DE69821950T2 - N-aroylphenylalaninderivate - Google Patents

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Description

  • Das vaskuläre Zellanhaftungsmolekül (VCAM-1), ein Mitglied der Immunoglobulin-(Ig)-Supergenfamilie, wird auf aktiviertem, jedoch nicht ruhendem, Endothelium exprimiert. Das Integrin VLA-4 (a4b1), das auf vielen Zelltypen exprimiert wird, einschließlich zirkulierenden Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten, jedoch nicht Neutrophilen, ist der Hauptrezeptor für VCAM-1. Antikörper zu VCAM-1 oder VLA-4 können die Anhaftung von diesen einkernigen Leukozyten sowie Melanomzellen an aktiviertem Endothelium in vitro blockieren. Antikörper zu beiden Proteinen erwiesen sich als wirksam beim Inhibieren von Leukozyteninfiltration und Verhindern von Gewebsschädigung bei verschiedenen Entzündungs-Tiermodellen. Es hat sich gezeigt, dass Anti-VLA-4 monoklonale Antikörper T-Zellenemigra-tion bei Adjuvans-induzierter Arthrose blockieren, Akkumulation von Eosinophilen und Bronchokonstriktion bei Asthmamodellen verhindern und Paralyse vermindern und Monozyten- und Lymphozyteninfiltration bei experimenteller Autoimmunenzephalitis (EAE) vermindern. Es hat sich gezeigt, dass Anti-VCAM-1 monoklonale Antikörper die Überlebenszeit bei Herzverpflanzungen verlängern. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass Anti-VLA-4-mAbs Insulitis und Diabetes bei nicht-fettsüchtigen diabetischen Mäusen verhindern können und Entzündungen beim Colitis-Modell mit Liszt-Affen wirksam vermindern.
  • Somit sind Verbindungen, die die Wechselwirkung zwischen α4-enthaltenden Integrinen, wie VLA-4 und VCAM-1, inhibieren, als therapeutische Mittel für die Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatischer Arthritis (RA), Multipler Sklerose (MS), Luftwegsentzündung (beispielsweise Asthma) und entzündlicher Darmkrankheit (IBD), nützlich. DE 195 48 709 beschreibt Tyrosinderivate als Integrininhibitoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich durch das Aufweisen eines anderen Substitutionsmusters.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon bereit, worin X, X', Z und Y wie vorstehend definiert sind, welche das Binden von VCAM-1 an VLA-4 inhibieren, Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen, Arzneimittel, ein Verfahren für die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere entzündlichen Erkrankungen, bei denen ein solches Binden krankheitsverursachend ist.
  • Wenn in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die maximal sechs Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen. Niederalkylgruppen können durch eine oder mehrere Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cycloalkyl, Nitro, Aryloxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, und substituiertem Amino, z. B. Niederalkoxycarbonylamino, substituiert sein. Beispiele für substituierte Niederalkylgruppen schließen 2-Hydroxylethyl, 3-Oxobutyl, Cyanomethyl und 2-Nitropropyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring. Gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Substituenten sind Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkyl, Aroyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl und substituiertes Amino.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 5- bis 6-gliedrigen carbacyclischen Ring, worin eines oder zwei der Kohlenstoffatome durch Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, ersetzt wurden. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen sind Pyrrolidinyl und Morpholinyl.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, die ein Maximum von sechs Kohlenstoffatomen enthält, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Niederalkylthio" bedeutet eine Niederalkylgruppe, die durch ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden ist, beispielsweise eine Methylmercapto- oder eine Isopropylmercaptogruppe.
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, welche unsubstituiert oder durch herkömmliche Substituentengruppen substituiert ist. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Perfluoralkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkinyl, Heteroaryl (insbesondere Tetrazolyl), Niederalkinyl und Niederalkanoylamino. Beispiele für Arylgruppen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, sind unsubstituiertes Phenyl, m- oder o-Nitrophenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, m-Methylthiophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, m-Perfluorphenyl, 1-Naphthyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylalkyl" bedeutet eine wie hierin vorstehend definierte Niederalkylgruppe, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine wie hierin definierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ersetzt ist/sind. Beliebiges herkömmliches Arylalkyl kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden, wie Benzyl, Phenylethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, welche unabhängig N, S oder O darstellen. Beispiele für Heteroarylringe sind Pyridin, Benzimidazol, Indol, Imidazol, Thiophen, Isochinolin, Chinzolin, Tetrazol und dergleichen. Wie vorstehend definierte Substituenten für "Aryl" sind in die Definition von Heteroaryl eingeschlossen. Die breite Vielzahl von gemäß der Erfindung verwendbarer Heteroarylgruppen wird durch Beispiele 56, 57, 74, 364 und 381–386 erläutert.
  • Der Begriff "Niederalkoxycarbonyl" bedeutet eine Niederalkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen sind Ethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Niederalkylcarbonyloxy" bedeutet Niederalkylcarbonyloxygruppen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind, beispielsweise eine Acetoxygruppe.
  • Der Begriff "Niederalkanoyl" bedeutet Niederalkylgruppen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, und umfasst in dem Sinne die vorangehenden Definitionsgruppen, wie Acetyl, Propionyl und dergleichen. Niederalkanoylgruppen können mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxycarbonyl, Aroyl oder Aryloxy, Niederalkoxy, Fluor, Phenyl, Cycloalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Amino oder Niederalkoxycarbonylamino substituiert sein.
  • Der Begriff "Niederalkylcarbonylamino" bedeutet Niederalkylcarbonylgruppen, die über ein Stickstoffatom gebunden sind, wie Acetylamino.
  • Der Begriff "Aroyl" bedeutet eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispiele für Aroylgruppen sind Benzoyl, 3-Cyanobenzoyl, 2-Naphthyl und dergleichen.
  • In dem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel:
    Figure 00050001
    worin:
    X' Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt und X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00050002
    darstellt,
    worin:
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt,
    R15 Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkylaminosulfonyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyl, Alkoxy-C1-6-alkyl, Alkylthio-C1-6-alkyl, Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl, Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryloxy, Aroyl, Aryl oder eine Gruppe der Formel R17-C≡C- darstellt,
    R16 H, Halogen, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl, OH, Perfluor-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkylthio darstellt und
    R17 H, Aryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit OH, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, darstellt und
    a 0 oder 1 ist;
    oder X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060001
    darstellt,
    worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, darstellt;
    oder
    Het einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, darstellt,
    a, R1, R15 und R16 wie in X-6 definiert sind und
    R30 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt oder nicht vorliegt;
    oder X eine Gruppe der Formel:
    Figure 00060002
    darstellt,
    worin:
    R18 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl darstellt,
    R19 unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl darstellt und
    R20 unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, Aroyl, C1-6-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Carboxyl, Aroyl oder Aryloxy, darstellt;
    Y eine Gruppe der Formel:
    Figure 00070001
    darstellt,
    worin:
    R22 und R23 unabhängig Aryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl oder Cyano substituiert ist, darstellen,
    R24 Aryl, Cyano, Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkyl oder Alkenyl, bis zu C6 unsubstituiert oder substituiert mit einem Aryl- oder Heteroarylring, darstellt, und wenn R22 Aryl darstellt und R23 Aryl oder C1-6-Alkyl darstellt, R24 H darstellt und die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in R22, R23 und R24 6 bis 14 ist; oder
    Y einen 3–7-gliedrigen Ring der Formel:
    Figure 00070002
    darstellt,
    worin:
    R25 C1-6-Alkyl, unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes Alkenyl bis zu C6, oder eine Gruppe der Formel R26-(CH2)e- darstellt,
    R26 Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C1-6-alkylcarbonyl, Nitro darstellt, oder R26 eine Gruppe der Formel -NR28R29 darstellt, worin:
    R28 H oder C1-6-Alkyl darstellt,
    R29 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Heterocycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylaminothiocarbonyl darstellt, oder
    R28 und R29, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, wobei das zweite Heteroatom O, S oder N-R27 darstellt, bilden;
    Q -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)f- ist, oder, wenn f = 0, eine Bindung darstellt,
    R27 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl darstellt,
    wobei die Kohlenstoffatome in dem Ring unsubstituiert oder mit C1_6-Alkyl oder Halogen substituiert sind,
    e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
    f eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
    und die Punktlinie eine Bindung bedeutet, die nicht vorliegen oder vorliegen kann; und
    Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon,
    wobei der Begriff „substituiertes C1-6-Alkyl", wenn nicht anderweitig definiert, eine C1-6-Alkylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cycloalkyl, Nitro, Aryloxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl und substituiertem Amino, bedeutet;
    der Begriff „Aryl" eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Halogen, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Perfluoralkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkinyl, Heteroaryl, Niederalkinyl und C1-6-Alkylcarbonylamino substituiert ist;
    der Begriff „Aryl-C1-6-alkyl" eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ersetzt ist/sind;
    der Begriff „Heteroaryl" einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig N, S oder O sind, und die mit Substituenten, wie vorstehend für „Aryl" definiert, substituiert sein können, bedeutet;
    der Begriff „gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl" C1-6-Alkylgruppen, gebunden über eine Carbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxycarbonyl, Aroyl oder Aryloxy, C1-6-Alkoxy, Fluor, Phenyl, Cycloalkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Amino oder C1-6-Alkoxycarbonylamino, substituiert sein kann, bedeutet;
    der Begriff „Aroyl" eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, bedeutet;
    der Begriff „Cycloalkyl" einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, der mit Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, Aroyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl und substituiertem Amino substituiert sein kann, bedeutet;
    der Begriff „Heterocycloalkyl" einen unsubstituierten oder substituierten 5- bis 6-gliedrigen carbacyclischen Ring, worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, ersetzt wurden, bedeutet. In einer Verbindung der Formel 1 ist X' vorzugsweise Wasserstoff. Wenn Z C1-6-Alkyl darstellt, ist Methyl bevorzugt. Z ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • In einer Verbindung der Formel 1, worin die Gruppe X-6 darstellt, sind die Gruppen R15 und R16 vorzugsweise unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl (insbesondere Methyl), Nitro, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Perfluor-C1-6-alkyl (insbesondere Trifluormethyl), Cyano oder Phenoxy oder R15 ist Phenoxy und R16 ist H. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff und a ist vorzugsweise 0.
  • Die besonders bevorzugten Gruppen X-6 weisen die Formel auf:
  • Figure 00100001
  • In der Gruppe X-7 ist Het vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält. Bevorzugter ist der heteroaromatische Ring einzeln
  • Figure 00100002
  • Wenn X-7 Het ein bicyclischer heteroaromatischer Ring ist, enthält er vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatome als die Heteroatome. Bevorzugter ist der bicyclische heteroaromatische Ring 4-Chinolinyl, 1-Isochinolinyl oder
    Figure 00100003
  • R15 ist vorzugsweise Wasserstoff, Nitro, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Perfluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylcarbonyl oder Aryl. Bevorzugter ist R15 Isopropyl, Methyl oder Phenyl.
  • R16 ist vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl oder Perfluor-C1-6-alkyl, insbesondere ist R16 Methyl oder Trifluormethyl.
  • R30 in X-7 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Besonders bevorzugt ist die Gruppe X-7 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00110001
  • In einer Gruppe X-10 ist R18 vorzugsweise Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder mit Halogen monosubstituiert ist oder ist Phenyl-C1-6-alkyl, wobei Phenyl, Chlorphenyl, insbesondere 4-Chlorphenyl, oder Phenylethyl besonders bevorzugt ist.
  • R19 ist vorzugsweise C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Pyridyl substituiert ist oder Phenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder mit C1-6-Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist. Bevorzugter ist R19 Methyl, Isobutyl, Benzyl, 4-Chlor-benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2-Pyridylmethyl.
  • R20 ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl. Bevorzugter ist R20 Acetyl, Butyryl, Phenoxyacetyl, Succinyl oder Glutaryl.
  • Besonders bevorzugte Gruppen X-10 sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • In der Gruppe Y-1 sind R22 und R23 vorzugsweise C1-6-Alkyl oder Phenyl, und R24 ist vorzugsweise C1-6-Alkyl, mit der Ausnahme, dass wenn R22 Aryl darstellt und R23 Aryl oder C1-6-Alkyl darstellt, R24 vorzugsweise Wasserstoff ist.
  • Bevorzugter sind Gruppen Y-1
  • Figure 00150001
  • In der Gruppe Y-2, die gegenüber Y1 bevorzugt ist, ist Q vorzugsweise -(CH2)f-, oder, wenn f = 0, eine Bindung. Vorzugsweise ist f 1, 2 oder 3. Vorzugsweise liegt die zusätzliche Bindung nicht vor. R25 ist vorzugsweise C1-6-Alkyl, Alkenyl bis zu C6, vorzugsweise 3-Buten-1-yl, fluorsubstituiertes Alkenyl bis zu C6, vorzugsweise 3,3-Difluor-2-propen-1-yl, oder eine Gruppe der Formel R26-(CH2)e-, worin e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Vorzugsweise ist R26 Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Nitro, oder R26 ist eine Gruppe der Formel -R28R29, worin R28 H oder C1-6-Alkyl darstellt, R29 vorzugsweise Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl, C1-6-Alkylsulfonyl darstellt, oder R28 und R29 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom enthalten kann.
  • Vorzugsweise ist R28 H. Vorzugsweise ist R26 CH3S(O)2-, CH3S-, CH3SO-, CH3O-, CH3CO-, NC-, N3- oder HO-, und wenn R26 Aryl darstellt, ist es vorzugsweise Phenyl, unsubstituiert oder mono-substituiert mit Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, C1-6-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Tetrazolyl, das unsubstituiert oder mit Methyl substituiert ist, oder R26 ist Phenyl, disubstituiert mit C1-6-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, besonders bevorzugt 3,4-Dimethoxyphenyl.
  • Vorzugsweise ist die Alkylgruppe in der C1-6-Alkylcarbonylgruppe von R29 unsubstituiert oder mit C1-6-Alkoxy, Fluor, Phenyl, Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy Carbonyl, Amino oder C1-6- Alkoxycarbonylamino substituiert. Bevorzugter ist die unsubstituierte oder substituierte C1-6-Alkylcarbonylgruppe CH3CO-, (CH3)3CCO-, CH3(CH2)3CHCH3CO-, CH3OCH2CO-, CF3CO-, C6H5CH2CO-, CH3OCO(CH2)2CO-, Cyclopentyl-CH2CO-, H2NCH2CO oder (CH3)3COCONH(CH2)2CO-.
  • In R29 ist die Aminocarbonylgruppe vorzugsweise unsubstituiert oder mit C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl und vorzugsweise C1-6-Alkyl oder monocyclischem Aryl substituiert. Bevorzugter ist die unsubstituierte oder substituierte Aminocarbonylgruppe H2NCO-, CH3NHCO-, CH3OCONHCO-, C6H4NO2NHCO- oder C6H5CH2NHCO-.
  • In anderen, bevorzugten Ausführungsformen ist R29 (CH3)3COCO-, Methylaminothiocarbonyl, 4-Methoxyphenylcarbonyl, 3-Trifluormethylphenylcarbonyl,
    Figure 00160001
    -NR28R29 ist -NH2 oder -N(CH3)2 und R28 und R29 zusammengenommen ist 4-Morpholinyl.
  • Besonders bevorzugt ist Y-2 ausgewählt aus der Gruppe, die durch eine der nachstehenden Formeln wiedergegeben wird:
  • Figure 00170001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon ein. Bestimmte bevorzugte Ester der Erfindung wurden gefunden, die bei der Verbesserung der Bioverfügbarkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind. Diese bevorzugten Ester weisen die Formel auf:
    Figure 00180001
    worin X, X', Z und Y wie vorstehend beschrieben sind und R31 C1-6-Alkyl darstellt oder
    R31 eine Gruppe der Formel P-1 darstellt:
    Figure 00180002
    worin:
    R32 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt,
    R33 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl darstellt,
    R34 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt,
    h eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    g eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    die Summe von h und g 1 bis 3 ist; oder
    R31 eine Gruppe der Formel P-2 darstellt:
    Figure 00180003
    worin:
    R32, g und h wie vorstehend definiert sind,
    T O, S, -(CH2)j-, eine Bindung (wenn j = 0), oder eine Gruppe der Formel N-R35 darstellt,
    R35 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl darstellt, und
    j 0, 1 oder 2 ist.
  • R31 ist vorzugsweise Ethyl oder 2-(4-Morpholinyl)ethyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Stereoisomere und Diastereomere vorliegen, wobei diese alle vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin,
    N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin,
    N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin,
    N-[[1-(Phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2-Nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(trifluoracetyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(2-amino-1-oxoethyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxoethyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[2-[[(methoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(acetyl)(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(methylamino)carbonyl](methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-methylsulfonyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylsulfinyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin,
    4-[[(2,4-Dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin oder
    4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanin.
  • Andere bevorzugte Verbindungen haben die Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 an zirkulierenden Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten ("VLA-4-exprimierende Zellen"). Es ist bekannt, dass das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 auf solchen Zellen in bestimm te Erkrankungszustände verwickelt ist, wie rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmkrankheit, und insbesondere das Binden von Eosinophilen an pulmonales Endothelium, das die Ursache von Lungenentzündung darstellt, die bei Asthma auftritt. Somit würden die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Asthma verwendbar sein.
  • In einem weiteren Aspekt können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Basis ihrer Fähigkeit, das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 an zirkulierenden Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten zu inhibieren, als Arzneimittel für die Behandlung von Störungen, von denen bekannt ist, dass sie mit solchem Binden verbunden sind, verwendet werden. Beispiele für solche Störungen sind rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, Asthma und entzündliche Darmkrankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet, die Lungenentzündung, wie Asthma, einschließen. Die Lungenentzündung, die bei Asthma auftritt, ist mit eosinophiler Infiltration in die Lungen verbunden, wobei die Eosinophilen an das Endothelium binden, welches durch ein gewisses, durch Asthma-ausgelöstes Ereignis oder eine Substanz aktiviert wurde.
  • Außerdem inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen auch das Binden von VCAM-1 und MadCAM an den zellulären Rezeptor alpha4-beta7, auch bekannt als LPAM, welcher auf Lymphozyten, Eosinophilen und T-Zellen exprimiert wird. Obwohl die genaue Rolle der alpha4-beta7-Wechselwirkung mit verschiedenen Liganden bei entzündlichen Zuständen, wie Asthma, nicht vollständig verstanden wird, sind erfindungsgemäße Verbindungen, die sowohl alpha4-beta1 als auch alpha4-beta7-Rezeptor binden, besonders wirksam bei Tiermodellen von Asthma. Weiterführende Arbeit mit monoklonalen Antikörpern an alpha4-beta7 weisen aus, dass Verbindungen, die alpha4-beta7-Binden an MadCAM oder VCAM inhibieren, für die Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit verwendbar sind. Sie würden auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen verwendbar sein, worin solches Binden als eine Ursache von Erkrankungsschädigung oder Symptomen einbezogen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal; oder sublingual, oder als ophthalmologische Zubereitungen oder als ein Aerosol für die Behandlung von Lungenentzündung verabreicht werden. Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung, Suppositorien, Injektionslösungen, Augentropfen, Salben oder Spraylösungen, sind Beispiele für Verabreichungsformen.
  • Intravenöse, intramuskuläre, orale oder Inhalationsverabreichung ist eine bevorzugte Verabreichungsform. Die Dosierungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkbestandteils, dem Alter und den Erfordernissen für den Patienten und dem Verabreichungsmodus ab. Die Dosierungen können durch beliebige herkömmliche Mittel, z. B. durch Dosis-begrenzende klinische Versuche, bestimmt werden. Somit umfasst die Erfindung weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Wirts, der an einer Krankheit leidet, bei der VCAM-1- oder Fibronectin-Binden an VLA-4-exprimierende Zellen bei den Krankheitssymptomen oder einer Schädigung ein verursachender Faktor ist, durch Verabreichung einer Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zum Inhibieren von VCAM-1- oder Fibronectin-Binden an VLA-4-exprimierende Zellen ausreichend ist, sodass die Symptome oder die Schädigung vermindert wird. Im Allgemeinen sind Dosierungen von etwa 0,1–100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt, wobei Dosierungen von 1–25 mg/kg pro Tag besonders bevorzugt sind, und Dosierungen von 1–10 mg/kg Körpergewicht pro Tag insbesondere bevorzugt sind.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen oder Arzneimittel, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch und therapeutisch verträglichen Träger enthalten. Solche Zusammensetzungen können durch beliebige herkömmliche Mittel durch Bringen einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial in eine galenische Verabreichungsform formuliert werden. Falls erwünscht, können eine oder mehrere zusätzliche therapeutische Wirksubstanzen zugesetzt werden.
  • Tabletten oder Granulate können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können zusätzlich zu dem Wirkbestandteil einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Weiterhin können Geschmacks-verbessernde Zusätze, wie Substanzen, die üblicherweise als konservierende, stabilisierende, Feuchtigkeit zurückhaltende und emulgierende Mittel verwendet werden, sowie Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer und andere Zusätze, auch vorliegen.
  • Die vorstehend erwähnten Trägermaterialien und Verdünnungsmittel können beliebige herkömmliche pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Substanzen, beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglycole und dergleichen, umfassen.
  • Orale Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, enthalten vorzugsweise 25 mg bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch beliebige herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00340001
    , worin X, X', Z und Y wie in Anspruch 1 definiert sind,
    dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel 1b
    Figure 00350001
    worin X, X', Z und Y wie definiert sind und R eine Schutzgruppe oder einen festen Träger darstellt,
    die Schutzgruppe oder der feste Träger abgespalten wird und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel 1 in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die Schutzgruppe kann eine Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, sein und der feste Träger kann ein bei der Festphasensynthese verwendetes Harz sein, z. B. ein Wang-Harz. Die Spaltungsbedingungen hängen von dem Substitutionsmuster der Endverbindung ab und die verwendete Schutzgruppe wird nachstehend genauer in Verbindung mit den Synthesewegen zum Herstellen der Verbindungen der Formel 1 sowie deren Salze und Ester davon ausgewiesen.
  • In Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 1, worin R1 H oder Niederalkyl darstellt, und die eine bekannte Verbindung ist oder durch Standardmethodologie hergestellt werden kann, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das selektiv eine Nitrogruppe in Gegenwart eines Benzylalkohols reduzieren kann. Dieses Verfahren wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines derivatisierenden Mittels der Formel R2-OCOX, worin X eine Abgangsgruppe darstellt und R2 tert-Alkyl, Benzyl oder dergleichen darstellt, ausgeführt, dass eine leicht abspaltbare Schutzgruppe gebildet wird, die somit direkt zu einer Verbindung der Formel 2 führt. Beispielsweise kann dieses Verfahren zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung von 1 über Pd(C) in Essigsäureethylester in Gegenwart von Di- tert-butyl-dicarbonat ausgeführt werden, unter Gewinnung eines Derivats von 2, worin R2 tert-Butyl darstellt.
  • Die Umwandlung zu einem Aldehyd der Formel 3 kann unter Verwendung einer Vielzahl von Oxidationsmitteln ausgeführt werden, die einen Benzylalkohol zu dem entsprechenden Aldehyd oxidieren, beispielsweise aktiviertes Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan. Reaktion von 3, unter Gewinnung einer Dehydroaminosäure der Formel 5 kann durch Behandlung mit einem Wittig-Reagenz der Formel 4 bewirkt werden, worin R3 Niederalkyl darstellt und R4 eine Alkoxygruppe, beispielsweise Benzyloxy oder tert-Butoxy, darstellt, oder einen Teil einer der Acylgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergibt, beispielsweise substituiertes Niederalkyl oder substituiertes Cycloalkyl. Beispielsweise wird Behandlung von 3 mit (±)-N-(Benzyloxycarbonyl)-α-phosphonoglycintrimethylester in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Tetramethylguanidin, direkt zu einer Dehydroaminosäure der Formel 5, R3 = Methyl und R4 = Benzyloxy, führen. Enantioselektive Reduktion von 5 zu der L-Aminosäure 6 kann durch Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln bewirkt werden, die für den Zweck geeignet sind, beispielsweise das kürzlich beschriebene Ethyl-DuPHOS-Rhodium-Reagenz (Burk, M. J., Feaster, J. E.; Nugent, W. A.; Harlow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125), im Wesentlichen unter Verwendung von Verfahren der Literatur.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00370001
  • Ein Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Struktur 6 in erfindungsgemäße Verbindungen wird in Reaktionsschema 2 gezeigt. Die Schutzgruppe, die R2 enthält, kann unter Bedingungen entfernt werden, die von der besonderen Auswahl von R2 sowie R3 und R4 abhängen. Die Auswahl dieser Gruppen wird von der jeweiligen Zielverbindung abhängen. Eine Vielzahl von üblichen Schutzgruppen und deren Verwendung wird in "T. W. Green und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley Interscience, New York, 1991" beschrieben. Wenn beispielsweise R2 eine tert-Butylgruppe darstellt und R3 Niederalkyl darstellt und R4 entweder eine Benzyloxygruppe darstellt oder einen Teil von einer der Acylgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergibt, beispielsweise substituiertes Niederalkyl oder substituiertes Cycloalkyl, führt Behandlung mit Trifluoressigsäure, entweder unverdünnt oder in Dichlormethanlösung, in Gegenwart von geeigneten Fängern, beispielsweise Triethylsilan oder Anisol, zu einer Verbindung der Formel 7. Diese Verbindung kann mit einer Carbonsäure der Formel 8 unter Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU, in Gegenwart von DIPEA, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DM F, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 9. In der Carbonsäure der Formel 8 kann R5 eine substituierte Alkylgruppe, einen substituierten aromatischen Ring oder einen substituierten heteroaromatischen Ring wiedergeben. R5 kann auch geeignet geschützte reaktive Funktionalitäten enthalten, um die Endumwandlung in erfindungsgemäße Verbindungen zu erlauben. Die Auswahl und Verwendung solcher Gruppen wird dem Fachmann geläufig sein.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00380001
  • In Abhängigkeit von der Auswahl von R4 und ob ein Ester oder eine Säure das Endziel der Synthese ist, kann Verbindung 9 eine erfindungsgemäße Verbindung sein, oder, im Fall, dass R4 eine Schutzgruppe, beispielsweise eine Benzyloxygruppe, darstellt, kann sie unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung über Pd(C) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, entfernt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 10. Dieses Zwischenprodukt kann mit einer Carbonsäure der Formel 11, unter Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU, in Gegenwart von DIPEA, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 12. In der Carbonsäure der Formel 11 kann R6 einen Teil einer erfindungsgemäßen Verbindung, beispielsweise substituiertes Alkyl oder substituiertes Cycloalkyl, wiedergeben. Diese Verbindungen sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. R6 kann auch geschützte reaktive Funktionalitäten enthalten, die eine letzte Umwandlung in erfindungsgemäße Verbindungen erlauben. Die Auswahl und Verwendung solcher Gruppen wird dem Fachmann geläufig sein. Allgemeine Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen werden in Reaktionsschema 2 erläutert. Wenn die Säure 13 die Zielverbindung ist, kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel 12 unter Verwendung von Standard-Hydrolysebedingungen, die für die jeweilige Auswahl von R3 und beliebigen als Teil von R5 und R6 vorliegenden funktionellen Gruppen geeignet sind, bewirkt werden. Wenn R3 Niederalkyl darstellt, ist die Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithiumhydroxid in wässrigem THF, im Allgemeinen wirksam.
  • In Reaktionsschema 3 wird eine Verbindung der Formel 14, worin R7 eine Niederalkylgruppe darstellt, die als eine Schutzgruppe oder eine Gruppe, geeignet zur Verwendung in einem Prodrug, beispielsweise Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder dergleichen, dienen kann, oder eine Verbindung zu einem Festphasenharz, beispielsweise einem Wang-Harz, darstellt, mit einer Carbonsäure der Formel 11, unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU in Gegenwart von DIPEA in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur gekuppelt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 15. Reduktion der Nitrogruppe von 15 kann durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Pd(C) als einen Katalysator oder durch Behandlung mit einem Standard-Reduktionsmittel, beispielsweise SnCl2, bewirkt werden. Die erhaltene Verbindung der Struktur 16 ist als ein Schlüsselzwischenprodukt für verschiedene Reihen von Verbindungen verwendbar. In dem in Schema 3 hervorgehobenen Fall kann sie mit einer Säure der Formel 8, unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU, in Gegenwart von DIPEA in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DM F, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 17. Verbindung 17 kann eine erfindungsgemäße Verbindung sein, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R7 oder kann zu einer erfindungsgemäßen Verbindung durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren, beispielsweise im Fall, wenn R7 Niederalkyl darstellt, durch Hydrolyse durch Behandlung mit überschüssigem Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, in wässrigem Alkohol umgewandelt werden. Wenn R7 ein Harz, das zur Festphasensynthese geeignet ist, wiedergibt, werden geeignete Hydrolysebedingungen von der Auswahl des Harzes abhängen. Im Fall von Wang-Harz wird die Behandlung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von geeigneten Fängern zu einer Säure der Formel 18 führen.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00410001
  • In einem besonders gut für die Festphasensynthese geeigneten Verfahren kann ein N'-Alloc-amino-Na-Fmoc-geschütztes Phenylalaninderivat der Formel 19 mit einem für die Festphasensynthese geeigneten Harz, beispielsweise einem Wang-Harz, unter Verwendung von Standard-Kupplungsverfahren, beispielsweise durch Bilden eines gemischten Anhydrids mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und Ausführen der Kupplungsreaktion in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon, gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Struktur 20, worin R7, das Harz wiedergibt. Die Alloc-Gruppe kann durch Standardverfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie nBu3SnH in Gegenwart eines Katalysators, der eine Quelle für Pd0 ist, beispielsweise Pd(Ph3P)2Cl2, entfernt werden, unter Gewinnung eines Aminderivats der Struktur 21. Diese Verbindung kann mit einer Carbonsäure der Formel 8 unter Verwendung von Standard-Peptid- Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU, in Gegenwart von DIPEA in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 22. Die Fmoc-Schutzgruppe kann von 22 unter Verwendung von Standardbasenbehandlung, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie gut bekannt ist, beispielsweise mit Piperidin in DMF, entfernt werden, unter Bereitstellung eines Amins der Formel 23. Die erhaltene Verbindung 23 kann mit einer Carbonsäure der Formel 11 unter Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU in Gegenwart von DIPEA, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 24. Schließlich kann die Verbindung der Struktur 24 von dem Harz unter Bedingungen, die von der einzelnen Auswahl des Harzes abhängen, abgespalten werden. Beispielsweise im Fall eines Wang-Harzes wird Säurebehandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan in Gegenwart von Säurefängern notwendigerweise eine Verbindung der Formel 18 ergeben.
  • In Abhängigkeit von dem jeweiligen Syntheseziel kann die Reihenfolge der Entfernung der Schutzgruppen von 19 so verändert werden, dass die Fmoc-Gruppe zuerst entfernt wird, wobei das Kuppeln des erhaltenen Amins mit einer Säure der Formel 11 durch Entfernung der Alloc-Gruppe und des Produkts mit einer Säure der Formel 8 und Spaltung von dem Harz ausgeführt wird. Auch die Auswahl der Schutzgruppen kann modifiziert werden, um die Reaktivitäten des Harzes und die Beschaffenheit von beliebigen funktionellen Gruppen, die in R5 und R6 eingebaut sind, wiederzugeben.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00430001
  • Die von 3- oder 4-(Alkylamino)phenylalaninderivaten abgeleiteten Verbindungen können wie in Reaktionsschema 5 ausgewiesen hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 16 oder 7 kann mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethylether, behandelt werden, unter Gewinnung von Produkten der Formeln 25 bzw. 26, worin R8 Methyl darstellt. Alternativ kann die Verbindung der Struktur 16 oder 7 mit einem Niederalkylaldehyd oder Keton, beispielsweise Aceton, behandelt werden, unter Gewinnung eines Schiff'schen-Base-Zwischenprodukts, das wiederum katalytischer Hydrierung oder Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, unterzogen wird, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 25 oder 26, worin R8 Niederalkyl, verschieden von Methyl, darstellt. Die Umwandlung von Verbindungen 25 oder 26 zu Prodrugestern 27 oder 28 oder zu den entsprechenden Säuren 29 bzw. 30 kann wie vorstehend in Reaktionsschema 2 und 3 beschrieben ausgeführt werden.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00440001
  • Für die Herstellung von Verbindungen, die von 3- oder 4-Aminomethylphenylalanin abgeleitet sind, kann das in Reaktionsschema 7 gezeigte Verfahren angewendet werden. Ein 3- oder 4-Hydroxymethylbenzoat der Formel 36, worin R10 Niederalkyl darstellt, welche bekannte Verbindungen sind, oder gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden können, wird mit einem Silylierungsmittel, worin R11–R13 Niederalkyl oder Phenyl darstellt, beispielsweise tert-Butyldimethylsilylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von Imidazol, bei etwa 0°C behandelt, zur Gewinnung einer Silyl-geschützten Verbindung der Formel 37. Reduktion von 37 kann unter Verwendung einer Vielzahl von geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C, gefolgt von wässriger Aufarbeitung, ausgeführt werden, unter Gewinnung eines Zwischenproduktalkohols, der durch beliebige verschiedene Oxidationsmittel, die zum Oxidieren von Benzylalkoholen zu den entsprechenden Aldehyden geeignet sind, beispielsweise aktiviertes Mangandioxid, unter Gewinnung eines Aldehyds der Formel 38 oxidiert werden. Monosilyl-geschützte Diole sind alternativ aus 3- oder 4-Hydroxymethylbenzylalkoholen durch Monosilylierung und Abtrennung der Nebenprodukte erhältlich. Alternativ kann ein Ester der Formel 37 direkt zu einem Aldehyd der Formel 38 unter Verwendung von Diisobutylaluminumhydrid bei niederer Temperatur, beispielsweise bei –78°C, reduziert werden.
  • Die Reaktion von 38, unter Gewinnung einer Dehydroaminosäure der Formel 39 kann durch Behandlung mit einem Wittig-Reagenz der Formel 4, worin R3 Niederalkyl darstellt und R4 eine Alkoxygruppe, beispielsweise Benzyloxy oder tert-Butyloxy oder einen Teil von einer der Acylgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise substituiertes Niederalkyl oder substituiertes Cycloalkyl, darstellt, bewirkt werden. Beispielsweise führt Behandlung von 38 mit (+)-N-(Benzyloxycarbonyl)-α-phosphonoglycintrimethylester in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Tetramethylguanidin, direkt zu einer Dehydroaminosäure der Formel 39, R3 = Methyl und R4 = Benzyloxy. Enantioselektive Reduktion von 39 zu der L-Amino säure 40 kann unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, die für den Zweck geeignet sind, beispielsweise das kürzlich beschriebene Ethyl-DuPHOS-Rhodiumreagenz, bewirkt werden. Es wird dem Fachmann leicht deutlich, dass das optimale Verfahren zur weiteren Umwandlung von 40 in erfindungsgemäße Verbindungen von der Auswahl von R4 und R3 abhängen wird. Wenn R3 Niederalkyl darstellt und R4 Benzyloxy darstellt, kann Umwandlung zu einem Amin der Formel 41 zweckmäßigerweise durch katalytische Übertragungshydrierung von 40 über Pd(C) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat als Reduktionsmittel, bewirkt werden. Acylierung von 41 mit einer Carbonsäure der Formel 11 kann, wie vorstehend in Reaktionsschema 2 beschrieben, ausgeführt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 42. Die Bedingungen zur Entfernung der Silylschutzgruppe werden von der besonderen Auswahl von R11–R13 abhängen. Im Fall von R11, R12 = Methyl und R13 = tert-Butyl, wird diese Gruppe leicht durch Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel für die Auswahl von R3, beispielsweise, wenn R3 Methyl ist, Methanol entfernt.
  • Der erhaltene Benzylalkohol der Formel 43 kann zu einem Amin der Formel 45, unter Verwendung von für ähnliche Überführungen gut bekannten Verfahren, umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Alkohol der Formel 43 zu einer Abgangsgruppe, beispielsweise einem Mesylat, durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise Pyridin, gefolgt von Austausch mit einem Alkalimetallazid, beispielsweise Natriumazid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgewandelt werden. Alternativ kann die Überführung von 43 zu einem Azid der Formel 44 direkt durch Behandlung mit Diphenylphosphorazidat, wie beschrieben in: Thompson, A. S.; Humphrey, G R.; DeMarco, A. M.; Mathre, D. J.; Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 5886–5888, ausgeführt werden. Reduktion des Azids 44 zu einem Amin der Formel 45 kann durch eine Vielzahl von Mitteln, die für die Umwandlung von Aziden zu Aminen geeignet sind, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phosphin, zum Beispiel Triphenylphosphin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, gefolgt von einer wässrigen Aufarbeitung oder von katalytischer Hydrierung über einen geeigneten Katalysator, zum Beispiel Pd(C), in einem geeigneten Lösungsmittel für katalytische Hydrierungen, wie ein Niederalkanol oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden. Das erhaltene Amin der Formel 45 kann zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen, unter Verwendung der für die freien Amine anwendbaren Verfahren, die in den anderen Reaktionsschemata beschrieben wurden, umgewandelt werden. Beispielsweise führt das Kuppeln von 45 mit einer Carbonsäure der Formel 8, unter in Reaktionsschema 2 beschriebenen Bedingungen, zu einem Amid der Formel 46, das weiter zu einer Säure der Formel 47, falls erwünscht, durch Basen-katalysierte Hydrolyse, wie in Reaktionsschema 2 beschrieben, umgewandelt werden kann.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00480001
  • Für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, kann das geeignete Halogenatom in das Ausgangsmaterial eingebaut werden oder bei verschiedenen Punkten während des Syntheseverlaufs, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der weiteren Funktionalität in dem Molekül, eingeschoben werden. Ein Chloratom kann in die Verbindung der Struktur 1, gezeigt in Schema 1, eingebaut werden und kann zu den erfindungsgemäßen Verbindungen durch Vermeiden von Reagenzien, von denen erwartet werden würde, dass sie mit einem Halogenatom reagieren, ausgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel 6, worin R1 Wasserstoff darstellt, mit einem milden Chlorierungsmittel, zum Beispiel N-Chlorsuccinimid, in Gegenwart eines Protonenak zeptors, beispielsweise Natriumacetat, behandelt werden, unter Gewinnung der entsprechenden Verbindung der Formel 6, worin R1 Chlor darstellt. Wenn 6 von 3-Amino-L-phenyl-alanin abgeleitet ist, kann ein Gemisch von Regioisomeren entstehen, welche an einem geeigneten Punkt der Gesamtsynthese abgetrennt werden können. Andere, in vorstehenden Schemata beschriebenen Zwischenprodukte können geeignetere Ausgangsmaterialien für die Halogenierung für ein einzelnes Zielmolekül sein. Die einzelnen Vorteile der jeweiligen Kandidaten für das Ausgangsmaterial sind dem Fachmann geläufig.
  • Für die Synthese von Imidazolidinonen der Formel 67, die in Reaktionsschema 11 gezeigt werden, kann ein Aminophenylalaninderivat der Struktur 16, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, angewendet werden. Verbindung 16 kann leicht durch die in Reaktionsschema 3 beschriebene Synthese erhalten werden. Diese Verbindung kann mit einer N-geschützten α-Aminosäure der Formel 63, worin R22 eine Niederalkyl- oder Aryl-gruppe sein kann, R23 eine natürliche oder nicht natürliche D- oder L-α-Aminosäureseitenkette sein kann oder R22 und R23 zusammen einen Ring bilden können, beispielsweise einen Prolin- oder einen Pipicolinsäurering, und R24 eine Standard-Aminschutzgruppe sein kann, die für die besondere Auswahl von R6, R7, R22 und R23 geeignet ist, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, gekuppelt werden. Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU, in Gegenwart von DIPEA, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur bewirkt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 64. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Schutzgruppe R24 wird ein geeignetes Schutzgruppenentfernungsverfahren angewendet, um eine Verbindung der Formel 65 zu ergeben. Wenn die Schutzgruppe R24 eine Boc-Gruppe darstellt, kann Schutzgruppenentfernung durch die Reaktion von 64 mit HCl in Dioxan bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Reaktion von Verbindung 65 mit einem Aldehyd der Formel 60, worin R21 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Wasserfängers, wie 4Å-Molekularsieben, bei 60 bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF, liefert eine Verbindung der Formel 66. Verbindung 66 kann eine erfindungsgemäße Verbindung, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R7, sein, oder kann zu einer erfindungsgemäßen Verbindung durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren, zum Beispiel im Fall, wenn R7 Niederalkyl darstellt, durch Hydrolyse durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in wässrigem Alkohol umgewandelt werden, unter Gewinnung einer Carbonsäure der Formel 67.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00500001
  • Für die Synthese von Imidazolidinonen der Formel 68, die in Reaktionsschema 12 beschrieben wird, wird ein Aminophenylalaninderivat der Struktur 16, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, angewendet. Verbindung 16 kann leicht durch die in Reaktionsschema 3, wenn R7 Niederalkyl ist, beschriebene Synthese erhalten werden. Diese Verbindung kann mit einer N-geschützten α-Aminosäure der Formel 69, worin R25 eine natürliche oder nicht natürliche D- oder L-α-Aminosäure-Seitenkette sein kann und R26 eine Stickstoffschutzgruppe des in der Peptidchemie üblicherweise verwendeten Typs, beispielsweise eine Fmoc-Gruppe, ist, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, beispielsweise HBTU in Gegenwart von DIPEA in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, gekuppelt werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 70. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Schutzgruppe R26 wird ein geeignetes Schutzgruppenentfernungsverfahren angewendet, unter Gewinnung der Verbindung der Formel 71. Wenn die Schutzgruppe R26 die Fmoc-Gruppe ist, kann sie aus 70, unter Verwendung von Standard-Basen-Behandlung, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie gut bekannt ist, beispielsweise mit Piperidin in DMF, entfernt werden, unter Bereitstellung eines Amins der Formel 71. Die Verbindung 71 kann dann mit einem Aldehyd 60 umgesetzt werden, worin R21 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Wasserfängers, wie 4Å-Molekularsiebe, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, bei 25–80°C (Badtemperatur), unter Gewinnung eines Imins der Formel 72. Das Imin 72 kann dann mit einem Acylierungsmittel, wie Acylchlorid der Formel 74, worin R27 eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base, wie DIPEA oder DBU, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF bei 25–80°C (Badtemperatur), behandelt werden, unter Gewinnung eines Acylimidazolidinons der Formel 73. Andere Acylierungsgruppen können angewendet werden, beispielsweise Säureanhydride, und, falls geeignet, kann 74 geschützte Substituenten tragen, die später an dem notwendigen Punkt in der Synthese entfernt werden können. Verbindung 73 kann eine erfindungsgemäße Verbindung sein, oder in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R7, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung durch ein geeignetes Hydrolyseverfahren, beispielsweise wenn R7 Niederalkyl darstellt, durch Hydrolyse durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natri umhydroxid, in einem wässrigen Alkohol umgewandelt werden, um nach Ansäuerung eine Carbonsäure der Formel 68 zu ergeben. Die Folge kann mit verwandten Anilinen, beispielsweise eine Verbindung der Formel 7, worin R1 Niederalkyl oder Halogen darstellt, gestartet werden, unter Gewinnung der entsprechenden 3-Acylimidazolidinone.
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00520001
  • Die Säuren der Formel 11 sind bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung von Standard-Methodologien hergestellt werden. Für die Herstellung von substituierten Alkyl- oder Cycloalkylcarbonsäuren können Alkylierungsreaktionen, unter Verwendung eines Alkalimetalldianions der Säure oder des Monoanions des entsprechenden Esters, verwendet werden. Beispielsweise kann ein Cycloalkylcarbonsäureester der Formel 75 mit einer starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise THF, behandelt werden, gefolgt von Zugabe der Gruppe R28-Lv, worin R28 eine gewünschte Seitenkette wiedergibt, wie substituiertes Benzyl, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl, Azidoniederalkyl und dergleichen, und Lv eine Abgangsgruppe, wie ein Bromid, Jodid, Mesylat oder eine ähnliche Gruppe, wiedergibt, die bekanntlich an Ester-Enolat-Alkylierungsreaktionen teilnimmt. Der Produktester 76 kann zu der Säure 77, unter Verwendung von Alkalimetallhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wässrigem Alkohol, hydrolysiert werden. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R28 und dem letztlichen Ziel kann die Verbindung 77 an ein Amin, wie Verbindung 23, gekuppelt werden, und direkt zu dem Ziel umgewandelt werden, oder R28 kann weiterer Manipulation bei einem geeigneten Synthesepunkt unterzogen werden. Wenn R28 beispielsweise eine Azidoniederalkyleinheit darstellt, kann das Azid unter Verwendung von beispielsweise einem Trialkylphosphinreagenz, gefolgt von Funktionalisierung des Produktamins durch Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung und verwandte Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, reduziert werden. Wenn R28 eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein endständiges Bromatom, einschließt, kann diese Gruppe durch ein geeignetes Nucleophil, beispielsweise Natriummethylmercaptid, ersetzt werden, unter Gewinnung in diesem Fall eines Thioethers, der das gewünschte Produkt sein kann oder selbst weiter verarbeitet wird, beispielsweise durch Oxidation zu einem Sulfoxid oder Sulfon, unter Verwendung von Standard-Reaktionsbedingungen. Andere Nucleophile, die angewendet werden können, um Zwischenprodukte herzustellen, die zu erfindungsgemäßen Verbindungen führen, schließen ein: Natriumcyanid, Natriummethoxid, Natriumazid, Morpholin und andere. Wenn R28 eine Ketalgruppe einbezieht, kann diese Gruppe an einem geeigneten Synthesepunkt hydrolysiert werden, unter Bereitstellung einer Ketogruppe. Diese Gruppe kann wiederum weiter verarbeitet werden, beispielsweise durch Reduktion zu einem Alkohol oder Umwandlung zu einem Derivat, wie einem Oxim.
  • Figure 00540001
  • Allgemeines
  • Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover-Apparatur aufgenommen und sind unkorrigiert. Optische Drehungen wurden an einem Perkin-Elmer Modell 241 Polarimeter bestimmt. 1H-NMR-Spektren wurden mit Varian XL-200 und Unityplus 400 MHz Spektrometern, unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard, aufgezeichnet. Elektronenschlag (EI, 70 ev) und Fast-Atom-Bombardment (FAB)-Massenspektren wurden an VG Autospec- oder VG 70E-HF-Massenspektrometern aufgenommen. Zur Säulenchromatographie verwendetes Kieselgel war Mallinkrodt SiliCar 230–400 Mesh Kieselgel für Flash-Chromatographie; die Säulen wurden unter einem 0–5 psi Stickstoff im Kopfraum zur Unterstützung des Fließens laufen lassen. Die Dünnschicht-Chromatogramme wurden an Glas-Dünnschichtplatten, beschichtet mit Kieselgel, wie von E. Merck (E. Merck Nummer 1.05719) bezogen, laufen lassen und wurden durch Betrachten unter 254 nm UV-Licht in einer Viewbox, durch Aussetzen von I2-Dampf, oder durch Besprühen mit entweder Phosphomolybdänsäure (PMA) in wässrigem Ethanol, oder nach Aussetzen von Cl2, mit einem 4,4'-Tetramethyldiaminodiphenylmethan-Reagenz, hergestellt gemäß E. Von Arx, M. Faupel und M Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224–228, sichtbar gemacht.
  • Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie (RP-HPLC) wurde unter Verwendung eines Waters Delta Prep 4000, unter Anwenden einer 3 × 30 cm, Waters Delta Pak 15 μM C-18-Säule, bei einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml/min, unter Anwenden eines Gradienten von Acetonitril : Wasser (jeweils enthaltend 0,75 TFA), typischerweise von 5 bis 95% Acetonitril innerhalb 35–40 min oder einem Rainin HPLC, unter Anwenden einer 41,4 mm × 30 cm, 8 μM, Dynamax C-18-Säule, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min und einem ähnlichen Gradienten von Acetonitril : Wasser, wie vorstehend angeführt, ausgeführt.
  • Dichlormethan (CH2Cl2), 2-Propanol, DM F, THF, Toluol, Hexan, Ether und Methanol hatten Fisher-Reagenzienqualität und wurden ohne zusätzliche Reinigung, ausgenommen wo angemerkt, verwendet, Acetonitril hatte Fisher-HPLC-Qualität und wurde wie es ist verwendet.
  • Definitionen
    • THF ist Tetrahydrofuran,
    • DMF ist N,N-Dimethylformamid,
    • HOBT ist 1-Hydroxybenzotriazol,
    • BOP ist [(Benzotriazol-1-yl)oxy]tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat,
    • HATU ist O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat,
    • HBTU ist O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat,
    • DIPEA ist Diisopropylethylamin,
    • DMAP ist 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin,
    • DPPA ist Diphenylphosphorylazid,
    • DBU ist 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
    • NaH ist Natriumhydrid,
    • Salzlösung ist gesättigte wässrige Natriumchloridlösung,
    • DC ist Dünnschicht-Chromatographie,
    • LDA ist Lithiumdiisopropylamid,
    • BOP-Cl ist Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid,
    • NMP ist N-Methylpyrrolidinon.
  • Beispiele
  • Beispiel 1. Synthese von 1-Benzylcyclopentancarbonsäureethylester
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (1,0 ml, 7,7 mMol) in 20 ml trockenem THF wurde in einem Trockeneis-Acetonbad unter Argon auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium in Hexanen (2,5 M, 3,6 ml, 7,7 mMol) wurde auf einmal zugegeben und das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und zu einer vorgekühlten Lösung (–30°C) von 1,0 g (7,0 mMol) Cyclopentancarbonsäureethylester in 10 ml THF gegeben. Nach weiteren 45 Minuten wurde Benzylbromid (0,92 ml, 7,7 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde auf konzentriert und der Rückstand wurde in 70 ml Ether aufgenommen, mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und wurde getrocknet (MgSO4). Der nach Filtration und Verdampfung erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie über 100 g Kieselgel, unter Elution mit 3% Essigsäureethylester-Hexan, gereinigt, unter Gewinnung von 1-Benzylcyclopentancarbonsäureethylester (0,80 g, 45%) als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 2. Synthese von 1-Benzylcyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Benzylcyclopentancarbonsäureethylester (0,40 g, 1,7 mMol) in 10 ml THF und 5 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 200 mg Lithiumhydroxidhydrat in 5 ml Wasser behandelt und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur und 3 Tage bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen und mit überschüssiger 6 N HCl angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und wurden getrocknet (MgSO4). Eindampfung ergab 0,34 g (96%) 1-Benzylcyclopentancarbonsäure als ein dickes, gelbes Öl.
  • Beispiel 3. Synthese von 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (58 ml, 0,44 Mol) in THF 400 ml wurde auf unter 0°C gekühlt und n-Butyllithium in Hexan (170 ml, 2,5 N, 0,43 Mol) wurde tropfenweise unter Hal ten der Temperatur unter 0°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde Cyclopentylcarbonsäureethylester (55 g, 0,39 Mol) in THF (175 ml) tropfenweise, unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 und –70°C, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Innentemperatur auf –40°C ansteigen lassen und wurde dort 20 min gehalten und zurück auf –70°C gesenkt. Eine Lösung von 4-Methoxybenzylbromid (75 g, 0,48 Mol) in 175 ml THF wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Eine Lösung von 20%igem Ammoniumchlorid in Wasser (225 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 450 ml Essigsäureethylester. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (450 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung (2 × 450 ml) gewaschen und wurden getrocknet (MgSO4). Das Rohprodukt wurde an Kieselgel, unter Elution mit 1–5% Ether in Hexan, chromatographiert, unter Gewinnung von 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclo-pentancarbonsäureethylester (80,8 g, 79%) als ein Öl.
  • Das vorstehend erhaltene Material wurde in Methanol (620 ml) und 2 N Natriumhydroxid (350 ml) gelöst und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen lassen und wurde auf konzentriert. Der gelbe, basische Rückstand wurde mit Ether (2 × 500 ml) gewaschen und wurde mit überschüssiger 6 N Salzsäure auf pH < 2 angesäuert. Diese Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft zu einem weißen Feststoff (69,6 g, 89%), Fp. 63,5–64,5°C.
  • Beispiel 4. Synthese von 1-(2-Azidoethyl)cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer eiskalten Lösung von Diisopropylamin (56 ml, 0,396 Mol) in THF (85 ml) wurde n-Butyllithium in Hexanlösung (240 ml, 1,6 M, 0,393 Mol) innerhalb 20 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, zu einer Badtemperatur von –65°C gekühlt und Cyclopentancarbonsäureethylester (37,4 g, 0,263 Mol) in THF (50 ml) wurde innerhalb 20 min zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von 1,2-Dibromethan (47 ml, 0,545 Mol) in THF (50 ml) zugegeben, das Gemisch wurde 3 h bei –65°C gehalten und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (200 ml) gestoppt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (100 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 : 1 Salzlösung : Wasser (250 ml) gewaschen und wurden getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde filtriert und auf konzentriert, mit Toluol (100 ml) verdünnt und auf konzentriert. Die Verdünnung und Aufkonzentrierung wurden zweimal wiederholt, unter Gewinnung von 1-(2-Bromethyl)cyclopentancarbonsäureethylester (52,5 g).
  • Eine Lösung des vorstehenden Bromids (52,5 g, 0,211 Mol) und Natriumazid (54 g, 0,831 Mol) in DMF (200 ml) wurde 5 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt und wurde filtriert. Das Filtrat wurde bis nahe der Trockne aufkonzentriert, mit Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt, filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung von rohem 1-(2-Azidoethyl)cyclopentancarbonsäureethylester (40,9 g) als ein braunes Öl. Dieses Material wurde mit Produkt aus dem vorangehenden Durchgang (insgesamt 63,5 g) vereinigt und durch Chromatographie über 250 g Kieselgel, durch Elution mit 5% Essigsäureethylester in Hexan, gereinigt, unter Gewinnung von 50,3 g Produkt als ein hellbraunes Öl.
  • Das Öl von vorstehend (50,3 g, 0,238 Mol) wurde in THF (750 ml) und Methanol (375 ml) gelöst und eine Lösung von LiOH-Hydrat (15 g, 0,357 Mol) in Wasser (300 ml) wurde zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei 40°C gerührt und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 l Wasser, enthaltend 40 ml 1 N NaOH, gelöst und wurde mit Hexan (1 l) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl (375 ml) angesäuert und wurde mit Ether (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung von 1-(2-Azidoethyl)cyclopentancarbonsäure (37,5 g) als eine bernsteinfarbene Flüssigkeit.
  • Beispiel 5. Synthese von 4-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethylbenzoesäure (17,05 g, 100 mMol) in Toluol (getrocknet über Molekularsieben 4A) wurde Thionylchlorid (11 ml, 150 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und über Nacht und dann 3 h bei 105°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und überschüssiges Thionylchlorid und Toluol wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) azeotrop behandelt, dann unter Hochvakuum für 45 min getrocknet, unter Gewinnung des rohen Säurechlorids.
  • Zu dem rohen Säurechlorid in Dichlormethan (200 ml, getrocknet über Molekularsieben 4A) wurde Methylaminhydrochlorid (7,5 g, 110 mMol) bei –10°C in einer Portion gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Diisopropylamin (35 ml, 201 mMol) tropfenweise innerhalb 15 min, unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unter 2°C, gegeben. Nach Zugabe wurde die Suspension auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 30 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (125 ml) verdünnt und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 60 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung auf 50 ml auf konzentriert. Der ausgefällte, weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan und Hexan gewaschen, unter Gewinnung von 4-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid (12,02 g) als einen weißen Feststoff. Eine zweite Charge Material (3,05 g) wurde aus der Mutterlauge durch Aufkonzentrierung und Verdünnung mit Hexan erhalten, unter Gewinnung von insgesamt 15,07 g, 82%, Fp. 138–139,5°C.
  • Beispiel 6. Synthese von 4-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid
  • Zu einer Suspension von 4-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid (12 g, 65,3 mMol) in Toluol (getrocknet über Molekularsieben 4A) wurde Thionylchlorid (7,15 ml, 98 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss (~90°C) erhitzt und die erhaltene hellgelbe Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und überschüssiges Thionylchlorid und Toluol wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) azeotrop behandelt, dann für 1,5 h unter Hochvakuum getrocknet, unter Gewinnung des rohen Imidoylchlorids.
  • Zu einer Suspension von Natriumazid (5,1 g, 78,5 mMol) in Acetonitril (62 ml) wurde Chlortrimethylsilan (10,5 ml, 82,5 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde eine Lösung des vorstehend in Acetonitril (20 ml) hergestellten, rohen Imidoylchlorids gegeben. Dieses Gemisch wurde 1,5 h bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 18 h gerührt. DC-Analyse wies das Vorliegen von Spuren Ausgangsamid aus. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (70 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) verdünnt und wurde in ein Gemisch von gesättigtem Ammoniumchlorid (70 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) gegossen. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (90 ml) und Salzlösung (90 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung auf 40 ml aufkonzentriert, unter Bereitstellung eines weißen Niederschlags. Der Feststoff wurde durch Filtration, Waschen mit Hexan, gesammelt. Versuchte Reinigung durch Kristallisation in verschiedenen Lösungsmitteln war nicht erfolgreich. Somit wurde es durch präparative HPLC, unter Verwendung von Essigsäureethylester und Hexan, in einem Verhältnis von 1 : 2 als Elutionsmittel, gereinigt, unter Bereitstellung von 4-(1-Methyl tetrazol-5-yl)benzylchlorid (11,35 g, 83%) als einen weißen Feststoff; Fp. 90–92°C.
  • Beispiel 7. Synthese von 1-[[4-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäure
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (1,05 ml, 7,5 mMol) in THF (5 ml) wurde auf –10°C gekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium (2,9 ml, 7,25 mMol) in Hexanen wurde tropfenweise unter Halten der Temperatur unter 0°C zugegeben. Nach Zugabe wurde die Lösung 30 min bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und eine Lösung von Cyclobutancarbonsäuremethylester (0,57 g, 5 mMol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise, unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 bis –70°C, zugegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei –50 bis –60°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid (0,94 g, 4,5 mMol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –60 bis –70°C gerührt. Dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt, wobei an diesem Punkt DC-Analyse die Abwesenheit von 4-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid auswies (Anmerkung: das Produkt und 4-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid haben den gleichen Rf-Wert, jedoch waren sie durch Besprühen mit PMA zu unterscheiden). Das Gemisch wurde in ein Gemisch von Wasser (70 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) gegossen. Eine Emulsion bildete sich und wurde durch Celite filtriert. Die erhaltenen zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, durch Elution mit 1 : 2 Essigsäureethylester : Hexan, gereinigt, unter Gewinnung von 1-[[4-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäuremethylester (0,42 g, 32%) als einen Sirup. HR MS: beobachtete Masse, 301,1668. Berechnete Masse, 301,1664.
  • Beispiele 8–14. Unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehend gezeigten Cyclopentancarboxylatderivate hergestellt
    Figure 00620001
  • Beispiel 15. Synthese von 1-[[4-(1-Methyl-5-tetrazolyl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[[4-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäuremethylester (0,33 g, 1,15 mMol) in einem Gemisch von THF (7 ml) und Methanol (7 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erhitzt und 4 h gerührt, wobei bei diesem Punkt DC- Analyse die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, um beliebige neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Dann wurde die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure neutralisiert und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 1-[[4-(1-Methyl-5-tetrazolyl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäure (180 mg, 57%) als einen hellgelben Sirup.
  • Beispiele 16–23. Unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehenden Cyclopentancarbonsäuren aus den entsprechenden Methylestern hergestellt
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Beispiel 24. Synthese von 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclohexancarbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispielen 7 und 15 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 4-Methoxybenzylchlorid, wurde 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclohexancarbonsäure in 23%iger Gesamtausbeute hergestellt. HRMS: beobachtete Masse, 248,1426. Berechnete Masse, 248,1412 (M+).
  • Beispiel 25. Synthese von 1-[3-(1-Methyl-5-tetrazolyl)phenyl]methyl]cyclohexancarbonsäure
  • Unter Verwendung der in Beispielen 7 und 15 beschriebenen Verfahren, ausgehend von 1-[3-(1-Methyl-5-tetrazolyl)benzylchlorid, wurde 1-[3-(1-Methyl-5-tetrazolyl)phenyl]methyl]cyclohexancarbonsäure in 77%iger Gesamtausbeute hergestellt. HRMS: beobachtete Masse, 301,1667. Berechnete Masse, 301,1664 (M + H).
  • Beispiel 26. Synthese von N-[(1-Phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-amino-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Nitrophenylalaninhydrochloridmethylester (3,90 g, 15 mMol) und 1-Phenylcyclopentancarbonsäure (3,4 g, 18 mMol) in 30 ml DMF wurde HBTU (6,8 g, 18 mMol) und Diisopropylethylamin (6,4 ml, 30 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde dann bei dieser Temperatur 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 0,5 N HCl (40 ml), gesättigter NaHCO3 (2 × 40 ml) und gesättigter Salzlösung (2 × 40 ml) gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (1 : 3) gereinigt, unter Gewinnung von N-[(1-Phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (4,5 g, 75,7%).
  • Eine Suspension von N-[(1-Phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (3,5 g, 8,88 mMol) und Zinn(II)chlorid (10 g, 44 mMol) in 60 ml Ethanol wurde 50 min unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 50 ml gesättigter NaHCO3, gefolgt von Natriumcarbonat, um den pH-Wert oberhalb 9 einzustellen, behandelt. Die weiße Aufschlämmung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und wurden getrocknet (MgSO4). Entfernung des Lösungsmittels lieferte 4-Amino-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (2,9 g, 89%).
  • Beispiel 27. Synthese von N-[(1-Phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino)-L-phenylalaninnatriumsalz
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (81 mg, 0,2 mMol) und 4-Chinolincarbonsäure (43,3 mg, 0,25 mMol) in 1 ml DMF wurde HBTU (95 mg, 0,25 mMol) und Diisopropylethylamin (65 μl, 0,5 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde dann bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 15 ml Essigsäureethylester verdünnt und wurde mit Wasser (2 ml), gesättigter NaHCO3 (2 × 2 ml) und gesättigter Salzlösung (2 × 2 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit 0,5 ml 1 N NaOH in 5 ml Ethanol bei 25°C über Nacht hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde mittels Durchleiten durch eine offene C-18-Säule unter Elution mit Wasser (200 ml), 30%igem Methanol in Wasser (200 ml), 40%igem Methanol in Wasser (200 ml) und reinem Methanol (200 ml) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden auf konzentriert und lyophilisiert, unter Gewinnung von N-[(1-Phenylcyclopentyl)carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)-amino]-L-phenylalaninnatriumsalz (79,5 mg, 75%), HR-FABMS: beobachtete Masse, 530,2056. Berechnete Masse, 530,2058.
  • Beispiele 28–31. Unter Verwendung des in Beispiel 27 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurden die nachstehenden Analogen, ausgehend von dem Produkt von Beispiel 26 und den geeigneten Benzoe- oder heteroaromatischen Carbonsäuren, hergestellt
    Figure 00660001
  • Beispiel 32. Synthese von 4-Nitro-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von 1-Benzylcyclopentancarbonsäure (0,135 g, 0,66 mMol), 4-Nitro-L-phenylalaninmethylester (0,187 g, 0,72 mMol) und HBTU (0, 272 g, 0, 72 mMol) in 2 ml DMF wurde mit Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, auf konzentriert, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, gesättigter NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Verdampfung erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über 30 g Kieselgel, durch Elution mit 40% Essigsäureethylester : Hexan gereinigt, unter Gewinnung von 4-Nitro-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (194 mg, 71%), als einen weißen Schaum.
  • Beispiel 33. Synthese von 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von 4-Nitro-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (185 mg, 0,45 mMol) in 10 ml Ethanol wurde bei Atmosphärendruck über 47 mg 10%igem Pd(C) für 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl)-L-phenylalaninmethylester (170 mg, 99%) als einen weißen Feststoff, der zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet ist.
  • Beispiel 34. Synthese von N-[[1-(Phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino)-L-phenylalanin
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (29,5 mg, 0,078 mMol), Chinolin-4-carbonsäure (17 mg, 0,10 mMol) und HBTU (38 mg, 0,10 mMol) in 1 ml DMF wurde mit Diisopropylethylamin (30 μl, 0,17 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und wurde mit 15 ml Essigsäureethylester und 10 ml Ether verdünnt und wurde mit Portionen von Wasser (2 × 10 ml), gesättigter NaHCO3 (10 ml) gewaschen und wurde getrocknet (MgSO4). Aufkonzentrierung ergab 48 mg, welche in 3 ml Methanol gelöst wurden. Natriumhydroxidlösung (0,10 ml, 4 N, 0,4 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Die überschüssige Base wurde durch Zugabe von 0,1 ml Essigsäure gestoppt, die Lösung wurde durch 0,2 μ Nylonfilter filtriert und das Filtrat wurde durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C-18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 95% Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75% Trifluoressigsäure, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 30 min gereinigt. Der bei 74,5 Acetonitril eluierende Peak war die Säure N-[[1-(Phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino)-L-phenylalanin (15 mg), HR-FAB-MS: beobachtete Masse 522,2393. Berechnete Masse 522,2393 (M + H), der bei 83% Acetonitril eluierende Peak wurde gewonnen, N-[[1-(Phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (15 mg), HR-FAB-MS: beobachtete Masse 536,2556. Berechnete Masse 536,2549 (M + H).
  • Beispiel 35. Synthese von 4-[[(2-Nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (31,7 mg, 0,083 mMol) und 2-Nitrobenzoesäure (38 mg, 0,10 mMol) wurden wie in Beispiel 34 beschrieben umgesetzt, unter Gewinnung von 26,7 mg 4-[[(2-Nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, HR-FAB-MS: beobachtete Masse 516,2113. Berechnete Masse 516,2134 (M + H).
  • Beispiel 36. Synthese von 4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (35,3 mg, 0,093 mMol) und 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure (20 mg, 0,11 mMol) wurden wie in Beispiel 34 beschrieben umgesetzt, unter Gewinnung von 4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (34 mg, 69%), HR-FAB-MS: beobachtete Masse 530,2298. Berechnete Masse 530,2291 (M + H).
  • Beispiel 37. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (67 mg, 0,176 mMol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (50 mg, 0,23 mMol) wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 2,6-Lutidin (50 μl, 0,43 mMol) wurde zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch mit Ether und Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und gesättigter NaHCO3 gewaschen und wurde getrocknet (MgSO4). Das Rohprodukt wurde in 4 ml Methanol gelöst und mit 4 N NaOH (0, 1 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die überschüssige Base mit 0,1 ml Essigsäure gestoppt, die Lösung wurde durch ein 0,2 μ Nylonfilter filtriert und das Filtrat wurde durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 95% Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75% Trifluoressigsäure, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 30 min gereinigt. Der bei 87% Acetonitril eluierende Peak wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, unter Gewinnung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (46 mg), LR(+)LSIMS: m/z 539 (M + H) (2 Cl).
  • Beispiel 38. Synthese von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von 1-(4-Methoxy)benzylcyclopentancarbonsäure (0,0,20 g, 0,86 mMol), 4-Nitro-L-phenylalaninmethylester (0,24 g, 0,94 mMol) und HBTU (0,36 g, 0,94 mMol) in 3 ml DMF wurde mit 0,52 ml (3 mMol) Diisopropylethylamin behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, auf konzentriert, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, gesättigter NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der nach Verdampfung erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über 30 g Kieselgel, unter Elution mit 40% Essigsäureethylester : Hexan gereinigt, unter Gewinnung von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (256 mg, 68%), als einen weißen Schaum, HR-FAB-MS: Beobachtete Masse, 441,2027. Berechnete Masse, 441,2025 (M + H).
  • Beispiel 39. Synthese von 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (253 mg, 0,575 mMol) in 10 ml Ethanol wurde bei Atmosphärendruck über 45 mg 10% Pd(C) für 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (225 mg, 95%) als einen weißen Feststoff, der zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet ist, HR-FAB-MS: Beobachtete Masse, 410,2196. Berechnete Masse, 410,2200 (M+).
  • Beispiel 40. Synthese von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (30,7 mg, 0,075 mMol), Chinolin-4-carbonsäure (17 mg, 0,10 mMol) und HBTU (38 mg, 0,10 mMol) in 1 ml DMF wurde mit Diisopropyl ethylamin (30 μl, 0,17 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und wurde mit 15 ml Essigsäureethylester und 10 ml Ether verdünnt und wurde mit Wasser (2 × 10 ml), gesättigter NaHCO3 (1 × 10 ml) gewaschen und wurde getrocknet (MgSO4). Aufkonzentrierung ergab 42 mg, die in 3 ml Methanol gelöst wurden. Natriumhydroxid (0,10 ml, 4 N, 0,4 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Überschüssige Base wurde durch Zugabe von Essigsäure (0,1 ml) gestoppt, die Lösung wurde durch ein 0,2 μ Nylonfilter filtriert und das Filtrat wurde durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 : 95% Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75% Trifluoressigsäure, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 30 min gereinigt. Der bei 74% Acetonitril eluierende Peak wurde auf konzentriert und lyophilisiert, unter Gewinnung von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin (22,8 mg), HR-FAB-MS: beobachtete Masse 552,2482. Berechnete Masse 552,2498 (M + H). Der bei 82,6% Acetonitril eluierende Peak wurde gewonnen, N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalaninmethylester (11,2 mg), HR-FAB-MS: beobachtete Masse 566,2675. Berechnete Masse 566,2655 (M + H).
  • Beispiel 41. Synthese von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (32,3 mg, 0,079 mMol) und 2-Nitrobenzoesäure (17 mg, 0,10 mMol) wurden wie in Beispiel 40 beschrieben umgesetzt, unter Gewinnung von 22 mg N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin, HR-FAB-MS: beobachtete Masse 546,2235. Berechnete Masse 546,2240 (M + H).
  • Beispiel 42. Synthese von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (23,4 mg, 0,057 mMol) und 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure (13 mg, 0,07 mMol) wurden wie in Beispiel 40 beschrieben umgesetzt, unter Gewinnung von 23 mg (69%) N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin, HR-FAB-MS: beobachtete Masse 560,2413. Berechnete Masse 560,2397 (M + H).
  • Beispiel 43. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (66 mg, 0,17 mMol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (50 mg, 0,23 mMol) wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 2,6-Lutidin (50 μl, 0,43 mMol) wurden zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch mit Ether und Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und gesättigter NaHCO3 gewaschen und wurde getrocknet (MgSO4). Das Rohprodukt wurde in Methanol (4 ml) gelöst und mit 4 N NaOH (0,1 ml) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die überschüssige Base mit Essigsäure (0,1 ml) gestoppt, die Lösung wurde durch ein 0,2 μ Nylonfilter filtriert und das Filtrat wurde durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C-18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 : 95 Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75 Trifluoressigsäure bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 35 min gereinigt. Der bei 79% Acetonitril eluierende Peak wurde auf konzentriert und lyophilisiert, unter Gewinnung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (28,2 mg), HR-FABMS: beobachtete Masse 591,1445. Berechnete Masse 591,1430 (M + Na).
  • Beispiel 44. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(Amino)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (2,6 g, 8,6 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurden Diisopropylethylamin (2,3 ml, 13 mMol), gefolgt von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (1,99 g, 9,5 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 15 h gerührt, wobei sich zu dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde mit 30 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 100 ml (2 × 50 ml) Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab 4,03 g (quantitativ) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester als einen weißen Feststoff, Fp. 148–151°C.
  • Beispiel 45. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (1,86 g, 4,0 mMol) wurde mit 4 N Salzsäure in Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 Minuten gingen die Feststoffe in Lösung und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurden 25 ml Ethylether zum Ausfällen des Produkts zugesetzt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der erhaltene Feststoff war sehr hygroskopisch und wurde gummiartig. Dieses Material wurde in 50 ml Methanol gelöst und auf konzentriert. Nach Trocknen unter Hochvakuum wurde 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz (1,64 g, 97%) als ein hellgelber Feststoff erhalten: Fp. 158–161°C.
  • Beispiel 46. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz (0,2 g, 0,5 mMol) und 1-(4-Methoxyphenylmethyl)cyclohexancarbonsäure (0,15 g, 0,60 mMol) in DMF (2 ml) wurden HBTU (0,23 g, 0,60 mMol) und Diisopropylethylamin (0,20 ml, 1,2 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und mit 25 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäure (2 × 20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml), Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrierung ergab 350 mg weißen Feststoff, der durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel, unter Elution mit 20–30% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt wurde, unter Gewinnung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,25 g, 84%) als einen weißen Feststoff, Fp. 85–87°C. HR MS: Beobachtete Masse, 597,1913. Berechnete Masse, 597,1923 (M + H).
  • Beispiel 47. Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,15 g, 0,25 mMol) in Ethanol (2 ml) wurde wässriges 1,0 N Natriumhydroxid (1,5 ml, 3 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und die erhaltene klare Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf konzentriert, der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ether extrahiert, unter Entfernung von beliebigen neutralen Verunreinigungen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (20 ml) und Hexan (20 ml) gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanin (0,12 g, 82%) als ein weißer Feststoff, Fp. 136–140°C, erhalten. HR MS: Beobachtete Masse, 583,1763. Berechnete Masse, 583,1766 (M + H).
  • Beispiele 48–60. Die nachstehend gezeigten Verbindungen wurden gemäß den in Beispielen 46 und 47 angegebenen Verfahren hergestellt
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Beispiel 63. Synthese von 4-[(4-Chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin an Wang-Harz
  • Ein mit einer groben Glasfritte ausgestattetes, zylindrisches 250 ml-Glasgefäß wurde mit 4-Amino-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g), erhalten in Beispiel 62, und einer Lösung, hergestellt aus Chinolin-4-carbonsäure (5,2 g, 30 mMol), BOP (13,75 g, 30 mMol) und Diisopropylethylamin (6,8 ml) in 70 ml N-Methylpyrrolidinon, beschickt. Die Aufschlämmung wurde 4 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Dichlormethan (2 × 100 ml), Methanol (2 × 100 ml) und Dimethylformamid (2 × 100 ml) gewaschen. Zu dem gewaschenen Harz wurde eine Lösung von 25% Piperidin in N-Methylpyrrolidinon (80 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Verfahren wurde wiederholt und die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und mit Dichlormethan (2 × 100 ml), Methanol (2 × 100 ml) und Dimethylformamid (2 × 100 ml) gewaschen. Filtration lieferte 4-[(4-Chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz, das zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet ist.
  • Beispiel 64. Synthese von N-[(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)carbonyl)-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin
  • 4-[(4-Chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz (300 mg), erhalten in Beispiel 63, wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml), Methanol (2 × 10 ml) und Dimethylformamid (2 × 10 ml) gewaschen. Zu dem Harz wurde eine Lösung, hergestellt aus 2,2-Dichlor-1-methylcyclopropylcarbonsäure (180 mg, 1,02 mMol), BOP (450 mg, 1,02 mMol) und Diisopropylethylamin (0,23 ml) in 4 ml N-Methylpyrrolidinon, bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und mit Dichlormethan (2 × 10 ml), Methanol (2 × 10 ml) und Dichlormethan (2 × 10 ml) gewaschen. Die Spaltung wurde mit 90%iger Trifluoressigsäure (TFA) in Dichlormethan für 5 Minuten bewirkt. Das Gemisch wurde filtriert und die TFA wurde unter Hochvakuum entfernt. Zugabe von Ether (25 ml) bewirkte Ausfällung von N-[(2,2-Dichlor-1-methylcyclopropyl)carbonyl]-4-[(4-chinolinyl-carbonyl)amino]-L-phenylalanin. Die Verbindung wurde durch Umkehrphasen-HPLC (DuPont, Rx C18, 7 μM, 2,12 cm × 25 cm), unter Verwendung von Acetonitril und Wasser als der mobilen Phase, mit einem linearen Gradienten von 20–50% Acetonitril innerhalb 180 Minuten gereinigt. LRMS (M + H) beobachtete Masse, 486,5. Berechnete Masse 486,3.
  • Beispiele 65–81. Unter Verwendung des in Beispiel 64 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehend gezeigten Verbindungen hergestellt
    Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Beispiele 82–106. Unter Verwendung des in Beispielen 63 und 64 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehenden Derivate hergestellt
    Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel 107. Synthese von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-L-phenylalaninphenylmethylester
  • N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-L-phenylalanin (5,02 g, 10 mMol) und Benzylbromid (3,5 ml, 29 mMol) wurden in DMF (25 ml) über KHCO3 (1,75 g, 17,5 mMol) gerührt. Nach 18 h hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet. Das Meiste von dem DMF wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Das Meiste von dem Dichlormethan wurde verdampft und Ether (100 ml) wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen. Filtration, Waschen mit Ether, lieferte N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-L-phenylalaninphenylmethylester (5,3 g), Fp. 186–187°C.
  • Beispiel 108. Synthese von 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (280 mg, 0,68 mMol) in THF (12 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (100 mg, 2,4 mMol) in Wasser (2 ml) behandelt und das Gemisch wurde 3 h gerührt. Das Gemisch wurde auf konzentriert und der Rückstand wurde mit 6 N HCl angesäuert, unter Gewinnung eines weißen, klebrigen Feststoffs. Verreibung mit Wasser und Trocknen unter Hochvakuum lieferte rohes 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (200 mg), das zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet war.
  • Beispiel 109. Synthese von 4-(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Eine Lösung von 4-Amino-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (98 mg, 0,23 mMol), DIPEA (30 μl, 0,23 mMol) und 3,4-Pyridindicarbonsäureanhydrid (114 mg, 0,77 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf konzentriert, um das Meiste von dem Dichlormethan zu entfernen und der Rückstand wurde in DMF (3 ml) aufgenommen. Carbonyldiimidazol (103 mg, 0,64 mMol) wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben und die Reaktion wurde 18 h ablaufen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde direkt durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C-18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 95% Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75 Trifluoressigsäure, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 35 min gereinigt. Der bei 45,6% Acetonitril eluierende Peak wurde aufkonzentriert und lyophilisiert, unter Gewinnung von 4-(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (28 mg) HR FABMS: beobachtete Masse 528,2146. Berechnete Masse 528,2134 (M + H).
  • Beispiel 110. Synthese von 4-(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-prolyl]-L-phenylalanin
  • Unter Verwendung des in Beispiel 109 beschriebenen Verfahrens wurde, ausgehend von Phthalsäureanhydrid, 4-(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-prolyl]-L-phenylalanin erhalten, HR FABMS: beobachtete Masse 527,2172. Berechnete Masse 527,2182 (M + H).
  • Beispiel 111. Synthese von 4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin und N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(3aRS,7aRS)-(octahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)]-L-phenylalanin
  • Eine Lösung von 4-(2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-N-[[1-[(4-methoxy-phenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (30 mg, 0,057 mMol) in Ethanol (4 ml), enthaltend einige Tropfen TFA, wurde über 10%igem Pd(C) (6 mg) für 18 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde durch RP-HPLC an einer 4 × 30 cm Rainin C-18-Säule, unter Verwendung eines Gradienten von 5 : 95% Acetonitril : Wasser, enthaltend 0,75 Trifluoressigsäure, bei einer Fließgeschwindigkeit von 49 ml/min innerhalb 35 min gereinigt. Der bei 59,5% Acetonitril eluierende Peak wurde auf konzentriert und das Gemisch wurde lyophilisiert, unter Gewinnung von N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(3aRS,7aRS)-(octahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)]-L-phenylalanin (4,2 mg), HR FABMS: beobachtete Masse 534,2602. Berechnete Masse 534,2604 (M + H). Der bei 62% Acetonitril eluierende Peak wurde auf konzentriert und das Gemisch lyophilisiert, unter Gewinnung von 4-[(RS)-2,3,5,6,7,7a-Hexahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L- phenylalanin (4,9 mg), HR FABMS: beobachtete Masse 532,2452. Berechnete Masse 532,2447 (M + H).
  • Beispiel 112. Synthese von 4-[[(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl]amino]-L-phenylalanin an Wang-Harz
  • 4-Amino-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanin an Wang-Harz (3,0 g, 2,28 mMol), erhalten von Beispiel 62, wurde in Pyridin (15 ml) suspendiert, die Aufschlämmung wurde auf 0°C gekühlt und 2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid (2,49 g, 11,4 mMol) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Dichlormethan und Methanol gewaschen. Das Kupplungsverfahren wurde wiederholt. Das erhaltene Harz wurde mit 25%igem Piperidin in N-Methylpyrrolidinon (2 × 15 min) behandelt und wurde mit Dichlormethan und Methanol gewaschen, unter Gewinnung von 4-[[(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl]amino]-L-phenylalanin an Wang-Harz.
  • Beispiel 123. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Ethylestern aus 4-substituierten N-Acyl-L-phenylalaninderivaten
  • Zu einer Suspension von N-(Acyl)-4-[(aroyl)amino]-L-phenylalanin (10 mMol) und gepulvertem Natriumbicarbonat (4,2 g, 50 mMol) in DMF (75 ml) wurde überschüssiges Jodethan (7,8 g, 50 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Suspension wurde gerührt, bis DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies, typischerweise 20 h. Das überschüssige Jodethan und etwas DMF wurden an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Wasser (2 × 70 ml), Salzlösung (70 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der durch Kristallisation oder Kieselgel-Chromatographie gereinigt wurde.
  • Beispiel 124. Wang-Harz, verbunden mit N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin
  • Ein Gemisch von Wang-Harz, verbunden mit N-Fmoc-4-Nitro-L-phenylalanin (2,30 g, 1,35 mMol) in 27 ml 25%igem Piperidin in NMP (N-Methylpyrrolidinon) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde durch einen gesinterten Trichter filtriert. Mit Harz noch auf dem Trichter wurden weitere 27 ml 25%iges Piperidin in NMP zugegeben und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das Harz dann nacheinander mit Dichlormethan, DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen und wurde unter Vakuum getrocknet.
  • Das vorstehende Harz wurde in einen 50 ml-Rundkolben, enthaltend 13 ml NMP, gegeben. Dazu wurde 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäure (930 mg, 5,4 mMol), Diisopropylethylamin (DIEA, 1,3 ml, 7,4 mMol) und BOP-Reagenz (2,4 g, 5,4 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht geschüttelt. Eine kleine aliquote Menge wurde entfernt und durch den Kaiser-Test analysiert, der für das Amin negativ anzeigte. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt und wurde mit Dichlormethan, DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, unter Gewinnung von 1,97 g Wang-Harz, verbunden mit N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin.
  • Beispiel 125. Synthese von Wang-Harz, verbunden mit 4-Amino-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • In ein 20 ml-Szintillationsfläschchen wurde Wang-Harz, verbunden mit N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin (1,91 g, 1,12 mMol), und eine 2 M-Lösung von SnCl2·2H2O in DMF (8 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt und mit DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan und Et2O gewaschen, unter Gewinnung von Wang-Harz, verbunden mit 4-Amino-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (2,21 g). Eine kleine Probe wurde von dem Harz mit 50%iger TFA/Dichlormethan abgespalten und wurde durch ESPMS analysiert, was das Vorliegen von Produkt, jedoch keinem Ausgangsmaterial zeigte, m/z 335 (M + H).
  • Beispiel 126. Synthese von Wang-Harz, verbunden mit 4-[((2R)-2-Amino-4-methyl-1-oxopentyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • In ein 20 ml-Szintillationsfläschchen wurde Wang-Harz, verbunden mit 4-Amino-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanin (200 mg, 0,118 mMol), Fmoc-D-Leu-OH (201 mg, 0,571 mMol), DIEA (164 μl, 0,95 mMol), HBTU (360 mg, 0,95 mMol) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und mit DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen. Ein Kaiser-Test für Amin war negativ.
  • Das vorstehend erhaltene Harz wurde mit 5 ml 25%igem Piperidin in NMP für 45 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde es durch einen gesinterten Trichter filtriert und mit DMF gewaschen, das Harz wurde in 5 ml 25%igem Piperidin/NMP in dem Trichter resuspendiert und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Dieses Verfahren wurde ein weiteres Mal wiederholt und das Harz wurde dann mit DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen. Wang-Harz, verbunden mit 4-[((2R)-2-Amino-4-methyl-1-oxopentyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (215 mg), wurde erhalten.
  • Beispiel 127. Synthese von Wang-Harz, verbunden mit 4-[(2S,4R)-3-Acetyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, und Wang-Harz, verbunden mit 4-[(2R,4R)-3-Acetyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 00860001
  • Das in Beispiel 126 erhaltene Harz (0,59 mMol/g, 0,202 g, 0,11 mMol) wurde mit Benzaldehyd (1,78 mMol, 182 μl) in 4 ml eines gemischten Lösungsmittels von THF/Orthoameisensäuretrimethylester (1/1) bei Raumtemperatur umgesetzt und wurde 4 Tage geschüttelt. Zu der vorstehenden Suspension wurden 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 95°C gerührt. Nachdem die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Lösungsmittel durch Filtration entfernt und das Harz wurde mit Dichlormethan, THF und dann Dichlormethan gewaschen.
  • Behandlung des erhaltenen Harzes mit 6 ml TFA/Dichlormethan (1/1) bei Raumtemperatur für 3,5 h ergab ein rohes Gemisch, das die Produkte enthielt. Die Rohprodukte ergaben die korrekte Masse durch ESPMS (M + H) = 578 RP-HPLC (41,4 mm × 30 mm Dynamax C18-Säule, 5 : 95 bis 95 : 5 Acetonitril : Wasser-Gradient innerhalb 30 min, unter Verfolgen des Effluenten bei 214 Å), Abtrennung ergab zwei diastereomere Produkte, versuchsweise bezeichnet als: 4-[(2S,4R)-3-Acetyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, Retentionszeit 25,06 Minuten, 25% Ausbeute und 4-[(2R,4R)-3-Acetyl-4-(2-methylpropyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, Retentionszeit 26,98 Minuten, 33% Ausbeute.
  • Beispiel 128–139 Unter Verwendung des in Beispiel 126–127 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehend gezeigten Verbindungen hergestellt
    Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Beispiel 140. Synthese von Wang-Harz, verbunden mit N-[[1-(4-Methoxyphenyl)cyclohexyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin
  • Ein Gemisch von Fmoc-4-Nitro-L-phenylalanin auf Wang-Harz (581 mg, 0,36 mMol) in 10 ml 25%igem Piperidin in NMP (N-Methylpyrrolidinon) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde durch einen gesinterten Trichter filtriert. Mit dem Harz noch auf dem Trichter wurden weitere 27 ml 25%iges Piperidin in NMP zugegeben und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das Harz dann nacheinander mit Dichlormethan, DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Das vorstehende Harz wurde in einen 4 ml NMP enthaltenden 25 ml-Rundkolben gegeben. Dazu wurde 1-(4-Methoxyphenyl)cyclohexancarbonsäure (337 mg, 1,44 mMol), Diisopropylethylamin (DIEA, 343 μl, 1,98 mMol) und BOP-Reagenz (637 mg, 1,44 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht geschüttelt. Eine kleine aliquote Menge wurde entfernt und durch Kaiser-Test analysiert, der für Amin negativ war. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt und wurde mit Dichlormethan, DMF, Isopropylalkohol, Dichlormethan gewaschen und wurde unter vermindertem Druck getrocknet, unter Gewinnung von 580 mg (0,59 mMol/g) Wang-Harz, verbunden mit N-[[1-(4-Methoxyphenyl)cyclohexylcarbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin.
  • Beispiel 145. 2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridincarbonsäure
  • Eine Lösung von 2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridincarbonsäureethylester in 40 ml THF und 10 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt. DC des Gemisches (3 : 7 Methanol : Dichlormethan) wies aus, dass Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde mit Essigsäure (5 ml) angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wur de mit THF verrieben und die Lösung wurde auf konzentriert, unter Gewinnung von 0,7 g etwas THF und Essigsäure, wie durch NMR ausgewiesen, enthaltenden Materials. Dieses Material wurde mit dem Produkt eines ähnlichen Versuchs vereinigt und wurde an 90 g Kieselgel, unter Elution mit (3 : 7) Methanol : Dichlormethan chromatographiert, unter Gewinnung von 1,05 g eines Feststoffs. Dieses Material wurde mit Toluol (6 ml) verdünnt und einige Male eingedampft, um das Meiste der Essigsäure zu entfernen, unter Bereitstellung nach Trocknen unter Hochvakuum von 0,9 g eines weißen Schaums. LR-ES-MS (C9H6F3NO2): 218 (M – H).
  • Beispiel 146. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 00900001
  • Unter Verwendung des in Beispiel 46 beschriebenen, allgemeinen Verfahrens wurde 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester in 78%iger Gesamtausbeute hergestellt. HRMS: (C25H27Cl2N5O4): Beobachtete Masse, 532,1519. Berechnete Masse, 532,1518, (M + H).
  • Beispiel 147. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-azidoethyl)cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (15,47 mMol, 8,24 g) in THF (70 ml) wurde eine Lösung von 1,0 M Trimethylphosphin in Toluol (25 mMol, 25 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurden 3 Äquiv. Wasser (45 mMol, 0,82 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol azeotrop behandelt, unter Gewinnung eines pastenartigen Materials, das in THF : Dichlormethan (250 ml) gelöst wurde, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Lösung wurde durch eine Lage Celite filtriert und das Celite wurde mit THF (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingedampft, unter Gewinnung von 5 g (64%) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester als einen rosafarbenen Feststoff. HR MS: (C25H29Cl2N3O4) Beobachtete Masse, 506,1625. Berechnete Masse, 506,1613, (M + H).
  • Beispiel 148. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(1-oxoethyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (9,6 mMol, 5 g) in Pyridin (70 ml) wurden 2 Äquiv. Essigsäureanhydrid (20 mMol, 2,04 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die gefärbte Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure (2 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel lieferte einen flaumigen Feststoff, der laut HPLC nur 85% rein war. Dieser Feststoff wurde mit Essigsäureethylester (40 ml) verrieben und dann wurde Hexan (20 ml) zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft ge trocknet, unter Bereitstellung von 3,38 g (63%) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(1-oxoethyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester als einen gelben Feststoff, Fp. 190–194°C. HRMS (C27H31Cl2N3O5): Beobachtete Masse, 548,1696. Berechnete Masse, 548,1719 (M + H).
  • Beispiel 149. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninhydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninhydrochloridsalz (30 mMol, 12,1 g) in Ethanol (300 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (90 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 40–45°C für 1 h erhitzt, wobei an dem Punkt DC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies und es wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (2 × 100 ml) zum Entfernen neutraler Verunreinigungen extrahiert. Dann wurde die basische wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, unter Gewinnung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde unter Hochvakuum lyophilisiert, unter Bereitstellung von 11,7 g (100%) der Titelverbindung als einen weißen, amorphen Feststoff. HRMS (C16H15Cl3N2O3): Beobachtete Masse, 354,2014. Berechnete Masse, 354,2053 (M + H).
  • Beispiel 152. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz
  • Zu dem wie vorstehend hergestellten 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L-phenylalanin auf Wang-Harz (12,1 mMol, 17,4 g) wurde 20%iges Piperidin in NMP bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur geschüttelt und das Harz wurde filtriert und mit DMF (2 × 20 ml) gewaschen. Dann wurde das Harz in 20%igem Piperidin in NMP (100 ml) suspendiert und das Lösungsmittel wurde abdekantiert. Das Harz wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 13,5 g 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz.
  • Beispiel 153. N-[[1-(2-Azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz wurde aus dem Produkt von Beispiel 152 unter Verwendung des in Beispiel 64 beschriebenen, allgemeinen Verfahrens hergestellt. Die Beschickung war 0,695 mMol/g Harz
    Figure 00930001
  • Beispiel 154. Herstellung von N-[[1-(2-Aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz
  • Zu einer Suspension von N-[[1-(2-Azidoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz (9,33 mMol, 13,43 g, 0,695 mMol pro g) in THF (60 ml) wurde eine Lösung von 1,0 M Trimethylphosphin in THF (37,3 mMol, 37,3 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 4 h gerührt, wobei zu dieser Zeit ein Kaiser-Test für Amin positiv war. Das Harz wurde filtriert und wurde mit DMF (4 × 20 ml), Dichlormethan (4 × 10 ml), Isopropanol (4 × 10 ml), DMF (2 × 20 ml) bzw. Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen. Nach Trocknen unter Hochvakuum wurden 13,43 g N-[[1-(2-Aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz erhalten.
  • Beispiel 155. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin auf Wang-Harz
  • Zu einem Gemisch von N-[[1-(2-Aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenylcarbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz (0,069 mMol, 100 mg, 0,695 mMol pro g Beschickung) in Pyridin (2 ml) wurde überschüssiges 2,2,2-Trimethylacetylchlorid (0,28 mMol, 33 mg) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 3 h geschüttelt, wobei zu der Zeit ein Kaiser-Test für Amin negativ war. Das Harz wurde filtriert und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin auf Wang-Harz.
  • Beispiel 156
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin wurde durch Abspaltung des Produkts von Beispiel 155 von dem Harz mit TFA unter Verwendung des in Beispiel 64 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung von 25 mg (62%) eines weißen Feststoffs. HRMS (C29H35Cl2N3O5): Beobachtete Masse, 576,2019. Berechnete Masse, 576,2032 (M + H).
  • Beispiel 157. Herstellung von N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-N-methyl-4-nitro-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Suspension von N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (2,73 mMol, 1,03 g) und Silberoxid (10,9 mMol, 2,53 g) in DMF (25 ml) wurde Methyljodid (160 mMol, 10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse des Gemisches das Vorliegen von Ausgangsmaterial auswies. Zusätzliche 10 ml (160 mMol) Methyljo did bzw. 2 g (8,6 mMol) Silberoxid wurden zugegeben. Die Suspension wurde 24 h gerührt und der Feststoff wurde durch eine Lage Celite filtriert und wurde mit Essigsäureethylester (30 ml) und Methanol (30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels ergab eine Rohverbindung, die durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Gewinnung von 530 mg (50%) als ein hellbraunes Öl. HRMS (C20H28N2O6): Beobachtete Masse, 392,1940. Berechnete Masse, 392,1947 (M+).
  • Beispiel 158–167. Unter Verwendung des in Beispielen 155 und 156 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurden nachstehend gezeigte Analoge aus N-[[1-(2-Aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz hergestellt
    Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Beispiel 168. Herstellung von 1-(4-Brombutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (150 mMol, 21 ml) in THF (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (145 mMol, 58 ml, 2,5 M) in Hexanen bei –10°C gegeben, unter Halten der Temperatur unter 0°C. Nach Zugabe wurde die Lösung 30 min bei 0°C gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (100 mMol, 13,1 g) in THF (20 ml) bei –70°C unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 bis –70°C gegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei –50 bis –60°C gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 1,4-Dibrombutan (100 mMol, 21,59 g) in THF (20 ml) zugegeben und die hellbraune Suspension wurde 1 h bei –60 bis –70°C gerührt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Salzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde bei 120–133°C/2,5 mmHg destilliert, unter Gewinnung von 1-(4-Brombutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester als ein farbloses Öl (12,8 g, 48%). HRMS (C11H19BrO2): Beobachtete Masse, 262,0565. Berechnete Masse, 262,0568 (M+).
  • Beispiel 169. Herstellung von 1-(4-Cyanobutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 1-(4-Brombutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester wurde mit einer Lösung von 0,5 molarem Lithiumcyanid in DMF (5 mMol, 10 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Erhitzen auf 75°C für zwei h. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (30 ml) gelöst und wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Gewinnung eines gelben Öls (860 mg). Kieselgel-Chromatographie, unter Elution mit 1 : 3 Essigsäureethylester : Hexan, ergab ein schwaches Öl (83%, 693 mg). LRMS (C12H19NO2): Beobachtete Masse, 227 (M + NH4), 248 (M + K).
  • Beispiel 170. Herstellung von 1-(3-Brompropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1,5 molarem LDA in Cyclohexan (60 mMol, 40 ml), gekühlt auf –70°C, wurde eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (42 mMol, 5,6 g) in THF (15 ml) innerhalb 30 min gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –70°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,3-Dibrompropan (60 mMol, 11,9 g) in THF (30 ml), die auf –70°C vorgekühlt wurde, auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei –70°C für eine h, dann bei Raumtemperatur, über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (200 ml) gegossen, die Schichten wurden abgetrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und auf konzentriert, unter Gewinnung eines gelben Öls (15 g). Destillation durch eine Kurzwegapparatur mit einer 3''-Vigreux-Kolonne ergab ein gelbes Öl, 7,96 g (76%), Sdp. 76–80°C bei 0,3 mm.
  • Beispiel 171
  • 1-(3-Cyanopropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester wurde aus 1-(3-Brompropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester und unter Verwendung des in Beispiel 169 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines schwach gelben Öls mit 79%iger Ausbeute. LRMS (C11H17NO2): Berechnete Masse, 196. Beobachtete Masse, 196 (M + H).
  • Beispiel 172. Herstellung von 1-(4-(Methylthio)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Brombutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (38 mMol, 10 g) in DMF (100 ml) wurde Natriumthiomethoxid (72,6 mMol, 5,09 g) gegeben. Nach Zugabe von Natriumthiomethoxid wurde die Reaktion exotherm und das Gemisch wurde eine leicht braune, trübe Lösung. Das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde in Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Verbindung wurde mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Bereitstellung von 4,43 g (51%) eines farblosen Öls. LRMS (C12H22O2S): 230 (M+).
  • Beispiel 173
  • 1-(3-Methylthiopropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester wurde aus 1-(3-Brompropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester unter Verwendung des in Beispiel 172 beschriebenen, allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung von einem schwach gelben Öl in 54%iger Ausbeute.
  • Beispiel 174. Herstellung von 1-[(4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-[4-(Methylthio)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (19,2 mMol, 4,43 g) in AcOH (20 ml) wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erhitzt und 15 h gerührt, wobei bei der Zeit das DC des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Bereitstellung von 4,94 g (98%) als ein farbloses Öl. LRMS (C12H22O4S): 263 (M + H).
  • Beispiel 175. Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (18,8 mMol, 4,94 g) in einem Gemisch von THF (38 ml) und Methanol (38 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (38 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 h auf 50–55°C erhitzt, wobei an dem Zeitpunkt DC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert, um beliebige neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Dann wurde die basische wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung ge waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 4,31 g (92%) der Titelverbindung als einen langsam schmelzenden, weißen Feststoff. LRMS (C11H20O4S): 249 (M + H).
  • Beispiel 176. Herstellung von 1-(2-Bromethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (150 mMol, 21 ml) in THF (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (145 mMol, 58 ml 2,5 M) in Hexanen bei –10°C unter Halten der Temperatur unter 0°C gegeben. Nach Zugabe wurde die Lösung 30 min bei 0°C gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (100 mMol, 13,1 g) in THF (20 ml) bei –70°C, unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 bis –70°C, gegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei –50 bis –60°C gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 1,2-Dibromethan (90 mMol, 16,91 g) in THF (20 ml) zugegeben und die hellbraune Suspension wurde 1 h bei –60 bis –70°C gerührt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen und die organische Verbindung wurde in Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde bei 95–105°C/2,5 mmHg destilliert, unter Gewinnung von 11,5 g (49%) eines farblosen Öls.
  • Beispiel 177. Herstellung von 1-(2-(4-Morpholino)ethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Bromethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (2 mMol, 0,47 g) in DMF (10 ml) wurde Natriumjodid (0,3 mMol, 45 mg) und Morpholin (10 mMol, 0,87 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit das DC des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und wurde nacheinander mit Wasser (2 × 50 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 0,44 g (92%) eines farblosen Öls. HRMS (C13H23NO3): Beobachtete Masse, 241,1675. Berechnete Masse, 241,1678 (M+).
  • Beispiel 178. Herstellung von 1-[2-(4-Morpholino)ethyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[2-(4-Morpholino)ethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (1,75 mMol, 0,42 g) in einem Gemisch von THF (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (3,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 40 h auf 50–55°C erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert, unter Entfernung von beliebigen neutralen Verunreinigungen. Dann wurde die basische wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester (2 × 75 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. DC der wässrigen Schicht wies das Vorliegen von etwas weiterem Produkt aus. Somit wurden alle Essigsäureethylesterextrakte mit der wässrigen Schicht vereinigt und auf konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Die ungelösten Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde erneut in Methanol gelöst und konzentrierte HCl wurde zur Bildung eines Salzes zugesetzt. Dann wurde das Methanol entfernt, unter Gewinnung des HCl-Salzes von 1-[2-(Morpholino)ethyl]cyclopentancarbonsäure (1,09 g, kann etwas NaCl enthalten) als einen weißen Feststoff. LRMS (C12H21NO3): 228 (M + H).
  • Beispiel 179. Herstellung von 1-(3,3-Difluor-2-propylen)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 0,89 M LDA (0,24 mMol, 27 ml) wurde aus Diisopropylamin (75 mMol, 7,58 g) in THF (50 ml) und 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (72 mMol, 29 ml) hergestellt. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und Cyclopentancarbonsäuremethylester (15 mMol, 1,92 g) in THF (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb 20 min unter Halten der Temperatur bei –70°C zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 1 h bei –70°C gerührt und eine Lösung von Trifluorpropylbromid (15 mMol, 2,65 g) in THF (10 ml) wurde innerhalb 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –70°C gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (150 ml) gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Öls (4,1 g), das nach Chromatographie an Kieselgel (120 g, 10% Essigsäureethylester in Hexan) ein schwach gelbes Öl (56%, 1,72 g) ergab.
  • Beispiel 180. Herstellung von 5-Jod-2-pentanonethylenketal
  • Eine Lösung von 5-Chlor-2-pentanon (40 mMol, 6,59 g) in Aceton (40 ml) wurde mit NaI (60 mMol, 9 g) behandelt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe abfiltriert und der Überstand wurde zu einem dunklen, gummiartigen Feststoff auf konzentriert. Ein 1 : 1 Gemisch von Ether und Petrolether (20 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 30 min gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 7,2 g eines roten Öls, das nach Destillation (34–36° bei 0,3 mm) 5 g des Ketons ergab. Zu einer Lösung dieses Ketons (23,6 mMol, 5 g) in Toluol (40 ml) in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten 100 ml-Kolben wurde Ethylenglycol (27 mMol, 1,67 g) und 100 mg para-Toluolsulfonsäure gegeben und das Reaktionsgemisch 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Toluollösung mit 1 N NaOH (20 ml), Wasser (5 × 20 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung nach Destillation von 4,8 g (47%) 5-Jod-2-pentanonethylenketal als ein farbloses Öl, Sdp. 44–48°C bei 0,3 mm.
  • Beispiel 181. Herstellung von 1-(4-(Ethylendioxy)pentyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid·Tetrahydrofuran 1,5 M-Lösung in Cyclohexan (15 mMol, 10 ml) wurde auf –70°C gekühlt und eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (10 mMol, 1,28 g) in THF (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb 15 min, unter Halten der Innentemperatur bei –60 bis –70°C, zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 1 h bei –70°C gerührt und eine Lösung von 5-Jod-2-pentanonethylenketal (10 mMol, 1,28 g) in THF (10 ml) wurde innerhalb 15 min, unter Halten der Temperatur bei –70°C, zugegeben. Nach Rühren für 1 h bei –70°C, wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung (150 ml) gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung von 2,5 g (97%) eines schwach gelben Öls.
  • Beispiel 182. Herstellung von 4-Jod-2-butanonethylenketal
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-butanonethylenketal (16,4 mMol, 3,2 g) in Aceton (30 ml) wurde mit Natriumjodid (24 mMol, 3,7 g) und Natriumcarbonat (50 mMol, 5,1 g) behandelt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, mit Aceton (10 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft zu einem weißen Feststoff. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 1 : 1 Ether : Petrolether (20 ml) verrieben, 30 min gerührt, filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 3,74 g (94%) eines schwach gelben Öls. LR-ES (C13H22O4): 243 (M + H).
  • Beispiel 183. 1-[3-(Ethylendioxy)butyl]cyclocarbonsäuremethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 181 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines farblosen Öls mit 25%iger Ausbeute. LR-ES MS (C13H22O4): 243 (M + H)
    Figure 01050001
  • Beispiel 184. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-(methylsulfonyl)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-[(methylthio)propylcyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (110 mg, 0,2 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit meta-Chlorperbenzoesäure (0,7 mMol, 150 mg) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfung zu einem gelben Öl und Kieselgel-Chromatographie durch Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan ergab einen weißen, pastenartigen Feststoff (96%, 113 mg). LR-ESMS (C27H32N2O6Cl2S): 583 (M + H).
  • Beispiel 185. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-[(methylsulfinyl)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[3-(methylthio)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (110 mg, 0,2 mMol) in einem Gemisch von Essigsäureethylester (8 ml) und THF (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxon (0,05 mMol, 31 mg) in Wasser (2 ml) behandelt und das Zwei-Phasen-System wurde 2 h bei Raumtemperatur heftig gerührt, gefolgt von weiterer Zugabe von Oxon (0,05 mMol, 31 mg) und fortgesetztem Rühren über Nacht. Nach Abtrennung der Schichten wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit Methanol (7,5%) in Dichlormethan ergab einen weißen Feststoff (68%, 78 mg). LR-ESMS (C27H32N2O5Cl2S): 567 (M + H).
  • Beispiel 187. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(methylamino)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (40 mg, 0,080 mMol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Methylisocyanat (5 mg, 0,095 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert und der Rohharnstoff wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des rohen Methylesters (50 mg, 0,080 mMol) in MeOH (1 ml) wurde eine Lösung von LiOH (8 mg, 0,19 mMol) in Wasser (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann wurde es angesäuert (pH ~1–2) mit 0,5 M HCl. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben gegossen und im Vakuum auf konzentriert. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC, unter Verwendung eines 15–95%igen Acetonitril-Wasser-Gradienten innerhalb 25 min. lieferte 30 mg (68%). HRMS (C26H30Cl2N4O5): Berechnete Masse, 549,1671. Beobachtete Masse, 549,1677 (M + H).
  • Beispiele 188–191. Unter Verwendung des in Beispiel 187 beschriebenen allgemeinen Verfahrens und ausgehend von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester, wurden die nachstehend angeführten Analogen hergestellt
    Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Beispiel 193. 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[2-[[(methoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (40 mg, 0,080 mMol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Diisopropylethylamin (20 mg, 0,16 mMol) und Chlorameisensäuremethylester (7 mg, 0,080 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert und das rohe Carbamat wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des rohen Methylesters (54 mg, 0,080 mMol) in MeOH (1 ml) wurde eine Lösung von LiOH (8 mg, 0,19 mMol) in Wasser (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann wurde es mit 0,5 M HCl angesäuert (pH ~1–2). Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben gegossen und im Vakuum auf konzentriert.
  • Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC, unter Verwendung eines 15–95%igen Acetonitril-Wasser-Gradienten innerhalb 25 min. lieferte 25 mg (57%). HRMS (C26H29N3O6Cl2): Berechnete Masse, 550,1511. Beobachtete Masse, 550,1524 (M + H).
  • Beispiel 194. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (40 mg, 0,080 mMol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Diisopropylethylamin (12 mg, 0,095 mMol) und Methansulfonylchlorid (9 mg, 0,080 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und das rohe Sulfonamid wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung des rohen Methylesters (55 mg, 0,080 mMol) in MeOH (1 ml) wurde eine Lösung von LiOH (8 mg, 0,19 mMol) in Wasser (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann wurde es mit 0,5 M HCl angesäuert (pH ~1–2). Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben gegossen und im Vakuum auf konzentriert. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC, unter Verwendung eines 15–95%igen Acetonitril-Wasser-Gradienten innerhalb 25 min. lieferte 28 mg (61%). HRMS (C25H29N3O6Cl2S): Berechnete Masse, 592,1052. Beobachtete Masse, 592,1068 (M + Na).
  • Beispiel 195. Herstellung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentylcarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Azidoethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (5,00 g, 25,4 mMol) in Essigsäureethylester (100 ml) wurde Di-tert-butyl-dicarbonat (55,4 g, 254 mMol) und 10% Pd-auf-Kohlenstoff (1,5 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Wasserstoffgas (50 psi) an einer Parr-Schüttelapparatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und die Lage wurde mit Essigsäure ethylester (2 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde zu einem Rundkolben überführt und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie, unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester (9 : 1), lieferte 5,30 g (76%) als ein hellgelbes Öl. HRMS (C14H25NO4): Berechnet 272,1862. Beobachtete Masse, 272,1856 (M + H).
  • Beispiel 196. Herstellung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung des 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentancarbonsäuremethylesters (10,6 g, 39,0 mMol) in THF/MeOH (3 : 1, 40 ml) wurde eine Lösung von LiOH (4,20 g, 98,0 mMol) in Wasser (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C 2,5 h gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben gegossen und im Vakuum auf konzentriert. Das Gemisch wurde mit H2O (60 ml) verdünnt und mit 1 M HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie, unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester (3 : 1), lieferte 5,80 g (58%) als ein weißes Pulver. HRMS (C13H23NO4): Berechnete Masse, 258,1705. Beobachtete Masse, 258,1700 [(M + H).
  • Beispiel 197. Herstellung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-(methyl)amino]ethyl]cyclo-pentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Aufschlämmung von NaH (1,20 g, 47,5 mMol) in DMF (20 beobachtete Masse, ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentancarbonsäure (5,8 g, 22,6 mMol) in THF (25 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und Methyljodid (3,3 beobachtete Masse, ml, 52,3 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 beobachtete Masse, ml) gestoppt und zu einem Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie, unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester (9 : 1), lieferte 5,40 g (84%). HRMS (C15H27NO4): Berechnet: 286,2018. Beobachtete Masse, 286,2021 (M + H).
  • Beispiel 198. Herstellung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-(methyl)amino]ethyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-(methyl)amino]ethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester (4,00 g, 14,0 mMol) in THF/MeOH (2 : 1, 24 ml) wurde eine Lösung von LiOH (1,50 g, 35,0 mMol) in Wasser (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben gegossen und im Vakuum aufkonzentriert. Das Gemisch wurde mit H2O (50 ml) verdünnt und mit 1 M HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie, unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethylester (5 : 1), lieferte (3,60 g, 95%) eines weißen Pulvers. HRMS (C14H25NO4): Berechnete Masse, 272,1862. Beobachtete Masse, 272,1872 (M + H).
  • Beispiel 199
  • Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-(methylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde durch Kuppeln von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester, wie in Beispiel 45 hergestellt, mit dem Produkt von Beispiel 198 unter Verwendung des in Beispiel 146 beschriebe nen allgemeinen Verfahrens hergestellt. Die Boc-Schutzgruppe wurde von dem Produkt durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, wie in Beispiel 45 beschrieben, entfernt und das Produkt wurde wie es ist in anschließenden Schritten angewendet.
  • Beispiel 200. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(acetyl)(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Acetylierung des Produkts von Beispiel 199 unter Verwendung des in Beispiel 148 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, gefolgt von Esterhydrolyse, unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ergab die Titelverbindung in 75%iger Ausbeute. HRMS (C27H31Cl2N3O5): Berechnete Masse, 548,1719. Beobachtete Masse, 548,1716 (M + H).
  • Beispiel 201. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(methylamino)carbonyl]-(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Reaktion des Produkts von Beispiel 199 mit Methylisocyanat unter Verwendung des in Beispiel 187 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, gefolgt von Esterhydrolyse, unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen allgemeinen Verfahrens ergab die Titelverbindung in 69%iger Ausbeute. HRMS (C27H32Cl2N4O5): Berechnete Masse, 563,1828. Beobachtete Masse, 563,1816 (M + H).
  • Beispiel 202. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-[(methoxycarbonyl)-(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Reaktion des Produkts von Beispiel 199 mit Chlorameisensäuremethylester unter Verwendung des in Beispiel 193 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, gefolgt von Esterhydrolyse, unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ergab die Titelverbindung in 70%iger Aus beute. HRMS (C27H31Cl2N3O6): Berechnete Masse, 586,1488. Beobachtete Masse, 586,1465 (M + Na).
  • Beispiel 203. 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(trifluoracetyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (0,041 mMol, 20 mg) in DMF (2 ml) wurden 2 Äquiv. Trifluoressigsäureanhydrid (0,082 mMol, 17,2 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit HPLC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann, ohne jegliche Aufarbeitung, wurde es durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, unter Bereitstellung von 5,7 mg (21%) eines weißen Feststoffs. HRMS: (C26H26Cl2N3O5): Beobachtete Masse, 588,1280. Berechnete Masse, 588,1269 (M + H).
  • Beispiel 204. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von N-[[1-(2-Aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester (0,339 mMol, 0,17 g), Zinkchlorid (1,36 mMol, 0,185 g) und Paraformaldehyd (1,36 mMol, 40,7 mg) wurde Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (1,36 mMol, 51,3 mg) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in NH4OH (10 ml ) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch HPLC gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 18 mg (10%) eines hellgelben Fest stoffs. HRMS (C27H33Cl2N3O4): Beobachtete Masse, 534,1927. Berechnete Masse, 534,1926 (M + H).
  • Beispiel 205. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(4-methoxyphenyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,2 mMol, 101 mg) und 4-Methoxybenzoylchlorid (0,25 mMol, 52,1 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde DIPEA (0,3 mMol, 38,7 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20 ml Dichlormethan verdünnt. Die Dichlormethanschicht wurde nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Konzentrierung von dem Lösungsmittel lieferte ein Rohprodukt, das durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, unter Gewinnung von 0,1 g (78%) eines gelben Sirups. HRMS (C33H35Cl2N3O6): Beobachtete Masse, 662,1778. Berechnete Masse, 662,1801 (M + Na).
  • Beispiel 206
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[(3-trifluormethylphenyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-aminoethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 205 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs in 99%iger Ausbeute. HRMS C33H32Cl2N3O5) Beobachtete Masse, 700,1596. Berechnete Masse, 700,1569 (M + Na).
  • Beispiel 207.
  • 1-[4-(Azido)butyl]cyclopentancarbonsäuremethylester wurde aus 1-[4-(Brombutyl)]cyclopentancarbonsäuremethylester und Natriumazid unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines Sirups in 87%iger Gesamtausbeute. HRMS (C11H19N3O2): Beobachtete Masse, 225,1523. Berechnete Masse, 225,1536 (M+).
  • Beispiel 208.
  • 1-[4-(Azido)butyl]cyclopentancarbonsäure wurde durch Hydrolyse des in Beispiel 207 hergestellten Esters unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines braunen Sirups in quantitativer Ausbeute. HRMS (C10H17N3O2): Beobachtete Masse, 211,1285. Berechnete Masse 211,1267 (M+).
  • Beispiel 209
  • 1-(3-Azidopropyl)cyclopentancarbonsäure wurde aus 1-(3-Brompropyl)cyclopentancarbonsäuremethylester unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt. Die Säure wurde als ein Öl isoliert. LRESMS (C9H15N3O2): 196,1 (M – H).
  • Beispiel 210
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-azidobutyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 1-[4-(Azido)butyl]cyclopentancarbonsäure und 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz unter Verwendung des in Beispiel 46 beschriebenen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs in 99%iger Ausbeute, Fp. 195–199°C. HRMS (C27H31Cl2N5O4): Beobachtete Masse, 560,1833. Berechnete Masse, 560,1831 (M + H).
  • Beispiel 211
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-amidobutyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-azidobutyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung des in Beispiel 147 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs in 30%iger Ausbeute. HRMS (C27H33Cl2N3O4): Beobachtete Masse, 534,1352. Berechnete Masse, 534,1368 (M + H).
  • Beispiel 212. 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-[(acetyl)amino]butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-aminobutyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung des in Beispiel 148 beschriebenen Verfahrens als ein weißer Feststoff in 80%iger Gesamtausbeute hergestellt. HRMS (C29H35Cl2N35): Beobachtete Masse, 576,1690. Berechnete Masse, 576,1714 (M + H)
    Figure 01160001
  • Beispiel 213. Herstellung von 1-[(5-Tetrazolyl)methyl]cyclopentanmethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(1-Cyanomethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (5,5 mMol, 0,9 g) in Toluol (15 ml) wurden Trimethylsilylazid (11 mMol, 1,26 g) und Dibutylzinnoxid (0,55 mMol, 137 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf 110°C erhitzt und 15 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Toluol wurde unter Vakuum entfernt. Der braune Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) gewaschen und das Ausgangsmaterial und einige Verunreinigungen verblieben in Essigsäureethylester. Die wässrige Natriumbicarbonatschicht wurde mit 3 N HCl neutralisiert und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 0,31 g (27%) eines niedrig schmelzenden weißen Feststoffs. HRMS (C9H14N4O2): Beobachtete Masse, 210,0218. Berechnete Masse, 210,0252 (M+).
  • Beispiel 214. Herstellung von 1-[(1-Tetrazolyl)methyl]cyclopentancarbonsäure
  • Unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurde 1-[(5-Tetrazolyl)methyl]cyclopentancarbonsäure aus dem entsprechenden Ester als ein weißer Feststoff in 67%iger Gesamtausbeute hergestellt: Fp. 192–196°C. HRMS (C8H12N4O2): Beobachtete Masse, 196,0329. Berechnete Masse, 196,0318 (M+).
  • Beispiel 215. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Ein Gemisch von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(3-butenyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,19 mMol, 100 mg) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (200 mg) in EtOH (2 ml) wurde 15 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde die Aktivkohle abfiltriert und mit EtOH (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum entfernt, unter Gewinnung von 37,5 mg (37%) eines weißen Feststoffs: Fp. 193–196°C. HRMS: Beobachtete Masse, 519,1818. Berechnete Masse, 519,1817 (M + H).
  • Beispiel 216
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxoethyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin wurde durch Kuppeln des Produkts von Beispiel 147 mit Boc-Glycin unter Verwendung des allgemeinen HBTU-Protokolls, beschrieben in Beispiel 46, gefolgt von Behandlung mit NaOH, unter Bewirken von Esterhydrolyse, wie in Beispiel 47 beschrieben, hergestellt, unter Gewinnung einer 75%igen Ausbeute. HRMS (C31H38Cl2N4O7): Berechnete Masse, 671,2016. Beobachtete Masse, 671,2002 (M + Na).
  • Beispiel 217
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(2-amino-1-oxoethyl)amino]ethyl]yclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin wurde durch Behandlung des Produkts von Beispiel 216 mit 4 N HCl in Dioxan hergestellt. HRMS (C26H30Cl2N4O5) Berechnete Masse, 571,1419. Beobachtete Masse, 571,1491 (M + Na).
  • Beispiel 218
  • 1-(Cyanomethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester wurde aus Cyclopentancarbonsäuremethylester und Chloracetonitril unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung einer 38%igen Ausbeute. HRMS (C9H13NO2): Beobachtete Masse, 167,0173. Berechnete Masse, 167,0146 (M+).
  • Beispiele 219–229. Unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurden die nachstehenden Cyclopentancarbonsäuren hergestellt
    Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Beispiel 229. Herstellung von 1-(4-Chlorbutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • 1-(4-Chlorbutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester wurde aus Cyclopentancarbonsäuremethylester und 4-Chlor-1-brombutan unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung einer 64%igen Ausbeute. HRMS (C11H19ClO2): Beobachtete Masse, 218,1072. Berechnete Masse, 218,1074, (M+).
  • Beispiel 230. Herstellung von 1-(3-Butenyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (225 mMol, 31,6 ml) in THF (150 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (217,5 mMol, 87 ml, 2,5 M) in Hexanen bei –10°C, unter Halten der Temperatur unter 0°C, gegeben. Nach Zugabe wurde die Lösung 30 min bei 0°C gerührt. Dazu wurde eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (150 mMol, 19,23 g) in THF (30 ml) tropfenweise bei –70°C, unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 bis –70°C, gegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei –50 bis –60°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4-Brom-1-buten (142,2 mMol, 19,2 g) in THF (30 ml) tropfenweise zugegeben und die hellbraune Suspension wurde 1 h bei –60 bis –70°C gerührt. Dann wurde sie auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (250 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand bei 63–67°C/2,5 mmHg destilliert, unter Gewinnung von 13,77 g (53%) eines farblosen Öls. HRMS (C11H16O2): Beobachtete Masse, 182,1311. Berechnete Masse, 182,1307 (M+).
  • Beispiel 231. Herstellung von 1-[2-(Methylthio)ethyl]cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Bromethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (2,0 mMol, 472 mg) in DMF (5 ml) wurde Natriumthiomethoxid (2,65 mMol, 186 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde in Wasser (30 ml) gegossen. Die organische Verbindung wurde in Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Bereitstellung von 334 mg (82%) eines farblosen Öls. HRMS C10H18O2S): Beobachtete Masse, 202,1024. Berechnete Masse, 202,1028 (M+).
  • Beispiel 232. Herstellung von 1-[4-(Methoxy)butyl]cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Chlorbutyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (30 mMol, 6,56 g) in einem Gemisch von THF (60 ml) und Methanol (60 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 h auf 40–45°C erhitzt, wobei an dem Punkt DC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies und es wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert, um beliebige neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Dann wurde die basische wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Bereitstellung von 4,2 g (68%) 1-(4-Chlorbutyl)cy clopentancarbonsäure als eine Flüssigkeit und 1,3 g (22%) 1-[4-(Methoxy)butyl]cyclopentancarbonsäure als ein viskoses Öl. HRMS (C11H20O3): Beobachtete Masse, 200,0175. Berechnete Masse, 200,0143 (M+).
  • Beispiele 233–248. Unter Verwendung des in Beispiel 46 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurden die nachstehenden Analogen hergestellt
    Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Beispiel 247
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-morpholinyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester und 1-[(2-Morpholinyl)ethyl]cyclopentancarbonsäure unter Verwendung des in Beispiel 46 beschriebenen allgemeinen Kupplungsverfahrens hergestellt, unter Bereitstellung einer 62%igen Ausbeute. HRMS (C29H35Cl2N3O5): Beobachtete Masse, 576,2531. Berechnete Masse, 576,2582, (M + H).
  • Beispiel 248. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)cyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(3-butenyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (3,13 mMol, 1,62 g) und wasserfreiem Kupfer(I)chlorid (5,0 mMol, 500 mg) in THF (30 ml) wurde festes Natriumborhydrid (5,0 mMol, 200 mg) bei –5°C innerhalb 5 min gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und das braune Reaktionsgemisch wurde 36 h gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde überschüssiges Hydrid durch die Zugabe von Wasser (5 ml) gestoppt und das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt. Dazu wurde tropfen weise, unter Halten der Temperatur unter 10°C, eine Lösung von Natriumacetat (20 ml, 3,0 N) gegeben, dies wurde gefolgt von H2O2 (25 ml, 30%). Nach Zugabe von Wasserstoffperoxid wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und wurde 3 h gerührt, gefolgt von 1 h bei 40–45°C, zur Vervollständigung der Hydrolyse. Dann wurde es in ein Gemisch von Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) gegossen. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 1,04 g (62%) eines weißen amorphen Feststoffs. HRMS (C27H32Cl2N2O5): Beobachtete Masse, 535,1758. Berechnete Masse, 535,1766, M + H).
  • Beispiele 249–274. Die nachstehend gezeigten Verbindungen wurden aus den entsprechenden Methylestern gemäß dem in Beispiel 47 angegebenen Verfahren hergestellt.
    Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Beispiel 275
  • N-[[1-(3-(Acetylamino)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester wurde in 50%iger Ausbeute aus N-[[1-(3-(Azidopropyl)cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung des in Beispielen 211 und 212 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 276
  • N-[[1-(3-(Acetylamino)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin wurde aus N-[[1-(3-(Acetylamino)propyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2,6-dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester durch Hydrolyse unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung einer 70%igen Ausbeute. HRMS (C27H31Cl2N3O5): Beobachtete Masse, 570,1533. Berechnete Masse, 570,1539 (M + Na).
  • Beispiel 277. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Morpholinoethylestern aus 4-(substituierten)-N-Acyl-L-phenylalaninderivaten
  • Zu einer Lösung von einem 4-(substituierten)-N-Acyl-L-phenylalanin (0,5 mMol) und 2-Morpholinoethanol (0,131 g, 1,0 mMol) in THF (5 ml) wurde Diisopropylcarbodiimid (94,6 mg, 0,75 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (30,5 mg, 0,25 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis zu dem Zeitpunkt, wo DC-Analyse des Reaktionsgemisches die Abwesenheit von Säure auswies; typischerweise 15 h. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und das THF unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab einen weißen Rückstand, der durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Elution mit Dichlormethan-Essigsäureethylester-Gemischen gereinigt wurde, unter Gewinnung des Zielprodukts.
  • Beispiele 278–356. Verfahren zur Herstellung von 4-[(4R)-3-Acyl-5-oxo-2-substituierten-4-substituierten-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninen
  • Ein 250 ml-Kolben wurde mit 4-Nitro-N-Fmoc-L-phenylalanin (20,7 g, 47,8 mMol) und NMP (30 ml) beschickt. Das Gemisch wurde zum Beschleunigen der Auflösung erwärmt. Nachdem es auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Gemisch mit 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (20 g, 95,6 mMol) und Pyridin (12 ml, 143,4 mMol) behandelt. Dieses Gemisch wurde 5 min geschüttelt und wurde zu einer Suspension von Wang-Harz (21,7 g, 1,1 mMol/g) in NMP (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration wurde das Harz mit DMF (4 × 60 ml), MeOH (4 × 60 ml), DMF (4 × 60 ml) und schließlich Di chlormethan (4 × 60 ml) gewaschen. Das Harz wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 34,27 g Harz mit einer Beschickung von 0,668 mMol/g, bestimmt durch das UV-Verfahren (Barry Bunin, The Combinatorial Index, Seite 219 (Academic Press, 1998)).
  • Schritt 2.
    Figure 01290001
  • Das vorstehende Harz (25,5 g) wurde mit 160 ml 20%igem Piperidin in NMP behandelt und 15 min geschüttelt und wurde filtriert. Dieses Verfahren wurde dann 2-mal wiederholt. Das Harz wurde dann mit DMF (4 × 100 ml), MeOH (4 × 100 ml), DMF (4 × 100 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 100 ml) gewaschen. Das Harz wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 22 g Harz.
  • Ein Teil dieses freien Aminharzes (13 g) wurde in 80 ml NMP suspendiert und wurde mit 1-1-(2-Azidoethyl)cyclopentancarbonsäure (4,8 g, 26,05 mMol) behandelt, gefolgt von DIEA (15 ml) und BOP-Reagenz (15,4 g, 34,2 mMol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wurde das Harz mit DMF (4 × 60 ml), MeOH (4 × 60 ml), DMF (4 × 60 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 60 ml) gewaschen. Das Harz wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von Azidharz. Dieses Harz wurde durch Behandlung mit Trimethylphosphin (1,0 M in THF, 30 ml) in 20 ml THF bei Raumtemperatur für 4 h reduziert und wurde dann mit Wasser (3 ml) für 30 min behandelt. Nach Filtration wurde das Harz mit DMF (4 × 60 ml), MeOH (4 × 60 ml), DMF (4 × 60 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 60 ml) gewaschen. Das Harz wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von freiem Aminoethylharz (13,19 g).
  • Ein Teil des vorstehenden Harzes (6,3 g) wurde in Dichlormethan (40 ml) suspendiert und wurde mit Acetanhydrid (2 ml, 21 mMol) und DIEA (3,6 ml, 21 mMol) behandelt. Das vorstehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wurde das Harz mit DMF (4 × 40 ml), MeOH (4 × 40 ml), DMF (4 × 40 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 40 ml) gewaschen. Das Harz wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von Acetamidharz (6,27 g). Eine kleine Harzprobe wurde gesammelt und mit 50% TFA in Dichlormethan behandelt, unter Gewinnung des Spaltungsprodukts, N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-nitro-L-phenylalanin. LSMS (M – H, m/z: 391). Der Rest des Harzes wurde dann mit SnCl2 (2 M in DMF, 40 ml) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Nach Filtration wurde das Harz mit DMF (4 × 40 ml), MeOH (4 × 40 ml), DMF (4 × 40 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 40 ml) gewaschen. Es wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 4-Amino-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin auf Harz (6,1 g).
  • Schritt 3. Kombinatorische Bibliothek-Synthese
    Figure 01300001
  • Das vorstehende freie 4-Amino-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin auf Harz wurde in 5 Reaktionsgefäße aufgeteilt. Zu jedem Gefäß wurden parallel 8 ml DMF, gefolgt von einer Fmoc-D-Aminosäure (ausgewählt aus: Fmoc-D-Phenylalanin (C1), Fmoc-D-4-Chlorphenylalanin (C2), Fmoc-D-3-Pyridinylalanin (C3), Fmoc-D-4-Methoxyphenylalanin (C4) und Fmoc-Dalanin (C5), 2,25 mMol), HBTU (1,4 g, 3,75 mMol) und DIEA (0,75 ml) gegeben. Das vorstehende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz aus jedem Gefäß wurde filtriert, mit DMF (4 × 20 ml), MeOH (4 × 20 ml), DMF (4 × 20 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 20 ml) gewaschen. Diese Harze wurden dann einzeln unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 5 einzelnen Fmoc-D-Aminosäure-enthaltenden Harzen. Jede von diesen einzelnen Chargen des vorstehend erhaltenen Harzes wurde parallel mit 10 ml 20%igem Piperidin in NMP unter Schütteln für 15 min behandelt und wurde filtriert. Dieses Verfahren wurde dann zweimal wiederholt, unter Gewinnung der nachstehenden fünf Derivate nach individuellem Trocknen: N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz, N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-3-(4-chlorphenyl)-1-oxopropyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz, N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz, N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropyl]amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz und N-[[1-[2-(Acetylamino)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[((2R)-2-amino-1-oxopropyl)amino]-L-phenylalanin auf Wang-Harz.
  • Eine Bibliothek von Imidazolidin-4-onen wurde als diskrete Verbindungen unter Verwendung des IRORI AccuTag – 100 Combinatorial Chemistry System (IRORI AccuTag – 100 Combinatorial Chemistry System hergestellt. Die Technik zum Markieren eines Reaktionsgefäßes und Verwendung des hierin als Microkans bezeichneten Reaktionsgefäßes wird in Benutzeranweisungen 1996, IRORI, 11025 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, beschrieben) hergestellt. IRORI ist eine eingetragene Handelsmarke von IRORI. IRORI, AccuTag, Microkan und Synthesis Manager sind Handelsmarken von IRORI.
  • Jedes der fünf Harzderivate wurde in 16 Microkans, enthaltend Radiofrequenz-Tags, geteilt, unter Gewinnung von insgesamt 80 Microkan-Reaktionsgefäßen. Unter Verwendung des Synthesis Managers zum Lesen der Radiofrequenztags in jedem wurden diese dann in 4 Gruppen von 20 sortiert, sodass jede Gruppe 4 Microkans, enthaltend jede der fünf vorstehend hergestellten Harz-gebundenen D-Aminosäuren, hatte. Jede Gruppe von 20 Microkans wurde einzeln in ein ein Gemisch von trockenem Lösungsmittel (THF/Orthoameisensäuremethylester = 1/1, 80 ml) oder einen der vier Aldehyde (Benzaldehyd (A1); 4-Pyridylaldehyd (A2), 4-Chlorbenzaldehyd (A3) oder Phenylpropionaldehyd (A4)) enthaltendes Reaktionsgefäß (20 × 1,33 mMol) gegeben. Die vorstehend genannten Gemische wurden 3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt, unter Bildung von Imin-Zwischenprodukten. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Dekantierung wurden die Gruppen von Microkans einzelnen mit trockenem THF (2 × 20 ml) gewaschen.
  • Die erhaltenen 80 Microkans wurden dann in 4 Gruppen von 20 sortiert, wobei jede Gruppe ein Beispiel von jeder der D-Aminosäuren (C1 bis C5) einbezieht, kombiniert mit jedem der vier Aldehyde (A1 zu A4), gemäß der nachstehend gezeigten Tabelle:
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    • A'-1
    Phenyl
    A'-2
    4-Pyridyl
    A'-3
    4-Chlorphenyl
    A'-4
    2-Phenylethyl
    C'-1
    Benzyl
    C'-2
    4-Chlorbenzyl
    C'-3
    3-Pyridinylmethyl
    C'-4
    4-Methoxybenzyl
    C'-5
    Methyl
  • Jede Gruppe von 20 Microkans wurde einzeln in ein trockenes Lösungsmittel (THF/Orthoameisensäuremethylester = 1/1, 10 ml) enthaltendes Reaktionsgefäß gegeben. Zu dem ersten Reaktionsgefäß wurde dann Acetanhydrid (B1) (5,5 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 90°C geschüttelt. Die verbleibenden drei Reaktionsgefäße wurden einzeln mit einem Anhydrid: Buttersäureanhydrid (B2), Bernsteinsäureanhydrid (B3) und Phenoxyessigsäureanhyrid (B4) behandelt und parallel den gleichen Reaktionsbedingungen unterzogen. Nach Filtration wurde jede der vier Gruppen von Microkans einzeln mit DMF (4 × 40 ml), MeOH (4 × 40 ml), DMF (4 × 40 ml) und schließlich Dichlormethan (4 × 40 ml) gewaschen. Die Microkans wurden dann in getrennte Fläschchen unter Verwendung des Synthesis Managers zum Identifizieren von jeder mit Hilfe der individuellen Radiofrequenztags einsortiert. Jedes Fläschchen wurde mit Spaltreagenz 50% TFA/Dichlormethan (2,5 ml) behandelt. Die Fläschchen wurden 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und die erhaltenen Gemische wurden filtriert. Das Filtrat aus jeder Reaktion wurde zur Trockne auf konzentriert, unter Gewinnung des Rohprodukts, das dann mit Ether unter Schütteln bei Raumtemperatur für 20 min behandelt wurde. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 15–30 min stehen lassen und der Ether wurde entfernt. Die Etherwaschung wurde wiederholt und Rückstände wurden in MeCN/H2O (2/1) gelöst. Ein Teil dieser Lösung wurde zur Analyse beiseite gestellt und der Ausgleich wurde gefriergetrocknet, um Rohprodukte zu ergeben. Die analytischen Proben wurden durch LCMS unter Verwendung einer Micromass-Plattform II mit einem 5 min Lineargradienten (5% MeCN in Wasser bis 95% MeCN in Wasser enthält 0,01 TFA) analysiert, um die Reinheit zu bestimmen, unter Aufzeichnen der MS-Spektren zum Verifizieren der Identität des Hauptpeaks. Die Unterreihe dieser Bibliothek, die von 4-Pyridylaldehyd (A–2) abgeleitet war, wurde aus der Sammlung aufgrund niedriger Reinheitsbewertungen entfernt. Die verbleibenden 60 Mitglieder wurden durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um eine Bibliothek von Imidazolidinonen mit einer Reinheit größer als 90% zu ergeben. Während der Abtrennung konnten einige der Diastereomeren getrennt werden, unter Gewinnung der Diastereomeren an der 2-Position des Imidazolidinrings, die als Diastereomeren 1 und 2 (bezogen auf die Reihenfolge der Elution) gekennzeichnet wurden, während andere als Gemische von Diastereomeren bestimmt wurden. Die Molekulargewichte von diesen gereinigten Produkten wurden durch ESMS (M – H, M oder M + H), wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, bestätigt.
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Beispiel 357. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylsulfinyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylthio)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (0,095 mMol, 50 mg) in Essigsäureethylester (4 ml) wurde THF (1,5 ml) unter Bereitstellung einer klaren Lösung gegeben. Dann wurden Wasser (3 ml) und Oxon (0,048 mMol, 30 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 15 h gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dieses Material wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, unter Bereitstellung von 26,3 mg (51%) eines weißen Feststoffs: Fp. 255–258°C. HRMS (C25H28Cl2N2O5S): Beobachtete Masse, 539,1187. Berechnete Masse, 539,1174 (M + H).
  • Beispiel 358. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-[(methylsulfonyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylthio)ethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin (0,095 mMol, 50 mg) in Essigsäureethylester (4 ml) wurde THF (1 ml) gegeben, unter Bereitstellung einer klaren Lösung. Dann wurden Wasser (2 ml) und Oxon (0,019 mMol, 12 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 15 h gerührt und das ausgefällte Sulfoxid wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der Feststoff erneut in Essigsäure (2 ml) gelöst und mit 30%igem Wasserstoffperoxid (0,7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse die Abwesenheit von Sulfoxid auswies. Dieses Gemisch wurde direkt durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, unter Bereitstellung von 14 mg (66%) eines weißen Feststoffs, Fp. 184–187°C. HRMS (C25H28Cl2O6S): Beobachtete Masse, 577,0928. Berechnete Masse, 577,0944 (M + Na).
  • Beispiel 359. Herstellung von 4-[(2-Chlor-5-bromphenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethyoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-phenylalaninmethylester (20 mMol, 5,88 g), 2-Chlor-5-brombenzoesäure (22 mMol, 5,18 g) und HBTU (22 mMol, 8,34 g) in DMF (70 ml) wurde Diisopropylethylamin (50 mMol, 8,7 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde 48 h gerührt, wobei zu der Zeit DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde das Rohprodukt durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 1,02 g (10%) eines weißen Feststoffs: Fp. 158–161°C. HRMS (C22H24BrClN2O5): Beobachtet, 533,0442. Berechnete Masse, 533,0455 (M + Na).
  • Beispiel 360. Herstellung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von 4-[(2-Chlor-5-bromphenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (2 mMol, 1,02 g), Zinkcyanid (1,3 mMol, 152 mg) und Pd(PPh3)4 (0,2 mMol, 231 mg) wurde destilliertes und von Sauerstoff befreites DMF (8 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde auf 80–85°C erhitzt und 15 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Essigsäureethylester (70 ml) verdünnt und mit 20%iger wässriger Ammoniumhydroxidlösung (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Gewinnung von 555 mg (61%) eines weißen Feststoffs, Fp. 185–187°C. HRMS (C23H24ClN3O5): Beobachtete Masse, 480,1301. Berechnete Masse, 480,1302 (M + Na).
  • Beispiel 361. Herstellung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (1,2 mMol, 0,55 g) in Dichlormethan (12 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 10 ml) azeotrop behandelt und unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 0,43 g (100) eines gelben Feststoffs. HRMS (C18H16ClN3O3): Beobachtete Masse, 358,0963. Berechnete Masse, 358,0959 (M + H).
  • Beispiel 362. Herstellung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-L-phenylalaninmethylester-TFA-Salz (0,55 mMol, 0,35 g), HBTU (0,65 mMol, 0,24 g) und 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäure (0,65 mMol, 0,11 g) in DMF (3 ml) wurde Diisopropylethylamin (1,65 mMol, 0,29 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die klare Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Dann wurde die Essigsäureethylesterschicht nacheinander mit 0,5 N Salzsäure (2 × 20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml) und Salzlösung gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 0,25 g (87%) eines weißen Feststoffs: Fp. 172–175°C. HRMS (C27H30ClN3O5): Beobachtete Masse, 512,1949. Berechnete Masse, 512,1953 (M + H).
  • Beispiel 363. Herstellung von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einem Gemisch von 4-[(2-Chlor-5-cyanophenylcarbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,1 mMol, 51 mg) und Lithiumjodid (1,0 mMol, 133 mg) wurde Pyridin (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (15 ml) verdünnt und die Menge des Pyridins unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde es mit Ether (2 × 15 ml) zum Entfernen von beliebigen neutralen Verunreinigungen extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser und 20 ml Hexan gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde das Rohprodukt aus Acetonitril kristallisiert, unter Bereitstellung von 20 mg (40%) eines weißen Feststoffs: Fp. 169–172°C. HRMS (C26H26ClN3O5): Beobachtete Masse, 498,1802. Berechnete Masse, 498,1795, M + H).
  • Beispiel 364. Herstellung von 4-[[(2,4-Dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • a. Zu einer Lösung von 2,4-Dimethylpyridincarbonsäure (0,6 mMol, 102 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde ein Tropfen DMF und Oxalylchlorid (0,78 mMol, 99 mg) bei 0°C (Eisbad) gegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 30 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weiterhin 1 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid unter Vakuum entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Dazu wurde 4-Amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,5 mMol, 212 mg) gegeben und das Gemisch wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde DIPEA (2,0 mMol, 0,258 g) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 15 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 0,232 g (80%) eines weißen Feststoffs. HRMS (C29H39N3O6S): Beobachtete Masse, 558,2629. Berechnete Masse, 558,2638, M + H).
  • b. Herstellung von 4-[[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
    Figure 01640001
  • Unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens wurde vorstehend hergestellter 4-[[(2,4-Dimethyl-3-pyridyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester hydrolysiert in 88%iger Ausbeute, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. HRMS (C28H37N3O6S): Beobachtete Masse, 544,2471. Berechnete Masse, 544,2481 (M + H).
  • Beispiel 365. 4-[(4R)-3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-(phenylmethyl)-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalanin
  • a. Synthese von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu der Lösung von 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (5,09 g, 17 mMol) in DMF (60 ml) wurde Fmoc-D-Phenylalanin (8,70 g, 22,5 mMol), DIPEA (12 ml, 69 mMol) und HBTU (8,50 g, 22,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und der hellgelbe Feststoff, der ausgefällt wurde, wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde dann in 60 ml Aceton erneut gelöst und die Lösung wurde mit 100 ml Wasser behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und wurde mit 1 N HCl, H2O gewaschen. Nach Trocknen bei 60°C unter Vakuum über Nacht wurde ein hellgelber Feststoff erhalten (13,2 g). Ein Teil von diesem Feststoff (2,51 g, 3,78 mMol) wurde in 15 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden 1,5 ml Piperidin gegeben. Die vorstehende Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert, unter Gewinnung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-[[(2R)-2-amino-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-L-phenylalaninmethylester (1,36 g, 3,0 mMol) in 81,5%iger Ausbeute. LRMS 442 (M + H).
  • b. Synthese von 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Eine Lösung des vorstehenden Amins (1,48, 3,35 mMol) und Benzaldehyd (376 μl, 3,7 mMol) in Dichlormethan (10 ml) und Orthoameisensäuremethylester (10 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionskolben wurde dann auf 90°C erwärmt und Acetanhydrid (rein, 1,8 ml) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (Essigsäureethylester : Hexan = 1 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester Diastereomer 1 (417 mg) und Diastereomer 2 (1,25 g). Diese Verbindungen sind diastereomer an der 2-Position des Imidazolidinonrings. Beide Diastereomeren ergaben LRMS (C33H37N3O6): 572 (M + H).
  • c. 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (Diastereomer 1) (415 mg, 0,7 mMol) wurde mit 10 ml 4 N HCl in Dioxan bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Nacht unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand (241 mg, 0,471 mMol) wurde in DMF (4 ml) gelöst und wurde mit 1-(4-Methylsulfonyl)butyl)cyclopentancarbonsäure (153 mg, 0,617 mMol), HBTU (234 mg, 0,617 mMol) und DIEA (246 μl, 1,42 mMol) bei Raumtemperatur für 4 h behandelt. Das Gemisch wurde mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt, das Gemisch wurde mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung (jeweils 8 ml) gewaschen. Danach wurde es über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester : Hexan = 4 : 1 entfernt, unter Gewinnung von 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4-(methyl-sulfonyl)butyl]-cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylala ninmethylester Diastereomer 1 (147 mg, 0,2 mMol) in 44%iger Ausbeute. LRMS: 702 (M + H).
  • d. 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester Diastereomer 1 (90 mg, 0,128 mMol) in EtOH (3 ml) wurde mit NaOH (1 N, 0,3 ml) bei Raumtemperatur für 30 min behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 Tropfen HOAc angesäuert und wurde durch HPLC (C-18, linearer Gradient von 5% Acetonitril bis 95% in Wasser innerhalb 30 min) gereinigt, unter Gewinnung von 84 mg (95%, 0,122 mMol) 4-(3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl)-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin Diastereomer 1. LR MS: 688 (M + H).
  • Beispiel 366
  • 4-[(4R)-3-Acetyl-5-oxo-2-phenyl-4-(3-pyridinylmethyl)-1-imidazolidinyl]-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanin wurde aus Fmoc-D-3-Pyridinylalanin, Benzaldehyd und 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung des in Beispiel 365 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
    MS: 631 (M + H)
  • Beispiel 367. Herstellung von 4-(5-Brom-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Suspension von 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (6,78 mMol, 1,99 g) in Dichlormethan (90 ml) wurde eine Lösung von 4-Bromphthalsäureanhydrid (6,78 mMol, 1,54 g) in Dichlormethan (30 ml) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,78 mMol, 1,1 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 h gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Gewinnung von 2,4 g (70%) eines weißen Feststoffs: Fp. 168–170°C. HRMS C23H23BrN2O6): Beobachtete Masse, 525,0656. Berechnete Masse, 525,0637 (M + Na).
  • Beispiel 368. Herstellung von 4-(5-Cyano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von 4-(5-Brom)-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (0,5 mMol, 0,25 g), Zinkcyanid (0,3 mMol, 35 mg) und Pd(PPh3)4 (0,05 mMol, 57,7 mg) wurde destilliertes und von Sauerstoff befreites DMF (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde auf 80–85°C erhitzt und wurde 15 h unter Argonatmosphäre gerührt. Zu dieser Zeit wies DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und wurde mit 20%iger wässriger Ammoniumhydroxidlösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung lieferte ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 170 mg (75%) eines weißen Feststoffs. HRMS (C24H23N3O6): Beobachtete Masse, 472,1472. Berechnete Masse, 472,1485 (M + Na).
  • Beispiel 369. Herstellung von 4-(5-Cyano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-L-phenylalaninmethylester-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung von 4-(5-Cyano-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (1,33 mMol, 0,6 g) in Dichlormethan (12 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 10 ml) azeotrop behandelt und unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 0,46 g (100) eines gelben Feststoffs. HRMS (C19H15N3O4): Beobachtete Masse, 350,0156. Berechnete Masse, 350,0183 (M + H).
  • Beispiel 372
  • 4-[[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 123 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von 4-[[(2,4-Dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, hergestellt.
  • Beispiel 373
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 123 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, hergestellt.
  • Beispiel 374
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[-1-(4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 123 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[-1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, hergestellt.
  • Beispiel 375
  • 4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cy clopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 123 beschriebenen allgemeinen Verfahrens aus 4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin hergestellt.
  • Beispiel 377
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-2-(4-morpholino)ethylester wurde unter Verwendung des in Beispiel 277 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, hergestellt.
  • Beispiel 378
  • 4-[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl-L-phenylalanin-2-(4-morpholino)ethylester wurde aus 4-[(2,4-Dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl-L-phenylalanin unter Verwendung des in Beispiel 277 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 379
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-2-(4-morpholino)ethylester wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin unter Verwendung des in Beispiel 277 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 380
  • 4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-2-(4-morpholino)ethylester wurde aus 4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalanin unter Verwendung des in Beispiel 277 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 380a
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin-2-(N,N-diethylamino)ethylester wurde aus unter Verwendung des in Beispiel 277 beschriebenen allgemeinen Verfahrens, ausgehend von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, hergestellt.
  • Beispiel 381
  • 4-[(2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin wurde aus 4-Amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester und 2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridincarbonsäure unter Verwendung des in Beispiel 364 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 382. Herstellung von 4-Trifluormethyl-5-pyrimidincarbonsäure
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-trifluormethyl-5-pyrimidincarbonsäurebenzylester in Cyclohexen (3 ml, 30 mMol) und Ethanol (9 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt und das erhaltene Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Lage Celite filtriert und auf konzentriert, unter Gewinnung einer quantitativen Ausbeute eines gummiartigen, weißlichen Feststoffs. LRESMS (C6H3F3N2O2): 191 (M – H).
  • Beispiele 383–387. Die in der nachstehenden Tabelle gezeigten 4-[[(Heteroaryl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]-cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninderivate wurden aus 4-Amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester und den geeigneten heteroaromatischen Carbonsäuren unter Verwendung des in Beispiel 34 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt
    Figure 01720001
  • Beispiel 388. Herstellung von 4-Amino-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von N-[[1-(2-Methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-N-methyl-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (1,35 mMol, 530 mg), Zinkstaub (325 Mesh, 13,5 mMol, 0,88 g, 10 Äquiv.) und Ammoniumchlorid (20,2 mMol, 1,08 g, 15 Äquiv.) wurden Methanol (10 ml) und Wasser (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktion exotherm. Die Suspension wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies, das Reaktionsgemisch wurde durch ei ne Lage Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methanol (50 ml) und Wasser (40 ml) gewaschen. Das Gemisch wurde auf konzentriert und mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab 490 mg (100%) eines gelben Öls. HRMS (C20H30N2O4): Beobachtete Masse, 362,2202. Berechnete Masse, 362,2206 (M+).
  • Beispiel 389
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-Amino-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester und 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäure unter Verwendung des in Beispiel 44 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Bereitstellung einer 64%igen Ausbeute eines weißen Feststoffs. HRMS (C27H32Cl2N2O5): Beobachtete Masse, 535,1742. Berechnete Masse, 535,1766 (M + H).
  • Beispiel 390
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-methyl-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-N-methyl-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung des in Beispiel 47 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung einer 43%igen Ausbeute eines weißen Feststoffs. HRMS (C26H30Cl2N2O5) Beobachtete Masse, 519,1453. Berechnete Masse, 519,1454 (M – H).
  • Beispiel 391. Herstellung von 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (21 ml, 150 mMol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (58 ml, 145 mMol) in Hexanen bei –10°C, unter Halten der Temperatur unter 0°C, gegeben. Nach Zugabe wurde die Lö sung 30 min bei 0°C gerührt. Dazu wurde eine Lösung von Cyclopentancarbonsäuremethylester (12,8 g, 100 mMol) in THF (20 ml) tropfenweise bei –70°C, unter Halten der Innentemperatur zwischen –60 bis –70°C, gegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei –50 bis –60°C gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Methoxyethylbromid (12,5 g, 90 mMol) in THF (20 ml) zugegeben und die hellbraune Suspension wurde 30 min bei –60 bis –70°C gerührt. Dann wurde es auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (250 ml) gegossen und wurde mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 16,55 g Rohprodukt als eine schwarze Flüssigkeit. Destillation bei 70–75°C/1,5 mmHg lieferte 7,98 g eines farblosen Öls und weitere 2,76 g eines hellgelben Öls für eine Gesamtmenge von 10,74 g (64%). HRMS (C10H18O3): Beobachtete Masse, 186,1257. Berechnete Masse, 186,1256 (M+).
  • Beispiel 392. Herstellung von 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäuremethylester (7,987 g, 42,9 mMol) in einem Gemisch von THF (170 ml) und Methanol (170 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid (170 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 40°C erhitzt, wobei an dem Punkt DC-(Ether : Hexan 1 : 1, Jodkammer)-Analyse die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und wurde mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert, um beliebige neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die basische wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trockenmittels wurde die Lösung unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, unter Bereitstellung von 6,183 g (82%) eines hellbraunen Öls. HRMS (C9H16O3): Beobachtete Masse, 172,0154. Berechnete Masse, 172,0126 (M+).
  • Beispiel 393. Herstellung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-4-nitro-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Suspension von 4-Nitro-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-phenylalanin (226,2 mMol, 70,2 g) und Natriumcarbonat (1,13 Mol, 95 g) in DMF (500 ml) wurde Methyljodid (1,13 Mol, 70,4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangssäure auswies und überschüssiges Methyljodid und etwas DMF wurden unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (2 l) gegossen und bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich langsam innerhalb 72 h ein Niederschlag bildete. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser (2 l) gewaschen. Nach Luft- und Vakuumtrocknen wurden 72 g (98%) eines hellgelben Feststoffs, Fp. 95–96°C, erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 8,16 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 22 Hz), 4,26–4,28 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,96–3,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). 13C NMR, CDCl3 (100 MHz) δ 172,04, 155,29, 146,27, 145,96, 130,48, 123,18, 78,36, 54,44, 51,9, 36,1, 27,99. HRMS: Beobachtete Masse, 325,1404. Berechnete Masse, 325,1400 (M + H).
  • Beispiel 394. Herstellung von 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einem Gemisch von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-4-nitro-L-phenylalaninmethylester (222 mMol, 72 g), Zinkstaub (325 Mesh, 2,2 Mol, 145,2 g, 10 Äquiv.) und Ammoniumchlorid (3,3 Mol, 178,1 g, 15 Äquiv.) wurden Methanol (1 l) und Wasser (500 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Zugabe von Wasser folgte eine exotherme Reaktion und die Innentemperatur stieg auf 45 bis 50°C. Die Suspension wurde 30 min bis 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies, und das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methanol (1 l) und Wasser (500 ml) gewaschen. Aufkonzentrierung zum Entfernen des meisten Methanols lieferte einen weißen Feststoff, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Lufttrocknen wurden 65,5 g eines weißen Feststoffs, Fp. 86–89°C, erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 6,9 (d, 2H, J = 20 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 20 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 22 Hz), 4,26–4,28 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,96–3,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). HRMS: Beobachtete Masse, 294,1614. Berechnete Masse, 294,1621 (M+).
  • Beispiel 395. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (127,6 mMol, 37,57 g) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (140,6 mMol, 29,45 g) in Dichlormethan (350 ml) wurde Diisopropylethylamin (192 mMol, 33,4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die braune Lösung wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt, unter Bereitstellung einer weißen Suspension. Zu dieser Zeit wies DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial aus. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und wurden mit Dichlormethan (150 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, unter Gewinnung von 52,75 g (88,40 eines weißen Feststoffs: Fp. 192–194°C. 1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 10,68 (s, 1H), 7,47–7,6 (m, 5H), 7,2–7,29 (m, 3H), 4,12–4,17 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,79–2,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). 13C NMR, CDCl3 (100 MHz) δ 172,49, 161,82, 155,37, 136,99, 136,36, 131,28, 131,16, 129,48, 128,19, 119,31, 78,27, 55,3, 51,76, 35,9, 27,77. HRMS: Beobachtete Masse, 466,1069. Berechnete Masse, 466,1062).
  • Beispiel 396. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz
  • Fester 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (92,97 mMol, 43,45 g) in Dioxan (90 ml) wurde mit 166 ml 4,0 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 Minuten gingen die Feststoffe in Lösung und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem gelben Sirup auf konzentriert und 250 ml Ethylether wurden zugegeben. Ein Gummi wurde gebildet, das in THF (100 ml) und Methanol (100 ml) gelöst war. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, unter Gewinnung von 43,7 (100) eines weißen Feststoffs: Fp. 180–195°C. 1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 10,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 22 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 18 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 15 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,23–4,26 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,14–3,17 (m, 2H). 13C NMR, CDCl3 (100 MHz) δ 169,03, 161,72, 137,56, 136,11, 131,19, 130,95, 129,93, 129,79, 128,06, 119,46, 53,17, 52 6, 35,13. HRMS (C17H16Cl2N2O3·HCl): Beobachtete Masse, 367,0611. Berechnete Masse, 367,0616 (M + H).
  • Beispiel 397. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylesterhydrochloridsalz (43,03 mMol, 11,75 g) und 1-(2-Methoxyethyl)cyclopentancarbonsäure (43,5 mMol, 7,5 g) in DMF (130 ml) wurde HBTU (43,5 mMol, 16,5 g) und Diisopropylethylamin (108,8 mMol, 19,02 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die klare Lösung wurde 23 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäure (2 × 100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml), Salzlösung gewaschen und wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abfiltration des Trockenmittels und Aufkonzentrierung von dem Lösungsmittel ergab 18,86 g (84%) eines weißen Feststoffs, Fp. 85–87°C. 1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 10,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 19 Hz), 7,47–7,59 (m, 5H), 7,21 (d, 2H, J = 19 Hz), 4,47–4,53 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,88–3,1 (m, 7H), 1,76–1,98 (m, 4H), 1,23–1,47 (m, 6H). HRMS C26H30Cl2N2O5): Beobachtete Masse, 521,1586. Berechnete Masse, 521,1610 (M + H).
  • Beispiel 398. Herstellung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin
  • Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (20,17 mMol, 10,52 g) in Ethanol (80 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde wässriges 1,0 N Natriumhydroxid (80 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und die erhaltene klare Lösung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Ethanollösung auf konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt und wurde mit 200 ml Ether extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 200 ml Wasser und 200 ml Hexan gewaschen. Nach Lufttrocknen wurden 8,4 g (82%) eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 136–140°C. 1H NMR, DMSO-d6 (400 MHz) δ 10,64 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 22 Hz), 7,46–7,59 (m, 5H), 7,22 (d, 2H, J = 22 Hz), 4,43–4,48 (m, 1H), 2,87–3,11 (m, 7H), 1,76–2,01 (m, 4H), 1,23–1,47 (m, 6H). HRMS (C25H28Cl2N2O5): Beobachtete Masse, 507,1464. Berechnete Masse, 507,1454 (M + H).
  • Beispiel 399. Herstellung von 3-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid
  • a. Herstellung von 3-Chlormethylbenzoesäure
  • Ein mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Kühler mit einem offenen Ende (kein Stickstoffeinlassrohr wurde verbunden, um Druckaufbau in der Apparatur zu vermeiden) ausgestatteter 2-Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit 109 g (800 mMol) m-Toluylsäure und 320 ml Chlorbenzol beschickt. Das Gemisch wurde mit einem Dampfbad auf ca. 90°C erhitzt, unter Gewinnung einer homogenen Lösung und 53,4 g (400 mMol, 0,5 Äquiv.) N-Chlorsuccinimid (NCS) und 800 mg (3,3 mMol) Benzoylperoxid (BPO) wurden zugegeben. Die gelbe Lösung wurde 2,5 h bei ca. 95°C gerührt. Dann wurden 26,7 g (200 mMol, 0,25 Äquiv.) NCS und 400 mg (1,65 mMol) BPO zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei 95°C gerührt. Anschließend wurden weitere 26,7 g (200 mMol, 0,25 Äquiv.) NCS und 400 mg (1,65 mMol) BPO zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei 95°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 480 ml Wasser gegeben und die erhaltene Suspension wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Zu der gelben Aufschlämmung wurden 480 ml Hexan gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann durch einen groben Sinterglasfilter filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde sorgfältig mit 2 × 130 ml Wasser und dann mit 2 × 130 ml Hexan gewaschen und durch Saugen für 2,5 h getrocknet. Der Feststoff wurde dann in 800 ml Wasser suspendiert und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 30 min erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und durch Saugen für 1,5 h getrocknet. Weiteres Trocknen bei 55°C unter Hochvakuum über Nacht ergab 73,7 g (54,0% ) 3-Chlormethylbenzoesäure; Fp. 134–136°C.
  • b. Herstellung von 3-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid
  • Ein mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestatteter 250 ml-Rundkolben wurde mit 34,1 g (200 mMol) 3-Chlormethylbenzoesäure und 125 ml Toluol (getrocknet über Molekularsieben 4A) beschickt. Zu dieser Suspension wurden 21,9 ml (300 mMol) Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 15 h auf 85–90°C erhitzt. Unter Erhitzen wurde Gasentwicklung, wahrscheinlich Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid, beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und überschüssiges Thionylchlorid und Toluol wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit 100 ml Toluol azeotrop behandelt, dann unter Hochvakuum für 1 h getrocknet, unter Gewinnung des rohen Säurechlorids.
  • Ein mit einem Magnetrührer, Zugabetrichter, Thermometer und Argoneinleiter ausgestatteter 1 Liter-Dreihalsrundkolben wurde mit dem vorstehend erhaltenen, rohen Säurechlorid und 400 ml Dichlormethan (getrocknet über Molekularsieben 4A) beschickt. Nachdem die Lösung auf –5 bis 0°C (unter Verwendung eines Eis-Natriumchloridbades) gekühlt wurde, wurden 14,9 g (220 mMol) Methylaminhydrochlorid in einer Portion zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 69,6 ml (400 mMol) Diisopropylethylamin (DIPEA) tropfenweise innerhalb 15–20 min, unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unter 2°C, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 45 min bei 0 bis 5°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wies DC-Analyse vollständige Reaktion aus. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und 5 Minuten gerührt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 300 ml Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung unter Hausvakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde im Vaku um weiter getrocknet, unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs. Dieser Feststoff wurde in 110 ml Toluol bei ~60 bis 70°C gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und mit Produktkristallen beimpft, dann in einem Kühlschrank über Nacht gelagert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 30 ml Hexan gewaschen. Nach Trocknen unter Hochvakuum wurden 29,4 g (80,0 Ausbeute) 3-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid als ein hellgelber Feststoff erhalten; Fp. 59–61°C.
  • c. Herstellung von 3-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid
  • Ein mit einem Magnetrührer, Rückflusskühler und Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestatteter 250 ml-Rundkolben wurde mit 27,2 g (148 mMol) 3-(Chlormethyl)-N-methylbenzamid, 100 ml Toluol (getrocknet über Molekularsieben 4A) beschickt. Zu dieser Lösung wurden 16,2 ml (222 mMol) Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 15 h auf 85–90°C erhitzt (Anmerkung 6). Unter Erhitzen wurde Gasentwicklung, wahrscheinlich Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid, beobachtet. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden überschüssiges Thionylchlorid und Toluol unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Toluol azeotrop behandelt, unter Hochvakuum für 1 h getrocknet, um das rohe Imidoylchlorid zu ergeben. Ein mit einem Magnetrührer, Thermometer und Argoneinleiter ausgestatteter 500 ml-Dreihalsrundkolben wurde mit 11,6 g (178 mMol) Natriumazid und 140 ml Acetonitril (frisch geöffnete Flasche) beschickt. Zu dieser Suspension wurden 23,7 ml (187 mMol) Chlortrimethylsilan gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde eine vorher hergestellte Lösung von rohem Imidoylchlorid in 40 ml Acetonitril zugegeben. Dieses heterogene Gemisch wurde bei 0°C 1–2 h gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 15 h gerührt. DC-Analyse wies vollständige Reaktion aus. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 150 ml Wasser ge stoppt, dann mit 150 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung auf konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum weiter getrocknet, unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs (29,7 g). Dieser Feststoff wurde in 220 ml 5,5 : 4,5 Hexan : Essigsäureethylester bei ~60 bis 70°C gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und wurde mit Produktkristallen beimpft, dann in einem Kühlschrank über Nacht gelagert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Hexan gewaschen. Nach Trocknen durch Saugen wurden 24,5 g (79,5% Ausbeute) 3-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid als ein weißer amorpher Feststoff erhalten; Fp. 63–65°C.
  • Beispiel 400
  • 1-[[3-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäuremethylester wurde aus 3-(1-Methyltetrazol-5-yl)benzylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines viskosen Öls in 77%iger Ausbeute. HRMS: beobachtete Masse, 287,1514. Berechnete Masse, 287,1508 (M + H).
  • Beispiel 401
  • 1-[[3-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäure wurde aus 1-[[3-(1-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]cyclobutancarbonsäuremethylester unter Verwendung des in Beispiel 15 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt, unter Gewinnung eines viskosen Öls in 83%iger Ausbeute. HRMS: beobachtete Masse, 273,1226. Berechnete Masse, 273,1238 (M + H).
  • Beispiel 402
  • 4-Amino-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-Nitro-L-phenylalaninmethylester und 4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclopentancarbonsäure unter Verwendung des in Beispiel 26 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt. HRMS (C21H32N2O5S): Beobachtete Masse, 425,2121. Berechnete Masse, 425,2110 (M + H).
  • Beispiel 403
  • 1-(4-Brombutyl)cyclobutancarbonsäuremethylester wurde aus 1,4-Dibrombutan und Cyclobutancarbonsäuremethylester unter Verwendung des in Beispiel 168 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 404
  • 1-[4-(Methylthio)butyl]cyclobutancarbonsäuremethylester wurde aus 1-(4-Brombutyl)cyclobutancarbonsäuremethylester und Natriummethylmercaptan unter Verwendung des in Beispiel 172 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 405
  • 1-[4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclobutancarbonsäure wurde aus 1-[4-(Methylthio)butyl]cyclobutancarbonsäuremethylester unter Verwendung des in Beispielen 174 und 175 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 406
  • 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclobutan]carbonyl]-L-phenylalanin wurde aus 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalaninmethylester und 1-[4-(Methylsulfonyl)butyl]cyclobutancarbonsäure unter Verwendung des in Beispielen 46 und 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 407
  • 4-[(4R)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-5-oxo-2-phenyl-1-imidazolidinyl]-N-[(1-phenylcyclopentyl)carbonyl]-L-phenylalanin wurde aus Fmoc-D-Phenylalanin, Benzaldehyd und 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethyl ester unter Verwendung des in Beispiel 365 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 408
  • 4-[3-Acetyl-5-oxo-2-[(3-pyridinyl)methyl]-4-phenylmethyl-1-imidazolidinyl]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]-carbonyl]-L-phenylalaninmethylester wurde aus 4-Amino-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester und Fmoc-D-Pyridinylalanin unter Verwendung des in Beispiel 365 beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 409. VLA-4/VCAM-1 Screening Assay
  • Die VLA-4 Antagonistenaktivität, die durch die Fähigkeit zum Binden zu immobilisiertem VCAM-1 zu konkurrieren, definiert ist, wurde unter Verwendung eines Festphasen-dualen Antikörper ELISA quantifiziert. VLA-4 (a4β1 Integrin), gebunden an VCAM-1 wurde durch einen Komplex von anti-Integrin β1-Antikörper zu HRP-konjugiertem anti-Maus IgG: chromogenem Substrat (K-Blue) nachgewiesen. Anfänglich zog dies Beschichtung von 96-Vertiefungsplatten (Nunc Maxisorp) mit rekombinantem humanem VCAM-1 (0,4 μg in 100 μl PBS), Abdichten jeder Platte und dann stehen lassen der Platten bei 4°C für rund 18 h nach sich. Die VCAM-beschichteten Platten wurden anschließend mit 250 μl 1% BSA/0,02% NaN3 zum Vermindern von nicht-spezifischem Binden, blockiert. An dem Tag des Assays wurden alle Platten zweimal mit VCAM Assay-Puffer (200 μl/Vertiefung 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 0,05% Tween 20; pH 7,4) gewaschen. Die Testverbindungen wurden in 100% DMSO gelöst und dann 1 : 20 in VCAM Assay-Puffer, ergänzt mit 1 mg/ml BSA (d. h. End-DMSO = 5%), verdünnt. Eine Reihe von 1 : 4 Verdünnungen wurde ausgeführt, um einen Konzentrationsbereich von 0,005 nM–1,563 μM für jede Testverbindung zu erreichen. 100 μl pro Vertiefung von jeder Verdünnung wurden zu den VCAM-beschichteten Platten gegeben, gefolgt von 10 μl Ramoszelle-abgeleitetem VLA-4. Diese Platten wurden anschließend auf einem Plattform schüttler für 1 min vermischt, 2 h bei 37°C inkubiert und dann viermal mit 200 μl/Vertiefung VCAM Assay-Puffer gewaschen. 100 μl Maus-anti-human-Integrin β1-Antikörper wurden zu jeder Vertiefung (0,6 μg/ml in VCAM Assay-Puffer + 1 mg/ml BSA) gegeben und 1 h bei 37°C inkubieren lassen. Am Schluss dieses Inkubationszeitraums wurden alle Platten viermal mit VCAM Assay-Puffer (200 μl/Vertiefung) gewaschen. Ein entsprechend zweiter Antikörper, HRP-konjugierter Ziege-anti-Maus-IgG (100 μl pro Vertiefung bei 1 : 800 Verdünnung in VCAM Assay-Puffer + 1 mg/ml BSA), wurde dann zu jeder Vertiefung gegeben, gefolgt von 1 h Inkubation bei Raumtemperatur und durch drei Waschungen (200 μl/Vertiefung) mit VCAM Assay-Puffer abgeschlossen. Farbentwicklung wurde durch Zugabe von 100 μl K-Blue pro Vertiefung (15 min Inkubation, Raumtemperatur) gestartet und durch Zugabe von 100 μl Red Stop Puffer pro Vertiefung beendet. Alle Platten wurden dann in einem UV/Vis-Spektrophotometer bei 650 nm gelesen. Die Ergebnisse wurden als % Inhibierung des Gesamtbindens (d. h. VLA-4 + VCAM-1 in Abwesenheit von Testverbindung) berechnet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle bereitgestellt:
  • Tabelle 2
    Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Beispiel 410. Ramos (VLA-4)/VCAM-1 Zell-basierendes Screening Assay Protokoll
  • Materialien
  • Lösliches rekombinantes Human VCAM-1 (Gemisch von 5- und 7-Ig-Domain) wurde aus CHO-Zellkulturmedien durch Immuno affinitätschromatographie gereinigt und in einer Lösung, enthaltend 0,1 M Tris-glycin (pH 7,5), 0,1 M NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0,02 0,02 NaN3 und 10 ug/ml Leupeptin, gehalten. Calcein-AM wurde von Molecular Probes Inc. bezogen.
  • Verfahren
  • VLA-4 (a4β1 Integrin) Antagonistenaktivität, definiert als die Fähigkeit, mit Zelloberfläche VLA-4 zum Binden an immobilisiertes VCAM-1 zu konkurrieren, wurde unter Verwendung eines Ramos-VCAM-1 Zelladhäsionsassays quantifiziert. Ramos-Zellen-tragende Zelloberfläche VLA4, wurde mit einem fluoreszierenden Farbstoff (Calcein-AM) markiert und an VCAM-1 in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen binden lassen. Eine Verminderung der Fluoreszenzintensität, verbunden mit den anhaftenden Zellen (% Inhibierung) reflektierte Konkurrenzinhibierung von VLA-4-vermittelter Zellanhaftung durch die Testverbindung.
  • Anfänglich folgte diesen Beschichtungs-96-Vertiefungsplatten (Nunc Maxisorp) mit rekombinantem humanem VCAM-1 (100 ng in 100 μl PBS), Versiegeln jeder Platte und stehen lassen der Platten bei 4°C für rund 18 h. Die VCAM-beschichteten Platten wurden anschließend zweimal mit 0,05 Tween-20 in PBS gewaschen und dann für 1 h (Raumtemperatur) mit 200 μl Blockierungspuffer (1% BSA/0,02% Thimerosal) zum Vermindern von nicht-spezifischem Binden blockiert. Nach Inkubation mit Blockierpuffer wurden die Platten invertiert, geblottet und der verbleibende Puffer belüftet. Jede Platte wurde dann mit 300 μl PBS gewaschen, invertiert und das verbleibende PBS belüftet.
  • Die Testverbindungen wurden in 100 DMSO gelöst und dann 1 : 25 in VCAM Zell-Anhaftungs-Assaypuffer (4 mM CaCl2, 4 mM MgCl2 in 50 mM TRIS-HCl, pH 7,5) (zuletzt DMSO = 4%) verdünnt. Eine Reihe von acht 1 : 4 Verdünnungen wurden für jede Verbindung (allgemeiner Konzentrationsbereich 1 nM–12 500 nM) ausgeführt. 100 μl/Vertiefung von jeder Verdünnung wurden zu den VCAM-beschichteten Platten gegeben, gefolgt von 100 μl Ramos-Zellen (200 000 Zellen/Vertiefung in 1% BSA/PBS). Die Testverbindungen- und Ramos-Zellen-enthaltenden Platten wurden 45 min bei Raumtemperatur inkubieren lassen, wonach 165 μl/Vertiefung PBS zugegeben wurden. Die Platten wurden invertiert zum Entfernen von nicht-anhaftenden Zellen, geblottet und 300 μl/Vertiefung PBS zugegeben. Die Platten wurden erneut invertiert, geblottet und der verbleibende Puffer mild belüftet. 100 μl Lyse-Puffer (0,1% SDS in 50 mM TRIS-HCl, pH 8,5) wurden zu jeder Vertiefung gegeben und 2 min an einer rotierenden Schüttelplattform bewegt. Die Platten wurden dann hinsichtlich Fluoreszenzintensität an einem Cytofluor 2300 (Millipore) Fluoreszenz-Messsystem (Anregung = 485 nm, Emission = 530 nm) gelesen. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt:
  • Tabelle 3
    Figure 01910001
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Beispiel 411. Orale Dosierungsform
    Figure 01930002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Man mische Punkte 1, 2, 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
    • 2. Man granuliere das Pulvergemisch von Schritt 1 mit 20% PVP K30 Lösung.
    • 3. Man trockne die Granulierung in Schritt 2 bei 50°C.
    • 4. Man leite die Granulierung von Schritt 3 durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 5. Man gebe den Punkt 5 zu der vermahlenen Granulierung von Schritt 4 und mische für 3 Minuten.
    • 6. Man verdichte die Granulierung von Schritt 5 auf einer geeigneten Presse.
  • Beispiel 412. Aerosol-Verabreichungs-Formulierung
    Figure 01940001
  • Der pH-Wert kann durch Natriumhydroxid-Lösung (1 N) oder HCl-Lösung (10% Gewicht/Volumen) eingestellt werden.
  • Verfahren
    • 1. Man löse die Arzneimittelstoffe in dem Puffer.
    • 2. Man filtriere die Lösung durch ein 0,22 Mikrometer-Filter.
  • Die Teilchengrößenverteilung nach Zerstäuben der vorstehenden Lösung (wie gemessen unter Verwendung eines Malvern Mastersizer X) liegt im Bereich von 1–6 Mikrometern.

Claims (49)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01950001
    worin: X' H, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt und X eine Gruppe der Formel:
    Figure 01950002
    darstellt, worin: R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, R15 Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, C1-6-Alkylaminosulfonyl, Perfluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio, Hydroxy-C1-6-alkyl, Alkoxy-C1-6-alkyl, Alkylthio-C1-6-alkyl, Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl, Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aryloxy, Aroyl, Aryl oder eine Gruppe der Formel R17-C≡C- darstellt, R16 H, Halogen, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl, OH, Perfluor-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkylthio darstellt und R17 H, Aryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit OH, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, darstellt und a 0 oder 1 ist; oder X eine Gruppe der Formel:
    Figure 01960001
    darstellt, worin
    Figure 01960002
    einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, darstellt; oder
    Figure 01960003
    einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, darstellt, a, R1, R15 und R16 wie in X-6 definiert sind und R30 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt oder nicht vorliegt; oder X eine Gruppe der Formel:
    Figure 01960004
    darstellt, worin: R18 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl darstellt, R19 unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl darstellt und R20 unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Carboxyl, Aroyl oder Aryloxy, darstellt; Y eine Gruppe der Formel:
    Figure 01970001
    darstellt, worin: R22 und R23 unabhängig Aryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl oder Cyano substituiert ist, darstellen, R24 Aryl, Cyano, Alkylsulfonyl oder C1-6-Alkyl oder Alkenyl, bis zu C6 unsubstituiert oder substituiert mit einem Aryl- oder Heteroarylring, darstellt, und wenn R22 Aryl darstellt und R23 Aryl oder C1-6-Alkyl darstellt, R24 H darstellt und die Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen in R22, R23 und R24 6 bis 14 ist; oder Y einen 3–7-gliedrigen Ring der Formel:
    Figure 01970002
    darstellt, worin: R25 C1-6-Alkyl, unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes Alkenyl bis zu C6, oder eine Gruppe der Formel R26-(CH2)e- darstellt, R26 Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C1-6-alkylcarbonyl, Nitro darstellt, oder R26 eine Gruppe der Formel -NR28R29 darstellt, worin: R28 H oder C1-6-Alkyl darstellt, R29 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Heterocycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylaminothiocarbonyl darstellt, oder R28 und R29, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, wobei das zweite Heteroatom O, S oder N-R27 darstellt, bilden; Q -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)f- ist, oder, wenn f = 0, eine Bindung darstellt, R27 H, C1-6-Alkyl, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl darstellt, wobei die Kohlenstoffatome in dem Ring unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl oder Halogen substituiert sind, e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, f eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und die Punktlinie eine Bindung bedeutet, die nicht vorliegen oder vorliegen kann; und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt; und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon, wobei der Begriff „substituiertes C1-6-Alkyl", wenn nicht anderweitig definiert, eine C1-6-Alkylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cycloalkyl, Nitro, Aryloxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl und substituiertem Amino, bedeutet; der Begriff „Aryl" eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Halogen, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Perfluoralkyl, Alkanoyl, Aroyl, Arylalkinyl, Heteroaryl, Niederalkinyl und C1-6-Alkylcarbonylamino substituiert ist; der Begriff „Aryl-C1-6-alkyl" eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ersetzt ist/sind; der Begriff „Heteroaryl" einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig N, S oder O sind, und die mit Substituenten, wie vorstehend für „Aryl" definiert, substituiert sein können, bedeutet; der Begriff „gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl" C1-6-Alkylgruppen, gebunden über eine Carbonylgruppe, wobei die Alkylgruppe mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxycarbonyl, Aroyl oder Aryloxy, C1-6-Alkoxy, Fluor, Phenyl, Cycloalkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Amino oder C1-6-Alkoxycarbonylamino, substituiert sein kann, bedeutet; der Begriff „Aroyl" eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, bedeutet; der Begriff „Cycloalkyl" einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, der mit Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, Aroyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl und substituiertem Amino substituiert sein kann, bedeutet; der Begriff „Heterocycloalkyl" einen unsubstituierten oder substituierten 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring, worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome durch Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S und N, ersetzt wurden, bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X' Wasserstoff darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z Wasserstoff darstellt.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin Y-1, R22 und R23 C1-6-Alkyl oder Phenyl darstellen und R24 C1-6- Alkyl darstellt, mit der Ausnahme, dass wenn R22 Aryl darstellt und R23 Aryl oder C1-6-Alkyl darstellt, dann R24 Wasserstoff darstellt.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, worin Y-1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02000001
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in Y-2 Q -(CH2)f- oder, wenn f = 0, eine Bindung darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin f 1, 2 oder 3 ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in Y-2 R26 Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Nitro darstellt, oder R26 eine Gruppe der Formel -NR28R29 darstellt, worin R28 H oder C1-6-Alkyl darstellt, R29 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl, Aroyl, C1-6-Alkylsulfonyl darstellt, oder R28 und R29, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom enthalten kann.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin R28 H darstellt.
  10. Verbindung nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin R26 Aryl, unsubstituiert oder monosubstituiert mit Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano, oder Tetrazolyl, das unsubsti tuiert oder mit Methyl substituiert ist, darstellt oder R26 Phenyl, disubstituiert mit C1-6-Alkoxy, darstellt.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R26 Phenyl, unsubstituiert oder monosubstituiert mit Chlor, Methoxy oder Methyl, darstellt.
  12. Verbindung nach Anspruch 8, worin R26 CH3S(O)2-, CH3S-, CH3SO-, CH3O-, CH3CO-, NC-, N3- oder HO- darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 8, worin die Alkylgruppe in der C1-6-Alkylcarbonylgruppe von R29 unsubstituiert oder mit C1-6-Alkoxy, Fluor, Phenyl, Cycloalkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Amino oder C1-6-Alkoxycarbonylamino substituiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin die unsubstituierte oder substituierte C1-6-Alkylcarbonylgruppe CH3CO-, (CH3)3COO-, CH3(CH2)3CHCH3CO-, CH3OCH2CO-, CF3CO-, C6H5CH2CO-, CH3OCO(CH2)2CO-, Cyclopentyl CH2CO-, H2NCH2CO oder (CH3)3COCOONH(CH2)2CO- darstellt.
  15. Verbindung nach Anspruch 8, worin in R29 die Aminocarbonylgruppe unsubstituiert oder mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, monocyclischem Aryl oder Benzyl substituiert ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin die unsubstituierte oder substituierte Aminocarbonylgruppe H2NCO-, CH3NHCO-, CH3OCONHCO-, C6H4NO2NHCO- oder C6H5CH2NHCO- darstellt.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin R29 (CH3)3COCO-, Methylaminothiocarbonyl, 4-Methoxyphenylcarbonyl, 3-Trifluormethylphenylcarbonyl,
    Figure 02010001
    oder
    Figure 02020001
    darstellt, -NR28R29 -NH2 oder -N(CH3)2 darstellt und R28 und R29 zusammengenommen 4-Morpholinyl darstellen.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin Y-2 ausgewählt ist aus einer Gruppe, wiedergegeben durch die nachstehenden Formeln:
    Figure 02020002
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-6 R15 und R16 unabhängig H, Halogen, Nitro, Perfluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, Cyano darstellen oder R15 Phenoxy darstellt und R16 H darstellt.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin in X-6 die Gruppen R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Nitro, Chlor, Trifluormethyl oder Cyano darstellen.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-6 R1 Wasserstoff darstellt.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin a in X-6 0 ist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin X-6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02030001
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-7 Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, oder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom, oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom, darstellt.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin der heteroaromatische Ring allein
    Figure 02040001
    oder
    Figure 02040002
    darstellt.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-7 Het einen bicyclischen heteroaromatischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Stickstoffatome als die Heteroatome, darstellt.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin der bicyclische heteroaromatische Ring 4-Chinolinyl, 1-Isochinolinyl oder
    Figure 02040003
    darstellt.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-7 R15 Wasserstoff, Nitro, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Perfluor-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylcarbonyl oder Aryl darstellt.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R15 Isopropyl, Methyl oder Phenyl darstellt.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-7 R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl oder Perfluor-C1-6-alkyl darstellt.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, worin R16 Methyl oder Trifluormethyl darstellt.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-7 R30 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin X-7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02050001
  34. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-10 R18 Phenyl darstellt, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit Halogen monosubstituiert ist oder Phenyl-C1-6-alkyl darstellt.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R18 Phenyl, Chlorphenyl oder Phenylethyl darstellt.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-10 R19 C1-6-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist, wobei der Phenylring unsubstituiert oder mit C1-6-Alkoxy oder Halogen monosubstituiert ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, worin R19 Methyl, Isobutyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2-Pyridylmethyl darstellt.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin in X-10 R20 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkylcarbonyl darstellt.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, worin R20 Acetyl, Butyryl, Phenoxyacetyl, Succinyl oder Glutaryl darstellt.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin X-10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
  41. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin, N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[[(2-methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-L-phenylalanin, N-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]cyclopentyl]carbonyl]-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin, N-[[1-(Phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl)-4-[(4-chinolinylcarbonyl)amino]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2-Nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(phenylmethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[N-(1,1-dimethylethyl)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(trifluoracetyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(2-amino-1-oxoethyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxoethyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[2-[[(methoxy)carbonyl]amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl)-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(acetyl)(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-([(methylamino)carbonyl](methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[2-[(methoxycarbonyl)(methyl)amino]ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(1-[(2-methylsulfonyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[(2-(methylsulfinyl)ethyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,6-Dimethyl-4-trifluormethyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin, 4-[[(2,4-Dimethylpyridin-3-yl)carbonyl]amino]-N-[[1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalanin oder 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methoxyphenylmethyl)cyclohexyl]carbonyl]-L-phenylalanin.
  42. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
  43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 02220002
    worin X, X', Z und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel 1b
    Figure 02220003
    worin X, X', Z und Y wie definiert sind und R eine Schutzgruppe oder einen festen Träger darstellt, die Schutzgruppe oder der feste Träger abgespalten wird und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel 1 in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  44. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–42 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  45. Verbindungen nach Anspruch 44 zur Verwendung als ein Arzneimittel bei der Behandlung von rheumatischer Arthri tis, multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit oder Asthma.
  46. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–42 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial.
  47. Arzneimittel nach Anspruch 46 für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit oder Asthma.
  48. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit oder Asthma, wobei das Verfahren Bringen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–42 zusammen mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und, falls erwünscht, einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  49. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–42 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit oder Asthma.
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