CN1265673A - 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的二肽化合物 - Google Patents

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F·S·格兰特
D·B·德雷森
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Abstract

本发明公开了能结合VLA－4的化合物。一些本发明化合物能抑制白细胞粘着、尤其是抑制由VLA－4介导的白细胞粘着。本发明化合物能在哺乳动物患者例如人中治疗炎症,例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可用于治疗炎性脑疾病、例如多发性硬化症。

Description

抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的二肽化合物
                          相关申请
本申请要求美国临时申请60/-，-，的优先权，该临时申请是依据37 C.F.R.§1.53(c)(2)(i)以申请日为1997年7月31目的美国专利申请08/904415为基础的，该公开物全文引入本发明以作参考。
                         本发明的背景技术
本发明的技术领域
本发明涉及抑制白细胞粘着、尤其是抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。
参考文献
下述出版物、专利和专利申请是以其上标数字为代表引入本申请以作参考。
1   Hemler和Takada，欧洲专利公开第330506号，于1989年8月30日出版
2   Elices等人，《细胞》(Cell)，60：577-584(1990)
3   Springer，《自然》(Nature)，346：425-434(1990)
4   Osborn，《细胞》(Cell)，62：3-6(1990)
5   Vedder等人，《外科学》(Surgery)，106：509(1989)
6   Pretolani等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)，180：795(1994)
7   Abraham等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93：776(1994)
8   Mulligan等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，150：2407(1993)
9   Cybulsky等人，《科学》(Science)，251：788(1991)
10  Li等人，《动脉硬化与血栓形成》(Arterioscler.Thromb.)，13：197(1993)
11  Sasseville等人，《美国病理学杂志》(Am.J.Path.)，144：27(1994)
12  Yang等人，《美国国家科学院院报》(Proc.Nat.Acad.Science(USA))，90：10494(1993)
13  Burkly等人，《糖尿病学》(Diabetes)，43：529(1994)
14  Baron等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93：1700(1994)
15  Hamann等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，152：3238(1994)
16  Yednock等人，《自然》(Nature)，356：63(1992)
17  Baron等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)，177：57(1993)
18  van Dinther-Janssen等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，147：4207(1991)
19  van Dinther-Janssen等人，《风湿病年鉴》(Annals.Rheumatic Dis.)，52：672(1994)
20  Elices等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93：405(1994)
21  Postigo等人，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，89：1445(1991)
22  Paul等人，《移植进展》(Transpl.Proceed.)，25：813(1993)
23  Okarhara等人，《癌症研究》(Can.Res.)，54：3233(1994)
24  Paavonen等人，《国际癌症杂志》(Int.J.Can)，58：298(1994)
25  Schadendorf等人，《病理学杂志》(J.Path.)，170：429(1993)
26  Bao等人，《分类》(Diff.)，52：239(1993)
27  Lauri等人，《英国癌症杂志》(British J.Cancer)，68：862(1993)
28  Kawaguchi等人，《日本癌症研究杂志》(Japaness J.CancerRes.)，83：1304(1992)
29  Kogan等人，US 5510332，于1996年4月23日公开
30  国际专利申请公开第WO 96/01644号
上述所有出版物、专利和专利申请皆以相同程度全文引入本发明以作参考，就象每一出版物、专利和专利申请是具体且单独地全文引入本发明以作参考。
现有技术
Hemler和Takada1首先鉴别出VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)是细胞表面受体β1整联蛋白家族中的一员，该整联蛋白家族中的每一成员都含有两个亚单位即α链和β链。VLA-4含有α4链和β1链。至少有9种β1整联蛋白，它们都具有相同β1链并且各自具有不同的α链。这9种受体都结合各种细胞基质分子的不同补体、例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原。例如VLA-4结合纤连蛋白。VLA-4还结合由内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括由细胞因子活化的人脐静脉内皮细胞在培养物中表达的VCAM-1。纤连蛋白和VCAM-1结合活性是VLA-4不同表位所致，并且据证明每一活性都能被独立地抑制2。
由VLA-4及其它细胞表面受体介导的细胞间粘着会引起多种炎性反应。在损伤位点或其它炎性刺激下，活化的血管内皮细胞表达与白细胞粘着的分子。白细胞与内皮细胞粘着的机制部分包括，白细胞上的细胞表面受体识别并结合内皮细胞上的相应细胞表面分子。一旦结合，白细胞即刻穿过血管壁进入损伤位点并释放化学介质以对抗感染。如若回顾免疫系统粘着受体方面的内容，可参见例如Springer3和Osborn4。
炎性脑病例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化症(MS)和脑膜炎是内皮/白细胞粘着机制导致健康脑组织被破坏的中枢神经系统障碍的实例。大量白细胞穿过患有这些炎性疾病的患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放毒性介质，这些毒性介质引起广泛的组织损伤，导致神经传导受损和瘫痪。
在其它器官系统中，由粘着机制导致的白细胞迁移或活化也会引起组织损伤。例如，据证明，心肌缺血后心脏组织的初步损伤可由于白细胞进入损伤组织并引起进一步损伤而进一步恶化(Vedder等人5)。由粘着机制介导的其它炎性疾病的实例包括哮喘6-8、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年发病型糖尿病)、炎性肠病15(包括溃疡性结肠炎和局节段回肠炎)、多发性硬化症16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑脊膜炎、脑炎、中风、和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤。
由于上述原因，测定含有VLA-4的生物样本中VLA-4水平的分析可用于例如诊断VLA-4介导的疾病。此外，尽管对白细胞粘着的了解已有了这么多进展，但是在现有技术中只是最近才提出用粘着抑制剂治疗炎性脑病和其它炎性疾病29-30。本发明满足了这些以及其它需求。
                         发明简述
本发明提供了能结合VLA-4的化合物。这类化合物可用于例如分析样本中是否存在VLA-4，和在药物组合物中用于抑制由VLA-4介导的细胞粘着、例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明化合物对VLA-4的结合亲合力为，IC50约为15μM或15μM以下(按照下面实施例56所述方法测定的)，本发明化合物由下式I定义：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当R3不与R2形成杂环基时，则R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R5选自异丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当R5是CH-X时，则在通式I中，与R5相连的碳原子上就没有H，并且X不是羟基；
Q是-C(X)NR7，其中R7选自氢和烷基；且X选自氧和硫；
及其可药用盐，
条件是：
A.当R1和R2与它们所分别挂接的SO2和氮原子一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、且Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；
B.当R1是对甲基苯基、R2是氢、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环己基、且Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；和
C.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基、且Q是-C(O)N(CH3)-时，则R5不是苄基。
在另一实施方案中，本发明化合物还可以以在体内转化成(例如水解、代谢等)上述式I化合物的前药提供。在这类实施方案优选的实例中，是将式I化合物中的羧酸修饰成在体内能转化成羧酸(包括其盐)的基团。在特别优选的实施方案中，这类前药如式IA化合物所示：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当R3不与R2形成杂环基时，则R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R5选自异丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当R5是＝CH-X时，则在通式IA中，与R5相连的碳原子上就没有H，并且X不是羟基；
R6选自2，4-二氧代四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、-O-(N-琥珀酰亚氨基)、-NH-金刚烷基、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氢、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p为1-8的整数且Y的定义同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10选自氢和其中R11为烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；并且X选自氧和硫；
及其可药用盐，
条件是：
A.当R1是邻羧甲基苯基、R2是氢、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
B.当R1和R2一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
C.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是乙氧基；
D.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对羟基苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
E.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
F.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；和
G.当R1是对甲基苯基、R2和R3以及R2所挂接的氮原子和R3所挂接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是对羟基苄基时，则R6不是叔丁氧基。
在上述式I和IA化合物中，R1优选选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。R1更优选选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3SC(O)NH)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3C(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3’-二甲基氨基正丙氧基)苯基、和1-甲基吡唑-4-基。
在上述式I和IA化合物中，R2优选为氢、甲基、苯基、苄基、-(CH2)2-2-噻吩基、和-(CH2)2-φ。
在一个实施方案中，R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基一起形成了杂环基或取代的杂环基。优选的杂环基和取代的杂环基包括具有下述特征的杂环基或取代的杂环基：其具有5-7个环原子、在环中具有2-3个选自氮、氧和硫的杂原子、并且该环可选择性地与另一个环如苯环或环己烷环稠合以形成具有10-14个环原子且在环中具有2-4个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合杂环。具体优选的R1/R2接合基团的实例包括苯并异噻唑酮基(邻磺酰苯甲酰亚胺-2-基)。
在一个优选的实施方案中，R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子形成了具有4-6个环原子、且在环中有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基或取代的杂环基，其中所述环可选择性地被1-2个选自氟、甲基、羟基、氨基、苯基、苯硫基、苄硫基的取代基取代，或可与另一个环如苯环或环烷基环稠合以形成具有10-14个环原子且在环中具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合杂环。这类杂环基包括氮杂环丁基(例如L-氮杂环丁基)、噻唑烷基(例如L-噻唑烷基)、哌啶基(例如L-哌啶基)、哌嗪基(例如L-哌嗪基)、二氢吲哚基(例如L-2，3-二氢吲哚-2-基)、四氢喹啉基(例如L-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)、硫代吗啉基(例如L-硫代吗啉-3-基)、吡咯烷基(例如L-吡咯烷基)、取代的吡咯烷基、例如4-羟基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)羟基-L-吡咯烷基)、4-氟吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氟-L-吡咯烷基)、3-苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷基)、3-苯硫基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯硫基-L-吡咯烷基)、4-氨基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷基)、3-甲氧基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷基)、4，4-二甲基吡咯烷基、取代的哌嗪基例如4-N-Cbz-哌嗪基、取代的噻唑烷基例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代噻唑烷-2-基)、取代的1，1-二氧代噻唑烷基例如1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-2-基、1，1-二氧代硫代吗啉基(例如L-1，1-硫代吗啉-3-基)等等。
在上述式I和IA化合物中，R3优选包括由甲基、苯基、苄基、二苯基甲基、-CH2CH2COOH、-CH2COOH、2-酰氨基乙基、异丁基、叔丁基、-CH2O-苄基和羟甲基取代所产生的所有异构体。此外，在另一优选的实施方案中，R3和R2以及与R2结合的氮原子可一起形成杂环基或取代的杂环基。
在上述式I和IA化合物中，R4优选选自甲基、乙基、苯基，并且R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成具有3-6个碳原子的环烷基或具有3-8个环原子的杂环基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
Q优选为-C(O)NH-或-C(S)NH-。
R5优选选自由下述基团取代所产生的所有可能异构体：4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-[Φ-CH(CH3)O-]苄基、4-[Φ-CH(COOH)O-]苄基、4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基、4-氯苄基、4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、4-羧基苄基、4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、3-羟基-4-(Φ-OC(O)NH-)苄基、4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、苄基、4-[2’-羧基苯氧基-]苄基、4-[Φ-C(O)NH-]苄基、3-羧基苄基、4-碘苄基、4-羟基-3，5-二碘苄基、4-羟基-3-碘苄基、4-[2’-羧基苯基-]苄基、Φ-CH2CH2-、4-硝基苄基、2-羧基苄基、4-[二苄基氨基]苄基、4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、4-羧基苄基、4-羟基-3-硝基苄基、4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]苄基、异丁基、甲基、4-[CH3C(O)NH-]苄基、-CH2-(3-吲哚基)、正丁基、叔丁基-OC(O)CH2-、叔丁基-OC(O)CH2CH2-、H2NC(O)CH2-、H2NC(O)CH2CH2-、BocNH-(CH2)4-、叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、HOOCCH2-、HOOC(CH2)2-、H2N(CH2)4-、异丙基、(1-萘基)-CH2-、(2-萘基)-CH2-、(2-苯硫基)-CH2-、Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、环己基-CH2-、苄氧基-CH2-、HOCH2-、5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、N-苄基哌啶-4-基-CH2-、N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-、H3CSCH2CH2-、1-N-苄基咪唑基-4-基-CH2-、异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、苯基-C(O)NH-(CH2)4-、苄基-C(O)NH-(CH2)4-、烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、4-咪唑基、4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、4-[(苄基)2N-]苄基、4-氨基苄基、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、NH2C(O)CH2-、Φ-CH＝、2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、4-[环戊基乙炔基]-苄基、4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-苄基、1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、咪唑-5-基-CH2-、6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、4-[2’-羧甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-Φ-]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ-]苄基、-CH2C(O)NH(CH2)4Φ、4-[Φ(CH2)4O-]苄基、4-[-C≡C-Φ-4’-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]苄基、-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-Φ)、-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基、-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-(C(O)OC2H5)苯基]苄基、4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)、3-氨基苄基、4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]苄基、甲基、-CH2C(O)NHCH(CH3)Φ、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-Φ、-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2C(O)NH-4-[NHC(O)CH3-苯基]、-CH2C(O)NH-4-吡啶基、-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、对-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)哌嗪基]苄基、4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)哌嗪-1-基]苄基、4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]苄基、4-[-OCH2-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基、4-[二正戊基氨基]苄基、4-[正戊基氨基]苄基、4-[二异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、对-[-OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2-(4-间氯苯基)哌嗪-1-基]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基、4-[-OCH2CH2N(苄基)2]苄基、-CH2-2-噻唑基、3-羟基苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基、4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄基、对-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)哌嗪基]苄基、-(CH2)4NH-Boc、3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基、4-[-OCH2COOH]苄基、4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基、4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]苄基、4-[-NHS(O)2CF3]苄基、3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基]苄基、4-[-C(＝NH)NH2]苄基、4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基、4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉基]苄基、4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、4-[-C(O)NH2]苄基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基、4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基、4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、4-[-OCH2C(O)OH]苄基、4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、4-[氨基苄基]苄基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基))哌嗪基]苄基、4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、3-甲氧基苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基、4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-Φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ]苄基、4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)哌啶基]苄基、4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-苯基)-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基]苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基、3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、4-苄基苄基、2-羟基乙基、4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[ΦCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、4-[(全氢化吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基、2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、4-[(1’-Boc-全氢化吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、4-[N-乙烯基磺酰基氨基]苄基、4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]苄基、4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-(ΦNHC(S)NH)苄基、4-(EtNHC(S)NH)苄基、4-(ΦCH2NHC(S)NH)苄基、3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基、3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基、4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基、4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基、4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基、4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)-NH-]苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]丁基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基、4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基、4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基、4-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]苄基、4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基、4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、N-Cbz-NHCH2-、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]苄基、4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、(CH3)2NC(O)CH2-、4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-三氟甲基苄基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、4-[CH3OC(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)-O-]苄基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]苄基、3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基、4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基砜)C(O)NH-]苄基、4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基、(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)、(吡啶-4-基)甲基-、4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、对-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)]-苄基、3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、N-Boc-2-氨基乙基-、4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、4-(咪唑-2’-酮-1’-基)苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、3，4-二氧亚乙基苄基、3，4-二氧亚甲基苄基、4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-(3’-甲酰基咪唑-2’-酮-1’-基)苄基、4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2-NH2)NHBoc]苄基、[2’-[4”-羟基-4”-(3”’-甲氧基噻吩-2”’-基)哌啶-2”-基]乙氧基]苄基、和对-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
在式IA化合物中，R6优选为2，4-二氧代四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-对-CH3-φ、其中R8是氢、甲基、异丙基或苄基的-NHOR8、O-(N-琥珀酰亚氨基)、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、其中z是1或2且W选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基的-O(CH2)zNHC(O)W、-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环基，且R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
优选的式I和IA化合物的实例包括：
N-(甲苯-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-1-(4-硝基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环己基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-苯丙氨酸甲酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-D-酪氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸1-(三甲基乙酰氧基)甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基]苯丙氨酸；
N-(4-氟苯磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(4-氟苯磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
及其可药用盐和其中一种酯被选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯和叔丁酯的另一种酯替换的任一上述酯化合物。
本发明还提供了在生物样本中结合VLA-4的方法，包括将生物样本与上述式I或IA化合物在所述化合物能结合VLA-4的条件下接触。
一些上述式I和式IA化合物也能用于在体内减轻由VLA-4介导的炎症。
本发明还提供了药物组合物，其中含有可药用载体和治疗有效量的一种或多种上述式I或IA化合物，但是排除其中R3和R5是衍生自L-氨基酸或其它类似构型原料的式I或IA化合物。或者，可使用外消旋混合物。
本发明药物组合物可用于治疗由VLA-4介导的疾病。这类疾病包括，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑脊膜炎、脑炎、中风、和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤。
相应地，本发明提供了在患者中治疗由VLA-4介导的炎症的方法，包括将上述药物组合物对患者给药。
优选的上述式I和IA化合物包括在下表I中所列出的化合物：
Figure A9880776200371
     R1      R2           R3     R4         R5       R6       Q＝-C(O)NR7-R7
   p-CH3-φ-      H         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-环戊基      -CH2-φ      -OH        H
  邻甲氧基羰基-φ-      H          -CH3    -CH3      -CH2-φ      -OH        H
   p-CH3-φ-   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3      -CH2-φ      -OH        H
   p-CH3-φ-    -CH3          -CH3    -CH3     对硝基苄基-    -OCH2CH3        H
     R1      R2          R3    R4                     R5       R6         Q＝-C(O)NR7-R7
  p-CH3-φ-     -CH3         -CH3   -CH3                  -CH3-φ      -OH          H
  p-CH3-φ-     -CH3         -CH3   -CH3     对-[(1-Boc-哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
  p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)                   -CH2-φ      -OH          H
  φCH2-     -CH3         -CH3   -CH3                   -CH2-φ    -OCH2CH3          H
  p-CH3-φ-     -CH3         -CH3   -CH3         对-[(哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
  φCH2-     -CH3         -CH3   -CH3                   -CH2-φ      -OH          H
  p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2CH2-(环己基)                   -CH2-φ      -OH          H
  p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基) 对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3          H
  p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基) 对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3          H
  p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基) 对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-      -OH          H
     R1      R2           R3   R4                     R5       R6         Q＝-C(O)NR7-R7
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对-[(1-Boc-哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)   对-[(2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-      -OH          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-     -OCH3          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-     -OCH3          H
   p-CH3-φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-    -OCH2CH3          H
   p-CH3φ-     -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-      -OH          H
   p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-    -OCH2CH3          H
      R1      R2          R3     R4                    R5       R6          Q＝-C(O)NR7-R7
    p-CH3-φ-    -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2-(环丁基)                 -CH2-φ     -OCH3           H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3        对-(吡啶-4-基-C(O)NH)苄基-     -OCH3           H
    p-CH3-φ-     CH3-         R3/R4＝3个环碳原子(环丁基)                -CH2-φ      -OH           H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3        对-(吡啶-4-基-C(O)NH)苄基-      -OH           H
    p-CH3-φ-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-     -OCH3           H
    p-CH3-φ-     CH3-     R3/R4＝-CH2CH2-(环丙基)                -CH2-φ      -OH           H
    p-CH3-φ-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-      -OH           H
      R1      R2           R3    R4                     R5       R6         Q＝-C(O)NR7-R7
    p-CH3-φ-     CH3-     R3/R4＝-CH2CH2-(环丙基)                  -CH2-φ     -OCH3         H
    p-CH3-φ-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-      -OH         H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-    -OCH2CH3         H
    φ-CH2-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-     -OCH3         H
    φ-CH2-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-    -OCH2CH3         H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3        对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-      -OH         H
    φ-CH2-     CH3-         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)          对-(吡啶-4-基-C(O)NH)苄基-    -OCH2CH3         H
     R1      R2           R3   R4                    R5       R6         Q＝-C(O)NR7-R7
   φ-CH2-      H        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)                 -CH2-φ       -OH         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-       -OH         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-(吡啶-4-基-C(O)NH)苄基-       -OH         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)          对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3         H
   p-CH3-φ-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)                 -CH2-φ      -OCH3         H
   φ-CH2-     CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)          对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-       -OH         H
     R1     R2          R3    R4                      R5       R6        Q＝-C(O)NR7-R7
   p-CH3-φ- R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3        对-[(4-甲基哌嗪-1-基)C(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3         H
   p-CH3-φ- R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3            对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3         H
   p-CH3-φ- R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3       对-[(4-甲基哌嗪-1-基)C(O)O-]苄基-       -OH         H
  φ-CH2-    CH3-        CH3-   CH3-            对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-       -OH         H
   p-CH3-φ-    CH3-       R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)            对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-       -OH         H
     R1      R2           R3     R4                   R5         R6          Q＝-C(O)NR7-R7
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3       对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-        -OH          H
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3     对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3          H
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3     对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-       -OH          H
   p-CH3-φ    -CH3         R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3          H
     R1     R2     R3     R4                   R5       R6           Q＝-C(O)NR7-R7
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3         对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-      -OCH2O-C(O)-C(CH3)3            H
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3     对-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基     -OC(CH3)3            H
   p-CH3-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3     对-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基       -OH            H
   p-F-φ   R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3            对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基     -OC(CH3)3            H
     R1      R2    R3    R4                R5     R6         Q＝-C(O)NR7-R7
  p-F-φ R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3      对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基    -OH         H
                     发明详述
如上所述，本发明涉及抑制白细胞粘着、尤其是抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。然而，在进一步详细描述本发明之前，先定义下述术语。
定义
本说明书所用的“烷基”指优选具有1-10个碳原子、更优选具有1-6个碳原子的烷基。该术语所表示基团的实例有甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
“取代的烷基”指优选具有1-10个碳原子、并具有1-5个选自下述基团的取代基的烷基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、具有被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基的取代烷基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基或-S(O)2NRR取代的烷基/取代烷基，其中R是氢或烷基。
“烷氧基”指“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”指“取代的烷基-O-”。
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、链炔基-C(O)-、取代的链炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-、和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“酰氨基”指-C(O)NRR，其中R分别独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且两个R可连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“硫代羰基氨基”指-C(O)NRR，其中R分别独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且两个R可连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“酰氧基”指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、链炔基-C(O)O-、取代的链炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-、和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“链烯基”指优选具有2-10个碳原子、更优选具有2-6个碳原子、并具有至少一个优选在1-2位的烯不饱和键的链烯基。
“取代的链烯基”指具有1-5个选自下述取代基的链烯基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、具有被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基的取代链烯基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基或-S(O)2NRR取代的链烯基/取代链烯基，其中R是氢或烷基。
“链炔基”指优选具有2-10个碳原子、更优选具有3-6个碳原子、并具有至少一个优选在1-2位的炔不饱和键的链炔基。
“取代的链炔基”指具有1-5个选自下述取代基的链炔基：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、具有被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基的取代链炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基或-S(O)2NRR取代的链炔基/取代链炔基，其中R是氢或烷基。
“脒基”指H2NC(＝NH)-，术语“烷基脒基”指具有1-3个烷基的脒基(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”指RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。
“氨基酰基”-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)链炔基、-NRC(O)取代的链炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环基、和-NRC(O)取代的杂环基，其中R是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“氨基羰基氧基”-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-链烯基、-NRC(O)O-取代的链烯基、-NRC(O)O-链炔基、-NRC(O)O-取代的链炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、-NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环基、和-NRC(O)O-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“氧基羰基氨基”指-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-链烯基、-OC(O)NR-取代的链烯基、-OC(O)NR-链炔基、-OC(O)NR-取代的链炔基、-OC(O)NR-环烷基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环基、和-OC(O)NR-取代的杂环基，其中R是氢、烷基，或R可彼此连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“氧基硫代羰基氨基”指-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR-链烯基、-OC(S)NR-取代的链烯基、-OC(S)NR-链炔基、-OC(S)NR-取代的链炔基、-OC(S)NR-环烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环基、和-OC(S)NR-杂环基，其中R是氢、烷基，或R可彼此连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“氨基羰基氨基”指-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-链烯基、-NRC(O)NR-取代的链烯基、-NRC(O)NR-链炔基、-NRC(O)NR-取代的链炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基、-NRC(O)NR-取代的杂芳基、-NRC(O)NR-杂环基、和-NRC(O)NR-取代的杂环基，并且其中R分别独立地为氢、烷基，或R可彼此连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中一个氨基也可以被常用保护基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“氨基硫代羰基氨基”指-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-链烯基、-NRC(S)NR-取代的链烯基、-NRC(S)NR-链炔基、-NRC(S)NR-取代的链炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基、-NRC(S)NR-取代的杂芳基、-NRC(S)NR-杂环基、和-NRC(S)NR-杂环基，其中R分别独立地为氢、烷基，或R可彼此连接并与氮原子一起形成杂环或取代的杂环，其中一个氨基也可以被常用保护基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“芳基”或“Ar”指由6-14个碳原子形成的、具有单环(例如苯基)或复合稠合环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团，其中所稠合的环既可以是芳香环也可以不是芳香环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基指具有1-3个选自下述取代基的芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、羧基酰氨基、氰基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氢或烷基。
“芳氧基”指芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
“取代的芳氧基”指取代的芳基-O-。
“芳氧基芳基”指-芳基-O-芳基。
“取代的芳氧基芳基”指在任一个芳基上或在两个芳基上有1-3个选自下述基团的取代基的芳氧基芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、羧基酰氨基、氰基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氢或烷基。
“环烷基”指具有由3-8个碳原子构成的单环的环状烷基，其包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。从该定义中排除的是复合环，例如金刚烷基等。
“环烯基”指具有3-8个碳原子、有一个或多个不饱和键、但又不是芳香环的环状烯基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”指优选具有3-8个碳原子、有1-5个选自下述基团的取代基的环烷基和环烯基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、具有被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基的取代链炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基或-S(O)2NRR取代的链炔基/取代链炔基，其中R是氢或烷基。
“环烷氧基”指-O-环烷基。
“取代的环烷氧基”指-O-取代的环烷基。
“胍基”指-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-链烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NR-链炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的链炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NR-杂环基、和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环基，其中R分别独立地代表氢和烷基，以及其中一个氨基被常用保护基(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“磺酰基胍基”指-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-链炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链炔基、NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂环基、和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环基，其中R分别独立地为氢和烷基，并且烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的定义如本说明书所述。
“卤”或“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选是氯或溴。
“杂芳基”是指在环内有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香碳环基。这类杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或复合稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂环基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
“取代的杂芳基”指具有1-3个选自下述基团的取代基的杂芳基：羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、羧基酰氨基、氰基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、位于取代芳基上且被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基或-S(O)2NRR，其中R是氢或烷基。
“杂芳氧基”指-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”指-O-取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环基”指具有单环或复合稠合环、在环内有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，其中在稠合环系中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
“取代的杂环基”指具有1-3个选自下述基团的取代基的杂环基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、磺酰基胍基、硫羟基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一(取代的芳基)氨基、二(取代的芳基)氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(取代的杂芳基)氨基、二(取代的杂芳基)氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一(取代的杂环基)氨基、二(取代的杂环基)氨基、具有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基的不同取代基的不对称二取代氨基、具有被常用保护基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)保护了的氨基的取代链炔基、和被-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基或-S(O)2NRR取代的链炔基/取代链炔基，其中R是氢或烷基。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”指-O-杂环基，“取代的杂环氧基”指-O-取代的杂环基
“硫羟基”指-SH。
“烷硫基”指-S-烷基。
“取代的烷硫基”指-S-取代的烷基。
“环烷硫基”指-S-环烷基。
“取代的环烷硫基”指-S-取代的环烷基。
“芳硫基”指-S-芳基，“取代的芳硫基”指-S-取代的芳基。
“杂芳硫基”指-S-杂芳基，“取代的杂芳硫基”指-S-取代的杂芳基。
“杂环硫基”指-S-杂环基，“取代的杂环硫基”指-S-取代的杂环基。
“可药用盐”是指式I或IA化合物的可药用盐，所述盐是由各种本领域众所周知的有机和无机反荷离子衍生来的，所述盐包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；当化合物含有碱性官能团时，所述盐有无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
化合物制备
本发明化合物可由易得原料用下述常规方法和操作制得。应当理解，当给出一般或优选的反应条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外指明，也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的具体反应物或溶剂的不同而不同，但是最佳反应条件可由本领域技术人员通过常规优化方法确定。
另外，对本领域技术人员来说是显而易见的是，可能会需要常规保护基团来保护一些官能团以免发生不利反应。不同官能团的合适保护基以及进行保护和脱保护的适当条件在本领域内是众所周知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley NewYork，1991中描述了多种保护基，该文献引入本发明以作参考。
此外，本发明化合物通常含有一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，可将这类化合物制备成或分离成纯立体异构体、即单独的对映体或非对映体异构体，或富含立体异构体的混合物。除非另外指出，所有这类立体异构体(和富含立体异构体的混合物)都在本发明范围内。纯立体异构体(或富含立体异构体的混合物)可用例如旋光原料或本领域众所周知的立体选择性反应物制得。或者，可用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离这类化合物的外消旋混合物。
在优选的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA化合物是这样制备的；先将式II氨基酸
Figure A9880776200611
其中R2、R3和R4的定义同上，与式III磺酰氯偶合
                 R1-SO2-Cl         III其中R1的定义同上，以生成式IV N-磺酰基氨基酸
其中R1-R4的定义同上。
该反应一般是通过将式II氨基酸与至少1当量、优选约1.1-约2当量的式III磺酰氯在惰性溶剂例如二氯甲烷等中反应来实施的。该反应一般在约-70℃-约40℃温度下进行约1-约24小时。该反应优选在合适的碱存在下进行以除去反应期间生成的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，反应可在Schotten-Baumann型条件下、用碱如氢氧化钠等的水溶液作为碱进行。反应完全后，用常规方法包括中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等将生成的N-磺酰基氨基酸IV收集。
在上述反应中使用的式II氨基酸是已知化合物，或者是可用已知化合物由常规合成方法制得的化合物。适用于上述反应的氨基酸的实例包括但不限于L-脯氨酸、反-4-羟基-L-脯氨酸、顺-4-羟基-L-脯氨酸、反-3-苯基-L-脯氨酸、顺-3-苯基-L-脯氨酸、L-(2-甲基)脯氨酸、L-哌啶酸、L-氮杂环丁烷-2-甲酸、L-二氢吲哚-2-甲酸、L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、L-噻唑烷-4-甲酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-甲酸、L-噻唑烷-3-甲酸、甘氨酸、2-叔丁基甘氨酸、D，L-苯基甘氨酸、L-丙氨酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸、L-二苯基丙氨酸、肌氨酸、D，L-苯基肌氨酸、L-天冬氨酸β-叔丁酯、L-谷氨酸γ叔丁酯、L-(O-苄基)丝氨酸、1-氨基环丙烷甲酸、1-氨基环丁烷甲酸、1-氨基环戊烷甲酸(环亮氨酸)、1-氨基环己烷甲酸、L-丝氨酸等。在上述反应中，如果需要的话，可使用式II氨基酸相应的羧酸酯例如甲酯、乙酯等与式III磺酰氯反应。然后用常规试剂和条件，即用碱金属氢氧化物在惰性溶剂如甲醇/水中处理，以使酯基水解成羧酸，生成N-磺酰基氨基酸IV。
同样，在上述反应中使用的式III磺酰氯是已知化合物，或者是可用已知化合物由常规合成方法制得的化合物。这类化合物一般是用相应的磺酸、即其中R1的定义同上的式R1-SO3H化合物，与三氯化磷和五氯化磷反应制得的。这类反应一般是这样进行的：将磺酸与约2-5摩尔当量的三氯化磷和五氯化磷、不用溶剂或在惰性溶剂如二氯甲烷中、于约0℃-约80℃温度下反应约1-约48小时，以获得磺酰氯。或者，式III磺酰氯可通过用氯(Cl2)和水在常规反应条件下处理相应的硫醇化合物、即其中R1的定义同上的式R1-SH化合物制得。
适用于本发明的磺酰氯的实例包括但不限于甲磺酰氯、2-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-脒基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2-羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二(三氟甲基)苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧基羰基苯磺酰氯、4-甲基酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-硫代酰氨基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2-苯基乙磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。在上述反应中，如果需要的话，可用磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐替代磺酰氯以生成式IV的N-磺酰基氨基酸。
其中R3和/或R4是氢的式IV N-磺酰基氨基酸中间体也可以这样制备：将式V磺酰胺
            R1-SO2-NH-R2                V
其中R1和R2的定义同上
与式L(R3)CHCOOR或L(R4)CHCOOR反应，其中L是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等，R3或R4的定义同上，且R是氢或烷基。该反应一般是这样进行的：将式V磺酰胺与至少1当量、优选1.1-2当量的上述羧酸衍生物在合适的碱如三乙胺存在下、在惰性稀释剂如DMF中、于约24℃-约37℃温度下反应约O.5-约4小时。该反应也描述在Zuckermann等人，《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.)，1992，114，10646-10647中。适用于该反应的优选羧酸衍生物是α-氯羧酸酯和α-溴羧酸酯，例如溴乙酸叔丁酯等。当在该反应中使用羧酸酯时，随后是用常规方法将酯基水解以获得式IV N-磺酰基氨基酸。
然后将式IV中间体N-磺酰基氨基酸与式VI氨基酸衍生物偶合而制得式I化合物：
Figure A9880776200641
其中R5-R7的定义同上。该偶合反应一般是用众所周知的偶合剂例如碳化二亚胺、BOP试剂(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻)等进行的。合适的碳化二亚胺的实例包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)等。如果需要的话，也可以使用以聚合物为载体的碳化二亚胺偶合剂，其包括例如在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993)中描述的偶合剂。此外，可使用众所周知的偶合促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等来促进该偶合反应。
该偶合反应一般是这样进行的：将式IV N-磺酰基氨基酸与约1-约2当量的偶合剂以及至少1当量、优选约1-约1.2当量的式VI氨基酸衍生物在惰性稀释剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中反应。该反应一般在约0℃-约37℃进行约12-约24小时。反应完全后，用常规方法包括中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等将生成的式I化合物收集。
或者，可将式IV N-磺酰基氨基酸转化成酰基卤，然后将酰基卤与式VI氨基酸衍生物偶合以生成式I化合物。可通过将IV N-磺酰基氨基酸与无机酰卤如亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷、或优选与草酰氯在常规条件下反应来制备IV的酰基卤。该反应通常是用约1-5摩尔当量的无机酰基卤或草酰氯、不用溶剂或在惰性溶剂例如二氯甲烷或四氯化碳中、于约0℃-约80℃温度下进行约1-约48小时。在该反应中也可以使用催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺。
然后将式IV N-磺酰基氨基酸的酰基卤与至少1当量、优选约1.1-约1.5当量的式VI氨基酸衍生物在惰性稀释剂如二氯甲烷中、于约-70℃-约40℃反应约1-约24小时。该反应优选在合适的碱存在下进行以除去反应期间生成的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，反应可在Schotten-Baumann型条件下、用碱如氢氧化钠等的水溶液作为碱进行。反应完全后，用常规方法包括中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等将生成的式I化合物收集。
或者，可通过先形成式VII二氨基酸衍生物来制备式I化合物：
Figure A9880776200651
其中R2-7的定义同上。式VII二氨基酸衍生物可通过用常规的氨基酸偶合技术和偶合剂如碳化二亚胺、BOP试剂等按上述方法将式II氨基酸与式VI氨基酸衍生物偶合而容易地制得。然后可用式III磺酰氯将式VII二氨基酸磺化，并用上述合成方法制备式I化合物。
在上述反应中使用的式VI氨基酸衍生物是已知化合物，或者是可用已知化合物由常规合成方法制得的化合物。例如，式VI氨基酸衍生物可通过将市售的2-乙酰氨丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)用烷基卤或取代烷基卤C-烷基化而制得。该反应一般是这样进行的：将2-乙酰氨丙二酸二乙酯用至少1当量的乙醇钠和至少一当量的烷基卤或取代烷基卤在回流的乙醇中处理约6-12小时。然后通过在盐酸水溶液中加热回流约6-约12小时而将得到的C-烷基化丙二酸酯去乙酰、水解并脱羧，以获得氨基酸，一般是氨基酸的盐酸盐。
适用于上述反应的式VI氨基酸衍生物的实例包括但不限于L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯、L-天冬酰胺叔丁酯、ε-Boc-L-赖氨酸甲酯、ε-Cbz-L-赖氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酰胺叔丁酯、L-(N-甲基)组氨酸甲酯、L-(N-苄基)组氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-(O-苄基)丝氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸异丙酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-苯丙氨酰胺、N-甲基-L-苯丙氨酸苄酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚甲基二氧基苯丙氨酸甲酯、l-3，4-亚乙基二氧基苯丙氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-苄基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-环己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。当然，如果需要的话，也可以使用上述化合物的其它酯或酰胺。
为了便于合成，一般将式I化合物制成酯的形式，即其中R5是烷氧基或取代的烷氧基等。如果需要的话，可采用常规条件和试剂将酯水解成相应的羧酸。该水解反应一般是这样进行的：用至少1当量的碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在惰性稀释剂如甲醇或甲醇与水的混合物中、于约0℃-约24℃温度下将酯处理约1-约12小时。或者，可用钯催化剂例如钯碳将苄酯水解成羧酸。如果需要的话，可如上所述用常规的偶合剂和条件将得到的羧酸偶合成胺，例如β-丙氨酸乙酯，羟胺如羟基胺和N-羟基琥珀酰亚胺，烷氧基胺和取代的烷氧基胺例如O-甲基羟胺和O-苄基羟胺等。
对于本领域技术人员来说是显而易见的是，在上述偶合反应之前或之后，可用众所周知的合成方法将式I化合物任一取代基上的官能团容易地修饰或衍生化。例如，在钯催化剂例如钯碳存在下、通过氢化可将式I化合物或其中间体取代基上的硝基容易地还原，以得到相应的氨基。该反应一般是在惰性稀释剂如甲醇中、于约20℃-约50℃温度下进行约6-约24小时。在R5取代基上具有硝基的化合物可通过例如在上述偶合反应中用4-硝基苯丙氨酸衍生物等制得。
同样，可在铂催化剂例如氧化铂存在下、在酸性稀释剂中将吡啶基氢化以生成相应的哌啶基类似物。该反应一般是这样进行的：在约20psi-约60psi、优选约40psi压力下、在催化剂存在下、于约20℃-约50℃温度下、在酸性稀释剂例如甲醇和盐酸水溶液的混合物中用氢气将吡啶化合物处理约2-约24小时。通过在上述偶合反应中使用例如β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物可容易地制得具有吡啶基的化合物。
此外，当式I化合物或其中间体的R5取代基上有伯氨基或仲氨基时，可在上述偶合反应之前或之后将这类氨基进一步衍生化，以得到例如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。在R5取代基上有伯氨基的化合物可通过例如将相应的硝基化合物如上所述进行还原而制得。或者，这类化合物可通过在上述偶合反应中使用衍生自赖氨酸、4-氨基苯丙氨酸的式VI氨基酸衍生物而制得。
作为举例说明，可用常规酰化剂和条件将含有具有伯氨基或仲氨基的取代基的式I化合物或其中间体、例如其中R5是(4-氨基苯基)甲基的式I化合物或其中间体容易地N-酰化，以得到相应的酰胺。该酰化反应一般是这样进行的：在偶合剂例如碳化二亚胺、BOP试剂(六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻)等存在下、在惰性稀释剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中、于约0℃-约37℃温度下、用至少1当量、优选约1.1-约1.2当量的羧酸将氨基化合物处理约4-约24小时。优选使用促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等来促进酰化反应。适用于该酰化反应的羧酸的实例包括但不限于N-叔丁氧基羰基甘氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸苄酯、苯甲酸、N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸、N-甲基异哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基-L-四氢异喹啉-3-甲酸、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等。
或者，可用酰基卤或羧酸酐将具有伯氨基或仲氨基的式I化合物或其中间体N-酰化，以生成相应的酰胺。该反应一般是这样进行的：将氨基化合物与至少1当量、优选约1.1-约1.2当量的酰基卤或羧酸酐在惰性稀释剂如二氯甲烷中、于约-70℃-约40℃温度下反应约1-约24小时。如果需要的话，可使用酰化催化剂如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶来促进酰化反应。该酰化反应优选在合适的碱存在下进行，以除去在反应期间生成的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，可在Schotten-Baumann型条件下、用碱如氢氧化钠等的水溶液进行该反应。
适用于该反应的酰基卤和羧酸酐的实例包括但不限于2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。在该反应中也可以使用氨基甲酰氯例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等以生成脲。同样，也可以使用二碳酸酯例如二碳酸二叔丁酯以生成氨基甲酸酯。
在类似方式中，可用磺酰卤或磺酸酐将具有伯氨基或仲氨基的式I化合物或其中间体N-磺化，以生成磺酰胺。适用于该反应的磺酰卤和磺酸酐包括但不限于甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。同样，也可以使用氨磺酰氯例如二甲基氨磺酰以生成硫酰胺(例如>N-SO2-N<)。
此外，式I化合物或其中间体取代基上的伯氨基和仲氨基可与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应以分别生成脲或硫脲。该反应一般是这样进行的：在惰性溶剂例如甲苯等中、于约24℃-约37℃温度下、用至少1当量、优选约1.1-约1.2当量的并氰酸酯或硫代异氰酸酯将氨基化合物处理约12-约24小时。在该反应中使用的异氰酸酯和硫代异氰酸酯可商购获得，或者可用市售化合物由常规合成方法制得。例如，将合适的胺与光气或硫光气反应可容易地制得异氰酸酯和硫代异氰酸酯。适用于该反应的异氰酸酯和硫代异氰酸酯的实例包括但不限于异氰酸乙酯、异氰酸正丙酯、4-氰基苯基异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、2-苯乙基异氰酸酯、硫代异氰甲酯、硫代异氰酸乙酯、2-苯乙基硫代异氰酸酯、3-苯基丙基硫代异氰酸酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫代异氰酸酯、硫代异氰酸苯酯、硫代异氰酸苄酯、3-吡啶基硫代异氰酸酯、荧光黄硫代异氰酸酯(异构体I)等。
此外，当式I化合物或其中间体含有伯氨基或仲氨基时，可用醛或酮将氨基还原烷基化，以生成仲氨基或叔氨基。该反应一般是这样进行的：将氨基化合物与至少1当量、优选约1.1-约1.5当量的醛或酮、以及至少1当量按氨基化合物的量计的金属氢化物还原剂例如氰基硼氢化钠在惰性稀释剂例如甲醇、四氢呋喃、其混合物等中、于约0℃-约50℃温度下反应约1-约72小时。适用于该反应的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
在类似方式中，当式I化合物或其中间体含有具有羟基的取代基时，可在上述偶合反应之前或之后将羟基进一步修饰或衍生化，以获得例如醚、氨基甲酸酯等。在R5取代基上具有羟基的化合物可通过例如在上述反应中使用衍生自酪氨酸等的式VI氨基酸衍生物制得。
作为举例，含有具有羟基的取代基的式I化合物或其中间体、例如其中R5是(4-羟基苯基)甲基的式I化合物或其中间体可容易地被O-烷基化成醚。该O-烷基化反应一般是这样进行的：将羟基化合物与适当的碱金属碱或碱土金属碱例如碳酸钾在惰性稀释剂如丙酮、2-丁酮等中反应，以生成羟基的碱金属盐或碱土金属盐。该盐通常不用分离，而是在原位与至少1当量的烷基卤或取代的烷基卤或磺酸酯例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反应，以生成醚。该反应一般是在约60℃-约150℃温度下进行约24-约72小时。在该反应中，当使用烷基氯或烷基溴时，优选向反应混合物中加入催化量的碘化钠或碘化钾。
适用于该反应的烷基卤或取代的烷基卤和磺酸酯的实例包括但不限于溴乙酸叔丁酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)吗啉、2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，可采用Mitsunobu反应将式I化合物或其中间体取代基上的羟基O-烷基化。在该反应中，将醇例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等与约1.0-约1.3当量的三苯基膦以及约1.0-约1.3当量的偶氮二羧酸二乙酯在惰性稀释剂如四氢呋喃中、于-10℃-约5℃温度下反应约0.25-约1小时。然后加入约1.0-约1.3当量的羟基化合物例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，将反应混合物在约0℃-约30℃温度下搅拌约2-约48小时，以生成O-烷基化产物。
在类似方式中，含有芳羟基的式I化合物或其中间体可与芳基碘反应以生成二芳基醚。该反应一般是这样进行的：用合适的碱例如氢化钠在惰性稀释剂如二甲苯中9于约-25℃-约10℃温度下形成羟基的碱金属盐。然后用约1.1-约1.5当量的溴化亚铜二甲基硫醚配合物在约10℃-约30℃温度下将该盐处理约0.5-约2.0小时，然后用约1.1-约1.5当量的芳基碘如2-碘苯甲酸钠等处理。接下来将反应混合物在约70℃-约150℃加热约2-约24小时，以获得二芳基醚。
此外，可将含有羟基的化合物容易地衍生化以形成氨基甲酸酯。在制备这类氨基甲酸酯的一个方法中，将式I羟基化合物或其中间体与约1.0-约1.2当量的4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性稀释剂如二氯甲烷中、于约-25℃-约0℃温度下反应约0.5-约2.0小时。用过量、优选约2-约5当量的三烷基胺如三乙胺将所得的碳酸酯处理约0.5-2小时，然后用约1.0-约1.5当量的伯胺或仲胺处理，以获得氨基甲酸酯。适用于该反应的胺的实例包括但不限于哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在另一制备氨基甲酸酯的方法中，将含有羟基的化合物与约1.0-约1.5当量的氨基甲酰氯在惰性稀释剂如二氯甲烷中、于约25℃-约70℃温度下反应约2-约72小时。该反应一般是在合适的碱存在下进行，以除去在反应期间生成的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。此外，优选将至少1当量(按羟基化合物的量计)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶加到反应混合物中以促进反应。氨基甲酰氯的实例包括，例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同样，当式I化合物或其中间体含有伯羟基或仲羟基时，可将这类羟基容易地转化成离去基团，并将其置换以生成例如胺、硫化物和氟化物。例如，通过把衍生化的羟基亲核置换，可将4-羟基-L-脯氨酸的衍生物转化成相应的4-氨基-L-脯氨酸、4-硫羟基-L-脯氨酸或4-氟-L-脯氨酸。一般情况下，当在这些反应中使用手性化合物时，在连接衍生化羟基的碳原子上的立体化学性通常被反转。
该反应一般是这样进行的：先用至少1当量的磺酰卤如对甲苯磺酰氯等在吡啶中处理羟基化合物，以使羟基转化成离去基团。此转化反应通常在约0℃-约70℃温度下进行约1-约48小时。然后可用叠氮化钠将得到的对甲苯磺酸酯容易地置换，例如将甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠在惰性稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物中、于约0℃-约37℃温度下反应约1-约12小时，以生成相应的叠氮化合物。然后可通过例如用钯碳催化剂氢化来将叠氮基还原，以生成氨基(-NH2)化合物。
同样，可用硫醇将对甲苯磺酸酯容易地置换成硫化物。该反应一般是这样进行的：将甲苯磺酸酯与至少1当量的硫醇如苯硫酚在合适的碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下、在惰性稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺中、于约0℃-约37℃温度下反应约1-约12小时，以生成硫化物。此外，在惰性稀释剂如二氯甲烷中、于约0℃-约37℃温度下用三氟化吗啉硫将对甲苯磺酸酯处理约12-约24小时，可获得相应的氟化合物。
此外，可容易地将具有含碘芳基的取代基的式I化合物或其中间体、例如其中R5是(4-碘苯基)甲基的式I化合物或其中间体在上述偶合反应之前或之后转化成联芳基化合物。该反应一般是这样进行的：在钯催化剂例如四(三苯膦)钯存在下、在惰性稀释剂如四氢呋喃中、于约24℃-约30℃温度下、用约1.1-约2当量的碘化芳基锌如碘化2-(甲氧基羰基)苯基锌处理碘芳基化合物直至反应完全。该反应也描述在例如Rieke，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1991，56，1445中。
在一些情况下，式I或IA化合物或其中间体可以含有具有一个或多个硫原子的取代基。例如，当在上述反应中使用的式II氨基酸是衍生自L-噻唑烷-4-甲酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-甲酸、L-硫吗啉-3-甲酸等时，式I或IA化合物或其中间体中会存在硫原子。当存在硫原子时，可在上述偶合反应之前或之后用常规试剂和反应条件将硫原子氧化，以获得亚砜或砜化合物。适于将硫化物氧化成亚砜化合物的试剂包括，例如过氧化氢、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。该氧化反应一般是这样进行的：将硫化物与约0.95-约1.1当量的氧化剂在惰性溶剂如二氯甲烷中、于约-50℃-约75℃温度下反应约1-约24小时。然后通过将得到的亚砜与另外至少1当量的氧化剂如过氧化氢、MCPBA、高锰酸钾等反应，可将亚砜进一步氧化成砜。或者，砜可通过将硫化物与至少2当量、优选过量的氧化剂反应而直接制得。该反应也描述在March，《有机化学进展》(AdvancedOrganic Chemistry)第4版，第1201-1202页，Wiley Publisher，1992中。
如上所述，具有不是氢的R2取代基的式I化合物可在上述偶合反应中使用式II N-取代的氨基酸如肌氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸等制得。或者，这类化合物可通过用常规合成方法将式I或IV磺酰胺(其中R2是氢)N-烷基化而制得。该N-烷基化反应一般是这样进行的：将磺酰胺与至少1当量的、优选1.1-2当量的烷基卤或取代的烷基卤在碱如碳酸钾存在下、在惰性稀释剂如丙酮、2-丁酮等中、于约25℃-约70℃温度下反应约2-约48小时。适用于该反应的烷基卤或取代的烷基卤的实例包括但不限于甲基碘等。
另外，可将其中R2为氢且R1是2-烷氧基羰基芳基的式I或IV磺酰胺分子内环化，以生成1，2-苯并异噻唑-3-酮衍生物或其类似物。该反应一般是这样进行的：在惰性稀释剂如四氢呋喃中、于约0℃-约30℃温度下、用约1.0-1.5当量的适当碱如碱金属氢化物将磺酰胺如N-(2-甲氧基羰基苯基磺酰基)甘氨酸-L-苯丙氨酸苄酯处理约2-约48小时，以获得环化的1，2-苯并异噻唑-3-酮衍生物。
最后，其中Q为-C(S)NR7的式I化合物可通过在上述合成方法中用氨基硫羰酸衍生物代替式II氨基酸而制得。这种氨基硫羰酸衍生物可按照Shalaky等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，61：9045-9048(1996)中和Brain等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，62：3808-3809(1997)中描述的方法制得，上述文献引入本发明以作参考。
药物制剂
当作为药物使用时，式I和IA化合物通常是以药物组合物的形式给药。这些化合物能以包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药和鼻内给药在内的多种给药途径给药。这些化合物的可注射组合物和口服组合物都是有效的，这些组合物是以制药领域众所周知的方式制备的，并含有至少一种本发明活性化合物。
本发明还涉及药物组合物，其中所述组合物含有一种或多种式I和IA化合物作为活性组分以及可药用载体。在制备本发明组合物的过程中，通常是将活性组分与赋形剂混合、用赋形剂稀释、或用胶囊、药囊、纸或其它容器形式的载体封装。当用赋形剂作为稀释剂时，其可以是固体、半固体、或液体材料，并且作为活性组分的赋形剂、载体、或介质。因此，该组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、含有例如高达10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末。
在制备制剂时，可能需要将活性化合物在与其它组分混合前碾磨，以提供具有适当粒径的化合物。如果活性化合物基本上是不溶的，通常需要将其研磨成粒径小于200目的粉末。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过研磨将其粒径调节到能在制剂中基本上均匀分配的程度，例如约40目。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。制剂还可以含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。还可以采用本领域已知方法，将本发明组合物配制成对病人给药后活性组分能速释、缓释或延迟释放的剂型。
本发明组合物优选制成单位剂量剂型，每单位剂量含有约5-约100mg、更通常含有约10-约30mg活性组分。术语“单位剂量剂型”是指，适于作为针对人或哺乳动物的单位剂量的实际上不连续的单位，每一单位含有经计算能产生所需疗效的预先确定量的活性组分和合适的药物赋形剂。
本发明活性化合物在很宽的剂量范围内都有效，并且通常是以药用有效量给药。然而，需要理解，化合物的实际给药量应当由医师根据包括欲治疗的疾病、所选的给药途径、给药的具体化合物、患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等在内的相关情况确定。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物是均匀的时，这是指活性组分均匀地分散在组合物中，因此就易于将组合物细分成具有等量有效单位剂量的剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预制剂细分成含有例如0.1-约500mg本发明活性化合物的上述单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，以获得能产生缓释效果的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，其中外剂量成分将内剂量成分包起来。可用肠溶层将这两部分隔开，该肠溶层能防止在胃中崩解，并能使内层部分完整地进入到十二指肠中，或者能延迟内层部分的释放。有多种材料可用于肠溶层或包衣，这类材料包括聚酸和聚酸与虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素等材料的混合物。
可用于将本发明新组合物口服给药或注射给药的液体剂型包括水溶液，适当调味的糖浆剂，水悬浮液或油悬浮液，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油制成的调味乳剂，和酏剂以及用类似药物载体制成的液体剂型。
吸入或吹入组合物包括在可药用水溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。该液体或固体组合物可含有合适的可药用赋形剂、例如上述赋形剂。该组合物优选通过口或鼻呼吸途径给药以产生局部或系统作用。可用惰性气体将在可药用优选溶剂中的组合物喷雾。可直接从喷雾装置中吸入喷雾溶液，或者可将喷雾装置连在面罩上或间歇性正压呼吸机上。可优选将溶液、悬浮液、粉末组合物从以适当方式递送制剂的装置中经口或鼻给药。
下面用制剂实施例来举例说明本发明的药物组合物。
                     制剂实施例1
制备含有下述组分的硬明胶胶囊：
组分                                    量(mg/胶囊)
活性组分                                   30.0
淀粉                                       305.0
硬脂酸镁                                   5.0
将上述组分混合并以每个胶囊340mg的量装入硬明胶胶囊中。
                    制剂实施例2
用下述组分制备片剂：
组分                                           量(mg/片)
活性组分                                          25.0
微晶纤维素                                        200.0
二氧化硅胶体                                      10.0
硬脂酸                                            5.0
将上述组分混合，并压制成每片重240mg的片剂。
                    制剂实施例3
制备含有下述组分的干粉吸入剂：
组分                                            ％重量
活性组分                                           5
乳糖                                               95
将活性混合物与乳糖混合，并将混合物加到干粉吸入器中。
                    制剂实施例4
如下所述制备每片含有30mg活性组分的片剂：
组分                                           量(mg/片)
活性组分                                         30.0mg
淀粉                                             45.0mg
微晶纤维素                                       35.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮(10％的水溶液)                   4.0mg
羧甲基淀粉钠                                     4.5mg
硬脂酸镁                                         0.5mg
滑石粉                                           1.0mg
总共                                             120mg
将活性组分、淀粉和纤维素过20目的U.S.筛，并充分混合。将所得粉末与聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然后过16目U.S.筛。把所得颗粒在50℃-60℃干燥，并过16目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉先过30目U.S.筛，然后加到颗粒中，混合后，在压片机上压片，以获得每片重150mg的片剂。
                    制剂实施例5
如下所述制备每个胶囊含有40mg活性组分的胶囊：
组分                                         量(mg/胶囊)
活性组分                                         40.0mg
淀粉                                             109.0mg
硬脂酸镁                                         1.0mg
总共                                             150.0mg
将活性组分、淀粉、硬脂酸镁混合，过20目U.S.筛，然后以每个胶囊150mg的量装入硬明胶胶囊中。
                    制剂实施例6
如下所述制备每栓含有25mg活性组分的栓剂：
组分                                               量
活性组分                                          25mg
饱和脂肪酸甘油酯      加至                        2000mg
将活性组分过60目U.S.筛，并悬浮在预先用所需微热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入2.0g容量的栓剂模中，并冷却。
                   制剂实施例7
如下所述制备每5.0ml含有50mg活性组分的悬浮剂：
组分                                               量
活性组分                                          50.0mg
黄原胶                                            4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                                  50.0mg
蔗糖                                              1.75g
苯甲酸钠                                          10.0mg
调味剂和色素                                      适量
纯化水               加至                         5.0ml
将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，过10目U.S.筛，然后与预先配制的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水将苯甲酸钠、调味剂和色素稀释，并在搅拌下加到混合物中。然后将水加至所需体积。
                    制剂实施例8
组分                                           量(mg/胶囊)
活性组分                                          15.0mg
淀粉                                       407.0mg
硬脂酸镁                                   3.0mg
总共                                       425.0mg
将活性组分、淀粉、和硬脂酸镁混合，过20目U.S.筛，并以每个胶囊560mg的量装入硬明胶胶囊中。
                  制剂实施例9
按下述配方制备静脉注射剂：
组分                                         量
活性组分                                   250.0mg
等渗盐水                                   1000ml
                  制剂实施例10
如下所述制备局部给药制剂：
组分                                         量
活性组分                                    1-10g
乳化蜡                                      30g
液状石蜡                                    20g
白凡士林           加至                     100g
将白凡士林加热至熔化。进入液状石蜡和乳化蜡，并搅拌直至溶解。加入活性组分，并继续搅拌直至其分散完全。然后把所得混合物冷却至固体。
在本发明方法中，所使用的另一优选制剂采用了透皮给药装置(“贴剂”)。这种透皮给药贴剂可用于将本发明化合物以控制量连续或不连续渗透。用于递送药物活性剂的透皮给药贴剂的构造和应用是本领域众所周知的。参见，例如1991年6月11日公开的US5023252，该公开物引入本发明以作参考。可将这种贴剂制成连续、脉动、或即时递送药物活性剂的形式。
当希望或需要将药物组合物直接或间接给药至脑中时，可采用直接技术。直接技术一般包括将给药导管插到使用者的脑室系统，以绕过血脑屏障。US 5011472描述了一种用于将生物活性剂递送到体内特定解剖区域的可植入给药系统，该公开物引入本发明以作参考。
通常优选采用的间接技术一般包括，通过将亲水性药物转化成脂溶性药物来把组合物制成潜药。药物潜伏作用一般是通过将药物上的羟基、羰基、硫酸根、和伯氨基阻滞，以使药物的脂溶性更强并能穿过血脑屏障而实现的。或者，通过动脉内输入能暂时打开血脑屏障的高渗溶液可增强亲水性药物的递送。
实用性
本发明化合物可用于在生物样本中结合VLA-4(α4β1整联蛋白)，因此可用于，例如分析这类样本中的VLA-4。在这种分析中，可将本发明化合物结合到载体上，并将VLA-4样本加到载体中。可用常规方法例如采用夹心ELISA分析来测定样本中VLA-4的量。或者，可在竞争性结合分析中使用标记的VLA-4，以测定样本中存在的VLA-4。其它合适的分析方法是本领域众所周知的。
另外，一些本发明化合物能在体内抑制由VLA-4介导的白细胞和内皮细胞的粘着，因此能用于治疗由VLA-4介导的疾病。这类疾病包括哺乳动物患者中的炎症，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑脊膜炎、脑炎、中风、和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤。
可在多种系统中鉴定上述确定的本发明化合物的生物活性。例如，可将化合物固定在固体表面，并且可测定表达VLA-4的细胞的粘着。采用这类方式可筛选大量化合物。适于进行这种鉴定的细胞包括已知表达VLA-4的任何白细胞，例如T细胞、B细胞、单核白细胞、嗜酸性细胞、和嗜碱细胞。可使用多种白细胞细胞系，其实例包括Jurkat和U937。
还可测试化合物竞争性抑制VLA-4和VCAM-1的结合、或VLA-4与已知能结合VLA-4的标记化合物如本发明化合物或VLA-4的抗体的结合的能力。在这些分析中，可将VCAM-1固定在固体表面上。还可以表达VCAM-1以作为具有Ig尾巴(例如IgG)的重组融合蛋白，这样可在免疫分析中测定对VLA-4的结合。或者，可使用表达VCAM-1的细胞、例如活化的内皮细胞或VCAM-1转染的成纤维细胞。为了测定阻断粘着脑内皮细胞的能力，特别优选使用在国际专利申请公开WO91/05038中描述的分析方法。该申请全文引入本发明以作参考。
有许多分析方式采用了标记的分析组分。该标记系统可有多种形式。可依据本领域众所周知的方法将标记物直接或间接偶合到所要分析的组分上。可使用多种标记物。可采用几种方法中的任一种方法将组分标记。最常用的检测方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P标记的化合物等的放射自显影法。非放射性标记物包括，能结合标记的抗体、荧光团、化学发光剂、酶和对于标记的配体起特定结合成对成员的配体。要根据所需的灵敏度、与化合物结合的容易程度、所需的稳定性、以及可采用的仪器来选择标记物。
测定治疗炎性反应的效力的适当体内模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或灵长目动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)、以及其它取决于α-4整联蛋白的炎症模型。
可按照需要将具有所需生物活性的化合物修饰，以获得所需特性，例如改善的药理特性(例如体内稳定性、生物利用度)、或在诊断应用中被检测到的能力。例如，在本发明磺酰胺化合物上引入一个或多个D-氨基酸通常能增加体内稳定性。可用多种方法测定稳定性，例如测定在与肽酶、人血浆或血清一起培养期间蛋白的半衰期。已公开了多种蛋白稳定性测试法(参见，例如Verhoef等人的《欧洲药物代谢药代动力学杂志》(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)，1990，15(2)：83-93)。
对于诊断应用，可将多种能直接或间接提供可检测信号的标记物连接到化合物上。因此，为了实现多种最终目的同时保持生物活性，可采用多种方式将本发明化合物修饰。此外，可在末端引入多种反应位点以连接颗粒、实体底物、大分子等。
标记的化合物具有多种体内或体外应用。可以使用多种标记物，例如放射性核素(例如，放射γ射线的放射性同位素如锝-99或铟-111)、荧光物质(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域普通技术人员应当知道其它适于结合这些配合物的标记物，或者应当能采用常规实验确定出合适的标记物。采用对于本领域普通技术人员来说是公知的标准技术能把这些标记物结合上去。
体外应用包括诊断应用，例如通过检测存在的表达VLA-4的白细胞可监视炎性反应。本发明化合物也可用于分离或标记这些细胞。此外，如上所述，本发明化合物可用于鉴定VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑制剂。
为了在体内进行诊断成像以识别例如发炎位点，通常依据众所周知的技术使用放射性同位素。利用中间体官能团，可将放射性同位素直接或间接结合到肽上。例如，螯和剂如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和亚乙基二胺四乙酸(EDTA)以及类似分子已经被用于将蛋白与金属离子放射性同位素结合在一起。
可以用顺磁性同位素将配合物标记以在磁性共振成像(MRI)或电子自旋共振(ESP)中进行体内诊断，MRI和ESR都是公知的。通常可使用用于可见诊断成像的任何常规方法。通常可使用用于照相成像的发射γ射线或正电子的放射性同位素和顺磁同位素来进行MRI。因此，化合物可用于监测个体内炎性反应的改善过程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，能确定目的在于改善疾病的特定治疗方案是否有效。
本发明的药物组合物可用于阻断或抑制与多种疾病和障碍有关的细胞粘着。例如，有多种炎性疾病和整联蛋白或白细胞有关。可用本发明药物组合物治疗的疾病包括例如移植排斥(例如同种移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、视网膜炎、肿瘤转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(成人呼吸窘迫综合征)、哮喘、肾炎、和急性和慢性炎症，包括特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血、和炎性肠病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)。在优选的实施方案中，本发明药物组合物被用于治疗脑疾病，例如多发性硬化症(MS)、病毒性脑脊膜炎、和脑炎。
炎性肠病是两类相似疾病溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的总称。节段性回肠炎是自发性、慢性、溃疡性炎症，其特征在于，肉芽肿炎性反应导致肠壁的所有层都划界明确并且通常是透壁的。胃肠道的任一区段，从嘴至肛门，都可能受影响，但是该疾病主要是影响末端回肠和/或结肠。溃疡性结肠炎是主要限制在结肠粘膜和粘膜下层的炎性反应。在炎性肠病的损伤中，有大量白细胞和巨噬细胞，并且可能是它们引起了炎性损伤。
哮喘是一种疾病，其特征在于，气管支气管树对于加重支气管发作性收缩的多种刺激的反应性增强。该刺激引起多种炎症介质从IgE包被的肥大细胞中释放，所述炎症介质包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、白三烯、前列腺素、和血小板激活因子。这些因子的释放补充了引起炎性损伤的嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和嗜中性细胞。
动脉粥样硬化是一种动脉疾病(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂骨动脉疾病)。基本性损伤、动脉粥样硬化构成了内膜中增加的病灶斑块，该斑块具有脂质核和覆盖着的纤维性盖。动脉粥样硬化危及动脉血流并削弱受影响的动脉。心肌梗塞和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞被补充给动脉粥样化并引起炎症。
类风湿性关节炎是一种慢性复发性炎症，其主要引起关节的损伤和破坏。类风湿性关节炎通常首先影响手和脚的小关节，但是之后可能影响腕、肘、踝和膝盖。关节炎是由滑液细胞与由循环中渗入到关节滑液衬里中的白细胞的相互作用导致的。参见，例如Paul，《免疫学》(Immunology)(第3版，Raven Press，1993)。
本发明化合物的另一适应征是，能治疗VLA-4介导的器官或移植物排斥。最近几年，移植组织和器官例如皮肤、肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓的外科技术的效率有了可观提高。主要的突出问题大概是缺乏在宿主中诱导对于移植的同种移植物或器官的免疫相容性的令人满意的活性剂。当同种异体细胞或器官被移植给宿主(即供体和受体是来自相同物种的不同个体)时，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原设置免疫应答(宿主抗移植物疾病)，导致被移植组织的破坏。CD 8+细胞、CD 4细胞和单核细胞都参与了移植组织排斥。结合α-4整联蛋白的本发明化合物对于阻断同种抗原诱导的受体内的免疫应答是特别有用的，从而就防止了这类细胞参与破坏被移植组织或器官。参见，例如Paul等人，《国际移植》(TransplantInternational)9，420-425(1996)；Georczynski等人，《免疫学》(Immunology)87，573-580(1996)；Georczynski等人，《移植免疫》(Transplant.Immunol.)3，55-66(1995)；Yang等人，《移植学》(Transplantation)60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS102，23-27(1994)。
结合VLA-4的本发明化合物的相关应用是调节在“移植物抗宿主疾病”(GVHD)中所涉及的免疫应答。参见，例如Schlegel等人，《免疫学杂志》(J.Immunology)，155：3856-3865(1995)。GVHD是潜在的致命疾病，其在免疫活性组织被移植给同种异体受体时发生。在这种情况下，供体的免疫活性细胞可能攻击受体的组织。皮肤、内脏上皮和肝脏组织通常是被攻击的目标，并且可能在GVHD期间被破坏。当免疫组织被移植时，例如当进行骨髓移植时，该疾病会导致特别严重的后果；但是在其它情况下不太严重的GVHD也有报道，包括心脏和肝脏移植。本发明治疗剂可特别用于阻断供体T-细胞的激活，从而干扰它们溶解宿主内靶细胞的能力。
本发明化合物的另一应用是抑制肿瘤转移。表达VLA-4的几种肿瘤细胞、和能结合VLA-4从而阻断这种细胞与内皮细胞粘着的化合物已有报道。Steinback等人，《泌尿科学研究》(Urol.Res.)，23：175-83(1995)；Orosz等人，《国际癌症杂志》(Int.J.Cancer)，60：867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，《癌症研究》(Cancer Res.)，54：3233-6(1994)。
本发明化合物的另一应用是治疗多发性硬化症。多发性硬化症是进行性神经自身免疫性疾病，在美国大约有250000-350000人口患有该疾病。多发性硬化症被认为是由于其中一些白细胞攻击和引发破坏髓磷脂-覆盖神经纤维的隔离套的特定自身免疫反应所致。在多发性硬化症的动物模型中，直接拮抗VLA-4的鼠单克隆抗体表现出阻断白细胞对内皮细胞粘着的作用，因此就防止了动物中枢神经系统的炎症和随后会导致的麻痹16。
本发明药物组合物适于在多种药物递送系统中使用。在本发明中使用的合适制剂参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
为了延长血清半衰期，可以将本发明化合物装入胶囊，加入到脂质体的腔中，制备成胶体，或者可以使用能延长化合物的血清半衰期的其它常规技术。有多种制备脂质体的方法，例如Szoka等人的美国专利US 4235871、US 4501728和US 4837028中描述的方法，上述公开物皆引入本发明以作参考。
对患者给药的量取决于欲治疗的疾病、给药的目的例如预防或治疗、患者的身体状况、给药方式等。在治疗应用中，组合物是以足以治愈或至少部分治愈疾病的症状或其综合征的量对已经患有疾病的患者给药。实现此目的的适当量称为“治疗有效量”。用于此目的的有效量将取决于治疗的疾病、以及临床医师根据其它一些因素例如炎症的严重程度、患者的年龄、体重和身体一般状况等的判断。
对患者给药的组合物是上述药物组合物形式。可将这些组合物通过常规灭菌技术灭菌，或者无菌过滤。得到的水溶液可以包装备用或冷冻干燥，该冷冻干燥制剂在给药前与灭菌水载体混合。化合物制剂的PH一般为3-11、更优选5-9、最优选7-8。应当理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂可能会导致形成可药用盐。
本发明化合物的治疗剂量将随例如治疗所针对的特殊用途、化合物的给药方式、患者的健康和症状以及处方医师的判断的不同而不同。例如，对于静脉内给药，剂量一般是每千克体重约20μg-约500μg、优选每千克体重约100μg-约300μg。对于鼻内给药，合适的剂量一般是每千克体重约0.1pg-约1mg。有效剂量可从体外或动物模型测试系统所产生的剂量-反应曲线推断出。
下面通过合成和生物实施例来举例说明本发明，但这不是以任何方式来限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有温度都是摄氏度。
                        实施例
在下面的实施例中，下述缩写具有如下涵义。如果一个缩写没有被定义，则其具有其通常所被接受的涵义。
aq或aq.                   ＝水溶液
AcOH                      ＝乙酸
bd                        ＝宽双峰
bm                        ＝宽多重峰
bs                        ＝宽单峰
Bn                        ＝苄基
Boc                       ＝N-叔丁氧基羰基
Boc2O                    ＝二碳酸二叔丁酯
BOP                       ＝六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-
                            三(二甲基氨基)鏻
Cbz                       ＝苄氧羰基CHCl3                              ＝氯仿CH2Cl2                            ＝二氯甲烷(COCl)2                            ＝草酰氯d                                   ＝双峰dd                                  ＝双双峰dt                                  ＝双三峰DBU                                 ＝1，8-二氮二杂环[5.4.0]十一
                                  碳-7-烯DCC                                 ＝1，3-二环己基碳化二亚胺DMAP                                ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME                                 ＝乙二醇二甲基醚DMF                                 ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO                                ＝二甲亚砜EDC                                 ＝盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-
                                  3-乙基碳化二亚胺Et3N                               ＝三乙胺Et2O                               ＝乙醚EtOAc                               ＝乙酸乙酯EtOH                                ＝乙醇eq或eq.                             ＝当量Fmoc                                ＝N-(9-芴基甲氧基羰基)FmocONSu                            ＝N-(9-芴基甲氧基羰基)琥珀酰
                                  亚胺g                                   ＝克h                                   ＝小时H2O                                ＝水HBr                                 ＝氢溴酸HCl                                 ＝氢氯酸HOBT                                ＝1-羟基苯并三唑水合物hr                                  ＝小时K2CO3                             ＝碳酸钾L                                   ＝升m                                          ＝多重峰MeOH                                       ＝甲醇mg                                         ＝毫克MgSO4                                     ＝硫酸镁mL                                         ＝毫升mm                                         ＝毫米mM                                         ＝毫摩尔体积浓度mmol                                       ＝毫摩尔mp                                         ＝熔点N                                          ＝标准NaCl                                       ＝氯化钠Na2CO3                                   ＝碳酸钠NaHCO3                                    ＝碳酸氢钠NaOEt                                      ＝乙醇钠NaOH                                       ＝氢氧化钠NH4Cl                                     ＝氯化铵NMM                                        ＝N-甲基吗啉Phe                                        ＝L-苯丙氨酸Pro                                        ＝L-脯氨酸psi                                        ＝磅/平方英寸PtO2                                      ＝二氧化铂q                                          ＝四重峰quint.                                     ＝五重峰rt                                         ＝室温s                                          ＝单峰sat                                        ＝饱和t                                          ＝三重峰t-BuOH                                     ＝叔丁醇TFA                                        ＝三氟乙酸THF                                        ＝四氢呋喃TLC或tlc                                   ＝薄层色谱法Ts                                         ＝对甲苯磺酰基
TsCl                             ＝对甲苯磺酰氯
TsOH                             ＝对甲苯磺酸
μL                              ＝微升
在下述实施例中，所有温度都是摄氏度(除非另外指明)。下述方法是用于制备在其下面所指出的化合物。
                          方法1
                     N-甲苯磺酰化步骤
依据Cupps，Boutin和Rapoport在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1985，50，3972中描述的方法将合适的氨基酸N-甲苯磺酰化。
                          方法2
                       甲酯制备步骤
氨基酸甲酯是按照Brenner和Huber在《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta.)1953，36，1109中描述的方法制得的。
                          方法3
                       BOP偶合步骤
所需二肽酯是通过将适当的N-保护氨基酸(1当量)与适当的氨基酸酯或盐酸氨基酸酯(1当量)、六氟膦酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻[BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)、和DMF反应制得的。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过快速色谱法将粗产物纯化，以获得二肽酯。
                          方法4
                        氢化步骤I
氢化是用10％的钯碳(10％重量比)在甲醇中于30psi压力下进行过夜。用硅藻土垫将混合物过滤，得到了所需的氨基化合物。
                          方法5
                        水解步骤I
将LiOH(或NaOH)(0.95当量)加到适当酯的冷(0℃)THF/H2O(2∶1，5-10mL)溶液中。把温度维持在0℃，反应在1-3小时内完全。用乙酸乙酯萃取反应混合物，把水相冷冻干燥，得到了所需的羧酸盐。
                          方法6
                        酯水解步骤II
将LiOH(1.1当量)加到适当酯的冷(0℃)THF/H2O(2∶1，5-10mL)溶液中。把温度维持在0℃，反应在1-3小时内完全。将反应混合物浓缩，把剩余物置于水中，用盐酸水溶液将PH调节至2-3。用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了所要的酸。
                         方法7
                     酯水解步骤III
将适当的酯溶于二噁烷/H2O(1∶1)，加入0.9当量的0.5N的NaOH。把反应混合物搅拌3-16小时，然后浓缩。将得到的剩余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。把水相冷冻干燥，得到了所要的羧酸钠盐。
                         方法8
                      磺酰化步骤I
将适当保护的氨基苯丙氨酸类似物(11.2mmol)溶于二氯甲烷(25mL)并冷却至-78℃，向其中加入所需的磺酰氯(12mmol)，然后滴加吡啶(2mL)。把该溶液的温度升至室温，并搅拌48小时。把该反应溶液转移到装有二氯甲烷(100mL)的250mL分液漏斗中，用1N的盐酸(50mL×3)、盐水(50mL)、和水(100mL)萃取。干燥有机相(MgSO4)，将溶剂浓缩以获得所需产物。
                        方法9
                     还原胺化步骤
用适当醛将Tos-Prop-NH2-Phe还原胺化是这样进行的：使用乙酸、三乙酸基氢硼化钠、二氯甲烷，将混合物合并，在室温下搅拌过夜。通过快速色谱法将粗产物纯化。
                        方法10
                     BOC除去步骤
在0℃，将无水氢氯酸(HCl)气通入适当Boc-氨基酸酯的甲醇溶液15分钟，并将反应混合物搅拌3小时。把溶液浓缩至浆状，将其溶于Et2O，并再次浓缩。重复该步骤，把得到的固体在高度真空下干燥过夜。
                        方法11
                   叔丁酯水解步骤I
将叔丁酯溶于CH2Cl2，并用TFA处理。反应在1-3小时内完全，之后将反应混合物浓缩，把得到的剩余物溶在水中，冷冻干燥以获得所要的酸。
                      方法12
                   EDC偶合步骤I
将适当盐酸氨基酸酯(1当量)、N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)混合到N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(1当量)的CH2Cl2溶液(5-20mL)中，将其置于冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。将反应混合物的温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。
                     方法13
                   EDC偶合步骤II
将适当盐酸氨基酸酯(1当量)、Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)混合到适当的N-保护氨基酸(1当量)的DMF溶液(5-20mL)中，将其置于冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。将反应混合物的温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，依次用0.2N的柠檬酸、H2O、饱和NaHCO3、和盐水洗涤有机相，然后干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法或制备TLC纯化粗产物。
                     方法14
                  磺酰化步骤II
将适当磺酰氯溶于CH2Cl2并置于冰浴中。加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1当量)和Et3N(1.1当量)，把反应混合物的温度升至室温，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，把剩余物在EtOAc和H2O之间分配，依次用饱和NaHCO3、和盐水洗涤有机相，然后干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法或制备TLC纯化粗产物。
                    方法15
                 磺酰化步骤III
将Et3N(5当量)加到L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)-Phe-OMe(用方法10制得的)(1当量)的CH2Cl2溶液中，然后加入适当磺酰氯(1.1当量)。把反应混合物的温度升至室温，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶在EtOAc中，依次用饱和NaHCO3和0.2 N的柠檬酸洗涤。用固体NaHCO3将水相碱化，用EtOAc萃取产物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备TLC纯化甲酯粗产物。按照方法7中描述的步骤制备相应的酸。
                      方法16
                    氢化步骤II
将NaOAc(1当量)和10％Pd/C加到吖内酯的甲醇(10-15mL)中。在40psi H2下将反应混合物置于氢化器上。8-16小时后，通过硅藻土垫将反应混合物过滤，把滤液浓缩，得到了脱氢二肽甲酯。把该酯溶于二噁烷/H2O(5-10mL)中，加入0.5N的NaOH(1.05当量)。搅拌1-3小时后，把反应混合物浓缩，将剩余物溶于H2O中，用EtOAc洗涤。用0.2N的HCl将水相酸化，用EtOAc萃取产物。合并有机相，用盐水洗涤(1×5mL)，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩，生成了酸，产物是约为1∶1的非对映异构体混合物。
                      方法17
                  叔丁酯水解步骤II
将叔丁酯溶于CH2Cl2(5mL)中，并用TFA(5mL)处理。反应在1-3小时内完全，之后将反应混合物浓缩，把剩余物溶于水中，并浓缩。把剩余物再溶于水中，并冷冻干燥，获得了所需产物。
                      实施例1
     N-(甲苯-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸的合成
按照方法1所述步骤，用甲苯磺酰氯将环亮氨酸N-磺酰化。然后按照方法3，用苯丙氨酸甲酯与该N-磺酰化环亮氨酸反应，接下来在含有NaOH的1∶1的MeOH∶H2O中水解，获得了本标题化合物，为白色固体。
NMR数据如下：
   1H NMR(300MHZ，DMSO-d6)：δ＝8.19(s，1H)，7.84(d，2H，J＝
8.46Hz)，7.64(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(d，2H，J＝8.25Hz)，7.42(m，
2H)，7.36(m，2H)，4.50(m，1H)，3.62(m，1H)，3.15(m，2H)，2.54(s，
3H)，1.98(m，4H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H).
   13C NMR(300MHZ，CD3OD)：δ＝176.35，174.52，145.17，141.77，
138.37，131.23，130.02，128.45，122.08，109.47，71.29，55.72，39.03，
37.96，24.68，22.00.
质谱数据：(FAB)431(M+H)。
                         实施例2N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸的合成
按照方法3，先制备苄酯(R6＝-OCH2-Φ)，然后将该酯溶在乙醇中，并按照方法4将其氢化。将粗产物在EtOAc/己烷中结晶，获得了本标题化合物，为玻璃状半固体。
NMR数据如下：
     1H NMR(CD3OD，300MHZ)：δ＝7.90(m，1H)；7.54(m，3H)；5.50
(bs，5H)；4.32(m，1H)；3.76(s，3H)；3.00(m，1H)；2.78(m，1H)；1.12(s，
3H)；1.05(s，3H).
   13C NMR(CD3OD，300MHZ)：δ＝176.33，176.25，170.20，143.32，
139.15，134.22，133.21，132.85，131.97，131.02，130.60，129.85，128.12，
61.60，56.46，54.41，39.09，31.23，27.28，26.15.
质谱数据：(-FAB)447(M-H)，469(M-2H+Na)。
                        实施例3
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-苯丙氨酸的合成
按照Seebach，《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.)，105：5390(1983)中的方法制备L-(2-甲基)脯氨酸。然后用TsCl和NaOH在水中处理L-(2-甲基)脯氨酸，酸化、萃取、用MgSO4干燥、并蒸发，获得了N(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)Pro-OH。用H-Phe-OBn.HCl、BOP、和NMM在DMF中处理该产物，进行水处理和快速色谱法纯化后，获得了N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)Pro-Phe-OBn。用10％的钯碳在THF中处理该产物，并将混合物在H2下振摇。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发，获得了本标题化合物，为澄清油状物。
NMR数据如下：
    1H NMR(DMSO-d6，300MHZ)：δ＝7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51
(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.16(m，5H)，4.53-
4.46(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.24-3.11(m，2H)，3.00(dd，J＝13.8
Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.91-1.88(m，1H)，1.66-1.54(m，3H).
   13C NMR(DMSO-d6，75MHZ)：δ＝173.0，172.7，143.0，137.4，
137.3，129.5，129.2，128.1，127.3，126.4，68.8，53.5，49.3，40.6，36.6，
22.3，22.2，21.0.
质谱数据：(+FAB，3-硝基苯甲醇)453(M+Na)。
                          实施例4N-(苄基-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-氨基异烟酰基)苯丙氨酸乙酯
                          的合成
用适当保护的氨基酸/氨基酸酯原料按上述方法制备N-(苄基-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-氨基)苯丙氨酸乙酯。脱保护后，将N-(苄基-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-氨基)苯丙氨酸乙酯与过量的(约1.1当量)三乙胺和烟酰氯(约1.1当量)溶于二氯甲烷中，生成了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝8.77(d，2H)，8.15(s，1H)，7.70(d，2H)，7.52
(d，2H)，7.37(s，5H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，4.75(m，1H)，4.29(s，
2H)，4.14(q，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.52(s，3H)，2.46(m，1H)，2.33(m，
1H)，1.76-1.64(m，6H)，1.24(t，3H).
   13C NMR(CDCl3)：δ＝172.9，171.3，163.6，150.7，142.0，136.2，
133.0，130.7，130.0，128.9，128.8，128.8，120.9，120.4，74.1，61.4，60.9，
53.5，37.2，36.2，36.1，34.8，23.0，22.8，13.9.
                        实施例5
     N-(苄基磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸的合成
按照实施例1所述方法制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝7.63(d，1H)，7.50-7.27(m，1H)，4.80(s，1H)，
4.37(s，2H)，3.34-3.10(m，2H)，2.29-1.68(m，8H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝176.5，174.6，138.2，132.4，131.1，130.7，
1296.6，128.0，76.8，62.0，55.0，48.0，38.3，38.2，24.6，24.6.
                        实施例6N-(苄基磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-氨基-(2-溴苯甲酰基))苯丙氨酸
                      乙酯的合成
按照方法1所述步骤，用α-甲苯磺酰氯将环亮氨酸N-磺酰化。然后按照实施例4所述方法制备本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.68-7.53(m，4H)，7.48-7.19(m，8H)，7.11
(m，1H)，4.78(m，1H)，4.30(s，2H)，4.19(q，2H)，3.25-2.95(m，2H)，2.53
(s，3H)，2.46(m，1H)，2.33(m，1H)，1.84-1.50(m，6H)，1.25(t，3H).
   13C NMR(CDCl3)δ＝172.9，171.3，165.4，137.8，136.4，133.5，
132.8，131.7，130.8，130.1，129.8，128.9，128.8，128.7，127.8，120.1，
74.1，61.4，60.8，53.5，37.2，36.2，36.1，34.8，23.0，22.9，13.9.
                         实施例7N-(苄基-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-氨基异烟酰基)苯丙氨酸的合
                           成
按照方法7所述步骤、用实施例4的产物制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
   1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.61(s，1H)，8.74(d，2H)，7.85(t，2H)，
7.59(d，2H)，7.32(m，5H)，7.11(d，2H)，4.49(m，2H)，3.96(m，1H)，3.06
(br s，2H)，2.63(s，3H)，2.30(m，1H)，1.89(m，2H)，1.78-1.40(m，5H).
     13C NMR(DMSO-d6)：δ＝172.8，171.8，163.9，136.7，135.4，131.4，
130.1，128.4，121.9，120.0，116.6，109.8，97.9，73.7，57.6，55.5，46.7，
36.7，34.7，33.8，28.8，23.4.
                        实施例8N-(苄基磺酰基)环亮氨酰基-L-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯
                   丙氨酸叔丁酯的合成
按照方法1所述步骤，用α-甲苯磺酰氯将环亮氨酸N-磺酰化，然后按照常规的氨基酸偶合方法与L-Tyr(H)-O-叔丁基偶合，以生成N-(苄基磺酰基)环亮氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯。
然后在合适的反应瓶中，将1当量的N-(苄基磺酰基)环亮氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯与约1当量的DMAP在二氯甲烷中混合，向其中加入约1当量的Et3N和约1.2当量的二甲基氨基甲酰氯。然后把该反应瓶紧紧地盖上，涡漩以获得均匀溶液。然后将反应溶液加热至40℃。48小时后，所得无色溶液的TLC分析结果表明，反应物已完全转化。将EtOAc(50mL)和己烷(50mL)加到反应混合物中，把所得溶液依次用3×50mL 0.5M柠檬酸、2×50mL水、2×50mL 10％K2CO3和1×50mL饱和NaCl洗涤。然后用无水MgSO4将该溶液干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得了8.00g(99％)本标题化合物，为澄清油状物，该油状物放置后固化。用5∶3∶2的庚烷/EtOAc/CH2Cl2将该固体重结晶。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.38(m，5H)，7.19(d，2H)，7.06(m，3H)，4.67
(m，1H)，4.30(s，2H)，3.17-2.95(m，8H)，2.51(s，3H)，2.45(m，1H)，2.30
(m，1H)，1.84-1.53(m，6H)，1.41(s，9H).
   13C NMR(CDCl3)：δ＝172.7，170.1，154.9，150.5，133.3，130.8，
130.2，129.0，128.8，128.7，121.7，82.2，74.2，60.7，54.0，37.4，36.5，
36.3，36.2，36.1，34.8，27.8，23.2，22.9.
                         实施例9N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-苯丙氨酸甲酯的合成
按照方法1所述步骤，用甲苯磺酰氯将环亮氨酸N-磺酰化。然后用常规的氨基酸偶合方法、通过偶合D-Phe-O-甲基，制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.67(d，2H)，7.35-7.20(m，8H)，4.80(m，1H)，
3.74(s，3H)，3.29-2.98(m，2H)，2.83(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(m，1H)，
2.18(m，1H)，1.80-1.34(m，6H).
   13C NMR(CDC13)：δ＝173.2，172.0，143.4，139 4，136.3，129.8，
129.3，128.7，127.0，126.7，74.2，53.5，52.2，37.7，35.1，35.0，34.5，22.9，
22.8，21.4.
                        实施例10N-(苄基磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基
                 氧基)苯丙氨酸的合成
按照方法11所述步骤、用实施例8的产物制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝7.38(m，5H)，7.19(d，2H)，7.03(m，3H)，6.69
(br s，1H)，4.79(m，1H)，4.29(m，2H)，3.26-2.97(m，2H)，3.08(s，3H)，
2.99(s，3H)，2.50(s，3H)，2.43(m，1H)，2.24(m，1H)，1.83-1.55(m，6H).
    13C NMR(CDCl3)：δ174.2，173.7，155.2，150.5，133.1，130.8，130.2，
128.9，128.9，128.8，121.9，74.1，60.5，53.3，36.6，36.3，36.2，36.1，34.6，
23.2，23.0.
                      制备实施例AN-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-(4-N，N-二甲基氨基甲酰
               基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
按照实施例8的步骤，用D-Tyr(H)-O-叔丁酯代替L-Tyr(H)-O-叔丁酯，并且使用N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酸来代替N-(苄基磺酰基)环亮氨酸，制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.31-7.15(m，5H)，7.04(d，2H)，
4.68(m，1H)，3.21-2.97(m，2H)，3.08(s，3H)，2.99(s，3H)，2.83(s，3H)，
2.43-2.29(m，4H)，2.21(m，1H)，1.84-1.33(m，15H).
                        制备实施例BN-(苄基磺酰基)-N-甲基-(α-甲基)丙氨酰基-L-(4-N，N-二甲基氨基
              甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
按照实施例8的合成方法，用N-甲基-(α-甲基)丙氨酸代替实施例8中的N-甲基环亮氨酸，制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.49(m，2H)，7.36(m，3H)，7.19(d，2H)，7.02
(d，2H)，6.53(d，1H)，4.75(m，1H)，4.37(m，2H)，3.14-2.96(m，2H)，3.10
(s，3H)，3.01(s，3H)，2.47(s，3H)，1.52(s，3H)，1.44(s，12H).
   13C NMR(CDCl3)：δ＝173.6，170.6，154.9，150.5，133.2，131.0，
130.4，129.3，128.7，128.6，121.7，82.5，64.6，59.7，53.5，37.1，36.6，
36.3，32.6，27.8，25.7，24.2.
                         实施例11N-(苄基磺酰基)-N-甲基-(α-甲基)丙氨酰基-L-(4-N，N-二甲基氨基
                  甲酰基氧基)苯丙氨酸的合成
按照方法11所述步骤，用制备实施例B的产物制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.48(m，2H)，7.36(m，3H)，7.17(d，2H)，7.02
(d，2H)，6.40(d，1H)，4.82(m，1H)，4.35(dd，2H)，3.28-2.96(m，2H)，
3.08(s，3H)，3.00(s，3H)，2.45(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)
   13C NMR(CDCl3)：δ＝177.3，174.5，173.3，155.2，150.5，133.1，
131.0，130.3，128.8，121.9，64.5，59.5，53.1，36.6，36.3，32.3，25.4，24.0.
                         实施例12N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-(4-N，N-二甲基氨基甲酰
                  基氧基)苯丙氨酸的合成
按照方法11所述步骤，用制备实施例A的产物制得了本标题化合物。
NMR数据如下：
   13C NMR(CDCl3)：δ＝174.3，173.9，155.1，150.5，143.5，138.9，
133.2，130.2，129.8，126.9，122.0，74.2，53.5，44.5，36.6，36.3，35.2，
35.0，34.4，23.1，22.9，21.3.
                    实施例13N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基
     氨基乙基)氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
将400mg N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-苯丙氨酸(400mg)(实施例3)、(2S)-2-氨基-3-{4-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基甲酰基氧基]苯基}丙酸叔丁酯(650mg)、HOBt(210mg)、4-甲基吗啉(0.78mL)在DMF(10mL)中的溶液于0℃搅拌。将盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(311mg)加到该溶液中。10分钟后移去冰浴。将反应混合物在室温下搅拌4小时。把乙酸乙酯(20mL)加到该溶液中。然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL，2×)和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。将溶剂在真空中蒸发掉，用快速硅胶色谱法纯化剩余物，用甲醇/氯仿(5∶95)洗脱，获得了300mg所需产物。
MS：[PCI(异丁烷)][M+H]+631。
                        实施例14N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基
        氨基乙基)氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸的合成
将原料N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N-甲基，N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯(270mg)溶在HCl/二噁烷(4M，10mL)中。把反应混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂在真空中蒸发掉。把剩余物在乙腈/乙酸乙酯中重结晶，获得了147mg所需产物。
MS：[(-)ESI][M-H]-573。
                         实施例15N-(4-氟苯磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N，N-二甲基氨基甲酰
              基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
将N-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-L-脯氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯(690mg)的吡啶(15mL)溶液立即用二甲基氨基甲酰氯(441mg)在干燥条件下处理。将反应混合物在50℃温度下搅拌过夜，蒸发，在100g硅胶上通过快速色谱法纯化剩余物。用1％甲醇/氯仿洗脱，获得了550mg所需产物。
MS：[(+)ESI][M+NH4]595。
                        实施例16N-(4-氟苯磺酰基)-L-(2-甲基)脯氨酸-L-(4-N，N-二甲基氨基甲酰
                基氧基)苯丙氨酸的合成
按照方法11所述步骤，用制备实施例15的产物制得了本标题化合物。
MS：[(-)ESI][M-H]520。
按照上述方法制备的其它化合物包括在下表II中列出的化合物：
       R1      R2          R3     R4                    R5       R6  Q＝-C(O)NR7-R7   实施例序号
    p-CH3-φ-     -CH3         -CH3    -CH3               对硝基苄基- -OCH2CH3 H 13
    p-CH3-φ-     -CH3         -CH3    -CH3                  -CH2-φ       -OH       H     14
    p-CH3-φ-     -CH3         -CH3    -CH3     对-[(1-Boc-哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-      -OCH3       H     15
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)                  -CH2-φ       -OH       H     16
     φCH2-     -CH3         -CH3    -CH3                  -CH2-φ    -OCH2CH3       H     17
    p-CH3-φ-     -CH3         -CH3    -CH3        对-[(哌啶-4-基)C(O)NH-]-苄基-      -OCH3       H     18
     φCH2-     -CH3         -CH3    -CH3                  -CH2-φ       -OH       H     19
       R1      R2          R3    R4                       R5      R6 O＝-C(O)NR7-R7    实施例序号
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-CH2-(环己基)                    -CH2-φ     -OH       H      20
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)           对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-   -OCH2CH3       H      21
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)            对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-     -OH       H      22
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(1-Boc-哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-    -OCH3       H      23
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)           对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-    -OCH3       H      24
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)     对-[(2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)C(O)NH-]苄基-    -OCH3       H      25
    p-CH3-φ-     -CH3        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)           对-[(吡啶-4-基)C(O)NH-]苄基-     -OH       H      26
       R1       R2         R3     R4                    R5        R6  Q＝-C(O)NR7-R7  实施例序号
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-      -OCH3       H    27
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-      -OCH3       H    28
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-     -OCH2CH3       H    29
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)        对-[(4-(CH3)2NC(O)O-)]苄基-       -OH       H    30
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-     -OCH2CH3       H    31
    p-CH3-φ-      -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2-(环丁基)                 -CH3-φ      -OCH3       H    32
    p-CH3-φ-     R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3       对-(吡啶-4-基-C(O)NH)苄基-      -OCH3       H    33
       R1        R2          R3    R4                 R3       R6  Q＝-C(O)NR7-R7  实施例序号
    p-CH3-φ-       CH3-        R3/R4＝3个环碳原子(环丁基)               -CH2-φ      -OH       H    34
    p-CH3-φ-      R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH1       对-(吡啶-4-基C(O)NH)苄基-      -OH       H    35
    p-CH3-φ-       CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)     对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-     -OCH3       H    36
    p-CH3-φ-       CH3-    R3/R4＝-CH2CH2-(环丙基)               -CH2-φ      -OH       H    37
    p-CH3-φ-       CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对-[(哌啶-4-基)C(O)NH-]苄基-      -OH       H    38
    p-CH3-φ-       CH3-    R3/R4＝-CH2CH3-(环内基)               -CH2-φ     -OCH3       H    39
    p-CH3-φ-       CH3-        R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)     对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-      -OH       H    40
    p-CH3-φ-     R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3     对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-    -OCH2CH3       H    41
       R1       R2         R3    R4                   R5       R6  Q＝-C(O)NR7-R7  实施例序号
    φ-CH2-      CH3-       R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-     -OCH3        H    42
    φ-CH2-      CH3-       R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-    -OCH2CH3        H    43
   p-CH3-φ-     R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3      对-[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-      -OH        H    44
    φ-CH2-      CH3-       R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3        H    45
    φ-CH2-      CH3-       R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)      对[(1-甲基哌啶-4-基)-O-]苄基-      -OH        H    46
   p-CH3-φ-     R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3    对-[(4-甲基哌嗪-1-基)C(O)O-]苄基-    -OC(CH2)3        H    47
   p-CH3-φ-     R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)   -CH3          对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-    -OC(CH2)3        H    48
      R1             R2        R3     R4                    R5        R6  Q＝-C(O)NR7-R7  实施例序号
    p-CH3-φ-          R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3     对-[(4-甲基哌嗪-1-基)C(O)O-]苄基-       -OH       H    49
    p-CH3-φ          R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3         对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-       -OH       H    50
    p-CH3-φ      R2/R3＝-(CH2)3-    -CH3       对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3       H    51
    p-CH3-φ         R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3       对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-       -OH       H    52
    p-CH3-φ          -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)         对-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-    -OC(CH3)3       H    53
    p-CH3-φ         R2/R3＝3个环碳原子(L-吡咯烷基)    -CH3       对-[(吗啉-4-基)C(O)O-]苄基-  -O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3       H    54
    p-CH3-φ-           -CH3      R3/R4＝-CH2CH2CH2CH2-(环戊基)       对-[(2-溴苯基)C(O)NH-]苄基-    -OCH2CH3       H    55
                  实施例56
       测定测试化合物结合VLA-4的体外实验
用体外实验来评价测试化合物对α4β1整联蛋白的结合。在本项体内实验中能结合VLA-4的化合物可用于通过常规测定方法(例如竞争性结合测定)来评价生物样本中VCAM-1的水平。对于IC50，本项实验的灵敏度约为1nM。
α4β1整联蛋白的活性是通过测定可溶性VCAM-1与表达高水平α4β1整联蛋白的人T细胞系-Jurkat细胞(例如美国典型培养物保藏中心TIB 152、TIB 153和CRL 8163)的相互作用而确定的。VCAM-1以α4β1整联蛋白依赖模式与细胞表面相互作用(Yednock等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1995，270：28740)。
表达重组可溶性VCAM-1，以作为在N-末端含有7个VCAM-1细胞外结构域、在C-末端含有人IgG1重链恒定区的嵌合融合蛋白。按照上述Yednock所述方法表达并纯化这种VCAM-1融合蛋白。
按照上面Yednock所述方法，在补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生长Jurkat细胞。
用1.5mM的MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上将Jurkat细胞培养30分钟。Mn+2活化受体以增强配体结合，15/7是单克隆抗体，其识别被活化/配体占据的α4β1整联蛋白的构象，并将该分子锁在该构象内，由此就稳定了VCAM-1/α4β1整联蛋白的相互作用。参见上述Yednock等人的文献。其它研究人员已制备到了类似于15/7抗体的抗体(Luque等人，1996，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，271：11067)，这些抗体也可用于本项实验。
然后将细胞与用标准5-点连续稀释的、浓度为66μM-0.01μM不等的测试化合物在室温下培养30分钟。然后将15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白加到Jurkat细胞中，并在冰上培养30分钟(参见上面Yednock等人)。
然后将细胞洗涤两次，以1∶200的比例重悬在PE-缀合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，在冰上、黑暗中培养30分钟。如上面Yednock等人所述，将细胞洗涤两次，用标准荧光激活细胞分检器(“FACS”)分析。
IC50小于约15μM的化合物具有结合α4β1整联蛋白的能力。
当在本项实验中测试时，实施例1-55中的化合物的IC50都是15μM或小于15μM。
                      实施例57
       测定测试化合物结合α4β1的体外饱和测试
下述体外测试是测定化合物在下一个实施例中所描述的实验性自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型或其它体内模型中显示活性所需的血浆水平。
将对数生长的Jurkat细胞洗涤，并重悬在含有20μg/ml 15/7抗体(在上一个实施例中描述的)的标准动物血浆中。
将Jurkat细胞在含有为获得标准曲线用标准12-点连续稀释的、浓度为66μM-0.01μM不等的测试化合物的标准血清样本中稀释2倍，或者在从用测试化合物治疗的动物的外周血液中采集的血浆样本中稀释2倍。
将细胞在室温下培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化钙以及1mM氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(测试介质)洗涤2次，以除去未结合的15/7抗体。
然后将细胞以1∶200的比例置于藻红蛋白-缀合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)(为了非特异性交联反应性，已经将该溶液用5％从测试动物中采集的血清通过共培养而吸附过)中，并在4℃、黑暗中培养30分钟。
用测试介质将细胞洗涤两次，并重悬在相同的溶液中。然后按照Yednock等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1995，270：28740中描述的方法，用标准荧光激活细胞分检器(“FACS”)进行分析。
然后将数据以荧光度对剂量绘图，例如以标准剂量-反应方式绘图。在曲线的平顶所得到的剂量水平代表在体内模型中获得效力所需的水平。
该测试可用于测定为饱和其它整联蛋白如与α4β1整联蛋白最相近的α9β1整联蛋白(Palmer等人，1993，《细胞生物学杂志》(J.Cell.Bio.)，123：1289)的结合位点所需的血浆水平。这种结合具有能预测由α9β1整联蛋白介导的炎症的体内实用性，这种炎症包括，例如慢性哮喘所伴随的气管过度反应和堵塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增殖、血管成形术后的血管闭塞、肾病导致的纤维变性和肾小球形成瘢痕、主动脉瓣狭窄、类风湿性关节炎中的滑膜肥大、和溃疡性结肠炎与节段性回肠炎的发展所伴随的炎症和瘢痕形成。
因此，可用人结肠癌细胞系、即用编码α9整联蛋白的cDNA转染的SW 480(ATCC # CCL228)(Yokosaki等人，1994，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，269：26691)进行上述测试，以测定α9β1整联蛋白的结合。可使用表达其它α和β1亚单位的SW 480细胞作为对照。
因此，另一方面，本发明涉及在哺乳动物患病个体中治疗由α9β1整联蛋白所介导的疾病的方法，所述方法包括，将治疗有效量的本发明化合物对所述患病个体给药。该化合物优选以本文上述的药物组合物给药。有效日剂量将取决于可由临床医师容易判断的因素如患病个体的年龄、体重和身体一般状况等。然而，在优选的实施方案中，本发明化合物每天的给药剂量约为20-500μg/kg体重。
                         实施例58
                         体内评价
使用标准多发性硬化症模型、实验性自身免疫性(或变应性)脑脊髓炎(“EAE”)来测定测试化合物在大鼠或豚鼠中减轻运动原损伤的作用。运动原损伤的减轻是由于对白细胞和内皮细胞之间的粘着作用的阻断所致，并且与测试化合物的抗炎活性有关。Keszthelyi等人在《神经病学》(Neurology)，1996，47：1053-1059中已经描述过该模型，并且该模型可用于测定疾病发作的迟延。
将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均化。向均化物中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分支杆菌+10mL弗氏不完全佐剂)。用蠕动泵将混合物经过20ml注射器反复循环约20分钟而使其乳化。
用异氟烷将雌性Lewis大鼠(2-3个月大小，170-220g)或Hartley豚鼠(20天大小，180-200g)麻醉，在每一胁腹侧面注射3次上述乳液，每次0.1ml。约9天后发现运动原损伤发作。
在第8天、即刚好在症状发生前开始用测试化合物治疗。将化合物通过皮下(“SC”)、口服(“PO”)或腹膜内(“IP”)给药。剂量为10mg/kg-200mg/kg，给药5天，SC的一般剂量是10-100mg/kg，PO是10-50mg/kg，IP是10-100mg/kg。
使用延迟症状发生的抗α4β1整联蛋白的抗体GC5/3(Keszthelyi等人在《神经病学》(Neurology)，1996，47：1053-1059)作为对照，并且将该抗体在第8天和第11天以3mg/kg的剂量皮下注射。
每天测定一次体重和运动原损伤。用下述临床打分标准估价运动原损伤程度：
0       没有变化
1       尾部虚弱或麻痹
2       后肢虚弱
3       后肢麻痹
4       濒死或死亡
如果相对于对照组，测试化合物延迟了症状的发生，例如使上述临床打分不超过2，或减缓了体重下降，那么就认为测试化合物有活性。
当在该体内实验中测试时，实施例47的化合物表现出了活性。
                          实施例49
                          哮喘模型
由α4β1整联蛋白介导的炎症包括，例如慢性哮喘所伴随的气管高反应性和堵塞。下面描述可用于测定本发明化合物治疗哮喘的体内效果的哮喘模型。
依据Abraham等人在《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，93：776-787(1994)和Abraham等人在《美国呼吸与循环养护治疗杂志》(Am J.Respir Crit Care Med.)，156：696-703(1997)描述的方法(二者皆全文列入本发明以供参考)，将本发明化合物配制成气雾剂，将其给予对Ascaris suum抗原高度过敏的绵羊。减轻早期抗原诱导的支气管反应和/或阻滞后期气管反应的化合物具有抗抗原诱导的后期反应和气管高反应性(“AHR”)的保护作用，并且被认为在该模型中有活性。
使用对吸入的Ascaris suum抗原既表现出早期又表现出晚期支气管反应的变应性绵羊来测定测试化合物的气管作用。用2％的利多卡因将鼻腔导气管局麻后，把球状导管通过一个鼻孔放到食管下部。然后以柔性纤维支气管镜作为引导，通过另一个鼻孔用准备放在气管内的胶管给动物插管。
依据Abraham(1994)来评价胸膜压力。用可自由使用来提供气雾剂的、质量中值空气动力学直径为3.2μm(用Andersen阶式碰撞取样器测定的)的医用喷雾器把气雾剂给药(配方如下)。该喷雾器与由电磁阀和压缩气源(20psi)构成的放射量测定计相连。该喷雾剂的排出口直接延伸到塑料T-片内，该T-片的一端与活塞呼吸器的吸气部分相连。在呼吸器的吸气循环开始时，将电磁阀活化1秒种。气雾剂以500mL的VT和200次呼吸/分钟的速度给药。仅使用0.5％的碳酸氢钠溶液作为对照。
为了评价支气管反应性，依据Abraham(1994)可产生对卡巴胆碱的累积浓度-反应曲线。可在治疗开始前、治疗开始后、以及施以抗原刺激24小时后进行支气管活组织检查。可依据Abraham(1994)所述方法进行支气管活组织检查。
可依据Abraham(1994)所述方法进行肺泡巨噬细胞的体内粘着实验，并计算粘着细胞所占的百分比。
气雾剂制剂
按照下述步骤，制备测试化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的浓度为30.0mg/mL的溶液：
A.制备0.5％的碳酸氢钠/盐水储备液：100.0mL
     组分     克/100.0mL     终浓度
   碳酸氢钠        0.5g      0.5％
     盐水   适量加至100.0mL   适量加至100％
步骤：1.将0.5g碳酸氢钠置于100mL的容量瓶中。2.加入约90.0mL盐水，超声直至其溶解。3.加入适量盐水至100.0mL，并充分混合。B.制备浓度为30.0mg/mL的测试化合物溶液：10.0mL
       组分     克/10.0mL       终浓度
    测试化合物       0.300g     30.0mg/mL
  0.5％碳酸氢钠/1.盐水储备液   适量加至100.0mL   适量加至100％
步骤：
1.将0.300g测试化合物置于10.0mL的容量瓶中。
2.加入约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水储备液。
3.超声直至测试化合物完全溶解。
4.加入适量0.5％碳酸氢钠/盐水储备液至10.0mL，并充分混合。
采用常规口服制剂，本发明化合物在该模型中表现出活性。

Claims (18)

1.式I化合物：
Figure A9880776200021
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当R3不与R2形成杂环基时，则R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R5选自异丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当R5是＝CH-X时，则在通式I中，与R5相连的碳原子上就没有H，并且X不是羟基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；且X选自氧和硫；
及其可药用盐，
条件是：
A.当R1和R2与它们所分别挂接的SO2和氮原子一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、且Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；
B.当R1是对甲基苯基、R2是氢、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环己基、且Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；和
C.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基、且Q是-C(O)N(CH3)-时，则R5不是苄基。
2.式IA化合物：
Figure A9880776200031
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当R3不与R2形成杂环基时，则R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R5选自异丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当R5是＝CH-X时，则在通式IA中，与R5相连的碳原子上就没有H，并且X不是羟基；
R6选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、-O-(N-琥珀酰亚氨基)、-NH-金刚烷基、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氢、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p为1-8的整数且Y的定义同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10选自氢和其中R11为烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；并且X选自氧和硫；
及其可药用盐，
条件是：
A.当R1是邻羧甲基苯基、R2是氢、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
B.当R1和R2一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
C.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是乙氧基；
D.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对羟基苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
E.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
F.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；和
G.当R1是对甲基苯基、R2和R3以及R2所挂接的氮原子和R3所挂接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是对羟基苄基时，则R5不是叔丁氧基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、和4-(3’-二甲基氨基正丙氧基)苯基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2选自氢、甲基、苯基、苄基、-(CH2)2-2-噻吩基、和-(CH2)2-φ。
6.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子一起形成了杂环基或取代的杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子一起形成了取代的杂环。
8.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基一起形成了杂环基或取代的杂环基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R3选自氢、甲基、苯基、苄基、二苯基甲基、2-羧基乙基、2-酰氨基乙基、异丁基、叔丁基、羧甲基、-CH2O-苄基和羟甲基。
10.权利要求1或2的化合物，其中R4选自甲基、乙基和苯基。
11.权利要求1或2的化合物，其中R3和R4与它们所结合的碳原子一起形成了环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基。
12.权利要求1或2的化合物，其中R5选自4-甲基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-叔丁氧基苄基、4-苄氧基苄基、4-[Φ-CH(CH3)O-]苄基、4-[Φ-CH(COOH)O-]苄基、4-[BocNHCH2-C(O)NH-]苄基、4-氯苄基、4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、4-羧基苄基、4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、3-羟基-4-(Φ-OC(O)NH-)苄基、4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、苄基、4-[2’-羧基苯氧基-]苄基、4-[Φ-C(O)NH-]苄基、3-羧基苄基、4-碘苄基、4-羟基-3，5-二碘苄基、4-羟基-3-碘苄基、4-[2’-羧基苯基-]苄基、Φ-CH2CH2-、4-硝基苄基、2-羧基苄基、4-[二苄基氨基]苄基、4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、4-羧基苄基、4-羟基-3-硝基苄基、4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、4-[-NHC(O)CH(CH2Φ)NHBoc]苄基、异丁基、甲基、4-[CH3C(O)NH-]苄基、-CH2-(3-吲哚基)、正丁基、叔丁基-OC(O)CH2-、叔丁基-OC(O)CH2CH2-、H2NC(O)CH2-、H2NC(O)CH2CH2-、BocNH-(CH2)4-、叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、HOOCCH2-、HOOC(CH2)2-、H2N(CH2)4-、异丙基、(1-萘基)-CH2-、(2-萘基)-CH2-、(2-苯硫基)-CH2-、Φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、环己基-CH2-、苄氧基-CH2-、HOCH2-、5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、2-吡啶基-CH2-、3-吡啶基-CH2-、4-吡啶基-CH2-、5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、N-苄基哌啶-4-基-CH2-、N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-、H3CSCH2CH2-、1-N-苄基咪唑基-4-基-CH2-、异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、苯基-C(O)NH-(CH2)4-、苄基-C(O)NH-(CH2)4-、烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、4-咪唑基、4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、4-[(苄基)2N-]苄基、4-氨基苄基、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、NH2C(O)CH2-、Φ-CH＝、2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、4-[环戊基乙炔基]-苄基、4-[NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基]-苄基、1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、咪唑-5-基-CH2-、6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、4-[2’-羧甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-Φ-]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ-]苄基、-CH2C(O)NH(CH2)4Φ、4-[Φ(CH2)4O-]苄基、4-[-C≡C-Φ-4’-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-Φ]苄基、4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]苄基、-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-Φ)、-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基、-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、4-[-C≡C-CH2-O-4’-(C(O)OC2H5)苯基]苄基、4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)、3-氨基苄基、4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]苄基、甲基、-CH2C(O)NHCH(CH3)Φ、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-Φ、-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-Φ、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)Φ、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、-CH2C(O)NH-4-[NHC(O)CH3-苯基]、-CH2C(O)NH-4-吡啶基、-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基、4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、对[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)哌嗪基]苄基、4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)哌嗪-1-基]苄基、4-[-OCH2CH2N(Φ)CH2CH3]苄基、4-[-OCH2-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基、4-[二正戊基氨基]苄基、4-[正戊基氨基]苄基、4-[二异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、对-[-OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2-(4-间氯苯基)哌嗪-1-基]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)哌啶基]苄基、4-[-OCH2CH2N(苄基)2]苄基、-CH2-2-噻唑基、3-羟基苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基、4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄基、对-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)哌嗪基]苄基、-(CH2)4NH-Boc、3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基、4-[-OCH2COOH]苄基、4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基、4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2Φ)-NHCbz]苄基、4-[-NHS(O)2CF3]苄基、3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基]苄基、4-[-C(＝NH)NH2]苄基、4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基、4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉基]苄基、4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、4-[-C(O)NH2]苄基、4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基、4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基、4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、4-[-OCH2C(O)OH]苄基、4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、4-[氨基苄基]苄基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基))哌嗪基]苄基、4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、3-甲氧基苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基、4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基、4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-Φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基、4-[-NHC(O)NHCH2CH2-Φ]苄基、4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)哌啶基]苄基、4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-苯基)-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基]苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基、3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、4-苄基苄基、2-羟基乙基、4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[ΦCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、4-[(全氢化吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基、2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、4-[(1’-Boc-全氢化吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、4-[N-乙烯基磺酰基氨基]苄基、4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]苄基、4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-(ΦNHC(S)NH)苄基、4-(EtNHC(S)NH)苄基、4-(ΦCH2NHC(S)NH)苄基、3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基、3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基、4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基、4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基、4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、4-[ΦCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基、4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)-NH-]苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-[ΦCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]丁基、4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基、4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基、4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基、4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基、4-[(CH3)2CH2NC(O)CH2-O-]苄基、4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-[ΦCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基、4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、N-Cbz-NHCH2-、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]苄基、4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、(CH3)2NC(O)CH2-、4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-三氟甲基苄基、4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、4-[CH3OC(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)-O-]苄基、4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]苄基、3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基、4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基砜)C(O)NH-]苄基、4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基、(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基、4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)、(吡啶-4-基)甲基-、4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)C(O)O-]苄基、4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、对-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)]-苄基、3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基、4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、N-Boc-2-氨基乙基-、4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、4-(咪唑-2’-酮-1’-基)苄基、4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、3，4-二氧亚乙基苄基、3，4-二氧亚甲基苄基、4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、4-(3’-甲酰基咪唑-2’-酮-1’-基)苄基、4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2-NH2)NHBoc]苄基、[2’-[4”-羟基-4”-(3”’-甲氧基噻吩-2”’-基)哌啶-2”-基]乙氧基]苄基、和对-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
13.权利要求2的化合物，其中R6选自2，4-二氧代四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-对-CH3-φ、其中R8是氢、甲基、异丙基或苄基的-NHOR8、O-(N-琥珀酰亚氨基)、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、其中z是1或2且W选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基的-O(CH2)zNHC(O)W、-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环基，且R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
14.选自下述化合物的化合物：
N-(甲苯-4-磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-(4-硝基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-苯丙氨酸；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环己基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸甲酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丁基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-α-甲基脯氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异哌啶甲酰氨基)苯丙氨酸；
[1-(N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基氨基)环丙基-1-羰基]-L-苯丙氨酸甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸甲酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸乙酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)环亮氨酰基-L-苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(2-溴苯甲酰氨基)苯丙氨酸乙酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(1-甲基哌啶-4-氧基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(异烟酰氨基)苯丙氨酸；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-苯丙氨酸甲酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-1-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯；
N-(α-甲苯磺酰基)-N-甲基-α-甲基丙氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-D-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-D-酪氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-N-甲基环亮氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯丙氨酸1-(三甲基乙酰氧基)甲酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯；
N-(甲苯-4-磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-[N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基氧基]苯丙氨酸；
N-(4-氟苯磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯；
N-(4-氟苯磺酰基)-α-甲基脯氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)苯丙氨酸；
及其可药用盐和其中一种酯被选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯和叔丁酯的另一种酯替换的任一上述酯化合物。
15.在生物样品中结合VLA-4的方法，包括将生物样品与如权利要求1或2所述的化合物在所述化合物能结合VLA-4的条件下接触。
16.药物组合物，其中含有可药用载体和治疗有效量的下式所示化合物：
Figure A9880776200151
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基，并且R1和R2以及与R2结合的氮原子和与R1结合的SO2基可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R3选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、和取代的杂环基，其中当R2不与R1形成杂环基时，则R2和R3以及与R2结合的氮原子和与R3结合的碳原子可一起形成杂环基或取代的杂环基；
R4选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，并且当R3不与R2形成杂环基时，则R3和R4可与它们所挂接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R5选自异丙基、-CH2X和＝CH-X，其中X选自氢、羟基、酰氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代烷基、羧基环烷基、羧基取代环烷基、羧基芳基、羧基取代芳基、羧基杂芳基、羧基取代杂芳基、羧基杂环基、羧基取代杂环基、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，条件是：当R5是＝CH-X时，则在通式IA中，与R5相连的碳原子上就没有H，并且X不是羟基；
R6选自2，4-二氧代四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)、氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、-O-(N-琥珀酰亚氨基)、-NH-金刚烷基、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、其中Y是氢、烷基、取代的烷基、芳基、和取代的芳基的-NHOY、其中p为1-8的整数且Y的定义同上的-NH(CH2)pCOOY、其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代芳基、且R10选自氢和其中R11为烷基的-CH2COOR11的-OCH2NR9R10、和-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；并且X选自氧和硫；
及其可药用盐，
条件是：
A.当R1是邻羧甲基苯基、R2是氢、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
B.当R1和R2一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基；
C.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是乙氧基；
D.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对羟基苄基且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
E.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基或环己基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；
F.当R1是苄基、R2、R3和R4是甲基、R5是对-[N，N-(二甲基氨基)羰基氧基]苄基、且Q是-C(O)NH-时，则R6不是叔丁氧基；和
G.当R1是对甲基苯基、R2和R3以及R2所挂接的氮原子和R3所挂接的碳原子一起形成吡咯烷基、R4是甲基、R5是对羟基苄基时，则R6不是叔丁氧基；
H.当R1和R2与它们所分别挂接的SO2和氮原子一起形成苯并异噻唑酮杂环、R3是甲基、R4是甲基、R6是羟基、且Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；
I.当R1是对甲基苯基、R2是氢、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环己基、R6是羟基、且Q是-C(O)NH-时、则R5不是苄基；和
J.当R1是对甲基苯基、R2是甲基、R3和R4与它们所挂接的碳原子一起形成环戊基、R6是羟基、且Q是-C(O)N(CH3)-时、则R5不是苄基。
17.在患者中治疗由VLA-4介导的炎症的方法，包括将如权利要求16所述的药物组合物对所述患者给药。
18.根据权利要求17的方法，其中所述炎症选自哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑脊膜炎、脑炎、中风、和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如在成人呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤。
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