KR20010022412A - Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩티드 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 VLA-4와 결합하는 화합물을 기술한다. 특정한 이들 화합물은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제한다. 이러한 화합물은 사람과 같은 포유 동물 환자에서, 예를 들면 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 후천성 면역 결핍증 치매, 당뇨병, 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환의 치료를 위하여 투여될 수 있다.

Description

ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 디펩티드 화합물 {Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}

관련 특허원의 상호 참조

본 특허원은 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 특허원인, 1997년 7월 31일자로 출원된 미국 특허원 제08/904,415호로부터 37C.F.R.§ 1.53(c)(2)(ⅰ)에 따라서 전환된, 미국 가특허원 제60/___,___ 호의 이익을 청구한다.

본 발명은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.

참조

하기의 공보, 특허 및 특허원은 위첨자로서 본 출원에서 인용된다.

¹Hemler and Takada, European Patent Application Publication No. 330,506, published August 30, 1989

²Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990)

³Springer, Nature, 346:425-434 (1990)

⁴Osborn, Cell, 62:3-6 (1990)

⁵Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989)

⁶Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994)

⁷Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994)

⁸Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993)

⁹Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991)

¹⁰Li, et al., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993)

¹¹Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994)

¹²Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993)

¹³Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994)

¹⁴Baron, et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994)

¹⁵Hamann, et al., J. Immunology, 152:3238 (1994)

¹⁶Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992)

¹⁷Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993)

¹⁸van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991)

¹⁹van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993)

²⁰Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994)

²¹Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)

²²Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)

²³Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994)

²⁴Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994)

²⁵Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993)

²⁶Bao, et al., Diff., 52:239 (1993)

²⁷Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993)

²⁸Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992)

²⁹Kogan, et al., U.S. Patent No. 5,510,332, issued April 23, 1996

³⁰International Patent Appl. Publication No. WO 96/01644

상기한 공보, 특허 및 특허원 모두는, 각각의 개별적인 공보, 특허 및 특허원이 구체적 및 개별적으로 이들의 전문이 참조 문헌으로서 인용되는 경우, 동일한 정도로 이들은 본원에서 전문이 참조 문헌으로서 인용된다.

기술 현황

헤믈러 및 다카다(Hemler and Takada¹)에 의해 먼저 확인된 VLA-4(또한 α₄β₁인테그린(integrin) 및 CD49d/CD29로도 언급됨)은 각각 α쇄 및 β쇄의 2개의 소단위를 포함하는, 세포 표면 수용체의 β₁인테그린족의 한 구성원이다. VLA-4은 α₄및 β₁쇄를 포함한다. 모두 동일한 β₁쇄를 공유하고 각각 별개의 α쇄를 갖는, 9개 이상의 β₁인테그린이 존재한다. 이러한 9개 수용체 모두는 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐과 같은 다양한 세포 매트릭스 분자의 상이한 상보체와 결합한다. VLA-4는, 예를 들어 피브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 또한 내피 세포 및 다른 세포에 의해 발현되는 비매트릭스 분자와도 결합한다. 이러한 비매트릭스 분자에는 배양물중에서 사이토킨 활성화된 사람의 제대 정맥 내피 세포에서 발현되는 VCAM-1이 포함된다. VLA-4의 별개의 에피토프(epitope)는 피브로넥틴 및 VCAM-1 결합 활성에 대해 책임을 지고, 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 나타난다².

VLA-4 및 다른 세포 표면 수용체에 의해 매개되는 세포내 유착은 다수의 염증성 반응과 관련이 있다. 상처 부위 또는 다른 염증성 자극 부위에서, 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 유착하는 분자를 발현시킨다. 내피 세포에 대한 백혈구 유착의 작용기작은, 일부분으로 백혈구의 세포 표면 수용체가 내피 세포의 상응하는 세포 표면 분자를 인지하고 결합함을 포함한다. 일단 결합하면, 백혈구는 혈관벽을 통해 이동하여 상처 부위로 들어가서 감염과 싸우는 화학적 매개체를 방출시킨다. 면역계의 유착 수용체의 경우는, 예를 들어 스프링거(Springer³) 및 오스본(Osborn⁴)을 참조한다.

실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 수막염과 같은 염증성 뇌 질환이 내피/백혈구 유착 상호기작이 다르게는 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 결과를 낳는 중추 신경계 질환의 예들이다. 다수의 백혈구는 상기한 염증성 질환이 있는 피검체에서 혈액뇌관문(BBB)을 통해 이동한다. 백혈구는 감소된 뇌 전도와 마비를 일으키는 광범위한 뇌 손상을 유발시키는 독성 매개체를 방출시킨다.

다른 기관계에서, 조직 손상은 또한 백혈구의 이동 또는 활성화를 생성하는 유착 작용기작을 통해 발생된다. 예를 들어, 심장 조직에 대한 심근 허혈이 일어난 후의 초기 손상이, 여전히 추가 손상을 유발시키는, 백혈구의 손상된 세포로의 유입에 의해 또한 복잡하게 될 수 있음이 나타나있다[참조 문헌: Vedder et al.⁵]. 유착 작용기작에 의해 매개되는 다른 염증성 질환에는, 예를 들어 천식^6-8, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증^9-10, 후천성 면역 결핍증 치매¹¹, 당뇨병^12-14(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환¹⁵(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증^16-17, 류마티스성 관절염^18-21, 조직 이식²², 종양 전이^23-28, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구-매개 폐 손상이 포함된다.

상기한 관점에서는 VLA-4를 함유하는 생물학적 샘플에서 VLA-4의 수준을 측정하기 위한 검정이, 예를 들어 VLA-4 매개된 질환을 진단하는데 유용하다. 또한, 백혈구 유착에 대한 이해가 이렇게 진보되었음에도 불구하고, 당해 기술은 염증성 뇌 질환 및 다른 염증성 질환^29,30의 치료에서의 유착 억제제의 용도만을 최근에 다루었다. 본 발명은 이러한 필요성 및 다른 필요성을 다루고 있다.

발명의 요약

본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은, 예를 들면 VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합과 같은, VLA-4에 의해 매개되는 세포 유착을 억제하기 위한 표본 및 약제학적 조성물중에서 VLA-4의 존재에 대한 검정을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 15μM 이하의 IC₅₀(하기 실시예 56에 의해 측정됨)을 나타내는 VLA-4에 대한 결합 친화성을 가지며, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체로 정의된다:

상기 화학식에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R¹및 R²는 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

R³는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R²가 R¹과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R²및 R³는 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;

R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R³가 R²와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

R⁵는 이소프로필, -CH₂X 및 =CH-X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R⁵가 =CH-X인 경우 (H)는 화학식으로부터 제거되며 X는 하이드록실이 아니며;

Q는 -C(X)NR⁷(여기서 R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;

단,

A. R¹및 R²가 각각 그들이 부착되어 있는 SO₂및 질소 원자와 함께 결합되어 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니며;

B. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로헥실을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니고;

C. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로펜틸을 형성하며, Q가 -C(O)N(CH₃)-인 경우, R⁵는 벤질이 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 상기 화학식 I의 화합물로 전환(예: 가수분해, 대사 등)되는 약물 전구체를 또한 제공할 수 있다. 이러한 양태의 바람직한 예는, 화학식 I의 화합물중의 카복실산이 생체내에서 카복실산(이의 염을 포함한다)으로 전환되는 그룹으로 변형되는 것이다. 특히 바람직한 양태는, 이러한 약물 전구체가 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체로 나타난다:

상기 화학식에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R¹및 R²가 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

R³는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R²가 R¹과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R²및 R³는 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;

R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R³가 R²와 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

R⁵는 이소프로필, -CH₂X 및 =CH-X(여기서 X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복시헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R⁵가 =CH-X인 경우 (H)는 화학식으로부터 제거되고 X는 하이드록실이 아니며;

R⁶는 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH₂)_pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이며, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹은 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO₂Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며;

단,

A. R¹이 o-카복시메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³가 메틸이며, R⁴가 메틸이고, R⁵가 벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이 아니며;

B. R¹및 R²가 결합하여 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이고;

C. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 에톡시가 아니며;

D. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

E. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니며;

F. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이며 Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

G. R¹이 p-메틸페닐이며, R²및 R³가 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며, R⁴는 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니다.

바람직하게는, 상기 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서, R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R¹은 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미디노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐 및 1-메틸피라졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R²는 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH₂)₂-2-티에닐 및 -(CH₂)₂-ø이다.

하나의 양태에서, R¹및 R²는 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭 그룹은 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7환 원자를 포함하며, 환은 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 2 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 10 내지 14환 원자의 융합된 환 헤테로사이클을 제공하기 위하여 페닐 또는 사이클로헥실 환과 같은 또다른 환에 임의로 융합된다. 특히 바람직한 R¹/R²결합된 그룹은 벤즈이소티아졸로닐(사카린-2-일)을 예로서 포함한다.

하나의 바람직한 양태에서, R²및 R³는 R²치환체에 결합된 질소 원자 및 R³치환체에 결합된 탄소 원자와 함께 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 6환 원자의 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 환은 플루오로, 메틸, 하이드록시, 아미노, 페닐, 티오페닐 및 티오벤질로부터 선택된 1 내지 2 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 10 내지 14환의 융합된 환 헤테로사이클을 제공하기 위하여 페닐 또는 사이클로알킬 환과 같은 또다른 환에 임의로 융합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 환은 아제티디닐(예: L-아제티디닐); 티아졸리디닐(예: L-티아졸리디닐); 피페리디닐(예: L-피페리디닐); 피페리지닐(예: L-피페리지닐); 디하이드로인돌릴(예: L-2,3-디하이드로인돌-2-일); 테트라하이드로퀴놀리닐(예: L-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일); 티오모폴리닐(예: L-티오모폴린-3-일); 피롤리디닐(예: L-피롤리디닐); 4-하이드록시피롤리디닐(예: 4-α-(또는β-)하이드록시-L-피롤리디닐), 4-플루오로피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)플루오로-L-피롤리디닐), 3-페닐피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)페닐-L-피롤리디닐), 3-티오페닐피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)티오페닐-L-피롤로디닐), 4-아미노피롤리디닐(예: 4-α-(또는 β-)아미노-L-피롤리디닐), 3-메톡시피롤리디닐(예: 3-α-(또는 β-)메톡시-L-피롤리디닐, 4,4-디메틸피롤리디닐과 같은 치환된 피롤리디닐; 4-N-Cbz-피페리지닐과 같은 치환된 피페리지닐; 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예: L-1,1-디옥소-티아졸리딘-2-일)과 같은 치환된 티아졸리디닐; L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-2-일과 같은 치환된 1,1-디옥소-티아졸리디닐; 1,1-디옥소티오모폴리닐(예: L-1,1-디옥소-티오모폴린-3-일) 등을 포함한다.

바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R³는 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, -CH₂CH₂-COOH, -CH₂-COOH, 2-아미도에틸, 이소-부틸, t-부틸, -CH₂O-벤질 및 하이드록시메틸로의 치환에 의해 발생하는 모든 이성체를 포함한다. 추가로, 또 다른 바람직한 양태에서, R³및 R²는 R²에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.

바람직하게는, 상기 화학식 I 및 IA의 화합물에서, R⁴는 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 8환 원자의 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.

Q는 -C(O)NH 또는 -C(S)NH-가 바람직하다.

R⁵는 바람직하게는 하기 그룹으로의 치환에 의해 발생하는 모든 가능한 이성체로부터 선택된다: 4-메틸벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-t-부톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-[ø-CH(CH₃)O-]벤질, 4-[ø-CH(COOH)O-]-벤질, 4-[BocNHCH₂C(O)NH-]벤질, 4-클로로벤질, 4-[NH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-카복시벤질, 4-[CbzNHCH₂CH₂NH-]벤질, 3-하이드록시-4-(ø-OC(O)NH-]벤질, 4-[HOOCCH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 벤질, 4-[2'-카복실페녹시-]벤질, 4-[ø-C(O)NH-]벤질, 3-카복시벤질, 4-요오도벤질, 4-하이드록시-3,5-디요오도벤질, 4-하이드록시-3-요오도벤질, 4-[2'-카복시페닐-]벤질, ø-CH₂CH₂-, 4-니트로벤질, 2-카복시벤질, 4-[디벤질아미노]-벤질, 4-[(1'-사이클로프로필피페리딘-4'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH₂NHBoc]벤질, 4-카복시벤질, 4-하이드록시-3-니트로벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₃)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₂ø)NHBoc]-벤질, 이소부틸, 메틸, 4-[CH₃C(O)NH-]벤질, -CH₂-(3-인돌릴), n-부틸, t-부틸-OC(O)CH₂-, t-부틸-OC(O)CH₂CH₂-, H₂NC(O)CH₂-, H₂NC(O)CH₂CH₂-, BocNH-(CH₂)₄-, t-부틸-OC(O)-(CH₂)₂-, HOOCCH₂-, HOOC(CH₂)₂-, H₂N(CH₂)₄-, 이소프로필, (1-나프틸)-CH₂-, (2-나프틸)-CH₂-, (2-티오페닐)-CH₂-, (ø-CH₂-OC(O)NH-(CH₂)₄-, 사이클로헥실-CH₂-벤질옥시-CH₂-, HOCH₂-, 5-(3-N-벤질)이미다졸릴-CH₂-, 2-피리딜-CH₂-, 3-피리딜-CH₂-, 4-피리딜-CH₂-, 5-(3-N-메틸)이미다졸릴-CH₂-, N-벤질피페리드-4-일-CH₂-, N-Boc-피페리딘-4-일-CH₂-, N-(페닐-카보닐)피페리딘-4-일-CH₂-, H₃CSCH₂CH₂-, 1-N-벤질이미다졸-4-일-CH₂-, 이소-프로필-C(O)NH-(CH₂)₄-, 이소-부틸-C(O)NH-(CH₂)₄-, 페닐-C(O)NH-(CH₂)₄-, 벤질-C(O)NH-(CH₂)₄-, 알릴-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-(3-N-메틸이미다졸릴)-CH₂-, 4-이미다졸릴, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂-O-]벤질, 4-[(벤질)₂N-]-벤질, 4-아미노벤질, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₄-, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₃-, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₂-, NH₂C(O)CH₂-, ø-CH=, 2-피리딜-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 3-메틸티엔-2-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 2-피롤릴-C(O)NH-(CH₂)₄-, 2-푸라닐-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-메틸페닐-SO₂-N(CH₃)CH₂C(O)NH(CH₂)₄-, 4-[사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[-NHC(O)-(N-Boc)-피롤리딘-2-일)]-벤질-, 1-N-메틸이미다졸-4-일-CH₂-, 1-N-메틸이미다졸-5-일-CH₂-이미다졸-5-일-CH₂-, 6-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-[2'-카복시메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂CH₂-ø]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂-ø]-벤질, -CH₂C(O)NH(CH₂)₄ø, 4-[ø(CH₂)₄O-]-벤질, 4-[-C≡C-ø-4'ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-S(O)₂-4'-CH₃-ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂NHC(O)NH₂]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-4'-COOCH₂CH₃-ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH₂)-사이클로헥실]-벤질, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₄NHC(O)-3-(5-메톡시인돌릴), -(CH₂)₄NHC(O)-3-(1-메틸인돌릴), -(CH₂)₄NHC(O)-4-(-SO₂(CH₃)-ø), -(CH₂)₄NHC(O)-4-(C(O)CH₃)-페닐, -(CH₂)₄NHC(O)-4-플루오로페닐, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂O-4-플루오로페닐, 4-[-C≡C(2-피리딜)]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂OCH₃]-벤질, 4-[-C≡C-(3-하이드록시페닐)]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-4'-(-C(O)OC₂H₅)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂CH(C(O)OCH₃)₂]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일), 3-아미노벤질, 4-[-C≡C-CH₂CH(NHC(O)CH₃)C(O)OH]-벤질, 메틸, -CH₂C(O)NHCH(CH₃)ø, -CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)-ø, -CH₂C(O)NHCH₂-4-니트로페닐, -CH₂CH₂C(O)N(CH₃)CH₂-ø, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-3-인돌릴, -CH₂C(O)N(CH₃)CH₂페닐, -CH₂C(O)NH(CH₂)₂-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₂C(O)NHCH(CH₃)ø, -(CH₂)₂C(O)NHCH₂-4-디메틸아미노페닐, -(CH₂)₂C(O)NHCH₂-4-니트로페닐, -CH₂C(O)NH-4-[-NHC(O)CH₃-페닐], -CH₂C(O)NH-4-피리딜, -CH₂C(O)NH-4-[디메틸아미노페닐], -CH₂C(O)NH-3-메톡시페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-4-클로로페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-2-피리딜, -CH₂CH₂C(O)NH-4-메톡시페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-3-피리딜, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂O-]-벤질, -(CH₂)₃NHC(NH)NH-SO₂-4-메틸페닐, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂O-]-벤질, -(CH₂)₄NHC(O)NHCH₂CH₃, -(CH₂)₄NHC(O)NH-페닐, (CH₂)₄NHC(O)NH-4-메톡시페닐, 4-[4'-피리딜-C(O)NH-]-벤질, 4-[3'-피리딜-C(O)NH-]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-3'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)CH₂NHC(O)NH-3'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)-(2',3'-디하이드로인돌-2-일)]-벤질, 4-[-NHC(O)-(2',3'-디하이드로-N-Boc-인돌-2-일)]-벤질, p-[-OCH₂CH₂-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(1'-피페리디닐)-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂-(1'-피페리디닐)]-벤질-, -CH₂-3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-[-OCH₂CH₂CH₂-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(ø)CH₂CH₃]-벤질, 4-[-OCH₂-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[디-n-펜틸아미노]-벤질, 4-[n-펜틸아미노]-벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH₂CH₂O-]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-모폴리닐)]-벤질, 4-[-O-(3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH(NHBoc)CH₂사이클로헥실]-벤질, p-[OCH₂CH₂-(N-피페리디닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-NHC(O)-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(벤질)₂]-벤질, -CH₂-2-티아졸릴, 3-하이드록시벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]-벤질, 4-[-NHC(S)NHCH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂]-벤질, 4-[CH₃(CH₂)₄NH-]-벤질, 4-[N-n-부틸,N-n-펜틸아미노-]벤질, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH₂)₄NHCbz]-벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로-N-Boc-이소퀴놀린-1'-일]-벤질, p-[-OCH₂CH₂CH₂-1'-(4'-메틸)-피페라지닐]-벤질, -(CH₂)₄NH-Boc, 3-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]-벤질, 3-[-OCH₂CH₂-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)벤질]-벤질, 4-[-NHC(S)NHCH₂CH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-NHCH₂-(4'-클로로페닐)]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-(4'-시아노페닐)]-벤질, 4-[-OCH₂COOH]-벤질, 4-[-OCH₂COO-t-부틸]-벤질, 4-[-NHC(O)-5'-플루오로인돌-2-일]-벤질, 4-[-NHC(S)NH(CH₂)₂-1-피페리디닐]-벤질, 4-[-N(SO₂CH₃)(CH₂)₃-N(CH₃)₂]-벤질, 4-[-NHC(O)CH₂CH(C(O)OCH₂ø)-NHCbz]-벤질, 4-[-NHS(O)₂CF₃]-벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일]-벤질, 4-[-C(=NH)NH₂]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH₂Cl]-벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-2'-일]-벤질, 4-[-NHC(S)NH(CH₂)₃-N-모폴리노]-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)NHBoc]-벤질, 4-[-C(O)NH₂]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-3'-메톡시페닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-인돌-3'-일]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH₂-2'-(4',5'-디하이드로)이미다졸릴]-벤질, -CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)페닐, -CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)페닐, 4-[-NHC(O)-L-2'-피롤리디닐-N-SO₂-4'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂CH₃]-벤질, 4-[아미노벤질]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일)]-벤질, 3-메톡시벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-3'-일]-벤질, 4-[-NHC(O)-피리딘-2'-일]-벤질, 4-[-NHCH₂-(4'-클로로페닐)]-벤질, 4-[-NHC(O)-(N-(4'-CH₃-ø-SO₂)-L-피롤리딘-2'-일)]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂-ø]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH₂]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH-t-부틸]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH=CH₂]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH₂CH₂Cl]-벤질, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, 4-[(1'-Cbz-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(2'-브로모페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]-벤질, 4-[(4'-(CH₃)₂NC(O)O-)페닐)-C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-1'-메틸피페리딘-4'-일-]벤질, 4-(디메틸아미노)벤질, 4-[-NHC(O)-(1'-N-Boc)-피페리딘-2'-일]-벤질, 3-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]-벤질, 4-[(3급-부틸-O(O)CCH₂-O-벤질)-NH-]벤질, [BocNHCH₂C(O)NH-]부틸, 4-벤질-벤질, 2-하이드록시에틸, 4-[(Et)₂NCH₂CH₂CH₂NHC(S)NH-]벤질, 4-[(1'-Boc-4'-하이드록시피롤리딘-2'-일]C(O)NH-]벤질, 4-[øCH₂CH₂CH₂NHC(S)NH-]벤질, 4-[(퍼하이드로인돌린-2'-일)C(O)NH-]벤질, 2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-1-일]에틸, 4-[(1'-Boc-퍼하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]-벤질, 4-[N-비닐설포닐)아미노]벤질-, 4-[-2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, 4-[4'-하이드록시피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(øNHC(S)NH)벤질, 4-(EtNHC(S)NH)벤질, 4-(øCH₂NHC(S)NH)벤질, 3-[(1'-Boc-피페리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 3-[피페리딘-2'-일-C(O)NH-]벤질, 4-[(3'-Boc-티아졸리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(피리딘-3'-일-NHC(S)NH)벤질, 4-(CH₃-NHC(S)NH)벤질-, 4-(H₂NCH₂CH₂CH₂C(O)NH)벤질, 4-(BocHNCH₂CH₂CH₂C(O)NH)벤질, 4-(피리딘-4'-일-CH₂NH)벤질, 4-[(N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸, 4-[øCH₂OCH₂(BocHN)CHC(O)NH]벤질, 4-[(피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(피리딘-3'-일-C(O)NH)부틸, 4-(피리딘-4'-일-C(O)NH)부틸, 4-(피리딘-3'-일-C(O)NH)벤질, 4-[CH₃NHCH₂CH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-[CH₃N(Boc)CH₂CH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-[øCH₂OCH₂(H₂N)CHC(O)NH]벤질, 4-[(1',4'-디(Boc)피페라진-2'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(피페라진-2'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]부틸, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]부틸, 4-[-NHC(O)-1'-N-Boc-피페리딘-2'-일]-벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-2'-일]-벤질, 4-[(1'-N-Boc-2',3'-디하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH]-벤질, 4-(피리딘-3'-일-CH₂NH)벤질, 4-[(1'-Cbz-피페리딘-4'-일)C(O)NH]-벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)CH₂-O-]벤질, 4-[(CH₃)₂CH)₂NC(O)CH₂-O-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-[øCH₂O(O)C(Cbz-NH)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-2'-메톡시페닐]-벤질, 4-[(피라진-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-HO(O)C(NH₂)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-(2'-포밀-1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH₂NH-)벤질, N-Cbz-NHCH₂-, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[CH₃(N-Boc)NCH₂C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로-N-Boc-이소퀴놀린-3'-일]-벤질, 4-[CH₃NHCH₂C(O)NH-]벤질, (CH₃)₂NC(O)CH₂-, 4-(N-메틸아세트아미도)벤질, 4-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH₂NH-)벤질, 4-[(CH₃)₂NHCH₂C(O)NH-]벤질, (1-톨루엔설포닐이미디졸-4-일)메틸, 4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-[(2'-브로모페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)NH-]벤질, 4-[CH₃OC(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)O-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)N(CH₃)-]벤질, 4-[CH₃OC(O)N(CH₃)-]벤질, 4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)벤질, 4-[(1'-메톡시카보닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(4'-페닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)-O-]벤질, 4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)NH-]벤질, 3-[(CH₃)₂NC(O)O-]벤질, 4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질, 4-[(CH₃)₃CC(O)NH-]벤질, 4-[(모폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃CH₂)₂NC(O)NH-]벤질, 4-[-C(O)NH-(4'-피페리디닐)]벤질, 4-[(2'-트리플루오로메틸페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(2'-메틸페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂O-]벤질, 4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-1'-일]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일 설폰)-C(O)NH-]벤질, 4-[(모폴린-4'-일)C(O)O-]벤질, 3-니트로-4-(CH₃OC(O)CH₂O-)벤질, (2-벤조옥사졸리논-6-일)메틸-, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일)메틸-, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂N(CH₃)-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일 설폰)-C(O)O-]벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)-, (피리딘-4-일)메틸, 4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, p-[(4'-메탄설포닐피페라진-1'-일)-벤질, 3-니트로-4-[(모폴린-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-{[(CH₃)₂NC(S)]₂N-}벤질, N-Boc-2-아미노에틸-, 4-[(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂-]벤질, 4-(이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 1-N-벤질-이미다졸-4-일-CH₂-, 3,4-디옥소에틸렌벤질, 3,4-디옥소메틸렌벤질, 4-[-N(SO₂)(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]벤질, 4-(3'-포밀이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질, 4-[NHC(O)CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)NHBoc]-벤질, [2'-[4"-하이드록시-4"-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-2"-일]에톡시]벤질 및 p-[(CH₃)₂NCH₂CH₂N(CH₃)C(O)O-]벤질.

화학식 IA의 화합물에서, R⁶는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-ø, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_zNHC(O)W(여기서, z는 1 내지 2이며, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), -NR"C(O)-R'(여기서, R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, R"는 수소이다) 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃가 바람직하다.

상기 화학식 I 및 IA의 범주내의 바람직한 화합물은:

N-(톨루엔-4-설포닐)사이클로루이실-L-페닐알라닌;

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-(4-니트로)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-페닐알라닌;

N-(벤젠설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(벤젠설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

[1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로헥실-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-3급-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

[1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로부틸-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

[1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로부틸-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

[1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니페코트아미도)페닐알라닌;

[1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)사이클로루이실-L-페닐알라닌;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-페닐알라닌 메틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-티로신 3급-부틸 에스테르;

N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-D-티로신 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 1-(트리메티아세톡시)메틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-[N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-N-메틸카바밀옥시]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-[N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-N-메틸카바밀옥시]페닐알라닌;

N-(4-플루오로벤젠설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및

N-(4-플루오로벤젠설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 또 다른 에스테르로 치환되는 상기 인용된 에스테르 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에 생물학적 표본을 화학식 I 및 IA의 화합물과 접촉시킴을 포함하여 생물학적 표본중에서 VLA-4과 결합하는 방법을 제공한다.

상기 화학식 I 및 IA의 특정 화합물은 또한 생체내에서 VLA-4 매개 염증을 감소시키는데 유용하다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 하나 이상의 상기 화학식 I 및 IA의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 단 R³및 R⁵가 L-아미노산 또는 기타 유사하게 배열된 출발 물질로부터 유도되는 경우는 제외된다. 대안적으로, 라세미체 혼합물이 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 VLA-4 매개 질환 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환 증상은 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 후천성 면역 결핍증 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병을 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 질환을 포함), 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 뇌 외상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 급성 백혈구-매개 폐 손상의 예를 포함한다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 기술된 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 VLA-4에 의해 매개되는 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 화학식 I 및 IA의 바람직한 화합물은 하기 표 1의 내용을 포함한다.

상기 기술된 바에 따라, 본 발명은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명의 추가의 설명을 기술하기 전에, 하기 용어의 정의가 우선된다.

정의

본원에서 사용된, "알킬"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 그룹에 의해 예증된다.

"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬 아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이다.

"알콕시"는 "알킬-O-" 그룹을 나타내며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 예로서 포함한다.

"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-" 그룹을 나타낸다.

"아실"은 H-C(O), 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-,알케닐-C(O), 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다) 그룹을 나타낸다.

"아실아미노"는 -C(O)NRR 그룹(여기서, 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R은 질소 원자와 결합되어 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다.

"티오카보닐아미노"는 -C(S)NRR 그룹(여기서, 각각의 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R은 질소 원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다.

"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다) 그룹을 나타낸다.

"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 2개의 알케닐 불포화 부분을 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알케닐/치환된 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.

"알키닐"은 2 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부분을 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다.

"아미디노"는 H₂NC(=NH)- 그룹을 나타내며, "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹을 갖는 화합물[예: 알킬HNC(=NH)-]을 나타낸다.

"티오아미디노"는 RSC(=NH)(여기서, R은 수소 또는 알킬이다) 그룹을 나타낸다.

"아미노아실"은 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다) 그룹을 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"아미노카보닐옥시"는 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐, -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다) 그룹을 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"옥시카보닐아미노"는 -OC(O)NH₂, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"옥시티오카보닐아미노"는 -OC(S)NH₂, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, -OC(S)NR-알케닐, -OC(S)NR-치환된 알케닐, -OC(S)NR-알키닐, -OC(S)NR-치환된 알키닐, -OC(S)NR-사이클로알킬, -OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(S)NR-아릴, -OC(S)NR-치환된 아릴, -OC(S)NR-헤테로아릴, -OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다) 그룹을 나타낸다.

"아미노카보닐아미노"는 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭, -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹중 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다) 그룹을 나타낸다.

"아미노티오카보닐아미노"는 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소 원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹중 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다) 그룹을 나타낸다.

"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예: 페닐) 또는 축합된 환이 방향족(예: 2-벤조 옥사졸리논, 2-H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7일 등)이거나 또는 아닐 수 있는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 불포화 방향족 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 치환된 아릴 상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개 치환체로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다.

"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 나타내며, 페녹시, 나프톡시 등과 같은 예를 포함한다.

"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 그룹을 나타낸다.

"아릴옥시아릴"은 -아릴-O-아릴 그룹을 나타낸다.

"치환된 아릴옥시아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 치환된 아릴상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 아릴 환 양쪽 또는 한쪽에서 치환된 아릴옥시아릴 그룹을 나타낸다.

"사이클로알킬"은 단일 사이클릭 환을 갖는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클릭 알킬 그룹을 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등과 같은 예를 포함한다. 본 정의로부터 아다만타닐 등과 같은 다중-환 알킬 그룹은 제외된다.

"사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 불포화를 갖는 3 내지 8개 탄소 원자의 사이클릭 알케닐 그룹을 나타내지만, 방향족은 아니다.

"치환된 사이클로알킬" 및 "치환된 사이클로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥사아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다.

"사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 그룹을 나타낸다.

"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.

"구아니디노"는 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, R은 독립적으로 수소 및 알킬이고, 아미노 그룹중의 하나는 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다.

"구아니디노설폰"은 -NRC(=NR)NRSO₂-알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.

"헤테로아릴"은 환중에 2 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예: 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예: 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴을 포함한다.

"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 치환된 아릴 그룹상의 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 그룹을 나타내며, "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 환중에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖는 포화 또는 불포화 그룹을 나타내며, 융합 환계에서 1개 이상의 환이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.

"치환된 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로사이클릭 아미노, 모노- 및 디-치환된 헤테로사이클릭 아미노; 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 및 Boc, Cbz, 포밀 등과 같은 통상적인 차단 그룹에 의해 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로사이클 그룹을 나타낸다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

"헤테로사이클릴옥시"는 -O-헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, "치환된 헤테로사이클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.

"티올"은 -SH 그룹을 나타낸다

"티오알킬"은 -S-알킬 그룹을 나타낸다.

"치환된 티오알킬"은 -S-치환된 알킬 그룹을 나타낸다.

"티오사이클로알킬"은 -S-사이클로알킬을 나타낸다.

"치환된 티오사이클로알킬"은 -S-치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.

"티오아릴"은 -S-아릴 그룹을 나타내며, "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴 그룹을 나타낸다.

"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 그룹을 나타내며, "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.

"티오헤테로사이클릭"은 -S-헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 -S-치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이며, 염은 선행 기술에 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터이온으로부터 유도되며, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등의 예를 포함하고; 분자가 염기적 작용기를 함유하는 경우에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르타레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기산의 염이다.

화합물 제조

본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 제조 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력등)이 주어지면, 기타 제조 조건은 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양하지만, 이러한 조건들은 통상적인 최적의 경로에 의해 당업계의 통상적인 기술자에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 당업계의 통상적인 기술자에게 명백한 바와 같이, 목적하는 반응의 수행에서 특정한 작용 그룹을 보호하기 위해 통상적인 보호 그룹을 필요로할 수도 있다. 다양한 작용 그룹에 대한 적합한 보호 그룹뿐만 아니라 특정한 작용 그룹을 보호 또는 탈보호하기 위한 적합한 조건은 선행 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 및 여기에 인용된 참조 문헌]에는 많은 보호 그룹이 기술되어 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 전형적으로 1개 이상의 키랄(chiral) 중심을 함유한다. 따라서, 목적하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성체, 즉 각각의 에난티오머 또는 부분입체 이성체, 또는 입체 이성체-강화된 혼합물로서 제조 또는 분리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성체(및 강화된 혼합물)는 다른 지시가 없는 한 본 발명의 범주에 포함된다. 순수한 입체 이성체(또는 강화된 혼합물)은, 예를 들면 선행 기술에 공지된 임의의 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미체 혼합물을, 예를 들면 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해 제제 등을 사용하여 분리시킬 수 있다.

바람직한 합성 방법에서, 화학식 I 및 IA의 화합물(여기서, Q는 -C(O)NR⁷이다)은 하기 화학식 II의 아미노산과 화학식 III의 설포닐 클로라이드를 먼저 커플링시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득하여 제조된다:

상기 화학식에서,

R¹내지 R⁴는 상기 정의된 바와 같다.

상기 반응은 전형적으로 화학식 II의 아미노산과 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 설포닐 클로라이드 III를 디클로로메탄 등과 같은 불활성 희석제중에서 접촉시킴으로써 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간동안 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 반응동안에 발생하는 산을 스케빈저하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 등과 같은 3급 아민을 포함한다. 대안적으로, 반응은 염기로서 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하는 쇼텐-바우만-형(Schotten-Baumann-type) 조건하에서 수행될 수 있다. 반응이 완료되면, 생성된 N-설포닐 아미노산 IV는 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상적인 방법에 의해 회수된다.

상기 반응에서 사용되는 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물들이다. 상기 반응에서 사용되는 적합한 아미노산의 예는 L-프롤린, 트랜스-4-하이드록실-L-프롤린, 시스-4-하이드록실-L-프롤린, 트랜스-3-페닐-L-프롤린, 시스-3-페닐-L-프롤린, L-(2-메틸)프롤린, L-피페콜린산, L-아제티딘-2-카복실산, L-인돌린-2-카복실산, L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모폴린-3-카복실산, 글리신, 2-3급-부틸글리신, D,L-페닐글리신, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사코신, D,L-페닐사코신, L-아스파르트산 β-3급-부틸 에스테르, L-글루탐산 γ-3급-부틸 에스테르, L-(O-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로루이신) 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 필요한 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은, 상응하는 화학식 II의 아미노산의 카복실산 에스테르가 설포닐 클로라이드 III과의 상기 반응에서 사용될 수 있다. 이어서, 통상적인 시약 및 조건을 사용하여, 즉 메탄올/물과 같은 불활성 희석제중에 알칼리 금속 수산화물로 처리하여 에스테르 그룹을 카복실산으로 가수분해시켜 N-설포닐 아미노산 IV를 수득한다.

유사하게, 상기 반응에서 사용된 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물들이다. 이러한 화합물은 삼염화인 및 오염화인을 사용하여 상응하는 설폰산, 즉 화학식 R¹-SO₃H(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물로부터 전형적으로 제조될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 설폰산과 약 2 내지 5몰당량의 삼염화인 및 오염화인을, 용매를 사용하지 않거나 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 48시간동안 접촉시킴으로써 수행되어 설포닐 클로라이드를 수득한다. 대안적으로, 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 통상적인 반응 조건하에 티올을 염소(Cl₂) 및 물로 처리함으로써, 상응하는 티올 화합물, 즉 화학식 R¹-SH(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 적합한 설포닐 클로라이드의 예는 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 필요한 경우, 상기 반응에서 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성하기 위하여 설포닐 클로라이드 대신 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산 무수물이 사용될 수 있다.

화학식 IV의 N-설포닐 아미노산 중간 생성물(여기서, R³및/또는 R⁴는 수소이다)은 하기 화학식 V의 설폰아미드를 화학식 L(R³)CHCOOR 또는 L(R⁴)CHCOOR(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 이탈 그룹이며, R³및 R⁴는 상기 정의된 바와 같고, R은 수소 또는 알킬 그룹이다)의 카복실산 유도체와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다:

상기 화학식에서,

R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

상기 반응은 전형적으로 설폰아미드 V와 1당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2당량의 카복실산 유도체를, DMF과 같은 불활성 희석제의 존재하에, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 약 24℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 4시간동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 추가로 문헌[Zuckermann et al., J.Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10646-10647]에 기술되어 있다. 상기 반응에서 사용되는 바람직한 카복실산 유도체는 α-클로로 및 3급-부틸 브로모아세테이트 등과 같은 α-브로모카복실산 에스테르이다. 상기 반응에서 카복실산 에스테르가 사용되는 경우, 에스테르 그룹은 통상적인 방법을 사용하여 후속적으로 가수 분해되어 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 제공한다.

이어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산 중간 생성물을 하기 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 제조된다:

상기 화학식에서, R⁵내지 R⁷은 상기 정의된 바와 같다.

상기 커플링 반응은 전형적으로, 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 공지된 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 적합한 카보디이미드는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등을 예로서 포함한다. 필요한 경우, 또한 사용될수 있는 카보디이미도 커플링 시약의 중합체 보조형은 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)]에 기술된 것을 포함한다. 추가적으로, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같이 공지된 커플링 촉진제가 커플링 반응을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.

상기 커플링 반응은 전형적으로, N-설포닐아미노산 IV와 약 1 내지 약 2 당량의 커플링 시약 및 1 당량이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 당량의 아미노산 유도체 VI를 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 희석제중에서 접촉시켜 수행된다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간동안 수행된다. 반응이 완료되면, 화학식 I의 화합물을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상적인 방법에 의해 회수한다.

대안적으로, N-설포닐 아미노산 IV는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 산 할라이드 및 아미노산 유도체 VI와 커플링된 산 할라이드로 전환될 수 있다. VI의 산 할라이드는 VI를 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인과 같은 무기 산 할라이드 또는 바람직하게는 통상적인 조건하에 옥살릴 클로라이드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 1 내지 5 몰당량의 무기 산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 용매를 사용하지 않거나 디클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간동안 수행된다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매가 또한 상기 반응에서 사용될 수 있다.

이어서, N-설포닐 아미노산 IV의 산 할라이드와 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 아미노산 유도체 VI를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제 중, 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간동안 접촉시킨다. 바람직하게는, 이 반응은 반응 동안에 발생하는 산을 스케빈저하기 위하여 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 등과 같은 3급 아민을 포함한다. 대안적으로, 반응은 쇼텐-바우만-형 조건하에 수산화나트륨 등과 같은 수성 알칼리를 사용하여 수행할 수 있다. 반응이 완료되면, 화학식 I의 화합물을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상적인 방법에 의해 회수한다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 먼저 형성시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 화학식에서,

R²내지 R⁷은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 VII의 디아미노산 유도체는 화학식 II의 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 상기 정의된 바와 같은 통상적인 아미노산 커플링 기술 및 카보디이미드, BOP 시약 등을 사용하여 커플링시킴으로써 즉시 제조될 수 있다. 이어서, 디아미노산 VII를 화학식 III의 설포닐 클로라이드를 사용하여 설폰화시키고, 상기 기술된 합성 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

상기 반응에 사용된 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물들이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 시판되는 디에틸 2-아세트아미도말로네이트[제조원: 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치(Aldrich)사 제조]를 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드와 C-알킬화시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 디에틸 2-아세트아미도말로네이트와 1 당량 이상의 나트륨 에톡사이드 및 1 당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드를 환류 에탄올 중에 약 6 내지 약 12시간동안 처리시킴으로써 전형적으로 수행된다. 이어서 생성된 C-알킬화된 말로네이트를 염산 수용액중에 약 6 내지 약 12시간동안 환류가열에 의해 탈아세틸화, 가수분해 및 탈카복실화시켜, 전형적으로 하이드로클로라이드 염으로서의 아미노산을 수득한다.

상기 반응에서 사용되는 화학식 VI의 아미노산 유도체의 적합한 예는 L-알라닌 메틸 에스테르, L-이소루이신 메틸 에스테르, L-루이신 메틸 에스테르, L-발린 메틸 에스테르, β-3급-부틸-L-아스파르트산 메틸 에스테르, L-아스파라진 3급-부틸 에스테르, ε-Boc-L-라이신 메틸 에스테르, ε-Cbz-L-라이신 메틸 에스테르, γ-3급-부틸-L-글루탐산 메틸 에스테르, L-글루타민 3급-부틸 에스테르, L-(N-메틸)히스티딘 메틸 에스테르, L-(N-벤질)히스티딘 메틸 에스테르, L-메티오닌 메틸 에스테르, L-(O-벤질)세린 메틸 에스테르, L-트립토판 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르, L-페닐알라닌 벤질 에스테르, L-페닐알라닌아미드, N-메틸-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, 3-카복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르, 4-카복시-D,L-페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-요오도페닐알라닌 메틸 에스테르, L-3,4-메틸렌디옥시페닐알라닌 메틸 에스테르, L-3,4-에틸렌디옥시페닐알라닌 메틸 에스테르, L-4-니트로페닐알라닌 메틸 에스테르, L-티로신 메틸 에스테르, D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르, L-(O-메틸)티로신 메틸 에스테르, L-(O-3급-부틸)티로신 메틸 에스테르, L-(O-벤질)티로신 메틸 에스테르, L-3,5-디요오도티로신 메틸 에스테르, L-3-요오도티로신 메틸 에스테르, β-(1-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-사이클로헥실-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(3-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(4-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-티아졸릴)-D,L-알라닌 메틸 에스테르, β-(1,2,4-티아졸-3-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 물론 필요한 경우, 상기 기술된 화합물의 기타 에스테르 또는 아미드가 또한 사용될 수 있다.

합성의 용이를 위하여, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 에스테르(즉, R⁶가 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹 등과 같은)로서 제조된다. 필요한 경우, 에스테르 그룹은 상응하는 카복실산을 수득하기 위하여 통상적인 조건 및 시약을 사용하여 가수분해될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 에스테르와 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드와 같은 1 당량 이상의 알칼리 금속 하이드록사이드를 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서, 약 0℃ 내지 약 24℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간동안 처리함으로써 수행된다. 대안적으로, 벤질 에스테르는 탄소상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 가수소분해시켜 제거될 수 있다. 생성된 카복실산은, 필요한 경우, 상기 기술된 통상적인 커플링 시약 및 조건을 사용하여 β-알라닌 에틸 에스테르와 같은 아민, 하이드록실아민 및 N-하이드록시숙신이미드와 같은 하이드록시아민, 알콕시아민 및 O-메틸하이드록실아민 및 O-벤질하이드록실아민과 같은 치환된 알콕시아민과 커플링시킬 수 있다.

당해 분야의 기술자에게 명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 치환체에 존재하는 기타 작용 그룹은 커플링 반응 전 또는 후에 익히 공지된 합성 방법을 사용하여 용이하게 변형 또는 유도체화될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 치환체 또는 이의 중간 생성물에 존재하는 니트로 그룹은 상응하는 아미노 그룹을 수득하기 위하여, 탄소 상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시킴에 의해 용이하게 환원시킬 수 있다. 상기 반응은 메탄올과 같은 불활성 희석제중에서 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 전형적으로 수행된다. R⁵치환체상에 니트로 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용하여 상기 기술된 커플링 반응에서 제조될 수 있다.

유사하게, 피리딜 그룹은 상응하는 피페리디닐 동족체를 수득하기 위하여 산성 희석제중에서 산화백금과 같은 백금 촉매의 존재하에 수소화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 피리딘 화합물을 수소와 약 20psi 내지 약 60psi의 압력 범위, 바람직하게는 약 40psi에서, 촉매의 존재하에, 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 24시간동안 메탄올과 수성 염산의 혼합물과 같은 산성 희석제 중에서 처리함으로써 수행된다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면 β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체등을 사용하여 상기 기술된 커플링 반응에서 즉시 제조될 수 있다.

추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물의 R⁵치환체가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이러한 아미노 그룹은, 예를 들면 아미드, 설폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 2급 또는 3급 아민 등을 수득하기 위해 상기 커플링 반응 전 또는 후에 추가로 유도체화될 수 있다. R⁵치환체 상에 1급 아미노 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면 상기 기술된 바와 같은 상응하는 니트로 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 상기 기술된 커플링 반응에서 라이신, 4-아미노페닐알라닌 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조될 수 있다.

상기 설명에 의해, R⁵가 (4-아미노페닐)메틸 그룹과 같은 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물은 상응하는 아미드를 수득하기 위해 통상적인 아실화 시약 및 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화될 수 있다. 상기 아실화 반응은 전형적으로 아미노 화합물을 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.2 당량의 카복실산과, 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 커플링 시약의 존재하에, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 희석제중에서, 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 4 내지 약 24시간동안 수행된다. 바람직하게는, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸 등과 같은 촉진제가 아실화 반응을 촉진하게 위해 사용된다. 상기 반응에서 사용되는 적합한 카복실산의 예는 N-3급-부틸옥시카보닐글리신, N-3급-부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-3급-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트산, N-메틸이소니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐니페코트산, N-3급-부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

대안적으로, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간생성물은 상응하는 아미드를 수득하기 위하여 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 N-아실화될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아미노 화합물과 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2 당량의 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제중에서 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간동안 접촉시킴으로써 수행된다. 필요한 경우, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 아실화 촉매가 아실화 반응을 촉진시키기위해 사용될 수 있다. 아실화 반응은 반응동안에 발생하는 산을 스케빈저하기 위하여 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 등과 같은 3급 아민을 예로서 포함한다. 대안적으로, 반응은 수산화나트륨과 같은 수성 알칼리를 사용하여 쇼텐-바우만-형 조건하에 수행될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 적합한 아실 할라이드 및 카복실산 무수물의 예는 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물, 숙신산 무수물 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. N,N-디메틸카바밀 클로라이드, N,N-디에틸카바밀 클로라이드 등과 같은 카바밀 클로라이드는 우레아를 수득하기 위해 본 반응에서 또한 사용될 수 있다. 유사하게, 디-3급-부틸 디카보네이트과 같은 디카보네이트를 카바메이트를 수득하기 위해 사용할 수 있다.

유사한 방법에서, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물은 설폰아미드를 형성하기 위하여 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 N-설폰화시킬 수 있다. 상기 반응에서 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물은 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 유사하게, 디메틸설파모일 클로라이드와 같은 설파모일 클로라이드가 설프아미드(예: >N-SO₂-N<)를 수득하기 위하여 사용될 수 있다.

추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물의 치환체에 존재하는 1급 및 2급 아미노 그룹은 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득하기 위해 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아미노 화합물과 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2 당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트를 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제중, 약 24℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간동안 접촉시킴으로써 수행된다. 이 반응에서 사용되는 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 시판되거나 또는 공지된 합성 방법을 사용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 적합한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 적합한 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트, 플루오레사인 이소티오시아테이트(이성체 I) 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

추가로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물이 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 아미노 그룹은 2급 또는 3급 아미노 그룹을 형성하기 위하여 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 환원적으로 알킬화시킬 수 있다. 이 반응은은 전형적으로 아미노 화합물과 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 알데하이드 또는 케톤을 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 금속 수소화물 환원제 1 당량 이상의 아미노 화합물을 기재로 하여, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물 등과 같은 불활성 희석제중, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 72시간동안 접촉시킴으로써 수행된다. 이 반응에 사용되는 적합한 알데하이드 및 케톤은 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드, 발레르알데하이드 등의 예를 포함한다.

유사한 방법으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물이 하이드록실 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 경우, 하이드록실 그룹은 예를 들면, 에테르, 카바메이트 등을 수득하기 위하여 상기 커플링 반응 전 또는 후에 추가로 변형 또는 유도체화될 수 있다. R⁵치환체상에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면 상기 기술된 반응에서 티로신 등으로부터 유도된 화학식 VI의 아미노산 유도체를 사용하여 제조될 수 있다.

예로써, R⁵가 (4-하이드록시페닐)메틸 그룹과 같은 하이드록실 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물은 에테르를 형성하기 위하여 용이하게 O-알킬화될 수 있다. 상기 O-알킬화 반응은 전형적으로 하이드록실 그룹의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 형성하기 위해 하이드록시 화합물을 탄산칼륨과 같은 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기와 아세톤, 2-부타논 등과 같은 불활성 희석제중에서 접촉시킴으로써 수행된다. 이 염은 일반적으로 분리되지 않지만, 에테르를 수득하기 위하여 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트 1 당량 이상과 동일 반응계에서 반응한다. 일반적으로, 이 반응은 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 약 24 내지 약 72시간동안 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응에서 알킬 클로라이드 또는 브로마이드가 사용되는 경우, 나트륨 또는 칼륨 요오다이드의 촉매량이 반응 혼합물에 가해진다.

이 반응에서 사용되는 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예는 3급-부틸 브로모아세테이트, N-3급-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모폴린, 2-(헥사메틸렌아미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-3급-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸 토실레이트 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물의 치환체 상에 존재하는 하이드록실 그룹은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 사용하여 O-알킬화시킬 수 있다. 이 반응에서, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올 등과 같은 알콜과 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3 당량의 디에틸 아조디카복실레이트를 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 희석제중, 약 -10℃ 내지 약 5℃의 온도 범위에서 약 0.25 내지 약 1시간동안 반응시킨다. 이어서 N-3급-부틸티로신 메틸 에스테르와 같은 하이드록시 화합물 약 1.0 내지 약 1.3 당량을 가하고, 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간동안 교반시켜 O-알킬화된 생성물을 수득한다.

유사한 방법으로, 아릴 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물을 아릴 요오다이드와 반응시켜 디아릴 에테르를 수득한다. 일반적으로, 이 반응은 수소화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여, 자일렌과 같은 불활성 희석제중, 약 -25℃ 내지 약 10℃의 온도에서 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 염을 형성시킴으로써 수행된다. 이어서 이 염을 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 브롬화제1구리 디메틸 설파이드 착물로 약 10℃ 내지 약 30℃에서 약 0.5 내지 약 2.0시간동안 처리하고, 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 나트륨 2-요오도벤조에이트와 같은 아릴 요오다이드로 처리한다. 이어서 반응물을 약 70℃ 내지 약 150℃에서 약 2 내지 약 24시간동안 가열하여 디아릴 에테르를 수득한다.

추가로, 하이드록시-함유 화합물은 카바메이트를 형성하기 위하여 용이하게 유도체화될 수 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 하나의 방법에서, 화학식 I의 하이드록시 화합물 또는 이의 중간 생성물과 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 4-니트로페닐 클로로포메이트를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제중, 약 -25℃ 내지 약 0℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 2.0시간동안 접촉시킨다. 생성된 카보네이트를 과량, 바람직하게는 약 2 내지 약 5 당량의 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민으로 약 0.5 내지 2시간동안 처리하고, 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 카바메이트를 수득한다. 이 반응에서 사용되는 적합한 아민의 예는 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

대안적으로, 카바메이트를 제조하는 또 다른 방법에서, 하이드록시-함유 화합물과 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 카바밀 클로라이드를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제중, 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 72시간동안 접촉시킨다. 전형적으로, 이 반응은 반응 동안에 생성된 산을 스케빈저하기 위하여 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 등과 같은 3급 아민의 예를 포함한다. 추가로, 반응을 촉진하기 위해 반응 혼합물에 1 당량 이상(하이드록시 화합물을 기준)의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 가하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 사용되는 적합한 카바밀 클로라이드의 예는 디메틸카바밀 클로라이드, 디에틸카바밀 클로라이드 등의 예를 포함한다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물이 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 함유하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹은 용이하게 이탈 그룹으로 전환되고 치환되어, 예를 들면 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성한다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체는 유도체화된 하이드록시 그룹의 친핵성 치환을 경유하여 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린으로 전환된다. 일반적으로, 이들 반응에서 키랄 화합물이 사용되는 경우, 유도체화된 하이드록시 그룹에 유착된 탄소 원자의 입체 화학은 전형적으로 반전된다.

이들 반응은 전형적으로 우선 하이드록실 그룹을 토실레이트와 같은 이탈 그룹으로 전환시키고, 하이드록시 화합물을 피리딘 중의, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 같은 설포닐 할라이드 1 당량 이상으로 처리함으로써 수행된다. 이 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 70℃에서 약 1 내지 약 48시간동안 수행된다. 이어서 생성된 토실레이트는 예를 들면 토실레이트와 1 당량 이상의 나트륨 아지드를 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물과 같은 불활성 희석제중, 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12 시간동안 접촉시킴으로써 용이하게 나트륨 아지드로 치환되어 상응하는 아지도 화합물을 수득한다. 이어서 아지도 그룹은, 예를 들면 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화시킴에 의해 환원시켜 아미노(-NH₂) 화합물을 수득할 수 있다.

유사하게, 토실레이트 그룹은 티올에 의해 용이하게 치환되어 설파이드를 형성할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 토실레이트와 티오페놀과 같은 티올 1 당량 이상을 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 희석제중, 약 0℃ 내지 약 37℃에서 약 1 내지 약 12시간동안 접촉시킴으로써 수행하여 설파이드를 수득할 수 있다. 추가로, 토실레이트를 모폴리노설푸르 트리플루오라이드와 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제중, 약 0℃ 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간동안 처리하여 상응하는 플루오로 화합물을 수득한다.

추가로, 예를 들면 R⁵가 (4-요오도페닐)메틸 그룹인 경우와 같은, 요오도아릴 그룹을 함유하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간 생성물은 상기 커플링 반응 전 또는 후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 이 반응은 요오도아릴 화합물을 2-(메톡시카보닐)페닐아연 요오다이드와 같은 아릴아연 요오다이드 약 1.1 내지 약 2 당량으로, 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 불활성 희석제중 약 24℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 반응이 완료될 때까지 처리하여 수행된다. 이 반응은 예를 들면, 문헌[참조: Rieke, J.Org. Chem. 1991, 56, 1445]에 추가로 기술되어 있다.

일부 경우, 화학식 I의 화합물 및 이의 중간 생성물은 1개 이상의 황 원자를 갖는 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 황 원자는, 예를 들면 상기 반응에서 사용된 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모폴린-3-카복실산 등으로부터 유도된 경우에 존재한다. 존재하는 경우, 이러한 황 원자는 상기 커플링 반응 전 또는 후에 통상적인 시약 및 반응 조건을 사용하여 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 수득할 수 있다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키는데 적합한 시약은 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 과요오드화나트륨 등을 예로서 포함한다. 산화 반응은 전형적으로 설파이드 화합물과 약 0.95 내지 약 1.1 당량의 산화제를 디클로로메탄과 같은 불활성 희석제중, 약 -50℃ 내지 약 75℃의 온도 범위에서 약 1 내지 24시간동안 접촉시킴으로써 전형적으로 수행된다. 이어서 생성된 설폭사이드는 설폭사이드를 과산화수소, MCPBA, 과망간산칼륨 등과 같은 추가의 산화제 1 당량 이상과 접촉시켜 상응하는 설폰으로 추가로 산화시킨다. 대안적으로, 설폰은 설파이드를 2 당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 접촉시켜 직접 제조될 수 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1201-1202, Wiley Publisher, 1992]에 추가로 기술되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 수소가 아닌 R²치환체를 갖는 화학식 I의 화합물은 상기 기술된 커플링 반응에서 사코신, N-메틸-L-페닐알라닌 등과 같은 화학식 II의 N-치환된 아미노산을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물은 통상적인 합성 방법을 사용하여 화학식 I 또는 IV(여기서, R²는 수소이다)의 설폰아미드의 N-알킬화에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 N-알킬화 반응은 설폰아미드와 1 당량 이상, 바람직하게는 1.1 내지 2 당량의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드를 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 아세톤, 2-부타논 등과 같은 불활성 희석제중, 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 48시간동안 접촉시킴으로써 수행된다. 이 반응에서 사용되는 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드의 예는 메틸 요오다이드 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.

추가로, R²가 수소 이고, R¹이 2-알콕시카보닐아릴 그룹인 화학식 I 또는 IV의 설폰아미드는 분자내적으로 폐환시켜 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체 또는 이의 동족체를 형성할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)글리신-L-페닐알라닌 벤질 에스테르와 같은 설폰아미드와 알칼리 금속 수소화물과 같은 적합한 염기 약 1.0 내지 1.5 당량을, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 희석제중, 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 48시간동안 접촉시킴으로써 전형적으로 수행되어 폐환된 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 유도체를 수득한다.

마지막으로, 화학식 I의 화합물(여기서, Q는 -C(S)NR⁷-이다)은 상기 기술된 합성 방법에서 아미노산 II 대신 아미노 티온산 유도체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 아미노 티온산 유도체는 문헌[참조: Shalaky, et al., J.Org.Chem., 61:9045-9048(1996) 및 Brain, et al., J.Org. Chem., 62:3808-3809(1997) 및 인용된 참조 문헌]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

약제학적 제형화

약제로서 사용되는 경우, 화학식 I 및 IA의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥 및 비강내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사용 및 구강 조성물로서 효과적이다. 이러한 조성물은 약제학적 선행 기술에서 공지된 방법으로 제조되며 1개 이상의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된 1개 이상의 상기 화학식 I 및 IA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는 캡슐, 사쉐, 종이 또는 기타 저장물 형태일 수 있는 담체와 함께 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 활성 성분에 대하여 베히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액상 물질일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 환약, 산제, 드롭스, 사쉐, 카쉐, 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액상 보존액으로서), 예를 들면 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사용 용액 및 무균 패키지된 산제의 형태일 수 있다.

제형을 제조하는데 있어서, 적합한 입자 크기를 수득하기 위하여 기타 성분과 배합하기 전에 활성 성분의 분쇄가 요구될 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 일반적으로 200 메쉬(mesh) 미만의 입차 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 일반적으로 제형중에 실질적으로 균일한 분포를 수득하기 위하여, 예를 들면 약 40 메쉬로 분쇄함으로써 조정된다.

적합한 부형제의 예는 락토즈, 덱스트로스, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로즈를 포함한다. 제형은 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 방부제; 감미제 및 향신제를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후, 빠르고, 지속적이거나 또는 활성 성분의 방출의 지연을 수득하기 위해 선행 기술에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.

조성물은 각각의 투여량이 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화되는 것이 바람직하다. 용어 "단위 투여 형태"는 사람 환자 및 기타 포유류에 대한 1회 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 결합된, 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산되어 미리 결정된 활성 물질의 양을 함유한다.

활성 화합물은 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로 약제학적인 유효량으로 투여된다. 그러나, 화합물의 실제적으로 투여되는 양은 치료 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 나이, 체중 및 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 연관된 주위 환경의 관점에 정통한 의사에 의해 결정되는 것으로 이해된다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성하기 위하여 약제학적 부형제와 함께 혼합된다. 이러한 균질한 사전제형 조성물의 경우에는, 활성 성분이 조성물중에 전체적으로 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 즉시 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 이어서 이러한 고체 사전제형은 예를 들면, 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 정의된 형태의 단위 투여 형태로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 환약은 지속적인 활성 효과를 수득하는 투여 형태를 제공하기 위해 피막되거나 다른 방법으로 화합물화될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 두가지 성분은 위내에서 분해를 견디고, 내부 성분이 십이지장을 손상없이 통과하거나 방출되는 것을 지연시키는 장층에 의해 분리시킬 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 피막에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다량의 폴리머산 및 셜락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 폴리머산의 혼합물을 포함한다.

경구 또는 주사에 의한 투여를 위하여 혼합될 수 있는 본 발명의 신규한 조성물의 액체 형태는 수용액에 적합한 감미 시럽, 수성상 또는 오일 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일을 갖는 감미 에멀젼뿐만 아니라, 엘릭서제 및 유사한 약제학적 베히클을 포함한다.

흡입 또는 분무용 조성물은 약제학적으로 허용되는 용액 또는 현탁액, 수성상 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 및 산제를 포함한다. 액상 또는 고체상 조성물은 상기 기술된 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 용매중에서 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무화시킬 수 있다. 분무화된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 분무되거나, 분무 장치는 페이스 마스크 텐스(face masks tent) 또는 간헐적인 정량 압력 분무 기계로 유착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적합한 방법으로 제형물을 사출시키는 장치로부터,바람직하게는 구강 또는 비강으로 투여될 수 있다.

하기 제형 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 나타낸다.

제형 실시예 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

성분	양 (mg/캡슐)
활성 성분	30.0
전분	305.0
마그네슘 스테아레이트	5.0

상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐중에 340 mg의 양으로 충전한다.

제형 실시예 2

정제 제형은 하기 성분을 사용하여 제조된다:

성분	양 (mg/정제)
활성 성분	25.0
셀룰로즈, 미세결정	200.0
콜로이드성 이산화규소	10.0
스테아르산	5.0

성분들을 혼합하고 압착하여 각각 240 mg의 중량의 정제를 형성시킨다.

제형 실시예 3

건조 분말 흡입기 제형은 하기 성분을 함유하여 제조된다:

성분	중량 %
활성 성분	5
락토즈	95

활성 혼합물을 락토즈와 함께 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 적용물에 가한다.

제형 실시예 4

각각 활성 성분 30 mg을 함유하는 정제는 하기에 따라 제조된다:

성분	양 (mg/정제)
활성 성분	30.0 mg
전분	45.0 mg
미세결정 셀룰로즈	35.0 mg
폴리비닐피롤리돈(물중에 10% 용액)	4.0 mg
나트륨 카복시메틸 전분	4.5 mg
마그네슘 스테아레이트	0.5 mg
활석	1.0 mg
총계	120 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 미국 체 제 20 메쉬를 통과시키고 완전하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 합성 분말과 혼합하고 이어서 미국 체 제 16메쉬에 통과시킨다. 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 미국 체 16메쉬에 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 미국 체 제 30메쉬에 통과시키고, 이어서 과립에 가하고 혼합한 후, 정제 기계상에서 압착시켜 각각 150 mg 중량의 정제를 수득한다.

제형 실시예 5

각각 약제 40 mg을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:

성분	양 (mg/캡슐)
활성 성분	40.0 mg
전분	109.0 mg
마그네슘 스테아레이트	1.0 mg
총계	150.0 mg

활성 성분, 셀룰로즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 미국 체 제 20메쉬로 통과시키고, 150 mg 양의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

제형 실시예 6

각각 활성 성분 25 mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:

성분	양
활성 성분	25 mg
포화 지방산 글리세라이드를 가하여	2,000 mg

활성 성분을 미국 체 제 60메쉬에 통과시키고, 최소한의 필요열을 사용하여 미리 용해된 포화 지방산 글리세라이드중에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2.0 g 용적의 좌제 주형에 따르고, 냉각시킨다.

제형 실시예 7

복용량 5.0 ㎖ 당 각각 약제 50 mg을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:

성분	양
활성 성분	50.0 mg
크산탄 검	4.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(11%)미세결정 셀룰로즈(89%)	50.0 mg
슈크로즈	1.75 g
나트륨 벤조에이트	10.0 mg
향료 및 착색제	적당량
정제수를 가하여	5.0 ㎖

약제, 슈크로즈 및 크산탄 검을 혼합하고, 미국 체 제 10메쉬에 통과시키고, 이어서 미리 제조된 미세결정 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 수용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향료 및 착색제를 약간의 물중에 희석시키고, 교반하면서 가한다. 이어서 충분한 양의 물을 가하여 요구되는 용적을 생성한다.

제형 실시예 8

성분	양 (mg/캡슐)
활성 성분	15.0 mg
전분	407.0 mg
마그네슘 스테아레이트	3.0 mg
총계	425.0 mg

활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 미국 체 제 20메쉬에 통과시키고, 560 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

제형 실시예 9

정맥 주사용 제형을 하기와 같이 제조한다:

성분	양
활성 성분	250.0 mg
등장 함염물	1000㎖

제형 실시예 10

국소 제형을 하기와 같이 제조한다:

성분	양
활성 성분	1 - 10 g
에멀젼화 왁스	30 g
액상 파라핀	20 g
백색 연성 파라핀을 가하여	100 g

백색 연성 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼합하고 용해될 때까지 교반시킨다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 계속 교반한다. 이어서 혼합물을 고체화될 때까지 냉각시킨다.

본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 바람직한 제형화는 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속성 주입을 조정된 양으로 수득하기 위하여 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 사용은 선행 기술에 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,023,252호(1991년 6월 11일 허여)는 본원의 참조로서 사용된다]. 이러한 패치는 연속적, 반동성으로 구성되거나 약제의 전달 요구에 따라 구성될 수 있다.

약제학적 조성물은 바람직하거나 필요한 경우, 뇌로 직접 또는 간접적으로 도입시킬 수 있다. 직접적 기술은 혈액뇌관문을 우회하기 위해 일반적으로는 숙주의 심실계로의 약제 운반 카테터 설치를 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 인자를 운반하는데 사용되는 이식가능한 전달 시스템은 본원에서 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.

일반적으로 바람직한 간접적 기술은, 일반적으로는 소수성 약제를 지용성 약제로 전환시킴으로써 약제 잠재성을 제공하기 위해 조성물을 제형화시킴을 포함한다. 잠재성은 하이드록시, 카보닐, 설페이트, 및 혈액뇌관문을 통과하기 위해 약제를 보다 지용성이고 수정가능하도록 만드는, 약제상에 존재하는 1차아미노 그룹을 차단시킴으로써 일반적으로 성취된다. 다르게는, 소수성 약제의 전달은 혈액뇌관문을 일시적으로 열 수 있는, 긴장 용액의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 생물학적 샘플에서 VLA-4(α₄β₁인테그린)에 결합하는데 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들어 상기 샘플에서 VLA-4에 대해 검정하는데 사용될 수 있다. 상기한 검정에서, 화합물은 고체 지지체상에 결합되고 이에 첨가되는 VLA-4 샘플에 결합될 수 있다. 샘플에서의 VLA-4의 양은 통상적인 방법(예: 샌드위치 ELISA 검정)에 의해 측정할 수 있다. 다르게는, 표지된 VLA-4를 경쟁 검정에 사용하여 샘플에서의 VLA-4의 존재를 측정할 수 있다. 다른 적합한 검정은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.

또한 본 발명의 특정 화합물은 생체내에서 VLA-4에 의해 매개되는 내피 세포에 대한 백혈구의 유착을 억제시키고, 따라서 VLA-4에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는, 포유동물 환자에서의 염증성 질환, 예를 들어 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상이 포함된다.

상기 확인된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 검정할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 고체 지지체상에 고정시켜 VLA-4를 발현시키는 세포의 유착을 측정할 수 있다. 상기한 포맷을 사용하면, 무수한 화합물을 선별할 수 있다. 상기 검정에 적합한 세포에는 VLA-4를 발현시키는 것으로 공지된 모든 백혈구 세포, 예를 들어 T 세포, B 세포, 단핵세포(monocyte), 호산구(eosinophil) 및 호염기구(basophil)가 포함된다. 예를 들어 주르캇(Jurkat) 및 U397을 포함한 수많은 백혈구 세포주가 또한 사용될 수 있다.

또한 시험 화합물은 VLA-4와 VCAM-1, 또는 VLA-4와 본 발명의 화합물과 같이 VLA-4에 결합하는 공지된 표지된 화합물 또는 VLA-4에 대한 항체 사이에 결합을 경쟁적으로 억제시키는 능력에 대해 시험할 수 있다. 상기 검정에서, VCAM-1은 고체 표면에 고정시킬 수 있다. 또한 VCAM-1은 면역검정에서 VLA-4에 대한 결합을 검출할 수 있도록 하는 Ig 말단을 갖는 재조합 융합 단백질(예: IgG)로서 발현될 수 있다. 대안적으로, 활성화 내피 세포 또는 VCAM-1 전이 섬유아세포와 같은 VCAM-1 발현 세포가 사용될 수 있다. 뇌의 내피 세포에 대한 유착을 차단시키는 능력을 측정하는 검정의 경우, 국제 공개 공보 제WO 91/05038호에 기재되어 있는 검정이 특히 바람직하다. 상기 공보는 본원에서 전문이 참조 문헌으로서 인용된다.

많은 검정 포맷이 표지된 검정 성분을 사용한다. 표지화 시스템은 다양한 형태일 수 있다. 표지는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 검정의 바람직한 성분에 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 각종 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇몇 방법들 중 하나로 표지시킬 수 있다. 가장 일반적인 검출 방법은³H,¹²⁵I,³⁵S,¹⁴C 또는³²P 표지된 화합물을 사용한 방사능사진법을 사용하는 것이다. 비방사능 표지에는 표지된 항체에 결합하는 리간드, 형광단, 화학발광제, 효소, 및 표지된 리간드에 대한 특이적인 결합쌍으로서 작용할 수 있는 항체가 포함된다. 표지의 선택은 요구되는 감수성, 화합물에 대한 접합의 용이성, 안정성 요건 및 입수가능한 기기에 따라 좌우된다.

염증성 반응을 치료하는데 있어 효능을 입증하기 위한 적절한 생체내 모델에는 마우스, 랫트, 기니아 피그 또는 영장류에서의 EAE(실험적 자가면역 뇌척수염)뿐만 아니라 α4 인테그린에 의존적인 다른 염증성 모델이 포함된다.

바람직한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 개선된 약리학적 특성(예: 생체내 안정성, 생체이용성)과 같은 바람직한 특성 또는 진단 적용에서 검출되는 능력을 제공하기 위해 필요에 따라 개질시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 설폰아미드에서 하나 이상의 D-아미노산을 포함함으로써 생체내 안정성이 증가된다. 안정성은 다양한 방법(예: 펩티다제 또는 사람의 혈장 또는 혈청과 함께 배양하는 동안으 단백질의 반감기를 측정)으로 검정할 수 있다. 상기한 다수의 단백질 안정성 검정법은 문헌에 기재되어 있다[참조 문헌: Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93].

진단을 목적으로 하는 경우, 각종 표지는 화합물에 결합되어 직접 또는 간접적으로 검출가능한 시그날을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여전히 생물학적 활성을 보유하면서 다양한 최종 목적에 맞는 다양한 방식으로 개질시킬 수 있다. 또한, 각종 반응성 부위를 입자, 고체 기질, 마크로분자 등에 결합시키기 위해 말단에 도입시킬 수 있다.

표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어 방사핵종(예: 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-발산 방사성 동위원소), 형광물질(예: 플루오레신), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광성 화합물, 생물발광성 화합물 등과 같은 다양한 표지가 사용될 수 있다. 당해 기술분야의 통상적인 기술자는 복합체에 결합하기에 적합한 다른 표지를 인지하거나 일상적인 실험방법을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 상기한 표지의 결합은 당해 기술분야의 통상적인 기술자에게는 일반적인 표준 기술을 사용하여 성취한다.

시험관내 이용에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검출함으로써 염증성 반응을 모니터하는 것과 같은 진단학적 적용이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기한 세포를 분리하거나 표지화하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 잠재적 억제제를 검정하는데 사용될 수 있다.

예를 들어, 염증 부위를 확인하기 위한 생체내 진단학적 영상화의 경우, 방사성 동위원소가 익히 공지된 기술에 따라 통상 사용된다. 방사성 동위원소는 중간 관능성 그룹을 사용하여 직접 또는 간접적으로 펩티드에 결합할 수 있다. 예를 들어, 킬레이트화제(예: 디에틸렌트리아민펜트아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)) 및 유사한 분자가 단백질을 금속 이온 방사성 동위원소에 결합시키는데 사용된다.

복합체는, 당해 분야에서 둘다 익히 공지되어 있는 자기 공명 영상화(MRI) 또는 전자 스핀 공명(ESR)으로서, 생체내 진단 목적을 위해 상자성 동위원소로 표지시킬 수 있다. 일반적으로, 진단학적 영상을 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 일반적으로 감마 및 양전자 방출 방사성 동위원소가 카메라 영상에 사용되고, 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 따라서, 화합물은 개체에서 염증성 반응의 완화 과정을 모니터하는데 사용될 수 있다. VLA-4를 발현하는 임파구의 증가 또는 감소를 측정함으로서, 질병을 완화시키는데 목적을 둔 특정 치료 섭생법이 효과적인지를 결정할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 무수한 질환 및 장애와 관련된 세포내 유착을 차단시키거나 억제시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 수많은 염증성 장애는 인테그린 또는 백혈구와 관련이 있다. 치료가능한 장애에는, 이식 거부(예: 타가 이식), 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 망막염, 종양 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구 매개된 폐 손상(예: 성인 호흡곤란 증후군), 천식, 신염, 및 급성 및 만성 염증(예: 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈), 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함)이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 염증성 뇌 장애(예: 다발성 경화증(MS), 바이러스성 수막염 및 뇌염)을 치료하는데 사용된다.

염증성 장 질환은 크론 질환 및 궤양성 대장염으로 언급되는 2개의 유사한 질환에 대한 총칭이다. 크론 질환은 육아종성 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 뚜렷한 경계형성 및 통상적인 경벽의 침습을 특징으로하는, 특발성의 만성 궤양협착성 염증 질환이다. 질환이 대부분 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지 중 임의의 위장관 단편이 연관될 수도 있다. 궤양성 대장염은 결장의 점막 및 점막하조직에 크게 제한되는 염증성 반응이다. 임파구 및 대식세포가 염증성 장질환의 병변에 다수로 존재하는데, 이는 염증성 손상에 기여할 수 있다.

천식은 기관지 기도의 발작성 협착을 증가시키는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수상구조의 증가된 반응성을 특징으로 한다. 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하여, IgE 피복된 비만 세포로부터 다양향 염증 매개체들을 방출시킨다. 이러한 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 보충하여 염증성 손상을 유발시킨다.

아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상 동맥, 경동맥, 대동맥 및 장골)의 질환이다. 기본 병변인 아테롬은 지질 핵과 이를 덮는 섬유상 캡을 갖는, 맥관내막내의 비후한 병소 플라크로 이루어져 있다. 아테롬은 동맥 혈류를 손상시켜 병에 걸린 동맥을 약화시킨다. 심근 및 뇌 경색이 상기 질환의 주 결과이다. 대식 세포 및 백혈구가 아테롬에 보충되어 염증성 손상에 기여한다.

류마티스성 관절염은 일차적으로 관절의 손상 및 파괴를 유발시키는 만성의 재발성 염증 질환이다. 류마티스성 관절염은 일반적으로는 손 및 발의 소 관절에 먼저 영향을 미치지만, 그 다음엔 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎이 연관될 수 있다. 관절염은 순환계로부터 관절의 활액선으로 침투하는 백혈구와 활액 세포의 상호작용으로 생성된다[참조 문헌: Paul, Immunology 3d ed., Raven Press, 1993].

본 발명의 화합물에 대한 다른 시도는 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부를 치료하는 것이다. 최근 수년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하는 외과적 기술의 효능이 상당히 개선되었다. 아마도, 두드러지는 중요 문제는 수혜자에서, 이식된 동종이식편 또는 기관에 대한 면역내성을 유발시키는 만족스러운 약제가 없다는 점이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에게 이식되는 경우(즉, 공여자 및 수혜자가 동종의 상이한 개체인 경우), 숙주의 면역계는 이식된 외부 항원에 대한 면역 반응(숙주대이식편 질환)을 시작하여 이식된 조직을 파괴하기 쉽다. CD8⁺세포, CD4 세포 및 단핵 세포가 이식 조직의 거부반응에 모두 연관된다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수혜자에서 동종항원 유발된 면역 반응을 차단시켜 상기한 세포가 이식된 조직 및 기관 파괴에 관여하는 것을 억제시키는데 유용하다[참조 문헌: Paul et al., Transplnat International 9, 420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georczynski et al., Transplnat. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); and Anderson et al., AMPIS 102, 23-27 (1994)].

VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식편대숙주" 질환(graft versus host disease;GVHD)에서 연관된 면역 반응을 조절하는 것이다[참조 문헌: Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865(1995)]. GVHD는 면역학적 경쟁 세포가 동종이식 수혜자에게 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에서, 공여자의 면역경쟁 세포는 수혜자의 조직을 공격하게 된다. 피부, 장 표피 및 간의 조직이 빈번하게 표적이 되고 GVHD가 진행되는 동안에 파괴될 수 있다. 질환은 면역 조직이 이식되는 경우(예: 골수 이식)에 특히 심각한 문제가 되지만, 심장 또는 간 이식을 포함하는 다른 경우에서는 GVHD가 보다 덜 심각한 것으로 언급되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단시켜 숙주에서 표적 세포를 용해시키는 이의 능력을 억제시키는데 사용된다.

본 발명의 화합물의 추가 용도는 종양 전이를 억제시키는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 언급되어 있으며, VLA-4와 결합하는 화합물은 상기한 세포가 내피 세포에 유착하는 것을 차단시킨다[참조 문헌: Steinback et al., Urol. res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13, 47-52 91994); and Okahara et al., Cancer Res. 54, 3233-6 (1994)].

본 발명의 화합물의 또다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000 내지 350,000명으로 추정되는 사람들이 걸린, 진행성 신경병적 자가면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 신경 섬유를 덮고 있는 절연초인 미엘린을 공격하여 파괴하기 시작하는 특별한 자가면역 반응의 결과로서 여겨진다. 다발성 경화증 동물 모델에서, VLA-4에 대해 지시되는 뮤린의 모노클로날 항체는, 백혈구가 내피에 유착하는 것을 차단시켜 동물에서 중추 신경계의 염증을 억제하여 후속적인 마비를 억제시키는 것으로 나타났다¹⁶.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)].

혈청 반감기를 증진시키기 위해, 화합물은 리포좀의 포집시키고 리포좀의 격막내로 도입시키고 콜로이드로서 제조할 수 있거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 참조문헌으로써 각각 인용되는 스조카 등(Szoka et al.)의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재되어 있는 바와 같이 리포좀을 제조하는데 다양한 기술을 이용할 수 있다.

환자에게 투여되는 양은, 투여될 물질, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있다. 치료학적 적용에서, 화합물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로, 질환으로부터 이미 고통받고 있는 환자에게 투여된다. 이를 성취하는데 적합한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료될 질환의 상태뿐만 아니라 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 의존적인 담당 주치의의 판단에 좌우된다.

환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다. 생성된 수용액은 상기한 용도로 패키징하거나 냉동건조시키고, 냉동건조시킨 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 3과 11사이, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 상기한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용하여 약제학적 염의 형태를 생성함을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 투여량은 통상 체중 킬로그램당 약 20㎍ 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 300㎍의 범위이다. 비강내 투여의 경우 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램당 약 0.1pg 내지 1㎎이다. 효과적인 투여량은 생체내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 커브로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.

하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명할 의도로 제공되며, 본 발명의 범주를 한정하는 것과 같은 방식으로 해석해서는 안된다. 별도의 언급이 없는한, 모든 온도는 섭씨이다.

하기 실시예에서, 하기 약어는 하기된 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우, 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다.

aq 또는 aq. : 수성상

AcOH : 아세트산

bd : 브로드 이중선

bm : 브로드 다중선

bs : 브로드 단일선

Bn : 벤질

Boc : N-3급-부톡시카보닐

Boc₂O : 디-3급-부틸 디카보네이트

BOP : 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

Cbz : 카보벤질옥시

CHCl₃: 클로로포름

CH₂Cl₂: 디클로로메탄

(COCl)₂: 옥살릴 클로라이드

d : 이중선

dd : 이중선들의 이중선

dt : 삼중선의 이중선

DBU : 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCC : 1,3-디사이클로헥실카보디이미드

DMAP : 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DME : 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸설폭사이드

EDC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

Et₃N : 트리에틸아민

Et₂O : 디에틸 에테르

EtOAc : 에틸 아세테이트

EtOH : 에탄올

eq 또는 eq. : 당량

Fmoc : N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)

FmocONSu : N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-숙신이미드

g : 그램

h : 시간

H₂O : 물

HBr : 브롬화수소산

HCL : 염산

HOBT : 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물

hr : 시간

K₂CO₃: 탄산칼륨

L : 리터

m : 다중선

MeOH : 메탄올

mg : 밀리그램

MgSO₄: 황산마그네슘

mL : 밀리리터

mm : 밀리미터

mM : 밀리몰농도

mmol : 밀리몰

mp : 융점

N : 노르말

NaCl : 염화나트륨

Na₂CO₃: 탄산나트륨

NaHCO₃: 중탄산나트륨

NaOEt : 나트륨 에톡사이드

NaOH : 수산화나트륨

NH₄Cl : 염화암모늄

NMM : N-메틸모폴린

Phe : L-페닐알라닌

Pro : L-프롤린

psi : 입방 인치 당 파운드

PtO₂: 산화백금

q : 사중선

quint. : 오중선

rt : 실온

s : 단일선

sat : 포화

t : 삼중선

t-BuOH : 3급-부탄올

TFA : 트리플루오로아세트산

THF : 테트라하이드로푸란

TLC 또는 tlc : 박층 크로마토그래피

Ts : 토실

TsCl : 토실 클로라이드

TsOH : 토실레이트

μL : 마이크로리터

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨(다른 지시가 없는 한)이다. 하기 방법은 하기 지시된 설명에 따라 화합물을 제조하기 위하여 사용된다.

방법 1

N-토실화 방법

적합한 아미노산의 N-토실화는 문헌[참조: Cupps, Boutin and Rapoport J. Org. Chem. 1985, 50, 3972]의 방법에 의하여 수행된다.

방법 2

메틸 에스테르 제조 방법

아미노산 메틸 에스테르는 문헌[참조: Brenner and Huber Helv. Chim. Acta 1953, 36, 1109]의 방법을 사용하여 제조된다.

방법 3

BOP 커플링 방법

목적하는 디펩티드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1 당량)과 적합한 아미노산 에스테르 또는 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1 당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0 당량), 트리에틸아민(1.1 당량) 및 DMF를 반응시킴으로써 제조된다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피하여 디펩티드 에스테르를 수득한다.

방법 4

수소화 방법 I

수소화는 메탄올 중에서 탄소상의 10% 팔라듐(10 중량%)을 사용하여 30 psi에서 밤새 수행시킨다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.

방법 5

가수분해 방법 I

적합한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/물 용액(2:1, 5 내지 10㎖)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95 당량)을 가한다. 온도를 0℃로 유지하고, 1 내지 3시간동안 반응을 완료시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 수성 상을 동결 건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.

방법 6

에스테르 가수분해 방법 II

적합한 에스테르의 냉각된(0℃) THF/물(2:1, 5 내지 10㎖) 용액에 LiOH(1.1 당량)을 가한다. 온도를 0℃로 유지하고, 1 내지 3시간동안 반응을 완료시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물로 옮기고, 염산을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 혼합된 유기상을 간수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.

방법 7

에스테르 가수분해 방법 III

적합한 에스테르를 디옥산/물(1:1)중에 용해시키고, 0.5 N NaOH 0.9 당량을 가한다. 반응물을 3 내지 16시간동안 교반하고, 이어서 농축시킨다. 생성된 잔사를 물중에 용해시키고, 에틸 에아세테이트를 사용하여 추출한다. 수성 상을 동결 건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨 염을 수득한다.

방법 8

설포닐화 방법 I

메틸렌 클로라이드(25㎖)중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시킨 적합하게 보호된 아미노페닐알라닌 동족체(11.2 mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12 mmol)을 가하고, 피리딘(2㎖)을 적가한다. 용액을 실온까지 가온하고, 48시간동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드(100㎖)를 사용하여 250㎖ 분리 깔대기로 옮기고, 각각 1N 염산(50㎖)으로 3회, 염수(50㎖), 물(100㎖)로 추출한다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 용매를 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

방법 9

환원 아민화 방법

적합한 알데하이드를 갖는 Tos-Pro-p-NH₂-Phe을 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 환원 아민화시키고 배합된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.

방법 10

BOC 제거 방법

무수 염산(HCl) 기체를 적합한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올 용액을 통해 0℃에서 15분동안 기포화시키고, 반응 혼합물을 3시간동안 교반한다. 용액을 시럽으로 농축시키고, Et₂O중에 용해시키고, 재농축시킨다. 이 수행을 반복하고 생성된 고체를 고 진공하에 밤새 놓는다.

방법 11

3급-부틸 에스테르 가수분해 방법 I

3급-부틸 에스테르를 CH₂Cl₂중에 용해시키고, TFA로 처리한다. 1 내지 3시간동안 반응을 완료시키고 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물중에 용해시키고 동결 건조시켜 목적하는 산을 수득한다.

방법 12

EDC 커플링 방법 I

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1 당량)의 CH₂Cl₂용액(5 내지 20㎖)에 적합한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1 당량), N-메틸모폴린(1.1 내지 2.2 당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2 당량)을 혼합하고, 얼음 용기에 놓고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1 당량)을 가한다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 따르고, 유기 상을 포화 NaHCO₃, 간수로 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

방법 13

EDC 커플링 방법 II

적합하게 N-보호된 아미노산(1 당량)의 DMF 용액(5 내지 20㎖)에 적합한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1 당량), Et₃N(1.1 당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸을 혼합하고, 얼음 용기에 놓고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1 당량)을 가한다. 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물중에 분할시키고, 유기 상을 0.2 N 시트르산, 물, 포화 NaHCO₃, 간수로 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.

방법 14

설포닐화 방법 II

적합한 설포닐 클로라이드를 CH₂Cl₂중에 용해시키고, 얼음 용기에 놓는다. L-Pro-L-Phe-OMe o HCl(1 당량) 및 Et₃N(1.1 당량)을 가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하고, 유기 상을 포화 NaHCO₃, 간수로 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다.

방법 15

설포닐화 방법 III

CH₂Cl₂중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe[방법 10에 기술된 방법을 사용하여 제조한다](1 당량)의 용액에 Et₃N(5 당량)을 가하고, 적합한 설포닐 클로라이드(1.1 당량)을 가한다. 반응물을 실온까지 가온하고, 질소 대기하에 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃및 0.2 N 시트르산으로 세척한다. 수성 상을 고체 NaHCO₃를 사용하여 염기화시키고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출한다. 유기 상을 간수로 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 메틸 에스테르를 예비 TLC로 정제한다. 방법 7에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 산을 제조한다.

방법 16

수소화 방법 II

아즐아세톤의 메탄올(10 내지 15㎖) 용액에 NaOAc(1 당량) 및 10% Pd/C를 가한다. 이 혼합물을 수소화 반응기에서 40 psi H₂에 놓는다. 8 내지 16시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축시켜 디하이드로디펩티드 메틸 에스테르를 수득한다. 에스테르를 디옥산/물(5 내지 10㎖)중에 용해시키고, O.5N NaOH(1.05 당량)을 가한다. 1 내지 3시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물에 재용해시키고, EtOAc를 사용하여 세척한다. 수성 상을 O.2 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출한다. 혼합된 유기 상을 간수(5㎖)로 1회 세척하고, MgSO₄또는Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 대략적으로 1:1의 부분입체 이성체의 혼합물로서 산을 수득한다.

방법 17

3급-부틸 에스테르 가수분해 방법 II

CH₂Cl₂(5㎖)중에 3급-부틸 에스테르를 용해시키고, TFA(5㎖)를 사용하여 처리한다. 1 내지 3시간동안 반응을 완료시키고, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 농축시킨다. 잔사를 물에 재용해시키고, 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

실시예 1

N-(톨루엔-4-설포닐)사이클로루이실-L-페닐알라닌의 합성

방법 1에 기술된 방법을 사용하여 사이클로루이신을 톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 N-설폰화시킨다. 이어서 페닐알라닌의 메틸 에스테르를 사용하여 방법 3에 따라 제조된 백색 고체를, 후속적으로 NaOH를 함유하는 MeOH:물의 1:1 용액중에서 가수분해하여 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆): δ= 8.19(s, 1H), 7.84(d, 2H, J = 8.46Hz), 7.64(d, 1H J = 8.25Hz), 7.52(d, 2H, J = 8.25Hz), 7.42(m, 2H), 7.36(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.98(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H).

¹³C NMR (300MHZ, CD₃OD): δ= 176.35, 174.52, 145.17, 141.77, 138.37, 131.23, 130.02, 128.45, 122.08, 109.47, 71.29, 55.72, 39.03, 37.96, 24.68, 22.00.

질량 분광분석 : (FAB) 431 (M+H).

실시예 2

N-(2-메톡시카보닐페닐설포닐)-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌의 합성

먼저 방법 3에 기술된 방법에 따라 벤질 에스테르(R⁶= -OCH₂-ø)를 제조하고, 이어서 에스테르를 에탄올중에 용해시키고, 방법 4의 방법에 따라 수소화시켜 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 유리와같은 반-고체로서 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹NMR (CD₃OD, 300 MHZ): δ= 7.90(m, 1H); 7.54(m, 3H); 5.50(bs, 5H); 4.32(m, 1H); 3.76(s, 3H); 3.00(m, 1H); 2.78(m, 1H); 1.12(s, 3H); 1.05(s, 3H).

¹³C NMR (CD₃OD, 300 MHZ): δ= 176.33, 176.25, 170.20, 143.32, 139.15, 134.22, 133.21, 132.85, 131.97, 131.02, 130.60, 129.85, 128.12, 61.60, 56.46, 54.41, 39.09, 31.23, 27.28, 26.15.

질량 분광분석: (-FAB) 447 (M-H), 469 (M-2H+Na).

실시예 3

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-페닐알라닌의 합성

L-(2-메틸)프롤린을 문헌[참조: Seebach, J. Am. Chem. Soc., 105:5390(1983)]의 방법에 따라 제조한다. 이어서 표제 화합물을 L-(2-메틸)프롤린을 물중에서 TsCl 및 NaOH로 처리하여 제조하고, 산성화시키고, 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 및 증발시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)Pro-OH를 수득한다. 이 생성물을 DMF중에서 H-Phe-OBnHCl, BOP 및 NMM로 처리하고, 수성상 후처리시키고, 플래쉬 크로마토그래피시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)Pro-Phe-OBn을 수득한다. 이 생성물을 THF중에서 탄소상의 10% Pd로 처리하고, 혼합물을 수소하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHZ): δ= 7.68(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.16(m, 5H), 4.53 - 4.46(m, 1H), 3.36 - 3.30(m, 2H), 3.24 - 3.11(m, 2H), 3.00(dd, J = 13.8 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 1.91 - 1.88(m, 1H), 1.66 - 1.54(m, 3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHZ): δ = 173.0, 172.7, 143.0, 137.4, 137.3, 129.5, 129.2, 128.1, 127.3, 126.4, 68.8, 53.5, 49.3, 40.6, 36.6, 22.3, 22.2, 21.0.

질량 분광분석 : (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 453 (M+Na).

실시예 4

N-(벤질-4-설포닐)-사이클로루이실-L-(4-아미노-이소니코티노일)페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성

N-(벤질-4-설포닐)-사이클로루이실-L-(4-아미노)페닐알라닌 에틸 에스테르를 적합하게 보호된 아미노산/아미노산 에스테르 출발 물질을 사용하여 상기 기술된 일반적인 방법에 따라 제조한다. 탈보호화 후에, 과량의 트리에틸아민(1.1 당량 이하) 및 이소니코틴산 클로라이드(1.1 당량 이하)를 사용하여 N-(벤질-4-설포닐)-사이클로루이실-L-(4-아미노)페닐알라닌 에틸 에스테르를 디클로로메탄중에 용해시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹NMR (CDCl₃): δ= 8.77(d, 2H), 8.15(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.37(s, 5H), 7.20(d, 2H), 7.12(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(q, 2H), 3.20 - 2.97(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.46(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.76 - 1.64(m, 6H), 1.24(t, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 172.9, 171.3, 163.6, 150.7, 142.0, 136.2, 133.0, 130.7, 130.0, 128.9, 128.8, 128.8, 120.9, 120.4, 74.1, 61.4, 60.9, 53.5, 37.2, 36.2, 36.1, 34.8, 23.0, 22.8, 13.9.

실시예 5

N-(벤질설포닐)-사이클로루이실-L-페닐알라닌의 합성

표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CD₃OD): δ= 7.63(d, 1H), 7.50 - 7.27(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.37(s, 2H), 3.34 - 3.10(m, 2H), 2.29 - 1.68(m, 8H).

¹³C NMR (CD₃OD): δ= 176.5, 174.6, 138.2, 132.4, 131.1, 130.7, 1296.6, 128.0, 76.8, 62.0, 55.0, 48.0, 38.3, 38.2, 24.6, 24.6.

실시예 6

N-(벤질설포닐)사이클로루이실-L-(4-아미노-(2-브로모벤조일))페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성

사이클로루이신을 방법 1에 기술된 방법을 사용하여 α-톨루엔설포닐로 N-설폰화시킨다. 실시예 4에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.68 - 7.53(m, 4H), 7.48 - 7.19(m, 8H), 7.11(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.19(q, 2H), 3.25 - 2.95(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.46(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.84 - 1.50(m, 6H), 1.25(t, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 172.9, 171.3, 165.4, 137.8, 136.4, 133.5, 132.8, 131.7, 130.8, 130.1, 129.8, 128.9, 128.8, 128.7, 127.8, 120.1, 74.1, 61.4, 60.8, 53.5, 37.2, 36.2, 36.1, 34.8, 23.0, 22.9, 13.9.

실시예 7

N-(벤질-4-설포닐)사이클로루이실-L-(4-아미노이소니코티노일)페닐알라닌의 합성

방법 7에 기술된 방법을 사용하여 실시예 4의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆): δ= 10.61(s, 1H), 8.74(d, 2H), 7.85(t, 2H), 7.59(d, 2H), 7.32(m, 5H), 7.11(d, 2H), 4.49(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.06(br s, 2H), 2.63(s, 3H), 2.30(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.78 - 1.40(m, 5H).

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ= 172.8, 171.8, 163.9, 136.7, 135.4, 131.4, 130.1, 128.4, 121.9, 120.0, 116.6, 109.8, 97.9, 73.7, 57.6, 55.5, 46.7, 36.7, 34.7, 33.8, 28.8, 23.4.

실시예 8

N-(벤질설포닐)사이클로루이실-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성

사이클로루이신을 방법 1에 기술된 방법을 사용하여 α-톨루엔설포닐로 N-설폰화시키고, 이어서 통상적인 아미노산 커플링 방법을 사용하여 L-Tyr(H)-O-t-부틸과 커플링시켜 N-(벤질설포닐)사이클로루이실-L-티로신 t-부틸 에스테르를 수득한다.

이어서, 표제 화합물을 적합한 반응 플라스크에서 N-(벤질설포닐)사이클로루이실-L-티로신 t-부틸 에스테르 1 당량 이하를 메틸렌 클로라이드중에 DMAP 1 당량이하와 배합시켜 제조하고, 1 당량 이하의 Et₃N 및 1.2 당량 이하의 디메틸카바밀 클로라이드를 가한다. 이어서 반응 플라스크를 단단히 봉하고, 교반하여 균질한 용액을 수득한다. 이어서 반응 혼합물을 40℃까지 가열한다. 48시간 후에, 생성된 무색의 용액의 TLC는 완전한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물에 EtOAc (50㎖) 및 헥산(50㎖)를 가하고, 생성된 용액을 각각 0.5M 시트르산 50㎖로 3회, 각각 물 50㎖로 2회, 각각 10% K₂CO₃50㎖로 2회 및 포화 NaCl 50㎖로 1회 세척한다. 이어서 용액을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 8.00 g(99%)을 수득하고, 고체화시킨다. 고체를 5:3:2의 헵탄/EtOAc/CH₂Cl₂로부터 재결정화시킨다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.38(m, 5H), 7.19(d, 2H), 7.06(m, 3H), 4.67(m, 1H), 4.30(s, 2H), 3.17 - 2.95(m, 8H), 2.51(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.84 - 1.53(m, 6H), 1.41(s, 9H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 172.7, 170.1, 154.9, 150.5, 133.3, 130.8, 130.2, 129.0, 128.8, 128.7, 121.7, 82.2, 74.2, 60.7, 54.0, 37.4, 36.5, 36.3, 36.2, 36.1, 34.8, 27.8, 23.2, 22.9.

실시예 9

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

사이클로루이신을 방법 1에 기술된 방법을 사용하여 톨루엔설포닐 클로라이드로 N-설폰화시킨다. 이어서 통상적인 아미노산 커플링 방법을 사용하여 D-Phe-O-메틸과 커플링시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.67(d, 2H), 7.35 - 7.20(m, 8H), 4.80(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.29 - 2.98(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.80 - 1.34(m, 6H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 173.2, 172.0, 143.4, 139.4, 136.3, 129.8, 129.3, 128.7, 127.0, 126.7, 74.2, 53.5, 52.2, 37.7, 35.1, 35.0, 34.5, 22.9, 22.8, 21.4.

실시예 10

N-(벤질설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성

방법 11에 기술된 방법을 사용하여 실시예 8의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR(CDCl₃): δ= 7.38(m, 5H), 7.19(d, 2H), 7.03(m, 3H), 6.69(br s, 1H), 4.79(m, 1H), 4.29(m, 2H), 3.26 - 2.97(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.83 - 1.55(m, 6H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 174.2, 173.7. 155.2, 150.5, 133.1, 130.8, 130.2, 128.9, 128.9, 128.8, 121.9, 74.1, 60.5, 53.3, 36.6, 36.3, 36.2, 36.1, 34.6, 23.2, 23.0.

예비 실시예 A

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-사이클로루이실-D-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르의 합성

실시예 8의 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하되, L-Tyr(H)-O-t-부틸 에스테르 대신에 D-Tyr(H)-O-t-부틸 에스테르로 치환하고, N-(벤질설포닐)사이클로루이신 대신에 N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-사이클로루이신을 사용한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.68(d, 2H), 7.31 - 7.15(m, 5H), 7.04(d, 2H), 4.68(m, 1H), 3.21 - 2.97(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.43 - 2.29(m, 4H), 2.21(m, 1H), 1.84 - 1.33(m, 15H).

예비 실시예 B

N-(벤질설포닐)-N-메틸-(α-메틸)알라니닐-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성

실시예 8의 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하되, 실시예 8의 N-메틸사이클로루이신 대신에 N-메틸-(α-메틸)알라닌으로 치환한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.49(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.19(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.53(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.37(m, 2H), 3.14 - 2.96(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.44(s, 12H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 173.6, 170.6, 154.9, 150.5, 133.2, 131.0, 130.4, 129.3, 128.7, 128.6, 121.7, 82.5, 64.6, 59.7, 53.5, 37.1, 36.6, 36.3, 32.6, 27.8, 25.7, 24.2.

실시예 11

N-(벤질설포닐)-N-메틸-(α-메틸)알라니닐-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성

방법 11에 기술된 방법을 사용하여 예비 실시예 B의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.48(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.17(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.40(d, 1H), 4.82(m, 1H), 4.35(dd, 2H), 3.28 - 2.96(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.32(s, 3H).

¹³H NMR (CDCl₃): δ= 177.3, 174.5, 173.3, 155.2, 150.5, 133.1, 131.0, 130.3, 128.8, 121.9, 64.5, 59.5, 53.1, 36.6, 36.3, 32.3, 25.4, 24.0.

실시예 12

N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성

방법 11에 기술된 방법을 사용하여 예비 실시예 A의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이터는 하기와 같다:

¹³C NMR (CDCl₃): δ= 174.3, 173.9, 155.1, 150.5, 143.5, 138.9, 133.2, 130.2, 129.8, 126.9, 122.0, 74.2, 53.5, 44.5, 36.6, 36.3, 35.2, 35.0, 34.4, 23.1, 22.9, 21.3.

실시예 13

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-(4-N-메틸, N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르의 합성

DMF (10㎖)중에 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-페닐알라닌(400 mg)(실시예 3), (2S)-2아미노-3-{4-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸-카바밀옥시]-페닐-프로피온산 3급-부틸 에스테르(650 mg), HOBt(210 mg), 4-메틸 모폴린(0.78 ㎖)의 400 mg 용액을 0℃에서 교반한다. 1-[3-(디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (311 mg)를 용액에 가한다. 10분 후에 얼음 용기를 제거한다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 용액에 가한다. 이후에 용액을 포화 NaHCO₃용액(30㎖)로 각각 2회 세척하고, 이어서 간수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 진공에 의해 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올/클로로포름(5:95)중에 실리카 겔을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 300 mg를 수득한다.

MS: [PCI (이소부탄)][M+H]⁺631

실시예 14

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-(4-N-메틸, N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌의 합성

HCl/디옥산(4M, 10㎖)중에 출발 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-(4-N-메틸, N-(2-디메틸아미노에틸)카바밀옥시)페닐알라닌 t-부틸 에스테르(270 mg)를 용해시킨다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 목적하는 생성물 147 mg를 수득한다.

MS: [(-)ESI][M-H]^-573

실시예 15

N-(4-플루오로-페닐설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성

피리딘(15㎖)중의 N-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-메틸-L-프롤릴-L-티로신-t-부틸 에스테르(690 mg)의 용액을 수분이 제거된 상태에서 디메틸카바밀 클로라이드(441 mg)로 즉시 처리한다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔사를 100 g의 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 1% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 목적하는 생성물 550 mg를 수득한다.

MS: [(+)ESI], [M+NH₄] 595

실시예 16

N-(4-플루오로-페닐설포닐)-L-(2-메틸)프롤린-L-(4-N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌의 합성

방법 11에 기술된 방법을 사용하여 실시예 15의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

MS:[(-)ESI], [M-H] 520.

상기 기술된 방법에 의해 제조되는 기타 화합물은 하기 표 II에 나타난 내용을 포함한다.

실시예 56

VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 검정

시험관내 검정을 사용하여 α₄β₁인테그린에 대한 후보 화합물의 결합을 검정한다. 상기 검정에서 결합하는 화합물을 사용하여 통상적인 검정(예: 경쟁적 결합 검정)에 의해 생물학적 샘플에서 VCAM-1 수준을 평가할 수 있다. 상기 검정은 약 1nM 만큼의 낮은 IC₅₀에서 감수성을 갖는다.

α₄β₁인테그린의 활성은 주르캇(Jurkat) 세포(예: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) 번호 TIB 152, IB 153 및 CRL 8163), 및 고수준의 α₄β₁인테그린을 발현시키는 사람의 T-세포주와 가용성 VCAM-1의 상호작용에 의해 측정된다. VCAM-1은 α₄β₁인테그린-의존적인 방식으로 세포 표면과 상호작용한다[참조 문헌: Yednock, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270: 28740].

재조합 가용성 VCAM-1은 N-말단상에서 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인 및 C-말단상에서 사람의 IgG₁중쇄 불변 영역을 포함하는 키메라 융합 단백질로서 발현된다. VCAM-1 융합 단백질은 상기 에드노크(Yenock)에 의해 기술된 방식으로 제조하고 정제한다.

주르캇 세포는 상기 에드노크에 의해 기술된 바와 같이 10% 태아 송아지 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민이 보충된 RPM1 1640에서 성장시킨다.

주르캇 세포는 얼음상에서 1.5mM MnCl₂및 5㎍/㎖ 15/7 항체와 함께 30분 동안 배양시킨다. Mn⁺²는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증진시키고, 15/7은 α₄β₁인테그린의 활성화된/리간드 점거 형태를 인지하여 분자를 상기 형태로 고정시켜 VCAM-1/α₄β₁인테그린 상호작용을 안정화시키는 모노클로날 항체이다[참조 문헌: Yednock et al.]. 15/7 항체와 유사한 항체는 다른 조사자들에 의해 제조되었으며 본 검정에 이를 사용할 수 있다[참조 문헌: Luque, et al, 1996, J. Biol. Chem. 271: 11067].

세포는, 표준 5-포인트 연속 희석을 사용하여 66μM 내지 0.01μM 범위의 다양한 농도의 후보 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 배양시킨다. 15㎕의 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 주르캇 세포에 가한 다음 얼음속에서 30분 동안 배양시킨다[참조 문헌: Yednock et al.].

이어서 세포를 2회 세척한 다음, PE-접합된 염소 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc[메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노테크(Immunotech)에서 시판]에 1:200으로 현탁시키고 암실에서 얼음속에서 30분 동안 배양시킨다. 세포를 2회 세척하고 상기한 에데노크 등에 기술되어 있는 바와 같이 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.

IC₅₀이 약 15μM 미만인 화합물이 α₄β₁에 대한 결합 친화성을 지니고 있다.

상기 검정에서 시험하는 경우, 실시예 1 내지 55의 각각의 화합물은 IC₅₀이 약 15μM 이하이다.

실시예 57

α₄β₁에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 포화 검정

하기에서는 다음 실시예에 기술되어 있는 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 방법 또는 다른 생체내 모델에서 화합물이 활성화되는데 필요한 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정을 기술한다.

로그 성장 주르캇 세포를 세척하고 20㎍/㎖의 15/7 항체(상기 실시예에서 기재함)를 함유한 정상의 동물 혈장에 현탁시킨다.

주르캇 세포는 표준 커브에 대한 표준 12-포인트 연속 희석을 사용하여 66μM 내지 0.01μM의 다양한 농도로 공지된 후보 화합물을 함유하는 정상 혈장 샘플에 2배로 희석시키거나 후보 화합물로 처리한 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 혈장 샘플에 2배로 희석시킨다.

이어서, 세포를 실온에서 30분동안 배양하고, 2% 태아 소 혈청 및 각각 1mM의 염화칼슘 및 염화마그네슘(검정 배지)을 함유하는 인산염 완충염수("PBS")로 2회 세척하여 결합되지 않은 15/7 항체를 제거한다.

이어서, 세포를 연구될 동물 종으로부터의 5% 혈청과 공동배양킴으로써 임의의 비특이적 교차 반응성에 대해 흡착시킨, 피코에리트린 접합된 염소의 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc(메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노텍크에서 시판)에 1:200으로 노출시킨 다음, 암실에서 4℃에서 30분 동안 배양한다.

세포를 검정 배지로 2회 세척하고 동일한 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 세포를 상기한 문헌[참조: Yednock et al. j. Biol. Chem., 1995, 270: 28740]에 기술되어 있는 바와 같은 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.

이어서 데이타를, 예를 들면 정상 투여-반응 방식으로 투여량에 대한 형광도로서 도시화한다. 커브의 상위 평탄역으로 생성되는 투여량 수준은 생체내 모델에서 효능을 수득하는데 요구되는 수준을 나타낸다.

상기 검정은 또한 다른 인테그린(예: α₄β₁와 가장 인접한 인테그린인 α₉β₁인테그린)의 결합 부위를 포화시키는데 요구되는 혈장 수준을 측정하는데 사용할 수 있다[참조: Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289]. 상기한 검정은, 예를 들어 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색, 아테롬성 동맥경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형시술 후의 혈관 폐색, 신장 질환의 결과로서 섬유증 및 사구체 상처, 대동맥 협착증, 류마티스성 관절염에서의 활액막 비대, 및 궤양성 대장염 및 크론 질환과 함께 발생하는 염증 및 상처를 포함하는, α₉β₁인테그린에 의해 매개되는 염증성 상태에 대해 생체내에서 유용한 것으로 추측된다.

따라서, 상기한 검정은 α₉β₁인테그린의 결합을 측정하기 위해, 주르캇 세포 대신에 α₉인테그린[참조: Yokosaki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269: 26691]을 암호화하는 cDNA로 형질감염시킨 사람의 결장 암종 세포주인 SW 480(ATCC # CCL228)로 수행할 수 있다. 대조로서 다른 α 및 β₁소단위를 발현시키는 SW 480 세포를 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양태는, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 α₉β₁에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기한 화합물은 바람직하게는 본원에서 상기한 약제학적 조성물로 투여된다. 효과적인 1일 투여량은 인자가 주치의에 의해 용이하게 결정될 수 있는 환자의 연령, 체중, 및 상태에 의존적이다. 그러나, 바람직한 양태에서는, 화합물은 1일 약 20 내지 500㎍/㎏으로 투여된다.

실시예 58

생체내 평가

표준 다발성 경화증 모델인 실험적 자가면역(또는 알레르기성) 뇌척수염("EAE")이 랫트 또는 기니아 피그에서 운동 근육의 손상을 감소시키는 후보 화합물의 효과를 측정하는데 사용된다. 운동 근육 손상의 감소는 백혈구와 내피사싱의 유착을 차단시키는 것을 기본으로 하며, 후보 화합물에서의 소염 활성과 상호 관련이 있다. 상기 모델은 문헌에 이미 기술되어 있으며[참조 문헌: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059], 이는 질환 발병의 지연을 측정한다.

다 자란(adult) 하틀리(Hartley) 기니아 피그의 뇌 및 척수는 등용적의 인산염 완충된 염수에 균질화시킨다. 등용적의 프로인트 완전 보조제[Freund's complete adjuvant: 100㎎의 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) + 10㎖의 프로인트 불완전 보조제]를 균질물에 가한다. 혼합물을 주변 펌프를 갖는 20㎖들이 주사기를 통해 반복적으로 약 20분 동안 순환시킴으로써 유화시킨다.

암컷 루이스(Lewis) 랫트(2 내지 3월령, 170 내지 220g) 또는 하틀리 기니아 피그(20일령, 180 내지 200g)를 이소플루란으로 마취시키고 각각 0.1㎖의 에멀젼 주사액을 3회 옆구리에 주사한다. 운동 근육 손상은 대략 9일 후에 시작되는 것으로 나타난다.

후보 화합물 처리는 증상이 발병하기 직전인 8일째 시작한다. 화합물은 피하("SC"), 경구("PO") 또는 복강내("IP")로 투여 한다. 투여량은 10 내지 100㎎/㎏ SC, 10 내지 50㎎/㎏ PO 및 10 내지 100㎎/㎏ IP의 통상적인 투여량을 사용하여 10 내지 200㎎/㎏의 범위로 5일 동안 1일 2회 투여한다.

증상의 발현을 지연시키는, α₄β₁인테그린[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 1996, 47: 1053-1059]에 대한 항체 GG5/3이 양성 대조로서 사용되며, 이는 8일 및 11일째 3㎎/㎏으로 피하 주사한다.

체중 및 운동 근육 손상은 매일 측정한다. 운동 근육 손상은 다음의 임상학적 점수로 평가한다:

0 변화없음

1 꼬리 약화 또는 마비

2 뒷다리 약화

3 뒷다리 마비

4 죽어가거나 죽음

후보 화합물이 증상의 발현을 지연시키는 경우, 즉 임상학적 점수가 2를 초과하지 않거나 대조와 비교시 체중 손실이 적은 경우, 이는 활성인 것으로 간주한다.

이러한 생체 검정에서 시험하는 경우, 실시예 47의 화합물이 활성이었다.

실시예 59

천식 모델

α₄β₁인테그린에 의해 매개되는 염증성 상태에는, 예를 들어 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색이 포함된다. 하기에서는 천식을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 연구하는데 사용될 수 있는 천식 모델을 기술한다.

본원에서 전문이 둘다 참조 문헌으로서 인용되는 아브라함 등(Abraham et al.,)의 문헌[참조: J. Clin. Invest, 93: 776-787 (1994) and Am J. Respir Crit Care Med, 156: 69-703 (1997) ]에 기술되어 있는 방법에 따라, 본 발명의 화합물을 에어로졸로 제형화시켜 아스카리스 수움(Ascaris suum) 항원에 대해 과감작성인 양에 투여한다. 초기 항원 유발된 기관지 반응을 감소시키고/시키거나 후기상 기도 반응을 차단시키는 화합물, 예를 들어 항원 유발된 후기 반응 및 기도 과다반응성("AHR")에 대한 보호 효과를 갖는 화합물을 상기 모델에서 활성인 것으로 간주한다.

흡입된 아스카리스 수움에 대해 초기 및 후기 기관지 반응 둘다를 발전시키는 것으로 나타난 알레르기성 양을 사용하여 후보 화합물의 기도 효과를 연구한다. 2%의 리도카인을 비강내로 통과시켜 국소 마취시킨 후, 발룬 카테터(balloon catheter)를 콧구멍에서 식도 아래로 진입시킨다. 이어서 다른 콧구멍을 통해 가이드로서 유연성있는 광학섬유 기관기경을 갖는 내기관 튜브를 동물에 삽입시킨다.

흉막압은 아브라함(1994)에 따라 측정한다. 에어로졸(하기 제형을 참조한다)은, 앤더슨 직렬 충격기(Anderson cascade impactor)로 측정되는 바와 같이, 3.2㎛의 매스 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸을 제공하는 일회용 의료 분산기를 사용하여 제조한다. 분산기는 솔레노이드 밸브 및 압출 공기(20psi) 공급원으로 이루어진 선량계에 연결되어 있다. 분산기의 배출구는 피스톤 호흡기의 흡입부에 한쪽 말단이 연결되어 있는 플라스틱 T-피이스로 향해있다. 솔레노이드 밸브는 호흡기의 흡입 사이클의 시작시 1초 동안 활성화된다. 에어로졸은 500㎖의 V_T및 20호흡/분으로 전달된다. 0.5%의 중탄산나트륨 용액만을 대조로서 사용한다.

기관지 반응성을 평가하기 위해, 카바콜에 대한 축적된 농도-반응 커브를 아브라함(1994)에 따라 생성할 수 있다. 기관지 생검은 처리 개시직전 및 후와 항원 공격 24시간 후에 수행할 수 있다. 기관지 생검은 아브라함(1994)에 따라 수행할 수 있다.

폐포 대식세포의 시험관내 유착 연구도 또한 아브라함(1994)에 따라 수행할 수 있으며 유착 세포의 퍼센트를 계산한다.

에어로졸 제형

30.0㎎/㎖ 농도인, 0.5%의 중탄산나트륨/염수(w/v)중의 후보 화합물 용액은 다음 공정을 사용하여 제조한다.

A. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액의 제조: 100.0㎖

성분	g/100.0㎖	최종 농도
중탄산나트륨	0.5g	0.5%
염수	100.0㎖까지 적당량	100%까지 적당량

공정:

1. 중탄산나트륨 0.5g을 100㎖ 용적의 플라스크에 가한다.

2. 염수 약 90.0㎖를 가하고 용해될 때까지 초음파처리한다.

3. 염수를 100㎖될 때까지 적당량 가하고 전체적으로 혼합한다.

B. 30.0㎎/㎖의 후보 화합물의 제조: 10.0㎖

성분	g/10.0㎖	최종 농도
후보 화합물	0.300g	30.0㎎/㎖
0.5% 중탄산나트륨/염수 원액	10.0㎖까지 적당량	100%까지 적당량

공정:

1. 후보 화합물 0.03g을 10.0㎖ 용적의 플라스크에 가한다.

2. 5% 중탄산나트륨/염수 원액 약 9.7㎖를 가한다.

3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.

4. 0.5% 중탄산나트륨/염수를 10.0㎖될 때까지 적당량 가하고 전체적으로 혼합한다.

통상적인 경구 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 상기 모델에서 활성일 것이다.

Claims (18)

1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:

   화학식 I

   상기 화학식에서,

   R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

   R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R¹및 R²는 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

   R³는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R²가 R¹과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R²및 R³는 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;

   R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R³가 R²와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

   R⁵는 이소프로필, -CH₂X 및 =CH-X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R⁵가 =CH-X인 경우 (H)는 화학식으로부터 제거되며 X는 하이드록실이 아니며;

   Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;

   단,

   A. R¹및 R²가 각각 그들이 부착되어 있는 SO₂및 질소 원자와 함께 결합되어 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니며;

   B. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로헥실을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니고;

   C. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로펜틸을 형성하며, Q가 -C(O)N(CH₃)-인 경우, R⁵는 벤질이 아니다.
2. 하기 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염:

   화학식 IA

   상기 화학식에서,

   R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

   R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R¹및 R²가 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

   R³는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R²가 R¹과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R²및 R³는 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며;

   R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R³가 R²와 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

   R⁵는 이소프로필, -CH₂X 및 =CH-X(여기서 X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복시헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R⁵가 =CH-X인 경우 (H)는 화학식으로부터 제거되고 X는 하이드록실이 아니며;

   R⁶는 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH₂)_pCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이며, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹은 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO₂Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

   Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며;

   단,

   A. R¹이 o-카복시메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³가 메틸이며, R⁴가 메틸이고, R⁵가 벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이 아니며;

   B. R¹및 R²가 결합하여 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이고;

   C. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 에톡시가 아니며;

   D. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

   E. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니며;

   F. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이며 Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

   G. R¹이 p-메틸페닐이며, R²및 R³가 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며, R⁴는 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일 및 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, -(CH₂)₂-2-티에닐 및 -(CH₂)₂-ø로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R²및 R³가 R²치환체에 결합된 질소 원자 및 R³치환체에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
7. 제6항에 있어서, R²및 R³가 R²치환체에 결합된 질소 원자 및 R³치환체에 결합된 탄소와 함께 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R¹및 R²가 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R³가 수소, 메틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 2-카복시에틸, 2-아미도에틸, 이소-부틸, t-부틸, 카복시메틸, -CH₂O-벤질 및 하이드록시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴가 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R³및 R⁴가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 그룹, 치환된 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵가 4-메틸벤질, 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-t-부톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 4-[ø-CH(CH₃)O-]벤질, 4-[ø-CH(COOH)O-]-벤질, 4-[BocNHCH₂C(O)NH-]벤질, 4-클로로벤질, 4-[NH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-카복시벤질, 4-[CbzNHCH₂CH₂NH-]벤질, 3-하이드록시-4-(ø-OC(O)NH-)벤질, 4-[HOOCCH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 벤질, 4-[2'-카복시페녹시-]벤질, 4-[ø-C(O)NH-]벤질, 3-카복시벤질, 4-요오도벤질, 4-하이드록시-3,5-디요오도벤질, 4-하이드록시-3-요오도벤질, 4-[2'-카복시페닐-]벤질, ø-CH₂CH₂-, 4-니트로벤질, 2-카복시벤질, 4-[디벤질아미노]-벤질, 4-[(1'-사이클로프로필피페리딘-4'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)CH₂NHBoc]벤질, 4-카복시벤질, 4-하이드록시-3-니트로벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₃)NHBoc]벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₂ø)NHBoc]-벤질, 이소부틸, 메틸, 4-[CH₃C(O)NH-]벤질, -CH₂-(3-인돌릴), n-부틸, t-부틸-OC(O)CH₂-, t-부틸-OC(O)CH₂CH₂-, H₂NC(O)CH₂-, H₂NC(O)CH₂CH₂-, BocNH-(CH₂)₄-, t-부틸-OC(O)-(CH₂)₂-, HOOCCH₂-, HOOC(CH₂)₂-, H₂N(CH₂)₄-, 이소프로필, (1-나프틸)-CH₂-, (2-나프틸)-CH₂-, (2-티오페닐)-CH₂-, (ø-CH₂-OC(O)NH-(CH₂)₄-, 사이클로헥실-CH₂-, 벤질옥시-CH₂-, HOCH₂-, 5-(3-N-벤질)이미다졸릴-CH₂-, 2-피리딜-CH₂-, 3-피리딜-CH₂-, 4-피리딜-CH₂-, 5-(3-N-메틸)이미다졸릴-CH₂-, N-벤질피페리드-4-일-CH₂-, N-Boc-피페리딘-4-일-CH₂-, N-(페닐-카보닐)피페리딘-4-일-CH₂-, H₃CSCH₂CH₂-, 1-N-벤질이미다졸-4-일-CH₂-, 이소-프로필-C(O)NH-(CH₂)₄-, 이소-부틸-C(O)NH-(CH₂)₄-, 페닐-C(O)NH-(CH₂)₄-, 벤질-C(O)NH-(CH₂)₄-, 알릴-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-(3-N-메틸이미다졸릴)-CH₂-, 4-이미다졸릴, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂-O-]벤질, 4-[(벤질)₂N-]-벤질, 4-아미노벤질, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₄-, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₃-, 알릴옥시-C(O)NH(CH₂)₂-, NH₂C(O)CH₂-, ø-CH=, 2-피리딜-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 3-메틸티엔-2-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 2-피롤릴-C(O)NH-(CH₂)₄-, 2-푸라닐-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-메틸페닐-SO₂-N(CH₃)CH₂C(O)NH(CH₂)₄-, 4-[사이클로펜틸아세틸에닐]-벤질, 4-[NHC(O)-(N-Boc)-피롤리딘-2-일)]-벤질-, 1-N-메틸이미다졸-4-일-CH₂-, 1-N-메틸이미다졸-5-일-CH₂-, 이미다졸-5-일-CH₂-, 6-메틸피리드-3-일-C(O)NH-(CH₂)₄-, 4-[2'-카복시메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂CH₂-ø]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂-ø]-벤질, -CH₂C(O)NH(CH₂)₄ø_,4-[ø(CH₂)₄O-]-벤질, 4-[-C≡C-ø-4'ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-S(O)₂-4'-CH₃-ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂NHC(O)NH₂]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-4'-COOCH₂CH₃-ø]-벤질, 4-[-C≡C-CH(NH₂)-사이클로헥실]-벤질, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₄NHC(O)-3-(5-메톡시인돌릴), -(CH₂)₄NHC(O)-3-(1-메틸인돌릴), -(CH₂)₄NHC(O)-4-(-SO₂(CH₃)-ø), -(CH₂)₄NHC(O)-4-(C(O)CH₃)-페닐, -(CH₂)₄NHC(O)-4-플루오로페닐, -(CH₂)₄NHC(O)CH₂O-4-플루오로페닐, 4-[-C≡C-(2-피리딜)]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂OCH₃]-벤질, 4-[-C≡C-(3-하이드록시페닐)]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂-O-4'-(-C(O)OC₂H₅)페닐]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂CH(C(O)OCH₃)₂]-벤질, 4-[-C≡C-CH₂NH-(4,5-디하이드로-4-옥소-5-페닐-옥사졸-2-일), 3-아미노벤질, 4-[-C≡C-CH₂CH(NHC(O)CH₃)C(O)OH]-벤질, 메틸, -CH₂C(O)NHCH(CH₃)ø, -CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)-ø, -CH₂C(O)NHCH₂-4-니트로페닐, -CH₂CH₂C(O)N(CH₃)CH₂-ø, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂-3-인돌릴, -CH₂C(O)N(CH₃)CH₂페닐, -CH₂C(O)NH(CH₂)₂-(N-메틸)-2-피롤릴, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂-3-인돌릴, -(CH₂)₂C(O)NHCH(CH₃)ø, -(CH₂)₂C(O)NHCH₂-4-디메틸아미노페닐, -(CH₂)₂C(O)NHCH₂-4-니트로페닐, -CH₂C(O)NH-4-[-NHC(O)CH₃-페닐], -CH₂C(O)NH-4-피리딜, -CH₂C(O)NH-4-[디메틸아미노페닐], -CH₂C(O)NH-3-메톡시페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-4-클로로페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-2-피리딜, -CH₂CH₂C(O)NH-4-메톡시페닐, -CH₂CH₂C(O)NH-3-피리딜, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂O-]-벤질, -(CH₂)₃NHC(NH)NH-SO₂-4-메틸페닐, 4-[(CH₃)₂NCH₂CH₂O-]-벤질, -(CH₂)₄NHC(O)NHCH₂CH₃, -(CH₂)₄NHC(O)NH-페닐, -(CH₂)₄NHC(O)NH-4-메톡시페닐, 4-[4'-피리딜-C(O)NH-]-벤질, 4-[3'-피리딜-C(O)NH-]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-3'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)CH₂NHC(O)NH-3'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)-(2',3'-디하이드로인돌-2-일)]-벤질, 4-[-NHC(O)-(2',3'-디하이드로-N-Boc-인돌-2-일)]-벤질, p-[-OCH₂CH₂-1'-(4'-피리미디닐)-피페라지닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(1'-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂-(1'-피페리디닐)]-벤질, -CH₂-3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-[-OCH₂CH₂CH₂-4-(3'-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(ø)CH₂CH₃]-벤질, 4-[-OCH₂-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[디-n-펜틸아미노]-벤질, 4-[n-펜틸아미노]-벤질, 4-[디-이소-프로필아미노-CH₂CH₂O-]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-모폴리닐)]-벤질, 4-[-O-(3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH(NHBoc)CH₂사이클로헥실]-벤질, p-[OCH₂CH₂-(N-피페리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂-(4-m-클로로페닐)-피페라진-1-일]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-호모피페리디닐)-벤질, 4-[-NHC(O)-3'-(N-Boc)-피페리디닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(벤질)₂]-벤질, -CH₂-2-티아졸릴, 3-하이드록시벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]-벤질, 4-[-NHC(S)NHCH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂]-벤질, 4-[CH₃(CH₂)₄NH-]-벤질, 4-[N-n-부틸, N-n-펜틸아미노-]-벤질, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]벤질, 4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH₂)₄NHCbz]-벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로-N-Boc-이소퀴놀린-1'-일]-벤질, p-[-OCH₂CH₂CH₂-1'-(4'-메틸)-피페라지닐]-벤질, -(CH₂)₄NH-Boc, 3-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]-벤질, 3-[-OCH₂CH₂-(1'-피롤리디닐)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)벤질]-벤질, 4-[-NHC(S)NHCH₂CH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-(N-모폴리노)]-벤질, 4-[-NHCH₂-(4'-클로로페닐)]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-(4'-시아노페닐)]-벤질, 4-[-OCH₂COOH]-벤질, 4-[-OCH₂COO-t-부틸]-벤질, 4-[-NHC(O)-5'-플루오로인돌-2-일]-벤질, 4-[-NHC(S)NH(CH₂)₂-1-피페리디닐]-벤질, 4-[-N(SO₂CH₃)(CH₂)₃-N(CH₃)₂]-벤질, 4-[-NHC(O)CH₂CH(C(O)OCH₂ø)NHCbz]-벤질, 4-[-NHS(O)₂CF₃]-벤질, 3-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일]-벤질, 4-[-C(=NH)NH₂]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH₂Cl]-벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-2'-일]-벤질, 4-[-NHC(S)NH(CH₂)₃-N-모폴리노]-벤질, 4-[-NHC(O)CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)NHBoc]-벤질, 4-[-C(O)NH₂]-벤질, 4-[-NHC(O)NH-3'-메톡시페닐]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-인돌-3'-일]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH-벤질]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)O-벤질]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)OH]-벤질, 4-[-OCH₂-2'-(4',5'-디하이드로)이미다졸릴]-벤질, -CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)페닐-, CH₂C(O)NHCH₂-(4-디메틸아미노)페닐, 4-[-NHC(O)-L-2'-피롤리디닐-N-SO₂-4'-메틸페닐]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂CH₃]-벤질, 4-아미노벤질]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-1-(4-하이드록시-4-(3-메톡시피롤-2-일)-피페라지닐]-벤질, 4-[-O-(N-메틸피페리딘-4'-일)]-벤질, 3-메톡시벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-3'-일]-벤질, 4-[-NHC(O)-피리딘-2'-일]-벤질, 4-[-NHCH₂-(4'-클로로페닐)]-벤질, 4-[-NHC(O)-(N-(4'-CH₃-ø-SO₂)-L-피롤리딘-2'-일)]-벤질, 4-[-NHC(O)NHCH₂CH₂-ø]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH₂]-벤질, 4-[-OCH₂C(O)NH-t-부틸]-벤질, 4-[-OCH₂CH₂-1-(4-하이드록시-4-페닐)-피페리디닐]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH=CH₂]-벤질, 4-[-NHSO₂-CH₂CH₂Cl]-벤질, -CH₂C(O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂, 4-[(1'-Cbz-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]-벤질, 4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(2'-브로모페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]-벤질, 4-[(4'-(CH₃)₂NC(O)O-)페닐)-C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-1'-메틸피페리딘-4'-일-]벤질, 4-(디메틸아미노)벤질, 4-[-NHC(O)-(1'-N-Boc)-피페리딘-2'-일]-벤질, 3-[-NHC(O)-피리딘-4'-일]-벤질, 4-[(3급-부틸-O(O)CCH₂-O-벤질)-NH-]벤질, [BocNHCH₂C(O)NH-]부틸, 4-벤질-벤질, 2-하이드록시에틸, 4-[(Et)₂NCH₂CH₂CH₂NHC(S)NH-]벤질, 4-[(1'-Boc-4'-하이드록시피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[øCH₂CH₂CH₂NHC(S)NH-]벤질, 4-[(퍼하이드로인돌린-2'-일)C(O)NH-]벤질, 2-[4-하이드록시-4-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-1-일]에틸, 4-[(1'-Boc-퍼하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[N-3-메틸부틸-N-트리플루오로메탄설포닐)아미노]-벤질, 4-[N-비닐설포닐)아미노]벤질-, 4-[2-(2-아자비사이클로[3.2.2]옥탄-2-일)에틸-O-]벤질, 4-[4'-하이드록시피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(øNHC(S)NH)벤질, 4-(EtNHC(S)NH)벤질, 4-(øCH₂NHC(S)NH)벤질, 3-[(1'-Boc-피페리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 3-[피페리딘-2'-일-C(O)NH-]벤질, 4-[(3'-Boc-티아졸리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(피리딘-3'-일-NHC(S)NH)벤질, 4-(CH₃-NHC(S)NH)벤질, 4-(H₂NCH₂CH₂CH₂C(O)NH)벤질, 4-(BocHNCH₂CH₂CH₂C(O)NH)벤질, 4-(피리딘-4'-일-CH₂NH)벤질, 4-[(N,N-디(4-N,N-디메틸아미노)벤질)아미노]벤질, 4-[(1-Cbz-피페리딘-4-일)C(O)NH-]부틸, 4-[øCH₂OCH₂(BocHN)CHC(O)NH]벤질, 4-[(피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-(피리딘-3'-일-C(O)NH)부틸, 4-(피리딘-4'-일-C(O)NH)부틸, 4-(피리딘-3'-일-C(O)NH)벤질, 4-[CH₃NHCH₂CH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-[CH₃N(Boc)CH₂CH₂CH₂C(O)NH-]벤질, 4-(아미노메틸)벤질, 4-[øCH₂OCH₂(H₂N)CHC(O)NH]벤질, 4-[(1',4'-디(Boc)피페라진-2'일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(피페라진-2'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(N-톨루엔설포닐피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]부틸, 4-[-NHC(O)-4'-피페리디닐]부틸, 4-[-NHC(O)-1'-N-Boc-피페리딘-2'-일]-벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-2'-일]-벤질, 4-[(1'-N-Boc-2',3'-디하이드로인돌린-2'-일)-C(O)NH]-벤질, 4-(피리딘-3'-일-CH₂NH)벤질, 4-[(1'-Cbz-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)CH₂-O-]벤질, 4-[(CH₃)₂CH₂NC(O)CH₂-O-]벤질, 4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-[øCH₂O(O)C(Cbz-NH)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-[NHC(O)-2'-메톡시페닐]-벤질, 4-[(피라진-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[HO(O)C(NH₂)CHCH₂CH₂-C(O)NH-]벤질, 4-(2'-포밀-1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH₂NH-]벤질, N-Cbz-NHCH₂-, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[CH₃(N-Boc)NCH₂C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-(1',2',3',4'-테트라하이드로-N-Boc-이소퀴놀린-3'-일]-벤질, 4-[CH₃NHCH₂C(O)NH-]벤질, (CH₃)₂NC(O)CH₂-, 4-(N-메틸아세트아미도)벤질, 4-(1',2',3',4'-테트라하이드로이소퀴놀린-3'-일-CH₂NH-)벤질, 4-[(CH₃)₂NHCH₂C(O)NH-]벤질, (1-톨루엔설포닐이미다졸-4-일)메틸, 4-[(1'-Boc-피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-[(2'-브로모페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)NH-]벤질, 4-[CH₃OC(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)O-]벤질, 4-[(CH₃)₂NC(O)N(CH₃)-]벤질, 4-[CH₃OC(O)N(CH₃)-]벤질, 4-(N-메틸트리플루오로아세트아미도)벤질, 4-[(1'-메톡시카보닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(4'-페닐피페리딘-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)NH-]벤질, 4-[(피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)-O-]벤질, 4-[(1'-메틸피페리딘-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)NH-]벤질, 3-[(CH₃)₂NC(O)O-]벤질, 4-[(4'-페닐-1'-Boc-피페리딘-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-(N-톨루엔설포닐아미노)벤질, 4-[(CH₃)₃CC(O)NH-]벤질, 4-[(모폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃CH₂)₂NC(O)NH-]벤질, 4-[-C(O)NH-(4'-피페리디닐)]벤질, 4-[(2'-트리플루오로메틸페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(2'-메틸페닐)C(O)NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂O-]벤질, 4-[(피롤리딘-2'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[-NHC(O)-피페리딘-1'-일]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일)C(O)NH-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일 설폰)-C(O)NH-]벤질, 4-[(모폴린-4'-일)C(O)O-]벤질, 3-니트로-4-(CH₃OC(O)CH₂O-)벤질, (2-벤즈옥사졸리논-6-일)메틸-, (2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일)메틸-, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂NH-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂N(CH₃)-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(티오모폴린-4'-일 설폰)-C(O)O-]벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(피롤리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(4'-메틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, 4-[(2'-메틸피롤리딘-1'-일)-, (피리딘-4-일)메틸-, 4-[(피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(1'-Boc-피페라진-4'-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(4'-아세틸피페라진-1'-일)C(O)O-]벤질, p-(4'-메탄설포닐피페라진-1'-일)-벤질, 3-니트로-4-[(모폴린-4'-일)-C(O)C-]벤질, 4-{[(CH₃)₂NC(S)]₂N-}벤질, N-Boc-2-아미노에틸-, 4-[(1,1-디옥소티오모폴린-4-일)-C(O)O-]벤질, 4-[(CH₃)₂NS(O)₂-]벤질, 4-(이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질, 4-[(피페리딘-1'-일)C(O)O-]벤질, 1-N-벤질-이미다졸-4-일-CH₂-, 3,4-디옥시에틸렌벤질, 3,4-디옥시메틸렌벤질, 4-[-N(SO₂)(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂]벤질, 4-(3'-포밀이미다졸리드-2'-온-1'-일)벤질, 4-[NHC(O)CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)NHBoc]-벤질, [2'-[4"-하이드록시-4"-(3-메톡시티엔-2-일)피페리딘-2"-일]에톡시]벤질 및 p-[(CH₃)₂NCH₂CH₂N(CH₃)C(O)O-]벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
13. 제2항에 있어서, R⁶가 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-ø, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)_ZNHC(O)W(여기서, z는 1 내지 2이며, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), -NR"C(O)-R'(여기서, R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며 R"는 수소이다) 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
14. N-(톨루엔-4-설포닐)사이클로루이실-L-페닐알라닌;

    N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-(4-니트로)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-페닐알라닌;

    N-(벤젠설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(벤젠설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-페닐알라닌;

    [1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로헥실-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N-3급-부틸옥시카보닐이소니페코트아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-3급-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복스아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    [1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로부틸-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    [1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로부틸-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-L-α-메틸프롤릴-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    [1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니페코트아미도)페닐알라닌;

    [1-(N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸아미노)사이클로프로필-1-카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클루루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)사이클로루이실-L-페닐알라닌;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(2-브로모벤즈아미도)페닐알라닌 에틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(1-메틸피페리딘-4-옥시)페닐알라닌;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(이소니코틴아미도)페닐알라닌;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-페닐알라닌 메틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-티로신 3급-부틸 에스테르;

    N-(α-톨루엔설포닐)-N-메틸-α-메틸알라닐-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-D-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-D-티로신 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-N-메틸사이클로루이실-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(모폴린-4-일카보닐옥시)페닐알라닌 1-(트리메티아세톡시)메틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-[N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-N-메틸카바밀옥시]페닐알라닌 3급-부틸 에스테르;

    N-(톨루엔-4-설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-[N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)-N-메틸카바밀옥시]페닐알라닌;

    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌 3급-부틸 에스테르; 및

    N-(4-플루오로벤젠설포닐)-α-메틸프롤릴-L-4-(N,N-디메틸카바밀옥시)페닐알라닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또다른 에스테르로 치환되는 상기 인용된 에스테르 화합물.
15. 생물학적 표본을 제1항 또는 제2항의 화합물과 당해 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에 접촉시킴을 포함하여 생물학적 표본중에서 VLA-4를 결합시키는 방법.
16. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물:

    상기 화학식에서,

    R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

    R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R¹및 R²가 R²에 결합된 질소 원자 및 R¹에 결합된 SO₂그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

    R³는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R²가 R¹과 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R²및 R³는 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

    R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R³가 R²와 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;

    R⁵는 이소프로필, -CH₂X 및 =CH-X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R⁵가 =CH-X인 경우, (H)는 화학식으로부터 제거되고 X는 하이드록실이 아니고;

    R⁶는 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-에놀), 하이드록실, 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH₂)_PCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이며, Y는 상기 정의된 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 NHSO₂Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

    Q는 -C(X)NR⁷(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된다)이며;

    단,

    A. R¹이 o-카복시메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³가 메틸이며, R⁴가 메틸이고, R⁵가 벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이 아니며;

    B. R¹및 R²가 결합하여 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 -O-벤질이 아니고;

    C. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 에톡시가 아니며;

    D. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

    E. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니며;

    F. R¹이 벤질이며, R², R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-[N,N-(디메틸아미노)카보닐옥시]벤질이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니고;

    G. R¹이 p-메틸페닐이며, R²및 R³가 R²에 결합된 질소 원자 및 R³에 결합된 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며, R⁴가 메틸이고, R⁵가 p-하이드록시벤질인 경우, R⁶는 t-부톡시가 아니며;

    H. R¹및 R²가 각각 그들이 부착되어 있는 SO₂및 질소 원자와 함께 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R³가 메틸이고, R⁴가 메틸이며, R⁶가 하이드록실이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니고;

    I. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 수소이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로헥실을 형성하며, R⁶가 하이드록실이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니며;

    J. R¹이 p-메틸페닐이며, R²가 메틸이고, R³및 R⁴가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸을 형성하며, R⁶가 하이드록실이고, Q가 -C(O)N(CH₃)-인 경우, R⁵는 벤질이 아니다.
17. 제16항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여 VLA-4에 의해 매개된 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 후천성 면역 결핍증 치매, 당뇨병(급성 연소성 당뇨병 포함), 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 발작 및 기타 뇌 손상, 신장염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈 및 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구-매개된 폐 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.