희석법을 사용한 66㎍/mL 내지 0.01㎍/mL 범위의 다양한 농도에서 공지된 후보 화합물을 함유하는 표준 혈장 샘플(표준 곡선) 또는 후보 화합물-처리된 동물의 말초혈로부터 수득한 혈장 샘플에 2배 희석시킨다.
이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 항온처리하고, 2% 태아 소 혈청 및 1mM 각각의 염화칼슘과 염화마그네슘을 함유하는 인산염 완충 염수("PBS")(검정 매질)로 2회 세척하여 결합하지 않은 15/7 항체를 제거한다.
이어서, 세포를 피코에리트린-접합된 염소 F(ab')2항-마우스 IgG Fc(Immunotech, Westbrook, ME)에 노출시키는데, 이는 연구 동물종의 5% 혈청과 함께 1:200으로 동시-항온처리하여 어두운 상태에서 4℃로 30분 동안 항온처리함으로써 흡착되어 임의의 비-특이적 교착-반응성을 나타낸다.
세포를 검정 매질로 2회 세척하고, 표준 동물 혈장에 재현탁시킨다. 이어서, 이들을 문헌[참조: Yednock et al., J. Bio. Chem., 1995, 270: 28740]에 기술된 바와 같이 표준 형광 활성화된 세포 선별기("FACS") 분석으로 분석한다.
이어서, 상기 데이타를 예를 들어 표준 용량-반응 방식으로 형광 대 용량으로서 그래프화한다. 곡선의 상부 안정 수준을 나타내는 용량 수준은 생체내 모델에서 효능을 수득하는데 요구되는 순준을 나타낸다.
또한, 이 검정을 사용하여 인테그린과 가장 밀접하게 관련된 α4β1인 다른 인테그린(예: α9β1)의 결합 부위를 포화시키는데 요구되는 혈장 수준을 측정할 수도 있다[참조: Palmer et al., 1993, J. Cell Bio., 123: 1289]. 이러한 결합은 예를 들어 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과-반응성 및 폐색, 아테롬성 동맥경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관신생에 따른 혈관 폐색, 신장 질환에 의해 발생하는 섬유증 및 사구체 반흔, 대동맥판협착증, 류마티스성 관절염에서의 활막 비대, 및 궤양성 결장염 및 크론병의 진행과 함께 발생하는 염증 및 반흔을 포함하여 α9β1인테그린에 의해 매개된 염증 질환에 대한 생체내 용도의 징후이다.
따라서, 상술된 검정을 Jurkat 세포 대신에 사람 결장암 세포주, 즉 α9인테그린을 암호화하는 cDNA로 형질감염된 SW 480(ATCC #CCL228)[참조: Yokosaki et al., 1994, J. Bio. Chem., 269: 26691]로 수행하여 α9β1인테그린의 결합을 측정할 수 있다. 대조군으로서, 다른 α 및 β1아단위를 발현시키는 SW 480 세포를 사용할 수도 있다.
이 검정을 사용함으로써, 생체내 모델에서 α4β1및 α9β1에 대한 효능을 수득하는데 요구되는 혈장 수준이 상기 검정으로 시험된 화학식 I의 화합물에 대해 확립되었다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 α9β1에 의해 매개된 포유동물 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에서 상기 기술된 약제학적 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 효과적인 1일 용량은 주치의에 의해 용이하게 확인될 수 있는 연령, 체중, 환자의 상태에 따라 달라질 것이다. 그러나, 바람직한 양태에서는 상기 화합물이 약 20 내지 500㎍/kg/1일로 투여된다.
실시예 C
생체내 평가
표준 다발성 경화증 모델, 실험적 자가면역(또는 알레르기성) 뇌척수염("EAE")을 이용하여 랫트 또는 기니아 피그에서 후보 화합물의 운동 장애 감소 효과를 측정한다. 운동 장애의 감소는 백혈구와 내피 세포 사이의 유착을 차단하는 것에 기초하며, 후보 화합물에서 항-염증 활성과 상호관련된다. 이 모델은 문헌[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059]에 이미 기재되어 있으며, 질환 개시의 지연을 측정하는 것이다.
성숙한 하틀리(Hartley) 기니아 피그의 뇌 및 척수를 동일한 용적의 인산염 완충 염수에서 균질화시킨다. 동일한 용적의 프로인트 완전 보조제(마이코박테리움 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis) 100mg + 프로인트 불완전 보조제 10ml)를 균질물에 가한다. 연동 펌프를 사용하여 약 20분 동안 20ml 시린지를 통해 반복적으로 순환시킴으로써 상기 혼합물을 유화시킨다.
암컷 르위스(Lewis) 랫트(2 내지 3개월령, 170 내지 220g) 또는 하틀리 기니아 피그(20일령, 180 내지 200g)을 이소플루란으로 마취시키고, 유제 0.1ml를 각 옆구리에 3회 주사한다. 운동 장애 개시는 대략 9일 이내에 관찰된다.
후보 화합물 처리는 징후 개시 직전인 8일에 시작한다. 화합물을 피하("SC"), 경구("PO") 또는 복막내("IP")로 투여한다. 용량은 5일 동안 1일 2회 10mg/kg 내지 200mg/kg의 범위로 제공되며, 전형적인 용량은 SC의 경우 10 내지 100mg/kg, PO의 경우 10 내지 50mg/kg, IP의 경우 10 내지 100mg/kg이다.
징후의 개시를 지연시키는, α4β1인테그린에 대한 항체 GG5/3[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059]을 포지티브 대조군으로서 사용하여 8일 및 11일에 3mg/kg으로 피하 주사한다.
체중 및 운동 장애는 매일 측정한다. 운동 장애는 하기 임상 스코어에 따라 평가한다:
0 : 변화 없음
1 : 꼬리 탈력(weakness) 또는 마비
2 : 뒷다리 탈력
3 : 뒷다리 마비
4 : 빈사 또는 사망
후보 화합물은 징후의 개시가 지연되는 경우, 예를 들어 2 이하의 임상 스코어가 나타나거나 대조군과 비교하여 체중 손실이 느린 경우에 활성적인 것으로 간주한다.
이러한 생체내 검정으로 시험하는 경우, 실시예 4, 9, 11, 12, 16, 51, 66, 73, 75, 82, 95, 101, 117, 137 및 기타 실시예의 화합물은 이 검정에서 활성적이었다.
실시예 D
천식 모델
α4β1인테그린에 의해 매개된 염증 질환에는 예를 들어 만성 천식에 의해 발생하는 기도 과-반응성 및 폐색이 포함된다. 천식의 치료에 사용하기 위한 본 발명 화합물의 생체내 효과를 조사하기 위해 사용될 수 있는 천식 모델을 하기에 기술한다.
전체 내용이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: Abraham et al, J. Clin. Invest, 93: 776-787(1994) and Abraham et al, Am J. Respir Crit Care Med, 156: 696-703(1997)]에 기술된 공정에 따라, 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제형화하고, 아스카리스 숨(Ascaris suum) 항원에 과민성인 양에게 투여한다. 초기 항원-유도된 기관지 반응을 감소시키고/감소시키거나 후기 기도 반응을 차단하는 (예를 들어, 항원-유도된 후기 반응 및 기도 과-반응성("AHR")에 대해 보호 효과를 갖는) 화합물을 이 모델에서 활성적인 것으로 간주한다.
흡입된 아스카리스 숨 항원에 대해 초기 및 후기 기관기 반응 모두를 나타내는 것으로 밝혀진 알레르기성 양을 이용하여 후보 화합물의 기도 효과를 조사한다. 2% 리도카인을 사용하여 비내 경로를 국소 마취시킨 후, 볼룬 카테터를 하부 식도내로 특정한 비공을 통해 전진시킨다. 이어서, 동물에게 지침으로서 유동성 광학섬유 기관지경을 갖는 맞붙은 기관 튜브를 다른 비공을 통해 삽관한다.
융막압은 아브라함[참조: Abraham (1994)]에 따라 평가한다. 에어로졸(하기 제형화 참조)는 안데센 캐스케이트 충격기로 측정한 바와 같이 3.2㎛의 매스 중앙 공기역학 직경으로 에어로졸을 제공하는 1회용 의료 분무기를 사용하여 발생시킨다. 분무기는 솔레노이드 밸브 및 압축 공기(20psi)의 공급원으로 이루어진 선량계 시스템에 연결시킨다. 분무기의 배출은 플라스틱 T-구획으로 유도되는데, 여기서 플라스틱 T-구획의 한쪽 말단은 피스톤 호흡기의 흡식 포트에 연결된다. 슬레노이드 밸브를 호흡기의 흡식 사이클을 개시할 때에 1초 동안 활성화시킨다. 에어로졸은 500mL의 VT및 20회 호흡/분의 속도로 전달한다. 대조군으로서는 0.5% 중탄산나트륨 용액만을 사용한다.
기관기 반응성을 평가하기 위해, 카바콜에 대한 누적 농도-반응 곡선을 아브라함(Abraham, 1994)에 따라 작성한다. 처리 개시전 및 처리후에 및 항원 자극후 24시간 경과하여 기관지 생검을 수행한다. 기관지 생검은 아브라함(Abraham, 1994)에 따라 수행한다.
또한, 폐포 마크로파지의 시험관내 유착 연구를 아브라함(Abraham, 1994)에 따라 수행하고, 유착 세포의 비율을 계산한다.
에어로졸 제형
0.5% 중탄산나트륨/염수(w/v)중의 후보 화합물의 용액을 30.0mg/mL의 농도로 하기 공정을 사용하여 제조한다.
A. 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액 100mL의 제조
성분 g/100.0mL 최종 농도
중탄산나트륨 0.5g 0.5%
염수 100.0mL가 되는 적당량 100%가 되는 적당량
공정:
1. 중탄산나트륨 0.5g을 100mL 용적의 플라스크에 가한다.
2. 염수 약 90.0mL를 가하고, 용해될 때까지 초음파 처리한다.
3. 염수를 사용하여 100.0mL로 만들고, 완전히 혼합한다.
B. 30.0mg/mL 후보 화합물 10.0mL의 제조
성분 g/10.0mL 최종 농도
후보 화합물 0.300g 30.0mg/mL
0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액 10.0mL가 되는 적당량 100%가 되는 적당량
공정:
1. 후보 화합물 0.300g을 10.0mL 용적의 플라스크에 가한다.
2. 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액 대략 9.7mL를 가한다.
3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.
4. 0.5% 중탄산나트륨/염수 스톡 용액을 사용하여 10.0mL로 만들고, 완전히 혼합한다.
본 발명의 화합물은 이 모델에서 활성적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 통상의 경구 제형을 사용하면, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 활성적이었다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
    Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    x는 1 내지 4의 정수이며;
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이다.
  2. 화학식 IA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IA
    상기식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
    Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    x는 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-석신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 및 -NHSO2Z'(여기서, Z'는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이고;
    단, (A) R1및 R2가 R1에 결합된 SO2그룹 및 R2에 결합된 질소와 함께 사카린-2-일 그룹을 형성하고 R3가 -CH3이며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니며;
    (B) R1이 p-메틸페닐이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 D-프롤린으로부터 유도된 피로디닐 환을 형성하며 R5가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 p-[(4-메틸피페라진-1-일)NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니고;
    (C) R1이 피리미딘-2-일이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니며;
    (D) R1이 p-메틸페닐이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 (2S)-피페라진-2-카보닐 환을 형성하며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐, 2-카복시페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 4-(H2NC(O)-)페닐, 4-(H2NC(S)-)페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-(PhNHC(O)NH-)페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-(CH3SC(=NH)-)페닐, 4-클로로-3-(H2NS(O)2-)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일, 모르폴린-4-일, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 1-N-메틸피라졸-3-일, 1-N-메틸피라졸-4-일, 1-N-부틸피라졸-4-일, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-N-메틸-5-메틸-3-클로로피라졸-4-일, 2-티아졸릴 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-ø로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2및 R3가 R2치환체에 결합된 질소 원자 및 R3치환체에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로사이클릭 그룹이 포화되는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 헤테로사이클릭 그룹이 아제티디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 4-하이드록시피롤리디닐, 4-옥소피롤리디닐, 4-플루오로피롤리디닐, 4,4-디플루오로피롤리디닐, 4-(티오모르폴린-4-일C(O)O-)피롤리디닐, 4-(CH3S(O)2O-)피롤리디닐, 3-페닐피롤리디닐, 3-티오페닐피롤리디닐, 4-아미노피롤리디닐, 3-메톡시피롤리디닐, 4,4-디메틸피롤리디닐, 4-N-Cbz-피페라지닐, 4-(CH3S(O)2-)피페라지닐, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리디닐, 1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, t-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 x가 1인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 3-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    4-[(CH3)2NS(O)2O-]벤질,
    4-[(피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-하이드록시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-포르밀옥시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-에톡시카보닐피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-카복실피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(3'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)0-]벤질,
    4-[(4'-피페리돈-1'-일 에틸렌 케탈)C(O)O-]벤질,
    4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메틸호모피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(2-하이드록시에틸)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-페닐피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리미딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리딘-4-일 C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐 NHC(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐 NHC(S)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
    4-[(모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
    3-니트로-4-[(모르폴린-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(티오모르폴린-4'-일 설폰)-C(O)O-]벤질,
    4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(메톡시카보닐)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(하이드록시메틸)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(N,N-디메틸아미노)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(N-메틸-N-톨루엔-4-설포닐아미노)에틸)(CH3)N-C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(모르폴린-4'-일)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(하이드록시)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[비스(2'-(하이드록시)에틸)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(포르밀옥시)에틸)(CH3)NC(0)O-]벤질,
    4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]벤질,
    4-[2'-(페닐 NHC(O)O-)에틸-]HNC(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질 및
    3-플루오로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R6이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 네오펜톡시, 2-α-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-메톡시페녹시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, -O(CH2CH2O)2CH3, 2-(페녹시)에톡시, -OCH2C(CH3)2NHBoc, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHSO2-p-CH3-ø, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHOY'(여기서, Y'는 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다), -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  16. N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 사이클로펜틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로펜틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸이소니페코토일옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸카보닐옥시-4-페닐피페리딘-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(α-톨루엔설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(α-톨루엔설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 N-아다만틸 아미드,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닐글리신,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-벤질옥시카보닐피페라진-2-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 네오펜틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    2-(사카린-2-일)프로피오노일-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급 부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)사코실-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸아미노설포닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)-3-니트로페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1-3급-부틸옥시카보닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-N-메틸-2-(3급-부틸)글리시닐-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    3-[N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노]-1-[1-3급-부틸옥시카보닐-2-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐에틸]아제티딘,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소-5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리미딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    3-[N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노]-1-[1-카복시-2-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐에틸]아제티딘,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(이소니페코토일옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소-프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    2-(사카린-2-일)프로피오닐-L-4-(4'-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌(N'-3급-부톡시카보닐-2-아미노-2-메틸프로필)에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-아세틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-하이드록시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-(모르폴린-4'-일)에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일)카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-4-(4'-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일카보닐옥시)-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-포르밀옥시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(2'-하이드록시에틸)-N-메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(메톡시카보닐메틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-메톡시피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(모르폴리노-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸-티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-3급-부틸벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-(3,3-디메틸)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소-티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(피리딘-2-설포닐)-L-프롤린-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(피리딘-2-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,5-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2-클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3-메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2-메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(3-클로로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐)-L-(1,1-디옥소티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티오프롤릴-L-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(3,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(2,5-디클로로티오펜-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(8-퀴놀린설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(8-퀴놀린설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(8-퀴놀린설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(8-퀴놀린설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4'-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(3-설폰아미도-4-클로로-벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-옥소티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(2,4-디플루오로벤젠설포닐)-L-(1-옥소티오모르폴린-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(피리딘-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 사이클로프로필메틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-메톡시페닐 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 n-프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-(4'-(2'-아미노에틸)모르폴리노)카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[4-(카복시)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-(N-페닐우레아)벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(피리딘-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프로필-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2'-피리딜)-피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-페닐카바밀피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-n-부틸피라졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(피리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-트랜스-4-하이드록시프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
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    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일카보닐옥시]페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4,4-디플루오로)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
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    N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-옥소프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-하이드록시프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(4-벤조일피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-(3-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-메틸-N-(2-(N'-메틸-N'-톨루엔설포닐-아미노)에틸)카바밀옥시]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-[N-(2-(N'-페닐아미노카보닐옥시)에틸)카바밀옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-4-(트랜스-하이드록시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-3급-부톡시카보닐-2-((4R)-5,5-디메틸-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
    피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-카복시-2-((4R)-5,5-디메틸-3-(톨루엔-4-설포닐)티아졸리딘-4-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(2-메톡시카보닐피롤리딘-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-이소프로폭시카보닐-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌-2-(2-메톡시에톡시)에틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리미딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-플루오로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-메탄설포닐피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-[2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-[2-(N-2,10-캄포르설타밀)아세틸]-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리미딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
    피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-3급-부톡시카보닐-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-옥소)프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
    N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(N-페닐티오카보닐)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-메틸호모피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    피페라진-1,4-디카복실산 비스-{4-[(2S)-2-카복실-2-((2R)-1-(톨루엔-4-설포닐)피롤리딘-2-카복스아미도)에틸]페닐}에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-아미노카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(티오모르폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)]페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)티아졸리디닐-2-카보닐-L-4-(4-메틸호모피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(1-메탄설포닐피라진-3-카보닐)-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-4-(메탄설포닐옥시)프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(메탄설포닐)-N-벤질글리시닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-브로모벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르,
    N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 이소프로필 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 2-페녹시에틸 에스테르,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌,
    N-(1-메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르,
    N-(3-클로로-1,5-디메틸피라졸-3-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-3-클로로-4-(4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진-1-일카보닐옥시)페닐알라닌으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르 및 네오펜틸 에스테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 또다른 에스테르로 치환된 상기 언급된 에스테르 화합물.
  17. 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
    Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    x는 1 내지 4의 정수이며;
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이다.
  18. 치료학적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 IA
    상기식에서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R1및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2및 R3은 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 -(CH2)x-Ar-R5'[여기서, R5'는 -O-Z-NR8R8'및 -O-Z-R12(여기서, R8및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R8및 R8'가 결합하여 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 경우, R12는 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹중에서 선택되며; Z는 -C(O)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이며;
    Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    x는 1 내지 4의 정수이고;
    R6은 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-석신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH2)pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH2NR9R10[여기서, R9는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10은 수소 및 -CH2COOR11(여기서, R11은 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 및 -NHSO2Z'(여기서, Z'는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이고;
    단, (A) R1및 R2가 R1에 결합된 SO2그룹 및 R2에 결합된 질소와 함께 사카린-2-일 그룹을 형성하고 R3가 -CH3이며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니며;
    (B) R1이 p-메틸페닐이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 D-프롤린으로부터 유도된 피로디닐 환을 형성하며 R5가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 p-[(4-메틸피페라진-1-일)NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니고;
    (C) R1이 피리미딘-2-일이고 R2및 R3이 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며 R5가 p-[(CH3)2NC(O)O-]벤질이고 Q가 -C(O)NH-인 경우, R6은 -OC(CH3)3가 아니다.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, R1이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, R1이 메틸, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 펜에틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐, 2-카복시페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 4-(H2NC(O)-)페닐, 4-(H2NC(S)-)페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-(CH3C(O)NH-)페닐, 4-(PhNHC(O)NH-)페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-(CH3SC(=NH)-)페닐, 4-클로로-3-(H2NS(O)2-)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일, 모르폴린-4-일, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 1-N-메틸피라졸-3-일, 1-N-메틸피라졸-4-일, 1-N-부틸피라졸-4-일, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 1-N-메틸-5-메틸-3-클로로피라졸-4-일, 2-티아졸릴 및 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH2)2-2-티에닐 및 -(CH2)2-ø로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, R1및 R2가 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2그룹과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 약제학적 조성물.
  23. 제17항 또는 제18항에 있어서, R2및 R3가 R2치환체에 결합된 질소 원자 및 R3치환체에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 헤테로사이클릭 그룹이 포화되는 약제학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 헤테로사이클릭 그룹이 아제티디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 4-하이드록시피롤리디닐, 4-옥소피롤리디닐, 4-플루오로피롤리디닐, 4,4-디플루오로피롤리디닐, 4-(티오모르폴린-4-일C(O)O-)피롤리디닐, 4-(CH3S(O)2O-)피롤리디닐, 3-페닐피롤리디닐, 3-티오페닐피롤리디닐, 4-아미노피롤리디닐, 3-메톡시피롤리디닐, 4,4-디메틸피롤리디닐, 4-N-Cbz-피페라지닐, 4-(CH3S(O)2-)피페라지닐, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리디닐, 1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  26. 제17항 또는 제18항에 있어서, R3이 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH2CH2-COOH, -CH2-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, t-부틸, -CH2O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  27. 제17항 또는 제18항에 있어서, Q가 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-인 약제학적 조성물.
  28. 제17항 또는 제18항에 있어서, Ar이 아릴 또는 치환된 아릴인 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 x가 1인 약제학적 조성물.
  30. 제17항 또는 제18항에 있어서, R5가 3-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    4-[(CH3)2NS(O)2O-]벤질,
    4-[(피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-하이드록시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-포르밀옥시피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-에톡시카보닐피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-카복실피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(3'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-하이드록시메틸피페리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)0-]벤질,
    4-[(4'-피페리돈-1'-일 에틸렌 케탈)C(O)O-]벤질,
    4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메틸호모피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(2-하이드록시에틸)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-페닐피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리미딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(피리딘-4-일 C(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐 NHC(O)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-(페닐 NHC(S)-)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
    4-[(4'-트리플루오로메탄설포닐피페라진-1'-일-C(O)O-]벤질,
    4-[(모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
    3-니트로-4-[(모르폴린-4'-일)-C(O)O-]벤질,
    4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(티오모르폴린-4'-일 설폰)-C(O)O-]벤질,
    4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)0-]벤질,
    4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(메톡시카보닐)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(하이드록시메틸)피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(N,N-디메틸아미노)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(N-메틸-N-톨루엔-4-설포닐아미노)에틸)(CH3)N-C(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(모르폴린-4'-일)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(하이드록시)에틸)(CH3)NC(O)O-]벤질,
    4-[비스(2'-(하이드록시)에틸)NC(O)O-]벤질,
    4-[(2'-(포르밀옥시)에틸)(CH3)NC(0)O-]벤질,
    4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]벤질,
    4-[2'-(페닐 NHC(O)O-)에틸-]HNC(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(4'-(피리딘-2-일)피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질,
    3-클로로-4-[(티오모르폴린-4'-일)C(O)O-]벤질 및
    3-플루오로-4-[(CH3)2NC(O)O-]벤질로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  31. 제18항에 있어서, R6이 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 네오펜톡시, 2-α-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-메톡시페녹시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, -O(CH2CH2O)2CH3, 2-(페녹시)에톡시, -OCH2C(CH3)2NHBoc, -NH2, 벤질옥시, -NHCH2COOH, -NHCH2CH2COOH, -NH-아다만틸, -NHSO2-p-CH3-ø, -NHCH2CH2COOCH2CH3, -NHOY'(여기서, Y'는 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-석신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH2-OC(O)C(CH3)3, -O(CH2)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹중에서 선택된다), -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH2C(O)OCH2CH3이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  32. 제1항 또는 제2항의 화합물을 당해 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플중의 VLA-4를 결합시키는 방법.
  33. 제17항 또는 제18의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물 환자에서 VLA-4에 의해 매개되는 염증 질환을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 염증 질환이 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 뇌막염, 뇌염, 발작, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈증 및 급성 백혈구-매개된 폐 손상으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
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