CN1276785A - N－烷酰基苯丙氨酸衍生物 - Google Patents

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陈利
罗伯特·W·格思里
黄泰南
肯尼思·G·赫尔
阿基萨拉奥·西德杜里
杰斐逊·W·蒂利
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物,它具有VCAM－1与表达VLA－4的细胞之间结合作用的抑制活性。该化合物可用于治疗涉及VCAM－1与表达VLA－4的细胞结合的疾病症状和/或损伤。

Description

N-烷酰基苯丙氨酸衍生物
血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)是免疫球蛋白(Ig)超基因家族的一员，它是在活化的、而不是静息的内皮上表达的。整联蛋白VLA-4(a4b1)是VCAM-1的主要受体，它是在多种细胞类型上表达的，包括循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和单核细胞，但不包括嗜中性白细胞。VCAM-1或VLA-4抗体能够体外阻断这些单核白细胞以及黑素瘤细胞与活化内皮的粘连。这两种蛋白质的抗体在若干炎症的动物模型中对抑制白细胞浸润和防止组织损伤都是有效的。抗VLA-4单克隆抗体在佐剂诱发的关节炎中阻断T细胞渗出，在哮喘模型中防止嗜曙红细胞蓄积和支气管缩小，在实验性自体免疫性脑炎(EAE)中减少麻痹和抑制单核细胞及淋巴细胞浸润。抗VCAM-1单克隆抗体可延长同种异体移植心脏的存活时间。最近的研究证明，抗VLA-4单克隆抗体能够预防非肥胖性糖尿病小鼠的胰岛炎和糖尿病，显著缓解结肠炎的棉顶狨小绢猴模型的炎症。
因此，抑制VLA-4和VCAM-1等含α4整联蛋白之间的相互作用的化合物将可用作治疗剂，用于慢性炎性疾病的治疗，例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、肺部炎症(例如哮喘)和炎性肠病(IBD)。
因此，本发明涉及下式的新化合物：
Figure A9881027700281
及其药学上可接受的盐和酯，其中X、X’、Z和Y是如下定义的，它可抑制VCAM-1与VLA-4的结合，还涉及用于制备该化合物的方法，药物，该药物的生产方法和该新化合物在疾病治疗中的用途，尤其是因该结合作用而引起的炎性疾病。
本说明书中单独或组合使用的术语“低级烷基”指最多含有六个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等  低级烷基可以被一个或几个基团取代，取代基独立地选自环烷基、硝基、芳氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和取代的氨基，例如低级烷氧羰基氨基。取代的低级烷基实例包括2-羟乙基、3-氧丁基、氰甲基和2-硝基丙基。
术语“环烷基”指未取代或取代的3至7元碳环。按照本发明，有用的取代基是羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、杂芳基和取代的氨基。
术语“杂环烷基”指未取代或取代的5至6元碳环，其中的一个或两个碳原子被独立地选自O、S和N的杂原子取代。优选的杂环烷基是吡咯烷基和吗啉基。
术语“低级烷氧基”指最多含有六个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语“低级烷硫基”指通过一个二价硫原子连接的低级烷基，例如甲巯基或异丙巯基。
术语“芳基”指单环或二环芳香基团，例如苯基或萘基，该芳基是未取代的或者被常规的取代基取代。优选的取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，羟基，羟基烷氧基，卤素，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟烷基，烷酰基，芳酰基，芳基炔基，杂芳基(尤其是四唑基)、低级炔基和低级烷酰氨基。按照本发明可以使用的芳基实例是未取代的苯基、间或邻硝基苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、间甲基硫代苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，6-二氯苯基、间全氟苯基、1-萘基等。
术语“芳烷基”指如前文所定义的低级烷基，其中的一个或几氢原子被如本文所定义的芳基或杂芳基取代。按照本发明，任何常规的芳烷基都是可以使用的，例如苄基、苯乙基等。
术语“杂芳基”指未取代或取代的5或6元单环杂芳环或9或10元二环杂芳环，含有1、2、3或4个独立为N、S或O的杂原子。杂芳基环的实例是吡啶、苯并咪唑、吲哚、咪唑、噻吩、异喹啉、喹唑啉、四唑等。在杂芳基的定义中包括了如上定义的“芳基”取代基。按照本发明，有用的多种杂芳基阐述在实施例56、57、74、364和381-386中。
术语“低级烷氧羰基”指通过一个羰基连接的低级烷氧基。烷氧羰基的实例是乙氧羰基等。
术语“低级烷基羰基氧基”指通过一个氧原子连接的低级烷基羰基氧基，例如乙酰氧基。
术语“低级烷酰基”指通过一个羰基连接的低级烷基，在上述定义的意义上涵盖乙酰基、丙酰基等基团。低级烷酰基可以被一个或几个基团取代，取代基选自羟基羰基、芳酰基或芳氧基、低级烷氧基、氟、苯基、环烷基、低级烷氧羰基、氨基或低级烷氧羰基氨基。
术语“低级烷基羰基氨基”指通过一个氮原子连接的低级烷基羰基，例如乙酰氨基。
术语“芳酰基”指通过一个羰基连接的单环或二环芳基或杂芳基。芳酰基的实例是苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、2-萘基等。
在第一方面，本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure A9881027700301
其中X和X’之一是氢、卤素或低级烷基，另一个是下式基团
Figure A9881027700302
其中：
R1是氢或低级烷基，
R15是氢、卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、烷硫基低级烷基、烷基亚磺酰基低级烷基、烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳氧基、芳酰基、芳基或式R17-C≡C-基团，
R16是H、卤素、硝基、氰基、低级烷基、OH、全氟低级烷基或低级烷硫基，
R17是H、芳基、杂芳基或低级烷基，它是未取代的或者被OH、芳基或杂芳基取代，
a是0或1；
或者X和X’之一是下式基团：
Figure A9881027700311
其中Het是5或6元杂芳环，含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，
或者
Het是9或10元二环杂芳环，含有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子；
a、R1、R15和R16是如X-6所定义的，
R30是氢或低级烷基，或者不存在；
或者X和X’之一是下式基团：
Figure A9881027700312
其中：
R18是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，
R19是取代或未取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，
R20是取代或未取代的低级烷基、芳酰基、可选被羧基、芳酰基或芳氧基取代的低级烷酰基；
Y是下式基团：
Figure A9881027700313
其中：
R22和R23独立地是芳基、杂芳基或低级烷基，它是未取代的或者被一个或几个氯、溴、硝基、羟基、低级烷氧基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或氰基取代，
R24是芳基、氰基、烷基磺酰基或低级烷基，或者是未取代的或被芳基或杂芳基环取代的链烯基，当R22是芳基，R23是芳基或低级烷基时，R24是H，R22、R23和R24中的碳原子总数为6至14；或者
Y是下式的3-7元环：
Figure A9881027700321
其中：
R25是低级烷基、未取代的或氟取代的低级链烯基或式R26-(CH2)e-基团，
R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基，或者R26是式NR28R29基团，其中：
R28是H或低级烷基，
R29是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、可选被取代的氨基羰基、可选被取代的低级烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、杂环烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基硫代羰基，或者R28和R29与它们所连接的氮原子共同构成一个含有一个或两个杂原子的4、5或6元饱和杂环，第二个杂原子是O、S或N-R27；
Q是-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)f-，或者当f＝0时，Q是一个键，
R27是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧羰基，
环中的碳原子是未取代的或者被低级烷基或卤素取代，
e是一个0至4的整数，
f是一个0至3的整数，
虚线指一个键，可以存在也可以不存在；
Z是氢或低级烷基。
式1化合物中，X’优选为氢，这意味着X是X-6、X-7或X-10基团。当Z是低级烷基时，甲基是优选的。Z优选为氢。
其中该基团是X-6的式1化合物中，基团R15和R16优选为独立地是氢、低级烷基(尤其是甲基)、硝基、卤素(尤其是氯或氟)、全氟低级烷基(尤其是三氟甲基)、氰基或苯氧基，或者R15是苯氧基，R16是H。R1优选为氢，a优选为0。
尤其优选的基团X-6是下式基团：
Figure A9881027700331
基团X-7中，Het优选为5或6元单环杂芳环，含有1、2或3个氮、或一个氮与一个硫、或一个氮与一个氧。更优选的杂芳环单独是当X-7中的Het是二环杂芳环时，它优选含有1至3个氮原子作为杂原子。更优选的二环杂芳环是4-喹啉基、1-异喹啉基或
Figure A9881027700333
R15优选为氢、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、全氟低级烷基、低级烷硫基、低级烷酰基或芳基。更优选的R15是异丙基、甲基或苯基。
R16优选为氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基或全氟低级烷基，R16特别是甲基或三氟甲基。
X-7中的R30优选为氢或低级烷基，尤其是甲基。
最优选的基团X-7选自：
Figure A9881027700341
基团X-10中，R18优选为苯基，其中的苯环是未取代的或者被卤素单取代，或者R18是苯基低级烷基，最优选的是苯基，氯苯基、尤其是4-氯苯基或苯乙基。
R19优选为未取代的或者被吡啶基或苯基取代的低级烷基，其中该苯环是未取代的或者被低级烷氧基或卤素单取代。更优选的R19是甲基、异丁基、苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基或2-吡啶甲基。
R20优选为可选被取代的低级烷酰基。更优选的R20是乙酰基、丁酰基、苯氧基乙酰基、琥珀酰基或戊二酰基。
最优选的基团X-10选自：
Figure A9881027700351
Figure A9881027700371
Figure A9881027700381
基团Y-1中，R22和R23优选为低级烷基或苯基，R24优选为低级烷基，但是当R22是芳基，R23是芳基或低级烷基时，R24优选为氢。
更优选的基团Y-1是
基团Y-2优选于Y-1，其中的Q优选为-(CH2)f-，或者当f＝0时，Q是一个键。优选地，Q是1、2或3。优选地，该附加的键是不存在的。R25优选为低级烷基，低级烯基、优选为3-丁烯-1-基，氟取代的低级烯基、优选为3，3-二氟-2-丙烯-1-基，或式R26-(CH2)e-基团，其中e是一个0至4的整数。优选地，R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、硝基，或者R26是式-R28R29基团，其中R28是H或低级烷基，R29优选为氢、低级烷基、低级烷氧羰基、可选被取代的氨基羰基、可选被取代的低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基，或者R28和R29与它们所连接的氮共同构成一个可含有一个氧原子的4、5或6元饱和杂环。
优选地，R28是H。优选地，R26是CH3S(O)2、CH3S-、CH3SO-、CH3O-、CH3CO-、NC-、N3-或HO-，当R26是芳基时，它优选为未取代或单取代的苯基，取代基是氰基，卤素、优选为氯，低级烷氧基、优选为甲氧基，低级烷基、优选为甲基，或四唑基，它是未取代的或者被甲基取代，或者R26是被低级烷氧基、优选为甲氧基二取代的苯基，最优选为3，4-二甲氧基苯基。
优选地，R29的低级烷酰基中的烷基是未取代的或者被低级烷氧基、氟、苯基、环烷基、低级烷氧羰基、氨基或低级烷氧羰基氨基取代。更优选的未取代或取代的低级烷酰基是CH3CO-、(CH3)3CCO-、CH3(CH2)3CHCH3CO-、CH3OCH2CO-、CF3CO-、C6H5CH2CO-、CH3OCO(CH2)2CO-、环戊基CH2CO-、H2NCH2CO或(CH3)3COCO-NH(CH2)2CO-。
R29中，氨基羰基优选为未取代的或者被低级烷氧羰基、苄基、优选的低级烷基或单环芳基取代。更优选的未取代或取代的氨基羰基是H2NCO-、CH3NHCO-、CH3OCONHCO-、C6H4NO2NHCO-或C6H5-CH2NHCO-。
其他实施方式中，R29是(CH3)3COCO-、甲氨基硫代羰基、4-甲氧基苯基羰基、3-三氟甲基苯基羰基、
Figure A9881027700391
-NR28R29是-NH2或-N(CH3)2，R28和R29一起是4-吗啉基。
最优选的Y-2选自由下式之一代表的基团：
Figure A9881027700392
Figure A9881027700401
本发明化合物包括它的药学上可接受的盐和酯。本发明的某些优选的酯被发现可用于提高本发明化合物的生物利用度。这些优选的酯如下式所示：
Figure A9881027700411
其中X、X’、Z和Y是如上所述的，R31是低级烷基，或者R31是式P-1基团：
Figure A9881027700412
其中：
R32是氢或低级烷基，
R33是氢、低级烷基、芳基，
R34是氢或低级烷基，
h是一个0至2的整数，
g是一个0至2的整数，
h与g之和为1至3；或者
R31是式P-2基团：
Figure A9881027700413
其中：
R32、g和h是如前文所定义的，
T是O、S、-(CH2)j-、一个键(当j＝0时)或式N-R35基团，
R35是氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基，
j是0、1或2。
R31优选为乙基或2-(4-吗啉基)乙基。
本发明化合物可以以立体异构体和非对映异构体的形式存在，所有这些均包括在本发明的范围内。
优选的本发明化合物选自：
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[N-(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(2-氨基-1-氧乙基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧乙基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-[[(甲氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲磺酰)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(乙酰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(甲氨基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲氧羰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲亚磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，4-二甲基吡啶-3-基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，或
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸。
其他优选的化合物选自：
Figure A9881027700431
Figure A9881027700441
Figure A9881027700451
Figure A9881027700461
Figure A9881027700481
Figure A9881027700501
Figure A9881027700511
Figure A9881027700521
Figure A9881027700531
Figure A9881027700541
本发明化合物抑制循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和单核细胞(“VLA-4表达细胞”)上VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4的结合。这些细胞上VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4的结合作用已知涉及某些疾病状态，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病，特别涉及嗜曙红细胞与肺内皮的结合，这种结合作用是肺部炎症的病因，发生在哮喘中。因此，本发明化合物对于哮喘的治疗将是有用的。
另一方面，基于它们抑制循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和单核细胞上VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4的结合的能力，本发明化合物可被用作药物，用于已知与这种结合作用有关的病症的治疗。这些病症的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘和炎性肠病。本发明化合物优选地用于涉及肺部炎症的疾病的治疗，例如哮喘。发生在哮喘中的肺部炎症涉及嗜曙红细胞浸润到肺中，在肺中嗜曙红细胞与已被某些哮喘触发事件或物质活化的内皮结合。
而且，本发明化合物也抑制VCAM-1和MadCAM与细胞受体α4β7的结合，该受体也称LPAM，是在淋巴细胞、嗜曙红细胞和T细胞上表达的。对于α4β7与不同配体的相互作用在炎性条件(例如哮喘)中的确切作用尽管是不完全了解的，不过抑制α4β1和α4β7受体结合作用的本发明化合物对哮喘的动物模型是特别有效的。而且，对α4β7单克隆抗体所作的工作表明，抑制α4β7与MadCAM或VCAM结合的化合物可用于炎性肠病的治疗。在疾病损伤或症状的原因涉及这种结合作用的其他疾病的治疗中，它们也将是有用的。
本发明化合物可以口服、直肠或胃肠外给药，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮；或者舌下，或者作为眼科学制剂，或者作为气雾剂，用于肺部炎症的治疗。给药剂型的实例是胶囊、片剂、口服悬液或溶液、栓剂、注射溶液、滴眼剂、软膏或喷雾溶液。
静脉内、肌内、口服或吸入给药是优选的给药方式。本发明化合物以有效量给药的剂量取决于具体活性成分的性质、患者的年龄和要求以及给药方式。剂量可以通过任何常规的方法确定，例如限量临床试验。因此，本发明进一步包括治疗疾病患者的方法，在这种疾病中VCAM-1或纤连蛋白与VLA-4表达细胞的结合是疾病症状或危害的致病因素，该方法包括使用足够量的抑制VCAM-1或纤连蛋白与VLA-4表达细胞结合的本发明化合物，以减少所述症状或所述危害。一般来说，优选的剂量是0.1-100mg/kg体重每天，特别优选的剂量是1-25mg/kg每天，尤其优选的剂量是1-10mg/kg体重每天。
本发明进一步涉及药物组合物或药物，其中含有药学上有效量的本发明化合物和药学上与治疗学上可接受的载体。该组合物可以用任何常规的方法配制，使本发明化合物与治疗学上的惰性载体物质一起制成盖伦给药剂型。如果需要的话，可以加入另外一种或几种治疗学上的活性物质。
片剂或颗粒剂可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体组合物例如可以是无菌水溶性溶液的形式。胶囊在活性成分以外可以含有填充剂或增稠剂。而且，也可以加入改进味道的添加剂以及通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质以及改变渗透压的盐、缓冲剂和其他添加剂。
前述载体原料和稀释剂可以包括任何常规的药学上可接受的有机或无机物，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇等。
片剂和胶囊等口服单位剂型优选地含有25mg至1000mg本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。
一般来说，式1化合物其中X、X’、Z和Y是如权利要求1所定义的，
的制备方法的特征在于式1b化合物
Figure A9881027700562
其中X、X’、Z和Y已如定义所示，R是保护基团或固体载体，
如果需要的话，断开该保护基团或固体载体，将式1化合物转化为药学上可接受的盐。
保护基团可以是烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，载体可以是一种用在固相合成中的树脂，例如Wang树脂。断裂条件取决于最终化合物的取代方式，下文结合用于制备式1化合物及其盐和酯的合成途径对所用保护基团进行详细描述。
反应流程1中，其中R1是H或低级烷基的式1化合物是已知的或者可以通过标准方法学制备，在一种苄型醇的存在下将其用一种能够选择性还原硝基的还原剂处理。该操作最好在式R2-OCOX的衍生剂的存在下进行(式中X是离去基团，R2是叔烷基、苄基等)，生成易于断开的保护基团，由此直接得到式2化合物。例如，该操作适宜这样进行，在二叔丁基碳酸氢盐的存在下，在乙酸乙酯中用Pd(C)催化氢化1，得到2的衍生物，其中R2是叔丁基。
在一种适当的溶剂中，例如二氯甲烷，利用多种能够将苄型醇氧化为对应的醛的氧化剂之一，例如活化的二氧化锰，可以转化为式3的醛。通过式4的维蒂希试剂处理，可以使3反应得到式5的脱氢氨基酸，式4中R3是低级烷基，R4是烷氧基，例如苄氧基或叔丁氧基，或者代表本发明化合物的酰基的一部分，例如取代的低级烷基或取代的环烷基。例如，在一种适当的碱的存在下，例如四甲基胍，将3用(±)-N-(苄氧羰基)-α-膦酰甘氨酸三甲酯处理，直接得到式5的脱氢氨基酸，R3＝甲基，R4＝苄氧基。5的对映选择还原为L-氨基酸6可以利用大量适用于该目的的还原剂之一进行，例如最近描述的乙基DuPHOS铑试剂(Burk，M.J.，Feaster，J.E.；Nugent，W.A.；Harlow，R.L.《美国化学会会志》1993，115，10125)，基本上使用该文献的操作。
反应流程1
Figure A9881027700581
一种将结构6化合物转化为本发明化合物的方法如反应流程2所示。在依赖于R2以及R3和R4的极性选择的条件下可以除去组成R2的保护基团。这些基团的选择将依赖于特定的目标化合物。各种常用保护基团及其用途描述在“T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd edition，Wiley Interscience，New York，1991”。例如，当R2是叔丁基，R3是低级烷基，R4是苄氧基或者代表本发明化合物的酰基的一部分，例如取代的低级烷基或取代的环烷基时，在适当净化剂的存在下，例如三乙基硅烷或茴香醚，单用三氟乙酸或其二氯甲烷溶液处理，得到式7化合物。该化合物能够与式8的羧酸偶联得到式9化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下。在式8的羧酸中，R5可以代表取代的烷基、取代的芳环或取代的杂芳环。R5也可以组成适当被保护的反应性官能团，以在最后转化为本发明化合物。这些基团的选择和使用对本领域技术人员来说是很清楚的。
反应流程2
Figure A9881027700591
根据R4的选择和最终合成目标是酯还是酸，化合物9可以是本发明化合物，或者在R4是保护基团、例如苄氧基的情况下，可以在适当条件下除去之，例如在一种适当的溶剂中，例如低级醇，经过Pd(C)的催化氢化，得到式10化合物。该中间体能够与式11的羧酸偶联得到式12化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下。在式11的羧酸中，R6可以代表本发明化合物的一部分，例如取代的烷基或取代的环烷基。这些化合物是已知的或者可以按照已知方法制备。R6也可以组成适当被保护的反应性官能团，以在最后转化为本发明化合物。这些基团的选择和使用对本领域技术人员来说是很清楚的。这些化合物的一般制备方法阐述在反应流程13中。如果酸13是目标化合物，那么利用标准水解条件可以进行式12化合物的转化，该条件适合于R3和任何作为R5与R6的一部分存在的官能团的特定选择。在R3是低级烷基的情况下，行之有效的方法一般是在含水THF中用一种碱金属氢氧化物进行处理，例如氢氧化锂。
反应流程3中，式14化合物与式11的羧酸偶联得到式15化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下，式14中的R7是低级烷基，它起到保护基团或适用于前体药物的基团的作用，例如甲基、乙基、叔丁基等，或者代表与一种固相树脂的连接，例如Wang树脂。15的硝基的还原可以通过催化氢化进行，例如使用Pd(C)作为催化剂，或者通过一种标准还原剂的处理，例如SnCl2。所得结构16化合物可用作若干系列化合物的关键中间体。在流程3中所突出的场合，它能够与式8的羧酸偶联得到式17化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下。根据R7的性质，化合物17可以是本发明化合物，或者通过适当的水解操作可以转化为本发明化合物，例如在R7是低级烷基的情况下，在含水醇中通过过量碱金属氢氧化物的处理进行水解，例如氢氧化锂。当R7代表一种适合于固相合成的树脂时，适当的水解条件将取决于树脂的选择。在Wang树脂的情况下，在适当净化剂的存在下，用三氟乙酸处理得到式18的酸。
反应流程3
在特别适合于固相合成的方法中，式19的N’-Alloc-氨基-Nα-Fmoc保护的苯丙氨酸衍生物能够与适合于固相合成的树脂偶联，例如Wang树脂，反应使用标准的偶联操作，例如通过与2，6-二氯苯甲酰氯生成混合的酸酐，并在一种极性、非质子传递溶剂中进行偶联反应，例如N-甲基吡咯烷酮，得到结构20化合物，其中R7，代表该树脂。Alloc基团可以用标准方法除去，例如在一种催化剂的存在下，该催化剂是pd0源，例如Pd(Ph3P)2Cl2，用一种还原剂进行处理，例如nBu3SnH，得到结构21的胺衍生物。该化合物能够与式8的羧酸偶联得到式22化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下。Fmoc保护基团可以从22中除去，反应使用肽化学实践中熟知的标准碱处理法，例如在DMF中用哌啶处理，得到式23胺。所得化合物23能够与式11的羧酸偶联得到式24化合物，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下。最后，在依赖于树脂的特定选择的条件下，结构24化合物能够从树脂上断开。例如，在Wang树脂的情况下，必要时在净化剂的存在下，在二氯甲烷中用三氟乙酸进行酸处理，将得到式18化合物。
根据特定的合成目标，可以改变从19中除去保护基团的顺序，使Fmoc基团首先被除去，再使所得的胺与式11的酸偶联，然后除去Alloc基团，使产物与式8的酸偶联，再从树脂上断开。也可以改变保护基团的选择，以反映树脂的反应性和组成R5与R6的任何官能团的性质。
反应流程4
来源于3-或4-(烷氨基)苯丙氨酸衍生物的化合物可按反应流程5制备。在一种适当的溶剂中，例如乙醚，式16或7化合物可以用重氮甲烷处理，分别得到式25和26产物，其中的R8是甲基。另一种选择是，式16或7化合物可以用一种低级烷基醛或酮处理，例如丙酮，得到中间体席夫碱，继而在一种有机酸的存在下，例如乙酸，用氰基硼氢化钠进行催化氢化或还原，得到式25或26化合物，其中的R8是除甲基以外的低级烷基。化合物25或26可以如上反应流程2和3所述，分别转化为前体药物酯27或28、或者对应的酸29或30。
反应流程5
Figure A9881027700641
对3-或4-磺酰氨基苯丙氨酸衍生物的制备来说，式7、16、25或26化合物可以与式31的磺酰氯反应，式31中的R9是取代的芳基或杂芳基部分，反应条件是在一种惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在一种非亲核性碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，在约0℃至室温下，分别得到结构32或33化合物，反应流程6中对化合物7和26进行了阐述。如果需要的话，使用上述反应流程2和3的通用方法，这些化合物可以进一步转化为式34和35化合物。而且，使用流程2所述的通用化学方法，基团R4CO-可以被基团R6CO-代替。
对来源于3-或4-氨基甲基苯丙氨酸的化合物的制备来说，可以利用反应流程7所示的操作。其中R10是低级烷基的式36的3-或4-羟甲基苯甲酸酯是已知化合物或者可以按照已知方法制备，将其用一种其中R11-R13是低级烷基或苯基的硅烷化剂进行处理，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯，反应条件是在一种惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在咪唑的存在下，在约0℃下，得到甲硅烷基被保护的式37化合物。37的还原反应可以使用多种适合的还原剂进行，例如氢化锂铝，反应条件是在一种惰性溶剂中，例如乙醚或四氢呋喃，在约0℃的温度下，然后经过含水处理得到中间体醇，后者可以被任何若干适合于氧化苯甲醇得到对应的醛的氧化剂氧化，例如活化二氧化锰，得到式38的醛。单甲硅烷基被保护的二醇或者可以通过副产物的单硅烷化和分离而从3-或4-羟甲基苯甲醇得到。另一种选择是，使用二异丁基氢化铝在低温、例如-78℃下，可以直接将式37的酯还原为式38的醛。
用式4的维蒂希试剂进行处理，可将38还原为式39的脱氢氨基酸，式4中的R3是低级烷基，R4是烷氧基，例如苄氧基或叔丁氧基，或者代表本发明化合物的酰基的一部分，例如取代的低级烷基或取代的环烷基。例如，在一种适当的碱的存在下，例如四甲基胍，将38用(±)-N-(苄氧羰基)-α-膦酰甘氨酸三甲酯处理，直接得到式39的脱氢氨基酸，R3＝甲基，R4＝苄氧基。39的对映选择还原为L-氨基酸40可以利用大量适用于该目的的还原剂之一进行，例如最近描述的乙基DuPHOS铑试剂。将对本领域技术人员容易明白的是，进一步将40转化为本发明化合物的最佳操作将取决于R4和R3的选择。在R3是低级烷基和R4是苄氧基的情况下，转化为式41的胺适宜的是通过Pd(C)催化转移氢化40而进行，反应条件是在一种适当的溶剂中，例如甲醇，在作为还原剂的甲酸铵的存在下。如上反应流程2所述可以用式11的羧酸进行41的酰化，得到式42化合物。甲硅烷基保护基团的除去条件将取决于R11-R13的特定选择。在R11、R12＝甲基和R13＝叔丁基的情况下，该基团通过用一种强酸处理是易于除去的，例如盐酸，反应条件是在一种适当的溶剂中，溶剂因R3的选择而异，例如若R3是甲基，则溶剂是甲醇。
使用对类似转化来说是成熟的操作，可将所得式43的苄型醇转化为式45的胺。例如，在一种质子受体的存在下，例如吡啶，通过用甲磺酰氯的处理可将式43的醇转化为一种离去基团，例如甲磺酸盐，然后在一种极性非质子传递溶剂中，例如二甲基甲酰胺，用一种碱金属叠氮化物取代，例如叠氮化钠。另一种选择是，从43到式44叠氮化物的转化可以直接用二苯基叠氮膦酸(phosphorazidate)处理而进行，例如下述：Thompson，A.S.；Humphrey，G.R.；DeMarco，A.M.；Mathre，D.J.；Grabowski，E.J.J.《有机化学杂志》1993，58，5886-5888。叠氮化物44到式45的胺的还原反应可以通过大量适合于叠氮化物转化为胺的方法进行，例如在一种惰性溶剂中，例如二氯甲烷或THF，用一种膦处理，例如三苯膦，然后进行含水处理，或者在一种适合于催化氢化的溶剂中，例如低级链烷醇或四氢呋喃，用一种适当的催化剂进行催化氢化，例如Pd(C)。使用其他反应流程中所述的适用于游离胺的操作，可将所得式45的胺转化为对应的本发明化合物。例如，在反应流程2所述条件下，使45与式8的羧酸偶联得到式46的酰胺，如果需要的话，通过如反应流程2所述的碱催化水解，可将46进一步转化为式47的酸。
反应流程6
反应流程7
Figure A9881027700681
对尿素衍生物的合成来说，式26化合物可用式49的异氰酸酯处理，式49中R14是取代的芳基、取代的杂芳基或取代的低级烷基，该
取代基具有潜在的反应性，利用常规的保护基团适当予以保护，反应条件是在一种适当的惰性溶剂中，例如二氯甲烷，得到式50的尿素。更普遍的是，式26化合物可用一种光气等价物处理，例如三光气，反应条件是在一种惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在一种非亲核性质子受体的存在下，例如二异丙基乙胺，得到式48的中间体  随后，将式48化合物用式51的胺处理，式51中R15和R16独立地是氢、取代的低级烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或者共同构成取代的5、6或7元环，得到式52化合物。必要时可如反应流程5所述将50或52进一步转化为本发明化合物。
反应流程8
对酰亚胺的合成来说，利用结构53的氨基苯丙氨酸衍生物，其中R1是H或低级烷基，R6是如前文所定义的，R7”是H或易于断开的基团，例如取代的苄基、叔丁基、烯丙基等，或者如果需要终产物是一种前体药物酯的话，就是该酯基，例如乙基。式53化合物易从反应流程2中所述中间体得到。在一种惰性溶剂中，例如二氯甲烷，式53化合物与式54的环状酸酐反应得到环打开的式55中间体。由54所代表的结构包括双环分子，该分子可以组成稠合的芳香环或杂芳环。代替54的是，还可能使用能够生成环状酰亚胺的二羧酸。在后者情况下，在第一步中必须使用一种稠合剂，例如羰基二咪唑。将式55化合物用一种能够进行环化脱氢作用的试剂处理，例如羰基二咪唑，得到式56的酰亚胺。根据需要，利用适合酰亚胺官能度存在的标准化学，可以进一步对化合物56上的曾经存在于式54酸酐上的官能团进行处理和对R7”进行修饰，得到进一步的类似物。
对其中R1是卤素、优选为氯的本发明化合物的合成来说，适当的卤原子可以结合在原料中，或者在合成过程中的不同时间点插入，这取决于分子中附加官能度的性质。通过避免使用预期与卤原子反应的试剂，可将氯原子结合在结构1的化合物中，如流程1所示，并可一直进行至本发明化合物。例如，在一种质子受体的存在下，例如乙酸钠，其中R1是氢的式6化合物可用一种弱氯化剂处理，例如N-氯琥珀酰亚胺，得到对应的其中R1是氯的式6化合物。在6是来源于3-氨基-L-苯丙氨酸的情况下，继而得到的可能是区域异构体混合物，可以在整个合成中的适宜时间点进行分离。上述流程中的其他中间体可能是更适合的用于对特定目标分子进行卤化的原料。各候选原料的特有优点对本领域的技术人员来说是很清楚的。
反应流程9
Figure A9881027700701
对反应流程10中所述式62的噻唑啉酮的合成来说，可以利用结构16的氨基苯丙氨酸衍生物，其中R6和R7是如前文所定义的。16与式59的α-巯基羧酸和式60的醛反应得到式61化合物，反应条件是在60至80℃下，在一种水净化剂的存在下，例如4分子筛，在一种适当的溶剂中，例如苯、THF或一种低级醇，例如甲醇，式59中R20可以是氢、低级烷基或芳基，例如59是α-巯基乙酸，式60中R21可以是低级烷基、芳烷基或取代的芳基，例如60是苯甲醛。根据R7的性质，化合物61可以是本发明化合物，或者可以通过适当的水解操作转化为本发明化合物，例如在R7是低级烷基的情况下，在含水醇中用过量碱金属氢氧化物进行处理，例如氢氧化钠。当R7代表一种适合于固相合成的树脂时，适当的水解条件将取决于树脂的选择。在Wang树脂的情况下，在适当净化剂的存在下，用三氟乙酸处理将得到式62的酸。该反应可以用有关的苯胺来引发，例如其中R1是低级烷基或卤素的式7化合物，得到对应的噻唑啉酮。
反应流程10
Figure A9881027700711
对反应流程11中所示式67的咪唑啉酮的合成来说，可以利用结构16的氨基苯丙氨酸衍生物，其中R6和R7是如前文所定义的。化合物16是可以通过反应流程3所述的合成易于得到的。该化合物能够与式63的N-保护的α-氨基酸偶联，式63中R22可以是低级烷基或芳基，R23可以天然或非天然的D-或L-α-氨基酸侧链，或者R22与R23可以共同构成一个环，例如脯氨酸或吡啶甲酸环，R24可以是一种适合于R6、R7、R22的特定选择的标准胺保护基团，R23例如叔丁氧羰基。偶联反应可以利用标准肽偶联条件进行，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下，得到式64化合物。根据保护基团R24的性质，利用一种适当的去保护方法，得到式65化合物。在保护基团R24是Boc基团的情况下，可以通过64与HCl在二噁烷中、在室温下的反应进行去保护。化合物65与其中R21是如上定义的式60的醛反应，反应条件是在一种水净化剂的存在下，例如4分子筛，在60至80℃下，在一种适当的溶剂中，例如THF，得到式66化合物。根据R7的性质，化合物66可以是本发明化合物，或者可以通过适当的水解操作转化为本发明化合物，例如在R7是低级烷基的情况下，在含水醇中通过一种碱金属氢氧化物的处理进行水解，例如氢氧化钠，得到式67的羧酸。
反应流程11
Figure A9881027700721
对反应流程12中所述式68的咪唑啉酮的合成来说，利用结构16的氨基苯丙氨酸衍生物，其中R6和R7是如前文所定义的。在R7是低级烷基的情况下，化合物16是可以通过反应流程3所述的合成易于得到的。该化合物能够与式69的N-保护的α-氨基酸偶联，式69中R25可以是天然或非天然的D-或L-α-氨基酸侧链，R26是一种常用于肽化学中的氮保护基团，例如Fmoc基团，反应使用标准的肽偶联条件，例如HBTU，在DIPEA的存在下，在一种极性、非质子传递溶剂中，例如DMF，在0℃与室温之间的温度下，得到式70化合物。根据保护基团R26的性质，利用一种适当的去保护方法得到式71化合物。在保护基团R26是Fmoc基团的情况下，使用肽化学实践中熟知的标准碱处理法可以从70中除去之，例如在DMF中用哌啶处理，得到式71的胺。然后，化合物71可与其中R21是如前文所定义的醛60反应，反应条件是在一种水净化剂的存在下，例如4分子筛，在一种适当的溶剂中，例如二氯甲烷或THF，在25-80℃(浴温)下，得到式72的亚胺。然后，亚胺72可与一种酰化剂反应，例如式74的酰氯，其中R27可以是烷基或芳基，反应条件是在一种碱的存在下，例如DIPEA或DBU，在一种适当的溶剂中，例如二氯甲烷或THF，在25-80℃(浴温)下，得到式73的酰基咪唑啉酮。可以利用其他酰化基团，例如酸酐，适当时74可以携带被保护的取代基，该取代基后来可以在合成中的必要时间点被除去。化合物73可以是本发明化合物，或者根据R7的性质，可以通过适当的水解操作转化为本发明化合物，例如在含水醇中通过一种碱金属氢氧化物的处理进行水解，例如氢氧化钠，酸化后得到式68的羧酸。该反应可以用有关的苯胺来引发，例如其中R1是低级烷基或卤素的式7化合物，得到对应的3-酰基咪唑啉酮。
反应流程12
Figure A9881027700741
式11的酸是已知的化合物，或者可以使用标准的方法进行制备。对取代的烷基或环烷基羧酸的制备来说，可以利用烷基化反应，反应使用酸的碱金属双阴离子或对应的酯的单阴离子。例如，在一种惰性溶剂中，例如THF，式75的环烷基羧酸酯可以用一种强碱处理，例如二异丙基酰胺锂，然后加入基团R28-Lv，其中R28代表所需的侧链，例如取代的苄基、低级烷基、低级烷氧基烷基、叠氮基低级烷基等，Lv代表一种离去基团，例如溴化物、碘化物、甲磺酸盐或已知参与烯醇化酯烷基化反应的类似基团。在一种适当的溶剂中，例如含水醇，可以用碱金属氢氧化物将产物酯76水解为酸77。根据R28的性质和最终的目标，化合物77可以与一种胺偶联，例如化合物23，直接转化为该目标，或者可以在合成中的适当时间点对R28进行进一步处理。例如，如果R28是叠氮基低级烷基部分，该叠氮化物例如可以用三烷基膦试剂还原，然后通过烷基化、酰基化、磺酰化和本领域技术人员熟知的有关操作，进行产物胺的官能化。如果R28组成一种离去基团，例如末端溴原子，该基团可以被一种适当的亲核试剂替换，例如甲基硫醇钠，在这种情况下得到硫醚，它可以是所需产物，或者可以对它本身进行进一步处理，例如使用标准的反应条件氧化为亚砜或砜。其他可以用来产生得到本发明化合物的中间体的亲核试剂包括：氰化钠、甲醇钠、叠氮化钠、吗啉以及其他等等。当R28组成一种缩酮基团时，该基团可以在合成中的适宜时间点水解得到一种酮基。继而可以对该酮基进行进一步处理，例如还原为一种醇或者转化为肟等衍生物。
Figure A9881027700742
一般条件
熔点是在Thomas-Hoover仪器上测得的，未经校正。用Perkin-Elmer 241型旋光计测定旋光度。用Varian XL-200和Unityplus 400MHz分光计记录1H-NMR光谱，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。在VG Autospec或VG70E-HF质量分光计上进行电子碰撞(EI，70ev)和快速原子轰击(FAB)质谱。用于柱色谱法的硅胶是Mallinkrodt SiliCar 230-400目快速色谱用硅胶；柱子在0-5psi氮头下使用，有助于流动。薄层色谱法在玻璃薄层板上进行，板上覆盖由E.Merck供应的硅胶(E.Merck #1.05719)，在254nm UV光的观察盒中进行观察，使其暴露于I2蒸汽，或者喷以磷钼酸(PMA)的含水醇溶液，或者在暴露于Cl2后，喷以4，4’-四甲基二氨基二苯基甲烷试剂，该试剂按照E.Von Arx，M.Faupel and M Brugger《色谱法杂志》1976，120，224-228制备。
在进行反相高效液相色谱法(RP-HPLC)时使用Waters Delta Prep4000，利用3×30cm的Waters Delta Pak 15μM C-18柱，流速为40ml/分钟，所用梯度为乙腈∶水(各自含有0.75％TFA)，通常为5至95％乙腈，时间为35-40分钟，或者使用Rainin HPLC，利用41.4mm×30cm的8μM DynamaxTMC-18柱，流速为49ml/分钟，所用乙腈∶水梯度类似于上述。
二氯甲烷(CH2Cl2)、2-丙醇、DMF、THF、甲苯、己烷、乙醚和甲醇是Fisher试剂级别，除非另有说明，在使用时无需另外纯化，乙腈是FisherHPLC级别，照原样使用。
定义：
THF是四氢呋喃，
DMF是N，N-二甲基甲酰胺，
HOBT是1-羟基苯并三唑，
BOP是[(苯并三唑-1-基)氧基]三-(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯，
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子六氟磷酸酯，
HBTU是O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸酯，
DIPEA是二异丙基乙胺，
DMAP是4-(N，N-二甲氨基)吡啶，
DPPA是二苯基磷酰基叠氮化物，
DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
NaH是氢化钠，
盐水是饱和的氯化钠水溶液，
TLC是薄层色谱法，
LDA是二异丙酰胺锂，
BOP-Cl是双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯，
NMP是N-甲基吡咯烷酮。
实施例
实施例1：1-苄基环戊烷羧酸乙酯的合成
在氩气下，将二异丙胺(1.0ml，7.7mmol)的20ml无水THF溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃。一次性加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3.6ml，7.7mmol)，混合物搅拌0.5小时，转移至预冷却(-30℃)的1.0g(7.0mmol)环戊烷羧酸乙酯的10ml THF溶液中。45分钟后，加入苄基溴(0.92ml，7.7mmol)，使混合物温度升至室温过夜。所得混合物浓缩，将残余物溶于70ml乙醚，用水、1N HCl、水、饱和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发后得到的残余物用快速色谱法纯化，利用100g硅胶，用3％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1-苄基环戊烷羧酸乙酯(0.80g，45％)，为无色的油。
实施例2：1-苄基环戊烷羧酸的合成
将1-苄基环戊烷羧酸乙酯(0.40g，1.7mmol)在10ml THF与5ml甲醇中的溶液用200mg氢氧化锂水合物的5ml水溶液处理，混合物在室温下搅拌3天，再在40℃下搅拌3天。混合物用水稀释，用乙醚洗涤，用过量6N HCl酸化。含水层用乙醚萃取，合并了的萃取液用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发得到0.34g(96％)1-苄基环戊烷羧酸，为浓黄色的油。
实施例3：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊烷羧酸的合成
将二异丙胺(58ml，0.44mol)的400ml THF溶液冷却至0℃以下，滴加正丁基锂的己烷溶液(170ml，2.5N，0.43mol)，同时保持温度在0℃以下。加入完成后，滴加环戊基羧酸乙酯(55g，0.39mol)的THF(175ml)溶液，同时保持内部温度在-60与-70℃之间。加入完成后，使内部温度升至-40℃，并保持20分钟，再降回-70℃。滴加4-甲氧基苄基溴(75g，0.48mol)的175ml THF溶液，使混合物温度升至室温过夜。加入20％氯化铵水溶液(225ml)，然后加入450ml乙酸乙酯，分层，含水层用乙酸乙酯(450ml)萃取，合并了的有机层用饱和盐水洗涤(2×450ml)，并干燥(MgSO4)。粗产物进行硅胶色谱法，用1-5％乙醚的己烷溶液洗脱，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊烷羧酸乙酯(80.8g，79％)，为一种油。
将上面得到的物质溶于甲醇(620ml)与2N氢氧化钠(350ml)，混合物加热回流过夜。混合物冷却并浓缩。将黄色碱性残余物用乙醚洗涤(2×500ml)，用过量6N盐酸酸化至pH＜2。将该溶液用二氯甲烷萃取(2×500ml)，合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体(69.6g，89％)，熔点63.5-64.5℃。
实施例4：1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸的合成
向冰冷却的二异丙胺(56ml，0.396mol)的THF(85ml)溶液中历时20分钟加入正丁基锂的己烷溶液(240ml，1.6M，0.393mol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，冷却至浴温为-65℃，历时20分钟加入环戊烷羧酸乙酯(37.4g，0.263mol)的THF(50ml)溶液。1小时后，加入1，2-二溴乙烷(47ml，0.545mol)的THF(50ml)溶液，混合物在-65℃下保持3小时，再使温度升至室温过夜。加入饱和氯化铵溶液(200ml)以终止反应，分层，含水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并了的萃取液用1∶1盐水∶水(250ml)洗涤，并干燥(Na2SO4)。溶液过滤并浓缩，用甲苯(100ml)稀释，并浓缩。重复稀释和浓缩两次，得到1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸乙酯(52.5g)。
在氮气下，将上面的溴化物(52.5g，0.211mol)与叠氮化钠(54g，0.831mol)的DMF(200ml)溶液在50℃下搅拌5小时，过滤。滤液浓缩至近干，用乙酸乙酯(500ml)稀释，过滤并浓缩，得到粗的1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸乙酯(40.9g)，为棕色的油。将该物质与前面操作得到的产物合并(共63.5g)，用色谱法纯化，利用250g硅胶，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到50.3g产物，为浅棕色油。
将上面得到的油(50.3g，0.238mol)溶于THF(750ml)与甲醇(375ml)，加入LiOH水合物(15g，0.357mol)的水(300ml)溶液。所得溶液在40℃下搅拌过夜，浓缩。将残余物溶于含有40ml 1N NaOH的2L水，用己烷(1L)洗涤。含水层用1N HCl(375ml)酸化，用乙醚(2×1L)萃取。将合并了的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸(37.5g)，为琥珀色液体。
实施例5：4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
向4-氯甲基苯甲酸(17.05g，100mmol)的甲苯(经分子筛4A干燥)溶液中加入亚硫酰氯(11ml，150mmol)。混合物加热至80℃，搅拌过夜，然后在105℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，在真空下除去过量亚硫酰氯和甲苯。所得油状残余物用甲苯(50ml)共沸，在高真空下干燥45分钟，得到粗的酰氯。
在-10℃下，向该粗的酰氯的二氯甲烷(200ml，经分子筛4A干燥)溶液中一次性加入盐酸甲胺(7.5g，110mmol)。向该混合物中历时15分钟滴加二异丙胺(35ml，201mmol)，同时保持反应混合物的温度在2℃以下。加入后，使该混悬液温度升至室温，搅拌30分钟。然后，反应混合物用水(125ml)稀释，分层。含水层用二氯甲烷萃取(2×60ml)，合并了的萃取液连续用水(150ml)和盐水溶液(150ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，溶液浓缩至50ml。过滤收集沉淀出来的白色固体，用二氯甲烷和己烷洗涤，得到4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(12.02g)，为白色固体。通过浓缩和用己烷稀释，从母液中得到第二份原料产物(3.05g)，共得到15.07g，82％，熔点138-139.5℃。
实施例6：4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯的合成
向4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺(12g，65.3mmol)在甲苯(经分子筛4A干燥)中的混悬液中加入亚硫酰氯(7.15ml，98mmol)。混合物加热至回流(～90℃)，所得浅黄色溶液搅拌回流过夜。反应混合物冷却至室温，在真空下除去过量亚硫酰氯和甲苯。所得油状残余物用甲苯(50ml)共沸，然后在高真空下干燥1.5小时，得到粗的亚氨酰氯(imidoyl chloride)。
向叠氮化钠(5.1g，78.5mmol)在乙腈(62ml)中的混悬液中加入氯三甲基硅烷(10.5ml，82.5mmol)，混合物在室温下搅拌1.5小时。冷却至0℃后，加入上面制备的粗的亚氨酰氯的乙腈(20ml)溶液。该混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后使温度升至室温，搅拌18小时。TLC分析显示有痕量原料酰胺存在。然后，反应混合物用水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)稀释，倾入饱和氯化铵(70ml)与乙酸乙酯(70ml)的混合物中。分成两层，含水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并了的萃取液连续用水(90ml)和盐水溶液(90ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，溶液浓缩至40ml，得到白色沉淀。过滤收集固体，用己烷洗涤。尝试在不同溶剂中结晶进行纯化，但是没有成功。于是用制备型HPLC纯化，使用1∶2的乙酸乙酯与己烷作为洗脱液，得到4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯(11.35g，83％)，为白色固体；熔点90-92℃。
实施例7：1-[[4-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸的合成
将二异丙胺(1.05ml，7.5mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-10℃，滴加正丁基锂(2.9ml，7.25mmol)的己烷溶液，同时保持温度在0℃以下。加入后，溶液在0℃下搅拌30分钟。溶液冷却至-70℃，滴加环丁烷羧酸甲酯(0.57g，5mmol)的THF(2ml)溶液，同时保持内部温度在-60至-70℃之间。加入后，反应混合物在-50至-60℃下搅拌30分钟。然后，滴加4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯(0.94g，4.5mmol)的THF(5ml)溶液，反应混合物在-60至-70℃下搅拌1小时。然后，使其温度升至室温，搅拌过夜，此时TLC分析显示没有4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯存在(注意：产物与4-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯具有相同的Rf值，不过通过喷以PMA可将它们区别开来)。将混合物倾入水(70ml)与乙酸乙酯(70ml)的混合物中。形成乳液，通过硅藻土过滤。分成两层，含水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并了的萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤后，溶液在真空下浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1-[[4-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸甲酯(0.42g，32％)，为糖浆状物。HR MS：观测质量301.1668，计算质量301.1664。
实施例8-14：利用如实施例7所述操作，制备如下所示环戊烷羧酸衍生物。
Figure A9881027700791
Figure A9881027700792
Figure A9881027700801
实施例15：1-[[4-(1-甲基-5-四唑基)苯基]甲基]环丁烷羧酸的合成
向1-[[4-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸甲酯(0.33g，1.15mmol)在THF(7ml)与甲醇(7ml)混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(7ml)。混合物加热至55℃，搅拌4小时，此时TLC分析显示没有原料存在。冷却至室温后，在真空下除去溶剂，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，以除去所有中性杂质。然后，含水层用1N盐酸中和，产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并了的萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，溶液在真空下浓缩，残余物在高真空下干燥，得到1-[[4-(1-甲基-5-四唑基)苯基]甲基]环丁烷羧酸(180mg，57％)，为浅黄色糖浆状物。
实施例16-23：利用如实施例15所述操作，从对应的甲基酯制备下列环戊烷羧酸：
Figure A9881027700802
Figure A9881027700803
*产率是按照实施例13和15所述操作的两个步骤。
实施例24：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己烷羧酸的合成
利用如实施例7和15所述操作，从4-甲氧基苄基氯开始，制备1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己烷羧酸，总产率为23％。HRMS：观测质量248.1426，计算质量248.1412(M+)。
实施例25：1-[3-(1-甲基-5-四唑基)苯基]甲基]环己烷羧酸的合成
利用如实施例7和15所述操作，从1-[3-(1-甲基-5-四唑基)苄基氯开始，制备1-[3-(1-甲基-5-四唑基)苯基]甲基]环己烷羧酸，总产率为77％。HRMS：观测质量301.1667，计算质量301.1664(M+H)。
实施例26：N-[(1-苯基环戊基)羰基]-4-氨基-L-苯丙氨酸甲酯的合成
在室温下，向盐酸4-硝基苯丙氨酸甲酯(3.90g，15mmol)与1-苯基环戊烷羧酸(3.4g，18mmol)的30ml DMF溶液中加入HBTU(6.8g，18mmol)和二异丙基乙胺(6.4ml，30mmol)。然后将混合物在该温度下搅拌8小时。反应物然后用250ml乙酸乙酯稀释，用0.5N HCl(40ml)、饱和NaHCO3(2×40ml)和饱和盐水(2×40ml)洗涤。除去溶剂后，残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱，得到N-[(1-苯基环戊基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(4.5g，75.7％)。
将N-[(1-苯基环戊基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(3.5g，8.88mmol)与氯化亚锡(10g，44mmol)在60ml乙醇中的混悬液在氩下回流50分钟。然后在减压下除去乙醇，残余物用50ml饱和NaHCO3处理，然后用碳酸钠调pH为9以上。白色悬液用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。合并了的萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到4-氨基-N-[(1-苯基环戊基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2.9g，89％)
实施例27：N-[(1-苯基环戊基)羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸钠盐的合成
在室温下，向4-氨基-N-[(1-苯基环戊基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(81mg，0.2mmol)与4-喹啉羧酸(43.3mg，0.25mmol)的1ml DMF溶液中加入HBTU(95mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(65μl，0.5mmol)。然后在该温度下将混合物搅拌过夜。反应物然后用15ml乙酸乙酯稀释，用水(2ml)、饱和NaHCO3(2×2ml)和饱和盐水(2×2ml)洗涤。溶液干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用0.5ml1N NaOH的5ml乙醇溶液在25℃下水解过夜。使粗产物通过开放的C18柱纯化，用水(200ml)、30％甲醇水溶液(200ml)、40％甲醇水溶液(200ml)和纯甲醇(200ml)洗脱。将含有产物的部分浓缩并冻干，得到N-[(1-苯基环戊基)羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸钠盐(79.5mg，75％)，HR-FABMS：观测质量530.2056，计算质量530.2058。
实施例28-31：利用如实施例27所述的通用方法，从来自实施例26的产物和适当的苯甲酸或杂芳香羧酸开始，制备下列类似物：
实施例32：4-硝基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将1-苄基环戊烷羧酸(0.135g，0.66mmol)、4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(0.187g，0.72mmol)与HBTU(0.272g，0.72mmol)的2ml DMF溶液用二异丙基乙胺(0.35ml，2mmol)处理。混合物搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、1N HCl、水、饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发后所得残余物用30g硅胶色谱法纯化，用40％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到4-硝基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(194mg，71％)，为白色泡沫。
实施例33：4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将4-硝基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(185mg，0.45mmol)的10ml乙醇溶液在大气压下用47mg 10％Pd(C)氢化3小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发至干，得到4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(170mg，99％)，为白色固体，适用于下面的步骤。
实施例34：N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(29.5mg，0.078mmol)、喹啉-4-羧酸(17mg，0.10mmol)与HBTU(38mg，0.10mmol)的1mlDMF溶液用二异丙基乙胺(30μl，0.17mmol)处理。混合物搅拌过夜，用15ml乙酸乙酯和10ml乙醚稀释，用水(2×10ml)、饱和NaHCO3(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩得到48mg，将其溶于3ml甲醇。加入氢氧化钠溶液(0.10ml，4N，0.4mmol)，混合物搅拌2小时。加入0.1ml乙酸中和过量的碱，使溶液通过0.2μ尼龙滤膜过滤，滤液用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱30分钟，流速为49ml/分钟。在74.5％乙腈下的峰洗脱液是N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸(15mg)，HR-FAB-MS：观测质量522.2393，计算质量522.2393(M+H)，在83％乙腈下的峰洗脱液是回收的N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(15mg)，HR-FAB-MS：观测质量536.2556，计算质量536.2549(M+H)。
实施例35：4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
使4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(31.7mg，0.083mmol)与2-硝基苯甲酸(38mg，0.10mmol)如实施例34所述反应，得到26.7mg 4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，HR-FAB-MS：观测质量516.2113，计算质量516.2134(M+H)。
实施例36：4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
使4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(35.3mg，0.093mmol)与2-甲基-5-硝基苯甲酸(20mg，0.11mmol)如实施例34所述反应，得到4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(34mg，69％)，HR-FAB-MS：观测质量530.2298，计算质量530.2291(M+H)。
实施例37：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(67mg，0.176mmol)与2，6-二氯苯甲酰氯(50mg，0.23mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入2，6-二甲基吡啶(50μl，0.43mmol)。4小时后，混合物用乙醚和二氯甲烷稀释，用1N HCl、水和饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物溶于4ml甲醇，用4N NaOH(0.1ml)处理。2小时后，加入0.1ml乙酸中和过量的碱，使溶液通过0.2μ尼龙滤膜过滤，滤液用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱30分钟，流速为49ml/分钟。将在87％乙腈下的峰洗脱液浓缩并冻干，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(46mg)，LR(+)LSIMS：m/z539(M+H)(2Cl).
实施例38：N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将1-(4-甲氧基)苄基环戊烷羧酸(0.20g，0.86mmol)、4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(0.24g，0.94mmol)和HBTU(0.36g，0.94mmol)的3ml DMF溶液用0.52ml(3mmol)二异丙基乙胺处理。混合物搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、1N HCl、水、饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发后所得残余物用30g硅胶色谱法纯化，用40％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(256mg，68％)，为白色泡沫，HR-FAB-MS：观测质量441.2027，计算质量441.2025(M+H)。
实施例39：4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(253mg，0.575mmol)的10ml乙醇溶液在大气压下用45mg 10％Pd(C)氢化3小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发至干，得到4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(225mg，95％)，为白色固体，适用于下面的步骤，HR-FAB-MS：观测质量410.2196，计算质量410.2200(M+)。
实施例40：N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(30.7mg，0.075mmol)、喹啉-4-羧酸(17mg，0.10mmol)和HBTU(38mg，0.10mmol)的1ml DMF溶液用二异丙基乙胺(30μl，0.17mmol)处理。混合物搅拌过夜，用15ml乙酸乙酯和10ml乙醚稀释，用水(2×10ml)、饱和NaHCO3(1×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩得到42mg，将其溶于3ml甲醇。加入氢氧化钠(0.10ml，4N，0.4mmol)，混合物搅拌2小时。加入乙酸(0.1ml)中和过量的碱，使溶液通过0.2μ尼龙滤膜过滤，滤液用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱30分钟，流速为49ml/分钟。将在74％乙腈下的峰洗脱液浓缩、冻干，得到N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸(22.8mg)，HR-FAB-MS：观测质量552.2482，计算质量552.2498(M+H)，在82.6％乙腈下的峰洗脱液是回收的N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(11.2mg)，HR-FAB-MS：观测质量566.2675，计算质量566.2655(M+H)。
实施例41：N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
使4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(32.3mg，0.079mmol)与2-硝基苯甲酸(17mg，0.10mmol)如实施例40所述反应，得到22mg N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，HR-FAB-MS：观测质量546.2235，计算质量546.2240(M+H)。
实施例42：N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
使4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(23.4mg，0.057mmol)与2-甲基-5-硝基苯甲酸(13mg，0.07mmol)如实施例40所述反应，得到23mg(69％)N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，HR-FAB-MS：观测质量560.2413，计算质量560.2397(M+H)。
实施例43：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(66mg，0.17mmol)与2，6-二氯苯甲酰氯(50mg，0.23mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入2，6-二甲基吡啶(50μl，0.43mmol)。4小时后，混合物用乙醚和二氯甲烷稀释，用1N HCl、水和饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物溶于甲醇(4ml)，用4NNaOH(0.1ml)处理。2小时后，加入乙酸(0.1ml)中和过量的碱，使溶液通过0.2μ尼龙滤膜过滤，滤液用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱35分钟，流速为49ml/分钟。将在79％乙腈下的峰洗脱液浓缩并冻干，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(28.2mg)，HR-FAB-MS：观测质量591.1445，计算质量591.1430(M+Na)。
实施例44：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
在室温下，向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2.6g，8.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二异丙基乙胺(2.3ml，13mmol)，然后加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.99g，9.5mmol)。混合物搅拌15小时，此时有白色沉淀生成。混合物用30ml二氯甲烷和50ml水稀释。分层，含水层用100ml(2×50ml)二氯甲烷萃取。合并了的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩溶剂，得到4.03g(定量)4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为白色固体，熔点148-151℃。
实施例45：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的合成
在室温下，将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.86g，4.0mmol)用4N盐酸的二噁烷(10ml)溶液处理。5分钟后，固体进入溶液，混合物搅拌1小时。然后，加入25ml乙酸乙酯，以沉淀产物。过滤收集固体，用己烷洗涤。所得固体是非常受湿的而呈胶状。将该物质溶于50ml甲醇，浓缩。在高真空下干燥后，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.64g，97％)，为浅黄色固体，熔点158-161℃。
实施例46：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.2g，0.5mmol)与1-(4-甲氧基苯基甲基)环己烷羧酸(0.15g，0.60mmol)的DMF(2ml)溶液中加入HBTU(0.23g，0.60mmol)和二异丙基乙胺(0.20ml，1.2mmol)。混合物搅拌过夜，用25ml乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层连续用0.5N盐酸(2×20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)、盐水(1×20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到350mg白色固体，经15g硅胶柱色谱法纯化，用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.25g，84％)，为白色固体，熔点85-87℃。HRMS：观测质量597.1913，计算质量597.1923(M+H)。
实施例47：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.15g，0.25mmol)在乙醇(2ml)中的混悬液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.5ml，3mmol)。混合物加热至50℃，所得澄清溶液搅拌过夜。混合物浓缩，残余物用5ml水稀释，用25ml乙醚萃取，以除去所有中性杂质。含水层用1N HCl酸化，过滤收集沉淀出来的白色固体，用水(20ml)和己烷(20ml)洗涤。风干后，得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸(0.12g，82％)，为白色固体，熔点136-140℃。HR MS：观测质量583.1763，计算质量583.1766(M+H)。
实施例48至60：按照实施例46和47给出的操作，制备如下所示化合物。
Figure A9881027700881
Figure A9881027700882
Figure A9881027700891
Figure A9881027700901
实施例61：N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氯基]-L-苯丙氨酸与Wang树脂的偶联
Figure A9881027700902
在配有粗玻璃原料的250ml圆筒形玻璃容器中装入10g Wang树脂(负载因数：1.15mmol/g，300目)。树脂用二氯甲烷(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和二甲基甲酰胺(2×100ml)洗涤。向膨胀了的树脂中加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(11.2g，23mmol)与2，6-二氯苯甲酰氯(8.06ml，57.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液，混合物搅拌30分钟。加入吡啶(6.45ml，80.5mmol)，所得混合物搅拌24小时。利用定量UV测量法测量树脂上存在的fmoc，测定取代度为0.75mmol N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸每克树脂。
实施例62：Wang树脂上4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸的合成
在配有粗玻璃原料的500ml圆筒形玻璃容器中装入由实施例61得到的N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-4-[[(2-丙烯氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸取代的Wang树脂(10g，7.5mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(1.6g，2.3mmol)与乙酸(5ml，83mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液。所得混合物搅拌30分钟，然后加入三正丁基氢化锡(20ml，74.3mmol)。所得混合物搅拌1小时。向混合物中加入三正丁基氢化锡(10ml，37mmol)。继续搅拌1小时，将混合物过滤。向所得树脂中加入双(三苯膦)二氯化钯(1.6g，2.3mmol)与乙酸(5ml，83mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液。混合物搅拌30分钟，然后加入三正丁基氢化锡(20ml，74.3mmol)。所得混合物搅拌1小时。向混合物中另加入三正丁基氢化锡(10ml，37.15mmol)。继续搅拌1小时。在第二次去保护循环后，混合物用二氯甲烷(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和二甲基甲酰胺(2×100ml)洗涤，得到适用于随后步骤的Wang树脂上的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例63：Wang树脂上4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸的合成
在配有粗玻璃原料的250ml圆筒形玻璃容器中装入由实施例62得到的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(10g)和喹啉-4-羧酸(5.2g，30mmol)、BOP(13.75g，30mmol)与二异丙基乙胺(6.8ml)的70ml N-甲基吡咯烷酮溶液。混悬液搅拌4小时。混合物过滤，用二氯甲烷(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和二甲基甲酰胺(2×100ml)洗涤。向洗涤过的树脂中加入25％哌啶的N-甲基吡咯烷酮(80ml)溶液，混合物在室温下搅拌20分钟，过滤。重复该过程，所得混悬液过滤，用二氯甲烷(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和二甲基甲酰胺(2×100ml)洗涤。过滤得到适用于下面步骤的Wang树脂上的4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例64：N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将由实施例63得到的Wang树脂上的4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸(300mg)用二氯甲烷(2×10ml)、甲醇(2×10ml)和二甲基甲酰胺(2×10ml)洗涤。在室温下，向树脂中加入2，2-二氯-1-甲基环丙基羧酸(180mg，1.02mmol)、BOP(450mg，1.02mmol)与二异丙基乙胺(0.23ml)的4ml N-甲基吡咯烷酮溶液。所得混合物搅拌2小时。然后过滤反应混合物，用二氯甲烷(2×10ml)、甲醇(2×10ml)和二氯甲烷(2×10ml)洗涤。用90％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液进行断开5分钟。混合物过滤，在高真空下除去TFA。加入乙醚(25ml)进行N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸的沉淀反应。该化合物用反相HPLC(DuPont，Rx C18，7μM，2.12cm×25cm)纯化，用乙腈与水作为移动相，线性梯度为20-50％乙腈，时间为180分钟。LRMS(M+H)：观测质量486.5，计算质量486.3。
实施例65-81：利用如实施例64所述操作，制备如下所示化合物。
Figure A9881027700921
实施例     R
Figure A9881027700941
实施例82至106：利用如实施例63和64所述操作，制备下列衍生物：
Figure A9881027700943
Figure A9881027700961
实施例107：N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸苯甲酯的合成
将N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(5.02g，10mmol)与苄基溴(3.5ml，29mmol)在DMF(25ml)与KHCO3(1.75g，17.5mmol)中搅拌。18小时后，生成白色沉淀。在减压下蒸发去大部分DMF，将残余物溶于100ml二氯甲烷，用水洗涤(2×50ml)。蒸发去大部分二氯甲烷，加入乙醚(100ml)以沉淀产物。过滤，用乙醚洗涤，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸苯甲酯(5.3g)，熔点186-187℃。
实施例108：4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(280mg，0.68mmol)的THF(12ml)溶液用氢氧化锂水合物(100mg，2.4mmol)的水(2ml)溶液处理，混合物搅拌3小时。混合物浓缩，残余物用6N HCl酸化，得到白色胶状固体。用水研制，在高真空下干燥，得到适用于下面步骤的粗的4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(200mg)。
实施例109：4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将4-氨基-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(98mg，0.23mmol)、DIPEA(30μl，0.23mmol)与3，4-吡啶二羧酸酐(114mg，0.77mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温下搅拌18小时。混合物浓缩以除去大部分二氯甲烷，将残余物溶于DMF(3ml)。向所得溶液中加入羰基二咪唑(103mg，0.64mmol)，使反应进行18小时。所得混合物直接用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱35分钟，流速为49ml/分钟。将在45.6％乙腈下的峰洗脱液浓缩、冻干，得到4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(28mg)，HR-FAB-MS：观测质量528.2146，计算质量528.2134(M+H)。
实施例110：4-(1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-脯氨酰]-L-苯丙氨酸的合成
利用如实施例109所述操作，从邻苯二甲酸酐开始，得到4-(1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-脯氨酰]-L-苯丙氨酸，HR-FAB-MS：观测质量527.2172，计算质量527.2182(M+H)。
实施例111：4-[(RS)-2，3，5，6，7，7a-六氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸和N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(3aRS，7aRS)-(八氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)]-L-苯丙氨酸的合成
将含有几滴TFA的4-(2，3-二氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(30mg，0.057mmol)的乙醇(4ml)溶液用10％Pd(C)(6mg)氢化18小时。混合物过滤并蒸发，残余物用4×30cm Rainin C18柱RP-HPLC纯化，用含有0.75％三氟乙酸的5至95％乙腈∶水梯度洗脱35分钟，流速为49ml/分钟。将在59.5％乙腈下的峰洗脱液浓缩，混合物冻干，得到N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(3aRS，7aRS)-(八氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)]-L-苯丙氨酸(4.2mg)，HR-FAB-MS：观测质量534.2602，计算质量534.2604(M+H)。将在62％乙腈下的峰洗脱液浓缩，混合物冻干，得到4-[(RS)-2，3，5，6，7，7a-六氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(4.9mg)，HR-FAB-MS：观测质量532.2452，计算质量532.2447(M+H)。
实施例112：Wang树脂上4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将由实施例62得到的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(3.0g，2.28mmol)悬浮在吡啶(15ml)中，混悬液冷却至0℃，加入2，4，6-三甲基苯基磺酰氯(2.49g，11.4mmol)。所得混合物搅拌2小时。混合物过滤，用二氯甲烷和甲醇洗涤。重复偶联过程。所得树脂用25％哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液处理(2×15分钟)，用二氯甲烷和甲醇洗涤，得到Wang树脂上的4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例113：N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将Wang树脂上的4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸(0.30g，0.23mmol)、2，2-二氯-1-甲基环丙烷羧酸(0.19g，1.14mmol)、BOP(0.50g，1.14mmol)与DIPEA(0.26ml，1.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3ml)溶液搅拌3小时。混合物过滤，树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤，风干。用90％TFA的二氯甲烷溶液处理3分钟，使其从树脂上断开。混合物过滤，滤液浓缩，从水中冻干，得到N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，为白色固体。
实施例114：N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己基]羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
利用如实施例113所述操作，从1-(4-甲氧基苯基)环己烷羧酸开始，制备N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环己基]羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例115：N-[(1-金刚烷基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
利用如实施例113所述操作，从1-金刚烷羧酸开始，制备N-[(1-金刚烷基)羰基]-4-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例116：Wang树脂上4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的合成
将由实施例62得到的4-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(300mg，0.228mmol)置于装有玻璃原料的容器中，用二氯甲烷(2×10ml)、甲醇(2×10ml)和二氯甲烷(2×10ml)洗涤。向树脂中加入羰基二咪唑(0.22g，1.4mmol)和三乙胺(0.38ml，2.7mmol)的3ml二氯甲烷溶液。混合物搅拌过夜。然后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤(3×5ml)。向树脂中加入盐酸4-氰基-4-苯基哌啶(0.25g，1.14mmol)与DMAP(0.14g，1.14mmol)的3ml N-甲基吡咯烷酮溶液。所得混合物搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，用二氯甲烷(2×10ml)、甲醇(2×10ml)、二甲基甲酰胺(2×10ml)和甲醇(2×10ml)洗涤。用25％哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液进行Fmoc基团的断开(2×15分钟)，得到Wang树脂上的4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例117：4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将Wang树脂上的4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.30g，0.228mmol)、2，2-二氯-1-甲基环丙烷羧酸(0.19g，1.14mmol)、BOP(0.50g，1.14mmol)和DIPEA(0.26ml，1.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3ml)中的混悬液搅拌3小时。混合物过滤，用二氯甲烷和甲醇洗涤。用90％TFA的二氯甲烷溶液处理3分钟，使其从树脂上断开。混合物过滤，滤液蒸发，得到4-[[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]氨基]-N-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]-L-苯丙氨酸。FAB MS m/z 543(M+H)
实施例118-122：利用如实施例116和117所述操作，制备下列化合物：
Figure A9881027701011
Figure A9881027701012
实施例123：从4-取代的-N-酰基-L-苯丙氨酸衍生物制备乙酯的通用操作
在室温下，向N-(酰基)-4-[(芳酰基)氨基]-L-苯丙氨酸(10mmol)与粉状碳酸氢钠(4.2g，50mmol)在DMF(75ml)中的混悬液中加入过量碘乙烷(7.8g，50mmol)。所得混悬液搅拌，直至TLC分析混合物显示没有原料存在，通常为20小时。在真空下，在旋转蒸发器上除去过量碘乙烷和一些DMF。残余物用100ml乙酸乙酯稀释，连续用水(2×70ml)、盐水溶液(70ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤干燥剂，除去溶剂，得到残余物，用结晶法或硅胶色谱法纯化。
实施例124：与Wang树脂连接的N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸
将与Wang树脂连接的N-Fmoc-4-硝基-L-苯丙氨酸(2.30g，1.35mmol)与27ml 25％哌啶的NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液的混合物在室温下振摇30分钟。溶剂通过烧结漏斗过滤。由于树脂仍在漏斗上，另加入27ml 25％哌啶的NMP溶液，使混悬液在室温下保持30分钟。过滤除去溶剂后，树脂然后用二氯甲烷、DMF、异丙醇、二氯甲烷按顺序洗涤，在真空下干燥。
将上述树脂置于含有13ml NMP的50ml圆底烧瓶中。向其中加入1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(930mg，5.4mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，1.3ml，7.4mmol)和BOP试剂(2.4g，5.4mmol)。反应物振摇过夜。取出少量用Kaiser试验法分析，结果显示胺阴性。过滤收集树脂，用二氯甲烷、DMF、异丙醇、二氯甲烷洗涤，在减压下干燥，得到1.97g与Wang树脂连接的N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸。
实施例125：与Wang树脂连接的4-氨基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将与Wang树脂连接的N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸(1.91g，1.12mmol)和2M SnCl2·2H2O的DMF(8ml)溶液置于20ml闪烁小瓶中。反应混合物在室温下振摇过夜。过滤收集树脂，用DMF、异丙醇、二氯甲烷和Et2O洗涤，得到与Wang树脂连接的4-氨基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(2.21g)。用50％TFA/二氯甲烷将少量样本从树脂上断开，用ESPMS分析显示，有产物存在而没有原料存在，m/z335(M+H)。
实施例126：与Wang树脂连接的4-[((2R)-2-氨基-4-甲基-1-氧戊基)氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
将与Wang树脂连接的4-氨基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(200mg，0.118mmol)、Fmoc-D-Leu-OH(201mg，0.571mmol)、DIEA(164μl，0.95mmol)、HBTU(360mg，0.95mmol)的DMF(5ml)溶液置于20ml闪烁小瓶中。反应混合物在室温下振摇过夜。过滤树脂，用DMF、异丙醇、二氯甲烷洗涤。Kaiser试验结果为胺阴性。
将上面得到的树脂用5ml 25％哌啶的NMP溶液在室温下处理45分钟。通过烧结漏斗过滤并用DMF洗涤后，在漏斗中将树脂再次悬浮在5ml25％哌啶/NMP中，使其在室温下保持15分钟。重复该过程一次，树脂然后用DMF、异丙醇、二氯甲烷洗涤。得到与Wang树脂连接的4-[((2R)-2-氨基-4-甲基-1-氧戊基)氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例127：与Wang树脂连接的4-[(2S，4R)-3-乙酰基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸和与Wang树脂连接的4-[(2R，4R)-3-乙酰基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
在室温下，使由实施例126得到的树脂(0.59mmol/g，0.202g，0.11mmol)与苯甲醛(1.78mmol，182μl)在4ml THF/三甲基原甲酸酯(1/1)的混合溶剂中反应，振摇4天。然后向上述混悬液中加入3ml乙酸酐，混合物在95℃下搅拌过夜。混悬液冷却至室温后，过滤除去溶剂，树脂用二氯甲烷、THF和二氯甲烷洗涤。
所得树脂用6ml TFA/二氯甲烷(1/1)在室温下处理3.5小时，得到含有产物的粗混合物。用ESPMS(M+H)测得粗产物的准确质量为578。RP-HPLC(41.4mm×30mm Dynamax C18柱，5∶95至95∶5乙腈∶水梯度洗脱30分钟，在214下监测洗脱液)分离得到两种非对映异构体产物，暂定为4-[(2S，4R)-3-乙酰基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，保留时间为25.06分钟，产率25％，和4-[(2R，4R)-3-乙酰基-4-(2-甲基丙基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，保留时间为26.98分钟，产率33％。
实施例128-139：利用如实施例126-127所述操作，制备如下所示化合物
Figure A9881027701041
Figure A9881027701051
实施例140：与Wang树脂连接的N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸的合成
将树脂上的Fmoc-4-硝基-L-苯丙氨酸在10ml 25％哌啶的NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中的混合物在室温下振摇30分钟。溶剂通过烧结漏斗过滤。由于树脂仍在漏斗上，另加入27ml 25％哌啶的NMP溶液，使混悬液在室温下保持30分钟。过滤除去溶剂后，树脂然后用二氯甲烷、DMF、异丙醇、二氯甲烷按顺序洗涤，在真空下干燥。
将上述树脂置于含有4ml NMP的25ml圆底烧瓶中。向其中加入1-(4-甲氧基苯基)环己烷羧酸(337mg，1.44mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，343μl，1.98mmol)和BOP试剂(637mg，1.44mmol)。反应混合物振摇过夜。取出少量用Kaiser试验法分析，结果显示胺阴性。过滤收集树脂，用二氯甲烷、DMF、异丙醇、二氯甲烷洗涤，在减压下干燥，得到580mg(0.59mmol/g)与Wang树脂连接的N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸。
实施例141：4-[2-(4-羟基苯基)-4-氧-3-噻唑烷基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
Figure A9881027701071
在20ml闪烁小瓶中加入实施例140中制备的与Wang树脂连接的N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸(241mg，0.14mmol)和2ml 2M SnCl2·2H2O的DMF溶液。反应混合物在室温下振摇过夜。过滤收集树脂，用DMF、异丙醇、二氯甲烷和乙醚洗涤，得到243mg(0.14mmol)Wang树脂上的4-氨基-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸。
在3分子筛(100mg)的存在下，在THF(5ml)中，使上面制备的Wang树脂上的4-氨基-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸(243mg，0.149mmol)与4-羟基苯甲醛(153mg，1.25mmol)和巯基乙酸(174μl，2.5mmol)在90℃下反应4小时。冷却至室温后，反应混合物过滤，树脂用THF、二氯甲烷、DMF、MeOH和乙醚洗涤(每种溶剂均为3×30ml)。树脂然后用50％TFA的二氯甲烷溶液在室温下处理1小时。然后将混悬液过滤，树脂用乙腈洗涤(2×10ml)。合并了的滤液浓缩至干，用RP-HPLC纯化，得到4-[2-(4-羟基苯基)-4-氧-3-噻唑烷基]-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸(40mg，产率50％)，HRMS(C32H34N2O6S)观测质量575.2199，计算质量575.2216(M+H).
实施例142：利用如实施例141所述操作，制备N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-4-[2-(2-萘基)-4-氧-3-噻唑烷基]-L-苯丙氨酸，HR MS(C36H36N2O5S)观测质量608.1910，计算质量608.1904(M+).
实施例143：(S)-4-(3，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基)-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸的合成
在20ml闪烁小瓶中加入实施例141中制备的Wang树脂上的4-氨基-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸(188mg，0.11mmol，0.59mmol/g负载)、Fmoc-N-甲基-L-丙氨酸-OH(114mg，0.341mmol)、DIEA(100μl，0.58mmol)、HBTU(220mg，0.58mmol)的DMF(2ml)溶液。反应混合物在室温下振摇过夜。树脂过滤，用DMF、异丙醇、二氯甲烷清洗，在减压下干燥。Kaiser试验显示胺阴性。
将上面得到的树脂(200mg)用5ml 25％哌啶的NMP溶液在室温下处理45分钟。通过烧结玻璃漏斗过滤并用DMF清洗后，在漏斗中将树脂再次悬浮在5ml 25％哌啶/NMP中，使其在室温下保持15分钟，过滤。重复该过程，树脂然后用DMF、异丙醇、二氯甲烷清洗。
将上面的树脂置于含有羰基二咪唑(CDI，201mg，1.24mmol)与DIEA(64μl，0.374mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液的20ml闪烁小瓶中。反应混合物在室温下振摇过夜。然后将树脂过滤，用二氯甲烷、DMF、异丙醇、二氯甲烷洗涤。
将所得树脂转移至50ml圆底烧瓶中，在室温下，在50％TFA/二氯甲烷(10ml)中搅拌3小时。树脂过滤，用MeCN清洗。母液浓缩。残余物用反相HPLC纯化，用线性梯度为10∶95至95∶5的MeCN∶H2O洗脱40分钟。得到(S)-4-(3，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑啉基)-N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸(22mg，0.043mmol)，总产率为39％，这是根据Wang树脂上4-硝基-N-Fmoc-苯丙氨酸的负载为0.059mmol/g计算得到的。HRMS(C28H33N3O6)观测质量508.2546，计算质量508.2448(M+H).
实施例144：利用如实施例143所述操作，合成N-[[1-(4-甲氧基苯基)环己基]羰基]-4-[(4S)-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2，5-二氧-1-咪唑啉基]-L-苯丙氨酸(46mg，0.082mmol)，产率为52％。HRMS(C31H39N3O6)观测质量550.2904，计算质量550.2917(M+H).
实施例145：2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸
将2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸乙酯在40ml THF与10ml 1N氢氧化钠溶液中的溶液加热回流48小时。混合物的TLC(3∶7甲醇∶二氯甲烷)显示原料被消耗掉。混合物用乙酸(5ml)酸化，蒸发至干。残余物用THF研制，溶液浓缩，得到0.7g物质，NMR显示含有一些THF和乙酸。将该物质与相似实验产物合并，用90g硅胶色谱纯化，用(3∶7)甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到1.05g固体。将该物质用甲苯(6ml)稀释，蒸发若干次以除去大部分乙酸，在高真空下干燥后得到0.9g白色泡沫。LR-ES-MS(C9H6F3NO2)：218(M-H).
实施例146：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
Figure A9881027701091
利用如实施例46所述的通用操作，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，总产率为78％。HR MS(C25H27C12N5O4)观测质量532.1519，计算质量532.1518(M+H).
实施例147：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在0℃下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(15.47mmol，8.24g)在THF(70ml)中的混悬液中加入1.0M三甲基膦的甲苯溶液(25mmol，25ml)。混合物在室温下搅拌7小时，此时TLC分析显示没有原料存在。然后，加入3当量水(45mmol，0.82ml)，混合物在室温下搅拌15小时。在真空下除去溶剂，残余物用甲苯共沸两次，得到糊状物，将其溶于THF：二氯甲烷(～250ml)，经无水硫酸钠干燥。使溶液通过硅藻土栓过滤，硅藻土用THF(100ml)洗涤。合并了的滤液在真空下蒸发，得到5g(64％)4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为粉红色固体。HR MS(C25H29C12N3O4)观测质量506.1625，计算质量506.1613(M+H).
实施例148：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(1-氧乙基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(9.6mmol，5g)的吡啶(70ml)溶液中加入2当量乙酸酐(20mmol，2.04g)。有色溶液在室温下搅拌15小时，然后用200ml乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层连续用1N盐酸(2×100ml)、盐水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到绒毛状固体，其HPLC纯度仅为85％。该固体用乙酸乙酯(40ml)研制，然后加入己烷(20ml)。过滤收集固体，风干，得到3.38g(63％)4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(1-氧乙基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，为黄色固体，熔点190-194℃。HR MS(C27H31C12N3O5)观测质量548.1696，计算质量548.1719(M+H).
实施例149：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐的制备
向甲基4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(30mmol，12.1g)的乙醇(300ml)溶液中加入1N氢氧化钠(90ml)。混合物在40-45℃下加热1小时，此时TLC分析反应混合物显示没有原料存在，冷却至室温。在真空下除去溶剂，残余物用乙醚洗涤(2×100ml)以除去中性杂质。然后，碱性含水层用1N盐酸酸化至pH2，得到澄清溶液。溶液在高真空下冻干，得到11.7g(100％)标题化合物，为白色无定形固体。HR MS(C16H15C13N2O3)观测质量354.2014，计算质量354.2053(M+H).
实施例150：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐(30mmol，10.59g)、N-(9-芴基甲氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(30mmol，10.12g)和碳酸钠(300mmol，31.8g)的混合物中加入二噁烷(75ml)和水(25ml)。混悬液在室温下搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。无机固体通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在用乙酸乙酯洗涤时，一些有机化合物从滤液中沉淀出来，收集之并风干。滤液在真空下浓缩，将残余物与上述有机固体化合物合并，将产物溶于热的THF，用乙醚进行沉淀，得到14.1g(81％)，为白色固体，熔点230-234℃。LR MS(C31H24C12N2O5)观测质量597，计算质量597(M+Na).
实施例151：利用如实施例61所述的通用操作，从实施例150产物，制备Wang树脂上的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸，树脂负载为0.765mmol/g。
实施例152：Wang树脂上4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温下，向上面制备的Wang树脂上的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(12.1mmol，17.4g)中加入20％哌啶的NMP溶液。混合物在室温下振摇1.5小时，树脂过滤，用DMF洗涤(2×20ml)。然后，将树脂悬浮在20％哌啶的NMP(100ml)溶液中，倾析出溶剂。树脂用二氯甲烷洗涤(2×20ml)，在高真空下干燥，得到13.5g Wang树脂上4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例153：利用如实施例64所述的通用方法，从实施例152产物制备Wang树脂上的N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。树脂负载为0.695mmol/g。
Figure A9881027701121
实施例154：Wang树脂上N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸的制备
在0℃下，向Wang树脂上的N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(9.33mmol，13.43g，0.695mmol/g)在THF(60ml)中的混悬液中加入1.0M三甲基膦的THF溶液(37.3mmol，37.3ml)。使混合物温度升至室温，搅拌4小时，此时Kaiser试验为胺阳性。树脂过滤，分别用DMF(4×20ml)、二氯甲烷(4×10ml)、异丙醇(4×10ml)、DMF(2×20ml)和二氯甲烷(2×20ml)洗涤。在高真空下干燥后，得到13.43gWang树脂上的N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸。
实施例155：Wang树脂上4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在0℃下，向Wang树脂上的N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸(0.069mmol，100mg，负载为0.695mmol/g)在吡啶(2ml)中的混合物中加入过量2，2，2-三甲基乙酰氯(0.28mmol，33mg)。使混合物温度升至室温，振摇3小时，此时Kaiser试验为胺阴性。树脂过滤，用二氯甲烷洗涤(2×10ml)，在高真空下干燥，得到Wang树脂上的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例156：利用如实施例64所述的通用操作，通过用TFA将实施例155产物从树脂上断开，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，得到25mg(62％)白色固体。HR MS(C29H35Cl2N3O5)观测质量576.2019，计算质量576.2032(M+H).
实施例157：N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-N-甲基-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(2.73mmol，1.03g)与氧化银(10.9mmol，2.53g)在DMF(25ml)中的混悬液中加入甲基碘(160mmol，10ml)。混悬液在室温下搅拌2天，此时TLC分析混合物显示有原料存在。分别另加入10ml(160mmol)甲基碘和2g(8.6mmol)氧化银。混悬液搅拌24小时，使固体通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(30ml)和甲醇(30ml)洗涤。滤液浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。有机层用水(20ml)和盐水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，除去溶剂，得到粗化合物，用硅胶柱色谱法纯化，得到530mg(50％)，为浅棕色油。HR MS(C20H28N2O6)观测质量392.1940，计算质量392.1947(M+).
实施例158至167：利用如实施例155和156所述的通用操作，从Wang树脂上的N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸制备如下所示类似物。
Figure A9881027701141
Figure A9881027701151
1.M+H离子，除非另有所示。
实施例168：1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯的制备
在-10℃下，向二异丙胺(150mmol，21ml)的THF(100ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(145mmol，58ml，2.5M)，同时保持温度在0℃以下。加入后，溶液在0℃下搅拌30分钟。在-70℃下，向其中滴加环戊烷羧酸甲酯(100mmol，13.1g)的THF(20ml)溶液，同时保持内部温度在-60至-70℃之间。加入后，反应混合物在-50至-60℃下搅拌1小时。然后，滴加1，4-二溴丁烷(100mmol，21.59g)的THF(20ml)溶液，将该浅棕色混悬液在-60至-70℃下搅拌1小时。然后，使其温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入氯化铵的饱和溶液(200ml)中，有机化合物用乙醚萃取(2×100ml)。合并了的萃取液用饱和盐水溶液(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，所得残余物在120-133℃/2.5mmHg下蒸馏，得到1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯，为无色的油(12.8g，48％)。HR MS(C11H19BrO2)观测质量262.0565，计算质量262.0568(M+).
实施例169：1-(4-氰基丁基)环戊烷羧酸甲酯的制备
将1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯溶液用0.5摩尔氰化锂的DMF溶液(5mmol，10ml)处理，在室温下搅拌过夜，然后在75℃下加热2小时。反应混合物蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥，得到黄色的油(860mg)。用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱的硅胶色谱法得到苍白色油(83％，693mg)。LR MS(C12H19NO2)观测质量227(M+NH4)，248(M+K).
实施例170：1-(3-溴丙基)环戊烷羧酸甲酯的制备
向冷却至-70℃的1.5摩尔LDA的环己烷(60mmol，40ml)溶液中历时30分钟加入环戊烷羧酸甲酯(42mmol，5.6g)的THF(15ml)溶液。混合物在-70℃下搅拌1小时。然后，一次性加入预冷却至-70℃的1，3-二溴丙烷(60mmol，11.9g)的THF(30ml)溶液，反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入溴(200ml)中，分层，含水层用乙醚萃取(3×30ml)，合并了的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩，得到黄色的油(15g)。通过短路程设备用3”维格罗分馏柱(vigreux column)进行蒸馏，得到黄色的油，7.96g(76％)，0.3mm下的沸点76-80℃。
实施例171：利用如实施例169所述的通用方法，从1-(3-溴丙基)环戊烷羧酸甲酯制备1-(3-氰基丙基)环戊烷羧酸甲酯，得到淡黄色油，产率79％。LR MS(C11H17NO2)计算质量196，观测质量196(M+H).
实施例172：1-[4-(甲硫基)丁基]环戊烷羧酸甲酯的制备
(29514-112)
向1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯(38mmol，10g)的DMF(100ml)溶液中加入硫代甲醇钠(72.6mmol，5.09g)。加入硫代甲醇钠后，反应是放热的，混合物变成浅棕色浑浊溶液。混合物在室温下搅拌15小时，倾入水(200ml)中。有机化合物用乙醚萃取(2×150ml)。合并了的萃取液用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，然后在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4.43g(51％)无色的油。LR MS(C12H22O2S)：230(M+).
实施例173：利用如实施例172所述的通用操作，从1-(3-溴丙基)环戊烷羧酸甲酯制备1-(3-甲硫基丙基)环戊烷羧酸甲酯，得到54％产率的淡黄色油。
实施例174：1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊烷羧酸甲酯的制备
向1-[4-(甲硫基)丁基]环戊烷羧酸甲酯(19.2mmol，4.43g)的AcOH(20ml)溶液中加入过氧化氢(10ml)。反应混合物加热至70℃，搅拌15小时，此时混合物的TLC显示没有原料存在。反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩。将残余物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并了的萃取液用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，在真空下除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4.94g(98％)无色的油。LR MS(C12H22O4S)：263(M+H).
实施例175：1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊烷羧酸的制备
向1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊烷羧酸甲酯(18.8mmol，4.94g)在THF(38ml)与甲醇(38ml)混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(38ml)。混合物在50-55℃下加热15小时，此时TLC分析反应混合物显示没有原料存在，使混合物温度升至室温。在真空下除去溶剂，残余物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×50ml)以除去所有中性杂质。然后，碱性含水层用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并了的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，残余物在高真空下干燥，得到4.31g(92％)标题化合物，为低熔点的白色固体。LR MS(C11H20O4S)：249(M+H).
实施例176：1-(2-溴乙基)环戊烷羧酸甲酯的制备
在-10℃下，向二异丙胺(150mmol，21ml)的THF(100ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(145mmol，58ml，2.5M)，同时保持温度在0℃以下。加入后，溶液在0℃下搅拌30分钟。在-70℃下，向其中滴加环戊烷羧酸甲酯(100mmol，13.1g)的THF(20ml)溶液，同时保持内部温度在-60至-70℃之间。加入后，反应混合物在-50至-60℃下搅拌1小时。然后，滴加1，2-二溴乙烷(90mmol，16.91g)的THF(20ml)溶液，将该浅棕色混悬液在-60至-70℃下搅拌1小时。然后，使其温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入氯化铵的饱和溶液(200ml)中，有机化合物用乙醚萃取(2×100ml)。合并了的萃取液用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，所得残余物在95-105℃/2.5mmHg下蒸馏，得到11.5g(49％)无色的油。
实施例177：1-[2-(4-吗啉代)乙基]环戊烷羧酸甲酯的制备
向1-(2-溴乙基)环戊烷羧酸甲酯(2mmol，0.47g)的DMF(10ml)溶液中加入碘化钠(0.3mmol，45mg)和吗啉(10mmol，0.87g)。反应混合物在室温下搅拌3天，此时混合物的TLC显示没有原料存在。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，连续用水(2×50ml)和氯化钠的饱和溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，然后在真空下浓缩，得到0.44g(92％)无色的油。HR MS(C13H23NO3)观测质量241.1675，计算质量241.1678(M+).
实施例178：1-[2-(4-吗啉代)乙基]环戊烷羧酸的制备
向1-[2-(4-吗啉代)乙基]环戊烷羧酸甲酯(1.75mmol，0.42g)在THF(5ml)与甲醇(5ml)混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(3.5ml)。混合物在50-55℃下加热40小时，此时TLC分析反应混合物显示没有原料存在，使混合物温度升至室温。在真空下除去溶剂，残余物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×50ml)以除去所有中性杂质。然后，碱性含水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。含水层用饱和碳酸钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。含水层的TLC显示有一些更多产物存在。于是，将全部乙酸乙酯萃取液与含水层合并，浓缩。固体残余物用甲醇研制。过滤不溶性固体，滤液在真空下浓缩。将所得固体再次溶于甲醇，加入浓HCl以生成盐。然后，除去甲醇，得到1-[2-(4-吗啉代)乙基]环戊烷羧酸的HCl盐(1.09g，可能含有一些NaCl)，为白色固体。LRMS(C12H21NO3)：228(M+H).
实施例179：1-(3，3-二氟-2-丙烯)环戊烷羧酸甲酯的制备
从二异丙胺(75mmol，7.58g)的THF(50ml)溶液和2.5M正丁基锂的己烷溶液(72mmol，29ml)制备0.89M LDA溶液(0.24mmol，27ml)。溶液冷却至-70℃，历时20分钟滴加环戊烷羧酸甲酯(15mmol，1.92g)的THF(10ml)溶液，同时保持温度在-70℃。混合物在-70℃下另搅拌1小时，历时15分钟加入三氟丙基溴(15mmol，2.65g)的THF(10ml)溶液。反应混合物在-70℃下搅拌1小时，使温度升至室温过夜。将反应混合物倾入盐水(150ml)中，有机层分离。含水层用乙醚(30ml)萃取，合并了的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到黄色的油(4.1g)，硅胶色谱法(120g，10％乙酸乙酯的己烷溶液)后得到淡黄色油(56％，1.72g)。
实施例180：5-碘-2-戊烷酮乙二醇缩酮的制备
将5-氯-2-戊烷酮(40mmol，6.59g)的丙酮(40ml)溶液用NaI(60mmol，9g)处理，回流过夜。冷却至室温后，滤出固体，上清液浓缩为深色胶状固体。加入乙醚与石油醚的1∶1混合物(20ml)，混合物搅拌30分钟，过滤并蒸发至干，得到7.2g红色的油，蒸馏(0.3mm下34-36℃)后得到5g酮。在装有迪安斯塔克汽水分离器的100ml烧瓶中，向该酮(23.6mmol，5g)的甲苯(40ml)溶液中加入乙二醇(27mmol，1.67g)和100mg对甲苯磺酸，反应混合物回流6小时。冷却后，甲苯溶液用1N NaOH(20ml)、水(5×20ml)和盐水(5ml)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并蒸发至干，蒸馏后得到4.8g(47％)5-碘-2-戊烷酮乙二醇缩酮，为无色的油，0.3mm下的沸点为44-48℃。
实施例181：1-(4-(亚乙二氧基)戊基)环戊烷羧酸甲酯的制备
将1.5M二异丙酰胺锂·四氢呋喃的环戊烷溶液(15mmol，10ml)冷却至-70℃，历时15分钟滴加环戊烷羧酸甲酯(10mmol，1.28g)的THF(10ml)溶液，保持内部温度为-60至-70℃。将该黄色溶液在-70℃下搅拌1小时，历时15分钟加入5-碘-2-戊烷酮乙二醇缩酮(10mmol，1.28g)的THF(10ml)溶液，同时保持温度为-70℃。在-70℃下搅拌1小时后，使反应混合物温度升至室温过夜。将反应混合物倾入溴(150ml)中，分离有机层。含水层用乙醚(20ml)萃取，合并了的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到2.5g(97％)淡黄色油。
实施例182：4-碘-2-丁烷酮乙二醇缩酮的制备
将4-溴-2-丁烷酮乙二醇缩酮(16.4mmol，3.2g)的丙酮(30ml)溶液用碘化钠(24mmol，3.7g)和碳酸钠(50mmol，5.1g)处理，回流过夜。所得混合物过滤，用丙酮(10ml)洗涤，蒸发至干，得到白色固体。残余物用1∶1乙醚∶石油醚混合物(20ml)研制，搅拌30分钟，过滤并蒸发，得到3.74g(94％)淡黄色油。LR-ES(C13H22O4)：243(M+H).
实施例183：利用如实施例181所述的通用方法，制备1-[3-(亚乙二氧基)丁基]环戊烷羧酸甲酯，得到无色的油，产率为25％。LR-ES MS(C13H22O4)：243(M+H).
Figure A9881027701191
实施例184：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[3-(甲磺酰)丙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[3-(甲硫基)丙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(110mg，0.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴中冷却，用间氯过苯甲酸(0.7mmol，150mg)处理。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(10ml)和盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发得到黄色的油，用硅胶色谱法纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色糊状固体(96％，113mg)。LR-ES MS(C27H32N2O6Cl2S)：583(M+H).
实施例185：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[3-(甲亚磺酰)丙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[3-(甲磺酰)丙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(110mg，0.2mmol)在乙酸乙酯(8ml)与THF(3ml)混合物中的溶液用臭氧(0.05mmol，31mg)的水(2ml)溶液处理，将该两相系统在室温下剧烈搅拌2小时，然后进一步加入臭氧(0.05mg，31mg)，继续搅拌过夜。分层后，含水相用乙酸乙酯(5ml)萃取，合并了的有机层用盐水(3ml)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到白色固体。硅胶色谱法用甲醇(7.5％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色固体(68％，78mg)。LR-ES MS(C27H32N2O5Cl2S)：567(M+H).
实施例187：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(甲氨基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(40mg，O.080mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入异氰酸甲酯(5mg，O.095mmol)。所得混合物搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，粗的脲用在下面的步骤中，无需纯化。
向粗的甲基酯(50mg，O.080mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入LiOH(8mg，0.19mmol)的水(0.5ml)溶液。混合物搅拌2小时，然后用0.5M HCl酸化(pH～1-2)。将反应混合物倾入圆底烧瓶中，在真空中浓缩。用反相HPLC纯化，用15-95％乙腈-水梯度洗脱25分钟，得到30mg(68％)。HR MS(C26H30Cl2N4O5)：计算质量549.1671，观测质量549.1677(M+H).
实施例188至191：利用如实施例187所述的通用操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯开始，制备下列类似物：
Figure A9881027701201
Figure A9881027701202
Figure A9881027701211
1、原料＝三甲基甲硅烷基异氰酸酯
2、原料＝甲氧羰基异氰酸酯
3、原料＝异硫氰酸甲酯
实施例193：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-[[(甲氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(40mg，0.080mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入二异丙基乙胺(20mg，0.16mmol)和氯甲酸甲酯(7mg，0.080mmol)。所得混合物搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，粗的氨基甲酸酯用在下面的步骤中，无需纯化。
向粗的甲基酯(54mg，0.080mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入LiOH(8mg，0.19mmol)的水(0.5ml)溶液。混合物搅拌2小时，然后用0.5M HCl酸化(pH～1-2)。将反应混合物倾入圆底烧瓶中，在真空中浓缩。用反相HPLC纯化，用15-95％乙腈-水梯度洗脱25分钟，得到25mg(57％)。HR MS(C26H29N3O6Cl2)：计算质量550.1511，观测质量550.1524(M+H).
实施例194：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲磺酰)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(40mg，0.080mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入二异丙基乙胺(12mg，0.095mmol)和甲磺酰氯(9mg，0.080mmol)。所得混合物搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，粗的氨基甲酸酯用在下面的步骤中，无需纯化。
向粗的甲基酯(55mg，0.080mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入LiOH(8mg，0.19mmol)的水(0.5ml)溶液。混合物搅拌2小时，然后用0.5M HCl酸化(pH～1-2)。将反应混合物倾入圆底烧瓶中，在真空中浓缩。用反相HPLC纯化，用15-95％乙腈-水梯度洗脱25分钟，得到28mg(61％)。HR MS(C25H29N3O6Cl2S)：计算质量592.1052，观测质量592.1068(M+Na).
实施例195：1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基羧酸甲酯的制备
向1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸甲酯(5.00g，25.4mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入二叔丁基碳酸氢盐(55.4g，254mmol)和10％钯碳(1.5g)。在氢气(50psi)下，将反应混合物在Parr摇动器上振摇3小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯洗涤(2×150ml)。将合并了的有机相转移至圆底烧瓶中，在真空中浓缩。用快速柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到5.30g(76％)，为浅黄色油。HR MS(C14H25NO4)：计算质量272.1862，观测质量272.1856(M+H).
实施例196：1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基羧酸的制备
向1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基羧酸甲酯(10.6g，39.0mmol)的THF/MeOH(3∶1，40ml)溶液中加入LiOH(4.20g，98.0mmol)的水(10ml)溶液。混合物在50℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾入圆底烧瓶中，在真空中浓缩。混合物用H2O(60ml)稀释，用1M HCl酸化。含水相用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并了的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用快速柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到5.80g(58％)，为白色粉末。HR MS(C13H23NO4)：计算质量258.1705，观测质量258.1700(M+H).
实施例197：1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基羧酸甲酯的制备
在0℃下，向NaH(1.20g，47.5mmol)在DMF(20观测质量，ml)中的混悬液中滴加1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基羧酸(5.8g，22.6mmol)的THF(25ml)溶液。所得混合物在0℃下搅拌1小时，滴加甲基碘(3.3观测质量，ml，52.3mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌5小时。反应用饱和氯化铵(20观测质量，ml)溶液终止，转移至分液漏斗中。含水相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并了的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到5.40g(84％)。HR MS(C15H27NO4)：计算质量286.2018，观测质量286.2021(M+H).
实施例198：1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基羧酸的制备
向1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基羧酸甲酯(4.00g，14.0mmol)的THF/MeOH(2∶1，24ml)溶液中加入LiOH(1.50g，35.0mmol)的水(8ml)溶液。混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物倾入圆底烧瓶中，在真空中浓缩。混合物用H2O(50ml)稀释，用1M HCl酸化。含水相用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并了的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用快速柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到(3.60g，95％)白色粉末。HR MS(C14H25NO4)：计算质量272.1862，观测质量272.1872(M+H).
实施例199：利用如实施例146所述的通用操作，使实施例45中制备的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯与实施例198产物偶联，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1_[2-(甲氨基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。如实施例45所述，用4N HCl的二噁烷溶液处理，从产物中除去保护性Boc基团，将产物直接用在后面的步骤中。
实施例200：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(乙酰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
利用如实施例148所述的通用操作，使实施例199产物进行乙酰化，然后利用如实施例47所述操作进行酯水解，得到标题化合物，产率75％。HR MS(C27H31Cl2N3O5)：计算质量548.1719，观测质量548.1716(M+H).
实施例201：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1_[2-[[(甲氨基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
利用如实施例187所述的通用操作，使实施例199产物与异氰酸甲酯反应，然后利用如实施例47所述操作进行酯水解，得到标题化合物，产率69％。HR MS(C27H32Cl2N4O5)：计算质量563.1828，观测质量563.1836(M+H).
实施例202：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲氧羰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
利用如实施例193所述的通用操作，使实施例199产物与氯甲酸甲酯反应，然后利用如实施例47所述操作进行酯水解，得到标题化合物，产率70％。HR MS(C27H31Cl2N3O6)：计算质量586.1488，观测质量586.1465(M+Na).
实施例203：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(0.041mmol，20mg)的DMF(2ml)溶液中加入2当量三氟乙酸酐(0.082mmol，17.2mg)。混合物在室温下搅拌15小时，此时HPLC分析反应混合物显示没有原料存在。然后，无需任何处理，将其用反相HPLC纯化，得到5.7mg(21％)白色固体。HR MS(C26H26Cl2N3O5)：观测质量588.1280，计算质量588.1269(M+H).
实施例204：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.339mmol，0.17g)、氯化锌(1.36mmol，0.185g)与低聚甲醛(1.36mmol，40.7mg)的混合物中加入二氯甲烷(2ml)，混合物搅拌1.5小时。然后加入硼氢化钠(1.36mmol，51.3mg)，所得混合物在室温下搅拌15小时。将混合物倾入NH4OH(10ml)中，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并了的有机层用盐水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，除去溶剂，得到粗产物，用HPLC纯化，得到18mg(10％)浅黄色固体。HR MS(C27H33Cl2N3O4)：观测质量534.1927，计算质量534.1926(M+H).
实施例205：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.2mmol，101mg)与4-甲氧基苯甲酰氯(0.25mmol，52.1mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入DIPEA(0.3mmol，38.7mg)。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用20ml二氯甲烷稀释。二氯甲烷层连续用水(20ml)和盐水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用反相HPLC纯化，得到0.1g(78％)黄色糖浆状物。HR MS(C33H35Cl2N3O6)：观测质量662.1778，计算质量662.1801(M+Na).
实施例206：利用如实施例205所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和3-三氟甲基苯甲酰氯制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(3-三氟甲基苯基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，得到99％产率的白色固体。HR MS(C33H32Cl2N3O5)：观测质量700.1596，计算质量700.1569(M+Na).
实施例207：利用如实施例4所述的通用操作，从1-[4-(溴丁基)]环戊烷羧酸甲酯制备1-[4-(叠氮基)丁基]环戊烷羧酸甲酯，得到糖浆状物，总产率为87％。HRMS(C11H19N3O2)：观测质量225.1523，计算质量225.1536(M+).
实施例208：利用如实施例15所述的通用操作，通过水解实施例207中制备的酯，制备1-[4-(叠氮基)丁基]环戊烷羧酸，以定量产率得到棕色糖浆状物。HR MS(C10H17N3O2)：观测质量211.1285，计算质量211.1267(M+).
实施例209：利用如实施例4所述的通用操作，从1-(3-溴丙基)环戊烷羧酸甲酯制备1-(3-叠氮基丙基)环戊烷羧酸。所分离到的酸是一种油。LRES MS(C9H15N3O2)：196.1(M-H).
实施例210：利用如实施例46所述的操作，从1-[4-(叠氮基)丁基]环戊烷羧酸和4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-叠氮基丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，得到99％产率的白色固体，熔点195-199℃。HR MS(C27H31Cl2N5O4)：观测质量560.1833，计算质量560.1831(M+H).
实施例211：利用如实施例147所述的通用操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-叠氮基丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-氨基丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，得到30％产率的白色固体。HR MS(C27H33Cl2N3O4)：观测质量534.1352，计算质量534.1368(M+H).
实施例212：利用如实施例148所述的通用操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-氨基丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-[(乙酰基)氨基]丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，得到80％总产率的白色固体。HR MS(C29H35Cl2N3O5)：观测质量576.1690，计算质量576.1714(M+H).
实施例213：1-[(5-四唑基)甲基]环戊烷羧酸甲酯的制备
在室温下，向1-(1-氰甲基)环戊烷羧酸甲酯(5.5mmol，0.9g)的甲苯(15ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(11mmol，1.26g)和二丁基氧化锡(0.55mmol，137mg)。混合物加热至110℃，搅拌15小时，然后，反应混合物冷却至室温，在真空下除去甲苯。棕色残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×50ml)，原料和一些杂质残留在乙酸乙酯中。含水碳酸氢钠层用3N HCl中和，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并了的萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，残余物在高真空下干燥，得到0.31g(27％)低熔点白色固体。HRMS(C9H14N4O2)：观测质量210.0218，计算质量210.0252(M+).
实施例214：1-[(1-四唑基)甲基]环戊烷羧酸的制备
利用如实施例15所述的操作，从对应的酯制备1-[(5-四唑基)甲基]环戊烷羧酸(该产物与上述标题化合物不一致-译者注)，总产率为67％，为白色固体：熔点192-196℃。HR MS(C8H12N4O2)：观测质量196.0329，计算质量196.0318(M+).
实施例215：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，将4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-丁烯基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.19mmol，100mg)与10％钯碳(200mg)在EtOH(2ml)中的混合物在氢气下搅拌15小时。然后，过滤碳，用EtOH(10ml)洗涤。在真空下除去滤液，得到37.5mg(37％)白色固体，熔点193-196℃。HR MS：观测质量519.1818，计算质量519.1817(M+H).
实施例216：利用如实施例46所述的通用HBTU方案，通过使实施例147产物与Boc-甘氨酸偶联，然后如实施例47所述用NaOH处理进行酯水解，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧乙基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，产率75％。HR MS(C31H38Cl2N4O7)：计算质量671.2016，观测质量671.2002(M+Na).
实施例217：用4N HCl的二噁烷溶液处理实施例216产物，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(2-氨基-1-氧乙基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸。HR MS(C26H30Cl2N4O5)：计算质量571.1419，观测质量571.1491(M+Na).
实施例218：利用如实施例7所述的操作，从环戊烷羧酸甲酯和氯乙腈制备1-(氰甲基)环戊烷羧酸甲酯，产率38％。HR MS(C9H13NO2)：观测质量167.0173，计算质量167.0146(M+).
实施例219-228：利用如实施例15所述的操作，制备下列环戊烷羧酸：
Figure A9881027701271
Figure A9881027701272
Figure A9881027701281
实施例229：1-(4-氯丁基)环戊烷羧酸甲酯的制备
利用如实施例7所述的操作，从环戊烷羧酸甲酯和4-氯-1-溴丁烷制备1-(4-氯丁基)环戊烷羧酸甲酯，产率64％。HR MS(C11H19ClO2)：观测质量218.1072，计算质量218.1074(M+).
实施例230：1-(3-丁烯基)环戊烷羧酸甲酯的制备
在-10℃下，向二异丙胺(225mmol，31.6ml)的THF(150ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(217.5mmol，87ml，2.5M)，同时保持温度在0℃以下。加入后，溶液在0℃下搅拌30分钟。在-70℃下，向其中滴加环戊烷羧酸甲酯(150mmol，19.23g)的THF(30ml)溶液，保持内部温度在-60至-70℃之间。加入后，反应混合物在-50至-60℃下搅拌1小时。然后，滴加4-溴-1-丁烯(142.2mmol，19.2g)的THF(30ml)溶液，将该浅棕色混悬液在-60至-70℃下搅拌1小时。然后，使其温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入氯化铵的饱和溶液(250ml)中，混合物用乙醚萃取(2×150ml)。合并了的萃取液用氯化钠的饱和溶液(150ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，残余物在63-67℃/2.5mmHg下蒸馏，得到13.77g(53％)无色的油。HR MS(C11H16O2)：观测质量182.1311，计算质量182.1307(M+).
实施例231：1-[2-(甲硫基)乙基]环戊烷羧酸甲酯的制备
向1-(2-溴乙基)环戊烷羧酸甲酯(2.0mmol，472mg)的DMF(5ml)溶液中加入硫代甲醇钠(2.65mmol，186mg)。反应混合物在室温下搅拌15小时，倾入水(30ml)中。有机化合物用二乙醚萃取(2×20ml)。合并了的萃取液用氯化钠的饱和溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到334mg(82％)无色的油。HR MS(C10H18O2S)：观测质量202.1024，计算质量202.1028(M+).
实施例232：1-[4-(甲氧基)丁基]环戊烷羧酸的制备
向1-(4-氯丁基)环戊烷羧酸甲酯(30mmol，6.56g)在THF(60ml)与甲醇(60ml)混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(60ml)。混合物在40-45℃下加热15小时，此时TLC分析反应混合物显示没有原料存在，将其冷却至室温。在真空下除去溶剂，残余物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×100ml)，以除去所有中性杂质。然后，碱性含水层用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并了的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到4.2g(68％)1-(4-氯丁基)环戊烷羧酸，为液体，和1.3g(22％)1-[4-(甲氧基)丁基]环戊烷羧酸，为粘性的油。HR MS(C11H20O3)：观测质量200.0175，计算质量200.0143(M+).
实施例233-248：利用如实施例46所述的通用偶联操作，制备下列类似物：
Figure A9881027701312
Figure A9881027701321
1、M+H离子，除非另有说明
实施例247：利用如实施例所述的通用偶联操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-[(2-吗啉代)乙基]环戊烷羧酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(2-吗啉代)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，产率62％。HR MS(C29H35Cl2N3O5)：观测质量576.2531，计算质量576.2582(M+H).
实施例248：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-羟丁基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在-5℃下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-丁烯基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(3.13mmol，1.62g)与无水氯化铜(I)(5.0mmol，500mg)在THF(30ml)中的混悬液中历时5分钟加入固体硼氢化钠(5.0mmol，200mg)。加入后，使反应混合物温度升至室温，将该棕色反应混合物搅拌36小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，加入水(5ml)除去过量氢化物，反应混合物冷却至0℃。向其中滴加乙酸钠溶液(20ml，3.0N)，保持温度在10℃以下，然后加入H2O2(25ml，30％)。加入过氧化氢后，使反应混合物温度升至室温，搅拌3小时，然后在40-45℃下搅拌1小时，以完成水解。然后，将其倾入水(50ml)与乙酸乙酯(50ml)的混合物中。分成两层，含水层用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并了的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过量干燥剂并除去溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到1.04g(62％)白色无定形固体。HR MS(C27H32Cl2N2O5)：观测质量535.1758，计算质量535.1766(M+H).
实施例249-274：按照实施例47给出的操作，从对应的甲基酯制备如下所示的化合物。
Figure A9881027701341
Figure A9881027701342
Figure A9881027701351
Figure A9881027701361
Figure A9881027701371
1、M+H离子，除非另有说明
实施例275：利用如实施例211和212所述的通用操作，从N-[[1-(3-叠氮基丙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯制备N-[[1-(3-乙酰氨基丙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯，产率50％。
实施例276：利用如实施例47所述的通用操作，通过水解反应从N-[[1-(3-乙酰氨基丙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯制备N-[[1-(3-乙酰氨基丙基)环戊基]羰基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，产率70％。HR MS(C27H31Cl2N3O5)：观测质量570.1533，计算质量570.1539(M+Na).
实施例277：从4-(取代的)-N-酰基-L-苯丙氨酸衍生物制备吗啉代乙基酯的通用方法
在室温下，向4-(取代的)-N-酰基-L-苯丙氨酸(0.5mmol)与2-吗啉代乙醇(0.131g，1.0mmol)的THF(5ml)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(94.6mg，0.75mmol)和4-二甲氨基吡啶(30.5mg，0.25mmol)。所得混合物在室温下搅拌，直至TLC分析反应混合物显示没有酸存在，通常为15小时。然后，混合物用水(50ml)稀释，在真空下除去THF，残余物用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并了的萃取液用水(2×50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经MgSO4干燥。过量干燥剂并浓缩溶剂，得到白色残余物，用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脱，得到目标产物。
实施例278-356：用于制备4-[(4R)-3-酰基-5-氧-2-取代的-4-取代的-1-咪唑啉基]-N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的操作
第1步
在250ml烧瓶中装入4-硝基-N-Fmoc-L-苯丙氨酸(20.7g，47.8mmol)和NMP(30ml)。加热混合物以促进溶解。冷却至室温后，混合物用2，6-二氯苯甲酰氯(20g，95.6mmol)和吡啶(12ml，143.4mmol)处理。混合物振摇5分钟，加入到Wang树脂(21.7g，1.1mmol/g)在NMP(60ml)中的混悬液中。然后将混合物在室温下振摇过夜。过滤除去溶剂后，树脂用DMF(4×60ml)、MeOH(4×60ml)、DMF(4×60ml)、最后用二氯甲烷(4×60ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到34.27g树脂，UV法测其负载为0.668mmol/g(Barry Bunin，The Combinatorial Index，p.2 19(Academic Press，1998))。
第2步
Figure A9881027701381
上述树脂(25.5g)用160ml 20％哌啶的NMP溶液处理，振摇15分钟，过滤。然后重复该过程2次。然后将树脂用DMF(4×100ml)、MeOH(4×100ml)、DMF(4×100ml)、最后用二氯甲烷(4×100ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到22g树脂。
将一部分这种游离胺的树脂(13g)悬浮在80ml NMP中，用1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸(4.8g，26.05mmol)处理，然后用DIEA(15ml)和BOP试剂(15.4g，34.2mmol)处理。反应物在室温下振摇过夜。过滤后，树脂用DMF(4×60ml)、MeOH(4×60ml)、DMF(4×60ml)、最后用二氯甲烷(4×60ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到叠氮化物树脂。在室温下，将该树脂用三甲基膦(THF中1.0M，30ml)的20ml THF溶液处理4小时进行还原，然后用水(3ml)处理30分钟。过滤后，树脂用DMF(4×60ml)、MeOH(4×60ml)、DMF(4×60ml)、最后用二氯甲烷(4×60ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到游离氨基乙基树脂(13.19g)。
将一部分上述树脂(6.3g)悬浮在二氯甲烷(40ml)中，用乙酸酐(2ml，21mmol)和DIEA(3.6ml，21mmol)处理。上述混合物在室温下振摇过夜。过滤后，树脂用DMF(4×40ml)、MeOH(4×40ml)、DMF(4×40ml)、最后用二氯甲烷(4×40ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到乙酰胺树脂(6.27g)。收集少量树脂样本，用50％TFA的二氯甲烷溶液处理，得到断开产物N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸。LS MS(M-H，m/z：391)。然后在室温下，将余量树脂用SnCl2(DMF中2M，40ml)处理过夜。过滤后，树脂用DMF(4×40ml)、MeOH(4×40ml)、DMF(4×40ml)、最后用二氯甲烷(4×40ml)洗涤。然后将树脂在真空、室温下干燥过夜，得到树脂上的4-氨基-N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(6.1g)。
第3步：组合库合成
将上述游离的树脂上的4-氨基-N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸分装在5个反应容器中。向每个容器中平行加入8ml DMF，然后加入Fmoc-D-氨基酸(选自Fmoc-D-苯丙氨酸(C1)、Fmoc-D-4-氯苯丙氨酸(C2)、Fmoc-D-3-吡啶基丙氨酸(C3)、Fmoc-D-4-甲氧基苯丙氨酸(C4)和Fmoc-D-丙氨酸(C5)，2.25mmol)、HBTU(1.4g，3.75mmol)和DIEA(0.75ml)。上述混合物在室温下振摇过夜。从每个容器中过滤出树脂，用DMF(4×20ml)、MeOH(4×20ml)、DMF(4×20ml)、最后用二氯甲烷(4×20ml)洗涤。然后将这些树脂分别在真空、室温下干燥过夜，得到5种含有不同Fmoc-D-氨基酸的树脂。将上面得到的五批树脂分别以平行方式用10ml 20％哌啶的NMP溶液处理，振摇15分钟，过滤。然后重复该过程两次，分别干燥后得到下列五种衍生物：树脂上的N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-L-苯丙氨酸、树脂上的N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-氧丙基]氨基]-L-苯丙氨酸、树脂上的N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]-L-苯丙氨酸、树脂上的N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧丙基]氨基]-L-苯丙氨酸和树脂上的N-[[1-[2-(乙酰氨基)乙基]环戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧丙基]氨基]-L-苯丙氨酸。
利用IRORI AccuTag-100组合化学系统(IRORI AccuTag-100组合化学系统：用于标记反应容器的工艺和这里称之为Microkan的反应容器的使用见《用户指南》，1996，IRORI，11025 North Torrey Pines Road，La Jolla，CA92037)制备咪唑啉-4-酮库，由分散的化合物组成。IRORI是IRORI的注册商标。IRORI、AccuTag、Microkan和Synthesis Manager是IRORI的商标。
将五种树脂衍生物都分装在16个含有射频标记的Microkan中，总计80个Microkan反应容器。利用Synthesis Manager读取每个容器中的射频标记，然后将它们以20个为一组分成4组，使每组中分别含有五种如上制备的结合了D-氨基酸的树脂的Microkan都有4个。将每组20个Microkan分别置于含有无水溶剂(THF/原甲酸甲酯＝1/1，80ml)与四种醛之一(苯甲醛(A1)、4-吡啶甲醛(A2)、4-氯苯甲醛(A3)或苯基丙醛(A4)(20×1.33mmol))的反应容器中。上述混合物在室温下振摇3天，以生成亚胺中间体。倾析法除去溶剂后，Microkan组分别用无水THF洗涤(2×20ml)。
然后将所得80个Microkan以20个为一组分成4组，按照下表所示，使每组构成一个每种D-氨基酸(C1至C5)结合每种醛(A1至A4)的例子：
Figure A9881027701411
 C’-1/A’-1  C’-2/A’-1  C’-3/A’-1  C’-4/A’-1  C’-5/A’-1
 C’-1/A’-2  C’-2/A’-2  C’-3/A’-2  C’-4/A’-2  C’-5/A’-2
 C’-1/A’-3  C’-2/A’-3  C’-3/A’-3  C’-4/A’-3  C’-5/A’-3
 C’-1/A’-4  C’-2/A’-4  C’-3/A’-4  C’-4/A’-4  C’-5/A’-4
A’-1＝苯基               C’-1＝苄基
A’-2＝4-吡啶基           C’-2＝4-氯苄基
A’-3＝4-氯苯基           C’-3＝3-吡啶甲基
A’-4＝2-苯乙基           C’-4＝4-甲氧基苄基
                          C’-5＝甲基
将每组20个Microkan分别置于含有无水溶剂(THF/原甲酸甲酯＝1/1，10ml)的反应容器中。然后向第一个反应容器中加入乙酸酐(B1)(5.5mmol)，所得混合物在90℃下振摇4小时。其余三个反应容器分别用一种酐处理：丁酸酐(B2)、琥珀酸酐(B3)和苯氧基乙酸酐(B4)，以平行方式施用相同的反应条件。过滤后，将四组Microkan各自分别用DMF(4×40ml)、MeOH(4×40ml)、DMF(4×40ml)、最后用二氯甲烷(4×40ml)洗涤。然后利用SynthesisManager将Microkan分装在独立的小瓶中，依靠各自的射频标记鉴别它们。将每只小瓶用断开剂50％TFA/二氯甲烷(2.5ml)处理。小瓶在室温下振摇2小时，所得混合物过滤。将来自每种反应的滤液浓缩至干，得到粗产物，然后用乙醚处理，在室温下振摇20分钟。使混悬液在室温下保持15-30分钟，除去乙醚。重复用乙醚洗涤，将残余物溶于MeCN/H2O(2/1)。留出一部分溶液用于分析，余量冷冻干燥，得到粗产物。分析样本用LCMS法分析，该方法使用Micromass平台II及5分钟线性梯度(含有0.01％TFA的5％MeCN水溶液至95％MeCN水溶液)，以测定纯度，同时记录MS谱，以验证主峰的特性。由于纯度较低，从样本中除去该库中的4-吡啶甲醛(A2)子集。其余60个样本用反相HPLC纯化，得到咪唑啉库，纯度大于90％。在分离过程中，一些非对映异构体可能被分离出来，得到咪唑啉环2-位上的非对映异构体，指定为非对映异构体1和2(根据洗脱顺序)，其他经测定为非对映异构体混合物。用ESMS(M-H、M或M+H)确认了这些纯化产物的分子量，如下表所示。
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实施例357：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲亚磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲硫基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(0.095mmol，50mg)在乙酸乙酯(4ml)中的混悬液中加入THF(1.5ml)，得到澄清溶液。然后，在室温下加入水(3ml)和臭氧(0.048mmol，30mg)。混合物搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。过滤收集固体，用水洗涤。该物质用反相HPLC纯化，得到26.3mg(51％)白色固体，熔点255-258℃。HR MS(C25H28Cl2N2O5S)：观测质量539.1187，计算质量539.1174(M+H).
实施例358：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲硫基)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(0.095mmol，50mg)在乙酸乙酯(4ml)中的混悬液中加入THF(1ml)，得到澄清溶液。然后，在室温下加入水(2ml)和臭氧(0.019mmol，12mg)。混合物搅拌15小时，过滤收集沉淀出来的亚砜，用水洗涤。然后，将固体再次溶于乙酸(2ml)，用30％过氧化氢(0.7ml)处理。混合物在室温下搅拌15小时，此时TLC分析显示没有亚砜存在。混合物直接用反相HPLC纯化，得到14mg(66％)白色固体，熔点184-187℃。HR MS(C25H28Cl2O6S)：观测质量577.0928，计算质量577.0944(M+Na).
实施例359：4-[(2-氯-5-溴苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(20mmol，5.88g)、2-氯-5-溴苯甲酸(22mmol，5.18g)和HBTU(22mmol，8.34g)在DMF(70ml)中的混合物中加入二异丙基乙胺(50mmol，8.7ml)。混悬液搅拌48小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，混合物用水(100ml)稀释，过滤收集固体，用水(150ml)洗涤。风干后，粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到1.02g(10％)白色固体，熔点158-161℃。HR MS(C22H24BrClN2O5)：观测质量533.0442，计算质量533.0455(M+Na).
实施例360：4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-[(2-氯-5-溴苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(2mmol，1.02g)、氰化锌(1.3mmol，152mg)和Pd(PPh3)4(0.2mmol，231mg)的混合物中加入蒸馏和脱氧了的DMF(8ml)。混悬液加热至80-85℃，搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(70ml)稀释，用20％氢氧化铵水溶液(50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到555mg(61％)白色固体，熔点185-187℃。HR MS(C23H24ClN3O5)：观测质量480.1301，计算质量480.1302(M+Na).
实施例361：4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐的制备
在室温下，向4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.2mmol，0.55g)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，在真空下除去溶剂，残余物用甲苯共沸(2×10ml)，在高真空下干燥，得到0.43g(100％)黄色固体。HR MS(C18H16ClN3O3)：观测质量358.0963，计算质量358.0959(M+H).
实施例362：4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(0.55mmol，0.35g)、HBTU(0.65mmol，0.24g)和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(0.65mmol，0.11g)的DMF(3ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.65mmol，0.29ml)。澄清溶液在室温下搅拌15小时，用50ml乙酸乙酯稀释。然后，乙酸乙酯层连续用0.5N盐酸(2×20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到0.25g(87％)白色固体，熔点172-175℃。HR MS(C27H30ClN3O5)：观测质量512.1949，计算质量512.1953(M+H).
实施例363：4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温下，向4-[(2-氯-5-氰基苯基羰基)氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.1mmol，51mg)与碘化锂(1.0mmol，133mg)的混合物中加入吡啶(2ml)。溶液回流15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，混合物冷却至室温，用水(15ml)稀释，在减压下除去大部分吡啶。然后，用乙醚萃取(2×15ml)以除去所有中性杂质。含水层用1N HCl酸化，过滤收集沉淀出来的白色固体，用20ml水和20ml己烷洗涤。风干后，粗产物从乙腈中结晶，得到20mg(40％)白色固体，熔点169-172℃。HR MS(C26H26ClN3O5)：观测质量498.1802，计算质量498.1795(M+H).
实施例364：4-[[(2，4-二甲基吡啶-3-基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
a、在0℃(冰浴)下，向2，4-二甲基吡啶羧酸(0.6mmol，102mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入一滴DMF和草酰氯(0.78mmol，99mg)。溶液在该温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。然后，在真空下除去溶剂和过量的草酰氯，残余物在高真空下干燥。向其中加入4-氨基-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.5mmol，212mg)，将混合物溶于二氯甲烷(5ml)。在室温下，向该澄清溶液中加入DIPEA(2.0mmol，0.258g)。混合物搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，混合物用二氯甲烷(20ml)和水(20ml)稀释。分成两层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、盐水溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到0.232g(80％)白色固体。HR MS(C29H39N3O6S)：观测质量558.2629，计算质量558.2638(M+H).
b、4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
利用如实施例47所述的操作，将上面制备的4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯水解，以88％产率得到白色固体。HR MS(C28H37N3O6S)：观测质量544.2471，计算质量544.2481(M+H).
实施例365：4-[(4R)-3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-(苯甲基)-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸
a、N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(5.09g，17mmol)的DMF(60ml)溶液中加入Fmoc-D-苯丙氨酸(8.70g，22.5mmol)、DIPEA(12ml，69mmol)和HBTU(8.50g，22.5mmol)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(150ml)稀释，过滤收集沉淀出来的浅黄色固体。然后将该固体再次溶于60ml丙酮，溶液用100ml水处理。过滤收集固体，用1N HCl、H2O洗涤。在60℃真空下干燥过夜后，得到浅黄色固体(13.2g)。将一部分固体(2.51g，3.78mmol)溶于15ml DMF，向该溶液中加入1.5ml哌啶。上述溶液在室温下搅拌45分钟。除去溶剂后，残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，以81.5％产率得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[[(2R)-2-氨基-1-氧-3-苯基丙基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.36g，3.0mmol)。LR MS 442(M+H).
b、4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
将上述胺(1.48，3.35mmol)与苯甲醛(376μl，3.7mmol)在二氯甲烷(10ml)与原甲酸甲酯(10ml)中的溶液在室温下搅拌3天。然后使反应烧瓶温度升至90℃，加入乙酸酐(纯净，1.8ml)。所得混合物在110℃下搅拌4小时。然后蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映并构体1(417mg)和非对映异构体2(1.25g)。这些化合物在咪唑啉酮环的2-位是非对映异构的。两种非对映异构体都得到LR MS(C33H37N3O6)572(M+H).
c、将4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(非对映异构体1)(415mg，0.7mmol)用10ml 4NHCl的二噁烷溶液在室温下处理2小时。除去溶剂后，残余物在真空下干燥过夜。将残余物(241mg，0.471mmol)溶于DMF(4ml)，用1-(4-甲磺酰)丁基)环戊烷羧酸(153mg，0.617mmol)、HBTU(234mg，0.617mmol)和DIEA(246μl，1.42mmol)在室温下处理4小时。混合物用30ml乙酸乙酯稀释，混合物用1N HCl、水和盐水(各8ml)洗涤。经MgSO4干燥后，除去溶剂，残余物通过硅胶过滤，用乙酸乙酯∶己烷＝4∶1洗脱，以44％产率得到4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映异构体1(147mg，0.2mmol)。LR MS：702(M+H).
d、将4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯非对映异构体1(90mg，0.128mmol)的EtOH(3ml)溶液用NaOH(1N，0.3ml)在室温下处理30分钟。所得溶液用1滴HOAc酸化，用HPLC纯化(C18，线性梯度为5％至95％乙腈水溶液，时间30分钟)，得到84mg(95％，0.122mmol)4-(3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑啉基)-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸非对映异构体1。LR MS：688(M+H).
实施例366：利用如实施例365所述的通用操作，从Fmoc-D-3-吡啶基丙氨酸、苯甲醛和4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯制备4-[(4R)-3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑啉基]-N-[(1-苯基环戊基)羰基]-L-苯丙氨酸。MS：631(M+H).
实施例367：4-(5-溴-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(6.78mmol，1.99g)在二氯甲烷(90ml)中的混悬液中加入4-溴邻苯二甲酸酐(6.78mmol，1.54g)的二氯甲烷(30ml)溶液和1，1’-羰基二咪唑(6.78mmol，1.1g)。所得溶液搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。混合物用水(100ml)稀释，分层。含水层用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并了的萃取液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，在真空下浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到2.4g(70％)白色固体，熔点168-170℃。HR MS(C23H23BrN2O6)：观测质量525.0656，计算质量525.0637(M+Na).
实施例368：4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-(5-溴-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.5mmol，0.25g)、氰化锌(0.3mmol，35mg)和Pd(PPh3)4(0.05mmol，57.7mg)的混合物中加入蒸馏和脱氧了的DMF(2ml)。混悬液加热至80-85℃，在氩气下搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用20％氢氧化铵水溶液(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到170mg(75％)白色固体。HR MS(C24H23N3O6)：观测质量472.1472，计算质量472.1485(M+Na).
实施例369：4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐的制备
在室温下，向4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(1.33mmol，0.6g)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。反应混合物在室温下搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。在真空下除去溶剂，残余物用甲苯共沸(2×10ml)，在高真空下干燥，得到0.46g(100％)黄色固体。HR MS(C19H15N3O4)：观测质量350.0156，计算质量350.0183(M+H).
实施例370：4-[(4-氰基)-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(0.65mmol，0.22g)、HBTU(0.7mmol，0.26g)和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(0.7mmol，0.12g)的DMF(3ml)溶液中加入二异丙基乙胺(2.0mmol，0.35ml)。澄清溶液在室温下搅拌24小时，用50ml乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层连续用0.5N盐酸(2×20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×20ml)和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，得到0.25g(77％)白色固体，熔点122-126℃。HR MS(C26H29N3O6)：观测质量504.2135，计算质量504.2134(M+H).
实施例371：4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸(Ro 27-5853/000，29156-154)的制备
在室温下，向4-(5-氰基-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.3mmol，151mg)与碘化锂(3.0mmol，397mg)的混合物中加入吡啶(6ml)。溶液回流15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在。然后，混合物冷却至室温，用水(15ml)稀释，通过在减压下浓缩除去大部分吡啶。残余物用乙醚萃取(2×15ml)以除去所有中性杂质。含水层用1N HCl酸化，过滤收集沉淀出来的白色固体，用20ml水和20ml己烷洗涤。风干后，粗产物用反相HPLC纯化，得到50mg(34％)白色固体，熔点143-146℃。HR MS(C27H27N3O6)：观测质量490.1990，计算质量490.1978(M+H).
实施例372：利用如实施例123所述的通用方法，从4-[[(2，4-二甲基吡啶-3-基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸乙酯。
实施例373：利用如实施例123所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸乙酯。
实施例374：利用如实施例123所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸乙酯。
实施例375：利用如实施例123所述的通用方法，从4-[(4R)-3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-(苯甲基)-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[(4R)-3-乙酰基-5-氧-2-苯基-4-(苯甲基)-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸乙酯。
实施例377：利用如实施例277所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯。
实施例378：利用如实施例277所述的通用方法，从4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯。
实施例379：利用如实施例277所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯。
实施例380：利用如实施例277所述的通用方法，从4-[(4R)-3-乙酰基-4-(苯甲基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[(4R)-3-乙酰基-4-(苯甲基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯。
实施例380a：利用如实施例277所述的通用方法，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸开始，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯。
实施例381：利用如实施例364所述的通用操作，从4-氨基-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸制备4-[(2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例382：4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸的制备
将2-氯-4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯在环己烷(3ml，30mmol)与乙醇(9ml)中的溶液用10％钯碳处理，所得混合物加热回流1小时。混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，浓缩，得到定量产率的胶状不完全白色固体。LR ES MS(C6H3F3N2O2)：191(M-H).
实施例383-387：利用如实施例34所述的通用操作，从4-氨基-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和适当的杂芳香羧酸制备下表所示的4-[[(杂芳基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸衍生物
Figure A9881027701751
实施例388：4-氨基-N-甲基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-N-甲基-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(1.35mmol，530mg)、锌粉(～325目，13.5mmol，0.88g，10当量)与氯化铵(20.2mmol，1.08g，15当量)的混合物中加入甲醇(10ml)和水(5ml)。加入水后，反应是放热的。混悬液在室温下搅拌2小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在，使反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用甲醇(50ml)和水(40ml)洗涤。混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并了的萃取液用盐水溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到490mg(100％)黄色的油。HR MS(C20H30N2O4)：观测质量362.2202，计算质量362.2206(M+).
实施例389：利用如实施例44所述的操作，从4-氨基-N-甲基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-甲基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯，得到64％产率的白色固体。HR MS(C27H32Cl2N2O5)：观测质量535.1742，计算质量535.1766(M+H).
实施例390：利用如实施例47所述的操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-甲基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-甲基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，得到43％产率的白色固体。HR MS(C26H30Cl2N2O5)：观测质量519.1453，计算质量519.1454(M-H).
实施例391：1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸甲酯的制备
在-10℃下，向二异丙胺(21ml，150mmol)的THF(100ml)溶液中滴加正丁基锂(58ml，145mmol)的己烷溶液，同时保持温度在0℃以下。加入后，溶液在0℃下搅拌30分钟。在-70℃下，向其中滴加环戊烷羧酸甲酯(12.8g，100mmol)的THF(20ml)溶液，保持内部温度在-60至-70℃之间。加入后，反应混合物在-50至-60℃下搅拌30分钟。然后，滴加2-甲氧基乙基溴(12.5g，90mmol)的THF(20ml)溶液，该浅棕色混悬液在-60至-70℃下搅拌30分钟。然后，使其温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入氯化铵的饱和溶液(250ml)中，用乙醚萃取(2×100ml)。合并了的萃取液用氯化钠的饱和溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，得到16.55g粗产物，为黑色液体。在70-75℃/15mmHg下蒸馏，得到7.98g无色的油，进一步得到2.76g浅黄色油，总产率为10.74g(64％)。HR MS(C10H18O3)：观测质量186.1257，计算质量186.1256(M+).
实施例392：1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸的制备
向1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸甲酯(7.987g，42.9mmol)在THF(170ml)与甲醇(170ml)混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(170ml)。混合物在40℃下加热2小时，此时TLC分析(乙醚∶己烷1∶1，碘槽)显示没有原料存在，混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂，残余物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×200ml)以除去所有中性杂质。碱性含水层用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并了的萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤干燥剂后，溶液在真空下浓缩，残余物在高真空下干燥，得到6.183g(82％)浅棕色油。HR MS(C9H16O3)：观测质量172.0154，计算质量172.0126(M+).
实施例393：N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-硝基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(226.2mmol，70.2g)与碳酸钠(1.13mol，95g)在DMF(500ml)中的混悬液中加入甲基碘(1.13mol，70.4ml)。混悬液在室温下搅拌15小时，此时TLC分析混合物显示没有原料酸存在，在高真空下除去过量的甲基碘和一些DMF。将残余物倾入水(2L)中，在室温下搅拌72小时，有沉淀缓慢生成。过滤收集沉淀出来的固体，用水(2L)洗涤。风干和真空干燥后，得到72g(98％)浅黄色固体，熔点95-96℃。
                                            1H-NMR，(DMSO-d6)(400MHz)δ8.16(d，2H，J＝20Hz)，7.53(d，2H，J＝20Hz)，7.39(d，1H，J＝22Hz)，4.26-4.28(m，1H)，3.6(s，3H)，2.96-3.19(m，2H)，1.25(s，9H).13C NMR，CDCl3(100Mhz)δ172.04，155.29，146.27，145.96，130.48，123.18，78.36，54.44，51.9，36.1，27.99.HR MS：Obs.mass，325.1404.Calcd.mass，325.1400(M+H).
实施例394：4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯(222mmol，72g)、锌粉(～325目，2.2mol，145.2g，10当量)与氯化铵(3.3mol，178.1g，15当量)的混合物中加入甲醇(1L)和水(500ml)。加入水后，跟着发生放热反应，内部温度升至45至50℃。混悬液在室温下搅拌30分钟至1小时，此时TLC分析混合物显示没有原料存在，使反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用甲醇(1L)和水(500ml)洗涤。浓缩除去大部分甲醇，得到白色固体，过滤收集并用水洗涤。干燥后，得到65.5g白色固体，熔点86-89℃              1H-NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ6.9(d，2H，J＝20Hz)，6.62(d，2H，J＝20Hz)，7.39(d，1H，J＝22Hz)，4.26-4.28(m，1H)，3.68(s，3H)，2.96-3.19(m，2H)，1.25(s，9H).HR MS：Obs.mass，294.1614.Calcd.mass，294.1621(M+).
实施例395：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-氨基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(127.6mmol，37.57g)与2，6-二氯苯甲酰氯(140.6mmol，29.45g)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入二异丙基乙胺(192mmol，33.4ml)。该棕色溶液在室温下搅拌15小时，得到白色混悬液。此时TLC分析混合物显示没有原料存在。过滤收集固体，用二氯甲烷(150ml)洗涤，风干，得到52.75g(88.4％)白色固体，熔点192-194℃。                                       1HNMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.68(s，1H)，7.47-7.6(m，5H)，7.2-7.29(m，3H)，4.12-4.17(m，1H)，3.62(s，3H)，2.79-2.99(m，2H)，1.33(s，9H).13C NMR，CDCl3(100Mhz)d 172.49，161.82，155.37，136.99，136.36，131.28，131.16，129.48，128.19，119.31，78.27，55.3，51.76，35.9，27.77.HR MS：Obs.mass，466.1069.Calcd.mass，466.1062).
实施例396：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
将二噁烷(90ml)中的固体4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(92.97mmol，43.45g)用166ml 4.0N盐酸的二噁烷溶液在室温下处理。5分钟后，固体进入溶液，混合物搅拌2小时。反应混合物浓缩得到黄色糖浆状物，加入250ml乙醚。生成胶状物，将其溶于THF(100ml)和甲醇(100ml)。在真空下除去溶剂，得到43.7g(100％)白色固体，熔点180-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.81(s，1H)，7.76(d，2H，J＝22Hz)，7.58
(d，2H，J＝18Hz)，7.51(t，1H，J＝15Hz)，7.24(d，2H，J＝22Hz)，4.23-4.26(m，
1H)，3.56(s，3H)，3.14-3.17(m，2H).13C NMR，CDCl3(100Mhz)d 169.03，
161.72，137.56，136.11，131.19，130.95，129.93，129.79，128.06，119.46，53.17，
52.6，35.13.HR MS(C17H16C12N2O3·HCl)：Obs.mass，367.0611.Calcd.
mass，367.0616(M+H).
实施例397：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(43.03mmol，11.75g)与1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(43.5mmol，7.5g)的DMF(130ml)溶液中加入HBTU(43.5mmol，16.5g)和二异丙基乙胺(108.8mmol，19.02ml)。该澄清溶液在室温下搅拌23小时，用200ml乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层连续用0.5N盐酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)、盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，浓缩溶剂，得到18.86g(84％)白色固体，熔点85-87℃。
  1H NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ10.65(s，1H)，7.88(d，1H，J＝19Hz)，7.47-7.59(m，5H)，7.21(d，2H，J＝19Hz)，4.47-4.53(m，1H)，3.64(s，3H)，2.88-3.1(m，7H)，1.76-1.98(m，4H)，1.23-1.47(m，6H).HR MS C26H30Cl2N2O5)：Obs.mass，521.1586.Calcd.mass，521.1610(M+H).
实施例398：4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸的制备
在室温下，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯(20.17mmol，10.52g)在乙醇(80ml)与四氢呋喃(10ml)中的混悬液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(80ml)。将混合物加热至50℃，所得澄清溶液搅拌过夜。然后浓缩该乙醇溶液，用50ml水稀释，用200ml乙醚萃取，以除去中性杂质。含水层用1N HCl酸化，过滤收集沉淀出来的白色固体，用200ml水和200ml己烷洗涤。风干后，得到8.4g(82％)白色固体，熔点136-140℃。
         1H NMR，DMSO-d6(400MHz)δ10.64(s，1H)，7.73(d，1H，J＝22
Hz)，7.46-7.59(m，5H)，7.22(d，2H，J＝22 Hz)，4.43-4.48(m，1H)，2.87-3.11(m，
7H)，1.76-2.01(m，4H)，1.23-1.47(m，6H).HR MS(C25H28Cl2N2O5)：Obs.
mass，507.1464.Calcd.mass，507.1454(M+H).
实施例399：3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯的制备
a、3-氯甲基苯甲酸的制备
将109g(800mmol)间甲苯甲酸和320ml氯苯装入2L三颈圆底烧瓶中，烧瓶配有机械搅拌器、温度计和带开口的冷凝器(没有连接氮入口管，以避免增加仪器中的压力)。混合物用蒸汽浴加热至约90℃，得到均匀溶液，加入53.4g(400mmol，0.5当量)N-氯琥珀酰亚胺(NCS)和800mg(3.3mmol)过氧化苯甲酰(BPO)。该黄色溶液在约95℃下搅拌2.5小时。然后，加入26.7g(200mmol，0.25当量)NCS和400mg(1.65mmol)BPO，混合物在95℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入480ml水，搅拌过夜使所得混悬液冷却至室温。向该黄色混悬液中加入480ml己烷。所得混悬液在室温下搅拌30分钟，然后通过粗多孔玻璃滤器过滤。所收集的固体用2×130ml水、然后用2×130ml己烷彻底洗涤，用抽吸法干燥2.5小时。然后将固体悬浮在800ml水中，混合物在蒸汽浴上加热30分钟。在室温下保持过夜后，过滤收集白色固体，用抽吸法干燥1.5小时。进一步在55℃高真空下干燥过夜，得到73.7g(54.0％)3-氯甲基苯甲酸，熔点134-136℃。
b、3-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
将34.1g(200mmol)3-氯甲基苯甲酸和125ml甲苯(经分子筛4A干燥)装入250ml圆底烧瓶中，烧瓶配有电磁搅拌器、回流冷凝器和氯化钙干燥管。向该混悬液中加入21.9ml(300mmol)亚硫酰氯，混合物在85-90℃下加热15小时。在加热的同时，观察到有气体放出，推测其为氯化氢和二氧化硫。反应混合物冷却至室温，在真空下除去过量亚硫酰氯和甲苯。所得油状残余物用100ml甲苯共沸，然后在高真空下干燥1小时，得到粗的酰氯。
将上面得到的粗的酰氯和400ml二氯甲烷(经分子筛4A干燥)装入1L三颈圆底烧瓶，烧瓶配有电磁搅拌器、加料漏斗、温度计和氩扩散器。溶液冷却至-5至0℃(用冰-氯化钠浴)后，一次性加入14.9g(220mmol)盐酸甲胺。历时15-20分钟向该混合物中滴加69.6ml(400mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)，同时保持反应混合物温度在2℃以下。加入完全后，混合物在0至5℃下搅拌45分钟，然后使其温度升至室温。在室温下搅拌15分钟后，TLC分析显示反应完全。反应混合物用250ml水稀释，搅拌5分钟。分成两层，含水相用2×100ml二氯甲烷萃取。合并了的有机层连续用300ml水和300ml饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，在高真空下用旋转蒸发法浓缩溶液。残余物进一步在真空下干燥，得到浅黄色固体。在～60-70℃下，将该固体溶于110ml甲苯。使所得溶液温度冷却至室温，用产物晶体作为晶种，在冰箱中贮藏过夜。过滤收集所得沉淀，用30ml己烷洗涤。在高真空下干燥后，得到29.4g(80.0％)3-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺，为浅黄色固体，熔点59-61℃。
c、3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯的制备
将27.2g(148mmol)3-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰胺和100ml甲苯(经分子筛4A干燥)装入250ml圆底烧瓶中，烧瓶配有电磁搅拌器、回流冷凝器和氯化钙干燥管。向该溶液中加入16.2ml(222mmol)亚硫酰氯，混合物在85-90℃下加热15小时(注6)。在加热的同时，观察到有气体放出，推测其为氯化氢和二氧化硫。冷却至室温后，在真空下除去过量亚硫酰氯和甲苯。所得油状残余物用100ml甲苯共沸，然后在高真空下干燥1小时，得到粗的亚氨氯。将11.6g(178mmol)叠氮化钠和140ml乙腈(新开瓶的)装入500ml三颈圆底烧瓶，烧瓶配有电磁搅拌器、温度计和氩扩散器。向该混悬液中加入23.7ml(187mmol)氯三甲基硅烷，混合物在室温下搅拌1.5小时。冷却至0℃后，加入上面制备的粗的亚氨氯的40ml乙腈溶液。该不均匀的混合物在0℃下搅拌1-2小时，然后使其温度升至室温，搅拌15小时。TLC分析显示反应完全。加入150ml水终止反应，然后用150ml乙酸乙酯稀释。分成两层，含水相用2×100ml乙酸乙酯萃取。合并了的有机层连续用200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后，浓缩溶液。残余物进一步在真空下干燥，得到浅黄色固体(29.7g)。在～60-70℃下，将该固体溶于220ml 5.5∶4.5己烷∶乙酸乙酯。使所得溶液温度冷却至室温，用产物晶体作为晶种，然后在冰箱中贮藏过夜。过滤收集所得沉淀，用50ml己烷洗涤。抽吸法干燥后，得到24.5g(79.5％)3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯，为白色无定形固体，熔点63-65℃。
实施例400：利用如实施例7所述的通用方法，从3-(1-甲基四唑-5-基)苄基氯制备1-[[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸甲酯，得到77％产率的粘性油。HR MS：观测质量287.1514，计算质量287.1508(M+H).
实施例401：利用如实施例15所述的通用方法，从1-[[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸甲酯制备1-[[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]甲基]环丁烷羧酸，得到83％产率的粘性油。HR MS：观测质量273.1226，计算质量273.1238(M+H).
实施例402：利用如实施例26所述的通用方法，从4-硝基-L-苯丙氨酸甲酯和4-[(甲磺酰)丁基]环戊烷羧酸制备4-氨基-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。HR MS(C21H32N2O5S)：观测质量425.2121，计算质量425.2110(M+H).
实施例403：利用如实施例168所述的通用操作，从1，4-二溴丁烷和环丁烷羧酸甲酯制备1-(4-溴丁基)环丁烷羧酸甲酯。
实施例404：利用如实施例172所述的通用操作，从1-(4-溴丁基)环丁烷羧酸甲酯制备1-[4-(甲硫基)丁基]环丁烷羧酸甲酯。
实施例405：利用如实施例174和175所述的通用操作，从1-[4-(甲硫基)丁基]环丁烷羧酸甲酯制备1-[4-(甲磺酰)丁基]环丁烷羧酸。
实施例406：利用如实施例46和47所述的操作，从4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和1-[4-(甲磺酰)丁基]环丁烷羧酸制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环丁烷]羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例407：利用如实施例365所述的通用操作，从Fmoc-D-苯丙氨酸、苯甲醛和4-氨基-N-[(1，1二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯制备4-[(4R)-3-乙酰基-4-(苯甲基)-5-氧-2-苯基-1-咪唑啉基]-N-[(1-苯基环戊基)羰基]-L-苯丙氨酸。
实施例408：利用如实施例365所述的通用操作，从4-氨基-N-[(1，1二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸甲酯和Fmoc-D-吡啶基丙氨酸制备4-[3-乙酰基-5-氧-2-[(3-吡啶基)甲基]-4-苯甲基-1-咪唑啉基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸甲酯。
实施例409：VLA-4/VCAM-1筛选测定
使用固相双抗体ELISA法定量测定VLA-4拮抗剂活性、即竞争结合固定化VCAM-1的能力。通过抗整联蛋白β1抗体：HRP-共轭的抗小鼠IgG：产色底物(K蓝)的配合物检测与VCAM-1结合的VLA-4(α4β1整联蛋白)。最初，用重组人VCAM-1(0.4μg，100μl PBS)涂在96孔板(Nunc Maxisorp)上，将各板密封，然后使其在4℃下保持～18小时。随后将涂有VCAM的板用250μl 1％BSA/0.02％NaN3封闭，以减少非特异性结合。在进行测定当天，所有板用VCAM测定缓冲液(200μl/孔的50mM Tris-HCl，100mM NaCl，1mMMnCl2，0.05％吐温20；pH7.4)洗涤两次。将供试化合物溶于100％DMSO，然后以1∶20稀释在补充有1mg/ml BSA的VCAM测定缓冲液中(即最终DMSO＝5％)。连续进行1∶4稀释，得到每种供试化合物的浓度范围为0.005nM-1.563μM。向涂有VCAM的板中加入每种稀释液，每孔100μl，然后加入10μl来自Ramos细胞的VLA-4。这些板按顺序在平台摇动器混合1分钟，在37℃下恒温2小时，然后用200μl/孔VCAM测定缓冲液洗涤四次。向每孔中加入100μl小鼠抗人整联蛋白β1抗体(0.6μg/ml VCAM测定缓冲液+1mg/ml BSA)，在37℃下恒温1小时。在恒温阶段结束时，所有板用VCAM测定缓冲液(200μl/孔)洗涤四次。然后向每孔中加入对应的第二种抗体、HRP-共轭的山羊抗小鼠IgG(每孔100μl，以1∶800稀释在VCAM测定缓冲液+1mg/ml BSA中)，然后在室温下恒温1小时，以VCAM测定缓冲液(200μl/孔)洗涤三次结束。每孔中加入100μl K蓝开始显色(室温恒温15分钟)，每孔中加入100μl Red Stop缓冲液终止显色。然后，所有板在650nM下UV可见分光光度计中读数。计算对总结合(即在没有供试化合物的存在下的VLA-4+VCAM-1)的％抑制结果。结果列在下表中：
                            表2
 实施例   浓度nM ％Inh.@浓度   IC50nM
    27     2.7
    28     22.6
    29     3.6
    30     6.1
    31     9.8
    35     5.0
    36     4.6
    37     5.0
    40     2.1
    41     1.7
    42     0.61
    43     0.63
    47     2.5
    48     0.44
    49     4.7
    50     1.3
    51     1.6
    52     1.1
    53     0.5
    54     0.82
    55     0.47
    56     0.94
    57     0.42
    58     0.58
    59     0.26
    60     1.05
    64     3.0
    65     10010     92”72     2.4
    66     10010     85”47
    67     10010     8141
    68     10010     8649     8.2
    69     10010     8749     5.8
    70     10010     8649     7.0
    71     10010     8651     2.5
    72     10010     8039
    73     10010     9064
    74     10010     8650     13.6
    75     10010     9268     3.8
    76     10010     9373     4.6
    77     10010     9367     5.6
    78     10010     9363     9.0
    79     10010     9577     1.2
    80     10010     8953     6.4
    81     10010     9373     1.4
    82     7.3
    83     1.1
    84     4.4
    85     0.43
    86     6.8
    87     1.5
    88     3.9
    89     81
    90     1.04
    91     40
    92     3.0
    93     1.9
    94     0.96
    95     0.69
    96     17.4
    97     0.50
    98     11.7
    99     2.1
    100     0.26
    101     18.3
    102     0.95
    103     0.70
    104     10.4
    105     0.83
    106     13.5
    109     62
    110     8.2
    111*     9.4
    113     43
    114     155
    115     22.7
    116     0.88
    118     0.35
    119     5.0
    120     2.9
    121     66
    122     2.1
    128     5.0
    129     153
    130     6.6
    131     63
    132     2.8
    133     60
    134     0.19
    135     17
    136     0.73
    137     19
    138     0.42
    139     38
    141     3.9
    142     1.7
    143     0.85
    144     0.75
    156     1.15
    158     5
    159     6.4
    160     5.8
    161     9.4
    162     1.2
    163     2.4
    164     6.2
    165     11
    166     2.5
    167     9.2
    187     0.26
    192     0.14
    193     0.55
    194     0.33
    200     0.81
    201     1.2
    202     1.0
    203     0.64
    216     2.9
    217     2.0
    249     0.29
    250     0.32
    251     0.37
    252     5.1
    253     3.4
    254     2.0
    255     0.5
    256     2.4
    257     40
    258     14
    259     3.6
    270     1.1
    271     0.55
    272     1.0
    273     1.5
    363     0.64
    371     1.65
*4-[(RS)-2，3，5，6，7，7a-六氢-1，3-二氧-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸
实施例410：以Ramos(VLA-4)/VCAM-1细胞为基础的筛选测定方案
材料：
用免疫亲和色谱法从CHO细胞培养基中纯化得到可溶性重组人VCAM-1(5-与7-Ig域的混合物)，保持在含有0.1M Tris-甘氨酸(pH7.5)、0.1M NaCl、5mM EDTA、1mM PMSF、0.02％NaN3和10μg/ml亮肽素的溶液中。钙黄绿素-AM从Molecular Probes Inc.购得。
方法：
使用Ramos VCAM-1细胞粘连测定法定量测定VLA-4(α4β1整联蛋白)拮抗剂活性、即与细胞表面VLA-4竞争结合固定化VCAM-1的能力。携带细胞表面VLA-4的Ramos细胞用荧光染料(钙黄绿素-AM)标记，在有或没有供试化合物的存在下使其与VCAM-1结合。与粘连细胞有关的荧光强度的降低(％抑制作用)反映了供试化合物以VLA-4为媒介发挥的对细胞粘连的竞争性抑制作用。
最初，用重组人VCAM-1(100ng，100μl PBS)涂在96孔板(NuncMaxisorp)上，将各板密封，然后使其在4℃下保持～18小时。随后将涂有VCAM的板用0.05％吐温20的PBS溶液洗涤两次，然后用200μl封闭缓冲液(1％BSA/0.02％硫汞撒)封闭1小时(室温)，以减少非特异性结合。用封闭缓冲液恒温后，将板倒置，吸干剩余的缓冲液。各板然后用300μl PBS洗涤，倒置，吸干剩余的PBS。
将供试化合物溶于100％DMSO，然后以1∶25稀释在VCAM细胞粘连测定缓冲液(4mM CaCl2、4mM MgCl2的50mM TRIS-HCl溶液，pH7.5)中(最终DMSO＝4％)。对每种化合物进行八次1∶4稀释(一般浓度范围为1nM-12500nM)。向涂有VCAM的板中加入每种稀释液，每孔100μl，然后加入100μl Ramos细胞(200000细胞/孔，1％BSA/PBS)。使含有供试化合物和Ramos细胞的板在室温下恒温45分钟，然后加入165μl/孔PBS。将板倒置以除去没有粘连的细胞，吸干，加入300μl/孔PBS。将板再次倒置，小心地吸干剩余的缓冲液。向每孔中加入100μl Lysis缓冲液(0.1％SDS的50mMTRIS-HCl溶液，pH8.5)，在旋转摇动平台上搅拌2分钟。然后在Cytofluor2300(Millipore)荧光测量系统上读取板的荧光强度(激发＝485nm，发射＝530nm)。结果如下表所示：
                     表3
  实施例   浓度(nM)   ％Inh@浓度  以Ramos细胞为基础的测定(nM)
    43    36.5
    53    37.5
    55    18.5
    95    34.5
    100    54.5
    56    31.5
    67    27
    58    47
    59    13.5
    156    28
    158    124
    159     313
    160     328
    162     23
    163     85
    187     5.7
    188     36
    189     130
    190     650
    191     322
    192     22
    193     40
    194     27
    200     19
    201     19
    202     31
    203     47
    216     356
    217     211
    249     62
    250     28
    251     9
    252     228
    253     89
    254     360
    255     27
    256     151
    257     635
    258     1,034
    259     129
    260     130
    276     22
    260     94
    261     184
    262     39
    263     5
    270     150
    271     67
    272     96
    273     104
    278     2
    280     4.2
    282     1.8
    283     10     32
    284     2.9
    286     24
    288     10     92
    291     10     48
    293     40
    299     1.7
    300     10     32
    303     10     70
    304     10     35
    305     10     37
    311     3
    313     10     68
    315     10     71
    316     10     22
    317     10     17
    319     10     68
    321     10     59
    323     10     76
    324     10     20
    322     5
    342     10     24
    344     19
    346     10     23
    349     10     58
    350     13
    351     13
    357     25
    358     75
    363     11
实施例411：口服剂型
  项目        成分                 mg/片
    1 本发明化合物     25     100     250     500
    2 无水乳糖     83     35     19     38
    3 交联羧甲基纤维素钠     6     8     16     32
    4 聚乙烯吡咯烷酮K30     5     6     12     24
    5 硬脂酸镁     1     1     3     6
总重(mg)     120     150     300     600
制备操作：
1、在适当的混合器中混合第1、2、3项15分钟。
2、用20％PVP K30溶液将第1步得到的粉末混合物造粒。
3、在50℃下干燥第2步中的颗粒。
4、使第3步得到的颗粒通过适当的磨碎设备。
5、向第4步得到的磨碎了的颗粒中加入第5项，混合3分钟。
6、在适当的压片机上将第5步得到的颗粒压制成片。
实施例412：气雾给药制剂
    成分     量/ml
    本发明化合物     3-150mg*
    氯化钠     8.0mg
    磷酸盐缓冲液(20mM)pH7.0*适量     1.0ml
*根据化合物的活性而定
*pH可以用氢氧化钠溶液(1N)或HCl溶液(10％w/v)调节
操作：
1、将药物物质溶于缓冲液。
2、使溶液通过0.22微米滤器。
雾化上述溶液后的粒径分布(用Malvern Mastersizer X测量)在1-6微米的范围内。

Claims (51)

1.下式化合物及其药学上可接受的盐和酯其中X和X’之一是氢、卤素或低级烷基，另一个是下式基团
Figure A9881027700022
其中：
R1是氢或低级烷基，
R15是氢、卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、烷硫基低级烷基、烷基亚磺酰基低级烷基、烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳氧基、芳酰基、芳基或式R17-C≡C-基团，
R16是H、卤素、硝基、氰基、低级烷基、OH、全氟低级烷基或低级烷硫基，
R17是H、芳基、杂芳基或低级烷基，它是未取代的或者被OH、芳基或杂芳基取代，
a是0或1；
或者X和X’之一是下式基团：
Figure A9881027700023
其中Het是5或6元杂芳环，含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，
或者
Het是9或10元二环杂芳环，含有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子；
a、R1、R15和R16是如X-6所定义的，
R30是氢或低级烷基，或者不存在；
或者X和X’之一是下式基团：其中：
R18是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，
R19是取代或未取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基，
R20是取代或未取代的低级烷基、芳酰基、可选被羧基、芳酰基或芳氧基取代的低级烷酰基；
Y是下式基团：
Figure A9881027700032
其中：
R22和R23独立地是芳基、杂芳基或低级烷基，它是未取代的或者被一个或几个氯、溴、硝基、羟基、低级烷氧基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或氰基取代，
R24是芳基、氰基、烷基磺酰基或低级烷基，或者是未取代的或被芳基或杂芳基环取代的链烯基，当R22是芳基，R23是芳基或低级烷基时，R24是H，R22、R23和R24中的碳原子总数为6至14；或者
Y是下式的3-7元环：
Figure A9881027700033
其中：
R25是低级烷基、未取代的或氟取代的低级烯基或式R26-(CH2)e-基团，
R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基，或者R26是式NR28R29基团，其中：
R28是H或低级烷基，
R29是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、可选被取代的氨基羰基、可选被取代的低级烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、杂环烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基硫代羰基，或者R28和R29与它们所连接的氮原子共同构成一个含有一个或两个杂原子的4、5或6元饱和杂环，第二个杂原子是O、S或N-R27；
Q是-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)f-，或者当f＝0时，Q是一条键，
R27是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧羰基，
环中的碳原子是未取代的或者被低级烷基或卤素取代，
e是一个0至4的整数，
f是一个0至3的整数，
虚线指一个键，可以存在也可以不存在；
Z是氢或低级烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X’是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z是氢。
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在Y-1中，R22与R23是低级烷基或苯基，R24是低级烷基，下述情况除外：若R22是芳基，R23是芳基或低级烷基，则R24是氢。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中Y-1选自：
Figure A9881027700041
6.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在Y-2中，Q是-(CH2)f-，或者当f＝0时Q是一个键。
7.根据权利要求6的化合物，其中f是1、2或3。
8.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在Y-2中，R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、硝基，或者R26是式-R28R29基团，其中R28是H或低级烷基，R29是氢、低级烷基、低级烷氧羰基、可选被取代的氨基羰基、可选被取代的低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基，或者R28和R29与它们所连接的氮共同构成一个可含有一个氧原子的4、5或6元饱和杂环。
9.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中R28是H。
10.根据权利要求8或9的化合物，其中R26是未取代或单取代的芳基，取代基是卤素、低级烷氧基、低级烷基、氰基或四唑基，它是未取代的或者被甲基取代，或者R26是被低级烷氧基二取代的苯基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R26是未取代或单取代的苯基，取代基是氯、甲氧基或甲基。
12.根据权利要求8的化合物，其中R26是CH3S(O)2、CH3S-、CH3SO-、CH3O-、CH3CO-、NC-、N3-或HO-。
13.根据权利要求8的化合物，其中在R29低级烷酰基中的烷基是未取代的或者被低级烷氧基、氟、苯基、环烷基、低级烷氧羰基、氨基或低级烷氧羰基氨基取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中该未取代或取代的低级烷酰基是CH3CO-、(CH3)3CCO-、CH3(CH2)3CHCH3CO-、CH3OCH2CO-、CF3CO-、C6H5CH2CO-、CH3OCO(CH2)2CO-、环戊基CH2CO-、H2NCH2CO或(CH3)3COCO-NH(CH2)2CO-。
15.根据权利要求8的化合物，其中在R29中，氨基羰基是未取代的或者被低级烷基、低级烷氧羰基、单环芳基或苄基取代。
16.根据权利要求15的化合物，其中该未取代或取代的氨基羰基是H2NCO-、CH3NHCO-、CH3OCONHCO-、C6H4NO2NHCO-或C6H5-CH2NHCO-。
17.根据权利要求1的化合物，其中R29是(CH3)3COCO-、甲氨基硫代羰基、4-甲氧基苯基羰基、3-三氟甲基苯基羰基、
Figure A9881027700061
-NR28R29是-NH2或-N(CH3)2，R28和R29一起是4-吗啉基。
18、根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中Y-2选自由下式之一代表的基团：
Figure A9881027700071
19.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-6中，R15和R16独立地是H、芳酰基、卤素、硝基、全氟低级烷基、低级烷基、氰基，或者R15是苯氧基，R16是H。
20.根据权利要求19的化合物，其中在X-6中，R15和R16独立地是氢、甲基、硝基、氯、三氟甲基或氰基。
21.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-6中，R1是氢。
22.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中X-6中的a是0。
23.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中X-6选自：
Figure A9881027700081
24.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-7中，Het是5或6元单环杂芳环，含有1、2或3个氮、或一个氮与一个硫、或一个氮与一个氧。
25.根据权利要求24的化合物，其中该杂芳环单独是
Figure A9881027700082
26.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-7中，Het是二环杂芳环，含有1至3个氮作为杂原子。
27.根据权利要求26的化合物，其中该二环杂芳环是4-喹啉基、1-异喹啉基或
Figure A9881027700083
28.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-7中，R15是氢、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、全氟低级烷基、低级烷硫基、低级烷酰基或芳基。
29.根据权利要求28的化合物，其中R15是异丙基、甲基或苯基。
30.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-7中的R16是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基或全氟低级烷基。
31.根据权利要求30的化合物，其中R16甲基或三氟甲基。
32.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-7中的R30是氢或低级烷基。
33.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中X-7选自：
34.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-10中，R18是苯基，其中的苯环是未取代的或者被卤素单取代，或者R18是苯基低级烷基。
35.根据权利要求34的化合物，其中R18是苯基、氯苯基或苯乙基。
36.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-10中，R19是未取代的或者被吡啶基或苯基取代的低级烷基，其中该苯环是未取代的或者被低级烷氧基或卤素单取代。
37.根据权利要求36的化合物，其中R19是甲基、异丁基、苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基或2-吡啶甲基。
38.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中在X-10中，R20是可选被取代的低级烷酰基。
39.根据权利要求38的化合物，其中R20是乙酰基、丁酰基、苯氧基乙酰基、琥珀酰基或戊二酰基。
40.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中X-10选自：
Figure A9881027700111
Figure A9881027700131
41.化合物，选自：
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸，
N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-4-[(4-喹啉基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2-甲基-5-硝基苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(苯甲基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[N-(1，1-二甲基乙基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氧基]-N-[[1-[2-[(2-氨基-1-氧乙基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧乙基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-[[(甲氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲磺酰)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(乙酰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[[(甲氨基)羰基](甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-[(甲氧羰基)(甲基)氨基]乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(甲亚磺酰)乙基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，
4-[[(2，4-二甲基吡啶-3-基)羰基]氨基]-N-[[1-[4-(甲磺酰)丁基]环戊基]羰基]-L-苯丙氨酸，或
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲氧基苯甲基)环己基]羰基]-L-苯丙氨酸。
42.化合物，选自以下这组结构式：
Figure A9881027700181
Figure A9881027700211
Figure A9881027700221
Figure A9881027700241
Figure A9881027700251
Figure A9881027700261
43.式1化合物的制备方法、
Figure A9881027700271
其中X、X’、Z和Y是如权利要求1所定义的，
其特征在于在式1b化合物中，
其中X、X’、Z和Y已如定义所示，R是保护基团或固体载体，
如果需要的话，断开该保护基团或固体载体，将式1化合物转化为药学上可接受的盐。
44.根据权利要求1-42任意一项的化合物，用作药物。
45.根据权利要求1-42任意一项的化合物，作为药物用于类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病或哮喘的治疗。
46.药物，含有根据权利要求1-42任意一项的化合物和治疗学上的惰性载体物质。
47.用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病或哮喘的药物，含有根据权利要求1-42任意一项的化合物和治疗学上的惰性载体物质。
48.药物的生产方法，该药物尤其用于类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病或哮喘的治疗，该方法包括将根据权利要求1-42任意一项的化合物与治疗学上的惰性载体物质制成盖伦式给药剂型，如果需要的话，还添加一种或几种治疗学上的活性物质。
49.根据权利要求1-42任意一项的化合物在疾病治疗中的用途，尤其是用于类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病或哮喘的治疗。
50.根据权利要求1-42任意一项的化合物在药物制备中的用途，该药物用于类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病或哮喘的治疗。
51.如本说明书中所述的新颖的化合物、中间体、过程、药物和方法。
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