JP2003503350A - Ｖｌａ−４インヒビター化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４インヒビター化合物

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mmol
chemical
mixture
substituted
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ボールドウィン，ジョン，ジェー
マクドナルド，エドワード
モリアーティ，ケビン，ジョーゼフ
サルコ，クリストファー，ロナルド
信雄 町永
敦 中山
淳 千葉
信 飯村
賀行 米田
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第一製薬株式会社
ファルマコペイア インク
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Abstract

(57)【要約】 リガンドとα４β１インテグリン（ＶＬＡ−４）の結合を選択的に阻害する化合物及びそれらの製造方法を開示する。１つの実施態様では、本発明の化合物は式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、リガンドと接着レセプター、即ちＶＬＡ−４としても知られている
α4β1インテグリンとの結合を選択的に阻害する化合物に関する。本発明の化合
物はＶＬＡ−４介在性細胞接着に関連した病理学、例えば炎症性及び自己免疫疾
患並びに腫瘍転移の治療及び予防に有用である。
【０００２】 （発明の背景） 炎症及び自己免疫疾患のような病理学の主要な特徴は冒された組織内に活性化
された白血球が蓄積していることである。白血球が炎症部位で循環から遊出する
プロセスは４つの主要な段階：束縛とローリング、活性化、堅い接着及び遊出に
分けることができる相互作用のカスケードに係わっている（Springer, T.、Ann.
Rev. Physiol.、57:827（1995））。最初に、白血球は内皮に軽く束縛されそし
てその表面に沿ってローリングする。この後に、可溶性の化学走性刺激によって
介在される細胞活性化が続き、そしてこの活性化によって、個々の白血球と内皮
細胞間のより堅い結合が発生し始める。次に、この堅い結合の結果、内皮細胞結
合による白血球の成功裏な接着及び遊出が生じる。これらの段階は連続して生じ
、そして各段階は遊出が生じるために必須である。これはまた、遊出を各段階で
調節でき、その結果薬理学的に阻害するための多数の潜在的な標的が提供される
ことを意味する。
【０００３】 白血球の遊走に関与するレセプターは、特定の細胞接着分子ファミリーに属
するものとしてかなりの程度まで特徴付けられている（Carlos及びHarlan、Bloo
d、84:2068（1994））。最初の結合とローリング段階はセレクチンと称される接
着レセプターのファミリーによって介在される。堅い接着は白血球表面インテグ
リンと、内皮表面に発現される免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互
作用によって介在される。インテグリンと免疫グロブリン型接着分子は共に、白
血球遊出にも主として関与している。遊出後、白血球はインテグリンに依拠して
細胞外マトリックスを貫通して炎症部位に残留する。
【０００４】 インテグリンは２つの非共有結合サブユニット、α及びβで構成されているヘ
テロ二量体糖タンパク質の大きなファミリーである（Hynes, R.、Cell、69:11（
1992））。少なくとも１６種のαサブユニット（α1〜α9、αL、αM、αD、αX 、αE、αIIb、αV）と少なくとも９種のβ（β1〜β9）サブユニットが存在す
る。インテグリンは上記βサブユニットに基づいてサブファミリーに分けられる
。白血球は、α4β1、α5β1、α6β1、α4β7、αLβ2、αXβ2及びαVβ3を含
む多数の異なるインテグリンを発現する。
【０００５】 超後期抗原−４（ＶＬＡ−４）又はＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９としても知られてい
るα4β1インテグリンは単球、リンパ球、好酸球及び好塩基球上で発現され、そ
してこれらは全て種々の炎症性疾患における重要なエフェクター細胞である（He
lmer, M.、Ann. Rev. Immunol.、8:365（1990））。α4β1インテグリンは細胞
外タンパク質フィブロネクチン（ＦＮ）に対してだけでなく血管細胞接着分子−
１（ＶＣＡＭ−１）のレセプターとしても働く（Elices等、Cell、60:577（1990
））。抗炎症性効果及び疾病進行遅延は、α4β1／ＶＣＡＭ−１経路のインビボ
モノクローナル抗体封鎖後に証明されている（Lobb等、J. Clin. Invest.、94:1
722〜1728（1994））。肺炎症のモルモットモデルでは、抗α4は、抗原誘導気管
支過剰反応性と気管支肺胞洗浄液中の白血球補充の両方を阻害した（Pretolani
等、J. Exp. Med.、180:795（1994））。α4又はＶＣＡＭ−１に対する抗体はマ
ウス気管の抗原誘導好酸球浸潤を防止した（Nakajima等、J. Exp. Med.、179:11
45（1994））。α4又はＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体処置はまた、マウス及
びサルの皮膚遅延型過敏性応答を遅延させるか又は防止した（Chisholm等、Eur.
J. Immunol.、23:682（1993）；Silber等、J. Clin. Invest.、93:1554（1993
）；特異的な免疫抑制を伴う、マウスにおける心臓異種移植片拒絶（Isobe等、J
. Immunol.、153:5810（1994）；骨髄移入後のマウスにおける移植片対宿主病（
Yang等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90:10494（1993）；並びにラット及びマ
ウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎（Yednock等、Nature、356:63（1992）；B
aron等、J. EXP. Med.、177:57（1993））。
【０００６】 合理的な医薬品設計研究によって、ヒトＩｇＧ１定常領域と融合したヒトＶＣ
ＡＭ−１の２つのＮ末端ドメインを含有する可溶性ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク
質が製造された。この融合タンパク質のインビボ投与は、非肥満性糖尿病マウス
で養子移入された自己免疫糖尿病の開始を有意に遅延させる（Jakubowski等、J.
Immunol.、155:938（1995））。もう１つの試みではＶＣＡＭ−１フラグメント
の三次元結晶学的構造を使用して、ＶＣＡＭ−１のドメイン１のα4インテグリ
ン結合ループを厳密に模擬した環状ペプチドアンタゴニストが合成されている。
合成ＶＣＡＭ−１ペプチドＣＱＩＤＳＰＣは、精製ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ
−４発現細胞の接着を阻害することができた（Wang等、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA、92:5714（1995））。
【０００７】 更なる戦略は、α4β1と、α4β1の他のカウンターレセプター、即ち、連結断
片−１（ＣＳ−１）モチーフを含有するフィブロネクチンの代替的にスプライシ
ングされる領域との結合を遮断することである（E.A. Wayner、J. Cell. Biol.
、116:489（1992））。合成ＣＳ−１テトラペプチド（フェニル酢酸−Ｌｅｕ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ｄ−Ｐｒｏ−アミド）はインビトロでＶＬＡ−４介在性リンパ
球接着を阻害し、そしてウサギ心臓異種移植片における加速性冠状動脈疾患を減
少させた（Molossi等、J. Clin. Invest.、95:2601（1995））。これらの研究は
各々、α4β1／ＶＣＡＭ−１介在性接着の選択的阻害が自己免疫疾患及びアレル
ギー性炎症性疾患の治療における証明された戦略であるという証拠を提供してい
る。
【０００８】 更に、米国特許５，８２１，２３１並びにＰＣＴ出願ＷＯ ９６／２２９６６
、ＷＯ ９７／０３０９４、ＷＯ ９８／０４２４７及びＷＯ ９８／０４９１３
はインビトロ結合アッセイでＶＬＡ−４阻害活性を示す化合物を記載しているが
、記載されている化合物はどれも経口投与では有効性を示していない。
【０００９】 従って、これらの進歩にも拘わらず、経口的に生物利用可能性で且つ慢性炎症
性疾患並びに白血球移動及び接着に関連した他の病理学の長期間治療に適してい
る小さく、非ペプチド性で、特異的なＶＬＡ−４依存性細胞接着インヒビターに
対する需要が依然として存在する。
【００１０】 （発明の要約） 本発明の化合物はリガンドとα4β1の結合を選択的に阻害するので、ＶＬＡ−
４介在性細胞接着及びこのような接着に関連した病理学、例えば、炎症、喘息、
関節炎、糖尿病、自己免疫応答、多発性硬化症、乾癬、移植拒絶及び腫瘍転移を
阻害し、防止しそして抑制するのに有用である。
【００１１】 １つの実施態様では、本発明は式Ｉによって表される化合物又はその塩を提供
し、
【００１２】
【化４５】
【００１３】 上記式中、 Ｗはアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基及び置換へテロアリール
基から選択され； Ｗ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロアリーレン基及び置換ヘテロ
アリーレン基から選択され； Ａは＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択され； Ｒは直接結合、アルキエニレン基及び−（ＣＨ2）n−から選択され （式中、 ｎは１及び２から選択される）； Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−及びＳ（Ｏ）2から選択され； Ｍは
【００１４】
【化４６】
【００１５】 （式中、
【００１６】
【化４７】
【００１７】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり （式中、窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、モノアルキルアミノ基、置換モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、置換ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、置換シクロアルキル
アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、ア
リールスルホニルアミノ基、置換アリールスルホニルアミノ基、アリーロキシ基
、置換アリーロキシ基、ヘテロアリーロキシ基、置換ヘテロアリーロキシ基、ベ
ンジロキシ基及び置換ベンジロキシ基から選択されるか、又は Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２つは一緒になって、−ＯＨ、ハロゲン原子、−Ｎ
Ｈ2、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アルキルアミ
ノ基、ベンジロキシ基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から３個
までの置換基で任意に置換されている３−、４−、５−、６−又は７員の炭素環
式又は複素環式残基を形成することができ； Ｒ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｙは直接結合であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、アルケニレン
基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2）kＹ2から選択される二価の基であり （式中、 ｋは１、２及び３から選択され；そして Ｙ2は直接結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）2−及
び−ＮＹ3−から選択される二価の基である （式中、 Ｙ3は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される））； Ｚはアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロサ
イクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され； Ａ1は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2） t −及び−Ｏ（ＣＨ2）vから選択される二価の基であり （式中、 ｔは１、２及び３から選択され；そして ｖは０、１、２及び３から選択される）；そして Ｒ5は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
【００１８】
【化４８】
【００１９】 から選択される）；
【００２０】
【化４９】
【００２１】 （式中、
【００２２】
【化５０】
【００２３】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり（式中、 窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ6及びＲ7は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコ
キシ基から選択され； Ｙ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−ＮＹ4−から選択
される二価の基であり （式中、 Ｙ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）； Ｚ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロ
サイクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され
る二価の基であり； Ａ2は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2 ）eから選択される二価の基であり （式中、 ｅは１、２及び３から選択される）；そして Ｒ8は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
【００２４】
【化５１】
【００２５】 から選択される）；
【００２６】
【化５２】
【００２７】 （式中、 Ｌは
【００２８】
【化５３】
【００２９】 であり （式中、
【００３０】
【化５４】
【００３１】 は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ
基、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選
択される１から３個までの置換基で任意に置換されている二価の４−、５−、６
−又は７員複素環式部分であり、そしてこの部分はアルキル基、アリーロキシ基
、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ基、−ＮＨ2、
ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から
３個までの置換基で任意に置換されている１又は２個の追加的な炭素環式又は複
素環式残基と融合していることができる）； ｍ及びｑは独立して、０、１、２及び３から選択され； Ｘ1は−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され； Ｒ9は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ10は−ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル基、
【００３２】
【化５５】
【００３３】 から選択され；そして Ｚ2は−Ｈ、ＣＯＯＨ及び低級アルコキシカルボニル基から選択される）；並
びに
【００３４】
【化５６】
【００３５】 （式中、 Ｒ11は−Ｏ−、
【００３６】
【化５７】
【００３７】 及び−ＮＲ12−から選択され （式中、 Ｒ12は−Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロア
ルキル基、アリール基、置換アリール基、ベンジル基、置換ベンジル基、低級ア
ルケニル基、置換低級アルケニル基及び低級アルキニル基から選択され、 この左側の結合は−Ｘ−との結合点であり、そして右側の結合は−Ｚ3との結
合点である）； Ｚ3は直接結合、１〜１２個の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素部分 （その際、 １個又はそれより多くの炭素原子は−Ｏ−又は−ＮＲ13−で置換されているこ
とができ （式中、 Ｒ13は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）、そして 脂肪族炭素原子と結合した１個又はそれより多くの水素原子は低級アルキル基
で置換されていることができる）；及び
【００３８】
【化５８】
【００３９】 （式中、 ｘは０及び１から選択され； ｙは１、２及び３から選択され；そして Ｒ14は−Ｈ、−ＯＨ及びハロゲン原子から選択される）、
【００４０】
【化５９】
【００４１】 及び、Ｒ11が−ＮＲ12であるときには、
【００４２】
【化６０】
【００４３】 （式中、 Ｚ4は
【００４４】
【化６１】
【００４５】 （式中、 Ｒ14aは−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される）；
【００４６】
【化６２】
【００４７】 から選択され、その際、左側の結合はＲ11との結合点でありそして右側の結合は
Ｑ2との結合点である） から選択され； Ｑ2は、アリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテ
ロサイクリレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、
【００４８】
【化６３】
【００４９】 （式中、Ｒ15及びＲ16は独立して、−Ｈ、ハロゲン原子及び低級アルキル基から
選択される）；及び
【００５０】
【化６４】
【００５１】 （式中、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基
及び低級アルケニル基から選択される） から選択される二価の基であり；そして Ｌ1は−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ19から選択される （式中、 Ｒ19は低級アルキル基である）） から選択される。
【００５２】 式Ｉの好ましい実施態様では、Ｍは
【００５３】
【化６５】
【００５４】 である。この実施態様では、更に好ましい化合物はＡが＝Ｏであり、Ｒが−（Ｃ
Ｈ2）nであり、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。Ｙは好ましくはア
ルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2）kＹ2、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）−及び−Ｃ
Ｈ2Ｏ−から選択され、そして更に好ましくは、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−である。
【００５５】 この実施態様の好ましい化合物は、Ｗが非置換フェニル基であるか、又はその
オルト位に低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される１若しくは２個の置
換基を有するフェニル基である化合物である。Ｗ1は好ましくは、非置換フェニ
レン基であるか、又はその−ＮＨ−のオルト位にメトキシ基、低級アルキル基及
びハロゲン原子から選択される置換基を有するフェニレン基である。
【００５６】 この実施態様の好ましい化合物においては、Ａは好ましくは＝Ｏであり、そし
てＡ1は直接結合又は−（ＣＨ2）t−である。更に好ましい化合物は、Ａ1が直接
結合でありそしてＲ5が−ＯＨである化合物である。
【００５７】 Ｍが
【００５８】
【化６６】
【００５９】 でありそしてＡが＝Ｏである式Ｉの好ましい化合物は表１に示されている。−Ｗ 1 の表示に関しては、下部の結合は−ＮＨ−との結合点であり、そして上部の結
合は−Ｒ−との結合点である。−−Ｒ−−−Ｒ5と標記した見出しは
【００６０】
【化６７】
【００６１】 で表される特定の化合物の該当部分を表している。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】
【表５】
【００６７】
【表６】
【００６８】
【表７】
【００６９】
【表８】
【００７０】
【表９】
【００７１】
【表１０】
【００７２】
【表１１】
【００７３】
【表１２】
【００７４】
【表１３】
【００７５】
【表１４】
【００７６】
【表１５】
【００７７】
【表１６】
【００７８】
【表１７】
【００７９】
【表１８】
【００８０】
【表１９】
【００８１】
【表２０】
【００８２】
【表２１】
【００８３】
【表２２】
【００８４】
【表２３】
【００８５】
【表２４】
【００８６】
【表２５】
【００８７】
【表２６】
【００８８】
【表２７】
【００８９】
【表２８】
【００９０】
【表２９】
【００９１】
【表３０】
【００９２】 式Ｉのもう１つの好ましい実施態様では、Ｍは
【００９３】
【化６８】
【００９４】 である。この実施態様では、更に好ましい化合物はＡが＝Ｏであり、Ｒが−（Ｃ
Ｈ2）n−であり、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。Ｙは好ましくは
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−ＮＹ4から選択され、そし
て更に好ましくは−Ｏ−である。
【００９５】 この実施態様の好ましい化合物は、Ｗが非置換フェニル基であるか、又はその
オルト位に低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される１若しくは２個の置
換基を有するフェニル基である化合物である。Ｗ1は好ましくは、非置換フェニ
レン基であるか、又はその−ＮＨ−のオルト位にメトキシ基、低級アルキル基及
びハロゲン原子から選択される置換基を有するフェニレン基である。
【００９６】 式Ｉのこの実施態様では、Ａは好ましくは＝Ｏであり、そしてＡ2は直接結合
又は−（ＣＨ2）e−である。更に好ましい化合物は、Ａ2が直接結合でありそし
てＲ8が−ＯＨである化合物である。
【００９７】 Ｍが
【００９８】
【化６９】
【００９９】 でありそしてＡが＝Ｏである式Ｉの好ましい化合物は表２に示されている。−Ｗ 1 の表示に関しては、下部の結合は−ＮＨ−との結合点であり、そして上部の結
合は−Ｒ−との結合点である。−−Ｒ−−−Ｒ8と標記した見出しは
【０１００】
【化７０】
【０１０１】 で表される特定の化合物の該当部分を表している。
【０１０２】
【表３１】
【０１０３】 式Ｉのもう１つの好ましい実施態様では、Ｍは
【０１０４】
【化７１】
【０１０５】 である。この実施態様では、好ましい化合物は、Ａが＝Ｏであり、Ｒ10が−ＣＯ 2 Ｈでありそしてｑが０又は１である化合物である。更に好ましくは、Ｒ10が−
ＣＯ2Ｈであり、ｑが０又は１、最も好ましくは０であり、そしてｍが２である
化合物である。
【０１０６】 Ａが＝Ｏであるとき、Ｌは好ましくは
【０１０７】
【化７２】
【０１０８】 から選択される。
【０１０９】 更に好ましくは、Ｌは
【０１１０】
【化７３】
【０１１１】 から選択される。
【０１１２】 最も好ましくは、Ｌは
【０１１３】
【化７４】
【０１１４】 から選択される。
【０１１５】 Ｒが−ＣＨ2−でありそしてＸが＝Ｏである式Ｉの好ましい化合物は、Ｗが非
置換フェニル基であるか、又はそのオルト位に低級アルキル基及びハロゲン原子
から選択される１若しくは２個の置換基を有しているフェニル基である化合物で
ある。Ｗ1は好ましくは非置換フェニレン基であるか、又はその−ＮＨ−のオル
ト位にメトキシ基、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される置換基を有
しているフェニレン基である。
【０１１６】 Ｍが
【０１１７】
【化７５】
【０１１８】 であり、Ａが＝Ｏであり、Ｒが−ＣＨ2−でありそしてＸが＝Ｏである式Ｉの好
ましい化合物は表３に示されている。−Ｗ1の表示に関しては、下部の結合は−
ＮＨ−との結合点であり、そして上部の結合は−Ｒ−との結合点である。−Ｎ−
−−Ｚ2と標記した見出しは
【０１１９】
【化７６】
【０１２０】 で表される特定の化合物の該当部分を表している。
【０１２１】
【表３２】
【０１２２】
【表３３】
【０１２３】
【表３４】
【０１２４】
【表３５】
【０１２５】
【表３６】
【０１２６】
【表３７】
【０１２７】
【表３８】
【０１２８】 式Ｉのなおもう１つの好ましい実施態様には、Ｍが
【０１２９】
【化７７】
【０１３０】 である化合物が含まれる。好ましくは、Ａは＝Ｏであり、Ｒは−ＣＨ2−であり
、そしてＸは＝Ｏである。好ましくは、Ｗは非置換フェニル基であるか、又はそ
のオルト位に低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される１若しくは２個の
置換基を有しているフェニル基である。Ｗ1は好ましくは非置換フェニレン基で
あるか、又はその−ＮＨ−のオルト位にメトキシ基、低級アルキル基及びハロゲ
ン原子から選択される置換基を有しているフェニレン基である。
【０１３１】 Ｑ2が
【０１３２】
【化７８】
【０１３３】 でありそしてＺ3が二価の脂肪族炭化水素部分である化合物においては、好まし
い化合物は、Ｒ11が
【０１３４】
【化７９】
【０１３５】 又は−ＮＲ12であり、更に好ましくはＮＲ12（式中、Ｒ12は−Ｈ、低級アルキル
基及び置換低級アルキル基から選択される）であり、最も好ましくはジヒドロキ
シ低級アルキル基である化合物である。Ｚ3の好ましい選択肢は、４、５又は６
個の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素部分である。Ｗ1の好ましい選択肢
は、メトキシ基、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される置換基をフェ
ニレン基の−ＮＨ−のオルト位に有しているフェニレン基である。
【０１３６】 Ｑ2が
【０１３７】
【化８０】
【０１３８】 でありそしてＺ3が
【０１３９】
【化８１】
【０１４０】 である化合物においては、Ｒ11は好ましくは−ＮＲ12である。これらの化合物に
おいては、ｘとｙは好ましくは１である。Ｒ14の好ましい選択肢には、−Ｈ、−
ＯＨ及び−Ｆが含まれる。Ｗ1の好ましい選択肢は、メトキシ基、低級アルキル
基及びハロゲン原子から選択される置換基をフェニレン基の−ＮＨ−のオルト位
に有しているフェニレン基である。
【０１４１】 Ｑ2が
【０１４２】
【化８２】
【０１４３】 でありそしてＺ3が
【０１４４】
【化８３】
【０１４５】 である化合物においては、Ｒ11は好ましくは−Ｏ−及び−ＮＲ12−から選択され
、その際好ましくは、Ｒ12は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される。好ましく
は、Ｒ17とＲ18は各々−Ｈである。Ｗ1の好ましい選択肢は、メトキシ基、低級
アルキル基及びハロゲン原子から選択される置換基をフェニレン基の−ＮＨ−の
オルト位に有しているフェニレン基である。
【０１４６】 Ｑ2が
【０１４７】
【化８４】
【０１４８】 でありそしてＺ3が
【０１４９】
【化８５】
【０１５０】 である化合物においては、Ｒ11は好ましくは−ＮＲ12−であり、その際Ｒ12は好
ましくは低級アルキル基である。この実施態様の好ましい化合物にはまた、Ｒ17 とＲ18のうちの少なくとも１つが低級アルキル基又は置換低級アルキル基である
化合物も含まれる。
【０１５１】 Ｑ2が
【０１５２】
【化８６】
【０１５３】 でありそしてＺ3が
【０１５４】
【化８７】
【０１５５】 である化合物においては、Ｒ11は好ましくは−ＮＨ−であり、そしてＲ17とＲ18 は各々好ましくは−Ｈである。Ｗ1の好ましい選択肢は、メトキシ基、低級アル
キル基及びハロゲン原子から選択される置換基をフェニレン基の−ＮＨ−のオル
ト位に有しているフェニレン基である。
【０１５６】 Ｑ2がアリール基、置換アリール基及び
【０１５７】
【化８８】
【０１５８】 から、そして更に好ましくはフェニル基及びＺ3との結合点で置換されているフ
ェニル基から選択される化合物では、Ｚ3は好ましくは二価の脂肪族炭化水素部
分である。
【０１５９】 本発明のなおもう１つの実施態様は式ＩＩで表される化合物であり、
【０１６０】
【化８９】
【０１６１】 上記式中、置換基Ｗ、Ｗ1、Ｒ11及びＺ3は式Ｉにおけると同じように定義され、
そしてＬ3は
【０１６２】
【化９０】
【０１６３】 から選択され、その際Ｒ20は好ましくは−Ｈ及び低級アルキル、
【０１６４】
【化９１】
【０１６５】 から選択される。
【０１６６】 本発明のなおもう１つの実施態様は式ＩＩＩで表される化合物であり、
【０１６７】
【化９２】
【０１６８】 上記式中、置換基Ｗ、Ｗ1及びＲ11は式Ｉにおけると同じように定義され、そし
てｄは０及び１から選択され、そしてｆは１及び２から選択される。
【０１６９】 Ｍが
【０１７０】
【化９３】
【０１７１】 であり、Ａが＝Ｏであり、Ｒが−ＣＨ2−であり、そしてＸが＝Ｏである式Ｉの
好ましい化合物は表４に示されている。−Ｗ1の表示に関しては、下部の結合は
−ＮＨ−との結合点であり、そして上部の結合は−Ｒ−との結合点である。−−
Ｒ11−−−Ｌ1と標記した見出しは
【０１７２】
【化９４】
【０１７３】 で表される特定の化合物の該当部分を表している。
【０１７４】
【表３９】
【０１７５】
【表４０】
【０１７６】
【表４１】
【０１７７】
【表４２】
【０１７８】
【表４３】
【０１７９】
【表４４】
【０１８０】
【表４５】
【０１８１】
【表４６】
【０１８２】
【表４７】
【０１８３】
【表４８】
【０１８４】
【表４９】
【０１８５】
【表５０】
【０１８６】
【表５１】
【０１８７】
【表５２】
【０１８８】
【表５３】
【０１８９】
【表５４】
【０１９０】
【表５５】
【０１９１】
【表５６】
【０１９２】
【表５７】
【０１９３】
【表５８】
【０１９４】
【表５９】
【０１９５】
【表６０】
【０１９６】 本発明の特質には式Ｉの範囲内のプロドラッグも包含され、そしてその代表
的な化合物にはＲ5又はＲ8が低級アルコキシ基である化合物及びＲ10又はＲ19が
低級アルコキシカルボニル基である化合物が含まれる。
【０１９７】 本発明の特質によって、細胞接着、そして特に哺乳動物のα４β１レセプター
部位でのＶＬＡ−４介在性細胞接着を阻害する方法も提供され、そしてこの方法
は式Ｉで示されている化合物の有効量を投与することを含んでいる。本明細書で
使用するとき、細胞接着を阻害することには、炎症及び細胞接着関連免疫又は自
己免疫応答を含むが、これらに限定されないＶＬＡ−４介在性細胞接着関連状態
を阻害し、抑制しそして防止することが含まれるように意図されている。
【０１９８】 それ故、本発明の特質によって、ＶＬＡ−４介在性細胞接着に関連した状態を
治療する方法も提供され、そしてこの方法は上記治療を必要としている哺乳動物
に式Ｉで示されている化合物の有効量を投与することを含んでいる。このような
状態には、例えば、炎症性及び自己免疫応答、糖尿病、喘息、関節炎、乾癬、多
発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶及び腫瘍転移が含まれるが、これらに限定
されない。本明細書で使用するとき、哺乳動物の「治療」には予防も同様に含ま
れるように意図されている。
【０１９９】 本発明の化合物は単一療法としてか又は抗炎症性若しくは免疫抑制剤と組み合
わせて投与することができる。このような組合せ療法は、種々の医薬品を単一投
与形態としてか又は同時にか若しくは異なる時点で投与される多剤投与形態とし
て投与することに係わっていることができる。
【０２００】 本発明の化合物の有効量を患者に提供するためには、任意の適当な投与経路を
使用することができる。適当な投与経路には、例えば、経口、直腸、経鼻、バッ
カル、非経口（例えば、静脈内、鞘内、皮下、筋肉内、胸骨内、肝内、病巣内、
頭蓋内、動脈内及び滑液嚢内）、経皮（例えば、パッチのような）等が含まれる
。経口投与形態、例えば、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、
軟ゼラチンカプセル等は、これらの投与が容易であるため、好ましいと思われる
。投与は放出制御又は持続手段及び送達デバイスによることもできる。このよう
な投与形態を製造する方法は当該技術分野で良く知られている。
【０２０１】 本発明の化合物を組み入れている製薬組成物は、他の治療用成分に加えて、賦
形剤、製薬的に許容可能な担体を含んでいることができる。賦形剤、例えばデン
プン、糖、微細結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、香味剤、
造粒剤、崩壊剤等は、投与経路に依存して適当であると思われる。錠剤及びカプ
セルは、これらの投与が容易であるので、最も有益な経口投与単位形態を表して
いる。所望の場合、錠剤は標準的な水性又は非水性技術で被覆することができる
。
【０２０２】 本発明の化合物は無機又は有機塩基から誘導される製薬的に許容可能な塩の形
態で使用することができる。適当な製薬的に許容可能な塩基付加塩にはアンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム
、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、クロロプロカイン、コ
リン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ
ン）及びプロカインから製造される有機塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニン
、リシン等との塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】 本発明の化合物が塩基性部分、例えばアミノ基を有している場合、これらの化
合物は製薬的に許容可能な非毒性の有機又は無機酸の形態で使用することができ
る。このような酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホ
ン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸
、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、硝酸、パモエ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、リン酸
、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。本発明の化合物は
また、水和物の形態であることもできる。
【０２０４】 （発明の詳細な説明） （略語及び定義） 以下の用語及び略語は本明細書の開示全体を通してその示された意味を有して
いる。
【０２０５】 ２９３Ｅ ＨＥＫ細胞 ＝ ２９３Ｅヒト胚性腎細胞 Ａｃ ＝ アセチル 抗−α４−ＰＥ複合体 ＝ フィコエリトリンと複合した、インテグリンα４ サブユニットに対するモノクローナル抗体 抗−β１−ＦＩＴＣ複合体＝ フルオレセインと複合した、インテグリンβ１ サブユニットに対するモノクローナル抗体 α５β１ ＝ インテグリンα５β１、フィブロネクチンレセプ ター、ＶＬＡ−５ αｖβ３ ＝ インテグリンαｖβ３、ビトロネクチンレセプタ ー α４β７ ＝ インテグリンα４β７ Ｂｎ ＝ ベンジル Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブトキシカルボニル ＢＳＡ ＝ ウシ血清アルブミン ｃ− ＝ シクロ− ｃＤＮＡ ＝ 相補的ＤＮＡ ＣＨＯ細胞 ＝ チャイニーズハムスター卵巣細胞 ｐ−ＣｌＰｈ ＝ パラ−クロロフェニル ＣＭＶプロモーター ＝ サイトメガロウイルスプロモーター ｍ−ＣＰＢＡ ＝ ３−クロロペルオキシ安息香酸 ＤＡＳＴ ＝ ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ2Ｃｌ2 ＤＥＬＦＩＡ ＝ 解離強化ランタニドフルオロ−免疫アッセイ ＤＩＡＤ ＝ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ＝ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥＭ ＝ ダルベッコの修正イーグル培地 ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＴＰＡ ＝ ジエチレントリアミン五酢酸 ＥＤＣ ＝ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル ）カルボジイミド Ｅｔ2Ｏ ＝ エチルエーテル ＦＡＣＳ ＝ 蛍光セルソーティング Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ ＝ インテグリンαＩＩｂβ３、フィブリノーゲン レセプター ＨＥＰＥＳ ＝ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’ −（２−エタンスルホン酸） ＨＭＤＳ ＝ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシルザ ン ＨＯＡｃ ＝ 酢酸 ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ヒトＩｇＧ１ ＝ ヒト免疫グロブリンＧ１ ＩＣＡＭ ＝ 細胞内接着分子 ＬＤＶ ＝ Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ ＬＦＡ−１及びＭａｃ−１＝ リンパ球の機能に関連した抗原 ＬｉＨＭＤＳ ＝ リチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル ジシラザン Ｍｅ ＝ メチル ｐ−ＭｅＯＰｈ ＝ パラ−メトキシフェニル ｎＭ ＝ ナノモル ＰＢＳ ＝ リン酸緩衝食塩水 ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール Ｐｈ ＝ フェニル ＰｈＯＨ ＝ フェノール ＰｙＢｒｏＰ ＝ ブロモ−トリス−ピロリジンホスホニウムヘキサ フルオロホスフェート ＲＰＭＩ培地 ＝ ラッセル・パーク・メモリアル・インスチテュー ト（Russell Park Memorial Institute）培地 ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ ＝ 無水トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル Ｔｓ ＝ トルエンスルホニル ＶＣＡＭ−１（Ｄ１Ｄ７）＝ 血管細胞接着分子（１〜７個の免疫グロブリン ドメインを含有している） ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合 タンパク質 ＝ ＩｇＧ１分子のヒンジ領域上部に結合したヒトＶ ＣＡＭ−１（Ｄ１Ｄ７）の１〜７個の免疫グロブ リンドメインを含有しているＶＣＡＭ ＩｇＧ融 合タンパク質
【０２０６】 「アルキル基」は１〜２０個の炭素の線状又は分枝状炭化水素基及びこれらの
基の組合せ物を含むように意図されている。「低級アルキル基」は１から約１０
個まで、好ましくは１から約８個まで、そして更に好ましくは１から約６個まで
の炭素原子のアルキル基を意味する。このような基の例にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル基等が含まれる。
【０２０７】 「アルキレン基」は、「アルキル基」から水素原子を除去して形成される二価
の基を意味する。
【０２０８】 「アリール基」は４〜約１６個の炭素原子、好ましくは６〜約１２個の炭素原
子、そして更に好ましくは６〜約１０個の炭素原子の芳香族炭化水素環から形成
される基を意味する。これらの環は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリーロキシ、ハロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され
る１〜３個の置換基で任意に置換されていることができる。アリール基の例はフ
ェニル、ビフェニル、３，４−ジクロロフェニル及びナフチルである。
【０２０９】 「アリーレン基」は「アリール基」から水素原子を除去して形成される二価の
基を意味する。
【０２１０】 「アリールアルキル基」はアリール環に結合したアルキルを含んでいる構造を
呼称する。これらの例にはベンジル、フェネチル、４−クロロベンジル等が含ま
れる。
【０２１１】 「シクロアルキル基」とは、３から１２個までの炭素原子、そして好ましくは
３から８個までの炭素原子の飽和炭化水素環基を言う。これらの例にはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダ
マンチル、ミルタニル基等が含まれる。「低級シクロアルキル基」とは３〜６個
の炭素のシクロアルキルを言う。
【０２１２】 「シクロアルキレン基」は「シクロアルキル基」から水素原子を除去して形成
される二価の基を意味する。
【０２１３】 「二価のＣ1〜Ｃ20脂肪族炭化水素部分」にはアルキレン、シクロアルキレン
、アルケニレン、アルキニレン基及びこれらの組合せ物が含まれる。これらの例
にはエチレン、プロピレン、プロピニレン、２，４−ヘプタジエニレン基等が含
まれる。
【０２１４】 「ヘテロサイクリル基」とは、１から６個までの炭素原子、好ましくは３から
６個までの炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から４個までのヘテロ原
子を有している環式基を言う。これらの例には：ピロリル、ピリジニル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フリル、アゼチジイル、テトラゾリル
、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキ
サゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピ
ペリジニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−トリチアニル、ベ
ンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル基等が含まれる。
【０２１５】 「ヘテロサイクリレン基」は「ヘテロサイクリル基」から水素原子を除去して
形成される基を意味する。
【０２１６】 「ヘテロアリール基」とは、１から１２個までの炭素原子、好ましくは１〜６
個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有
する芳香族環式基を言うか；或いはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を含有する９−又は１０員の二環式ヘテロ芳香族環系を言う。ヘテロサイ
クリル又はヘテロアリール構造のメチンＨ原子はアルキル、アルコキシ又はハロ
ゲンで任意に置換されていることができる。これらの例には：イミダゾリル、ピ
リジル、インドリル、チエニル、ベンゾピラニル、チアゾリル、フリル、ベンズ
イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、
ピラジニル、テトラゾリル、ピラゾリル基等が含まれる。
【０２１７】 「ヘテロアリーレン基」は「ヘテロアリール基」から水素原子を除去して形成
される二価の基を意味する。
【０２１８】 「アルコキシ基」は、１から２０個までの炭素原子、好ましくは１から８個ま
での炭素原子、更に好ましくは１から４個までの炭素原子と、結合点に酸素原子
を含んでいる直線状、分枝状又は環状炭化水素形態及びこれらの組合せ物を意味
する。適当なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、シクロプロポキシ、シクロヘキシロキシ基等が含まれる。「低級アルコキシ
基」とは、１から４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を言う。
【０２１９】 「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を含有している程の不飽和
の非環式炭化水素基を言う。「低級アルケニル基」とは、２から１０個までの炭
素原子、好ましくは２から８個までの炭素原子、そして更に好ましくは２から６
個までの炭素原子を含有するような基を言う。適当なアルケニル基の例にはプロ
ペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブ
テン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン
−１−イル及びオクテン−１−イル基等が含まれる。
【０２２０】 「アルケニレン基」は「アルケニル基」から水素原子を除去して形成される二
価の基を意味する。
【０２２１】 「アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和非環式炭
化水素基を言う。
【０２２２】 「アルキニレン基」は「アルキニル基」から水素原子を除去して形成される二
価の基を意味する。
【０２２３】 「置換アルキル基」は、脂肪族炭素に結合した少なくとも１個の水素原子が置
換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ、シア
ノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハロゲン
原子及びニトロで置換されている線状又は分枝状アルキル基を意味する。
【０２２４】 「置換アルキレン基」は、脂肪族炭素に結合した少なくとも１個の水素原子が
置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ、シ
アノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハロゲ
ン原子及びニトロで置換されている線状又は分枝状アルキレン基を意味する。
【０２２５】 「置換シクロアルキル基」は、環炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原
子が置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シ
アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ
、シアノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハ
ロゲン原子及びニトロで置換されているシクロアルキル基を意味する。
【０２２６】 「置換シクロアルキレン基」は、環炭素に結合した少なくとも１個の水素原子
が置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シア
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ、
シアノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハロ
ゲン原子及びニトロで置換されているシクロアルキレン基を意味する。
【０２２７】 「置換アリール基」は、芳香族炭素に結合した少なくとも１個のメチン水素原
子が置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シ
アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ
、シアノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハ
ロゲン原子及びニトロで置換されているアリール基を意味する。
【０２２８】 「置換アリーレン基」は、芳香族炭素に結合した少なくとも１個の水素原子が
置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ、シ
アノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハロゲ
ン原子及びニトロで置換されているアリーレン基を意味する。
【０２２９】 「置換ヘテロアリール基」又は「置換ヘテロサイクリル基」は、環に結合した
少なくとも１個の水素原子が置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アリール、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキ
ルアミノ、アルキロキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアルキル
、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノ、環状アミノ基、ハロゲン原子及びニトロで置換されているヘテロアリール
又はヘテロサイクリル基を意味する。
【０２３０】 「置換ヘテロアリーレン基」又は「置換ヘテロサイクリレン基」は、環に結合
した少なくとも１個の水素原子が置換基、例えばアルキル、アミノ、アルコキシ
、ヒドロキシ、アリール、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、モノア
ルキルアミノ、アルキロキシ、シアノアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ
、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、カルボキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、アシルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、環状アミノ基、ハロゲン原子及びニトロで置換されているヘテロアリ
ーレン又はヘテロサイクリレン基を意味する。
【０２３１】 「置換アリールアルキル基」は、１個又はそれより多くの置換基、例えばアル
キル、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、シアノ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、モノアルキルアミノ、アルキロキシ、シアノアルキル、シク
ロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリ
ールチオ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ基、ハロゲン原子及びニトロを
有しているアリールアルキルを意味する。 「ハロゲン」は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むように意図されている
。
【０２３２】 用語「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝過程によって活性作用物に変換
される化合物を言う。［例えば、N. Boder及びJ.J. Kaminski、Ann. Rep. Med.
Chem. 22:303（1987）及びH. Bundgarrd、Adv. Drug Delivery Rev.、3:39（198
9）参照］。本明細書に記載されている任意の方法における本発明化合物のプロ
ドラッグ前駆体の使用は本発明の範囲内であると考えられそしてそのように意図
されている。
【０２３３】 「保護された」、「保護（する）」及び／又は「脱保護（する）」官能性に関
連した用語は本明細書全体を通して使用されている。このような用語は当該技術
分野の熟練者に良く理解されており、そして一連の試薬による連続的な処理に係
わっているプロセスの文脈で使用される。この文脈では、保護基とは、反応する
ことは望ましくないが、遮蔽しない場合には反応する官能性をプロセス工程中に
遮蔽するために使用される基を言う。この保護基はその工程での反応を防止する
が、引き続いて除去されて元の官能性を示すことができる。除去又は「脱保護」
は、上記官能性が干渉すると思われる反応（単数又は複数）が完了した後に行わ
れる。それ故、本発明のプロセスにおけると同じように一連の試薬が特定された
とき、通常の技倆を有する者は、関与する官能性を「保護する基」として適当と
思われる基を容易に想像することができる。
【０２３４】 本発明の場合には、保護しなければならない官能性はアミンである。この目的
での適当な基は化学分野の標準的な教本、例えば、ティー．ダブリュ．グリーン
（T.W. Greene）による有機合成における保護基（Protective Groups in Organi
c Synthesis）［John Wiley & Sons、ニューヨーク、１９９１］（これは本明細
書で参照する）中で考察されている。「アミノ基の保護（Protection for the A
mino Group）」という表題の章（３０９〜４０５頁）が特に注目される。好まし
い保護基にはＢＯＣ及びＦｍｏｃが含まれる。これらの基で保護しそして脱保護
する代表的な方法は、グリーン及びブッツ（Wuts）の３１９及び３２７頁中に見
られる。
【０２３５】 本明細書に記載した合成は材料上で実施され、そしてこのような材料は固体支
持体、ビーズ及び樹脂と称される。これらの用語は：（ａ）ビーズ、ペレット、
ディスク、繊維、ゲル又は粒子、例えばセルロースビーズ、多孔ガラスビーズ、
シリカゲル、ジビニルベンゼンで任意に交差結合されそしてポリエチレングリコ
ールで任意にグラフト化されたポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ
、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで任意に交
差結合されたジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーで被覆されたガラ
ス粒子等、即ち剛体又は半剛体表面を有する材料；及び（ｂ）可溶性支持体、例
えばポリエチレングリコール又は低分子量の非交差結合ポリスチレンを含むよう
に意図されている。上記の固体支持体は、官能基、例えばアミノ、ヒドロキシ、
カルボキシ又はハロ基を有していることができ、そして通常有しており；その際
アミノ基が最も一般的である。
【０２３６】 テンタゲル（商標）（TentagelTM）ＮＨ2（Rapp Polymere、ドイツ国チュービ
ンゲン）は好ましいアミン官能化ポリエチレングリコール−グラフト化ポリスチ
レン樹脂である。テンタゲル（商標）−Ｓ−ＰＨＢ樹脂は、ジクロロメタン中９
０％トリフルオロ酢酸を使用して開裂させることができるパラヒドロキシベンジ
ルリンカーを有している。固相表面を官能化する技術は当該技術分野で良く知ら
れている。典型的なコンビナトリー合成におけるビーズ上のアミノ基に対するリ
シンの結合（利用可能な部位の数を増加させるため）及び引き続いてのリンカー
の結合並びに更なる工程は、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３０６４２（この開
示は本明細書で参照する）中に記載されている。ＷＯ９５／３０６４２中に記載
されている合成では、上記リンカーは光分解的に開裂可能なリンカーであるが、
リンカーを使用する一般的な原則が良好に説明されている。
【０２３７】 （光学異性体 − ジアステレオマー − 幾何異性体） 本明細書に記載されている化合物のなかには１つ又はそれより多くの非対称中
心を含んでおり、そしてその結果エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対
立体化学に関して（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−、又はアミノ酸については（Ｄ）−
若しくは（Ｌ）−として特定することができる他の立体異性体を生じさせるもの
もある。本発明はこのような考えられ得るジアステレオマー並びにそれらのラセ
ミ体及び光学的に純粋な形態を含むように意味されている。光学的に活性の（Ｒ
）−及び（Ｓ）−又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体はキラルシンソン（synthon
）若しくはキラル試薬を使用して製造するか、又は慣用の技術を使用して分割す
ることができる。本明細書に記載した化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾
何非対称中心を含んでいるときであり且つ他に明示されていない限り、（Ｅ）−
及び（Ｚ）−幾何異性体の両方が含まれるように意図されている。同様に、全て
の互変異性体が含まれるように意図されている。本明細書中に見られる任意の炭
素−炭素二重結合の立体配置は便宜のためだけに選択されたものであって、特定
の立体配置を示すように意図されたものではないので、本明細書でトランスとし
て任意に表した炭素−炭素二重結合はシス、トランス又はこれら２つの任意の割
合の混合物であることができる。
【０２３８】 上記定義を考慮して、本出願全体を通して使用されている他の化学的用語は当
該技術分野の熟練者が容易に理解することができる。用語は単独又はこれらを任
意に組み合わせて使用することができる。これらの基の好ましい鎖長及び更に好
ましい鎖長が上記の全ての組合せに適用される。
【０２３９】 （有用性） 本発明の化合物はＶＬＡ−４レセプターにおける選択的インヒビターとしての
有用性を証明している。インビトロアッセイの使用による、α４β１レセプター
に対する試験化合物の阻害濃度（ＩＣ50）及びＶＬＡ−４選択性は、直接的な結
合アッセイ、並びに他のインテグリンレセプター、例えばβ２（ＬＦＡ−１及び
Ｍａｃ−１）、β３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ及びαｖβ３）及びβ１（α４β７
）との競合アッセイで測定される。本発明の化合物は＜１μＭのＫi値を有して
いる。本発明の好ましい化合物は＜３００ｎＭ、更に好ましくは＜１００ｎＭ、
一層更に好ましくは＜５０ｎＭ、そして最も好ましくは＜１２ｎＭのＫi値を有
しているものである。
【０２４０】 ＜５０ｎＭのＫi値を有する好ましい化合物の例は以下に示されている。これ
らの例は説明のためにだけ提供するものであって、本発明をこれらに限定するこ
とを意図するものではない。
【０２４１】
【化９５】
【０２４２】
【化９６】
【０２４３】
【化９７】
【０２４４】
【化９８】
【０２４５】
【化９９】
【０２４６】
【化１００】
【０２４７】
【化１０１】
【０２４８】
【化１０２】
【０２４９】
【化１０３】
【０２５０】
【化１０４】
【０２５１】
【化１０５】
【０２５２】
【化１０６】
【０２５３】
【化１０７】
【０２５４】
【化１０８】
【０２５５】
【化１０９】
【０２５６】
【化１１０】
【０２５７】
【化１１１】
【０２５８】
【化１１２】
【０２５９】
【化１１３】
【０２６０】
【化１１４】
【０２６１】 （インビトロアッセイ） 直接的な結合アッセイを使用して本発明化合物の阻害活性を定量した。このア
ッセイでは、ＶＬＡ−４発現細胞を９６ウエルの微量滴定プレートに播いた。細
胞は、集密的になるまで２日間増殖させた。種々の濃度の試験化合物を、２ｎＭ
のユウロピウム標識ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合タンパク質と一緒に加えた。細胞は微
量ウエル中室温で少なくとも３０分間インキュベートした。インキュベーション
に続いて、微量ウエルの中身を空けそして洗浄した。結合したユウロピウム標識
ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合タンパク質の量は時間分解型蛍光測定で測定した。結合の
阻害は、種々の濃度の各試験化合物並びに試験化合物を含有していない対照につ
いて、プレートと結合した蛍光を定量して測定した。
【０２６２】 このアッセイで使用したＶＬＡ−４発現細胞は、ヒトα４及びβ１サブユニッ
トのｃＤＮＡで安定的にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞系であった。こ
の細胞系の構築及び維持はアッセイ方法中に記載されている。ＩｇＧ１分子のヒ
ンジ領域上部に結合したヒトＶＣＡＭ−１（Ｄ１Ｄ７）の１〜７個の免疫グロブ
リンドメインを含有するＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質はユウロピウムキレー
トで標識した。この融合タンパク質の調製及び標識化はアッセイ方法中に記載さ
れている。
【０２６３】 試験化合物の細胞接着阻害活性はＤ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質
に対するジャーカット細胞結合を遮断して測定した。ジャーカット細胞は細胞表
面にＶＬＡ−４を発現するヒトリンパ球細胞系である。このアッセイでは、９６
ウエル微量滴定ウエルの各々をＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質７５ｎｇで被覆
した。次いで、これらのウエルは、１％ウシ血清アルブミンを添加してブロック
して非特異的接着部位を除去した。種々の濃度の試験化合物をカルセイン標識ジ
ャーカット細胞と一緒に添加した。これらの細胞はＶＣＡＭ被覆ウエルに対して
暗所中室温で１時間接着させた。インキュベーションに続いて、プレートはリン
酸緩衝食塩液を満たした容器中に表面を下にして浸漬して洗浄した。ウエルは紙
タオル上でブロット乾燥した。接着した細胞の定量は蛍光測定で測定した。蛍光
の減少は試験化合物による細胞接着の阻害を示した。
【０２６４】 他のインテグリンレセプター、即ち、β２（ＬＦＡ−１及びＭａｃ−１）、β
３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ及びαｖβ３）、β１（α５β１）及びβ７（α４β
７）の間でα４β１に対する各試験化合物の特異性を試験した。ＬＦＡ−１はＩ
ＣＡＭ−１と結合し、そして白血球から炎症部位への移住に介在する。Ｍａｃ−
１は、ＩＣＡＭ−１やフィブリノーゲンを含む多数のリガンドと結合し、そして
好中球ファゴサイトーシスや酸素遊離基発生で重要な役割を果たす。血小板表面
のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは血漿中のフィブリノーゲンと結合し、そして血小板凝
集を誘発する。αｖβ３は、ビトロネクチンを含む多数の細胞外マトリックスタ
ンパク質と結合し、そして細胞の移動に介在しそして細胞アポトーシスを防止す
る。α４β７はＶＬＡ−４と同一のリガンド（ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１
及びフィブロネクチン）を共有するが、優先性が異なっている。このレセプター
はリンパ球で発現され、そして粘膜組織へのリンパ球の移動に関与している。
【０２６５】 ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ及びαｖβ３のアッセイは９
６ウエル微量滴定プレート上の精製レセプターの被覆に係わっていた。これらの
レセプターの特異的リガンドはユウロピウムキレートで標識した。ＬＦＡ−１及
びＭａｃ−１のアッセイでは、ＩｇＧ１分子のヒンジ領域上部に結合したヒトＩ
ＣＡＭ−１（Ｄ１Ｄ５）の１〜５個の免疫グロブリンドメインを含有するＩＣＡ
Ｍ−１ ＩｇＧ融合タンパク質を使用した。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ及びαｖβ３
のアッセイでは、それぞれユウロピウム標識フィブリノーゲン及びビトロネクチ
ンを使用した。精製レセプターは、ユウロピウム標識リガンドの存在下で、種々
の濃度の試験化合物と共にウエル中でインキュベートした。インキュベーション
に続いて、ウエルの中身を空けそして洗浄した。結合したユウロピウム標識リガ
ンドの量は時間分解型蛍光測定で測定した。α４β７のアッセイは上記したＶＬ
Ａ−４の接着阻害アッセイと同様であり、そしてα４β７発現細胞、ＲＰＭＩ−
８８８６を使用する。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１の１個及び２個の免疫グロブリンド
メインとムチン様反復ドメインを含有するＭＡｄＣＡＭ−１ ＩｇＧ融合タンパ
ク質は対応するα４β７のリガンドとして使用する。
【０２６６】 Ｅｕ+3−ＶＣＡＭ−１ ＩｇＧに対するＣＨＯ／ＶＬＡ−４細胞の結合は次の
ようにして測定することができる。４Ｂ４細胞（ＣＨＯ／ＶＬＡ−４細胞）は９
６ウエル微量滴定プレートの各ウエルに３×１０4個／ウエルで散布する。この
プレートを３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートし、そしてその後洗浄
緩衝液で２回洗浄し、次いでブロット乾燥する。アッセイ緩衝液で希釈したイン
ヒビター溶液（最終２％のＤＭＳＯ）５０μｌを各ウエルに添加し、続いてアッ
セイ緩衝液で２ｎＭに希釈した５０μｌのＥｕ+3−ＶＣＡＭ−１ ＩｇＧを添加
する。このプレートを室温で少なくとも３０分間インキュベートする。次いで、
各ウエルは洗浄緩衝液で４回洗浄しそしてブロット乾燥する。ＤＥＬＦＩＡ強化
溶液１００μｌを各ウエルに加え、続いてプレートを室温で５分間撹拌する。次
いで、各試料の蛍光を測定する（例えば、ＤＥＬＦＩＡ蛍光計１２３４、Wallac
e, Inc.、米国）。このアッセイでは、洗浄緩衝液は２５ｍＭのヘペス（ｐＨ７
．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2及び４
ｍＭのＭｎＣｌ2を含んでおり；アッセイ緩衝液は２５ｍＭのヘペス（ｐＨ７．
５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、４ｍＭ
のＭｎＣｌ2、１％のＢＳＡ及び２０μＭのＤＴＰＡを含んでいる。
【０２６７】 （インビボアッセイ） ＶＬＡ−４インヒビターはインビボアッセイで更に特徴付けることができる。
１つのこのようなアッセイは、マウス（ネズミ）モデルでの気管支肺胞洗浄液中
への好酸球浸潤阻害を試験する。このアッセイでは、動物は０日目にシクロホス
ファミドで処置する。２及び１４日目に、動物はブタ蛔虫抽出物で腹腔内的に免
疫化する。７日後、動物は種々の投与量のＶＬＡ−４インヒビターで処置する。
医薬品投与後間もなく、動物は、ブタ蛔虫抽出物を気管内に点滴して抗原投与す
る。動物の気管支肺胞洗浄は４８時間後に生理食塩液を肺に点滴して実施する。
洗浄液中の総細胞及び好酸球数を測定する。
【０２６８】 蛔虫誘導性気管支炎症のマウスモデルでは、代表的な化合物の１つ（実施例番
号３２）は３０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で好酸球浸潤を４９％阻害した。対照的
に、ＷＯ ９７／０３０９４中に記載されている代表的な先行技術の化合物、４
−（Ｎ’−２−メチルフェニルウレア）フェニルアセチル−ＬＤＶＰ−ＯＨは５
０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で好酸球浸潤を阻害しなかった（阻害％＝−２％）。
【０２６９】 他の代表的な化合物もマウスで試験した。代表的な化合物（以下、試験した化
合物は全て合成実施例で提供されている化合物番号を参照する）の投与量、投与
経路及び阻害効果は表５に示されている。
【０２７０】
【表６１】
【０２７１】 本発明の化合物はまた、他のインビボアッセイ、例えばラットで試験される好
酸球蓄積モデルにおいて更に特徴付けることもできる。５０μｇの化合物４８／
８０を雄スプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットの胸腔内に注入した。
２４時間後、各腔は、０．２％のＥＤＴＡを含有するハンクスの平衡塩類溶液で
２回洗浄した。総細胞及び好酸球数を測定した。試験化合物は１日２回、０及び
８時間目に静脈内的に、経口的に又は皮下的に投与した。試験化合物の投与量、
投与経路及び阻害効果は表６に示す。
【０２７２】
【表６２】
【０２７３】 （マウスバイオアッセイ方法） 化合物は適当な溶媒を使用して１ｍｇ／ｍＬで溶解するか又は懸濁した。雌Ｂ
ａｌｂ／ｃマウス（７〜９週齢）にこの化合物を経口投与した。血液試料は、麻
酔したマウスの下大静脈から１５分後に集めた。血清を調製しそして−２０℃で
貯蔵した。この化合物の血清濃度は、ＶＬＡ−４発現細胞及びＶＣＡＭ−ＩｇＧ
融合タンパク質を使用して、直接的な結合アッセイによって希釈血清の阻害活性
から測定した。この方法で測定した血清濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法論で測定
した濃度と良好に相関していた。試験化合物の投与量、投与経路及び生じる阻害
効果は表７に示されている。
【０２７４】
【表６３】
【０２７５】 （薬物動態学的評価） マウス、ラット及びサルモデルにおける代表的な化合物の薬物動態学パラメー
ターは表８、９及び１０に示されている。
【０２７６】
【表６４】
【０２７７】
【表６５】
【０２７８】 代表的な化合物及びアテノロール｛４−［２’−ヒドロキシ−３’−イソプロ
ピルアミノ）プロピキシ］フェニルアセトアミド；Sigma Chemical Co.、コード
番号Ａ−７６５５｝の単回静脈内投与量（２ｍｇ／ｋｇ）の血清濃度の薬物動態
学パラメーター及び時間経過はサルモデルについて表１０及び１１で要約する。
【０２７９】
【表６６】
【０２８０】
【表６７】
【０２８１】 （ＶＬＡ−４発現細胞に対するＶＣＡＭ−１の結合アッセイ） （ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質の製造） ヒトＩｇＧ１のヒンジ（Ｈ）、ＣＨ２及びＣＨ３領域に結合したＶＣＡＭ−１
（Ｄ１Ｄ７）の１〜７個の免疫グロブリンドメインを含有するＶＣＡＭ ＩｇＧ
融合タンパク質をこの結合アッセイで使用した。
【０２８２】 （Ｄ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質を発現する安定な細胞系の構築） ＣＭＶプロモーターの転写制御下でＤ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合遺伝子を
含有する、エプスタイン・バーウイルスに基づくエピソームプラスミドを２９３
Ｅヒト胚性腎細胞中にトランスフェクションした。１０％ウシ胎仔血清を有する
ＤＭＥＭ中２５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを使用して安定的にトランスフ
ェクションされた細胞を選択した。これらの細胞は、Ｄ１Ｄ７ ＶＣＡＭ ＩｇＧ
融合タンパク質を９日間までの間培地中に累積的に分泌した。
【０２８３】 （Ｄ１Ｄ７ ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質の精製） 上記細胞は、１０％ウシ胎仔血清を有するＤＭＥＭ中で２日間培養し、次いで
ＣＣＭ５培地に変えて更に１０日間培養した。培地を遠心分離し、ろ過し、そし
てその後プロテインＡセファロース４と共に一夜インキュベートした。プロテイ
ンＡセファロースを十分に洗浄し、そして結合したＤ１Ｄ７ ＶＣＡＭ ＩｇＧ融
合タンパク質は１００ｍＭのクエン酸、ｐＨ３を使用して溶出した。
【０２８４】 （ユウロピウム標識Ｄ１Ｄ７ ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質の調製） １ｍｇ／ｍＬのＤ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質は５０ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ3、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ８．５で透析した。この融合タンパク質をユウ
ロピウム標識化試薬（Wallac、メリーランド州ガイザースバーグから得られるＤ
ＥＬＦＩＡ標識化キット；カタログ番号１２４４−３０２）の１つのバイアルに
加え、そして暗所中室温で一夜インキュベートした。この標識タンパク質は、セ
ファロースＧ１０カラムを使用して精製し、そしてユウロピウム含有量とタンパ
ク質濃度についてアッセイした。このタンパク質は使用するまで−８０℃で貯蔵
した。
【０２８５】 （ＶＬＡ−４を発現する細胞系（ＣＨＯ／ＶＬＡ−４）の構築） α４及びβ１のｃＤＮＡで安定的にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞系
を結合アッセイで使用した。ヒトα４の遺伝子は米国菌培養収集所（American T
ype Culture Collection）から取得し、そして哺乳動物発現ベクターｐＣＩ−ｎ
ｅｏ（Promega、ウィスコンシン州マディソン）のＸｈｏＩ及びＸｂａ部位間で
再クローン化した。β１遺伝子はヒト末梢白血球ｃＤＮＡからＰＣＲで増幅し、
そして開始コドンがコンセンサスコザック（Kozak）配列に関連して配置される
ように操作した。この遺伝子をＣＭＶプロモーター及びキメライントロンの下流
のｐＣＩ−ｎｅｏ中に再クローン化した。
【０２８６】 ＣＨＯ−Ｋ１細胞はα４及びβ１遺伝子をコードしているプラスミドで安定的
にコ・トランスフェクションし、そして高レベルのＶＬＡ−４を発現する単一細
胞は蛍光セルソーティング（ＦＡＣＳ）で選択した。ＦＡＣＳ分析で使用した抗
体は：抗−α４−ＰＥ複合体（PharMingen、カリフォルニア州サンディエゴ）及
び抗−β１−ＦＩＴＣ複合体（Biosource、カリフォルニア州カマリロ）であっ
た。それぞれ４００，０００及び３０，０００部位／細胞のα４及びβ１サブユ
ニットを発現する細胞系４Ｂ４を上記結合アッセイで使用した。サブユニット数
は、クオンタム・シンプリー・セルラー（Quantum Simply Cellular）微小ビー
ズ（Flow Cytometry Standards Corporation、プエルトリコ）を標準品として使
用してＦＡＣＳ分析で測定した。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１０ｍ
Ｍヘペス、ｐＨ７．５、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＦ１２培地中で
１：４８の継代／週を使用して維持した。
【０２８７】 （結合アッセイ） ＣＨＯ／ＶＬＡ−４細胞は、３０，０００個の細胞／ウエルで９６ウエル微量
滴定プレートに播き、そして集密的になるまで３７℃、５％ＣＯ2で４８時間イ
ンキュベートした。アッセイ当日、ウエルの中身を空け、そして２５ｍＭヘペス
、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、
２ｍＭ ＭｎＣｌ2を含有する洗浄緩衝液３５０μｌで２回洗浄した。次いで、こ
のプレートの液体を抜き取り、そして紙タオル上でブロット乾燥して、緩衝液を
除去した。
【０２８８】 試験化合物は、２ｎＭのユウロピウム標識Ｄ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タ
ンパク質の存在下、アッセイ緩衝液（０．１％ウシ血清アルブミン、２０μＭ
ＤＴＰＡ及び１％ジメチルスルホキシドを一緒に有する洗浄緩衝液）中で連続希
釈した。使用した最終濃度は０．１ｎＭから１０μＭまでの範囲であった。試験
化合物混合物の５０μｌ分別物を上記プレート中の重複ウエルに加えた。総結合
用対照ウエルには試験化合物を加えなかった。非特異的な結合ウエルは抗−α４
モノクローナル抗体（Ｌ２５．３、Becton Dickinson、マサチューセッツ州ベッ
ドフォード）を含有していた。
【０２８９】 上記細胞は、ユウロピウム標識Ｄ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質の
存在下、室温で少なくとも３０分間試験化合物混合物と共にインキュベートした
。次いで、細胞は、スカトロン（Skatron）プレート洗浄器及びブロット乾燥を
使用して、洗浄緩衝液３５０μｌで３回洗浄した。ＤＥＬＦＩＡ強化溶液の１０
０μｌ分別物を各ウエルに加え、続いて室温で１０分間穏やかに撹拌した。結合
したユウロピウム標識ＶＣＡＭ−ＩｇＧ融合タンパク質の量は時間分解型蛍光測
定（モデル：VictorTM、Wallac Inc.、メリーランド州ガイザースバーグ）で測
定した。
【０２９０】 結合パーセントは：［（ＦT−ＦNS）−（Ｆ1−ＦNS）］／（ＦT−ＦNS）×１
００（式中、ＦT及びＦNSはそれぞれ、試験化合物の不存在下及び抗−α４モノ
クローナル抗体含有における、細胞と結合したユウロピウム標識Ｄ１Ｄ７−ＶＣ
ＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質の蛍光シグナルである）として計算した。Ｆ1は試験
化合物を含有するウエル中の蛍光である。ＩＣ50（ＣＨＯ／ＶＬＡ−４細胞に対
するＶＡＣＭの結合を５０％阻害するインヒビターの濃度）は曲線のあてはめル
ーチン、ＰＲＩＺＭ（GraphPad Software, Inc.、カリフォルニア州サンディエ
ゴ）で測定した。
【０２９１】 （ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４発現細胞の接着） この二次的な機能アッセイを使用して、ＶＬＡ−４介在性細胞接着阻害におけ
る試験化合物の強度を測定した。
【０２９２】 （ＶＣＡＭ被覆プレートの調製） Ｄ１Ｄ７−ＶＣＡＭ ＩｇＧ融合タンパク質（リン酸緩衝食塩液、ＰＢＳ中１
．５μｇ／ｍＬ）の５０μｌ分別物を９６ウエルコスター（Costar）平底プレー
ト（Costar、ニュージャージー州フランクリンレイクス、カタログ番号２５８０
）の各ウエルに加えた。次いで、このプレートを４℃で一夜インキュベートした
。アッセイ当日、ウエルの中身を空にし、そして３５０μｌのＰＢＳで２回洗浄
した。次いで、このプレートは、ＰＢＳ中１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、
Sigma、カタログ番号Ａ９４１８）１００μｌを使用して室温で少なくとも１時
間ブロックした。
【０２９３】 （細胞調製） ジャーカット細胞（クローンＥ６−１）は米国菌培養収集所から取得し、そし
てＲＰＭＩ培地、１０ｍＭヘペス、ｐＨ７．５、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、
１０％ＦＣＳ中で１：６４の継代／週を使用して維持した。アッセイを実施する
直前に、ジャーカット細胞はＲＰＭＩ培地中５μＭのカルセイン−ＡＭ（Molecu
lar Probe、オレゴン州ユージーン、カタログ番号Ｃ１４３０）を使用して、暗
所中室温で３０分間標識した。標識した後、細胞はＲＰＭＩ培地で２回洗浄し、
そして１×１０6個の細胞／ｍＬで再度懸濁した。
【０２９４】 （細胞接着アッセイ） アッセイ直前に、ＢＳＡ溶液をＶＣＡＭ被覆プレートから取り出した。次いで
、プレートをＲＰＭＩ培地で２回洗浄した。標識ジャーカット細胞の１００μｌ
分別物を各ウエルに加え、続いてインヒビター溶液５０μｌを加えた。最終イン
ヒビター濃度は１ｎＭから１０μＭまでの範囲であり、そして各濃度は三重複物
で試験した。これらのインヒビターと細胞は暗所中室温で１時間インキュベート
した。インキュベーションに続いて、プレートは、ＰＢＳを満たした容器中に静
かに浸漬し、次いでＰＢＳ中で表面を下にひっくり返した。ウエルから液体を抜
き取り、そして紙タオル層上でブロット乾燥した。０．１％トリトンＸ−１００
の５０μｌ分別物を各ウエルに加えた。このプレートを暗所で１０分間インキュ
ベートした。ジャーカット細胞の接着は、４８５ｎＭの励起及び５３０ｎＭの発
光にセットしたミリポア・サイトフルオル２３００システム（Millipore Cytofl
uor 2300 System）プレートリーダーで定量した。ＩＣ50（ジャーカット細胞の
接着を５０％阻害するインヒビターの濃度）は曲線のあてはめルーチン、ＰＲＩ
ＺＭ（GraphPad Software, Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ）で測定した
。
【０２９５】 （合成方法） 本発明の化合物は標準的な化学的合成方法並びにコンビナトリー化学の方法、
例えば公開されたＰＣＴ出願、ＷＯ ９５／３０６４２中に記載されている方法
で製造することができる。
【０２９６】 （合成実施例） 一般的な合成方法は以下の実施例で説明される。これらの特定の実施態様は説
明のためにだけ提示されており、そして本発明を限定するように意図したもので
はない。示された全ての材料又はプロセス工程における修正や改変は当該技術分
野の熟練者には容易に明白であろう。他に示されていない限り、或る実施例で使
用されている固相支持体はテンタゲル（商標）−Ｓ−ＰＨＢ樹脂である。この樹
脂は、ジクロロメタン中９０％のトリフルオロ酢酸を使用して開裂することがで
きるパラ−ヒドロキシベンジルリンカーを有している。この樹脂に対する負荷は
０．２７から０．３０ｍｍｏｌ／ｇの間で変動し、そして２倍負荷されることは
ない。
【０２９７】 （実施例１）
【０２９８】
【化１１５】
【０２９９】 ５００ｍＬの三頸丸底フラスコにＴＨＦ ２００ｍｌとＮａＨ（１．５ｇ、６
２．９ｍｍｏｌ）を入れた。１−ビニル−２−ピロリジノン（６．９ｇ、６２．
９ｍｍｏｌ）及び３−ヨード安息香酸メチル（１５．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を１５分間かけて上記フラスコに滴下して加えた。
添加完了後、反応混合物を１時間加熱還流した。この反応容器を室温に冷却し、
そしてその後６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を注意して加えた。反応物を真空下で
濃縮してＴＨＦを除去し、そしてその後６Ｎ ＨＣｌの更なる分別物（１００ｍ
Ｌ）を添加し、そしてこの反応物を１４時間還流した。ＮａＨＣＯ3をｐＨ９に
なるまで加えて反応を停止させ、そしてその後この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽
出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮して黄色油状
物を得た。
【０３００】 次いで、この油状物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に入れ、そして−７８℃に冷
却した。次いで、ＮａＢＨ4（３．５ｇ、９６．５）を滴下して加え、そしてこ
の反応物を２時間かけて室温に暖めた。酸性になるまで６Ｎ ＨＣｌを加えて反
応を停止させ、そしてその後４０％の水性ＮａＯＨを加えて塩基性にした。この
溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
その後真空下で濃縮して１１．４ｇを黄色油状物として得た。
【０３０１】 次いで、上記アミンは、５０％のジオキサン：Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中にアミ
ンを入れそしてＫ2ＣＯ3を塩基性になるまで加えてＢｏｃで保護した。この溶液
にＢｏｃ無水物（９．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその後室温で１４時
間撹拌した。酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させた。この溶液
をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色
粘性油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン）にかけて７．０ｇのＡを得た。
【０３０２】
【化１１６】
【０３０３】 メタノール１００ｍＬ中の２−ブロモフェニル酢酸１５．８ｇ（７３．５ｍｍ
ｏｌ）に塩酸（気体）を１０分間吹き込んだ。得られた溶液を１００ｍＬの水と
１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒
を減圧下で除去してメチル−２−ブロモフェニルアセテート１６．８ｇ（７３．
５ｍｍｏｌ）を得、そしてこれを２５０ｍＬの丸底フラスコ中アルゴン下で１−
ビニル−２−ピロリジノン９．０ｇ（８０．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ１００
ｍＬと一緒に合わせた。
【０３０４】 このフラスコに水素化ナトリウム（９５％）３．５ｇ（１４７ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの溶液を室温で１０分間撹拌した。還流冷却器を付け、そしてこの
混合物を１時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で
除去した。得られた混合物に塩酸水３０ｍＬと水５０ｍＬの溶液を加え、そして
溶液の温度が９６℃に達するまでは冷却器を付けないで加熱還流し、そしてこの
温度で冷却器を付け、そして溶液を１６時間還流させた。この溶液を室温に冷却
し、４０％の水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2各１
５０ｍＬで３回抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して２−（２−ブ
ロモベンジル）−１−ピロリン１５．０ｇ（６３．０ｍｍｏｌ、８６％）を得た
。
【０３０５】 −７８℃に冷却した８０：２０のメタノール：水性酢酸溶液中の２−（２−ブ
ロモベンジル）−１−ピロリン１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム５．３ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分間かけて加えた。こ
の混合物を室温に暖めながら１時間撹拌し、そしてこの温度で溶媒を減圧下で除
去し、水１５０ｍＬを加え、そしてこの溶液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
とし、そしてこれをＣＨ2Ｃｌ2各１００ｍＬで１０回抽出して、エマルジョンを
得た。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして溶媒を真空下で除去して、ベンジルプロリン１４．６ｇ（６０
．８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【０３０６】 上記ベンジルプロリン１４．６ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム飽
和水溶液７０ｍＬ中溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート重炭酸塩１５．１
ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。
次いで、この溶液を塩酸水溶液２００ｍＬと酢酸エチル２００ｍＬ間に分配した
。酢酸エチル層を塩化ナトリウム飽和水溶液２００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して残渣を得、そしてこの残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製
して１１．５ｇ（３３．８ｍｏｌ、５６％）の純粋なＡ’を得た。
【０３０７】
【化１１７】
【０３０８】 Ａ（１．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、そし
てＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）2（２３ｍｇ、０
．３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）3（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メチルア
クリレート（０．４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（０．５ｇ、５．５
ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８０℃に１４時間加熱した。次いで
、この反応混合物を室温に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた
。次に、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその
後真空下で濃縮して褐色油状物を得た。この油状物を、２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サンを使用してクロマトグラフィーにかけてアルケンエステル１．３２ｇを無色
の粘性油状物として得た。
【０３０９】 次に、上記アルケンエステル（１．３２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を水素添加に付
した。このアルケンをパール（Parr）水素添加ボトルに入れ、ＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を不活性雰囲気下で加えた。次いで、
このボトルを４５ｐｓｉの水素で加圧し、そして室温で４時間振とうした。次い
で、この溶液をセライトでろ過し、そして真空下で濃縮してアルカンエステル１
．２９ｇを得た。
【０３１０】 上記アルカンエステル（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）
、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２０
０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）で鹸化した。この反応物を室温で３時間撹拌し、そし
てその後１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注いだ。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ
で３回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮してアルカン酸
１．０２ｇを黄色固形物として得た。
【０３１１】 次に、上記アルカン酸（１．０２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）は２５％ＴＦＡ／ＣＨ 2 Ｃｌ2溶液を添加して脱保護し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、得られ
た混合物を真空下で濃縮し、そして脱保護した酸を５０％ジオキサン／水に溶解
し、Ｋ2ＣＯ3（１．２ｇ）及びＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）
を加えて直ちに保護した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、そしてその後１
Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽
出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して、４９５ｍｇの１を
白色の結晶性固形物として得た。
【０３１２】
【化１１８】
【０３１３】 乾燥した樹脂（５００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小さな振とう容器に入れた
。次いで、この容器にＤＭＦ ９ｍＬ（２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（
１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
を入れた。引き続いて、この容器を室温で１６時間振とうした。内容物から液体
を抜き取り、そして樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。次
いで、５０％ピペリジン／ＤＭＦ １０ｍＬを上記の振とう容器に加えそして室
温で２時間振とうしてＦｍｏｃ基を除去した。得られたアミン樹脂はＤＭＦ、Ｍ
ｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。
【０３１４】 上記樹脂に、ＤＭＦ ９ｍＬ、４−［Ｎ’−（ｏ−トリルウレア）−フェニル
酢酸（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１９６ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を
室温で１４時間振とうし、そしてその後液体を抜き取り、そしてＤＭＦ、ＭｅＯ
Ｈ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。次いで、この化合物を樹脂から切り離し、そ
してろ液を集め、そしてその後真空下で濃縮した。得られた油状物は、この油状
物をＭｅＯＨ中に取りそしてＥｔ2Ｏ中に徐々に添加して沈殿物が形成するまで
磨砕した。この沈殿物を集めそして真空下で乾燥して、６７ｍｇの１’を白色の
結晶性固形物として得た。
【０３１５】 （実施例２）
【０３１６】
【化１１９】
【０３１７】 Ａ（４．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、そし
てＮＥｔ3（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１
６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリメ
チルシリルアセチレン（１．３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加
えて反応を停止させた。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を１
５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて、３．８ｇの
２を無色の粘性油状物として得た。
【０３１８】
【化１２０】
【０３１９】 ジシクロヘキシルボラン溶液は、シクロヘキセン（２．３ｍＬ）の無水ＴＨＦ
６ｍＬ中溶液にボラン−ＴＨＦ（１２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え
ることによって生じさせた。この溶液を０℃で更に１時間撹拌した。次いで、上
記アセチレン（２）（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴
下して加え、そしてその後１時間かけて室温に温めた。次いで、この反応混合物
をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその後０℃に再度冷却した。次いで、
２Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（３．５ｍＬ）の溶液を滴下して加
えた。次に、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてその後４０℃に２．
５時間温めた。次にこの混合物を室温に冷却し、そして２Ｎ ＮａＯＨを更に６
ｍＬ加えた。有機物を真空下で除去し、そして残っている水溶液をＥｔ2Ｏで３
回抽出し、そして有機物を廃棄した。次に、上記の水性抽出物を１Ｎ ＨＣｌで
酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空
下で濃縮して、当該フェニル酢酸１．７ｇを黄褐色の結晶性固形物として得た。
【０３２０】 次に、上記酸（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶
液を添加して脱保護し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物
を真空下で濃縮し、そして脱保護された上記酸を５０％ジオキサン／水に溶解し
、Ｋ2ＣＯ3（１５ｇ）及びＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え
て直ちに保護した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、そしてその後１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。次に、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して、１．７ｇの３を白色の結晶
性固形物として得た。
【０３２１】
【化１２１】
【０３２２】 乾燥した樹脂（５００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小さな振とう容器に入れた
。次に、この容器にＤＭＦ ９ｍＬ、３（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＣ（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）を入れた。引き続いて、この容器を室温で１６時間振とうした。内容物か
ら液体を抜き取り、そして樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し
た。次に、５０％ピペリジン／ＤＭＦ １０ｍＬを上記振とう容器に加えそして
室温で２時間振とうしてＦｍｏｃ基を除去した。得られたアミン樹脂をＤＭＦ、
ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。
【０３２３】 上記樹脂に、ＤＭＦ ９ｍＬ、４−［Ｎ’−（ｏ−トリルウレア）−フェニル
酢酸（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１９６ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を
室温で１４時間振とうし、そしてその後液体を抜き取り、そしてＤＭＦ、ＭｅＯ
Ｈ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。次に、この化合物を樹脂から切り離し、そし
てろ液を集め、そしてその後真空下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ中に
取りそしてＥｔ2Ｏ中に徐々に加えて沈殿物が形成するまで磨砕した。この沈殿
物を集めそして真空下で乾燥して、５２ｍｇの３’を白色の結晶性物質として得
た。
【０３２４】 （実施例３）
【０３２５】
【化１２２】
【０３２６】 上記の２（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に入れそ
してこの溶液にＫＯＨ（１．４ｇ）を加えてこのアセチレン（２）を脱保護した
。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物混合物を真空下で濃
縮しそして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出
し、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥しそしてその後真空下で濃縮して、脱保
護された上記アセチレン０．５６ｇを褐色油状物として得た。
【０３２７】 次に、脱保護された上記アセチレン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（５０ｍＬ）中に入れ、そして−７８℃に冷却した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ
溶液、４．７ｍＬ）を滴下して加え、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。次
に、ＣＯ2ガスをこの反応混合物中に１５分間吹き込み、そしてその後この反応
物を固体ＣＯ2上に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加して反応を停止さ
せ、そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ4
で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して当該プロピオン酸（０．７１ｇ）を白
色固形物として得た。
【０３２８】 次に、２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液を加えて上記アルカン酸（０．７１ｇ）
を脱保護し、そして室温で２時間撹拌した。次に、得られた混合物を真空下で濃
縮し、そしてこの脱保護された酸を５０％ジオキサン／水に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（
１５ｇ）及びＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えて直ちに保
護した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ（１０
０ｍＬ）中に注いだ。次に、この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して４を褐色の油状物として得た。次にこの
油状物を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにかけ
て、所望の化合物１１０ｍｇを得た。
【０３２９】
【化１２３】
【０３３０】 乾燥した樹脂（５００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小さな振とう容器に入れた
。次に、この容器にＤＭＦ ９ｍＬ、４（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＣ（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）を入れた。引き続いて、この容器を室温で１６時間振とうした。内容物か
ら液体を抜き取り、そして樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し
た。次に、上記の振とう容器に５０％ピペリジン／ＤＭＦ １０ｍＬを加えそし
て室温で２時間振とうしてＦｍｏｃ基を除去した。得られたアミン樹脂をＤＭＦ
、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。
【０３３１】 上記樹脂に、ＤＭＦ ９ｍＬ、４−［Ｎ’−（ｏ−トリルウレア）−フェニル
酢酸（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１９６ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を
室温で１４時間振とうし、そしてその後液体を抜き取り、そしてＤＭＦ、ＭｅＯ
Ｈ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。次いで、この化合物を樹脂から切り離し、そ
してろ液を集め、そしてその後真空下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ中
に取りそしてＥｔ2Ｏ中に徐々に加えて沈殿物が形成するまで磨砕した。この沈
殿物を集めそして真空下で乾燥して、２７ｍｇの４’を白色の結晶性物質として
得た。
【０３３２】 （実施例４）
【０３３３】
【化１２４】
【０３３４】 上記ヨウ化物（Ａ）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に
入れ、そして−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（２．２１ｍＬ、１．６Ｍ溶
液）を滴下して加え、そしてその後冷却浴を除き、そしてガスＣＯ2を１０分間
吹き込んだ。この反応混合物をドライアイス上に注ぎ、そしてその後１Ｍ ＨＣ
ｌ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有
機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して当該安息香酸０．３
２ｇを白色の結晶性固形物として得た。
【０３３５】 次に、２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液を添加して上記安息香酸（０．３２ｇ、
１．６８ｍｍｏｌ）を脱保護し、そして室温で２時間撹拌した。次に、得られた
混合物を真空下で濃縮し、そして脱保護された上記酸を５０％ジオキサン／水に
溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１５ｇ）及びＦｍｏｃ−Ｃｌ（０．４４ｇ、１．６７ｍｍｏ
ｌ）を加えて直ちに保護した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、そしてその
後１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。次に、この溶液をＥｔＯＡｃで３回
抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその後真空下で濃縮して０．３８ｇの５を
白色の結晶性固形物として得た。
【０３３６】
【化１２５】
【０３３７】 乾燥した樹脂（５００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小さな振とう容器に入れた
。次いで、この容器にＤＭＦ ９ｍＬ、５（１７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＣ（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍ
ｍｏｌ）を入れた。引き続いて、この容器を室温で１６時間振とうした。内容物
から液体を抜き取り、そして樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄
した。次にこの振とう容器に５０％ピペリジン／ＤＭＦ １０ｍＬを加えてＦｍ
ｏｃ基を除去し、そして室温で２時間振とうした。得られたアミン樹脂をＤＭＦ
、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。
【０３３８】 上記樹脂に、ＤＭＦ ９ｍＬ、４−［Ｎ’−（ｏ−トリルウレア）］−フェニ
ル酢酸（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（１９６ｍｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物
を室温で１４時間振とうし、そしてその後液体を抜き取り、そしてＤＭＦ、Ｍｅ
ＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。次いで、この化合物を樹脂から切り離し、
そしてろ液を集め、そしてその後真空下で濃縮した。得られた油状物をＭｅＯＨ
中に取りそしてＥｔ2Ｏ中に徐々に加えて沈殿物が形成するまで磨砕した。この
沈殿物を集めそして真空下で乾燥して、５１ｍｇの５’を白色の結晶性固形物質
として得た。
【０３３９】 （実施例５） （Ｅ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸
【０３４０】
【化１２６】
【０３４１】 ４−ホスホノメチル安息香酸トリエチル（９０４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．
０Ｍ、３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を同じ温度で１時間継続
した。この混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃプロリナール（５００ｍ
ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１時間かけて室温に温めた
。２時間撹拌した後、この混合物は水で反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（Ｅ）−４−［２−［１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸エ
チル７１３ｍｇ（８２％）を無色の結晶性固形物として得た。融点６８〜７０℃
；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０、１６９７、１６８１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．３９（１２Ｈ，ｍの連続）、１．７７〜１．９３（３Ｈ，ｍ）、２
．１１（１Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、４．３４〜４．５４（合計３Ｈ，
ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、７．
３９（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ27ＮＯ4とし
て）：Ｃ、６９．５４；Ｈ、７．８８；Ｎ、４．０５。測定値：Ｃ、６９．５２
；Ｈ、８．０８；Ｎ、４．０７。
【０３４２】 （Ｅ）−４−［２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジ
ニル］エテニル］安息香酸エチル（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（３ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を
３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を加えて残渣を
塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾燥しそして真空下で濃縮して、（Ｅ）−４−［２−（
２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸エチル４３４ｍｇ（８７％）を褐色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、１．５２〜２．０６（４Ｈ，ｍの連続）、２．９３〜２．９９（１Ｈ
，ｍ）、３．０７〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．６、７．３Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４１（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０３４３】 （Ｅ）−４−［２−（２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸エチル（４３４
ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸ペンタフルオロフェニル（７９７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3
Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を１５時
間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。この溶液を食
塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡＣ（４：１）を使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて、（Ｅ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテ
ニル］安息香酸エチル９０６ｍｇ（定量的収量）を褐色油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８３〜
２，２０（４Ｈ，ｍの連続）、２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６
３（４Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６２及び４．８
４（合計１Ｈ，ｍ）、６．１８〜６．４７（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜８．０２（
１４Ｈ，ｍの連続）。
【０３４４】 （Ｅ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸エチル（９０６ｍ
ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１４ｍＬ）及びＴＨＦ（１４
ｍＬ）中撹拌混合物を還流下で３日間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ
（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物を吸引して集めた。固形物をＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４５３ｍｇ（５３％）の６を淡黄色
の結晶性粉末として得た。融点１６５〜１６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８２、２
９７４、２６６３、２５３７、１７００、１６８５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ １．７４〜２．１２（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ）、３．３５〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．７４（１Ｈ，ｍ
）、６．２５〜６．４１（１Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０８〜７．９２（１２Ｈ，ｍの連続）、９．００
（１Ｈ，ｍ）、１２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８４（
Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、７
０．７１；Ｈ、６．１４；Ｎ、８．３９。測定値：Ｃ、７０．４６；Ｈ、６．０
７；Ｎ、８．３９。
【０３４５】 （実施例６） ４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−２−ピロリジニル］エチル］安息香酸
【０３４６】
【化１２７】
【０３４７】 （Ｅ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］ベンゾエート（２００ｍｇ
、０．４１４ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ
）中混合物を激しく撹拌しながら１気圧で１時間水素添加した。この混合物をろ
過し、そしてろ液を濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４
：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２０１ｍｇ（定量的
収量）の７を無色の結晶性粉末として得た。融点１８０〜１９０℃；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３３４５、３１２４、３０６０、３０２７、２９６０、２９２７、２８７５
、１７０６、１６７２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．０４〜３
．９６（合計１６Ｈ，ｍの連続）、６．９１〜７．４１（９Ｈ，ｍ）、７．７９
〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31 Ｎ3Ｏ4・２．２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６６．２１；Ｈ、６．８０；Ｎ、７．９
９。測定値：Ｃ、６５．９７；Ｈ、６．２０；Ｎ、７．７２。
【０３４８】 （実施例７） （Ｓ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］ピロリジニル］メトキシ］安息香酸
【０３４９】
【化１２８】
【０３５０】 （Ｓ）−４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フ
ェニルアセチル］ピロリジニル］メトキシ］安息香酸
【０３５１】
【化１２９】
【０３５２】 （Ｓ）−４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］ピロリジニル］メトキシ］安息香酸
【０３５３】
【化１３０】
【０３５４】 ８、９及び１０ Ｂｏｃ−プロリノール（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．４０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びトリフ
ェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌
混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（２．８６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で
滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を還流下で２時間加熱した
。冷却後、この混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして
１Ｎ ＮａＯＨ、水、食塩水で連続して洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサ
ン（１：４、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、（Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メ
トキシ安息香酸エチル４．８８ｇ（９３％）を油状物として得た。
【０３５５】 上記の（Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル
）メトキシ安息香酸エチルにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（５０
ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除
去した後、残っている溶液に水（５０ｍＬ）を加えた。この水溶液をＥｔ2Ｏ（
２回）で洗浄し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化した。この混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で
留去して、（Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）メトキシ安息香酸４．２６ｇ（９５％）を結晶性固形物として得た。
【０３５６】 上記の（Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル
）メトキシ安息香酸にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた
。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＥｔ2Ｏを加え、そして得
られた固形物を集めた。この固形物を水（１００ｍＬ）、ジオキサン（５０ｍＬ
）及びＮａＨＣＯ3（４．４ｇ）中に溶解した。この溶液にＦｍｏｃ−Ｃｌ（３
．３４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２０時間
撹拌した。この混合物をＥｔ2Ｏ（２回）で洗浄しそして水性層を分離した。１
Ｎ ＨＣｌを加えてこの層を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、（
Ｓ）−４−（１−Ｆｍｏｃ−２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸５．３６ｇ（
９１％）を粘性油状物として得、そしてこれを放置して結晶化させた。
【０３５７】 ワング（Wang）樹脂（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ）を、（Ｓ）−４−
（１−Ｆｍｏｃ−２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、１．１３
ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ
Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）の混合物中の溶液に懸濁した。この混合物を２０
時間振とうしそして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（
３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して樹脂５２２ｍｇ
を得、そしてこれを使用して８、９及び１０を製造した。
【０３５８】 ８ 上記樹脂（１１５ｍｇ）にピペリジン−ＤＭＦ溶液（５０％ｖ／ｖ、４
ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を１時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ（３回
）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＤＭＦ（４
ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニル酢酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１１５ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を２１時間振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ
（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡ溶液（５０％ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２
時間振とうした。混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣をＳｅ
ｐ−Ｐａｋカラムで精製した。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加え、そし
て得られた固形物を集めて、２５ｍｇの８を淡黄色の結晶性物質として得た。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ+＋１）
【０３５９】 ９ 上記樹脂（６０ｍｇ）にＤＭＦ中のピペリジン溶液（５０％ｖ／ｖ、３
ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ（３回
）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＤＭＦ（２
ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）、３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド
）フェニル酢酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（６０ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を４０時間振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ
（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡ溶液（３０％ｖ／ｖ、３ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を５
時間振とうした。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を
Ｓｅｐ−Ｐａｋカラムで精製した。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加え、
そして固形物を集めて、８ｍｇの９を結晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５０４（Ｍ+＋１）
【０３６０】 １０ 上記樹脂（６３７ｍｇ）にＤＭＦ中のピペリジン溶液（５０％ｖ／ｖ
、２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を４時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ
（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＤＭ
Ｆ（１２ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）、４−（Ｆｍｏｃ−アミノ）フェニル酢
酸（５３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（６６０ｍｇ、１．４３ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を６０時間振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、
ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して６１
７ｍｇの樹脂を得た。この樹脂５７ｍｇにＤＭＦ中のピペリジン（４０％ｖ／ｖ
、２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ（３回
）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。イソシアン酸２−クロ
ロフェニル（０．０５０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＣＨ 2 Ｃｌ2（１ｍＬ）中の樹脂懸濁液に加えた。この混合物を２０時間振とうし、そ
して液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2
Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ溶液（２５％ｖ／
ｖ、２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を１．５時間振とうした。この混合物を
ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣をＳｅｐ−Ｐａｋカラムで精製し
た。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加え、そして固形物を集めて、２ｍｇ
の１０を結晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ+＋１）
【０３６１】 （実施例８） （Ｓ）−３−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フ
ェニルアセチル］ピロリジニル］メトキシ］フェニル酢酸
【０３６２】
【化１３１】
【０３６３】 （Ｓ）−３−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］ピロリジニル］メトキシ］フェニル酢酸
【０３６４】
【化１３２】
【０３６５】 １１及び１２ Ｂｏｃ−プロリノール（３．５１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、
ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（４．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹
拌混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温
で滴下して加えた。添加が完了した後、この混合物を還流下で３時間加熱した。
冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ、水、食塩水で連続して洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し
た後、残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシフェニル酢酸メチル５．
４９ｇ（９０％）を油状物として得た。
【０３６６】 上記の（Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル
）メトキシフェニル酢酸メチルのＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２
０ｍＬ）中の混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣
に水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔ2Ｏ（２回）で抽出し、そして１
Ｎ ＨＣｌを加えて水性層を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそしてその後真空下で濃縮し
て、（Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メ
トキシフェニル酢酸４．４３ｇ（８８％）を粘性の油状物として得た。
【０３６７】 上記の（Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル
）メトキシフェニル酢酸のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中の
混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にＥｔ2Ｏを加えそして放置した。
上部層を傾瀉して取り出して油状物を得た。この油状物の水（１００ｍＬ）、ジ
オキサン（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（６．０ｇ）中混合物にＦｍｏｃ−Ｃｌ
（２．８６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２０時間
撹拌した。この混合物をＥｔ2Ｏ（２回）で抽出し、そして１Ｎ ＨＣｌを加えて
水性層を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（１−Ｆ
ｍｏｃ−２−ピロリジニル）メトキシフェニル酢酸５．０８ｇ（８１％）を粘性
の油状物として得た。
【０３６８】 ワング樹脂（０．７１ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ）を（Ｓ）−３−（１−Ｆｍ
ｏｃ−２−ピロリジニル）メトキシフェニル酢酸（５２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３
０ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）
及びＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）の混合物中の溶液に懸濁した。この混合物を２０時間
振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（３
回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して樹脂５９３ｍｇを
得、そしてこれを１１及び１２の製造に使用した。
【０３６９】 １１ 上記樹脂（７０ｍｇ）のピペリジン−ＤＭＦ（４０％ｖ／ｖ、３ｍＬ
）中混合物を１時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）
、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１．５ｍＬ）、３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル
酢酸（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１５時間振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、
ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＣＨ2Ｃｌ2中の
ＴＦＡ溶液（２５％ｖ／ｖ、２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を３時間振とう
した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣をＳｅｐ−Ｐ
ａｋカラムで精製した。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加えそして固形物
を集めて、８ｍｇの１１を結晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
１８（Ｍ+＋１）
【０３７０】 １２ 上記樹脂（７０ｍｇ）のピペリジン−ＤＭＦ（４０％ｖ／ｖ、３ｍＬ
）中混合物を１時間振とうした。この樹脂をＤＭＦ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）
、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂にＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１．５ｍＬ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
酢酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１５時間振とうし、そして液体を抜き取った。この樹脂をＤＭＦ（３回）、
ＭｅＯＨ（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄した。この樹脂のＴＦＡ−ＣＨ2
Ｃｌ2（２５％ｖ／ｖ、２ｍＬ）中混合物を３時間振とうした。この混合物をろ
過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣をＳｅｐ−Ｐａｋカラムで精製した
。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加えそして固形物を集めて、１１ｍｇの
１２を結晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+＋１）
【０３７１】 （実施例９） ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルア
セチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸
【０３７２】
【化１３３】
【０３７３】 Ｎ−ｂｏｃ−プロリナール（５．９８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（６２
．９５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の冷（−５０℃）撹
拌溶液に，ＣＢｒ4（３９．８０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ
）溶液を徐々に加え、そして撹拌を０℃で１時間継続した。この混合物に飽和Ｎ
ａＨＣＯ3を加え、そして混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3及び
ｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２，２−ジ
ブロモエテニル）ピロリジン７．８４ｇ（７４％）を無色の板状物として得た。
融点６１〜６３；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７２〜２．１９（４Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４
５（２Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５２、３５４、３５６、３５８；元素分析：計算値（Ｃ1 1 Ｈ17ＮＯ2Ｂｒ2として）：Ｃ、３７．２１；Ｈ、４．８３；Ｎ、３．９４。測
定値：Ｃ、３７．１４；Ｈ、４．８３；Ｎ、４．００。
【０３７４】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２，２−ジブロモエテニル）
ピロリジン（７．８１ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の冷（−７
８℃）撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５９Ｍ、２８ｍＬ、４４ｍｍｏ
ｌ）を１０分間かけて加え、そして撹拌を同じ温度で２時間継続した。飽和ＮＨ 4 Ｃｌを添加して反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−
ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチニルピロリ
ジン４．１５ｇ（９７％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．４８（９Ｈ，ｓ）、１．８２〜２．２１（４Ｈ，ｍ）、３．３０〜３
．４５（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０３７５】 ４−ヨード安息香酸エチル（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 （５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９０ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ）の
ｉ−Ｐｒ2ＮＨ（２０ｍＬ）中懸濁液をＮ2下で０．５時間撹拌した。この混合物
に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチニルピロリジン（１．９５
ｇ、１０ｍｍｏｌ）のｉ−Ｐｒ2ＮＨ（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた
。室温で３時間撹拌した後、混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡＣで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を
、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
２−（２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル）ピロリジン２．７７
ｇ（８１％）を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．８５〜２．１２（
４Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、４．５４〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０３７６】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［２−（４−エトキシカルボニ
ルフェニル）エチニル］ピロリジン（２．７５ｇ、８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹
拌した。この混合物を真空下で濃縮しそして飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、そ
してＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、留去
して、２−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル］ピロリジン１
．９５ｇ（定量的収量）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８２〜２．１６（４Ｈ，ｍ
）、３．０１〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．
３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５４〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、７．４
４〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜７．９７（２Ｈ，ｍ）。
【０３７７】 ３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（１８０ｍｇ、
０．６ｍｍｏｌ）、２−（２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル）
ピロリジン（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び触媒ＨＯＢｔのＤＭＦ（１
０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして
固形物を吸引して集めた。残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［２−［１
−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］−２−
ピロリジニル］エチニル］安息香酸エチル１９２ｍｇ（６１％）を淡黄色の非晶
性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．９８〜２．２４（４Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．８９（２Ｈ，
ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．４０（２
Ｈ，ｍ）、４．７８〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜８．００（１４Ｈ，ｍ
）。
【０３７８】 ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル
アセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸エチル（１８４ｍｇ、０．
３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ
）を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏ中に注ぎそし
て１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えて酸性にした。固形物を吸引して集め、そして
ＣＨＣｌ3に溶解した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣をＣ
ＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、６５ｍｇ（３７％）の１３を白色の結
晶性粉末として得た。融点１５４〜１５７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、２９５２
、２６１５、１７１２、１６９３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９
２〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ
，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．８７〜５．１１（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜
９．２６（１４Ｈ，ｍ）、１３．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ４９８（Ｍ+＋１）。
【０３７９】 （実施例１０） ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸
【０３８０】
【化１３４】
【０３８１】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（１．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２−（２−（４−エトキシカルボニルフェニ
ル）エチニル）ピロリジン（１．１２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ １．３２
ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして
固形物を吸引して集めた。この固形物をＣＨＣｌ3に溶解し、そしてＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１
００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［
２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸エチル２．２０ｇ（
８９％）を白色の非晶性固形物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３７〜１．４１（３Ｈ，ｍ）、１．９４〜２
．２２（４Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．８９（２Ｈ，ｍ）
、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．３４〜４．４０（２Ｈ，
ｍ）、４．７２〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８
０〜８．０６（１２Ｈ，ｍ）。
【０３８２】 ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸エチル（２
．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３２ｍＬ）を加え、そして撹拌を一夜継続した。この混合物をＨ2Ｏ中に注
ぎそして１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えて酸性化した。得られた沈殿物を吸引し
て集め、そしてＣＨＣｌ3に溶解した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去
した。残渣をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、５５５ｍｇ（２７％）
の１４を白色の結晶性粉末として得た。融点１６１〜１６４；ＩＲ（ＫＢｒ）３
３３８、２９５４、２８７５、１７０７、１６９１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．９６〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．３２
〜３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．
８７〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜８．５８（１３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ+＋１）
【０３８３】 （実施例１１） ３−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］フェニル酢酸
【０３８４】
【化１３５】
【０３８５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−［２−（３−エトキシカルボニルメチ
ルフェニル）エチニル］ピロリジン（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
、触媒ＨＯＢｔのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物を１
Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物をろ過して集めた。この固形物をＣＨＣｌ3に
溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて油状物を得、そしてこれをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に撹拌
しながら０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。一夜撹拌した後、この混合
物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を吸引して集め、そ
してＣＨＣｌ3に溶解した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残
渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて９２ｍｇ（３９％）の１５を白色の非晶性固形
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９６〜２．１８（７Ｈ，ｍ）
、３．５０〜３．８８（９Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．９８（２Ｈ，ｍ）、６．７
２〜７．９９（１４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ+＋１）。
【０３８６】 （実施例１２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−２−ピロリジニルメトキシ］イソフタル酸
【０３８７】
【化１３６】
【０３８８】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオ
ロフェニルエステル（２．３２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−ピ
ロリジニルメトキシ）イソフタル酸ジメチル（１．５１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（１．０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）
を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈
した。この溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメト
キシ］イソフタル酸ジメチル１．５８ｇ（５５％）を黄色の結晶性固形物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８７〜２．２５（ｍ，合計７Ｈ）、３
．５０〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）
、４．１８〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜８．４
５（ｍ，合計１３Ｈ）。
【０３８９】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニルメトキシ］イソフタル酸ジメチル（１．５６ｇ、２．７
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍ
Ｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で一夜加熱した。得られた混合物を
１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物をＥｔ2Ｏで洗
浄して５７４ｍｇ（３９％）の１６を黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１７１０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８３〜２．１８
（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜４．２８（ｍ，８Ｈ）、６．
９１〜９．０２（ｍの連続，合計１３Ｈ）、１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ+＋１）。
【０３９０】 （実施例１３） ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸
【０３９１】
【化１３７】
【０３９２】 ４−［２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニルエテニ
ル］ベンゾニトリル（２．２６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２３ｍＬ
）中撹拌溶液に水素化ジイソプロピルアルミニウムの１．５Ｍ溶液（トルエン溶
液）（６．０６ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴下して加え
た。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。この溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し
て反応を停止させた。得られた混合物をセライトでろ過し、そしてろ液をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。このろ液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下
で留去して、４−［２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ
ニル］エテニル］ベンズアルデヒド１．８９ｇ（８３％）を黄色のシロップとし
て得た。
【０３９３】 ＮａＯＨ（１．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＡ
ｇＮＯ3（２．１３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０．
５時間かけて０℃で加えた。上記の撹拌混合物に４−［２−［２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］エテニル］ベンズアルデヒド（１．８
９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０℃で２０分間かけ
て滴下して加えた。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。この混合物を
吸引してろ過し、そしてその後熱水で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで洗浄した後
、１Ｎ ＨＣｌを注意しながら添加して水性層を酸性化し、そしてその後ＣＨＣ
ｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、４−［
２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］エテニル］安
息香酸０．７００ｇ（２工程で３５％）を淡黄色の結晶性物質として得た。
【０３９４】 ４−［２−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル）エテ
ニル］安息香酸（０．７００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ベンゼン（１
：４、３０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2の２Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（１．３
２ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この溶液を室温で０．５
時間撹拌した後、溶液を真空下で留去した。得られた油状残渣を、溶出剤として
ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−［２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピ
ロリジニル］エテニル］安息香酸メチル０．６４ｇ（８８％）を淡黄色の結晶性
物質として得た。
【０３９５】 ４−［２−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］エテ
ニル］安息香酸メチル（０．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ
）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹
拌した後、混合物を真空下で留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、そし
てＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して
、４−［２−［２−（２−ピロリジニル］エテニル］］安息香酸メチル０．４５
ｇ（１００％）を黄色の結晶性物質として得た。
【０３９６】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（２８５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、４−［２−（２−ピロリジニル）エテニ
ル］安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中
撹拌混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（ＥＤＣ）（２０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン（ＤＭＡＰ）（１１ｍｇ、０．０９０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得
られた混合物を室温で４８時間撹拌した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に
注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下
で留去した。残渣を、溶出液としてアセトン−トルエン（１：４〜１：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［２−［１−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸メチル０．４７ｇ（９８％）を白色
の結晶性物質として得た。
【０３９７】 ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸メチル（０
．４７ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（５．３６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した
。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、４３
０ｍｇ（９４％）の１７を白色の結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７８〜２．１３（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ
，ｓ）、３．４４〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．７５及び３．８２（３Ｈ，ｓ）
、４．７１（１Ｈ，ｍ）、６．２６〜８．５９（１５Ｈ，ｍ）。
【０３９８】 （実施例１４） ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルア
セチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸
【０３９９】
【化１３８】
【０４００】 ３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（３０５ｍｇ、
１．０１ｍｍｏｌ）、４−［２−（２−ピロリジニル）エテニル］安息香酸メチ
ル（２３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３２ｍｇ、１．２
１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１６４ｍｇ、
１．２１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２ｍｇ、
０．１０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を４８時間撹拌した後、１Ｎ
ＨＣｌを添加して混合物を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去して油状残
渣を得た。残渣を、溶出剤としてアセトン：トルエン（１：４〜１：１、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［２−［１−［３−
メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］−２−ピロリジ
ニル］エテニル］安息香酸メチル０．４３ｇ（８３％）を白色の結晶性物質とし
て得た。
【０４０１】 ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル
アセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸メチル（０．４３ｇ、０．
８３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ溶液（
５．０４ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を２０時間撹拌した後、１Ｎ
ＨＣｌを注意しながら添加して混合物を酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去
して３９７ｍｇ（９５％）の１８を白色の結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７８〜２．１３（４Ｈ，ｍ）、３．１
７〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．７４、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ
，ｍ）、６．２７〜９．２８（１６Ｈ，ｍ）。
【０４０２】 （実施例１５） ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチル］安息香酸
【０４０３】
【化１３９】
【０４０４】 ４−［２−［１−［３−メトキシ−４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エテニル］安息香酸（１８４ｍ
ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（３６８ｍｇ）のＭｅＯＨ中混合物
を大気圧下、室温で水素添加した。この混合物を室温で２１時間撹拌した後、不
溶性の触媒をろ去し、そしてろ液を真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＭ
ｅＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：４〜１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、１２３ｍｇ（６６％）の１９を白色の結晶性物質として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．５５〜２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．
２４（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、
３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜８．５７（ｍ，１３
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ+＋１）。
【０４０５】 （実施例１６） ３−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ安息香酸
【０４０６】
【化１４０】
【０４０７】 ｍ−ヨードフェノール（２０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍ
Ｌ）溶液に１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２０．４ｇ、１８
１．８ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（１６．９ｇ、１３６
．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混濁溶液を３５℃で０．５時間撹拌し、そし
てその後７５℃で０．５時間加熱した。冷却後、この混合物に水３００ｍＬを加
えた。固形物を集め、水で洗浄しそして減圧下で乾燥して、ジメチルチオカルバ
ミド酸Ｏ−ｍ−ヨードフェニル２７．６３ｇ（９９％）を淡黄色の結晶性粉末と
して得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１５４０、１４６３、１２７８、１１９３、１１６６
、１１２４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．３３（ｓ
，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、７．０５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４３
（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．０、７．８Ｈｚ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ9Ｈ10
ＩＮＯＳとして）：Ｃ、３５．１９；Ｈ、３．２８；Ｎ、４．５６。測定値：Ｃ
、３５．２３；Ｈ、３．４０；Ｎ、４．４１。
【０４０８】 ジメチルチオカルバミド酸Ｏ−ｍ−ヨードフェニル（１０．０ｇ、３２．６ｍ
ｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（２５ｍＬ）溶液を２３０℃で１０時間加熱した。冷却後、
反応混合物を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジメチルチオカルバミド酸Ｓ−
ｍ−ヨードフェニル９．３１ｇ（９３％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．０８（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、７．１１
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ３０７（Ｍ+＋１）。
【０４０９】 ジメチルチオカルバミド酸Ｓ−ｍ−ヨードフェニル（５．０１ｇ、１６．３１
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中２８％のＭｅＯＮａ（３
．４６ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３．５時
間撹拌し、そしてその後７０℃で一夜加熱した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌを加えた
。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡＣで希釈した。この溶液をＨ2
Ｏ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮した
。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ｍ−ヨードチオフェノール３．４
２ｇ（８９％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ ３．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ）、７．２３（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６
４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ+）。
【０４１０】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメタノール（４．
３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中撹拌溶液にｐ−ＴｓＣｌ
（５．７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹
拌した。この反応混合物はＨ2Ｏで反応を停止させ、そして留去した。残渣をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロ
リジニルメチル５．７６ｇ（８１％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３６及び１．４１（各ｓ，合計９Ｈ）、１
．８２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）
、３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７
７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ+＋１）。
【０４１１】 ｍ−ヨードチオフェノール（２．６７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）及びｐ−トル
エンスルホン酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチ
ル（３．３４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（９．４ｍＬ）中撹拌混合物に
８Ｎ ＫＯＨ（１．７７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した
。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨ2Ｏ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶
液、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、
そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−ピロリジニル］メチル ３−ヨードフェニルスルフィド１．７
９ｇ（４５％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７８〜２．０１（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．７１（
ｄｔ，１Ｈ）、３．３２〜３．４９（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、３．９０〜４．０２（
ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+＋１）。
【０４１２】 ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル ３−ヨ
ードフェニルスルフィド（１．７６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍ
Ｌ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２
４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１，
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８６．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ
）を加え、次いでＣＯガスを５分間吹き込んだ。得られた混合物を７０℃で一夜
撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈しそして食
塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残
渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−ピロリジニル］メチルチオ安息香酸メチル１．２８ｇ（８７％）を
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４２及び
１．４５（各ｓ，９Ｈ）、１．７９〜２．０５（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．８３（
ｄｔ，Ｊ＝１０．８、３０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．５４（ｂｒ ｍ，
３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９２及び４．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０
４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５２（Ｍ+＋１）。
【０４１３】 ３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチルチ
オ安息香酸メチル（１．４６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）
中撹拌溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、そし
てＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして
減圧下で濃縮して、３−（２−ピロリジニル）メチルチオ安息香酸メチル９４７
ｍｇ（９１％）を褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．４５〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜２．００（ｍ，４Ｈ）
、２．８８〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３
Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８
４（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ２５２（Ｍ+＋１）。
【０４１４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（１．１８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）
、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌し、この混合物に３
−（２−ピロリジニル）メチルチオ安息香酸メチル（９４７ｍｇ、３．７７ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。ＤＭＡＰ（４６０ｍｇ、
３．７７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８３５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、そ
して更に５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を
食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：３、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、３−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メ
チルチオ安息香酸メチル２９４．３ｍｇ（１４％）を淡く黄色がかった非晶性物
として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２８７５、１７２４、１６２０、１２８４、１１８
２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．８６〜２．０５（
ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．９
２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．７７〜６
．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．０、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５４８（Ｍ+＋１）。
【０４１５】 ３−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ安息香酸メチル（１４８．
２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．８ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１９．４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、そし
て得られた混合物を室温で９時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理し
そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：
１、ｖ／ｖ）で溶出して分離用ＴＬＣで精製し、そしてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃから結晶化して８９．７ｍｇ（６２％）の２０を白色粉末として得た。ＩＲ（
ＫＢｒ）２９６０、１７０８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １．８２〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（
ｄｄ，Ｊ＝９．３、１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．５４（ｍ，５Ｈ）、
３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ
，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８
．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１）。
【０４１６】 （実施例１７） ３−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルスルホニル］安息香酸
【０４１７】
【化１４１】
【０４１８】 ３−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香酸メチル（１３
１．８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中撹拌溶液にｍ−Ｃ
ＰＢＡ（１３０．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合
物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして飽和
Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、
食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、３−
［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルスルホニル］安息香酸メチルを非晶
性固形物として得た。この粗製化合物のＴＨＦ（７．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．
８ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（１７．３ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、
そして撹拌を室温で一夜継続した。この反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そし
て１Ｎ ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１
、ｖ／ｖ）を使用して分離用ＴＬＣで精製し、そしてこの粗製の固形物をｎ−ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して６９．９ｍｇ（５１％）の２１を白色の結晶
性粉末として得た。融点２４３〜２４５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９７４、
１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜
２．００（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．６２（ｍ，６Ｈ
）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９９
（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）
、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６
６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ・１ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５６．１７；Ｈ、５．５３；Ｎ、６．７８。測定値：Ｃ、５５．９２
；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．７１。
【０４１９】 （実施例１８） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルスルホニル］安息香酸
【０４２０】
【化１４２】
【０４２１】 ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香酸メチル（３０
０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中撹拌溶液にｍ−ＣＰＢ
Ａ（２９７ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこの反応混合物を
室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして飽和Ｎａ2Ｓ2
Ｏ3溶液で反応を停止させた。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で
洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、４−［［１−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］−２−ピロリジニル］メチルスルホニル］安息香酸メチルを粗製の黄色油
状物として得た。この粗製化合物のＴＨＦ（４．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．１ｍ
Ｌ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（３９．４ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）を加え、そし
て撹拌を室温で一夜継続した。この反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして１
Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除
去し、そして残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で溶出して分
離用ＴＬＣで精製し、そしてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して１２８．
０ｍｇ（４１％）の２２を白色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３８８、２９
７４、１５３７、１２９８、１１５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２
．５４（ｓ，１Ｈ）、３．２０〜３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）
、４．１６（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、
８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ+＋１）；元素分析：
計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ・３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．２１；Ｈ、６．０２
；Ｎ、６．７８。測定値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、５．３７；Ｎ、６．７０。
【０４２２】 （実施例１９） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香酸
【０４２３】
【化１４３】
【０４２４】 ｐ−ヨードフェノール（２０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２０．４ｇ
、１８１．８ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（１６．９ｇ、
１３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７５℃で３．５時間撹拌した。
冷却後、水３００ｍＬを加えた。固形物を吸引して集め、そしてＥｔＯＡｃに溶
解した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で留去
した。この粗製の固形物をＨ2Ｏから再結晶して、ジメチルチオカルバミド酸Ｏ
−ｐ−ヨードフェニル２６．７５ｇ（９６％）を黄色の結晶性粉末として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）１４７９、１２０７、８２７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、６．８３（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ9Ｈ10ＩＮＯＳとし
て）：Ｃ、３５．１９；Ｈ、３．２８；Ｎ、４．５６。測定値：Ｃ、３５．１７
；Ｈ、３．３５；Ｎ、４．４４。
【０４２５】 ジメチルチオカルバミド酸Ｏ−ｐ−ヨードフェニル（１０．０ｇ、３２．６ｍ
ｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（２５ｍＬ）中撹拌溶液を２３０℃で５．５時間加熱した。
冷却後、反応混合物を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジメチルチオカルバミ
ド酸Ｓ−ｐ−ヨードフェニル２．５５ｇ（２６％）を白色の結晶性粉末として得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）３２９９、１６５１、１４６９、１３７１ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．０３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．０８（
ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ+＋１）；元素分析：
計算値（Ｃ9Ｈ10ＩＮＯＳとして）：Ｃ、３５．１９；Ｈ、３．２８；Ｎ、４．
５６。測定値：Ｃ、３５．４９；Ｈ、３．２８；Ｎ、４．４３。
【０４２６】 ジメチルチオカルバミド酸Ｓ−ｐ−ヨードフェニル（２．５５ｇ、８．３１ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（４９５ｍｇ、９．１４ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。冷却後、１Ｎ
ＨＣｌを加え、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希
釈し、そしてＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を
減圧下で濃縮し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ｐ−ヨードチ
オフェノール１．７５ｇ（８９％）を淡黄色の結晶性固形物として得た。ＩＲ（
ＫＢｒ）２５５９、１０９７、１００２、８０６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２
３６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ6Ｈ5ＩＳとして）：Ｃ、３０．５３；
Ｈ、２．１３。測定値：Ｃ、３０．５７；Ｈ、２．１５。
【０４２７】 ｐ−ヨードチオフェノール（１．７５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル
（２．３９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（１２．７ｍＬ）中撹拌混合物に
８Ｎ ＫＯＨ（１．２７ｍＬ）を室温で加え、そして得られた混合物を同じ温度
で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨ2Ｏ
、飽和ＮＨ4Ｃｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を減
圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、［Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチル ４−ヨードフェニルスルフ
ィド１．４９ｇ（５３％）を淡く黄色がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｓ，９Ｈ）、１．７８〜２．０１（ｂｒ ｍ，
４Ｈ）、２．７１（ｄｔ，１Ｈ）、３．３２〜３．４９（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、３
．９０〜４．０２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３
Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+＋１）。
【０４２８】 ［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチル ４−
ヨードフェニルスルフィド（１．４９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６
ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０９ｍＬ、７．
８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び１，
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７３．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた撹拌混合物にＣＯガスを５分間誘導し、そしてこの混合
物を７０℃で一夜撹拌した。冷却後、この混合物を少量にまで濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減
圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチルチオ安息香酸メチル
１．１６ｇ（９３％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．５１及び１．４７（各ｓ，９Ｈ）、１．７８〜２．０５（ｂｒ
ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、３７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４
〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２
７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
３５２（Ｍ+＋１）。
【０４２９】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチルチ
オ安息香酸メチル（１．１６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
中撹拌溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処理した。この
混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＫＯＨで乾燥しそし
て減圧下で濃縮して、４−（２−ピロリジニル）メチルチオ安息香酸メチル７６
７ｍｇ（９２％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ（ｄｔ，Ｊ＝３．９、１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜２．０９（
ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．４
０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３、
１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．０７（ｂｒ，１Ｈ）、７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ+＋１）。
【０４３０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（１．３０ｇ、４．１３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５４９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物にトリフルオロ酢酸ペンタフルオロ
フェニルを０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物
を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物を吸引して集めた。この粗製の固形物
を０．１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ｎ−ヘキサンで洗浄しそして４０℃で乾燥して、３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ペン
タフルオロフェニル１．９１ｇ（９６％）を淡く褐色がかった結晶性粉末として
得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７８５、１２２４、１２１６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３
．９０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４
８１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５７．５１；Ｈ、３．５７；Ｎ、５．８３。測定値：Ｃ、５７．４０；Ｈ
、３．７５；Ｎ、５．６８。
【０４３１】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（１．４７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、４−（２−ピロリ
ジニル）メチルチオ安息香酸メチル（７６７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3
Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で
一夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そして
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香
酸メチル１．３６６ｇ（８２％）を白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ
）１７８５、１２２４、１２１６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）δ １．８８〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（
ｄｄ，Ｊ＝９．８、１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、
３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．１、１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２
９（ｓ，１Ｈ）、６．７８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．２６（ｍ，
５Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５４８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして
）：Ｃ、６５．２６；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．６１。測定値：Ｃ、６５．４８；
Ｈ、６．２０；Ｎ、７．４７。
【０４３２】 ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香酸メチル（３０
０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．１ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３９．４ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）を加え、そし
てこの反応混合物を室温で一夜そして５０℃で９時間撹拌した。この混合物をＣ
ＨＣｌ3で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製固形物をｎ−ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨから再結晶して２１８．６ｍｇ（７５％）の２３を
白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８、２９５２、１５９６、
１５３６、１２９９、１１５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ １．８２〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９１
（ｄｄ，Ｊ＝９．８、１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．５２（ｍ，３Ｈ）
、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｍ，１Ｈ）
、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（
ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｓ・５／
４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．６３；Ｈ、６．０７；Ｎ、７．３６；Ｓ、５．７
７。測定値：Ｃ、６２．６２；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．３６；Ｓ、５．６７。
【０４３３】 （実施例２０） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルスルフィニル］安息香酸
【０４３４】
【化１４４】
【０４３５】 ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルチオ］安息香酸メチル（２６
４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−
ＣＰＢＡ（１１８．８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこの混
合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして飽和Ｎ
ａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止させた。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗
浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、４−［［１−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニル］メチルスルフィニル］安息香酸メチルを粗製の非晶性
固形物として得た。この粗製化合物のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中
撹拌溶液にＬｉＯＨ（３４．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を
室温で一夜継続した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で
希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた
粗製固形物をｎ−ヘキサン−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して１９３．２ｍ
ｇ（７３％）の２４を白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、
２９５６、１７０８、１５２９、１２９９、１２０７、１１５５ｃｍ-1；1Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７０〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、
２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．０２〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４１
〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７５〜７
．８１（ｍ，３Ｈ）、７．９８〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+＋１）、５７２（Ｍ+＋Ｎａ）；元素分析：計算値（Ｃ2 9 Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓ・３／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．４０；Ｈ、５．９４；Ｎ、７
．２９。測定値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．９０。
【０４３６】 （実施例２１） （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０４３７】
【化１４５】
【０４３８】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．９６ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−プロリノール（２．５９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（４．０
６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３．
１０ｍＬ、１５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１４時間
加熱した。この混合物を真空下で留去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、（Ｓ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル３．３４ｇ（７７％）を油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．４３
（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，２
Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，２Ｈ）。
【０４３９】 （Ｓ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸メチル（３．３４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ
）及びＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物
を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。この混合物をＣＨ
Ｃｌ3で抽出し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＣＯ3で乾燥した。有機層を留去
して、（Ｓ）−４−［２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル１．７０ｇ（
７３％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５４〜１
．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９７（
ｍ，１Ｈ）、２．００（ｂｓ，１Ｈ）、２．９３〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．
５２〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍ
，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，２Ｈ）
【０４４０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（３３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１２ｍｇ、１
．６３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び触媒量ＤＭＡＰ
のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を真空下で留去して油状残渣を得、そしてこの残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル５４０ｍｇ（７５％）を油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｂｓ，
３Ｈ）、３．４８〜３．６１（ｍ，合計７Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１
０〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜８．
０８（ｍの連続，合計１３Ｈ）。
【０４４１】 （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５
４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。
この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物
をＥｔ2Ｏで洗浄して２７８ｍｇ（５３％）の２５を白色の非晶性固形物として
得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７０８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
８３〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、
３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．１６
（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｂｓ，１Ｈ）、６．５１〜７．９８（ｍの連続，１２
Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、１２．５７（ｂｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ+）。
【０４４２】 （実施例２２） １−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベ
ンゾイル］−Ｌ−プロリル］−４−ピペリジニル酢酸
【０４４３】
【化１４６】
【０４４４】 ３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−
（１−プロリルピペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４４ｍｇ、１．１６ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４．２ｍ
ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（７ｍＬ）中混合物を室温で２２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及びＨ2Ｏで連続して
洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去した。残渣を、溶
出剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：３０、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）プロ
リル−４−（１−ピペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の結晶性物質とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１２〜１．３３及び１．６２〜２．
２３（各ｍ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．６５、３．１３、３．４７、
３．６７、４．４４及び４．６１（各ｍ，８Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．
０５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１
Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４５】 １−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）プロリル−４−（１−ピペリジ
ニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５％Ｐｄ−Ｃ（２．０８ｇ）のＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中撹拌混合物を大気圧下、室温で９４時間水素添加した。不溶性触媒を除
去し、そしてろ液を真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣ
ｌ3（１：４０〜１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、１−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）プロリル−４−（１−ピ
ペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２７９ｍｇ（５７％）を白色の結晶性物質と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１６〜２．１７、２．６９、３．
０６、３．６７、４．１２及び４．５９（各ｍ，１７Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ
）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（各ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】 １−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｌ−プロリル−４−（１−ピ
ペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及びＥ
ｔ3Ｎ（０．０８７６ｍＬ、０．６２７ｍｍ０ｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶
液に、イソシアン酸ｏ−トリル（０．０７７７ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を室
温で滴下して加え、そして得られた混合物を室温で更に２１時間撹拌した。この
混合物に氷水を加え、そして沈殿物を吸引して集めた。この粗製の固形物を、溶
出剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：４０、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、１−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンゾイル］−Ｌ−プロリル］−４−（１−
ピペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２５４ｍｇ（７０％）を結晶性固形物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１３〜１．
２５及び１．７６〜２．１４（各ｍ，９Ｈ）、２．６０、３．１８、３．７１、
４．０６及び４．５７（各ｍ，８Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、５．０６（ｍ，
１Ｈ）、６．６３及び６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜７．２３及び７．６４
（各ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】 １−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
ベンゾイル］プロリル］−４−（１−ピペリジニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２
５４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）
中溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注いだ。固形物を吸引し
て集め、水で洗浄しそして風乾して、１７９ｍｇ（７８％）の２６を白色の結晶
性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．４７、１．０５、
１．４４及び１．６２〜１．９９（各ｍ，９Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．
１５〜２．３０、２．３５、２．５６、２．７８、３．０９、３．０４〜３．８
０、４．０５、４．１５及び４．３２（各ｍ，８Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、
４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８２、６．９５、７．１１、７．７７、８．２０、
８．５７及び８．７５（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ+＋１）
；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ6として）：Ｃ、６４．３５；Ｈ、６．５６
；Ｎ、１０．７２。測定値：Ｃ、５５．５８；Ｈ、５．８９；Ｎ、８．７５。
【０４４８】 （実施例２３） （Ｓ）−３−メトキシ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸
【０４４９】
【化１４７】
【０４５０】 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（３．００ｇ、１５．２９ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（３．０８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ
）、Ｐｈ3Ｐ（４．８１ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌
溶液にＤＩＡＤ（３．６１ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られ
た混合物を還流下で６．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を留去し、
そして溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−メトキシ−４−［１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸エ
チルをゴム状物として得た。上記の（Ｓ）−３−メトキシ−４−［１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸エチルをＣＨ 2 Ｃｌ2（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（４５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で２
日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩
基性にした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を留去しそして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
（２０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、（Ｓ）−３−メトキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチル
３．２７ｇ（２工程で７７％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５２〜１．５９（ｍ，１
Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２
．９２〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（
ｓ，３Ｈ）、３．９１〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）。
【０４５１】 （Ｓ）−３−メトキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチル（
４２４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオ
ロフェニルエステル（７２８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２６
ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。そして得られた混合物を室温で一夜撹拌し
た。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で留去し、そして残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−メトキシ−４−［１−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸エチル８３０ｍｇ（９５％）を非晶
性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．８８〜２．２０（ｍ，４Ｈ，ｍ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、
３．４４〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ，７Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｍ，１
Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３８〜４．４９（ｍ，１Ｈ
）、６．７１〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
、７．０４〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４
９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０４５２】 （Ｓ）−３−メトキシ−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ
］安息香酸エチル（７６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹
拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還
流下で一夜加熱した。室温に冷却した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
Ｌ）中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物をＥｔ2Ｏで洗浄して
４２９ｍｇ（５９％）の２７を黄色の非晶性固形物として得た。融点１３２〜１
３５；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
８４〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｍ
，２Ｈ）、３．２９〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８２
（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜８．０１（ｍ，１
０Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｓ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ+＋１）。
【０４５３】 （実施例２４） （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］フタル酸
【０４５４】
【化１４８】
【０４５５】 ４−ヒドロキシフタル酸ジメチル（３．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−
Ｂｏｃ−プロリノール（２．８７ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（４．４
９ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３．
４０ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、得られた混合物を還流
下で一夜加熱した。得られた混合物を留去しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
２−ピロリジニルメトキシ］フタル酸ジメチル５．７５ｇ（定量的収量）を油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８６
〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，３
Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜４．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７
．２４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】 （Ｓ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメ
トキシ］フタル酸ジメチル（５．７５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温で５
０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で
塩基性にした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（Ｓ）−４−（２−ピロリジニルメトキシ）フタル酸ジメチル７９０ｍｇ
（１８％）を褐色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８〜
１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９８
（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ，１
Ｈ）、３．８２〜３．９７（ｍ，合計８Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４、８．８Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０４５７】 （Ｓ）−４−（２−ピロリジニルメトキシ）フタル酸ジメチル（２１２ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオロフェニルエ
ステル（３４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１２０ｍｌ、０．８６
ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳ
Ｏ4で乾燥した。溶媒を真空下で留去して、（Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピ
ロリジニルメトキシ］フタル酸ジメチル４１３ｍｇ（９７％）を油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９２〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．２９
（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ，７Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）
、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１
Ｈ）、６．７３〜８．０２（ｍの連続，合計１２Ｈ）。
【０４５８】 （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］フタル酸ジメチル（
４１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を室温で加え、そしてその後得られた混合物を還流下で
一夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中
に注いだ。固形物を集め、水で洗浄し、そして風乾した。この粗製の固形物をＥ
ｔ2Ｏで洗浄して３１０ｍｇ（７９％）の２８を黄色の非晶性固形物として得た
。ＩＲ（ＫＢｒ）１７０１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８７
〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、３．
３８〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１４（ｍ
，１Ｈ）、６．７４〜８．０２（ｍの連続，１０Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、
８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ+＋１）。
【０４５９】 （実施例２５） ３−クロロ−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］安息香酸
【０４６０】
【化１４９】
【０４６１】 ３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６００ｍｇ、３．２１５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（６４７．１ｍｇ、３．
２１５ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．０１ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１０ｍＬ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．８
ｍＬ、３．８９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で
３日間、そして７０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空下で留去しそ
して残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−クロロ−［１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル１．１４７
ｇ（９７％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
１．４６、１．４８（各ｓ，９Ｈ）、１．５９〜１．６３（ｂｒ，１Ｈ）、１
．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｍ，
２Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｂｒ ｍ，１．５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、
３．９７（ｂｒ ｍ，０．５Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、
８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ+＋
１）。
【０４６２】 ３−クロロ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸メチル（１．１４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５
ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加え、そしてこの反応混合物を室
温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処理
した。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＫＯＨで
乾燥し、そして減圧下で濃縮して、３−クロロ−４−（２−ピロリジニル）メト
キシ安息香酸メチル７４１ｍｇ（８９％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．６０〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７８
〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．０
９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．０、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９
（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（
ｄｄ，Ｊ＝４．９、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ+＋１）。
【０４６３】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−
（２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物
を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、
そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣を、溶出剤とし
てｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、３−クロロ−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メ
トキシ］安息香酸メチル（６２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を白色の結晶性固形
物として得た。この化合物のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中撹拌溶液
にＬｉＯＨ（７４．９ｍｇ、３．１２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を
室温で２日間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで
処理した。この溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留
去した。この粗製の固形物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から再結晶
して、５６１．２ｍｇ（９８％）の２９を白色の結晶性物質として得た。ＩＲ（
ＫＢｒ）１６７６、１５９９、１４８７、１２６７、７５８、７５４ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８２〜２．２４（ｍ，４Ｈ
）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，
３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝
１．５、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９
１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄｄ
，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ+＋１）。
【０４６４】 （実施例２６） ３，５−ジクロロ−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］安息香
酸
【０４６５】
【化１５０】
【０４６６】 ３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６００ｍｇ、２．７１４
ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（５４６ｍｇ、２
．７１４ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（８５４ｍｇ、３．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（０．６８ｍＬ、３．２８３ｍｍｏｌ）を室
温で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で３日間、そして７０℃で１８時間
撹拌した。この反応混合物を濃縮しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキ
シ−３，５−ジクロロ安息香酸メチル９８８．８ｍｇ（９０％）を淡く黄色がか
った油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４４
（ｓ，９Ｈ）、１．８８〜２．１５（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、３．４０〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９２、４
．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ+＋１）。
【０４６７】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ
−３，５−ジクロロ安息香酸メチル（９８８ｍｇ、３．２４８ｍｍｏｌ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加え、そしてこの反
応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣を１Ｎ Ｎ
ａＯＨで処理した。この溶液をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、３，５−ジクロロ−４−（２−
ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル６７２ｍｇ（６８％）を淡く黄色がかっ
た油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．６２〜
１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９９
（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０９（ｍ，１
Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９、８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ+＋１）
。
【０４６８】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（３８５．８ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、３，５−ジ
クロロ−４−（２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２４４．３ｍｇ、
０．８０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（４ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去しそし
て残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３，５−ジクロロ−４−［［１−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニル］メトキシ］安息香酸メチルを油状物として得た。この
化合物のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（５７．
７ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で一夜撹拌した
。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＣＨＣｌ3で希釈した。この溶液
を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下
で除去し、そして得られた粗製固形物をｎ−ヘキサン−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3か
ら再結晶して、４２８．２ｍｇ（９１％）の３０を白色の結晶性粉末として得た
。ＩＲ（ＫＢｒ）１６１８、１５３５、１４５４、１２５７、７５４ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８３〜２．２４（ｍ，４Ｈ
）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，
３Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．９、８．
７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４
９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８６（Ｍ+＋
１）
【０４６９】 （実施例２７） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息香酸
【０４７０】
【化１５１】
【０４７１】 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（３．００ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）、
のＭｅＯＨ−ベンゼン（１：４、ｖ／ｖ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2の２．０
Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（８．２ｍＬ、０．０１６４ｍｏｌ）を室温で滴下して加
えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、この混合物を真空下で留去した
。油状残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル４．２３ｇ（７９％）
を淡黄色の結晶性物質として得た。
【０４７２】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（１．０２ｇ、５．０７ｍｍ
ｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、５．０７ｍ
ｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．４６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
中撹拌混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（９５％）（１．
１６ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を還流
下で４６時間加熱した。冷却後、この混合物を真空下で留去した。残渣をＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解しそしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室
温で０．５時間撹拌した後、溶液を真空下で留去した。残渣に水を加え、そして
ＥｔＯＡｃで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ3を加えて水性層を中和し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、３−
ニトロ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル０．６９８ｇ（４９
％）をゴム状物として得た。
【０４７３】 ３−ニトロ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル（０．６６８
ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニル酢酸（１．１２ｇ、３．５７ｍｍ０ｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．４８２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４３．６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及び１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０
．６８４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１５時
間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃを加え、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3及び食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真
空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：２０、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−［３−メト
キシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２
−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル０．９２７ｇ（６８％）
を黄色の結晶性物質として得た。
【０４７４】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル
（０．９１７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ
（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）中混合物を還流下で２時間加熱した。冷却
後、この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、０．８２６ｇ（９２％
）の３１を黄色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．９１、２．０９（１Ｈ，３Ｈ，各ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、
３．５４〜３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．１５、４．５９
（各１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、６．６６、７．２
２（各１Ｈ，各ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１〜７．
２８（４Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
．０、８．８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５６３（Ｍ+＋１）。
【０４７５】 （実施例２８） ３−アミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０４７６】
【化１５２】
【０４７７】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息香酸（１０
１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（０．２４７ｇ）のメタノール
中撹拌混合物を１気圧で４８時間水素添加した。不溶性の触媒を除去し、そして
ろ液を真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６１．０ｍｇ（
６０％）の３２を結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １．９５（４Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．６０、３．９
１、４．１０、４．３４（５Ｈ，各ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８８（２
Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８６〜７．２８（５Ｈ
，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．４５、８．５５（各１Ｈ，各ｓ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+＋１）。
【０４７８】 （実施例２９） ４−［２−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド）−３−メ
トキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香酸
【０４７９】
【化１５３】
【０４８０】 ４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸ベンジル（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−フルオロフェニル（５６１
μｌ、５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＥｔ3Ｎを加えた。得られた混合物を３間撹拌
した。この混合物にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニル酢酸ベンジル２．０６ｇ（定量的収量）を緑色油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．
１４（２Ｈ，ｓ）、６．７９〜７．３７（１２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０９〜８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【０４８１】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸ベンジル（２．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。この
混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして得られた沈殿物を吸引して
集めた。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨから再結晶して、４−［Ｎ’−（２−フ
ルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸１．０４ｇ（６６％）
を白色の結晶性粉末として得た。融点１８５〜１８８（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．７８（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４及び８．３Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）、６．９５〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７
．１９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．
１４〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ15Ｎ2Ｏ4 Ｆとして）：Ｃ、６０．３７；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．８０。測定値：Ｃ、６０
．２０；Ｈ、４．８２；Ｎ、８．６７。
【０４８２】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸（２５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−［２−（４−エトキシカルボニルフェ
ニル）エチニル］ピロリジン（１９５ｍｇ、０．８ｍｍ０ｌ）、ＥＤＣ（２３０
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を吸引して集め、そしてＣＨＣｌ3に溶解した。この溶液を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて所
望の化合物を得、そしてこれをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に０．２
５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この
混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して１４４ｍｇ（３７％）の３３を淡黄色の結晶性粉末として得た
。融点１５２〜１５５（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９２〜
２．２７（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．７８（２Ｈ，ｍ
）、３．８０及び３．８２（合計３Ｈ，各ｓ）、４．８８〜５．１２（１Ｈ，ｍ
）、６．７７〜７．２４及び７．９９〜８．２０（合計７Ｈ，ｍ）、７．４８及
び７．５２（２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８．３）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、９．１８（１Ｈ，ｓ）、１３．１１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ26 Ｎ3Ｏ5Ｆ・２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．４８；Ｎ、７．６２。
測定値：Ｃ、６３．５８；Ｈ、５．１５；Ｎ、７．２２。
【０４８３】 （実施例３０） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−メチル安息香酸
【０４８４】
【化１５４】
【０４８５】 ４−ヨード−２−メチルフェノール（４６５ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（４００ｍｇ、１．９８７ｍｍｏ
ｌ）及びＰｈ3Ｐ（６２５ｍｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹
拌溶液にＤＩＡＤ（０．５ｍＬ、２．４０４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、
そしてこの混合物を７０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮
し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−１−ヨード−３−メチルベン
ゼン６４５．３ｍｇ’７８％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８３〜１．８９（ｍ，１
Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３
．４３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．８１、３．９４（各ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．０８
〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ+＋１）。
【０４８６】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ
−１−ヨード−３−メチルベンゼン（６４５．３ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（０．４７ｍ
Ｌ、３．４０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７．４ｍｇ、０．０７７ｍｍ
ｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３１．４６ｍｇ、
０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌混合物にＣＯガスを１０分間誘導した
。この混合物を７０℃で２日間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希
釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去しそ
して残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−３−メチル安息香酸メチル３０１
．６ｍｇ（５６％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８６〜２．１０（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．
３３（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）、３．８８、４．０４（各ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，２
Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，
Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ+＋１）。
【０４８７】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチロキ
シ−３−メチル安息香酸メチル（３０１．６ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（６ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ）を０℃で加え、そしてこの
混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして１Ｎ ＮａＯＨ
を添加して残渣を塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、３−メチル−４
−（２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル１９２．５ｍｇ（９０％）を油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．５８〜１．
６５（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、
２．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．８、１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｔ，Ｊ＝５
．９、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，
３Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，
Ｊ＝４．９、９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ+＋１）。
【０４８８】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（２１１．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−メチル−
４−（２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１０９．７ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７３．６μｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ
）中混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
た。この溶液を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で
除去しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［［１−［３−メト
キシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２
−ピロリジニル］メトキシ］−３−メチル安息香酸メチル（２４１．６ｍｇ、定
量的収量）を油状物として得た。この化合物のＴＨＦ（４．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ
（１．１ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、
そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し
、そして１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化した。この溶液を食塩水で洗浄し、そして
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製の固形物を
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して１２６．３ｍ
ｇ（５４％）の３４を白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８５、
１６０６、１４５４、１２５７、７５２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８７〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、
２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ
）、４．０８〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ
，Ｊ＝１．５、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５３２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．３４；Ｎ、７．７７。測定値：Ｃ、６６．１６
；Ｈ、６．３７；Ｎ、７．５０。
【０４８９】 （実施例３１） （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］イソフタル酸
【０４９０】
【化１５５】
【０４９１】 ４−アセトキシイソフタル酸ジメチル（１．５２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そして得られた混合物を室
温で３時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去して、４−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル１．２７ｇ（
定量的収量）を白色の結晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３
．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、８．５５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０４９２】 ４−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１．２７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、（
Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（１．２２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3
（１．９０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ
（１．４３ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた撹拌混合
物を還流下で１５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を留去しそ
して残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメトキシ］イソフタル酸ジメ
チル２．１０ｇ（８８％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．２６（ｓ，９Ｈ）、１．８５〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．
４６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、４．１１〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、
４．９５〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３、２４．
９Ｈｚ）、８．１１〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ）
【０４９３】 （Ｓ）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメ
トキシ］イソフタル酸ジメチル（２．０１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２
０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。得
られた混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。この
混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−（２−ピロ
リジニルメトキシ）イソフタル酸ジメチル０．８０ｇ（５３％）を黄色油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ
，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６７
（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．
１８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０４９４】 （Ｓ）−４−（２−ピロリジニルメトキシ）イソフタル酸ジメチル（６１６ｍ
ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中撹拌溶液に３−メトキシ−４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオロエス
テル（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４２５μｌ、３．１２ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。得られた
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し
、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］
イソフタル酸ジメチル１．４１ｇ（定量的収量）を黄色油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８６〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３
Ｈ）、３．４７〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ
，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２２〜４．３７
（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、６．４４〜８．４６（ｍの連
続，１２Ｈ）。
【０４９５】 （Ｓ）−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］イソフタル酸ジメチ
ル（１．４１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０．２
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そしてその後、得られた混合物を還流下で
一夜加熱した。室温に冷却した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中
に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから
再結晶して、１４０ｍｇ（１０％）の３５を白色の結晶性粉末として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８３〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３
Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ
，３Ｈ）、４．０５〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．３２（ｍ，１Ｈ）
、６．７３〜８．５５（ｍの連続，合計１２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６
２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ8・４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５
６．８７；Ｈ、６．２０；Ｎ、６．６３。測定値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、５．５
６；Ｎ、６．５２。
【０４９６】 （実施例３２） ３−メトキシ−４−［２−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］エチニル］安息香
酸
【０４９７】
【化１５６】
【０４９８】 ３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．２０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及
び５％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中
撹拌混合物を１気圧で一夜水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、そして得られた固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶によ
って更に精製して、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル８０５ｍｇ（７８
％）を白色の板状物として得た。融点１２６〜１２８；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７５
、１７００ｃｍ-1；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．
８９（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．９及び８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １８２（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ9Ｈ11ＮＯ3として）：Ｃ、５９．６６；Ｈ、６．１２；Ｎ、７
．７３。測定値：Ｃ、５９．６５；Ｈ、６．１５；Ｎ、７．６５。
【０４９９】 ４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（７２５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を希Ｈ2ＳＯ4（Ｈ2ＳＯ4 ０．５ｍＬとＨ2Ｏ １０
ｍＬから調製した）に０℃で加えた。この混合物にＮａＮＯ2（３３１ｍｇ、４
．８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同じ温度で０．５時間撹拌
した後、この混合物を、冷却し（０℃）撹拌したＫＩ（１．８３ｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）及び触媒ＣｕのＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁溶液中に注いだ。この混合物を
室温で１時間激しく撹拌し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて、４−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチルと３−メトキシ安息香酸メ
チルの混合物（７４８ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０５００】 この油状物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（
５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ2ＮＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混
合物をＮ2下で１時間撹拌し、そしてこの混合物に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−エチニルピロリジン（４８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｉ−Ｐ
ｒ2ＮＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。２時間撹拌した後、混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、
ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−［２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフ
ェニル）エチニル］ピロリジン４３１ｍｇ（４８％）を黄色油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４９（９Ｈ，ｓ）、１．７７〜２．１４（４
Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９１
（３Ｈ，ｓ）、４．６０〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３９（１Ｈ，
ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５５〜７．５７（１Ｈ，ｍ）。
【０５０１】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［２−（２−メトキシ−４−メ
トキシカルボニルフェニル）エチニル］ピロリジン（３９５ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。得られた
混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ 3 を添加して塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、２−［２−（２−メトキシ−４−メトキ
シカルボニルフェニル）エチニル］ピロリジン２３８ｍｇ（８４％）を黄色油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８１〜２．１６（４Ｈ，ｍ）
、２．９３〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．９１（６Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．１
５（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ
）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５０２】 ２−［２−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）エチニル］ピ
ロリジン（２３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
（２６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注
ぎ、そして得られた固形物を吸引して集めた。得られた固形物をＣＨＣｌ3に溶
解し、そしてこの溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＥｔＯＡｃを使用して短いシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し
て油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして撹拌しながら
この溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この溶液を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注い
で固形物を得た。この固形物を集め、水で洗浄し、そして風乾した。この粗製固
形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して２１５ｍｇ（４４％）の３６を
白色の結晶性粉末として得た。融点１４１〜１４５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、
２９５６、２９３５、２８７５、２５９３、１７１１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ １．９１〜２．１４（４Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３
．３８〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、４．８８〜５．０８（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜
８．５６（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ+＋１）。
【０５０３】 （実施例３３） ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【０５０４】
【化１５７】
【０５０５】 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（３．２２ｇ、０．０１６３ｍｏ
ｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（１２．９ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌混合物を大
気圧下、室温で７０時間水素添加した。不溶性の触媒を除去し、そしてろ液を真
空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3（１：２０、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−アミノ−４−ヒド
ロキシ安息香酸メチル１．８９ｇ（６９％）を淡褐色のシロップとして得た。
【０５０６】 ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ
）及び５％Ｐｄ−Ｃ（２．１４ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び３７％水性ホル
ムアルデヒド（１．０８ｍＬ、０．０１２２ｍｏｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（６．１
ｍＬ）中撹拌混合物を大気圧下、室温で２６時間水素添加した。不溶性の触媒を
除去し、そしてろ液を真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ
−ヘキサン（１：１０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．８１７ｇ（
７０％）をシロップとして得た。
【０５０７】 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８１
７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（
０．９２６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１．２１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（９５％）（０．９５３ｍＬ、
４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を還流下で４１時
間加熱した。冷却後、この混合物を真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＥ
ｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１０〜１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけてシロップを得、そしてこのシロップをそれ以上精製し
ないで引き続く反応に使用した。このシロップをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解
しそしてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した後、溶
液を真空下で留去した。残渣に水を加え、そしてＣＨＣｌ3で洗浄した。飽和Ｎ
ａＨＣＯ3を加えて水性層を中和し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ 2 ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４
−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル１．０３ｇ（８９％）をゴム状
物として得た。
【０５０８】 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（２−ピロリジニルメトキシ）安息香
酸メチル（０．５２９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（０．５９７ｇ、１．９０ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢｔ（０．３０８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）（２３．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．４３７ｇ、２
．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。１
Ｎ ＨＣｌを注意しながら加えてこの混合物を中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して、３−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］−フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル
０．６０７ｇ（５６％）を白色の結晶性物質として得た。
【０５０９】 ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（０．６００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中混合物を室温で２１
時間撹拌した。この混合物にＣＨＣｌ3を加え、そして水（１００ｍＬ）−１Ｎ
ＮａＯＨ（４ｍＬ）の混合物で抽出した。抽出物を飽和ＮＨ4Ｃｌで中和し、そ
してＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去し
て、４２８ｍｇ（７０％）の３７を白色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８８、１．９９及び２．１１（４Ｈ
，各ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．６７（６Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｍ
）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．３２（３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９２〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｓ
）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．
４６、８．５５（各１Ｈ、各ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+＋１）。
【０５１０】 （実施例３４） ３−フルオロ−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］安息香酸
【０５１１】
【化１５８】
【０５１２】 ４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２１７μｌ、２．００２ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（４０３ｍｇ、２．００２ｍｍ
ｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（６３０ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中
撹拌溶液にＤＩＡＤ（４７７μｌ、２．４２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得ら
れた混合物を室温で６時間、そしてその後７０℃で一夜撹拌した。この混合物を
真空下で濃縮し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−ブロモ−
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−
３−フルオロベンゼン５４９．４ｍｇ（７３％）を油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｂｒ
ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．４７（ｍ
，２Ｈ）、３．８５、４．０４（各ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ
，２Ｈ）、６．８２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ+＋１）。
【０５１３】 １−ブロモ−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニ
ル］メトキシ−３−フルオロベンゼン（５４９．４ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（４４８μ
ｌ、３．２２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３６．２ｍｇ、０．１６１ｍｍ
ｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６６．４ｍｇ、０
．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にＣＯガスを１０分間誘導した。得ら
れた混合物をＣＯ流下７０℃で２日間撹拌した。この混合物を濃縮した後、残渣
をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４
−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−３
−フルオロ安息香酸メチル３２３．０ｍｇ（６２％）を淡黄色油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８
７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜３．４４
（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９４及び４．１１〜４．２６
（各ｂｒ ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８０
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ+＋１）。
【０５１４】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ
−３−フルオロ安息香酸メチル（３２３．０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（６．５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．３ｍＬ）を０℃で加え、そして
この混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして１Ｎ
ＮａＯＨを加えて残渣を塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。抽
出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、３−フル
オロ−４−（２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル１７４．８ｍｇ（７６
％）を褐色がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ １．５４〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、２
．９３〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９、６．９、１４
．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、９．
３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８
（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１１．７Ｈｚ
，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ２５３（Ｍ+＋１）。
【０５１５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（３２４．５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、３−フルオ
ロ−４−（２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１７１．１ｍｇ、０．
６７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１１３μｌ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食
塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、３−フルオロ−４−［［１−［３−メトキ
シ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−
ピロリジニル］メトキシ］安息香酸メチル（３６５．１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏ
ｌ）を油状物として得た。この化合物のＴＨＦ（４．４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．
１ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（４６．３ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加え、
そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し
、そして１Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化した。分離した有機層を食塩水で洗浄し
、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製の
固形物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から再結晶して１０２ｍｇ（３
０％）の３８を白色の結晶性粉末として得た。融点１２３〜１２６；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１６１６、１５３７、１２８２、７５６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８７〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ
）、３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，
３Ｈ）、４．１１〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９、９．
８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ
＝１．５、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０、１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５３６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30ＦＮ3Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、６３．９６；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．７２；Ｆ、３．４９。測定値：
Ｃ、６４．１１；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３９；Ｆ、３．５４。
【０５１６】 （実施例３５） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ−３−メトキシ安息香酸
【０５１７】
【化１５９】
【０５１８】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシ−４−エトキシカルボニル
）フェノキシメチルピロリジン（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８８ｍ
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０
ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得
られた固形物を吸引して集めた。この固形物をＣＨＣｌ3に溶解し、そしてＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて油
状物を得、そしてこれをＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解
した。この溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加え、そして得られた撹拌
混合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。得ら
れた固形物を吸引して集め、ＣＨＣｌ3に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン−エーテルから再結晶して３２９ｍ
ｇ（６０％）の３９を白色の結晶性粉末として得た。融点１４０〜１４４；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３３８、２９５６、２８７５、２６０７、１７０９ｃｍ-1；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５〜２．２５（４Ｈ，ｍ）、３．４５４．５０（
１２Ｈ，ｍ）、６．６６〜８．１５（１２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
５２（Ｍ+＋１）。
【０５１９】 （実施例３６） ２−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸
【０５２０】
【化１６０】
【０５２１】 ６−ヒドロキシニコチン酸（５００ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ）のベンゼン（
８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2（１．９７ｍＬ、
３．９５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で一夜撹
拌した。この反応混合物にＡｃＯＨを添加して反応を停止させ、そして得られた
混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−ヒド
ロキシピリジン−５−カルボン酸メチル２６９．８ｍｇ（４９％）を白色の結晶
性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０６２、１６５７、１６５４、１６１２、
１４３５、１３００、１１１３、７７５、６４２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ
，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １５４（Ｍ+＋１）；元素分析
：計算値（Ｃ7Ｈ7ＮＯ3・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５３．３３；Ｈ、４．８０
；Ｎ、８．８９。測定値：Ｃ、５３．５８；Ｈ、４．６５；Ｎ、８．８７。
【０５２２】 ２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸メチル（２６９．８ｍｇ、１．７６
２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（３５４．６ｍ
ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（５５４．６ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（０．４２ｍＬ、２．１１４ｍｍ
ｏｌ）を室温で徐々に加え、そして得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。
この反応混合物を濃縮しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−［
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリ
ジン−５−カルボン酸メチル２６２．５ｍｇ（４４％）を油状物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８５〜
１．９８（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、
４．１２〜４．３３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、４．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７５（
ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ３３７（Ｍ+＋１）。
【０５２３】 ２−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキ
シ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２６２．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（５．３ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．１ｍＬ）を０℃で加え、
そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして
１Ｎ ＮａＯＨを加えて残渣を塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、２−［（２−
ピロリジニル）メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル１７３．１ｍｇ（９
４％）を淡く黄色がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）δ １．４９〜１．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、
１．７２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９２
〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４、７．３、
１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８、
１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、
６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８
Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
２３７（Ｍ+＋１）。
【０５２４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（３５１．７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、２−［（２
−ピロリジニル）メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１７３．０ｍｇ
、０．７３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１２２．４μｌ、０．８７８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５．２ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除
去しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：５、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−［［１−［３−メトキ
シ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−
ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（３３８．４ｍｇ、
８７％）を油状物として得た。この化合物のＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（
１．４ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（４５．７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え
、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈
し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌで処理し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製の固形物をｎ−ヘキサン−Ｅｔ2Ｏ
−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して、１９３．８ｍｇ（５９％）の４０を白
色の結晶性粉末として得た。融点１２５〜１２８；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１６、１
６００、１５３３、１２５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １．６７〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜
３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４２
〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜
６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ
，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１
Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30Ｎ4
Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．７５；Ｈ、５．９２；Ｎ、１０．６２。
測定値：Ｃ、６３．６１；Ｈ、５．９４；Ｎ、１０．２７。
【０５２５】 （実施例３７） ３−メトキシ−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベ
ンジル］−４−チアゾリル］メトキシ安息香酸
【０５２６】
【化１６１】
【０５２７】 五硫化リン（２７．４ｇ、１２３．３４ｍｍｏｌ）及び新たに調製した無水Ｎ
ａ2Ｓ（４．８ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に
シアン化ｐ−ニトロベンジル（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、そして１０％Ｋ3ＰＯ4で洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜２：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−ニトロベンジルカルボチオアミド１．５３ｇ（６４％）
を淡黄色の結晶性物質として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１５２９、１４４６、１３２
６、１３１５、８５８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４
．１５（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １９７（Ｍ+＋１）；元素分析
：計算値（Ｃ8Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓとして）：Ｃ、４８．９７；Ｈ、４．１１；Ｎ、１４
．２８；Ｓ、１６．３４。測定値：Ｃ、４８．６９；Ｈ、４．０６；Ｎ、１４．
０７；Ｓ、１６．１０。
【０５２８】 ４−ニトロベンジルカルボチオアミド（５０２．０ｍｇ、２．５５８ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に１，３−ジクロロ−２−プロパノン（６４
９．６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で１時間加
熱した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨＣｌ3で希釈した。この溶液を
１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去
しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［２−（４−ニトロベン
ジル）チアゾリル］メチルクロリド４９５．２ｍｇ（７２％）を淡黄色油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４．４３（ｓ，２Ｈ）
、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
２６９（Ｍ+＋１）。
【０５２９】 バニリン酸エチルエステル（３０８．０ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）及びＭｅ
ＯＮａ（８９ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中撹拌溶液
に４−［２−（４−ニトロベンジル）チアゾリル］メチルクロリド（２１１．０
ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得
られた混合物を室温で１６時間撹拌し、そして還流下で１日間加熱した。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で
洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、
溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、３−メトキシ−４−［２−（４−ニトロベンジ
ル）−４−チアゾリル］メトキシ安息香酸エチル２０１．７ｍｇ（６０％）を淡
黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３９
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、６．９７（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ
＝２．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ+＋１）。
【０５３０】 ３−メトキシ−４−［２−（４−アミノベンジル）−４−チアゾリル］メトキ
シ安息香酸エチル（２０１．７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（
４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中撹拌溶液を１気圧で２４時間水素添加した。
この混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、３−メトキシ−４−［２−（４−アミノベンジル）−４−チアゾリル］
メトキシ安息香酸エチル８７．８ｍｇ（４７％）を黄色がかった結晶性粉末とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．
０、６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ３９９（Ｍ+＋１）。
【０５３１】 ３−メトキシ−４−［２−（４−アミノベンジル）−４−チアゾリル］メトキ
シ安息香酸エチル（８７．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ
）溶液にトリエチルアミン（３０．５μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びイソシア
ン酸ｏ−トリル（３０μｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２１時間撹
拌した。この反応混合物を氷−水中に注ぎ、そして得られた沈殿物をろ去した。
ろ液をＣＨＣｌ3で抽出し、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、３−メトキシ−４−［２−（４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−４−チアゾリル］メトキシ安息
香酸エチル１１０．４ｍｇ（９４％）を淡黄色の結晶性粉末として得た。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
、２．２８（ｓ、３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．
３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ１Ｈ
）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０
（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ+＋１）。
【０５３２】 ３−メトキシ−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
ベンジル］−４−チアゾリル］メトキシ安息香酸エチルのＴＨＦ（１．６ｍＬ）
及びＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（６．０ｍｇ、０．２４９ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で一夜撹拌し、そして還流下で８時間加
熱した。この混合物を濃縮し、そしてＣＨＣｌ3で希釈した。この溶液は、１Ｎ
ＮａＯＨを添加して塩基性にした。水性抽出物を、１Ｎ ＨＣｌを添加して酸性
化しそしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製固形物をｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨから再結晶して、５９．６ｍｇ（５７％）の４１を白色
の結晶性粉末として得た。融点２４３〜２４５；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８２、１６
８５、１６３７、１６００、１５５４、１５１６、１２７８、１２３４、７６３
、７４８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２７（
ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２
Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，３Ｈ
）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
６２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１
Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５０４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ・１／４Ｈ2
Ｏとして）：Ｃ、６３．８３；Ｈ、５．０６；Ｎ、８．２７。測定値：Ｃ、６３
．７４；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．１０。
【０５３３】 （実施例３８） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−メチル−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−ニトロ
安息香酸
【０５３４】
【化１６２】
【０５３５】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリン（６．００ｇ、０．０２７９ｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ：ベンゼン（１：４、ｖ／ｖ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2の２
．０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（１６．７ｍＬ、０．０３３４ｍｏｌ）を室温で滴下
して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、この混合物を真空下で留
去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリンメチルエステル６．３９ｇ
（１００％）を黄色のシロップとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
４１（ｓ，９Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ
，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０５３６】 ジイソプロピルアミン（２．０２ｍＬ、０．０１４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉの１．５９Ｍ ｎ−ヘキサン溶液（９．０６ｍ
Ｌ、０．０１４４ｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下して加えた。得られた
溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリンメチルエステル（３．００ｇ、０．０１
３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を−７
８℃で１０分間撹拌した。この溶液にＭｅＩ（０．９００ｍＬ、０．０１４４ｍ
ｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し
た。この溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌを添加して反応を停止させた。得られた混合物を
ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空
下で留去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロリンメチル
エステル３．２０ｇ（定量的収量）を黄色のシロップとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．３３（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜２
．２０（ｍ，４Ｈ）、３．２７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３７】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロリンメチルエステル（３
．２０ｇ、０．０１３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１５．７ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した後、
この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した水性層を、１
Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして真空下で留去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−メチルプロリン１．７１ｇ（５７％）を黄色のシロップとして得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．８
８〜２．３１（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、９．３５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
【０５３８】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロリン（１．１０ｇ、４．
８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＢＨ3−ＳＭｅ2（０．５４６
ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を８０℃で
６時間撹拌した後、この混合物を真空下で留去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、
ｎ−ヘキサン（３回）で洗浄し、そして真空下で留去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルピロリジン０．６４８ｇ（
６０％）を黄色のシロップとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７
（ｓ，９Ｈ）、１．７６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．４８（ｍ，２
Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ，ｄ）。
【０５３９】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルピロ
リジン（０．６４８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息
香酸メチル（０．５９３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（０．８６８ｇ、
３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（９５％）（０
．６８６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を
８０℃で２４時間撹拌した後、この混合物を真空下で留去した。残渣をＣＨ2Ｃ
ｌ2（５ｍＬ）で希釈しそしてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室
温で２時間撹拌した後、この混合物を真空下で留去した。残渣を０．５Ｎ ＨＣ
ｌで希釈し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、
そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去
して、３−ニトロ−４−（２−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メ
チル０．１８８ｇ（２１％）を黄色のシロップとして得た。
【０５４０】 ３−ニトロ−４−（２−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル
（０．１８８ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（０．２８９ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢｔ（０．１４９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．２ｍｇ、０
．０９２０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５ｍＬ）中混合物を室温で１４時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡＣを加え
、そしてこの溶液を、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で連続して
洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去して、４−［［１
−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−２−メチル−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−ニトロ安息香酸メ
チル０．４８９ｇ（定量的収量）を黄色の結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．８５〜４．５０（ｍ，
１０Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ
）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜７．５２（ｍ，７Ｈ）、８．０２（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（
ｓ，１Ｈ）。
【０５４１】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−メチル−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−ニトロ
ベンゾエート（０．４８９ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び
１Ｎ ＮａＯＨ（１．２４ｍＬ）中の撹拌混合物を還流下で２時間加熱した。冷
却後、この混合物を水で希釈し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。水性層を１Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で留去して、０．３６６ｇ（９９％）の４２を黄色の結晶性物質と
して得た。
【０５４２】 （実施例３９） ４−［４−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−メトキ
シ安息香酸
【０５４３】
【化１６３】
【０５４４】 ４−［４−ベンジロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−メ
トキシベンゾエート（４４０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（４
００ｍｇ）のＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、１００ｍＬ）中撹拌混合物
を１気圧で５時間水素添加した。この混合物をろ過して触媒を除去し、そしてろ
液を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（１０：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［４−ヒド
ロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−メトキシ安息香酸エチ
ル９０ｍｇ（２４％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０４〜２．３７（合計５Ｈ，ｍ
）、３．４４〜４．７０（１６Ｈ，ｍの連続）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、６．７
０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．４５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ
）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０５４５】 ４−［４−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−メト
キシ安息香酸エチル（９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の０．２５Ｎ ＮａＯＨ
（５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物を還流下で一
夜加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物
を吸引して集め、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ｎ−ヘキサンから再結晶して４
０ｍｇ（４７％）の４３を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ １．９２〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．
３１〜５．０７（１４Ｈ，ｍの連続）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１〜
７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、１２．６７（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ+＋１）。
【０５４６】 （実施例４０） （２Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−［４−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸
【０５４７】
【化１６４】
【０５４８】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−プロリノール（８９１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニ
トロ安息香酸メチル（５７２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（８３９ｍｇ
、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（６３０ｍＬ、３
．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で一夜加熱した。溶媒を除去
した後、残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）及びトルエ
ン：ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ベンジロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル７０
０ｍｇ（５０％）を淡黄色の油状物として得た。
【０５４９】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ベンジロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−ピロリジニル］メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（６８１ｍｇ
、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加
え、そして得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、飽
和ＮａＨＣＯ3を加えて残渣を塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物
をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［
４−ベンジロキシ−２−ピロリジニル］メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル５
１１ｍｇ（９５％）を黄色油状物として得た。
【０５５０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジロキシ−２−
ピロリジニル）メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５０２ｍｇ、１．３ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を３日間撹拌した。この混合物１Ｎ
ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を吸引して集めた。この残渣をＣＨＣｌ 3 に溶解し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（２００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ベンジロキシ−１−［３−
メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］
−２−ピロリジニル］メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル６８０ｍｇ（９１％
）を白色の非晶性固形物として得た。
【０５５１】 （２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−ベンジロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］
メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（６７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び５
％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）のＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）溶液を
１気圧で６時間水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を留去して油状
物を得、そしてこの油状物は、飽和ＮａＨＣＯ3を添加して塩基性にした。この
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして留去した。この残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−ｎ−ヘキ
サンから再結晶して、１２０ｍｇ（２２％）の４４を淡黄色の結晶性粉末として
得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ+＋１）
【０５５２】 （実施例４１） ４−［［４−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−メト
キシ安息香酸
【０５５３】
【化１６５】
【０５５４】 ４−［４−ベンジロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロ
リジニル］メトキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．１８９ｇ、２．４４９
ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（２４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌混合
物を室温で一夜水素添加した。この混合物をろ過して触媒を除去し、そしてろ液
を真空下で濃縮して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−２−ピロリジニル］メトキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（７３５．
３ｍｇ、７６％）を淡黄色の油状物として得た。ＤＡＳＴ（０．４９１ｍＬ、３
．７１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７．４ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液に
上記化合物のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を滴下して加え、そして得られた混合物
を一夜撹拌した。この混合物は水で反応を停止させ、そしてＣＨＣｌ3で抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除
去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メトキシ−３−メト
キシ安息香酸エチル４１８．７ｍｇ（５７％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１
．４９（ｓ，９Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５
．６、１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ
，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝５２．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、５６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５
（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ + ＋１）。
【０５５５】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ピロリジ
ニル］メトキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（４８２．２ｍｇ、１．２１３ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．９ｍＬ）を０
℃で加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
そして残渣は１Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、４−
（４−フルオロ−２−ピロリジニル）メトキシ−３−メトキシ安息香酸エチル３
４８．７ｍｇ（９７％）を褐色がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．９７（
ｄｄｔ，Ｊ＝１．５、５．４、１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ
＝５．９、８．８、１４．７、３２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝
３．９、１３．１、３５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２
１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０９
（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７、５．３１（
各ｂｒ ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ+＋１）。
【０５５６】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（４０４．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及び４−（４
−フルオロ−２−ピロリジニル）メトキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（２５
０．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１４１μｌ、１．００９ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［［４−フルオロ−１
−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］−３−メトキシ安息香酸エチル５０２
ｍｇ（定量的収量）を黄色油状物として得た。この化合物のＴＨＦ（８．０ｍＬ
）及びＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（６０．４ｍｇ、２．５２０
ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で一夜、そして５０℃で１日間撹拌
した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。１Ｎ
ＨＣｌを加えて水性層を酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして得ら
れた粗製の固形物をＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−ｎ−ヘキサンから再結
晶して２９４．８ｍｇ（６２％）の４５を白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（
ＫＢｒ）２９５８、２９３７、１６８７、１６０１、１５３１、１４５４、１４
１９、１２６７、１２１４、１０２９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ １．８６〜２．０９（ｍ，５Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２
．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４７〜３．６７（ｍ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）
、４．０５〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５
１（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、７
．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１
Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ30Ｈ32ＦＮ3Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．７１；Ｈ
、５．７９；Ｆ、３．３１；Ｎ、７．３１。測定値：Ｃ、６３．１３；Ｈ、６．
１７；Ｆ、３．１２；Ｎ、７．０４。
【０５５７】 （実施例４２） ３−アセチルアミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０５５８】
【化１６６】
【０５５９】 ３−アミノ−４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸（１３
０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．９ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏ
ｌ）のピリジン（５ｍＬ）及び無水酢酸（５ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌し
た。この混合物を真空下で留去した（過剰の無水酢酸はトルエンで共沸的に除去
した）。残渣に水を加え、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3
（１：１５〜１：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、２９ｍｇ（２１％）の４６を白色の結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、
２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜４．８０（ｍ，７Ｈ
）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．７５（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４
１及び８．９６（各ｓ，各１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ+＋１）。
【０５６０】 （実施例４３） ３−クロロ−２−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５
−カルボン酸
【０５６１】
【化１６７】
【０５６２】 ３−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸（１ｇ、５．７６２ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣ
ＨＮ2（３．１７ｍＬ、６．３３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、そして得
られた混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物にＡｃＯＨを添加して反応
を停止させ、そしてこの混合物を留去した。残渣を水中に懸濁し、そして沈殿物
を集めた。この粗製の固形物をＥｔ2Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、３
−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸メチル７２８．１ｍｇ（６
７％）を白色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１６５５、１２８２、１
２４５、７６９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．
７９（ｓ，３Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ １８８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ7Ｈ6ＣｌＮＯ3として）
：Ｃ、４４．８２；Ｈ、３．２２；Ｃｌ、１８．９０；Ｎ、７．４７。測定値：
Ｃ、４４．７４；Ｈ、３．２２；Ｃｌ、１９．００；Ｎ、７．３４。
【０５６３】 ３−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、
１．５９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（３２
１．９ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（５０３ｍｇ、１．９１９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３７８μｌ、１．９１９ｍｍ
ｏｌ）を室温で徐々に加え、そしてこの混合物を７０℃で１３時間撹拌した。こ
の混合物を濃縮しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−クロロ−
２−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ
ピリジン−５−カルボン酸メチル２３５．６ｍｇ（４０％）を淡く黄色がかった
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ
，９Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．１７、４．２６（各ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、４．４５〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，
１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７
１（Ｍ+＋１）。
【０５６４】 ３−クロロ−２−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジ
ニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２３５．６ｍｇ、０．６３
５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を
０℃で加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去した。１Ｎ ＮａＯＨを加えて残渣を塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した
。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−クロロ−２−［（２−
ピロリジニル）メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル１７２．３ｍｇ（定
量的収量）を淡く黄色がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3）δ １．５５〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９９（ｍ，
３Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、
３．５７〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ
＝７．３、１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１０．７Ｈｚ
，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ+＋１）。
【０５６５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（３１７．０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、３−クロロ
−２−［（２−ピロリジニル）メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１
７２．０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０５μｌ、０．７５６ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減
圧下で除去して、３−クロロ−２−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキ
シ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを褐色がかった油状物として得た。この化
合物のＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（
４５．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で５時
間撹拌した。この混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで抽出
した。１Ｎ ＨＣｌを添加して水性層を酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そし
て得られた粗製の固形物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨから再結晶して
、２４２．２ｍｇ（７０％）の４７を橙色の結晶性粉末として得た。融点１２２
〜１２５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、１７０９、１５９３、１５３５、１４５４
、１２５７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６７
〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４２（ｍ，１
Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８
３（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４７（ｍ，
１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．９５（ｍ，３
Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８
．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５５３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ6として）：
Ｃ、６０．８１；Ｈ、５．２９；Ｎ、１０．３１。測定値：Ｃ、６０．９８；Ｈ
、５．５０；Ｎ、９．４６。
【０５６６】 （実施例４４） ２−［［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン
酸
【０５６７】
【化１６８】
【０５６８】 ６−ヒドロキシニコチン酸（２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）のベンゼン（３２ｍ
Ｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2（１．９７ｍＬ、３．
９５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、そして得られた混合物を室温で２時間
撹拌した。この混合物にＡｃＯＨを添加して反応を停止させ、そして真空下で濃
縮した。残渣を水中に懸濁し、そして固形物を集めた。この粗製固形物をＥｔ2
Ｏで洗浄しそして真空下で乾燥して、２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸
メチル１．５６６ｇ（７１％）を淡褐色の結晶性粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ
）１６５５、１６４５、１６１０、１４３３、１３００、１１１３、７７７、６
４２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．７７（ｓ，
３Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４
、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ １５４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ7Ｈ7ＮＯ3Ｏとして）：Ｃ
、５４．９０；Ｈ、４．６１；Ｎ、９．１５。測定値：Ｃ、５４．８９；Ｈ、４
．６０；Ｎ、９．１３。
【０５６９】 ２−ヒドロキシピリジン−５−カルボン酸メチル（１．００ｇ、６．５２９ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリノール（１．３１ｇ、６．
５２９ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（２．０６ｇ、７．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（１．５４ｍＬ、７．８３６ｍｍｏｌ）を室温
で加え、そして得られた混合物を７０℃で１３時間撹拌した。この混合物を濃縮
しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２−［［１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸
メチル７１２．３ｍｇ（３２％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ
，４Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．１２〜４
．３３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）
、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３
７（Ｍ+＋１）。
【０５７０】 ２−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチロ
キシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（２３２．３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（４．６ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（０．９ｍＬ）を０℃で加え
、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そし
て１Ｎ ＮａＯＨを添加して残渣を塩基性にした。この水溶液をＣＨＣｌ3で抽出
し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、２−（
２−ピロリジニル）メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル１４６．２ｍｇ（
９０％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １
．４９〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜
３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ
）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ
＝４．４、１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８
．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２３７（Ｍ+＋１）。
【０５７１】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−フェニル
酢酸ペンタフルオロフェニル（３１４．８ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、２−［
（２−ピロリジニル）メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１４６．２
ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１０３μｌ、０．７４３ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔ2Ｏ
で希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去
して、２−［［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カ
ルボン酸メチルを粗製の淡黄色油状物として得た。
【０５７２】 この化合物のＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液にＬ
ｉＯＨ（４４．５ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を
室温で１７時間撹拌した。この混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、そして１Ｎ Ｎ
ａＯＨを添加して塩基性にした。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ
Ｃｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶
媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製の固形物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
−ＥｔＯＨから再結晶して、２０２．５ｍｇ（６３％）の４８を白色の結晶性粉
末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１６０２、１５３７、１４５６、１２６５、７５
２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６７〜２．０
３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３
．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，
３Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、
６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、７
．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ
，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
２３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ27ＦＮ4Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、６１．０１；Ｈ、５．３１；Ｎ、１０．５４。測定値：Ｃ、６１．５２；
Ｈ、５．３９；Ｎ、１０．０１。
【０５７３】 （実施例４５） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸
【０５７４】
【化１６９】
【０５７５】 １−ベンジルピペラジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５．８９
ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液にブロモ酢酸エチル
（４．７４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を更に３時
間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１
００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤とし
てＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−ベンジル−１−ピペラジニル酢酸エチル７．４５ｇ（定
量的収量）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８８〜２．９６（８Ｈ，ｍ）、３．２０（２
Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７
．２２〜７．３２（５Ｈ，ｍ）。
【０５７６】 ４−ベンジル−１−ピペラジニル酢酸エチル（２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ
）及び５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）のＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１、４０ｍＬ）中撹拌
溶液を１気圧で８時間水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下
で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加して残渣を塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3（
２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥しそして留去し
て、１−ピペラジニル酢酸エチル１．１６ｇ（８８％）を黄色油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６〜１．３０（３Ｈ，ｍ）、１．６７（
１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．９６（４Ｈ，ｍ）、
３．１９〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０５７７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び１−ピ
ペラジニル酢酸エチル（８６４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ
（１０：１、ｖ／ｖ、１１ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（６６４ｍｇ、１
０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一夜撹拌した後、この混合物を氷水（１００
ｍＬ）中に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ3を添加して塩基性にした。この混合物をＣ
ＨＣｌ3（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾燥し
そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エ
チル１．２０ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４６〜１．４７（９Ｈ，ｍ
）、１．７９〜３．９６（合計１９Ｈ，ｍの連続）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）。
【０５７８】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル］−
１−ピペラジニル酢酸エチル（１．２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍ
Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、飽
和ＮａＨＣＯ3を添加して残渣を塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3（２×２
００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、
４−（２−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル３８６ｍｇ（４
５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）２５６（Ｍ+＋１）。
【０５７９】 ４−（２−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（３８０ｍｇ
、１．４９ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニル酢酸（４６８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ
）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ及
びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。一夜撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０
０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾
燥した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ（９：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル２５７ｍｇ（３
１％）を黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２４〜１
．２９（３Ｈ，ｍ）、１．６９〜４．２４（合計２９Ｈ，ｍの連続）、６．４１
（１Ｈ，ｍ）、６．８１（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．
５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５８０】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル
（２５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５
Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。この混
合物は１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ７．５に調節し、そしてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ
（４：１、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し
そして留去した。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ｎ−ヘキサンから
再結晶して４０ｍｇ（１７％）の４９を無色の結晶性粉末として得た。融点１６
０〜１７０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７４〜４．０８（合計２
７Ｈ，ｍの連続）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，
ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１〜７．１７（２Ｈ，ｍ
）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
８、２．４Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）５２４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５８．１７；Ｈ、６．９７；Ｎ、１２．１１。測定値：Ｃ、５８．
２６；Ｈ、７．２６；Ｎ、１１．５３。
【０５８１】 （実施例４６）
【０５８２】
【化１７０】
【０５８３】 ４−アミノフェニル酢酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃｌ2：ア
セトン（１００ｍＬ）中懸濁液にイソシアン酸ｏ−トリル（８．８ｇ、６６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、そしてこの時点で白色の沈殿
物が形成されていた。沈殿物をろ取し、そしてこの固形物を１：１のＣＨ2Ｃｌ2 ：アセトンで十分に洗浄した。この固形物を熱メタノールで再結晶しそして真空
下で乾燥して、１４．１ｇ（収率７５％）の所望の４−（ｏ−トリルウレイド）
フェニル酢酸５０を得た。
【０５８４】 （実施例４７）
【０５８５】
【化１７１】
【０５８６】 ２−アミノ−４−チアゾール酢酸（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃ
ｌ：アセトン（１００ｍＬ）中懸濁液にイソシアン酸ｏ−トリル（３．５ｇ、２
６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８時間加熱還流し、そしてこの時点で黄色
の沈殿物が形成されていた。沈殿物をろ過し、そしてこの固形物を１：１のＣＨ 2 Ｃｌ2：アセトンで十分に洗浄した。この固形物を熱メタノールで再結晶しそし
て真空下で乾燥して、４．８ｇ（収率６６％）の所望の２−（ｏ−トリルウレイ
ド）−４−チアゾール酢酸５１を得た。
【０５８７】 （実施例４８） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸
【０５８８】
【化１７２】
【０５８９】 ４−アミノ安息香酸メチル（１．５２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルプロリナール（３．００ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の
トルエン（３０ｍＬ）中撹拌混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した
後、溶媒を真空下で留去した。固形物をＭｅＯＨ（２７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３
ｍＬ）に溶解し、次にこの混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（１．３３ｇ、２０．０８ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物
は水で反応を停止させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を加え、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル
アミノ］ベンゾエート２．１７ｇ（６５％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５１〜２
．０９（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜３．０７及び３．４３〜３．４８（ｂｒ ｍ，
１Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８４（
ｓ，１Ｈ）、４．０６〜４．０８、４．２０〜４．２４（各ｂｒ ｍ，１Ｈ）、
６．４９〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ+＋１）。
【０５９０】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチルアミ
ノ］安息香酸メチル（２．１７ｇ、６．４９０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４４ｍ
Ｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（８．７ｍＬ）を０℃で加え、そして得られた混合物を
室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処
理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、４−（２−ピロリジニルメチ
ルアミノ）安息香酸メチル１．３４ｇ（８８％）を褐色の油状物として得、そし
てこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に使用する。
【０５９１】 ４−（２−ピロリジニルメチルアミノ）安息香酸メチル（３９７．８ｍｇ、１
．６９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸（５８７．１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（ＨＣｌ）（
４８６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及
びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を室温
で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ 3 −ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸メチル８
８２ｍｇ（９８％）を褐色の非晶性固形物として得、そしてこれはそれ以上精製
しないで引き続く反応に使用する。
【０５９２】 上記の４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチルアミノ］安息香酸メチル（
８８２ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５．０
ｍＬ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍＬ、５．０００ｍｍｏｌ）を加え
、そしてこの混合物を還流下で３日間加熱した。この混合物を濃縮した。残渣を
１Ｎ ＨＣｌで処理し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去した。この固形物をｎ−ヘキサン−
ジイソプロピルエーテル−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して１８０．５ｍｇ
（２１％）の５２を淡黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１６０４
、１５３５、１５１１、１４５４、１２５５、１２２４、１１７４ｃｍ-1；1Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７９〜１．９９（ｂｒ ｍ，
４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜
３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１２〜４．１５（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、６．６３〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．８９〜６．９５及び７．１１
〜７．１７（各ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．
４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、１２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ5・１
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．１５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１０．４８。測定値：Ｃ
、６５．４５；Ｈ、６．３３；Ｎ、１０．０２。
【０５９３】 （実施例４９） ４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］安息
香酸
【０５９４】
【化１７３】
【０５９５】 ４−［Ｎ−（２−ピロリジニル）メチルアミノ］安息香酸メチル（６００ｍｇ
、１．７９４ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（１．７９ｍＬ、２３．３２
ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（３６８ｍｇ、５．５６１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ
（６．０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（０．２０５ｍＬ、３．５８８ｍｍｏｌ）を
滴下して加え、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物
に飽和ＮａＨＣＯ3を添加して反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し
、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］安息
香酸メチル６４５ｍｇ（１００％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １．５０（ｓ，９Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ
，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．６７
〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．１７（ｍ，１
Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８
９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ+＋１）。
【０５９６】 ４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニルメチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸メチル（６４５ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（６．５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．３ｍＬ）を０℃で加え、
そしてこの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を
１Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、４−［
Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸メチル３６３．
２ｍｇ（８２％）を黄色がかった油状物として得、そしてこれはそれ以上精製し
ないで引き続く反応に使用する。
【０５９７】 ４−［Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸メチル
（１９１．８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（Ｎ’−２−メ
チルフェニルウレイド）フェニル酢酸（２５８．１ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ（塩酸塩）（２２１．９ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０
．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物
をＥｔ2Ｏで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減
圧下で除去して、４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］安息香酸メチル４８２．５ｍｇを白色の非晶性粉末として得、そし
てこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に使用する。
【０５９８】 ４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］安
息香酸メチルのＴＨＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（６．２ｍＬ
、６．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で３日間加熱した。この
反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨ2Ｃｌ 2 で抽出した。抽出物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で留去した。この粗製固形物をｎ−ヘキサン−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ−イソプロピルエーテルから再結晶して１０２．８ｍｇ（２５％、２工程）の
５３を淡黄色の非晶性固形物として得た。融点１４４〜１４６；ＩＲ（ＫＢｒ）
３３２５、１６００、１５２９、１４５４、１２８４、１２５７、１１８４ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７３〜１．９１（ｍ
，３Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．１６
（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．６０（ｍ，４Ｈ）
、３．７６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５
〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜
７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，
１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31ＦＮ 4 Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．０８；Ｈ、５．９３；Ｎ、１０．３１
；Ｆ、３．４９。測定値：Ｃ、６４．１７；Ｈ、５．８４；Ｎ、１０．０６；Ｆ
、３．２６。
【０５９９】 （実施例５０） ４−［Ｎ−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
３−ニトロ安息香酸
【０６００】
【化１７４】
【０６０１】 ４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．５８ｇ、４．６６６ｍｍｏｌ
）及び［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］メチルア
ミン（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中混合物にＫ 2 ＣＯ3（９６７ｍｇ、６．９９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３
時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そしてＮａ 2 ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、４−［Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリ
ジニルメチル］−Ｎ−メチル］アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル８３４．９ｍ
ｇ（９１％）を淡黄色の油状物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで引
き続く反応に使用する。
【０６０２】 上記油状物のＣＨ2Ｃｌ2（８．３ｍＬ）中氷冷溶液にＴＦＡ（１．７ｍＬ）を
加え、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。
残渣を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で留去して、４−［Ｎ−（２−ピロ
リジニルメチル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル５５３．６
ｍｇ（９０％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）δ １．３１〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜２．０５（ｍ，４Ｈ
）、２．７３〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．
９４（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、
７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．８
Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
２９４（Ｍ+＋１）。
【０６０３】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（６３０．０ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−４−［Ｎ−（２−ピ
ロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸メチル（５５３．０ｍｇ、１
．８８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（塩酸塩）（５４２．０ｍｇ、２．８２７ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔ（２５．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．１ｍ
ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌
した。この混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（３０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、
４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］−
３−ニトロ安息香酸メチル１．１８ｇ（１００％）を黄色の泡状物として得、そ
してこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に使用する。
【０６０４】 上記の４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルア
ミノ］−３−ニトロ安息香酸メチル（２．５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、この混合物
を少量になるまで濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで処理し、そしてＣＨＣｌ3で抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去し
た。この粗製固形物をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
から再結晶して１９４．９ｍｇ（８０％）の５４を黄色の非晶性固形物として得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８５、１６１０、１５２９、１４５４、１２８４、１２
５９、１２２８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
６３〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、３．０
５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．
８１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．
６８（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８１〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９
．１４（ｓ，１Ｈ）、１２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８
０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30ＦＮ5Ｏ7・１／４Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、５９．６３；Ｈ、５．２６；Ｎ、１１．９９；Ｆ、３．２５。測定値：Ｃ、
５９．６８；Ｈ、５．３４；Ｎ、１１．８０；Ｆ、３．２１。
【０６０５】 （実施例５１） ３−アミノ−４−［Ｎ−メチル−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル
）ウレイド］−３−メトキシ−フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］
−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸
【０６０６】
【化１７５】
【０６０７】 ４−［Ｎ−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−
メトキシ−フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ
］−３−ニトロ安息香酸メチル（９０１．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（１８．０ｍＬ）中撹拌溶液を５％Ｐｄ−Ｃ（１．３５ｇ）上４５ｐｓｉで
一夜水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣
を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、３−アミノ−４−［Ｎ−［１−［４−［Ｎ’−
（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−フェニルアセチル］−２
−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］安息香酸メチル２８３．７ｍｇ（
４８％）を褐色がかった非晶性固形物として得、そしてこれはそれ以上精製しな
いで引き続く反応に使用した。
【０６０８】 上記化合物のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．５
ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一夜還流した。この混
合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで処理し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去した。この固形物をｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテル−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して、１７９
．８ｍｇ（６５％）の５５を白色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１
６１４、１６０１、１５３７、１４５４、１２２８、１２１９、１１８４ｃｍ-1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６０〜２．２０（ｍ，
４Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜
３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ
）、４．０１（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．５０〜７．
３１（ｍ，８Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１
８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５
０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32ＦＮ5Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、６２．８６；Ｈ、５．９１；Ｎ、１２．６４；Ｆ、３．４３。測定値：Ｃ、
６２．７１；Ｈ、６．００；Ｎ、１２．３９；Ｆ、３．１６。
【０６０９】 （実施例５２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］安息香酸
【０６１０】
【化１７６】
【０６１１】 ４−［（２−ピロリジニル）メチルアミノ］安息香酸メチル（２２０ｍｇ、０
．９４ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（２８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１３ｍ
ｍｏｌ）及び触媒量のＨＯＢＴのＤＭＦ（７ｍｌ）中撹拌混合物にＥＤＣ・ＨＣ
ｌ（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で
２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄し
そして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（
３：１、ｖ／ｖ）〜ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲル（２０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ
’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル
］メチルアミノ］安息香酸メチル（４００ｍｇ、８５％）をゴム状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７５〜２．０５（ｍの連続，４Ｈ）、２．
２４（ｓ，３Ｈ）、３．１８及び３．２７（各ｍ，各１Ｈ）、３．５１（ｍ，２
Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、
６．５２（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍの連続
，７Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６．８ｍｌ、１．
７５ｍｍｏｌ）中混合物を６０〜７０℃で３時間撹拌した。冷却後、この混合物
を氷−１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄し、そして
風乾した。この粗製の結晶性物質をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−ＩＰＥから再結晶し
て、５６（１８０ｍｇ、６６％）を微細針状物として得た。分子量４８６．５６
；ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３３６７、３２９４、１７１２、１６０６、１５３９ｃｍ- 1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜２．０５（ｍの連
続，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３８及び３．
５６（ｍの連続，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、６．
４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、
８．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４８
７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4・０．７５×Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、６７．２４；Ｈ、６．４５；Ｎ、１１．２０。測定値：Ｃ、６７．１３；
Ｈ、６．３２；Ｎ、１１．０１。
【０６１３】 （実施例５３） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル
【０６１４】
【化１７７】
【０６１５】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０６１６】
【化１７８】
【０６１７】 ２Ｓ−ピロリジンメタノール（１５．１ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（３２．６ｇ、１６４．４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で１８時
間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン（１：５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メタノー
ル（３１．６ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜２．００（ｍ，３Ｈ）、３．２５〜３
．７０（４Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．００（ｍ，１Ｈ）。
【０６１８】 （１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メタノール
（４．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０４
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（６．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（４．８５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃
で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃
縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（５
．４ｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１
．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）
、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１
６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１９】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−ピロリジニル）メトキシ安
息香酸メチル（２．１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（９．０ｍｌ）中撹
拌溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．
５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加
え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続
く反応に使用した。この粗製生成物（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ
’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（６６９ｍ
ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（５５４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣ
Ｎ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃
縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、
溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：４、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、５７（９００ｍｇ、８２％）を無色の
油状物として得た。分子量５５２．０２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０４
〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５１〜３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３
Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、７
．２３〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．９１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．１７〜
８．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０６２０】 この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これ
に水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄
しそして真空下で乾燥して、５８（６４０ｍｇ、９４％）を白色の結晶性固形物
として得た。分子量５３７．９９；融点１２６〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３
２４、２９３８、２８７７、１６０４、１５３３、１２４９、１１６６、７５０
ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９３〜 ２．０５（ｍ，４Ｈ）、
３．５２〜３．６１（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０１
（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．
７４〜６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９
９〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．
４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８６〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．９
５〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
、８．８７〜８．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ+＋１）
；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．４８
；Ｈ、５．３４；Ｎ、７．６８；Ｃｌ、６．４８。測定値：Ｃ、６１．４６；Ｈ
、５．３６；Ｎ、７．６２；Ｃｌ、６．５０。５８のＮａ塩については：元素分
析：計算値（Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ6・Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．２９；
Ｈ、５．１５；Ｎ、７．１６。測定値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、５．０４；Ｎ、６
．９９。
【０６２１】 （実施例５４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０６２２】
【化１７９】
【０６２３】 ４−（２Ｓ−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（４７０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェ
ニル酢酸（７５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（５５４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．
０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５７６ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し
、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：４、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−
［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］
−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、８４％）を無
色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０４〜２．１０（ｍ
，４Ｈ）、３．５２〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７０
（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、６．
７９〜６．９４（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜８
．１２（ｍ，２Ｈ）、８．１３〜８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０６２４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（７８
０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍ
ｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水
を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそ
して真空下で乾燥して、５９（７３０ｍｇ、９６％）を白色の結晶性固形物とし
て得た。分子量５８２．４４；融点１２０〜１２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８
、２９３８、１６０４、１５２９、１１６６、１０２５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９２〜 １．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜３．６０（
ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１
６〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．
２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７
．９６（ｍ，４Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ6Ｂｒ・１
．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．０１；Ｈ、５．０４；Ｎ、７．００；Ｂｒ、１
３．３１。測定値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、４．９８；Ｎ、６．９６；Ｂｒ、１３
．５７。
【０６２５】 （実施例５５） ３−アミノ−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセトアミド］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０６２６】
【化１８０】
【０６２７】 ２−ニトロフェノール（１０．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９．
９６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に臭化ベンジル
（９．４０ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後
、反応混合物を水で希釈し、そしてこれをＥｔ2Ｏで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮乾固した。溶出剤としてヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を使用する上記残渣のクロマトグラフィーによっ
て２―ベンジロキシニトロベンゼン（１４．７ｇ、８９％）を黄色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜
７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２８】 ２−ベンジロキシニトロベンゼン（９．９２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及びＮｉ
Ｃｌ2（２０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中撹拌溶液に
ＮａＢＨ4（８．０９ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。出発物質
が消失した（ＴＬＣでモニターした）後、この混合物を留去した。黒色の沈殿物
を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、その後この酸性溶液は１Ｎ ＮａＯＨを添加してアルカ
リ性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨＣｌ3を使用する上記残渣の
クロマトグラフィーによって、２−ベンジロキシアニリン（８．６０ｇ、１００
％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７１
（ブロードｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．６８〜６．８６（ｍ，４Ｈ
）、７．３２〜７．４４（ｍ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２００（Ｍ+＋１
）。
【０６２９】 ２−ベンジロキシアニリン（１．１５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン（６
０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１．２７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（
２．６０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を還流下で
２０時間加熱した。得られた混合物をろ過してヘキサンで洗浄し、そしてろ液を
濃縮して残留油状物を得、そしてこれを、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
４：１、ｖ／ｖ）を使用してクロマトグラフィーにかけて、４−［Ｎ’−（２−
ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２．３８ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、
５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６
．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．
０７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、
７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０６３０】 ４−［Ｎ’−（２−ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５
ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、こ
の混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そしてＥｔ2Ｏで洗浄した
。塩基性の水層を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた混合物をＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、そ
してこの溶液に、結晶化が完了するまでヘキサンを加えた。固形物を集めて、４
−［Ｎ’−（２−ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸（１．５９ｇ、７７％）を褐色がかった固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｓ
，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８９（ｍ，
２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）
、８．８６（ｓ，１Ｈ）、１２．２４（ブロードｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ
／ｚ ４０７（Ｍ+＋１）。
【０６３１】 ４−［Ｎ’−（２−ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸（１．１２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、４−（２−ピロリジニルメトキシ）
−３−ニトロ安息香酸メチル（８９０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７
４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６７．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ
）及びＥｔ3Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液
にＥＤＣ・ＨＣｌ（７９２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間
撹拌した後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮乾固した。溶出剤として
ＥｔＯＡｃを使用する残渣のクロマトグラフィーによって、４−［１−［４−［
Ｎ’−（２−ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセト
アミド］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル（１．５２
ｇ、８２％）を黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．５３
（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，
３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．
４５（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．
９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．９９
（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３３〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
８．１１〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０６３２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ベンジロキシフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセトアミド］−２−ピロリジニルメトキシ］−３−ニトロ安息
香酸メチル（１．５２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気（４ｋｇ／ｃｍ2）下、室温で、５％Ｐｄ−
Ｃ（湿潤、５２．２％；１．２１ｇ）で一夜水素添加した。１７時間撹拌した後
、触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮乾固した。溶出剤としてＥｔＯＡｃを使用す
る上記残渣のクロマトグラフィーによって、３−アミノ−４−［１−［４−［Ｎ
’−（２−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミ
ド］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（１．１２ｇ、９０％）を褐
色がかった非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９７〜
２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ
）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，
１Ｈ）、６．６５〜６．６７（ｍ，４Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、
７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２
Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ブロードｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／
ｚ ５４９（Ｍ+＋１）。
【０６３３】 ３−アミノ−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニルアセトアミド］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（１．１２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／
ｖ；２０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、
そして０℃で１Ｎ ＨＣｌを使用して中和した。この混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出し、そしてこれを食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、そして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（５：１、ｖ／
ｖ）を使用する上記残渣のクロマトグラフィーによって、６０（３５２ｍｇ、３
２％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分子量５３４．５６；ＩＲ（ＫＢｒ
）３２８２、３０６２、３０２５、２９５２、２８６５、１６２９、１５４６、
１５０９、１４５４、１４１９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
８７〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ
，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．５、７．６Ｈｚ，
１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５、３．９Ｈｚ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、
４．８７（ブロードｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．９１（ｍ，６Ｈ）、７．１６（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ
ｍ／ｚ ５３５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ7・４．５Ｈ2Ｏ
として）：Ｃ、５５．６３；Ｈ、６．３９；Ｎ、９．１０。測定値：Ｃ、５５．
０８；Ｈ、５．０６；Ｎ、８．６９。
【０６３４】 （実施例５６） ５−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］ピリジン−２−カルボ
ン酸
【０６３５】
【化１８１】
【０６３６】 ５−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］ピリジン−２−カルボ
ン酸
【０６３７】
【化１８２】
【０６３８】 ５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１３．８
ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（３４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−Ｂｕ
ＯＨ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＢｏｃ2Ｏ（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。室温で２時間撹拌した後、この混合物に氷及び０．２Ｎ ＨＣｌ（２０
ｍｌ）を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を
使用してシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、６−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルニコチン酸メチル（２．９２ｇ、８９％）を針状物として得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）２７２９、１７３６、１７２０、１５９０、１５７０ｃｍ-1 ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ12Ｈ15ＮＯ 4 として）：Ｃ、６０．７５；Ｈ、６．３７；Ｎ、５．９０。測定値：Ｃ、６０
．７２；Ｈ、６．４６；Ｎ、５．７８。
【０６３９】 ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニコチン酸メチル（１．２ｇ、５．０６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ、１０ｍｏ
ｌ）中の混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗
製の固形物をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−ＩＰＥから再結晶して、６−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルニコチン酸（８５０ｍｇ、７６％）を針状物として得た。ＩＲ
（ＫＢｒ）ｎ ３０９５、１７２８、１７０５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＡＯ−
ｄ6）δ １．６３（ｓ，９Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）
、８．４２（ｄｔ，Ｊ＝２．４及び８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｔ，Ｊ＝２
．４及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ6として）：Ｃ、３６．１８；Ｈ、３．１８；Ｎ、
３．８４。測定値：Ｃ、３６．８５；Ｈ、３．３５；Ｎ、３．７９。
【０６４０】 ６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルニコチン酸（１．９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−Ｂｕ
ＯＨ（３０ｍｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）中撹拌混合物にジフェニルホスホリ
ルアジド（２．９３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液を室温
で加えた。次に、得られた混合物を５時間加熱還流した。冷却後、この混合物に
氷及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、そしてトルエンで抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてト
ルエン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（５０ｍｌ）クロ
マトグラフィーにかけて、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、７６％）をゴム状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５３（ｓ，９Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）、
６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１
７（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４１】 ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１．９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中撹拌混合
物にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。この混合物を留去し、そして残渣をＥｔＯＨ（
３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に撹拌しながら０〜１０℃でＨＣｌガスを１０
分間誘導した。次に、得られた撹拌混合物を１０時間加熱還流した。冷却後、Ｎ 2 ガスを誘導して、大過剰のＨＣｌガスを１５分間除去した。この混合物を留去
した。飽和ＮａＨＣＯ3を添加して上記残渣をアルカリ化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。
残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲル（３０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて５−アミノ−２−ピリジンカ
ルボン酸エチル（７００ｍｇ、６５％）を結晶性物質として得た。ＩＲ（ＫＢｒ
）ｎ ３４２３、３１９０、１７０８、１６５７、１５８７３３３８、３２９６
、１６９１、１６４１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １６７（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ6と
して）：Ｃ、５７．４７；Ｈ、６．６３；Ｎ、１６．７６。測定値：Ｃ、５７．
２７；Ｈ、５．９９；Ｎ、１６．７２。
【０６４２】 ５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸エチル（６６０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ
）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリナール（１．１ｇ、５．３３ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中撹拌混合物を１時間加熱還流し、そしてこの
間にディーン−スターク（Dean-Stark）のウォータートラップを使用して水を共
沸的に除去した。冷却後、この混合物を真空下で留去した。残渣をＭｅＯＨ−Ａ
ｃＯＨ（９：１、ｖ／ｖ、３０ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液にＮａＢＨ3Ｃ
Ｎ（５００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。得られた混合物を室
温で更に１２時間撹拌した。この混合物を氷−飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）中
に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（９８
：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて
、５−［Ｎ−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］メチ
ルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．１ｇ、７０％）をゴム状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ
，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．
７及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４３】 ５−［［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］メチルア
ミノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１７ｍｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した
。この混合物を留去し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を使用して残渣を塩基性にした
。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4−
Ｎａ2ＣＯ3で乾燥し、そして留去して、５−［（２−ピロリジニル）メチルアミ
ノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、８１％）をゴム状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．
５８〜２．１０（ｍの連続，４Ｈ）、３．１２〜３．２８（ｍの連続，３Ｈ）、
３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｅ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（
ｂｒ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４４】 ５−［（２−ピロリジニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニル酢酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−Ｄ
ＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中撹拌混合物にＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（２１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合
物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集め、
水で洗浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｅ
ｔＯＨ（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（３０ｍｌ）カラムクロマト
グラフィーで精製しそしてＥｔ2Ｏで結晶化して、５−［１−［４−［Ｎ’−（
２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロ
リジニル］メチルアミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（４２０ｍｇ、８４
％）を微細な針状物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３１９、１７０３、１６２８
、１５８５、１５２９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７３〜２．１７（ｍの連続，４Ｈ）、３．１９及び３．
５４（各ｍ，各１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．３
９（ｂｅ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｓ及びｍの連続，３Ｈ）、６．９８（ｄｔ，Ｊ
＝２．４及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６
（ｍの連続，３Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄｄ
，Ｊ＝１．２及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ+＋１
）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ5・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．６３
；Ｈ、５．８７；Ｎ、１２．３７。測定値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、５．７６；Ｎ
、１１．９５。
【０６４５】 ５−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］ピリジン−２−カル
ボン酸エチル（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、
ｖ／ｖ、１６ｍｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）
中の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）
中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の結晶性物質
をＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで集めて、６１（１８０ｍｇ、６３％）を非晶性固形物
として得た。分子量５３７．９９；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１９、１７０１、１６２
０、１５８５、１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜２．０５（ｍの連続，４Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ
）、３．５０〜３．５９（ｍの連続，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８６
（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．
１４（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ28Ｃ
ｌＮ5Ｏ5・１．５×Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．３９；Ｈ、５．５３；Ｎ、１２
．３９。測定値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、５．５４；Ｎ、１１．７４。
【０６４６】 ５−［（２−ピロリジニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２９０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、４
−ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中撹拌混合物
にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた
混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集
め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3
−ＥｔＯＨ（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（３０ｍｌ）カラムクロ
マトグラフィーで精製して、５−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルア
ミノ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、８０％）を微細な針状物
として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３３２５、１７０９、１６１８、１５８５、１
５３１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ
）、１．７３〜２．０７（ｍの連続，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１２
及び３．４９（各ｍ，各１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６
．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｓ及びｍの連続，２Ｈ）、６
．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍの
連続，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ+＋１）；元素分析：
計算値（Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ5・１．５×Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５２．９２；Ｈ、６．
６９；Ｎ、１２．２３。測定値：Ｃ、６３．１１；Ｈ、６．４８；Ｎ、１１．９
６。
【０６４７】 ５−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］ピリジン−２−カル
ボン酸エチル（Ｄ９１−４５９６）（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、１６ｍｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍｌ
、２．７５ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷−１
Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。
この粗製の結晶性物質を、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで集めて、６２（１７０ｍｇ、
６２％）を非晶性固形物として得た。分子量５１７．５８；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
８３、１７０１、１６１８、１５２９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７８〜２．０４（ｍの連続，４Ｈ）、２．２
５（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．５５（ｍの連続，４Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ
）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜７．２４（ｍの
連続，７Ｈ）、７．８３〜７．９７（ｍの連続，３Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１
Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５１８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｎ5Ｏ5・２．５×Ｈ2Ｏとして
）：Ｃ、６０．５０；Ｈ、６．３９；Ｎ、１２．６０。測定値：Ｃ、６０．３１
；Ｈ、６．２８；Ｎ、１２．１０。
【０６４８】 （実施例５７） ２−［１−［［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ］ピリジン−５−カルボン酸
【０６４９】
【化１８３】
【０６５０】 ２−ヒドロキシ−５−ピリジンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３．０６ｍｍ
ｏｌ）、ＰＰｈ3（４．２ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｌ）−プロリノール（２．６３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３．３ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を０〜１０℃で加えた。次に、得られた撹拌混合物を３時間
加熱還流した。冷却後、この混合物を真空下で留去した。残渣を、溶出剤として
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（１２０ｍ
ｌ）クロマトグラフィーにかけて、２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピロリジニル］メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル（３．０ｇ、６
８％）をゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９
Ｈ）、１．８２〜２．０４（ｍの連続，４Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９
１（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．３２（ｍの連続，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ
）、６．３２（ｂｒ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１
５（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０６５１】 ２−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニル］メトキシピ
リジン−５−カルボン酸メチル（２．９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
８０ｍｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この混
合物を留去し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3でアルカリ化した。この混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4−Ｎａ2ＣＯ3で乾
燥しそして留去して、２−（２−ピロリジニル）メトキシピリジン−５−カルボ
ン酸メチル（１．２ｇ、５９％）をゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．５８〜２．０５０（ｍの連続，４Ｈ）、２．９０〜３．０２（ｍの
連続，２Ｈ）、３．８７及び３．９０（各ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、
４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６５２】 ２−（２−ピロリジニル）メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル（３７０
ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニル酢酸（５２５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（
２３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＥＤＣ・
ＨＣｌ（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室
温で２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集め、水で洗
浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ
（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（３０ｍｌ）カラムクロマトグラフ
ィーで精製しそしてＥｔ2Ｏで結晶化して、２−［１−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニ
ルメトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、６９％）を非晶性
固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ．２１及び２．０１（各ｍ，
４Ｈ）、３．４５〜４．５０（ｓ及びｍの連続，１３Ｈ、これはアミド異性体を
含有している）、６．５８〜８．８３（ｓ及びｍの連続，１２Ｈ、これはアミド
異性体を含有している）。
【０６５３】 ２−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ピリジン−５−カルボン酸メ
チル（２３０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）及び０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で１４時間、そして６０℃で
３時間撹拌した。冷却後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に注いだ
。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の結晶性物質を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を使用して分離用ＴＬＣプレー
トで精製しそしてＥｔ2Ｏで結晶化して、６３（１５０ｍｇ、６７％）を非晶性
固形物として得た。分子量５３８．９８；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９、１７０９、
１６０１、１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８５〜２．０５
（ｍの連続，４Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍの連続，２Ｈ）、３．８２（ｓ，
３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）
、６．７２〜７．０５（ｍの連続，４Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、
８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ+）；元素分析：計算
値（Ｃ27Ｈ28ＣｌＮ4Ｏ6・１．３×Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．５５；Ｈ、５．
４７；Ｎ、９．９４。測定値：Ｃ、５７．９４；Ｈ、５．００；Ｎ、９．４５。
【０６５４】 （実施例５８） ５−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
【０６５５】
【化１８４】
【０６５６】 ５−（２−ピロリジニル）メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（３７０
ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニル酢酸（５９５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（
２３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＥＤＣ・
ＨＣｌ（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室
温で２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集め、水で洗
浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ
（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（３０ｍｌ）カラムクロマトグラフ
ィーで精製しそしてＥｔ2Ｏで結晶化して、５−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニ
ルメトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、６９％）を非晶性
固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３３２３、１７２０、１６２４、１６０
１、１５２７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２２及び２．００（各
ｍ，４Ｈ）、３．４８〜４．５５（ｓ及びｍの連続，１３Ｈ、これはアミド異性
体を含有している）、６．９３〜８．８２（ｓ及びｍの連続，１２Ｈ、これはア
ミド異性体を含有している）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ+−１）及び５
９９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30ＢｒＮ4Ｏ6・１．０×Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５４．５５；Ｈ、５．２３；Ｎ、９．０９。測定値：Ｃ、５４．１３
；Ｈ、５．０３；Ｎ、９．３３。
【０６５７】 ５−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メ
チル（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、２
ｍｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で３
時間、そして６０℃で５時間撹拌した。冷却後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ
（２ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の
結晶性物質を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を使用し
て分離用ＴＬＣプレートで精製しそしてＥｔ2Ｏで結晶化して、６４（１８０ｍ
ｇ、６２％）を非晶性固形物として得た。分子量５８３．４３；ＩＲ（ＫＢｒ）
ｎ ３３１９、１７０５、１６８５、１６０１、１５２９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８２〜２．０５（ｍの連続，４Ｈ）、３．４８〜３．５
８（ｍの連続，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４
２〜４．５５（ｍの連続，３Ｈ）、６．７２〜６．９８（ｍの連続，４Ｈ）、７
．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
５（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｍ
，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５８３（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ28ＢｒＮ4Ｏ6・２．０×Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５２．２６；Ｈ、５．２０；Ｎ、９．０３。測定値：Ｃ、５２．７
２；Ｈ、４．６３；Ｎ、８．５０。
【０６５８】 （実施例５９） ４−［１−［３−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ−
６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸
【０６５９】
【化１８５】
【０６６０】 ３−アミノ−２−メトキシ−６−ピリジル酢酸エチル（１．６１ｇ、７．６６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−ブロモフェニル
（９４８ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０７ｍｌ、０．７７６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、この混合物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中に注ぎ
、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせ
た抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−
ヘキサンから再結晶して、３−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２
−メトキシ−６−ピリジル酢酸エチル（２．９１ｇ、９３％）を無色の結晶性粉
末として得た。融点１６０〜１６３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
１９（ｄｔ，Ｊ＝７．１、０．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９
５（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，
Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８
．８２（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４０８（
Ｍ+）、４１０（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ4・０．２５
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、４９．４７；Ｈ、４．５２；Ｎ、９．９６。測定値：Ｃ、
４９．３４；Ｈ、４．４８；Ｎ、９．９６。
【０６６１】 ３−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ−６−ピリジ
ル酢酸エチル（２．９０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯＨ（５６
．８ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を５時間撹拌し
た。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そして得られた沈殿物をろ過して集め
た。残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ヘキサンから再結晶して３−［Ｎ’−（２−
ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ−６−ピリジル酢酸（２．４０ｇ、
８９％）を無色の結晶性粉末として得た。融点１９５〜１９７℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
５〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１
（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；元素分
析：計算値（Ｃ15Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ4として）：Ｃ、４７．３９；Ｈ、３．７１；Ｎ
、１１．０５。測定値：Ｃ、４７．２７；Ｈ、３．５９；Ｎ、１０．８６。
【０６６２】 ３−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ−６−ピリジ
ル酢酸（７５１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）
、ＤＭＡＰ（触媒）及びＨＯＢｔ（触媒）を加えた。一夜撹拌した後、この混合
物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と食塩水（２００ｍｌ）間に分配した。これらの
相を分離した。有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして留去した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：
１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−［３−［Ｎ
’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ−６−ピリジルアセチル
］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
１．１６ｇ、９６％）を黄色の粘性固形物として得た。
【０６６３】 ４−［１−［３−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−２−メトキシ
−６−ピリジルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメト
キシ］安息香酸メチル（１．１６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を一夜撹拌
した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１
、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
留去した。得られた残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４０：１〜１
０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６５を淡黄色の非
晶性固形物として得た。分子量６０１．４２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
２．２７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜４．８４（ｍの連続，１０Ｈ）
、５．３３〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．９
９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７
．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、８．２８〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．８１〜８．８２（ｍ，１Ｈ）、９
．１０〜９．１２（ｍ，１Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ６０１（Ｍ+）、６０３（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26Ｂ
ｒＦＮ4Ｏ6として）：Ｃ、５３．９２；Ｈ、４．３６；Ｎ、９．３２。測定値：
Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．３８。
【０６６４】 （実施例６０） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０６６５】
【化１８６】
【０６６６】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３３７ｍｇ、
１．１８ｍｍｏｌ）及び４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ
）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
触媒）及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この反応混合物を一夜撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃ（２００）とＨ2Ｏ（２００ｍｌ）間に分配し、そして有機相
を分離した。この有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１）を使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（６１３ｍｇ、定量的）を黄色の粘性油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０３〜２．５５（ｍの連続，合
計５Ｈ）、３．４７〜４．２１（ｍの連続，合計７Ｈ）、４．４４〜４．６０（
ｍ，３Ｈ）、５．２１及び５．３４（各ｍ，合計１Ｈ）、６．８７〜７．１６（
ｍ，８Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６７】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル
（６１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５
Ｎ ＮａＯＨ（９．４ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１日間
還流した。室温に冷却した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ
、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせ
た抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（
１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６６（３７８ｍ
ｇ、６３％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５０５．５４；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ．０８〜２．３０（ｍ，合計５Ｈ）、３．４７〜４．
６３（ｍの連続，７Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．３７〜７．４１
（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．９６（ｍ，４Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＦＮ3Ｏ5・
１．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．６２；Ｈ、５．９１；Ｎ、７．８２。測定
値：Ｃ、６２．２３；Ｈ、５．６３；Ｎ、７．１８。
【０６６８】 （実施例６１） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０６６９】
【化１８７】
【０６７０】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−プ
ロリン（１．８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＢ
Ｈ3・ＤＭＳ（０．７５ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。撹拌しなが
ら５時間加熱還流した後、この混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した
。得られた残渣にＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を添加して反応を停止させ、そしてＣＨ
Ｃｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１００ｍｌ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメタノール（１．７６ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．
９７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．８７（ｍの連続，４Ｈ）、４．０
９〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．０９及び５．２２（各ｍ，合計１Ｈ）。
【０６７１】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメタノール（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息
香酸メチル（４１６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（７１９ｍｇ、２．７
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（０．５４ｍｌ、２
．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を撹拌しながら５時間加熱還流し
た。室温に冷却した後、この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として
ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（１０：１〜４：１）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−
フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５９７ｍｇ、７
４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４９〜１
．５９（ｍ，９Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜４．４３（
ｍの連続，８Ｈ）、５．１９及び５．３２（各ｍ，合計１Ｈ）、６．９７（ｍ，
２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７２】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ
）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
及びＴＦＡ（５ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の混合物を３時間撹拌した。こ
の混合物を真空下で濃縮した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、そして
ＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥し
そして留去して、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（４１４ｍｇ、９８％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．３１（
ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．６
８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、５
．１６及び５．２９（各ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，合計１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６７３】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチ
ル（２０５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２５４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭ
ＡＰ（触媒）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０
：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［（４Ｓ）−フ
ルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４４
５ｍｇ、定量的）を淡褐色の粘性物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．０５〜２．５５（ｍ，合計６Ｈ）、３．５５〜４．１３（ｍ，１１Ｈ）、４
．４８〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．２０及び５．３３（各ｍ，合計１Ｈ）、６
．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．９３〜８．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０６７４】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（４４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（
１５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を室温で一夜、次
いで還流して２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣ
ＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６７（２６
０ｍｇ、３０％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分子量５３５．５６；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５〜２．５１（ｍ，５Ｈ）、３．３３〜
４．４１（ｍの連続，１０Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜
７．１７（ｍ，７Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜８
．０４（ｍ，３Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30ＦＮ3Ｏ6・Ｈ2
Ｏとして）：Ｃ、６２．９２；Ｈ、５．８３；Ｎ、７．５９。測定値：Ｃ、６２
．４０；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．９３。
【０６７５】 （実施例６２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０６７６】
【化１８８】
【０６７７】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチ
ル（５０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニル酢酸（７５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（５６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭＡＰ
（触媒）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍｌ）で希釈し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）
〜ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸メチル（１．２９ｇ、定量的）を褐色の粘性油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜
４．１７（ｍの連続，１２Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜
７．３３（ｍの連続，８Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９５〜８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【０６７８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（１．２９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（
１７ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物を撹拌しながら５
時間還流した。この混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６８（８
６０ｍｇ、６８％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量６００．４３；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜
４．６３（ｍの連続，１０Ｈ）、５．３１〜５．５１（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜
７．１０（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７〜７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．７４〜８．
７５（ｍ，１Ｈ）、８．９２〜８．９４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
６０１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＢｒＦＮ3Ｏ6・２Ｈ2Ｏとして
）：Ｃ、５２．８４；Ｈ、４．９１；Ｎ、６．６０。測定値：Ｃ、５２．３８；
Ｈ、４．６２；Ｎ、５．９９。６８のＮａ塩については：融点１８０〜１８２℃
；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＢｒＦＮ3ＮａＯ6・０．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ
、５２．８８；Ｈ、４．３６；Ｎ、６．６１。測定値：Ｃ、５２．９７；Ｈ、４
．３６；Ｎ、６．６１。
【０６７９】 （実施例６３） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０６８０】
【化１８９】
【０６８１】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチ
ル（２０５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２５４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭ
ＡＰ（触媒）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０
：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−［４−［
Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−
（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３７
６ｍｇ、８１％）を黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２
．０７〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜４．１４（ｍの連続，１１Ｈ）、４
．５０〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２２及び５．３５（ｍの連続，合計１Ｈ）
、６．８０〜７．３３（ｍの連続，９Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，３Ｈ）、
８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（３７６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ
（１５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を室温で一夜、
次いで還流して２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、６９（２
６０ｍｇ、３０％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分子量５５５．９８； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．５０１（ｍ，２Ｈ）、３．４
８〜４．６５（ｍの連続，１０Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７
５〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３
〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０〜８
．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ28Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．００；Ｈ、４
．９５；Ｎ、７．５０。測定値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、５．０８；Ｎ、７．１０
。
【０６８３】 （実施例６４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０６８４】
【化１９０】
【０６８５】 ４−［１−（４−ベンジロキシカルボニルアミノフェニルアセチル）−（４Ｓ
）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ
、０．５７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ−ＴＨＦ（５：１、３０ｍｌ）に加え、そし
てこの溶液を、撹拌しながら５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｌ）で１２時間水素添加し
た。この混合物をろ過して触媒を除いた。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−［１−（４−アミノフェニルアセチル）−（４Ｓ）−フ
ルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２００ｍｇ、９０
％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０１〜２．
５６（ｍの連続，２Ｈ）、３．５０〜４．１４（ｍの連続，５Ｈ）、４．４５〜
４．６２（ｍ，２Ｈ）、５．２１及び５．３４（各ｍ，合計１Ｈ）、６．６０〜
６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．９９
〜７．０５（ｍ，３．５Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０６８６】 ４−［１−（４−アミノフェニルアセチル）−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）
−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＥｔ3Ｎ（１０８μｌ、０．７７
６ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸２−ブロモフェニル（９６μｌ、０．７７６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を一夜撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で
希釈した。この溶液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して溶媒を減圧下で留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（
４：１）〜ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（３０３ｍｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０８〜２．６０（ｍの連続，２Ｈ）、３．５６〜４．
６９（ｍの連続，１０Ｈ）、５．２８及び５．４０（各ｍ，合計１Ｈ）、６．８
４〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜
７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８
．０３（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６８７】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル−メトキシ］安息香酸メチ
ル（３００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてこ
の溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４．０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３
日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣ
ＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７０（２
０９ｍｇ、７１％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５７０．４１；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜
４．６４（ｍの連続，７Ｈ）、５．３１〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｔ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３４（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、９．４５〜９．４７（ｍ，１
Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ+＋２
）、５７０（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ25ＢｒＦＮ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５４．２８；Ｈ、４．７２；Ｎ、７．０３。測定値：Ｃ、５４．６
７；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．６１。
【０６８８】 （実施例６５） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０６８９】
【化１９１】
【０６９０】 ４−アミノー３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ、８．
１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−ヨードフェ
ニル（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１１４μｌ、０．８１６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）
中に注いだ。得られた沈殿物をろ過して集め、そしてＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）
に溶解した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、４−［Ｎ’−（２
−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（
３．９３ｇ、定量的）を淡黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ
）、６．７８〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．
３５（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，
１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ４８３（Ｍ+＋１）。
【０６９１】 ４−［Ｎ’−（２−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３．９３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中撹拌混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、この混
合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣にＨ2Ｏ（５０ｍｌ）を加えた。得られ
た沈殿物をろ過して集め、そして溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１）
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［Ｎ’−（２
−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（２．８９ｇ、８３
％）を淡黄色の結晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．
６２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７
．３６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．００（ｍ，１Ｈ
）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｍ，１Ｈ）、１２．２６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）。
【０６９２】 ４−［Ｎ’−（２−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（５０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（３３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）及びＨＯＢ
ｔ（触媒量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。
この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。得られた残渣を、溶出剤とし
てＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ヨードフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、６４％）を無色の粘性油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜４．
２０（ｍ，１１Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、５．２４及び５．３７
（各ｍ，合計１Ｈ）、６．８０〜６．９１（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，
Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０６９３】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ヨードフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（５００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中撹拌
溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ）を加えた。室温で一夜、次いで還流して
５時間撹拌を継続した。室温に冷却した後、この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出
した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、７１（２９５ｍｇ、６０％）を無色の非晶性固形物として得た。
分子量６４７．４３；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２．０９〜２．３
１（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜４．４１（ｍの連続，１０Ｈ）、５．３０〜５．５
０（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，
２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３
、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ
）、８．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４８（Ｍ+＋１）；元素分
析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＦＩＮ3Ｏ4として）：Ｃ、５１．９４；Ｈ、４．２０；Ｎ
、６．４９。測定値：Ｃ、５１．１７；Ｈ、４．５３；Ｎ、５．７６。
【０６９４】 （実施例６６） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルア
セチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０６９５】
【化１９２】
【０６９６】 ４−アミノフェニル酢酸エチル（６．４３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3
Ｎ（５．５０ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中撹拌溶液にイソ
シアン酸フェニル（３．９０ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応
混合物を室温で４日間撹拌した。得られた沈殿物を減圧下で集め、そしてろ液を
ｎ−ヘキサンで洗浄して、４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸エチル
（９．６４ｇ、９０％）を白色の結晶性粉末として得た。融点１５３〜１５５℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．
５２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８〜７．０
４（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，
５Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ+＋１）；元
素分析：計算値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3として）：Ｃ、６８．４４；Ｈ、６．０８；Ｎ
、９．３９。測定値：Ｃ、６８．２２；Ｈ、６．１０；Ｎ、９．３６。
【０６９７】 ４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸エチル（９．６４ｇ、３２．３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｌ）
を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、
この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。得られた沈殿物を減圧下で集め、そ
してこの粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3から再結晶して、４−（Ｎ’−フ
ェニルウレイド）フェニル酢酸（８．１４ｇ、９３％）を白色の結晶性粉末とし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ15Ｈ 14 Ｎ2Ｏ3として）：Ｃ、６６．６６；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．３６。測定値：
Ｃ、６６．４５；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．３０。
【０６９８】 ４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏ
ｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（２８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６０ｍｇ、１．
３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１
９０ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌し
た。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−（Ｎ
’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（５７０ｍｇ、９９％）を淡黄色の泡状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．５６
（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．９８（ｓ及びｍの連続，合計６Ｈ）、４．０１〜
４．０８及び４．２１〜４．２５（各ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．６５（ｍ，２
Ｈ）、５．２３〜５．２５及び５．３８（各ｍ，１Ｈ）、６．８８〜７．０７（
ｍ，７Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，２Ｈ
）、７．３４及び７．４０（各ｓ，１Ｈ）、７．７１及び７．８１（各ｓ，１Ｈ
）、７．９１〜７．９５及び７．９９〜８．０１（各ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ+＋１）。
【０６９９】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル
アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５７０ｍｇ、
１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍ
ｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した
後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧下で
集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して、７
２（３４８ｍｇ、６３％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量４９１．５１
；融点１６９〜１７１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．３
６（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜４．０８（ｍ，５Ｈ）、４．２０〜４．６４（ｍ，
２Ｈ）、５．３１〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．４６（ｍの連続，合
計１１Ｈ）、７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．６４〜８．６７（ｍ，２Ｈ
）、１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ+＋１）
；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26ＦＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．３
８；Ｈ、５．３８；Ｎ、８．４７；Ｆ、３．８３。測定値：Ｃ、６５．１３；Ｈ
、５．３８；Ｎ、８．２５；Ｆ、３．７８
【０７００】 （実施例６７） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイド
）フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０７０１】
【化１９３】
【０７０２】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、５．４
２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（８３０ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸フェニル（６５０ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を少量になる
まで濃縮し、そしてｎ−ヘキサンで希釈した。得られた沈殿物を減圧下で集め、
そしてろ液をｎ−ヘキサンで洗浄して、３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレ
イド）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、６１％）を白色の結晶性粉
末として得た。融点１４３〜１４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７
（ｓ，９Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，
１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、
７．３０〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０７０３】 ３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．１２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦ
Ａ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反
応混合物を少量になるまで濃縮し、そして氷−Ｈ2Ｏ中に注いだ。得られた沈殿
物を減圧下で集め、そしてこの粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3から再結晶
して、３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（６８０ｍｇ
、７３％）を白色の針状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．
２２（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９３〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、
７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．７２
〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１２
．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3として）：Ｃ、
６７．５９；Ｈ、５．６７；Ｎ、９．８５。測定値：Ｃ、６７．４７；Ｈ、５．
６８；Ｎ、９．７３。
【０７０４】 ３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（３０１ｍｇ、１
．０６ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４
３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び
Ｅｔ3Ｎ（１８０ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温
で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出
剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６０：１、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１
−［３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］−（２Ｓ
）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５５０ｍｇ、定量的収量）を白色
の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７９及び１．８７（各
ｓ，３Ｈ）、２．０４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．５４（ｍ，１Ｈ
）、３．７３〜４．２７（ｓ及びｍの連続，合計７Ｈ）、４．４７〜４．６７（
ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．２７及び５．４０（各ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．
９９（ｍ，６Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ
，２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜８．０１（ｍ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ+＋１）。
【０７０５】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−（Ｎ’−フェニルウレイ
ド）フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２時間加熱した。室
温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿
物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再
結晶して、７３（２２６ｍｇ、４２％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量
５０５．５４；融点１３０〜１３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．
１８〜２．３０（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．４７〜３．９２（ｍの連続
，合計５Ｈ）、４．０３〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．３１〜５．５０（ｍ，１
Ｈ）、６．９４〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７
．４５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜
７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．９６〜８．９８（ｍ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ 28 Ｈ28ＦＮ3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．３６；Ｈ、５．６８；Ｎ、
８．１７；Ｆ、３．６９。測定値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、５．７１；Ｎ、７．８
４；Ｆ、３．６０。
【０７０６】 （実施例６８） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−（Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド］−３−メチルフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０７０７】
【化１９４】
【０７０８】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．９
３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７５５ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−フルオロフェニル（６１０μｌ、５．４４ｍ
ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物
を少量になるまで濃縮し、そしてｎ−ヘキサンで希釈した。得られた沈殿物を減
圧下で集め、そしてろ液をｎ−ヘキサンで洗浄して、４−［Ｎ’−（２−フルオ
ロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１
ｇ、７４％）を白色の結晶性粉末として得た。融点８９〜９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ
，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．２１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．１５（
ｍ，１Ｈ）; 元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ3として）：Ｃ、６７．０２；
Ｈ、６．４７；Ｎ、７．８２；Ｆ、５．３０。測定値：Ｃ、６６．７４；Ｈ、６
．３５；Ｎ、７．８５；Ｆ、５．６９。
【０７０９】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）
中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹
拌した。この反応混合物を少量になるまで濃縮し、そして氷−Ｈ2Ｏ中に注いだ
。得られた沈殿物を減圧下で集め、そしてこの粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3−ＩＰＥから再結晶して、４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド
］−３−メチルフェニル酢酸（８３０ｍｇ、７９％）を白色の針状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２
Ｈ）、６．９６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、８
．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）
、１２．２７（ｂｒ s，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ3として）
：Ｃ、６３．５７；Ｈ、５．００；Ｎ、９．２７；Ｆ、６．２８。測定値：Ｃ、
６３．２８；Ｈ、５．００；Ｎ、９．１４；Ｆ、６．３４。
【０７１０】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸
（３２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２
７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１７７ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ
）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｓ）−フルオ
ロ−１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５６０ｍ
ｇ、９８％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７
８及び１．８６（各ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜
３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜４．１５（ｓ及びｍの連続，合計７Ｈ）、４
．２９〜４．３４及び４．４６〜４．４９（各ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４，７３
（ｍ，１Ｈ）、５．２９〜５．３４及び５．４３〜５．４７（各ｍ，１Ｈ）、６
．８４〜６．９７（ｍ，６Ｈ）、７．０４〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜８．０２（ｍ
，３Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８（
Ｍ+＋１）。
【０７１１】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウ
レイド］−３−メチルフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（５６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５
時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3 −ＩＰＥから再結晶して、７４（２９７ｍｇ、４２％）を白色の結晶性粉末と
して得た。分子量５２３．５３；融点１３７〜１４３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ ２．２０〜２．３１（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．５６〜３
．９２（ｍの連続，合計５Ｈ）、４．０３〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．３１〜
５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．２６（ｍの連続，合計７Ｈ）、７．７２
〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．１７〜８．２
２（ｍ，１Ｈ）、８．３２〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．９４〜８．９５（ｍ，
１Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋
１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ5として）：Ｃ、６４．２４；Ｈ、
５．２０；Ｎ、８．０３；Ｆ、７．２６。測定値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、５．７
５；Ｎ、７．４０；Ｆ、６．７３。
【０７１２】 （実施例６９） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息
香酸
【０７１３】
【化１９５】
【０７１４】 ４−アミノフェニル酢酸エチル（１．１３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3
Ｎ（９６５ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にイソシ
アン酸２−トリフルオロメチルフェニル（９５３ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。得られた沈殿物を減圧下で
集め、そしてろ液をｎ−ヘキサンで洗浄して、４−［Ｎ’−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸エチル（１．９３ｇ、８４％）を白色
の針状物として得た。融点１３７〜１３９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．２５〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．２０（
ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、
７．４７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０１
〜８．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０７１５】 ４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸エ
チル（１．９３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ
ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱し
た。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。得られた沈
殿物を減圧下で集め、そしてこの粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥ
から再結晶して、４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（９１０ｍｇ、５１％）を白色の結晶性粉末として得た。融点２２
４〜２２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５０（ｓ，２Ｈ）、７．
１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４
０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９５
〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、１２
．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ3として）：Ｃ
、５６．８１；Ｈ、３．８７；Ｎ、８．２８；Ｆ、１６．８５。測定値：Ｃ、５
６．６８；Ｈ、３．８７；Ｎ、８．１６；Ｆ、１６．８９。
【０７１６】 ４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
３０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４５ｍｇ、１．０７
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１５０ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）
中混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６０：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｓ
）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
４６３ｍｇ、９０％）を淡黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ２．０９〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜４．１２（ｓ及びｍの連続，
８Ｈ）、４．２６〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．２９及び５．３９〜
５．４２（各ｍ、合計１Ｈ）、６．８７〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜７
．１３（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５３（
ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜８．０４（ｍ，２Ｈ
）、８．０９〜８．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋１
）。
【０７１７】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（４６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液
に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時
間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そし
て得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3
−ＩＰＥから再結晶して、７５（１６９ｍｇ、３８％）を白色の結晶性粉末とし
て得た。分子量５５９．５１；融点１３０〜１３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ ２．２４〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜４．２４（ｍの連続，
合計５Ｈ）、４．３８〜４．４０及び４．６１（各ｍ，合計２Ｈ）、５．３１〜
５．５０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．４２（ｍの連続，合計７Ｈ）、７．６２
〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８７〜８．０７（ｍ，４Ｈ）、９．３６〜９．３
７（ｍ，１Ｈ）、１２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０
（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ5として）：Ｃ、６０．１１
；Ｈ、４．５０；Ｎ、７．５１；Ｆ、１３．５８。測定値：Ｃ、６０．１０；Ｈ
、４．８５；Ｎ、７．０１；Ｆ、１２．９０。
【０７１８】 （実施例７０） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル
メトキシ］安息香酸
【０７１９】
【化１９６】
【０７２０】 ４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．
６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７２０ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−トリフルオロメチルフェニル（７０７ｍｌ
、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。
この反応混合物を少量になるまで濃縮し、そしてｎ−ヘキサンで希釈した。得ら
れた沈殿物を減圧下で集め、そしてｎ−ヘキサンで洗浄して、３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１．１１ｇ、５６％）を白色の結晶性粉末として得た。融点１３１
〜１３３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．４９（
ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９
８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．５９
（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．０６（ｍ，１
Ｈ）。
【０７２１】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を
室温で４時間撹拌した。この反応混合物を少量になるまで濃縮し、そして氷−Ｈ 2 Ｏ中に注いだ。得られた沈殿物を減圧下で集め、そしてこの粗製の固形物をＭ
ｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（８３９ｍｇ、８７％
）を白色の結晶性粉末として得た。融点２１８〜２２０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ ３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７６〜６．
７９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ
，１Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ）
、７．９７〜７．９９（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１
Ｈ）、１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ4と
して）：Ｃ、５５．４４；Ｈ、４．１１；Ｎ、７．６１；Ｆ、１５．４７。測定
値：Ｃ、５５．３０；Ｈ、４．０８；Ｎ、７．６３；Ｆ、１５．１３。
【０７２２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（３５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−
（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２４３ｍｇ、０．９６ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５６
ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１６０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６
０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル
メトキシ］安息香酸メチル（５７０ｍｇ、９８％）を白色の泡状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜４
．２１（ｍの連続，合計１１Ｈ）、４．０５〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、５．２３
〜５．２５及び５．３６〜５．３７（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７９〜６．８２（
ｍ，２Ｈ）、６．８９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ，２Ｈ
）、７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．
９３〜８．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ+＋１）。
【０７２３】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸メチル（５７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物
を還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ
中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯ
Ｈ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して、７６（２３４ｍｇ、４２％）を白色の
結晶性粉末として得た。分子量５８９．５４；融点１２９〜１３２℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜４．３
８（ｓ及びｍの連続，合計８Ｈ）、４．４０〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、５．３０
〜５．３６及び５．４３〜５．４９（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７２〜６．９１（
ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ
）、７．５９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．
６９〜８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．８７〜８．９０（ｍ，１Ｈ）、１２．６７（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ29Ｈ27Ｆ4Ｎ3Ｏ6として）：Ｃ、５９．０８；Ｈ、４．６２；Ｎ、７．１
３。測定値：Ｃ、５９．２２；Ｈ、５．１０；Ｎ、６．５８。
【０７２４】 （実施例７１） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸
【０７２５】
【化１９７】
【０７２６】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２７ｍｇ、４．１
９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６４５μｌ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−トリフルオロメチルフェニル（６３３μｌ、
４．１９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。こ
の反応混合物を少量になるまで濃縮し、そしてｎ−ヘキサンで希釈した。得られ
た沈殿物を減圧下で集め、そしてろ液をｎ−ヘキサンで洗浄して、３−メチル−
４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、６２％）を白色の結晶性粉末として得た。融点１７
８〜１８０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．２５
（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１２
〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５
３（ｍ，２Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０７２７】 ３−メチル−４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室
温で４時間撹拌した。この反応混合物を少量になるまで濃縮し、そして氷−Ｈ2
Ｏ中に注いだ。得られた沈殿物を減圧下で集め、そしてこの粗製の固形物をＭｅ
ＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して、３−メチル−４−［Ｎ’−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（７０２ｍｇ、７７％）を
白色の結晶性粉末として得た。融点２６２〜２６３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）
、７．６１〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
；元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ3として）：Ｃ、５７．９６；Ｈ、４．
２９；Ｎ、７．９５；Ｆ、１６．１８。測定値：Ｃ、５７．７３；Ｈ、４．２３
；Ｎ、７．９２；Ｆ、１６．０５。
【０７２８】 ３−メチル−４−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸（３５９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（
２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２５８ｍｇ、１．０２ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６５ｍ
ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１７０μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そ
してＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６０
：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメト
キシ］安息香酸メチル（６１２ｍｇ、定量的収量）を白色の泡状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９２及び２．００（各ｓ，合計３Ｈ）、２．
０９〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜４．２９（ｍの連続，合計８Ｈ）、４
．４５〜４．４８及び４．５９〜４．６４（各ｍ，合計２Ｈ）、５．２４〜５．
３０及び５．３８〜５．４４（各ｍ，合計１Ｈ）、６．９０〜７．１４（ｍ，５
Ｈ）、７．２２〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、８
．００〜８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ+＋１）。
【０７２９】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル
メトキシ］安息香酸メチル（６１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ
）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を
還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中
に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ
−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して、７７（１８６ｍｇ、３１％）を白色の結
晶性粉末として得た。分子量５７３．５４；融点１２３〜１２６℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１９〜２．２９（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３
．６４〜４．２１（ｍの連続，合計５Ｈ）、４．３６〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、
５．３０〜５．３６及び５．４３〜５．４９（各ｍ，合計１Ｈ）、６．９７〜７
．０８（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６８（
ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．３７〜８．３９（ｍ，１Ｈ
）、８．５４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３（Ｍ+）。
【０７３０】 （実施例７２） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０７３１】
【化１９８】
【０７３２】 ３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で２１時間撹拌した。この混合
物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食
塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣を
、シリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０／１）
］にかけ、そしてその後ＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］で精製し
て、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸メチル（３４２ｍｇ、７６％）を無色の非晶性固形物として得た。ＩＲ
（ＫＢｒ）３３５６、２９５１、１７１６、１６５１、１６０４、１５３７、１
２５２ｃｍ―1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、
２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）
、２．３０〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、
３．６５〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５０〜４．６２
（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜
７．２７（ｍ，８Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．９４〜８．０１
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（
Ｃ30Ｈ32ＦＮ3Ｏ5・０．７Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．９７；Ｈ、６．１６；Ｆ
、３．４８；Ｎ、７．６９。測定値：Ｃ、６６．０４；Ｈ、６．０７；Ｆ、３．
５５；Ｎ、７．６４。
【０７３３】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（２２７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍｌ）中撹
拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍｌ）を加えた。室温で４日間撹拌した
後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／
１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。残渣を、分離用ＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０／１）］で精製して、
７８（１９０ｍｇ、８６％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５１９．
５６；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５６、２９７４、１６０４、１５３７、１４５４、１
２５２ｃｍ―1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．
２６（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５〜４．６
５（ｍ，８Ｈ）、５．３１〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．１８（ｍ，
７Ｈ）、７．６７〜７．９２（ｍ，４Ｈ）、８．２２〜８．３２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30ＦＮ3
Ｏ7・１．１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．５８；Ｈ、６．０２；Ｆ、３．５２；Ｎ
、７．７９。測定値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、５．９０；Ｆ、３．２４；Ｎ、７．
５１。
【０７３４】 （実施例７３） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０７３５】
【化１９９】
【０７３６】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．５
２ｍｍｏｌ）、イソシアン酸２−クロロフェニル（０．５５ｍｌ、４．５２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＥｔ3Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９０
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮
した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２−クロロフ
ェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、
９３％）を淡黄色の粉末として得た。融点１０４〜１０６℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５１
（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
）、７．０８（ｂｒ，１Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｍ
，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７３７】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中
撹拌溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を室温で加えた。４時間撹拌した後、この混合物を
真空下で濃縮した。水を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２−クロロ
フェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（１．３３ｇ、１００％）を黄
色の粉末として得た。融点２４３〜２４５℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ
，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．
０、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、
８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．１、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ３１９（Ｍ+＋１）、３２１（Ｍ+＋３
）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3・０．７ＴＦＡとして）：Ｃ、５９
．３３；Ｈ、４．６５；Ｃｌ、１０．８５；Ｎ、８．５７。測定値：Ｃ、５９．
２３；Ｈ、４．６４；Ｃｌ、１０．９０；Ｎ、８．４０。
【０７３８】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（
２５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２
０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で１７時間撹拌した。この混合
物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食
塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣を
ＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／アセトン（１０：１）］で精製して、４−［１−［４−［
Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニルアセチル］−（
４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３９０
ｍｇ、８９％）を無色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、２
９５１、１７１２、１６２４、１６０４、１５３３、１４３８ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９２〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．６３（
ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７０〜４．１５（ｍ
，５Ｈ）、４．２５〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．４４（ｍ，１Ｈ）
、６．８４〜８．１９（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ+＋１
）、５５６（Ｍ+＋３）。
【０７３９】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（２６８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍｌ）中撹
拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．８ｍｌ）を加えた。室温で１日間撹拌した
後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／
１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］で精製して、７９（１
２４ｍｇ、４７％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５３９．９８；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３４６、２９７６、１７０９、１６８５、１６０４、１５３３、
１４３９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２０（ｓ，３Ｈ，異性
体の１つ）、２．２４（ｓ，３Ｈ，異性体の１つ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、３
．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜４．６２（ｍ，６Ｈ）、５．３０〜５．５０（
ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ５４０（Ｍ+＋１）、５４２（Ｍ+＋３）。Ｎａ塩については：元素分析：
計算値（Ｃ28Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ7・Ｎａ・０．５ＥｔＯＨ・１．５Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５６．９１；Ｈ、５．２７；Ｃｌ、５．７９；Ｆ、３．１０；Ｎ、６．８
７。測定値：Ｃ、５６．６０；Ｈ、４．９８；Ｃｌ、５．８８；Ｆ、３．０８；
Ｎ、６．５２。
【０７４０】 （実施例７４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０７４１】
【化２００】
【０７４２】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、３．３
０ｍｍｏｌ）、イソシアン酸２−ブロモフェニル（０．４１ｍｌ、３．３０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中撹拌混合物にＥｔ3Ｎ（０．０９２ｍｌ、０．６６
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した
。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、９３
％）を淡黄色の粉末として得た。融点１３８〜１４５℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ
，２Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．０、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ
，１Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２
．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ22ＢｒＮ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏ
として）：Ｃ、５６．８０；Ｈ、５．５８；Ｎ、６．６２。測定値：Ｃ、５６．
８５；Ｈ、５．４２；Ｎ、６．６２。
【０７４３】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中
撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、この混合物を
真空下で濃縮した。水を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２−ブロモ
フェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（１．０５ｇ、９５％）を淡黄
色の粉末として得た。融点２４５〜２４８℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７
．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７
（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（
ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）、
ｍ／ｚ ３６３（Ｍ+＋１）、３６５（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ16Ｈ15
ＢｒＮ2Ｏ3・０．７Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５１．１３；Ｈ、４．４０；Ｂｒ、２
１．２６：Ｎ、７．４５。測定値：Ｃ、５０．８４；Ｈ、４．６２；Ｂｒ、２１
．７２：Ｎ、７．１８。
【０７４４】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（
２８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ、１．１９
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．５５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ
）中混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／アセトン（
１０：１）］で精製して、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニルアセチル］−４−フルオロ−２
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４４０ｍｇ、９３％）を無色の非晶
性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９０及び１．９７（各
ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、２．０５〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８６及び３．８９（各ｓ
，３Ｈ，アミド異性体）、３．９２〜４．６４（ｍ，５Ｈ）、５．２４〜５．４
２（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．４１〜７．６２（ｍ，
４Ｈ）、７．８６〜８．０９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ ５９８（
Ｍ+＋１）、６００（Ｍ+＋３）。
【０７４５】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（４４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）中撹拌
溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６．０ｍｌ）を加えた。室温で１日間撹拌した後
、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１
）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した
。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］で精製して、８０（２２
９ｍｇ、５３％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５８４．４４；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３２５、２９７２、１７０９、１６０４、１５２９、１２５２ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，
１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８３〜４．６７（ｍ，５Ｈ）、５．３１〜５．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｔ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４〜８．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）、ｍ／ｚ ５８４（Ｍ+＋１）、５８６（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（
Ｃ28Ｈ27ＢｒＦＮ3Ｏ7・０．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．８４；Ｈ、４．７４
；Ｂｒ、１３．５１；Ｆ、３．２１；Ｎ、７．１０。測定値：Ｃ、５６．９１；
Ｈ、４．９３；Ｂｒ、１３．２３；Ｆ、３．１５；Ｎ、６．８８。８０のＮａ塩
については：元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＢｒＦＮ3Ｏ7・Ｎａ・１．８Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５２．６４；Ｈ、４．６７；Ｂｒ、１２．５１；Ｆ、２．９７；Ｎ
、６．５８。測定値：Ｃ、５３．０４；Ｈ、４．６７；Ｂｒ、１２．９５；Ｆ、
３．２８；Ｎ、６．１１。
【０７４６】 （実施例７５） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０７４７】
【化２０１】
【０７４８】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキ
シ安息香酸メチル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）中
撹拌溶液に濃ＨＣｌ（３．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で４
．０時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。得られた固形物を集め、そ
してＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏで洗浄して、４−（２Ｓ−ピロリジニル）メトキシ安息
香酸メチルＨＣｌ塩（１．４ｇ、８７％）を白色の結晶性固形物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．
４５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）、
４．２５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７
．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７４９】 ４−［（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチルＨＣｌ塩（１３５ｍ
ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−
メチルフェニル酢酸（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０
．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４
４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間
撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真
空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−
［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニルアセチ
ル］−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２２０ｍｇ、８２％）を無
色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９１及び１．９７（
各ｓ，合計３Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ
，４Ｈ）、３．８７及び３．８９（各ｓ，合計３Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ
，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜７．０４（ｍ，６Ｈ）、７．２０
〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．８９〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７５０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフ
ェニルアセチル］−２Ｓ−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２２０ｍｇ
、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中撹
拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え
、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、そして
真空下で乾燥して、８１（２２０ｍｇ、定量的）を白色の結晶性固形物として得
た。分子量５２１．９９；融点１２２〜１２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、１
７１０、１６８５、１６０４、１５３３、１５１１、１４３８ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８１〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．１８及び２．
２０（各ｓ，合計３Ｈ）、３．４５〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．９５〜４．０
５（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，
１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ)、
７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７
．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．
６０〜８．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ5Ｃｌ・０．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．９９；
Ｈ、５．４５；Ｎ、７．９９。測定値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、５．４０；Ｎ、７
．７２。
【０７５１】 （実施例７６） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０７５２】
【化２０２】
【０７５３】 ［（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチルＨＣｌ塩（１３５ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチ
ルフェニル酢酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌
し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下
で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１／２、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４
−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニルアセチル］
−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２９０ｍｇ、定量的）を
無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５及び２．０１
（各ｓ，合計３Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．６５（
ｍ，４Ｈ）、３．８７及び３．８９（各ｓ，合計３Ｈ）、４．１０〜４．２０（
ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜７．０６（ｍ，６Ｈ）、７．２
４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．８９〜８．
１６（ｍ，２Ｈ）、８．１７〜８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０７５４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２９０
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中
撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え
、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄し、そして
真空下で乾燥して、８２（２４０ｍｇ、８５％）を白色の結晶性固形物として得
た。分子量５６６．４４；融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、１
６０４、１５２９、１４３４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８
０〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１８及び２．２０（各ｓ，合計３Ｈ）、３．４
５〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．
２０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０６（ｍ
，５Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ，２Ｈ）
、７．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、
８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６６
（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ5Ｂｒ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、
５８，４４；Ｈ、５．０８；Ｎ、７．３０。測定値Ｃ、５８．５７；Ｈ、４．９
９；Ｎ、７．１８。
【０７５５】 （実施例７７） ４−［１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０７５６】
【化２０３】
【０７５７】 ３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
４３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（４２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４１０ｍｇ
、２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3
Ｎ（２４０ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜
撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤とし
てＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１〜２５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［３−メチル−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸メチル（７６０ｍｇ、定量的）を白色の泡状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜２．１４（
ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．８
７（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ），４．４２〜４．４５（ｍ，
１Ｈ）、６．８５〜７．０２（ｍ，６Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、
７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．９１
〜７．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ+＋１）。
【０７５８】 ４−［１−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４２０
ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ
（７ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷
却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減
圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＩＰＥからの再結晶で精製して
、８３（５２６ｍｇ、６９％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５０１．
５７；融点１９１〜１９３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８７〜２
．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．４４
〜３．７９（ｍの連続，合計４Ｈ）、３．９９〜４．４５（ｍの連続，合計３Ｈ
）、６．９１〜７．１７（ｍの連続，合計７Ｈ）、７．６６〜７．６８（ｍ，１
Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、１
２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６８．８３；Ｈ、
６．２７；Ｎ、８．３０。測定値：Ｃ、６８．８１；Ｈ、６．１７；Ｎ、８．２
３。
【０７５９】 （実施例７８） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレ
イド］−３−メチルフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０７６０】
【化２０４】
【０７６１】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、６．１
５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−メトキシフェニル（８２０ｍｌ、６
．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２７時間撹拌した。この混合
物を少量になるまで真空下で濃縮しそして残渣にｎ−ヘキサンを加えて沈殿物を
得、そしてこれをろ過して集めて、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレ
イド］−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７４ｇ、７６％）を白
色の結晶性物質として得た。融点１５７〜１５８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３
．７６（ｓ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．
９９（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７６２】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）
中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を還
流下で３０分間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水を加えて沈殿
物を得、そしてこれをろ過して集めた。この粗製の固形物をＥｔＯＨ／ヘキサン
から再結晶して、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−メチ
ルフェニル酢酸（９３２ｍｇ、８３％）を白色の粉末として得た。融点２６０〜
２６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ
，２Ｈ）、４．８７（ｓ，３Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．９７
〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５
８（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ３１４（Ｍ+）。
【０７６３】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸
（３３６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＮ
，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温
で加え、そして得られた混合物を２０時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ
水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−
ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−
［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド
］−３−メチルフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（５８３ｍｇ、９９％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）ロータマー混合物、δ ２．０５及び２．１２（ｓ，合計３Ｈ）
、２．０５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜４．７３（ｍの連続，１３Ｈ）
、４．５１〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７
２〜７．０１（ｍの連続，８Ｈ）、７．３８〜８．１３（ｍの連続，３Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７６４】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウ
レイド］−３−メチルフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（５５７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１
、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｎ ＮａＯＨ水（４．０５ｍｌ、４．０５ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。この混
合物を１Ｎ ＨＣｌ水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、８４（４９２ｍｇ、９１％）を無色の非晶性固形物として得た。
分子量５３５．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマー混合物、δ ２．
９６（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜４．１５（ｍ
の連続，５Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．４１〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４
．５２〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜
７．１０（ｍの連続，７Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋Ｈ）、５３８（Ｍ+＋Ｎａ+）。
【０７６５】 （実施例７９） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【０７６６】
【化２０５】
【０７６７】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸エチル（１．３２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（２０５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ
）中撹拌溶液にイソシアン酸２−メトキシフェニル（９８０ｍｌ、７．３７ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２３時間撹拌した。この混合物を少量に
なるまで真空下で濃縮し、そして残渣にヘキサンを加えて沈殿物を得、そしてこ
れを集めて、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル酢酸エ
チル（２．４４ｇ、定量的）を白色の結晶性物質として得た。融点１０７〜１０
９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、
３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，２Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ，２Ｈ）
、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｍ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２９（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７６８】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル酢酸エチル（２．
２２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ Ｎ
ａＯＨ水（１０．２ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を
一夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（水性）を加えそしてこの混合物を真空下で濃縮し
た。残渣に水を加えて沈殿物を得、そしてこれをろ過して集めた。この粗製の固
形物をＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶して、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニ
ル）ウレイド］フェニル酢酸を白色の粉末（１．８７ｇ、９２％）として得た。
融点１６５〜１６８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、
３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，３Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，２Ｈ
）、６．９７〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．
５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ+）。
【０７６９】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３５３ｍｇ
、１．１８ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸メチル（２９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹
拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、そし
て得られた混合物を２２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水中に注ぎ、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１
−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（
２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５９４ｍｇ、９４％）を無色
の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ロータマー混合物、δ
２．０５〜２．５８（ｍの連続，２Ｈ）、３．５５〜４．２５（ｍの連続，５Ｈ
）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８７〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．
６３（ｍ，２Ｈ）、５．２３〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８４（ｍ
，１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．１２（ｍ，２Ｈ）
、７．１８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．９
１〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．１０〜８．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７７０】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチ
ル（５６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、１０ｍｌ）
中撹拌溶液に１．０Ｎ ＮａＯＨ水（４．２４ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を室温
で加え、そして得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物を１Ｎ
ＨＣｌ水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
、８５（５１６ｍｇ、９３％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５２１
．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマー混合物、δ ２．１２〜２．４
６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜４．１９（ｍの連続，５Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、４．４２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、５．
２４〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７
．０３（ｍの連続，４Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．
４０（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ+＋Ｈ）、５４４（Ｍ+＋Ｎａ+）。
【０７７１】 （実施例８０） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【０７７２】
【化２０６】
【０７７３】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４１ｇ、５．９
４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６５ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）中撹拌溶液にイソシアン酸２−メトキシフェニル（７９０ｍｌ、５
．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４日間撹拌した。この混合物
を少量になるまで真空下で濃縮し、そして残渣にヘキサンを加えて沈殿物を得、
そしてこれを集めて、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０６ｇ、９０％）を白色の結晶性
物質として得た。融点１３２〜１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４
６（ｓ，９Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ
，３Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８７〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９８
〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、８．
０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７７４】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ
）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を
還流下で３０分間加熱した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に水を加えて
沈殿物を得、そしてこれをろ過して集めた。この粗製の固形物をＥｔＯＨ／ヘキ
サンから再結晶して、４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニル酢酸を白色の粉末（１．４０ｇ、８２％）として得た。融点１
８２〜１８５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８
８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．８０〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、７
．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ+）。
【０７７５】 ４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸（３５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室
温で加え、そして得られた混合物を１４時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣ
ｌ水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４
−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（３７２ｍｇ、６１％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物、δ ２．０４〜２．５７（ｍの連続，
２Ｈ）、３．５８〜４．１８（ｍの連続，５Ｈ）、３．７９及び３．８３（ｓ，
合計３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．５１〜４．６
３（ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８９（ｍ，
３Ｈ）、６．９４〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、
７．９４〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７７６】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニル−アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（３５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１
：１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｎ ＮａＯＨ水（１．８８ｍｌ、１．８８
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。こ
の混合物を１Ｎ ＨＣｌ水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、８６（３３５ｍｇ、９７％）を無色の非晶性固形物として得
た。分子量５５１．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマー混合物、δ
２．１４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜４．２０（ｍの連続，５Ｈ）、３
．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）
、５．２７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜７．０４（ｍ，７Ｈ）、７．９
０〜８．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ+＋Ｈ）。
【０７７７】 （実施例８１） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０７７８】
【化２０７】
【０７７９】 ４−アミノメチルフェニル酢酸エチル（１．６２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及び
イソシアン酸２，６−ジクロロフェニル（１．７０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（４０ｍｌ）中混合物にＥＴ3Ｎ（０．２５ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサン
を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレ
イド］フェニル酢酸エチル（３．１９ｇ、９６％）を無色の粉末として得た。融
点１６８〜１７０℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，２Ｈ）、６．５０（ｂｒ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ，１Ｈ）、７．１２〜７．
５２（ｍ，７Ｈ）。
【０７８０】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸エチル（
３．１９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、溶媒を真空下で
濃縮した。水を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフ
ェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２．４４ｇ、８２％）を無色の粉末として得
た。融点２６２〜２６３℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．４
８（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、１２
，２２（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ+＋１）、３４１（Ｍ + ＋３）、３４３（Ｍ+＋５）。
【０７８１】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２６８
ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・
ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６１ｍｇ、１．１９ｍ
ｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．５５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）
中混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
１０／１）］で精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジ
ニル］メトキシ安息香酸メチル（４６５ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、
３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．６４〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３
．８８及び３．８９（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．９２〜４．６３（ｍ，
３Ｈ）、５．２２〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８７及び６．８９（各ｄ，各Ｊ
＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、７．０１〜７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．
２８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７
４（Ｍ+＋１）、５７６（Ｍ+＋３）、５７８（Ｍ+＋５）。
【０７８２】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸メチル（４６５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０
．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。室温で１１時間撹拌した後、この混
合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出
した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残
渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］で精製して、８７（３４０ｍ
ｇ、７５％）を無色の粉末として得た。分子量５６０．４０；融点１６８〜１７
２℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、１７１１、１６８５、１６０４、１２
４０、７７３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２２〜２．３０（
ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜４．７５（ｍ
，６Ｈ）、５．３０〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１８（ｍ，５Ｈ）
、７．２８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．９Ｈｚ
，２Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｂｒ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ、
１Ｈ）；１２．６６（ｂｒ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ+＋１）
、５６２（Ｍ+＋３）、５６４（Ｍ+＋５）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2
ＦＮ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．９５；Ｈ、４．４３；Ｃｌ、１２
．４５；Ｆ、３．３４；Ｎ、７．３８。測定値：Ｃ、５７．０４；Ｈ、４．３４
；Ｃｌ、１２．９８；Ｆ、３．２７；Ｎ、７．２１。
【０７８３】 （実施例８２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸
【０７８４】
【化２０８】
【０７８５】 ４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、９．
０４ｍｍｏｌ）、イソシアン酸２，６−ジクロロフェニル（１．７０ｇ、９．０
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．２５ｍｌ、９．０
４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で
濃縮した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２，６−
ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（
２．２７ｇ、５９％）を無色の粉末として得た。融点１７７〜１８１℃（分解）
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）
、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．
８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８６】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０
ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、こ
の混合物を真空下で濃縮した。水を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（
２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１．５０
ｇ、７６％）を無色の粉末として得た。融点２４６〜２４９℃（分解）；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６
．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、
１２．２３（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ+＋１）、３７１
（Ｍ+＋３）、３７３（Ｍ+＋５）。
【０７８７】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸（２８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオ
ロ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６１ｍ
ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．５５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（４０／１）］にかけて、４−［
１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（５３０ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．６２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７３及び３．７
７（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．７８〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８７
及び３．８８（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．９５〜４．６３（ｍ，４Ｈ）
、５．２２〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４〜７
．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４〜８．
１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ+＋１）、６０６（Ｍ+＋
３）、６０８（Ｍ+＋５）。
【０７８８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル（５３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）
溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。室温で１１時間撹拌した後
、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１
）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した
。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０／１）］で精製して、８８（４２
０ｍｇ、７５％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５９０．４３；融点
１６２〜１６８℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、２９７４、１７０９、１
６０４、１５３３、１２５４ｃｍ-1，1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９
８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７８〜３．９５（ｍ，
６Ｈ）、４．０２〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、５．３１〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、
６．７１〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
、７．８８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．８
９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ+＋１）、５９２（Ｍ+＋３
）、５９４（Ｍ+＋５）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ6・１．５Ｈ 2 Ｏとして）：Ｃ、５４．４７；Ｈ、４．７３；Ｆ、３．０８；Ｎ、６．８１。
測定値：Ｃ、５４．５３；Ｈ、４．４９；Ｆ、２．９３；Ｎ、６．６５。
【０７８９】 （実施例８３） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレ
イド］−３−メチルフェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸
【０７９０】
【化２０９】
【０７９１】 ４−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、８．５
１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸２，６−ジクロロフェニル（１．６０ｇ、８．５１
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．２４ｍｌ、１．７０
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮
した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（２，６−ジク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５
８ｇ、７４％）を無色の粉末として得た。融点２４３〜２４４℃（分解）；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．
４９（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、
７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
）。
【０７９２】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を室温で加えた。２時間撹拌したあと、こ
の混合物を真空下で濃縮した。水を加えてこの残渣を磨砕して、４−［Ｎ’−（
２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（２．１２ｇ
、９５％）を無色の粉末として得た。融点２７４〜２８３℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、７．
００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、１
２．２２（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ+＋１）、３５５（
Ｍ+＋３）、３５７（Ｍ+＋５）。
【０７９３】 ４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニル
酢酸（１８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ
−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ
、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（４ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ（２０／１）］で精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジ
クロロフェニル）ウレイド］−３−メチルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フル
オロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２８３ｍｇ、９４％
）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５〜
２．６１（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒ，２Ｈ）、３．６７〜３．８１（ｍ，２
Ｈ）、３．８７（ｓ．６Ｈ）、３．８９〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、５．２３〜５
．４３（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、７．１３〜７．４３（
ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｂｒ，１Ｈ，異性体のうちの１つ）、７．７３（ｂｒ，
１Ｈ，異性体のうちの１つ）、７．８９〜８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ+＋１）、５９０（Ｍ+＋３）、５９２（Ｍ+＋５）。
【０７９４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メ
チルフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（２８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。室温で１１時間撹拌した後、
この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残っている水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２０／１）］で精
製して、８９（４５０ｍｇ、６７％）を淡褐色の非晶性固形物として得た。分子
量５７４．４３；融点１７４〜１８０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、３
２８８、１７１１、１６８５、１６０４、１５１２、１２４２ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６
．１Ｈｚ）、３．７２〜４．６８（ｍ，７Ｈ）、５．３０〜５．５０（ｍ，１Ｈ
）、６．９７〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．
８７（ｍ，２Ｈ）、８．１０〜８．９５（ｍ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋１）、５７６（Ｍ+＋３）、５７８（
Ｍ+＋５）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５７．６４；Ｈ、４．６６；Ｃｌ、１２．１５；Ｆ、３．２６；Ｎ、７．
２０。測定値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、４．４４；Ｃｌ、１２．６４；Ｆ、３．２
３；Ｎ、７．２５。
【０７９５】 （実施例８４） ４−［１−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０７９６】
【化２１０】
【０７９７】 ３−クロロフェニル酢酸（２１．７６ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）のジクロロエ
タン（１００ｍｌ）中撹拌溶液にＭｅＯＨ（１５．６ｍｌ、３８３ｍｍｏｌ）及
びＨ2ＳＯ4（１ｍｌ）を室温で加えた。２０分間撹拌した後、この混合物を８０
℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した
。合わせた抽出物を水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した後、抽出物を真空下で濃縮して、３−クロロフェニル酢酸メチル（２５．４
ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．
６０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０７９８】 ３−クロロフェニル酢酸メチル（２５．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（
４４ｍｌ）中撹拌混合物にＨＮＯ3（５．５ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。この反応混合物を４時間で室温にまで徐々に上昇させた。この反応混合物
を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水性ＮａＨＣ
Ｏ3及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１ｋｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
（４０／１）］にかけて、３−クロロ−４−ニトロフェニル酢酸メチル（１１．
４ｇ、３６％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．
６９（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９９】 ３−クロロ−４−ニトロフェニル酢酸メチル（１０．９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ
）、還元鉄粉末（８．５８ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ・３Ｈ2Ｏ（
６．０５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１７．６ｍｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ 2 Ｏ（１００／４００ｍｌ）中混合物を１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却
した後、この反応混合物をセライトでろ過し、そしてろ取したケーキをＭｅＯＨ
で洗浄した。合わせたろ液を留去し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽
出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー［１５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ（１０／１
）］にかけて、４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸メチル（４．５８ｇ、４８
％）を赤色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．４９（ｓ，
２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｂｒ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．
１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８００】 ４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸メチル（１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−メチルフェニル（０．６０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。１日間撹拌した後、この反応混合物にイソシアン酸２−メチルフ
ェニル（０．６０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして１７時間撹拌した。
この反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して
、３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（１．２３ｇ、７４％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、
６．２４（ｂｒ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．
３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ+＋１）、３３５（Ｍ+＋３）。
【０８０１】 ３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（１．２３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（１．２２ｇ、１００％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ．２６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１
６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．
７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ+＋１）、３２１（Ｍ+＋
３）、３４１（Ｍ+＋Ｎａ）。
【０８０２】 ３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
３１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５０
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ
）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／アセ
トン（５／１）］で精製して、４−［１−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４８０ｍｇ、８７％）を無色の非晶
性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１０〜２．６０（ｍ，
２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７１〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８７及び３．８９（各ｓ，３Ｈ，アミド異性
体）、３．９１〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５
．３２（ｄｔ，Ｊ＝５３．０、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ，１Ｈ）、
６．８９及び６．９５（各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、７．０
９〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４
及び８．００（各ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、８．１０及び８
．１５（各ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５５４（Ｍ+＋１）、５５６（Ｍ+＋３）。
【０８０３】 ４−［１−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（４８０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９０（３７４ｍｇ、８０％）を無色の粉末と
して得た。分子量５３９．９８；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、３０６０、２９７６
、１７０９、１６０４、１２４４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２
．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ）、３．７１〜４．６７（ｍ，５Ｈ）、５．３２〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、
６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７
．３２及び７．３５（各ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、７．７７
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７及び７．９０（各ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
，２Ｈ，アミド異性体）、８．０１及び８．０３（各ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ
，アミド異性体）、８．５７及び８．５９（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、８．
６３及び８．６５（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、１２．６３（ｓ，１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ+＋１）、５４２（Ｍ+＋３）。
【０８０４】 （実施例８５） ４−［１−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８０５】
【化２１１】
【０８０６】 ４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸メチル（１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−クロロフェニル（０．６０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。１日間撹拌した後、この反応混合物にイソシアン酸２−クロロフ
ェニル（０．６０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして１７時間撹拌した。
反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して、３
−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メチル
（１．３５ｇ、７６％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．
１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．３９（ｍ，３Ｈ
）、８．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ+＋１）、３５５
（Ｍ+＋３）、３５７（Ｍ+＋５）。
【０８０７】 ３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（１．３５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（１．１２ｇ、８６％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５
（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３９
（Ｍ+＋１）、３４１（Ｍ+＋３）、３４３（Ｍ+＋５）。
【０８０８】 ３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
３３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．
５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４
ｍｌ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［１
−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチ
ル（５５０ｍｇ、９６％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ ２．１４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８６及び３．８９（各ｓ，
３Ｈ，アミド異性体）、３．９１〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．７９
（ｍ，２Ｈ）、５．３４及び５．３９（各ｄｔ，Ｊ＝５２．５、４．４Ｈｚ，１
Ｈ，アミド異性体）、６．８９〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．０９〜７．１３（
ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９及び７．８６（各ｓ，１Ｈ，ア
ミド異性体）、７．８６〜８．０３（ｍ，４Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３
、１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋１）、５７６（Ｍ + ＋３）、５７８（Ｍ+＋５）。
【０８０９】 ４−［１−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（５５０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９１（４３７ｍｇ、８２％）を無色の粉末と
して得た。分子量５６０．４０；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４８、３０７２、２９５４
、１７０３、１６０４、１５２９、１４３９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ ２．２５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、３．８１〜４．６８（ｍ，５Ｈ）、５．３９及び５．４６（各ｄ，Ｊ＝５
４．４Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、７．０４〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．１
８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．３３及び７．３７（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（
ｄｄ，Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ，１Ｈ）ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）
、１２．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ+＋１）、５６２
（Ｍ+＋３）、５６４（Ｍ+＋５）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ5
・０．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．５０；Ｈ、４．３６；Ｎ、７．４５；Ｃｌ
、１２．５７；Ｆ、３．３７。測定値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、４．４７；Ｎ、７
．１４；Ｃｌ、１２．４４；Ｆ、３．４４。
【０８１０】 （実施例８６） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８１１】
【化２１２】
【０８１２】 ４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸メチル（１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−ブロモフェニル（０．６２ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。１日間撹拌した後、この反応混合物にイソシアン酸２−ブロモフ
ェニル（０．６０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間撹拌した。
この反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを加えてこの残渣を磨砕して
、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフェニル酢酸メ
チル（１．３４ｇ、６７％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、
７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７
．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（
Ｍ+＋１）、４００（Ｍ+＋３）、４０２（Ｍ+＋５）。
【０８１３】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフェニル酢酸メ
チル（１．３４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロ
フェニル酢酸（１．０３ｇ、８０％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５６（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１７（
ｄｄ，Ｊ＝９．０、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７
．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．
８３（ｓ，１）、９．０１（ｓ，Ｈ）、１２．４１（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ+＋２）、３８６（Ｍ+＋４）、３８８（Ｍ+＋６）。
【０８１４】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフェニル酢酸（
３８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５０
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ
）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［１−［４−［
Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフェニルアセチル］−（
４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５３０
ｍｇ、８６％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．１４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
、３．７３〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８６及び３．８９（各ｓ，３Ｈ，アミ
ド異性体）、３．９０〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．６９（ｍ，２Ｈ
）、５．３３及び５．３７（各ｍ，１Ｈ，アミド異性体）、６．８８〜６．９３
（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．
４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８
９及び７．９３（各ｍ，２Ｈ，アミド異性体）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、
１．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１８（Ｍ+）、６２０（Ｍ+＋２
）、６２２（Ｍ+＋４）。
【０８１５】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−クロロフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（５３０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗
浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー［２０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）〜ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（１０／１）］にかけて、９２（５９ｍｇ、１１％）を無色の非晶性
固形物として得た。分子量６０４．８５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９、３０６０、
２９７６、１７１２、１５２６、１４３５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ ２．３１（ｍ，Ｈ）、３．４８〜４．６８（ｍ，７Ｈ）、５．３２〜５．
５３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、
７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜８．１８（ｍ，
４Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ+＋１）、６０６（Ｍ+＋３）、６０８
（Ｍ+＋５）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ24ＢｒＣｌＦＮ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５２．８３；Ｈ、４．１０；Ｎ、６．８５；Ｃｌ、５．７８；Ｆ、３
．０９。測定値：Ｃ、５３．２４；Ｈ、４．３２；Ｎ、６．４３；Ｃｌ、６．０
１；Ｆ、３．０７。
【０８１６】 （実施例８７） ４−［１−［３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］
−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０８１７】
【化２１３】
【０８１８】 ４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸メチル（１．３１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸フェニル（０．７１ｍｌ、６．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（０．１９ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。１５時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを
加えてこの残渣を磨砕して、３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェ
ニル酢酸メチル（１．７９ｇ、８６％）を淡褐色の固形物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．７０
（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．
２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，４Ｈ
）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３１９（Ｍ+＋１）、３２１（Ｍ+＋３）。
【０８１９】 ３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸メチル（１．７９
ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を真空下で濃縮した
。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で２日間乾燥して
、３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（１．５８ｇ、９
２％）を淡褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５
５（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，
１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、１２．３７（ｂｒ
，１Ｈ）。
【０８２０】 ３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（３０５ｍｇ、１
．００ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（
２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）
及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物
を室温で１７時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後
、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［３０ｇ、
ＣＨＣｌ3／アセトン（２０／１）］にかけて、４−［１−［３−クロロ−４−
（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ
）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（７２０ｍｇ、１００％）を無色の
非晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ+＋１）、５４２（
Ｍ+＋３）。
【０８２１】 ４−［１−［３−クロロ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチル
］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（
７２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０／３０ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、この反
応混合物を５０℃で２２時間加熱した。溶媒を除去した後、得られた残渣を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄しそして減圧下で乾燥して、９
３（４１２ｍｇ、７８％（２工程））を無色の粉末として得た。分子量５２５．
９６；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、３３０２、２９７６、１７１２、１６０４、１
２４０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５〜２．３１（ｍ，２
Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１〜４．６７（ｍ，５Ｈ
）、５．３１〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０４及び７．０７（各ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、７．
１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３
５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７
．８７及び７．９０（各ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、８．０４
及び８．０６（各ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、８．２６及び８
．２８（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｓ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ+＋１）、５２８（Ｍ+＋３）；元
素分析：計算値（Ｃ27Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．６
２；Ｈ、４．９０；Ｎ、７．８５；Ｃｌ、６．６３；Ｆ、３．５５。測定値：Ｃ
、６１．００；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．４０；Ｃｌ、６．６６；Ｆ、３．３９。
【０８２２】 （実施例８８） ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８２３】
【化２１４】
【０８２４】 ３−ブロモフェニル酢酸（１０．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン
（５０ｍｌ）中撹拌溶液にＭｅＯＨ（５．８ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｓ
Ｏ4（０．５ｍｌ）を室温で加えた。２０分間撹拌した後、この混合物を８０℃
で７時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。
合わせた抽出物を水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た後、抽出物を真空下で濃縮して、３−ブロモフェニル酢酸メチル（１０．８ｇ
、９９％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．６０
（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８〜７．４４（
ｍ，４Ｈ）。
【０８２５】 ３−クロロフェニル酢酸メチル（１０．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4 （１５．１ｍｌ）中撹拌混合物にＨＮＯ3（２．８ｍｌ、７０．７ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。この反応混合物を５．５時間で室温にまで徐々に上昇させた。こ
の反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた抽出物を
水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５００ｇ、ｎ−ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）］にかけて、３−ブロモ−４−ニトロフェニル酢酸
メチル（３．６９ｇ、２９％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ ３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ
＝８．３、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２６】 ３−ブロモ−４−ニトロフェニル酢酸メチル（１４．８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ
）、還元鉄粉末（９．６２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ・３Ｈ2Ｏ（７．
３２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０．０ｍｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ
（１５０／６００ｍｌ）中混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後
、反応混合物をセライトでろ過し、そしてろ取したケーキをＭｅＯＨで洗浄した
。合わせたろ液を留去し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー［４００ｇ、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ（２０／１）］にかけて、４−
アミノ−３−ブロモフェニル酢酸メチル（９．０１ｇ、６９％）を褐色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（
ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｂｒ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２７】 ４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸メチル（５８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−メチルフェニル（０．２８７ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。２１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサン
を加えてこの残渣を磨砕して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル酢酸メチル（６５０ｍｇ、７２％）を淡褐色の粉末として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，２
Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、６．１８（ｂｒ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ，１Ｈ
）、７．１８〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ+）、３７９（Ｍ+＋２）。
【０８２８】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（１．２２ｇ、１００％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９３
（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ+＋Ｎａ
）、３８７（Ｍ+＋２＋Ｎａ）。
【０８２９】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸メチル（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ
）及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合
物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した
後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／アセトン（５／１
）］で精製して、４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニ
ル］メトキシ安息香酸メチル（１４０ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ
）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．８４（ｍ，３Ｈ）
、３．８７（ｓ．３Ｈ）、３．９９〜４．５９（ｍ，３Ｈ）、５．２３〜５．３
８（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．６３（ｍ，２
Ｈ）、７．９４〜８．１５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８（Ｍ+＋
１）、６００（Ｍ+＋３）。
【０８３０】 ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０
．２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９４（１０９ｍｇ、８５％）を無色の粉末と
して得た。分子量５８４．４３；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１３、３０６０、２９７６
、１６８７、１６０４、１５２５、１２４４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ ２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２〜４．６８（ｍ，５Ｈ）、５．３１〜５．５３（ｍ
，１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０４及び７．０７（各ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，アミド異性体）、７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．
４８及び７．５１（ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．７５及び７．７９（各ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、７．８６〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８
．４５及び８．４７（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、１
２．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ+＋１）、５８６（Ｍ + ＋３）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＢｒＦＮ3Ｏ5として）：Ｃ、５７．５４
；Ｈ、４．６６；Ｎ、７．１９；Ｂｒ、１３．６７；Ｆ、３．２５。測定値：Ｃ
、５７．９３；Ｈ、４．９７；Ｎ、７．０４；Ｂｒ、１３．３５；Ｆ、２．８９
。
【０８３１】 （実施例８９） ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８３２】
【化２１５】
【０８３３】 ４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸メチル（５８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−クロロフェニル（０．２９ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。２１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを
加えてこの残渣を磨砕して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］フェニル酢酸メチル（７１０ｍｇ、７４％）を淡褐色の粉末として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ
）、７．０２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．４８（ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ３９７（Ｍ+）、３９９（Ｍ+＋２）、４０１（Ｍ+＋４）。
【０８３４】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（７１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（６４３ｍｇ、９４％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５６（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（
ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、
８．８９（ｓ，１Ｈ）、１２．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８
２（Ｍ+＋１）、３８４（Ｍ+＋３）。
【０８３５】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
３８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５０
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ
）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
［３０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［１−［３−ブ
ロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（
４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（６４０
ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ２．０７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ
）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜４．６７（ｍ，７Ｈ
）、５．２６〜５．４４（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．
１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．９４（ｍ，４Ｈ）、８．０１（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１８（Ｍ+）、６２０（Ｍ+＋３）、６２２（Ｍ+＋５）。
【０８３６】 ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（６４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０
．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を集め、水で
洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９５（５２２ｍｇ、８６％）を淡黄色の粉末
として得た。分子量６０４．８５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７、３０７２、１７０
９、１６８５、１６０４、１５２９、１２９０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ ２．２４〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ）、３．７３〜４．６８（ｍ，５Ｈ）、５．３１〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、
７．０３〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０
、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９及び７．５２（各ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，
アミド異性体）、７．８０〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．
３、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５及び８．８６（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）
、８．９６及び８．９７（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、１２．６２（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０５（Ｍ+＋１）、６０７（Ｍ+＋３）、６０９（
Ｍ+＋３）、６２６（Ｍ+＋１＋Ｎａ）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ24ＢｒＣｌＦ
Ｎ3Ｏ5・０．８Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．１７；Ｎ、６．７９
；Ｆ、３．０７。測定値：Ｃ、５２．６３；Ｈ、４．１２；Ｎ、６．６２；Ｆ、
２．９７。
【０８３７】 （実施例９０） ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８３８】
【化２１６】
【０８３９】 ４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸メチル（５８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ
）及びイソシアン酸２−ブロモフェニル（０．３０ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物にＥｔ3Ｎ（３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを加
えてこの残渣を磨砕して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］フェニル酢酸メチル（７７０ｍｇ、７３％）を淡褐色の粉末として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）
、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８
．５、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，
Ｊ＝１．０、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，
１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ+＋１）、４
４５（Ｍ+＋３）、４４７（Ｍ+＋５）。
【０８４０】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メ
チル（７７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．
２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を真
空下で濃縮した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を磨砕しそして減圧下６０℃で
２日間乾燥して、３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
フェニル酢酸（７０２ｍｇ、９４％）を無色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５６（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３
（ｄｔ，Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．
８２（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ+＋１）、４３０（Ｍ+＋３）。
【０８４１】 ３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（
４２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．
５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４
ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー［３０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［１−［
３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（
７２０ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ ２．０７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５８
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜４．６９（ｍ，９Ｈ）、５．２６〜
５．４３（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝
８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜８．２０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ６６４（Ｍ+）、６６６（Ｍ+＋３）、６６８（Ｍ+＋５）。
【０８４２】 ４−［１−［３−ブロモ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（７２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０
．２５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、この混
合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＣＨＣ
ｌ3／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗
浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー［２０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）〜ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（２０／１）］にかけそしてエーテルを加えて磨砕して、９６（４８
９ｍｇ、７５％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量６４９．３０；ＩＲ
（ＫＢｒ）３４５０、３３１３、３０７０、１７０９、１６８４、１５２５、１
４３５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５〜２．５０（ｍ，２
Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３〜４．６８（ｍ，５Ｈ
）、５．３１〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．
２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５０及び７．５３（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．９６（ｍ，４Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８
．８５及び８．８６（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、１２．６３（ｂｒ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５０（Ｍ+＋１）、６５２（Ｍ+＋３）、６５４（Ｍ+ ＋３）、６７２（Ｍ+＋Ｎａ）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ24Ｂｒ2ＦＮ3Ｏ5・０
．９Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、４８．７３；Ｈ、３．９１；Ｎ、６．３１；Ｆ、２．
８５。測定値：Ｃ、４８．９６；Ｈ、３．９８；Ｎ、５．９２；Ｆ、２．７７。
【０８４３】 （実施例９１） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−２，３−ジフル
オロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸
【０８４４】
【化２１７】
【０８４５】 マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（５．３５ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１５０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＨ（油中６０％、３．３８ｇ、８４．７ｍｍ
ｏｌ）を室温で加えた。２０分後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ
ニトロベンゼン（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下して加えた。添
加後、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水及び飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせ
た有機層を１Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過しそして
濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（２０ｍ
Ｌ）を室温で加えた。この混合物を１８時間還流した。この混合物を真空下で留
去し、トルエン（２０ｍＬ×２）とコエバポレートした。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ
−５４０４−ＦＣ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの１０：０〜１：１の直線的傾斜、φ
５０ｍｍ×３００ｍｍ、１５ｍＬ／分）にかけて２，３−ジフルオロ−４−ニト
ロフェニル酢酸エチル（５．８５ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、４．２
２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ２４６（Ｍ+＋１）。
【０８４６】 ２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（５．８５ｇ、２３．９
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にＳｎＣｌ2（１６．１ｇ、７１
．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。還流して撹拌を１８時間継続した。溶媒除去後
、残渣をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷水−４Ｍ ＮａＯＨ（氷水
３００ｍＬ中４０ｍＬの４Ｍ ＮａＯＨ）中に注ぎ、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ×２
）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ
ＹＦＬＣ−５４０４、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの９：１から７：３までの直線的傾
斜、φ５０ｍｍ×５００ｍｍ、１５ｍｌ／分）にかけて、４−アミノ−２，３−
ジフルオロフェニル酢酸エチル（１．９４ｇ、３８％）を無色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３
．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１５
（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．８
、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２１６
（Ｍ+＋１）。
【０８４７】 ４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル酢酸エチル（３２３ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２０９ｍｌ
、１．５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸２−メチルフェニル（０．３７２ｍｌ、３
．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。撹拌を８０℃で４８時間継続した。この反応混
合物を真空下で留去し、そして固形物をｎ−ヘキサンに懸濁した。この固形物を
ろ過して集めた。固形物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶
解し、そして４Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を室温で加えた。撹拌を室温で１８時
間継続した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物をろ過
して集めた。この固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンを使用して再結晶して、４
−［（２−メチルフェニル）ウレイド］−２，３−ジフルオロフェニル酢酸（２
００ｍｇ、４２％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０
４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３２１（
Ｍ+＋１）。
【０８４８】 ４−（４−Ｓ−４−フルオロ−２−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（
６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］−２，３−ジフルオロフェニル酢酸（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＥＤＣ−ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒）を加え、そして撹
拌を室温で一夜継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ
ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（２１ｍＬ、１：１：１、
ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、そして撹拌を室温で６時間継続した。混合物を１Ｍ Ｈ
Ｃｌ中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合
わせた有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＴＬ
Ｃ（Whatman、ＰＬＫ−５Ｆ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）で精製
して、９７（６９ｍｇ、５１％）を白色の粉末として得た。分子量５４１．５２
；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、１６０４、１５４０、１２５１、１１６８、７５４
ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（
ｍ，２Ｈ）、３．６８〜４．４０（ｍ，７Ｈ）、５．３２〜５．５５（ｍ，１Ｈ
）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（
ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ+＋Ｎａ
）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ5・２．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５８．
２３；Ｈ、５．２４；Ｎ、７．２８。測定値：Ｃ、５８．０７；Ｈ、４．８４；
Ｎ、７．０３。
【０８４９】 （実施例９２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−２，５−ジフル
オロフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸
【０８５０】
【化２１８】
【０８５１】 マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエチル（６．３２ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＨ（油中６０％、３．３８ｇ、８４．７
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ジフル
オロニトロベンゼン（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下して加えた
。添加後、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を氷水及び飽和ＮＨ 4 Ｃｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合
わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過しそ
して濃縮した。この残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ
（２０ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を１８時間還流した。混合物を真空下
で留去し、トルエン（２０ｍＬ×２）とコエバポレートした。この残渣をＭｅＯ
Ｈ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）を加えた。この混合物
を１８時間還流した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水、１
Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：
ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの１０：０
〜１：１の直線的傾斜、φ５０ｍｍ×３００ｍｍ、１５ｍＬ／分）にかけて、２
，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（６．５３ｇ、９０％）を黄
色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７５（ｓ，２Ｈ）、３
．７６（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ２３２（Ｍ+＋１）。
【０８５２】 ２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（５．８８ｇ、２５．４
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にＳｎＣｌ2（１７．２ｇ、７６
．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。還流して撹拌を１８時間継続した。溶媒除去後
、残渣をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷水−４Ｍ ＮａＯＨ（氷水
３００ｍＬ中４０ｍＬの４Ｍ ＮａＯＨ）中に注ぎ、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ×２
）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ
ＹＦＬＣ−５４０４、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの９：１から７：３までの直線的傾
斜、φ５０ｍｍ×５００ｍｍ、１５ｍｌ／分）にかけて、４−アミノ−２，５−
ジフルオロフェニル酢酸エチル（２．８５ｇ、５２％）を無色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３
．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１０．４Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ２１６（Ｍ+＋１）。
【０８５３】 ４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル酢酸エチル（３２３ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２０９ｍｌ
、１．５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸２−メチルフェニル（０．３７２ｍｌ、３
．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。撹拌を８０℃で４８時間継続した。この反応混
合物を真空下で留去し、そして固形物をｎ−ヘキサンに懸濁した。この固形物を
ろ過して集めた。この固形物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）
に溶解し、そして４Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を室温で加えた。撹拌を室温で１
８時間継続した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を
ろ過して集めた。この固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンを使用して再結晶して
、４−［（２−メチルフェニル）ウレイド］−２，５−ジフルオロフェニル酢酸
（２１４ｍｇ、４６％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７
．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
、８．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ+＋１）。
【０８５４】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチ
ル（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＥＤＣ−ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒）を加え、そし
て撹拌を室温で一夜継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、
１Ｍ ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（２１ｍＬ、１：１：
１、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、そして撹拌を室温で６時間継続した。この混合物を
１Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出し
た。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣
をＴＬＣ（Whatman、ＰＬＫ−５Ｆ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、２０：１、ｖ／ｖ）
で精製して、９８（６９ｍｇ、５１％）を白色の粉末として得た。分子量５４１
．５２；ＩＲ−ＡＴＲ：３３５１、１６０４、１５３７、１１６７、７５４ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）
、３．６８〜４．７０（ｍ，７Ｈ）、５．３２〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９
７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７
．２０（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜８．
０４（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ+＋Ｎａ）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ5・１
．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５８．６９；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．３３。測定値
：Ｃ、５８．５４；Ｈ、４．８５；Ｎ、６．９８。
【０８５５】 （実施例９３） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチルアミノ安息香酸
【０８５６】
【化２１９】
【０８５７】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチルアミノ安息香酸
【０８５８】
【化２２０】
【０８５９】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン
酸メチル（１．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中撹拌溶液に１
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。こ
の混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。
この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フ
ルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．１ｇ、定量的）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ）、２．７８〜２
．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．７３〜６．７６（ｍ，
３Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０８６０】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロピロリジン−２−カルボン
酸（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3
・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。室温で１．０時間撹拌した後。冷却後、この混合物を真空下で濃縮した
。これに水を０℃で加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、
次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−フルオロピロリジニルメタノール（１．０ｇ、定量的）を無色
の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２
．２９〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜
３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ
）、５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０８６１】 塩化オキサリル（０．２８ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０．０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＤＭＳＯ（０．３９ｍｌ）を−７８℃で加えた。５分後、この
混合物にＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−フルオロ−２−ピロリジニルメタノール（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そしてトリエチルアミン（１
．６ｍｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そして室温で３
０分間撹拌した。この混合物に水を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上
精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、４−アミノ安息香酸メ
チル（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１３ｍｌ）のＤＣＥ（
１０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６５６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真
空下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した
。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−フルオロ−２−ピロリジニル）メチルアミノ安息香酸メチ
ル（５４１ｍｇ、７７％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．５５〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、
２．８９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６９
〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１５及び５．２９（各ｓ
，合計１Ｈ）、６．５５〜６．５８（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ，２
Ｈ）。
【０８６２】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−２−ピロリジニル
）メチルアミノ安息香酸メチル（５４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（４．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和
ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精
製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（１５１ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸（２０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（１６７μｌ、１、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．
０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１７３ｍ
ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し
、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチル
アミノ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、９４％）を非晶性固形物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５
８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．７６（ｍ，
５Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜
４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．１０及び５．２３（各ｓ，合計１Ｈ）、５．５０（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４９〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．８１（ｍ
，２Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）
、７．２４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９
９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．１５〜８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０８６３】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチルアミノ安息香酸
メチル（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ
（３．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し
、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水
で洗浄し、そして真空下で乾燥して、９９（２８０ｍｇ、９０％）を白色の結晶
性固形物として得た。分子量５５５．００；融点１３２〜１３６℃；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３３３２、２９３７、１６０２、１５３１、１１７４、７５２ｃｍ-1；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．００〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３
．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）
、５．２３及び５．３７（各ｓ，合計１Ｈ）、６．５１〜７．０３（ｍ，５Ｈ）
、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．６
４〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．８７〜８．
９４（ｍ，２Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ5ＦＣｌ・０．６Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５９．４４；Ｈ、５．２０；Ｎ、９．９０。測定値：Ｃ、５９．４
１；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．７２。
【０８６４】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−２−ピロリジニル
）メチルアミノ安息香酸メチル（５４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（４．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和
ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精
製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（１５１ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍ
ｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ、
０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そ
して真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（２：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチルア
ミノ安息香酸メチル（２８０ｍｇ、７６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５８
（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ，５
Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４
．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１０及び５．２３（各ｓ，合計１Ｈ）、５．５１（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）、６．５０〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜７．０７（ｍ，
５Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、
７．８０〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１１
〜８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０８６５】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−フルオロ−２−ピロリジニル］メチルアミノ安息香酸
メチル（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ
（８．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（２．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を
加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し
、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水
で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１００（２６０ｍｇ、９５％）を白色の結
晶性固形物として得た。分子量５９９．４５；融点１３１〜１３５℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３３３２、２９３５、１６０２、１５２９、１１７４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，３
Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２４及び
５．３７（各ｓ，合計１Ｈ）、６．５４〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７
．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．９４〜７．９８（
ｍ，２Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）；元素分析：計算値
（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ5ＢｒＦ・０．７Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５４．９５；Ｈ、４．８
４；Ｎ、９．１５。測定値：Ｃ、５４．９８；Ｈ、４．８１；Ｎ、８．９３。
【０８６６】 （実施例９４） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｒ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【０８６７】
【化２２１】
【０８６８】 ４−［（４Ｒ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ安息香酸メチル
（６３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニル酢酸（７８７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（７１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）、ＤＭＡＰ（触
媒）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ）で希釈した。この溶液を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−
ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−
［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ルアセチル］−（４Ｒ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（１．３７ｇ、定量的）を淡黄色の粘性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、
３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ
）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６２（
ｍ，２Ｈ）、５．２０及び５．３３（各ｂｒ ｓ，合計１Ｈ）、６．６３（ｓ，
１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ
，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０８６９】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（４Ｒ）−フルオロ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（１．３７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２
０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を３日間撹拌した
。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（５：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１〜４：
１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１０１（９３０ｍｇ、
７０％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分子量５３５．５６；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．４１（ｍ，合計５Ｈ）、３．４２〜４．
６６（ｍの連続，１０Ｈ）、５．３１及び５．４４（各ｂｒ ｓ，合計１Ｈ）、
６．７１〜７．１６（ｍの連続，７Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
）、７．８５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．
４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+ ＋１）。
【０８７０】 （実施例９５） ４−［（４Ｓ）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸
【０８７１】
【化２２２】
【０８７２】 ４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−（２
Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（３５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
及びＰｈ3Ｐ（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５．０ｍｌ）中撹拌
溶液にＣＣｌ4（５．０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を５０℃で２４
時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキ
サン〜ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−クロロ−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（３４０
ｍｇ、９２％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．４８（ｓ，９Ｈ）、２．３８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６０（
ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２
６〜４．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８７３】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−クロロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2（３．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３．０ｍｌ）を０℃で加えた。この
反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣
に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ
以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（１８５ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニル酢酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．
０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し
、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［（４Ｓ）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−クロロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニ
ル］メトキシ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、７２％）を無色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．３５〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜
３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ
）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．
４０（ｍ，３Ｈ）、４．４８〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜７．１０（ｍ
，７Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，２Ｈ）
、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７４】 ４−［（４Ｓ）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−クロロフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）及びＭ
ｅＯＨ（３．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で
濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集
め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１０２（２００ｍｇ、９８％）を白
色の結晶性固形物として得た。分子量５７２．４４；融点１２６〜１３１℃；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３３０、１６８５、１６０４、１５３３、１４３８ｃｍ-１；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２
．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
、４．１３〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜７．４
５（ｍ，７Ｈ）、７．８６〜８．１０（ｍ，４Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８
．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｃｌとして）：Ｃ、５８．７５；Ｈ、４．７５；Ｎ、７．
３４。測定値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．１５。
【０８７５】 （実施例９６） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸
【０８７６】
【化２２３】
【０８７７】 ４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−クロロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2（３．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３．０ｍｌ）を０℃で加えた。この
反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣
に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ
以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（１８５ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニル酢酸（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．
０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し
、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロリジニ
ル］メトキシ安息香酸メチル（２６０ｍｇ、８３％）を無色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜
２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ
）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．
４０（ｍ，３Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜７．１０（ｍ
，７Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９４〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）。
【０８７８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（２６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）及びＭｅ
ＯＨ（３．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ
）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃
縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め
、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１０３（２１０ｍｇ、８３％）を白色
の結晶性固形物として得た。分子量６１６．８９；融点１２７〜１３２℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３３０、１６８５、１６０４、１５２９、１４３４ｃｍ-１；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１８〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．
７０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、
４．１２〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．６０〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７５
〜７．０６（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９４（ｍ，５Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ
）、８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１６（Ｍ+）、６１８（Ｍ + ＋２）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ6ＣｌＢｒとして）：Ｃ、５４．５
２；Ｈ、４．４１；Ｎ、６．８１。測定値：Ｃ、５４．９８；Ｈ、４．５４；Ｎ
、６．６６。
【０８７９】 （実施例９７） ４−［（４Ｒ）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息
香酸
【０８８０】
【化２２４】
【０８８１】 ４−［（４Ｒ）−クロロ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息
香酸
【０８８２】
【化２２５】
【０８８３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルカルボン酸メチル（１．８１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4−
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液にＰｈ3Ｐ（３．８７ｍｍ
ｏｌ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌
した。この混合物にＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で
一夜撹拌した。溶媒除去後、残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（
３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルカルボン酸メチル（１．３６ｇ、７０％）が無色の油状物として合成さ
れていた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）、２．３２〜２
．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．９２（
ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、４．４４〜４．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ+＋１）。
【０８８４】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルカルボン酸メチル（１．３５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合
物を還流下で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ
ＨＣｌ中に注ぎ、そしてこの混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去して、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロリ
ジニルカルボン酸（１．２８ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、２．３７〜２．５４（ｍ，２Ｈ）
、３．６８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０８８５】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルカルボン酸（１．２８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中
撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（０．６０ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）をシリンジで滴
下して加え、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒除去後、残渣
をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロプロリノール（０．８８ｇ
、７３％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８
（ｓ，９Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．
５６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、
４．４１〜４．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ+＋１）。
【０８８６】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５６０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロプロリノール（８７０ｍｇ、
３．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１．１６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＤＩＡＤ（８７０ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）
を加え、そしてこの反応混合物を還流下で１０時間加熱した。室温に冷却した後
、この混合物を留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５
：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８９０ｍｇ、６５％）を白色の固形物と
して得た。融点１１６〜１２０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ
，９Ｈ）、２．３９〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７０及び４．１３
〜４．１７（ｍ，合計３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３０〜４．４１（ｍ
，２Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．９２（ｍ，２Ｈ）
、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ+＋１）
；元素分析：計算値（Ｃ18Ｈ24ＣｌＮＯ5として）：Ｃ、５８．４６；Ｈ、６．
５４；Ｃｌ；９．５９；Ｎ、３．７９。測定値：Ｃ、５８．３５；Ｈ、６．５６
；Ｃｌ、９．７５；Ｎ、３．７７。
【０８８７】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）
−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反
応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、４−［（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（５８０ｍｇ、９５％）を白色の固形物として
得た。融点６１〜６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、２．０３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、３
．１９〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．０６（
ｍ，３Ｈ）、４．５３〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２
７０（Ｍ+＋１）。
【０８８８】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（３８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（３３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２０５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ
）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ
）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
６７０ｍｇ、９７％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３
Ｈ）、３．５９〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３
．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６３（
ｍ，３Ｈ）、６．６５〜６．８０（ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ
）、７．２０〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．
９１〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ+＋１）。
【０８８９】 ４−［（４Ｒ）−クロロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（４８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液
に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２時
間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そし
て得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
に溶解し、そして留去した。残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、１０４（３５５ｍｇ、
７６％）を白色の非晶性固形物として得た。分子量５５２．０２；融点１２８〜
１３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２９
〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３
Ｈ）、３．８１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４
．４３〜４．４５及び４．６４〜４．６７（各ｍ，合計１Ｈ）、４．８３〜４．
８５（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ
，１Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）
、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30Ｃ
ｌＮ3Ｏ6・３／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．５９；Ｈ、５．６１；Ｃｌ、６．
２７；Ｎ、７．４３。測定値：Ｃ、６１．５６；Ｈ、５．５１；Ｃｌ、６．６８
；Ｎ、７．２６。
【０８９０】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−クロロ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９５ｍｇ、１．４４
ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ
）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去し
た。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ）−クロロ
−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（６９０ｍｇ
、９８％）を淡黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３
５〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，
３Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、
３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６
（ｍ，３Ｈ）、６．６７〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．９５〜６．９９（ｍ，１
Ｈ）、７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７
．４７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１８〜
８．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８６（Ｍ+＋１）。
【０８９１】 ４−［（４Ｒ）−クロロ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（４１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液
に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時
間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得
られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨに溶
解し、そして留去した。残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、１０５（２８２ｍｇ、７０
％）を非晶性の固形物として得た。分子量５７２．４４；融点１３１〜１３６℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２９〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４
４〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，
３Ｈ）、３．８１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、
４．４４〜４．４６及び４．６６（各ｍ，合計１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、
６．７４〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４３
〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ
，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6・
３／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．３９；Ｈ、４．９０；Ｃｌ、１１．６６；Ｎ
、７．１７。測定値：Ｃ、５７．５７；Ｈ、４．９４；Ｃｌ、１１．６６；Ｎ、
６．８９。
【０８９２】 （実施例９８） ４−［（４Ｓ）−ヒドロキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０８９３】
【化２２６】
【０８９４】 ４−［（４Ｓ）−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２．３１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（４６ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を室温で加えた。３．
５時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。この残渣にＣＨ2Ｃｌ2及び
１Ｎ ＮａＯＨを加えて希釈し、そしてこれをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてこれを真空下で濃縮した
。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
２０／１）］にかけて、４−［（４Ｓ）−アセトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル
］メトキシ安息香酸メチル（１．８９ｍｇ、１００％）を淡紫色の固形物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，１
Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，Ｈ）、３．８９（ｓ，
３Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．
３８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８９５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（３４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−アセトキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（３１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２２ｍｇ、１．
６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７６ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７
ｍｌ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（５／１）］にかけて、４−［（４Ｓ）
−アセトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル
（５２０ｍｇ、８１％）を褐色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ ２．００（ｓ，３Ｈ，異性体のうちの１つ）、２．０３（ｓ，３Ｈ，
異性体のうちの１つ）、２．２８（ｍ，５Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．５
８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．６７及び３．６９（各ｓ，３Ｈ，
アミド異性体）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、４．０４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７〜５．３４（ｍ，１Ｈ）
、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．５
３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８
．００〜８．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ+＋１）。
【０８９６】 ４−［（４Ｓ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチ
ル（５２０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣にＣＨＣｌ3、ＥｔＯＨ及び
エーテルを加えて結晶化して、１０６（６８ｍｇ、１４％）を無色の粉末として
得た。分子量５３３．５７；融点１４８〜１５２℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３
３５６、２９３９、１６８７、１６０４、１５３３、１４５４、１２５５ｃｍ-1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２
５（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ
）、３．８１及び３．８５（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、４．１３〜４．４７
（ｍ，４Ｈ）、５．１９（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０〜７．２１（ｍ，７Ｈ）、７
．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ 29 Ｈ31Ｎ3Ｏ7・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．１５；Ｈ、６．０３；Ｎ、７．６
２。測定値：Ｃ、６３．２９；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．４６。
【０８９７】 （実施例９９） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸
【０８９８】
【化２２７】
【０８９９】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−
２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０７ｍｇ、
１．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６ｍｌ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そ
してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（５／１）］にかけて、４−［（４
Ｓ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３
−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メ
チル（５１０ｍｇ、８２％）を淡褐色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ ２．０１及び〜２．０４（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、２．
１７（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、
３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，
１Ｈ）、５．３１〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、
７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１８
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ+＋１）、６
１２（Ｍ+＋３）。
【０９００】 ４−［（４Ｓ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（５１０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶
液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、こ
の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣ
ＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し
た。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣にＥｔＯＨ
及びエーテルを加えて結晶化して、１０７（２２ｍｇ、５％）を無色の粉末とし
て得た。分子量５３３．９９；融点１３８〜１４２℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）
３３３４、２９３９、１６８５、１６０４、１５３３、１４３９、１２４８ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９３〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、３．
６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８１及び３．
８５（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、４．１４〜４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．１
９（ｂｒ，１Ｈ）、６．７２及び６．７６（各ｍ，１Ｈ，アミド異性体）、６．
８５及び６．９０（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．００〜７．０８（ｍ，３
Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、
１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９
０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、１２．６４（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ+＋１）、５５６（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ2 8 Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ7として）：Ｃ、６０．７１；Ｈ、５．０５；Ｃｌ、６．４０；
Ｎ、７．５８。測定値：Ｃ、６０．４７；Ｈ、５．３７；Ｃｌ、６．３１；Ｎ、
７．１９。
【０９０１】 （実施例１００） ４−［（４Ｓ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【０９０２】
【化２２８】
【０９０３】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−アセトキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０７ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６
ｍｌ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（５／１）］にかけて、４−［（４Ｓ）
−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニル
アセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５１０ｍｇ、
７６％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０１及
び２．０４（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜
３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８
９〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、５．３１〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．
９６（ｍ，５Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４（Ｍ+＋１）、６５６（Ｍ+＋３）
。
【０９０４】 ４−［（４Ｓ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチ
ル（５１０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。残っている水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄した。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣にＣＨＣｌ3、
ＥｔＯＨ及びエーテルを加えて結晶化して、１０８（８７ｍｇ、１９％）を淡褐
色の粉末として得た。分子量５９８．４４；融点１４３〜１５１℃（分解）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３３２、２９３７、１６８５、１６０４、１５２９、１５２９、
１４３５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９２〜２．１４（ｍ，
２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．
８１及び３．８５（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、４．１４〜４．４９（ｍ，４
Ｈ）、５．１９（ｂｒ，１Ｈ）、６．７２及び６．７５（各ｍ，１Ｈ，アミド異
性体）、６．８５及び６．９０（各ｍ，１Ｈ，アミド異性体）、６．９７（ｔ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ
）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７〜７．９７（ｍ，３Ｈ）
、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｂｒ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９（Ｍ+＋１）、５６１（Ｍ+＋３）；元素分析：計
算値（Ｃ28Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ7・０．１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．０３；Ｈ、４．
７４；Ｂｒ、１３．３１；Ｎ、７．００。測定値：Ｃ、５５．８０；Ｈ、４．８
４；Ｂｒ、１３．６４；Ｎ、６．６６。
【０９０５】 （実施例１０１） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸
【０９０６】
【化２２９】
【０９０７】 ４−［（４Ｒ）−アセトキシ−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２
Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８３５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反
応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩水で洗浄し、
Ｋ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、４−［（４Ｒ）−アセトキシ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５８０ｍｇ、９５％）を褐色の油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２
．００〜２．１２（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．０３〜３．２９（ｍ，１
Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜４
．０１（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ２９４（Ｍ+＋１）。
【０９０８】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３６５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−アセトキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８０ｍｇ、１．
３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１８２ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ）−アセ
トキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５０
０ｍｇ、７５％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２
．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２６（
ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．６
２（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４
．０７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（
ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ
）、７．２４〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．
１２〜８．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ+＋１）。
【０９０９】 ４−［（４Ｒ）−アセトキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌
溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で
一夜加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＩＰＥ
から再結晶して精製して、１０９（２２３ｍｇ、４９％）を白色の結晶性粉末と
して得た。分子量５５３．９９；融点１３７〜１４２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １．９５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．４３（ｍ，１Ｈ
）、３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．４０（ｍの
連続，合計４Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、
６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２９
（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２
Ｈ）、７．９３〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０７〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８
．８８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ 3 Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．７３；Ｈ、５．１９；Ｃｌ、６．３０
；Ｎ、７．４６。測定値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、５．３２；Ｃｌ、６．９９；Ｎ
、７．２１。
【０９１０】 （実施例１０２） ４−［（４Ｒ）−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【０９１１】
【化２３０】
【０９１２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−アセトキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６６ｍｇ、１．
２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１７１ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ）−アセ
トキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４２
０ｍｇ、７０％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．４１（
ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、
３．６３〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．１０
（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．
５６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、
７．１１〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９２
〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０５〜８．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ５９０（Ｍ+＋１）。
【０９１３】 ４−［（４Ｒ）−アセトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（４２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌
溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で
一夜加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＩＰＥ
から再結晶して精製して、１１０（１８２ｍｇ、４８％）を白色の結晶性粉末と
して得た。分子量５３３．５７；融点１７８〜１８２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １．９２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４
０〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，
３Ｈ）、４．０５〜４．３９（ｍの連続，合計４Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、
６．７１〜７．０１（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７７
〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．０
０（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、１２．５９（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．２０；Ｈ、５．９４；
Ｎ、７．７４。測定値：Ｃ、６４．３５；Ｈ、５．８３；Ｎ、７．６８。
【０９１４】 （実施例１０３） ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペ
ラジニル酢酸
【０９１５】
【化２３１】
【０９１６】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロプロリノール（
１．２６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＳＯ（４．１ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中撹拌溶
液にＳＯ3・ピリジン（２．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌
した後、この混合物を留去してＣＨ2Ｃｌ2を除去し、そしてＥｔ2Ｏ（２００ｍ
ｌ）で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）及び食塩水（２００ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。得られた残渣をヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロプロリナール（６２
８ｍｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．４１〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、２．０２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜
３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１６及び４．２９（各ｄ，各Ｊ＝９．８Ｈｚ，合計
１Ｈ）、５．１３及び５．２６（各ｓ，合計１Ｈ）。
【０９１７】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロプロリナール（
１．４４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、１−ピペラジニル酢酸エチル（１．７１ｇ、
９．９４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７５９μｌ、１３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（８８０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を一夜撹拌し、そして留去した。この残渣は飽和ＮａＨ
ＣＯ3（１００ｍｌ）で反応を停止させ、そしてＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で
抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。油状残渣を
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−
２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（２．３８ｇ、９５％
）を黄色の油状物として得た。
【０９１８】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−フルオロ−２−ピ
ロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（２．３８ｇ、６．３７ｍｍ
ｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）の混合物を３時間撹拌した
。この混合物を留去し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で塩基性
にした。この混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、２×１５０ｍｌ）で抽出
し、そして合わせた抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、４−［（４Ｓ）
−フルオロ−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（１．４
４ｇ、８３％）を褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
２７（ｄｔ，Ｊ＝７．１、２．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６〜３．３５（ｍの連続
，１７Ｈ）、４．１８（ｄｑ，Ｊ＝７．１、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９及び
５．２２（各ｍ，合計１Ｈ）。
【０９１９】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢
酸エチル（１．４４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１．６６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤ
ＭＡＰ（触媒）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１、２２０ｍｌ）で希釈した。この溶液を食塩水（
２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチ
ル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（２．４７ｇ、８２％）を黄色の粘性固形物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２４〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、
１．９２〜４．３６（ｍの連続，７Ｈ）、５．１６及び５．２９（各ｍ，合計１
Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７
．２９（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜８．
０７（ｍ，１Ｈ）。
【０９２０】 ４−［（４Ｓ）−フルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−１−ピ
ペラジニル酢酸エチル（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１４ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を一夜撹拌し
た。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そして留去した。残渣を、溶出剤とし
てＨ2Ｏ〜ＭｅＯＨを使用してイオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ、ＨＰ２０）で精
製して、分子量５４１．６１の１１１（４００ｍｇ、４０％）を淡黄色の非晶性
固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．００〜３．９５（ｍの連
続，２４Ｈ）、４．３４〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２３及び５．３６（各ｍ
，合計１Ｈ）、６．７８〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．
００〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５４２（Ｍ+＋１）。
【０９２１】 （実施例１０４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペ
ラジニル酢酸
【０９２２】
【化２３２】
【０９２３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジ
ニルメタノール（２．１１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（６．２ｍｌ、４
４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．３ｍｌ、８８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
２０ｍｌ）中撹拌混合物にＳＯ3・ピリジン（４．２５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）
を加えた。３時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、そしてＥｔ2Ｏ（
２００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−
ジフルオロ−２−ピロリジンカルボアルデヒド（１．４０ｇ、６７％）を黄色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５〜１．５２（ｍ，９
Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４
．４２（ｍ，１Ｈ）、９．５４及び９．６０（各ｓ，合計１Ｈ）。
【０９２４】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジ
ンカルボアルデヒド（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジニル酢
酸エチル（１．０２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１２：１、
１３ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（７８７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０
℃で加えた。３日間撹拌した後、この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）
を加えて反応を停止させ、そしてＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出した。合
わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフル
オロ−２−ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（８２２ｍｇ、
３５％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、
２．３９〜２．６４（ｍ，１０Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜４．０
５（ｍの連続，３Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９２５】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピ
ロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（８２０ｍｇ、２．０９ｍｍ
ｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液を１時間撹拌した。こ
の混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。。
得られた混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１、２×２００ｍｌ）で抽出した
。合わせた抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥しそして真空下で濃縮して、４−（４，４−
ジフルオロ−２−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（４９３
ｍｇ、８１％）を褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．６
０（ｍ，１０Ｈ）、３．０９〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ
，１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０９２６】 ４−（４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジニル酢
酸エチル（４９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニ
ル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（５６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４８６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤ
ＭＡＰ（触媒）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｅｔ
ＯＡｃ（４：１）〜ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨを使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメチ
ル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（９７３ｍｇ、９５％）を黄色の粘性油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ）、２．３１〜２．６８（ｍ，１２Ｈ）、３．１７〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、
３．５２〜３．９１（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜４．４８（ｍの連続，３Ｈ）、６
．７５〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１６〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５
Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝
８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９２７】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメチル］−１−ピ
ペラジニル酢酸エチル（２９２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）
中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．８ｍｌ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加え
た。２日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−
ＭｅＯＨ（４：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１）を
使用して薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、分子量５８０．
０２の１１２（８１．７ｍｇ、２９％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分
子量５８０．０２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４〜２．５０（ｍ
の連続，１２Ｈ）、３．４０〜４．４７（ｍの連続，１０Ｈ）、６．７６（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６〜８．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５８０（Ｍ+＋１）。
【０９２８】 （実施例１０５） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル−
１−ピペラジニル酢酸
【０９２９】
【化２３３】
【０９３０】 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジニルカルボン酸メチル（４．６９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、フェノール
（１．９８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（５．５１ｇ、２１．０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（４．１３ｍｌ、２１．０ｍ
ｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。この混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去
した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［７００ｇ、ＣＨＣｌ3
／ＥｔＯＡｃ（１０／１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（５．３１
ｇ、８６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４
３（ｂｒ，９Ｈ，異性体のうちの１つ）、１．４８（ｂｒ，９Ｈ，異性体のうち
の１つ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ，３Ｈ）、４．４２〜４．９
６（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０９３１】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−
ピロリジニルカルボン酸メチル（５．３１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
３２ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１３２ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、混合物
に１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。この残渣をｎ−ヘキ
サン−ＣＨＣｌ3から再結晶して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジニルカルボン酸（２．９６ｇ、５８％
）を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３６（ｓ，
９Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、３
．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４
．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．
８５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９３２】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−
ピロリジニルカルボン酸（２．３９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ
）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（１．５５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、この混合物を室温に戻し、そしてその後
５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を真空下で濃縮し、そ
して０℃で水を加えて反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー［６０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０：１）
］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノ
キシ−２−ピロリジニルメタノール（２．８３ｇ、１００％）を無色の油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｂ
ｒ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．８
９〜４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｂｒ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８
．８、１．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０９３３】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−
ピロリジニルメタノール（２．７５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７．８
４ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．６６ｍｌ、９．３７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中０℃の撹拌混合物にＳＯ3・ピリジン（４．４７ｇ、
２８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温に上昇させた。２．５
時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物に水を加え、
そしてＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１００
ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（５：１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェノキシ−２−ピロリジンカルボアルデヒド（
２．５４ｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．４５（ｓ，９Ｈ，異性体のうちの１つ）、１．４９（ｓ，９Ｈ，異性体の
うちの１つ）、２．１７（ｂｒ，２Ｈ）、３．６５〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、４
．９１（ｂｒ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｍ
，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、９．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０９３４】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロ
リジンカルボアルデヒド（１．３６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、１−ピペラジニル
酢酸エチル（１．６１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌混合
物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．９８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
３時間撹拌した後、この混合物に水を加えて反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた抽出物を水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。有機層
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］にかけて、４−［１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニ
ル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（１．０５ｇ、５０％）を無色の油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．７４（
ｍ，９Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、４．１
７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０９３５】 ４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）
−ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（１．０５ｇ、２．３５
ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を室温で
加えた。３時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、そしてこれをＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨを加えて塩基性にし
た。合わせた反応混合物を反応混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽
出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、４−［
（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢
酸エチル（１．１２ｇ、定量的）を褐色の油状物として得、そしてこれはそれ以
上精製しないで使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔｔ，Ｊ＝
７．１、７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
４２〜２．８５（ｍ，１０Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）
、３．５４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、
４．９８（ｂｒ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｂ
ｒ，１Ｈ）。
【０９３６】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（３７３ｍｇ、１．０７ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１
９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹
拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽
出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ（５０：１）］にかけて、４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ
）−ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（４３０ｍｇ、６２％
）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．９８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ
，３Ｈ）、２．３６〜２．８２（ｍ，１１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、３．１
７（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝
０．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．６７〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．３５（
ｍ，３Ｈ）、４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．８９（ｍ，６Ｈ
）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ
，１Ｈ）。ＨＣｌ塩（淡褐色の非晶性固形物）については：ＩＲ（ＫＢｒ）３２
６５、３０５９、１７４７、１５３３、１２２５ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
６４４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ6・ＨＣｌ・２．１Ｈ2
Ｏとして）：Ｃ、６０．２２；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．７５。測定値：Ｃ、５９
．９７；Ｈ、６．７２；Ｎ、９．５４。
【０９３７】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル
−１−ピペラジニル酢酸エチル（２４０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３．０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍｌ）を加えた。室温で２０
時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空
下で濃縮した。エーテルを加えてこの残渣を磨砕して、分子量６１５．７２の１
１３（１４３ｍｇ、６２％）を白色の粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６
、２９４９、１６３３、１５３３、１２２７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｂｒ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ
）、２．４２〜２．８３（ｍ，９Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，
１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．７８（
ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，異性体のうちの１つ）、３．８７（ｓ，３Ｈ
，異性体のうちの１つ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ，１Ｈ）、５
．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，
５Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１
Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１６（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ34Ｈ41Ｎ5Ｏ6・０．１ＥｔＯＨ・２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２
．５８；Ｈ、７．００；Ｎ、１０．６７。測定値：Ｃ、６２．７３；Ｈ、６．５
８；Ｎ、１０．２４。
【０９３８】 （実施例１０６） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル−
１−ピペラジニル酢酸
【０９３９】
【化２３４】
【０９４０】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（３７３ｍｇ、１．０７ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１
９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹
拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽
出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ（５０：１）］にかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ
）−ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（３２０ｍｇ、４５％
）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（
ｑｑ，Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２
．３５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１２及び３．１８（各ｓ，１Ｈ，アミド異
性体）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６及び３．３８（各ｓ
，３Ｈ，アミド異性体）、３．７０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．４
３（ｍ，３Ｈ）、４．８８〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９９（ｍ，
６Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ，１Ｈ
）。ＨＣｌ塩（淡褐色の非晶性固形物）については：ＩＲ（ＫＢｒ）３３００、
２９７８、１７４５、１５３３、１２２５ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６６
４（Ｍ+＋１）、６６６（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ42ＣｌＮ5Ｏ6・
ＨＣｌ・２．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．５１；Ｈ、６．４８；Ｎ、９．４１
。測定値：Ｃ、５６．５１；Ｈ、６．１８；Ｎ、９．２８。
【０９４１】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル
−１−ピペラジニル酢酸エチル（１８１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２．２ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍｌ）を加えた。室温で２０
時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空
下で濃縮した。エーテルを加えてこの残渣を磨砕して、１１４（１３３ｍｇ、７
７％）を白色の粉末として得た。分子量６３６．１４；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１７
、２９４９、１７０１、１６３１、１５９５、１２２５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１３〜３．０５（ｍ，１１Ｈ）、３．２２及び３．３６
（各ｓ，２Ｈ，アミド異性体）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）
、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．
２８（ｂｒ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９１〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４４（
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．１Ｈｚ，１Ｈ
）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．９５
（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ+＋１）、６３８（Ｍ+＋３）
；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ6・０．２ＥｔＯＨ・１．３Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５９．９８；Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．４７。測定値：Ｃ、６０．２
５；Ｈ、６．１２；Ｎ、１０．１１。
【０９４２】 （実施例１０７） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル−
１−ピペラジニル酢酸
【０９４３】
【化２３５】
【０９４４】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（３７３ｍｇ、１．０７ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１
９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を室温で１８時間撹
拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽
出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ
Ｈ（５０：１）］にかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ
）−ピロリジニル］メチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（５６０ｍｇ、７４％
）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（
ｔｔ，Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０４〜２．８４（ｍ，１３Ｈ）、
３．１２及び３．１８（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６及び３．６８（各ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．６
８〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．０５〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．８７〜４．
９６（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．９８（ｍ，６Ｈ）、７．２０〜７．３３（ｍ
，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７及び７．７１（各
ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．７８及び７．８１（各ｓ，１Ｈ，アミド異性体
）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ）。ＨＣｌ塩（淡褐色の非晶性固形物）については：ＩＲ（ＫＢｒ）３３８
４、２９７８、１７４５、１３４０、１１２０ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
７０８（Ｍ+＋１）、７１０（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ42ＢｒＮ5
Ｏ6・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５３．２０；Ｈ、６．１２；Ｎ、８．
８６。測定値：Ｃ、５２．９８；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．６６。
【０９４５】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−フェノキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メチル
−１−ピペラジニル酢酸エチル（３３０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３．７ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．７ｍｌ）を加えた。室温で２０
時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空
下で濃縮した。エーテルを加えてこの残渣を磨砕して、１１５（２１７ｍｇ、６
８％）を白色の粉末として得た。分子量６８０．５９；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１５
、３０９５、２９４１、１６３１、１５２９、１４３５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１８及び２．２３（各ｓ，２Ｈ
，アミド異性体）、２．３０〜２．７８（ｍ，９Ｈ）、３．１５（２，２Ｈ）、
３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．８２（ｍ，３Ｈ
）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ，１Ｈ）、
５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ
，５Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８０（Ｍ+＋１）、８２（Ｍ+＋３）；元素分析：計
算値（Ｃ33Ｈ38ＢｒＮ5Ｏ6・０．２ＥｔＯＨ・２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５５．２
７；Ｈ、６．００；Ｎ、９．６５。測定値：Ｃ、５５．３２；Ｈ、５．５６；Ｎ
、９．２５。
【０９４６】 （実施例１０８） ４−［（４Ｓ）−（４−カルボキシフェノキシ）−１−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸
【０９４７】
【化２３６】
【０９４８】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルカルボン酸メチル（１０．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びイミダゾー
ル（８．６６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＢＳ−
Ｃｌ（７．０３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で
３時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を食塩水で希釈し、そしてＥｔ 2 Ｏで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去し
た。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−（２Ｓ
）−ピロリジニルカルボン酸メチル（１５．０ｇ、９８％）を無色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，
９Ｈ）、１．４１及び１．４６（各ｓ，９Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ，１Ｈ
）、２．１６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．
５６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３及び３．７４（各ｓ，３Ｈ）、４．３１
〜４．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ+＋１）。
【０９４９】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸メチル（１５．０ｇ、０
．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍｌ）
を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、
この混合物を少量になるまで濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸（１２．８ｇ、８９％）を
無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．０７及び０．０８
（各ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．０６〜２
．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５９（
ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６
（Ｍ+＋１）。
【０９５０】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルカルボン酸（１２．８ｇ、０．０４
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（５
．３０ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこの反応混合物を室温で
一夜撹拌した。この反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を停止させ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてトルエン−アセトン（５：１、ｖ／ｖ）を使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−（２Ｓ）−
プロリノール（１０．５ｇ、８５％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ ０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｓ
，９Ｈ）、１．５８〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．９８（ｍ，１Ｈ）
、３．３２〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６
７〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｍ，１
Ｈ）、４．８７〜４．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０９５１】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．８１ｇ、０．０３ｍｏｌ）、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ）−（２Ｓ）−プロリノール（１０．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（
９．９６ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液
にＤＩＡＤ（７．４８ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこの反応
混合物を還流下で７時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を留去した。
残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−（２Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（９．５８ｇ、６５％）を白色の固形物として得
た。融点８６〜８８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．０８（ｓ，６Ｈ）、
０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ
）、３．２９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．
３０（ｍ，３Ｈ）、４．４６〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ
，２Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６（
Ｍ+＋１）。
【０９５２】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
１．４９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液
にＴＢＡＦ（６．４０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、そ
してこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶
出剤としてトルエン−アセトン（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（
１．０５ｇ、９３％）を白色の固形物として得た。融点１０３〜１０５℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．１１〜２．２８（ｍ，２
Ｈ）、３．４９〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１５〜４
．３４（ｍ，３Ｈ）、４．５３〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ３５２（Ｍ+＋１）。
【０９５３】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．５６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４−［１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（１．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｈ 3 Ｐ（１．１６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の冷（０℃）撹
拌溶液にＤＩＡＤ（０．８７ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして
この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を留去し、そして残渣を、
溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸メチル（１．８０ｇ、定量的収量）を無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４９（ｓ，９Ｈ）、２．３１〜
２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７７
（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、４．０７〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．
３３〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+＋１）。
【０９５４】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｓ）−（４−メトキシカ
ルボニルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（１
．８０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（
１５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、４−［（４
Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１．５０ｇ、定量的収量）を淡黄色の油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８７〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２
．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．３７（
ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８
９（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．９４〜５．００（ｍ，
１Ｈ）、６．８７〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、７．９６〜８．００（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ+＋１）。
【０９５５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニ
ルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４９１ｍ
ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ（２０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２１５μｌ、１．５
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物
をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（６０：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェ
ノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５３２ｍｇ、６
１％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２６〜２
．４９（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．５６〜３．９３（ｓ及びｍの連続，
合計１３Ｈ）、４．０７〜４．５９（ｍの連続，合計３Ｈ）、５．０１（ｍ，１
Ｈ）、６．６９〜６．９４（ｍ，７Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７
．２０〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜
８．００（ｍ，４Ｈ）、８．０６〜８．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ６８２（Ｍ+＋１）。
【０９５６】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−（２
Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そし
てこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を
氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を集めた。この粗製の固形物
をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、１１６（１２５ｍｇ、２５％
）を淡黄色の結晶性粉末として得た。分子量６５３．６８；融点１５４〜１５９
℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．４
９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．８８（ｓ及びｍの連続
，合計４Ｈ）、４．０１〜４．０６及び４．１５〜４．１９（各ｍ，合計２Ｈ）
、４．２７〜４．３１及び４．３８〜４．４２（各ｍ，合計２Ｈ）、５．１８〜
５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜７．１６
（ｍの連続，合計８Ｈ）、７．７８〜７．８９（ｍ，５Ｈ）、７．９９〜８．０
２（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（
ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ36Ｈ35Ｎ3Ｏ9・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．２５；Ｈ、５．４８；
Ｎ、６．３４。測定値：Ｃ、６５．２９；Ｈ、５．５４；Ｎ、６．２０。
【０９５７】 （実施例１０９） ４−［（４Ｓ）−（４−カルボキシフェノキシ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸
【０９５８】
【化２３７】
【０９５９】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニ
ルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４８３ｍ
ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２１０μｌ、１．５
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物
をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−
（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４８８ｍｇ、５５％）を白
色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２８〜２．５１（ｍ
，２Ｈ）、３．６２〜３．９４（ｓ及びｍの連続，合計１３Ｈ）、４．０７〜４
．６２（ｍの連続，合計３Ｈ）、４．９９〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜
６．９９（ｍ，７Ｈ）、７．２３〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．５２
（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜８．０１（ｍ，５Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７０２（Ｍ+＋１）。
【０９６０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−（２
Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そし
てこの反応混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を
氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を集めた。この粗製の固形物
をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、１１７（１３７ｍｇ、２９％
）を白色の結晶性粉末として得た。分子量６７４．１０；融点１５０〜１５３℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．１７〜４．２１（各ｍ，合計２Ｈ）、
４．３０〜４．３４及び４．４０〜４．４５（各ｍ，合計２Ｈ）、５．２０〜５
．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．９２（
ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ
）、７．４３〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．
９７〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ
，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ６７４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ9・１／
４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．９５；Ｈ、４．８３；Ｎ、６．１９；Ｃｌ、５．
２２。測定値：Ｃ、６１．７７；Ｈ、４．８６；Ｎ、６．１３；Ｃｌ、５．４９
。
【０９６１】 （実施例１１０） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−カルボキシフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロ
リジニルメトキシ］安息香酸
【０９６２】
【化２３８】
【０９６３】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニ
ルフェノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４７２ｍ
ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２０５μｌ、１．４
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物
をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（６０：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェ
ノキシ）−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３７９ｍｇ、４
１％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２８〜２
．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．９５（ｓ及びｍの連続，合計１３Ｈ）、４
．０７〜４．６２（ｍの連続，合計３Ｈ）、４．９９〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、
６．７９〜６．９５（ｍ，７Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４９
〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜８．０１（ｍ，５Ｈ）、８．１１〜８．１
４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７４７（Ｍ+＋１）。
【０９６４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−（２
Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そし
てこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を
氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を集めた。この粗製の固形物
を分離用ＴＬＣで精製して、１１８（５１ｍｇ、１４％）を淡黄色の非晶性固形
物として得た。分子量７１８．５５；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２
０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．８９（ｍの連続，合計６Ｈ）、４．
０２〜４．６３（ｍの連続，合計４Ｈ）、５．１９〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、６
．７４〜７．０６（ｍ、７Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜
７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．９６（ｍ，６Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ
）、８．９３（ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ32ＢｒＮ3Ｏ9・２Ｈ2Ｏ
として）：Ｃ、５５．７１；Ｈ、４．８１；Ｎ、５．５７。測定値：Ｃ、５５．
９２；Ｈ、４．８０；Ｎ、５．３０。
【０９６５】 （実施例１１１） ４−［（４Ｓ）−（４−カルボキシフェノキシ）−１−［４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸
【０９６６】
【化２３９】
【０９６７】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３２８ｍｇ、
１．１５ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）
−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４４４ｍｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８
７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１９５μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈
し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（６０：１〜
５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−［４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（３３２ｍｇ、４４％）を白色の泡状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．４８
（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．９０（ｓ及びｍの連続，合計１０Ｈ）、４．０５
〜４．５８（ｍの連続，合計３Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９
０（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜７．２０（ｍ，８Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ，
２Ｈ）、７．９０〜８．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ+ ＋１）。
【０９６８】 ４−［（４Ｓ）−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−［４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（３３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合
物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣ
ｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、１１９（１１８ｍｇ、３７％）を白色の結晶
性粉末として得た。分子量６２３．６５；融点１５７〜１６０℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２０〜２．２５（ｓ及びｍの連続，合計４Ｈ）、２．
３９〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．８９（ｍ
，１Ｈ）、４．０２〜４．０８及び４．１６〜４．２０（各ｍ，合計２Ｈ）、４
．２９〜４．３３及び４．３９〜４．４３（各ｍ，合計２Ｈ）、５．２０〜５．
２６（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ
，４Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）
、７．８４〜７．９２（ｍ，６Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（
Ｃ35Ｈ33Ｎ3Ｏ8・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．５１；Ｈ、５．５０；Ｎ、６．
５５。測定値：Ｃ、６５．４８；Ｈ、５．３６；Ｎ、６．５２。
【０９６９】 （実施例１１２） ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ
’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル
メトキシ安息香酸
【０９７０】
【化２４０】
【０９７１】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシプロリンメチル（４
．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（５．１４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び
２，４−ジフルオロフェノール（２．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３．９ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、そし
てこの混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を真空下で
濃縮し、そしてこの残渣をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４
−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（５．
８２ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。
【０９７２】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（５．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１３０ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１３０ｍｌ、３２．６
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣ
ｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出した。
抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3 −ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）
ピロリジン−２−カルボン酸（２．５５ｇ、４６％）を無色の泡状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、２．２９〜
２．７４（ｍの連続，２Ｈ）、３．６６〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４
．５１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．９５（ｍ，３Ｈ）
。
【０９７３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）ピロリジン−２−カルボン酸（２．５５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（４５２μｌ、７．４３ｍｍｏｌ）を加
えた。この混合物を一夜加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物を真空下
で濃縮し、そしてＨ2Ｏ（１００ｍｌ）を加えて反応を停止させた。この混合物
をＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した
。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−
（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピロリジニルメタノール（１．７６ｇ
、７２％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５
（ｓ，９Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜４．９９（ｍの連
続，８Ｈ）、６．７４〜６．９０（ｍ，３Ｈ）
【０９７４】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）−２−ピロリジニルメタノール（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（２７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（４７
７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（３５
８μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を５時間加熱還流した。
室温に冷却した後、この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、溶出剤として
ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー
にかけて、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフ
ルオロフェノキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５２９ｍｇ
、７５％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４６
（ｓ，９Ｈ）、２．２０〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．
８６（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．４３（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、
６．７４〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７
．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０９７５】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（５２９ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。
この混合物を一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣は飽和Ｎ
ａＨＣＯ3を加えて塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3（２×１００ｍｌ）で
抽出した。抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、４−［４−（２，４−ジ
フルオロフェノキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３８５ｍ
ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８
９〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ
，Ｊ＝１２．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ
）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．
９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９７６】 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３２９ｍｇ、１．０５ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）並びに触媒量のＨＯ
Ｂｔ及びＤＭＡＰのＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を３日間撹拌した。この混合物
をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そして食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄
した。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：
１）〜ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−［３−メト
キシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２
−ピロリジニルメトキシ安息香酸メチル（６９３ｍｇ、定量的）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１６〜２．５３（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜４．９３
（ｍの連続，１４Ｈ）、６．４８〜８．１２（ｍの連続，１６Ｈ）。
【０９７７】 ４−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニ
ルメトキシ安息香酸メチル（６９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ
）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（８．４ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）中に
注ぎ、そして得られた固形物を吸引して集めた。この固形物を、溶出剤としてＣ
ＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１〜１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、１２０（３２３ｍｇ、４８％）を無色の非晶性固形物として得
た。分子量６４５．６５；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３
Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜５．１８（ｍの連続，１１Ｈ）、６．
７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ）、６．８７〜７．３０（ｍの連続
，８Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８５〜７．９０（ｍ，
３Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．
５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４６（Ｍ+＋１）。
【０９７８】 （実施例１１３） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−（６−キノリロキシ−２Ｓ−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸
【０９７９】
【化２４１】
【０９８０】 （トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロ
リジニル）メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、６−ヒドロ
キシキノリン（４３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（９４３ｍｇ、３．
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（７２７ｍｇ、３．６
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮した。この残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：２、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物の
ＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（６．０ｍｌ）を０℃で加えた。
この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。
残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤とし
てＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（１％〜１０％、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｓ）−［（６−キノリロキシ−（２
Ｓ）−ピロリジニル）］メトキシ安息香酸メチル（９００ｍｇ、８２％）を淡黄
色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９２〜２．１０（ｍ
，１Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）
、３．３８〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８
８（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、６
．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３５〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、
８．００〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９８１】 ４−（４Ｓ−（６−キノリロキシ−２Ｓ−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メ
チル（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（２６４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３０ｍｌ、
２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中
撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。こ
の反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加
え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡ
ｃ〜ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１０％、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−（６−キノリロキシ−（２
Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５２０ｍｇ、９５％）を無色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３０〜２．６０（ｍ，３
Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．９５（ｍ
，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１５〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５０
〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８１〜７．０１（
ｍ，６Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ，５Ｈ
）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０９８２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−（６−キノリロキシ−２Ｓ−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸メチル（５２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及
びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空
下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物
を集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２１（４５０ｍｇ、８８％）
を白色の結晶性固形物として得た。６８１．１３；融点１２９〜１３３℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３３２、１７０４、１６０４、１５３１、１４１９、１２２２、１
１６６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５〜２．５５（ｍ，２
Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１〜３．９２（ｍ
，１Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ）
、５．２５〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．２
６〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．８３〜８．２３（ｍ，６Ｈ）、８．７３〜８．
７４（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ６８１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ37Ｈ33Ｎ4Ｏ7Ｃｌ・０．
５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．３９；Ｈ、４．９７；Ｎ、８．１２。測定値：Ｃ
、６４．２２；Ｈ、４．９０；Ｎ、７．９６。
【０９８３】 （実施例１１４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｓ）−（６−キノリロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸
【０９８４】
【化２４２】
【０９８５】 ４−（４Ｓ−（６−キノリロキシ−２Ｓ−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メ
チル（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（２９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３０ｍｌ、
２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中
撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。こ
の反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加
え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡ
ｃ〜ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１０％、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（４Ｓ）−（６−キノリロキシ
−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５３０ｍｇ、９１％）を
無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３０〜２．６２（
ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．９
５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４
．５０〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．
９８（ｍ，６Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ，５Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０９８６】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−（６−キノリロキシ−２Ｓ−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸メチル（５３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及
びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空
下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物
を集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２２（４６０ｍｇ、８８％）
を白色の結晶性固形物として得た。分子量７２５．５９；融点１４９〜１５３℃
；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、１７０４、１６０４、１５２７、１２２２、１１６
４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２８〜２．５８（ｍ，２Ｈ）
、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，１
Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、５
．２０〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．３１〜
７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．８３〜７．９７（ｍ，５Ｈ）、８．２１〜８．２２
（ｍ，１Ｈ）、８．７３〜８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２５（Ｍ+）、７２７（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ3 7 Ｈ33Ｎ4Ｏ6Ｂｒ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．５０；Ｈ、４．６７；Ｎ、
７．６３；Ｂｒ、１０．８８。測定値：Ｃ、６０．５１；Ｈ、４．６０；Ｎ、７
．５２；Ｂｒ、１１．０６。
【０９８７】 （実施例１１５） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジ
ニル］メトキシ安息香酸
【０９８８】
【化２４３】
【０９８９】 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジニルカルボン酸メチル（４．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、２−ナフト
ール（２．７３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（４．９６ｇ、１８．９ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（３．７２ｍｌ、１８．
９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。一夜撹拌した後、この混合物を真空
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［６００ｇ、ＣＨＣｌ3／
ＥｔＯＡｃ（１０：１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（
５．３７ｇ）を得、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。
【０９９０】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（５．３７ｇ）のＴＨＦ（１１６ｍｌ
）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１１６ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、この混合物に１
Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。この残渣をｎ−ヘキサン
−ＣＨＣｌ3から再結晶して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸［４．４４ｇ、
８５％（２工程）］を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．３７及び１．４１（ｓ，９Ｈ，アミド異性体）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１３
．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）
、７．０２〜７．８６（ｍ，７Ｈ）。
【０９９１】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルカルボン酸（１．１２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（０．６３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。この混合物を直ちに室温に上昇させ、そしてその後５０℃で１．
５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物に０℃で水を加えて反応を停止
させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０
ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０／１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルメタ
ノール（１．１０ｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜４．
８０（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｂｒ，１Ｈ）、７．０４〜７．９９（ｍ，７Ｈ）
。
【０９９２】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルメタノール（６４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（２８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（４８
８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（０
．３７ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。この混合物を一
夜撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
［１００ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）］にかけて、４−［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（８３０ｍｇ、９３％）を無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，９
Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８６及び３．８７（ｓ，３Ｈ，アミド異性体
）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｂｒ
，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｂｒ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜８．０２（ｍ，５Ｈ）
。
【０９９３】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフ
チロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（８７０ｍｇ、１．７
４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（６ｍｌ）を室温で
加えた。この混合物を一夜撹拌し、そしてこれを真空下で濃縮した。残渣をＣＨ 2 Ｃｌ2で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性にし、そしてこれをＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥しそして濃縮
した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ、ｎ−ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ（２／１）］にかけて、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（７５０ｍｇ、１００％）を
黒色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９９（ｄｄ，Ｊ＝
１４．２、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝
１２．２、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３
．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８６及び３．８７（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、４．
１１（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．
１、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．１
Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝
６．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９９４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（３３３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフ
チロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．０
６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ
（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で３日
間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ
た抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空
下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ、ｎ−ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ（１／１）ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０／１）］にかけて、４
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニ
ル］メトキシ安息香酸メチル（５２０ｍｇ、７３％）を淡褐色の非晶性物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，１
Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８〜４．００（ｍ
，５Ｈ）、４．０５〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｂｒ，１Ｈ）、６．６
１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
）、６．９４〜７．５４（ｍ，８Ｈ）、７．６８〜８．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７４（Ｍ+＋１）。
【０９９５】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸メチル（４１５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（４．９ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４．９ｍｌ）を加えた。室温で３
日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真
空下で濃縮した。残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］で精製し
て、１２３（１８０ｍｇ、４４％）を無色の非晶性物として得た。分子量６５９
．７３；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９３７、１６８５、１６０１、１５３３、
１２５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２
．２５〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）
、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、５．２１〜５．３
３（ｂｒ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜７．３
５（ｍ，９Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．８９
（ｍ，６Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）
、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６６０（Ｍ+＋１）。
【０９９６】 （実施例１１６） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジ
ニル］メトキシ安息香酸
【０９９７】
【化２４４】
【０９９８】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチ
ロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、０．９３
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（
１７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で３日間
撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下
で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ、ｎ−ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（１／１）ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０／１）］にかけて、４−
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３
−メトキシフェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニル
］メトキシ安息香酸メチル（４５０ｍｇ、６８％）を淡褐色の非晶性物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝
１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ
，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１５
〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｂｒ，１Ｈ）、６．７９〜７．０６（ｍ，
７Ｈ）、７．２１〜７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．６６〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、
７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６９４（Ｍ+＋１）、６９６
（Ｍ+＋３）。
【０９９９】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド
］−３−メチロキシフェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（３８１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４．３ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４．３ｍｌ）を加えた。室温で
３日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−Ｍ
ｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０：１）］で
精製して、１２４（１４０ｍｇ、３９％）を無色の非晶性物として得た。分子量
６８０．１５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２３、２９３５、１７０４、１６０１、１５
２９、１５２９、１５０８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２７
〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．
８３（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．７１（ｍ，４Ｈ）、５．３０（ｂｒ，１Ｈ）
、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、
７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．７６〜７．８６（ｍ，５
Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、
１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ６８０（Ｍ+＋１）、６８２（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ3 8 Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ7・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．３７；Ｈ、５．２０；Ｎ、６．
０２。測定値：Ｃ、６５．４３；Ｈ、５．１１；Ｎ、５．９３。
【１０００】 （実施例１１７） ２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジ
ニル］メトキシ−５−ピリジンカルボン酸
【１００１】
【化２４５】
【１００２】 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジニルカルボン酸メチル（４．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、２−ナフト
ール（２．７３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（４．９６ｇ、１８．９ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（３．７２ｍｌ、１８．
９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。一夜撹拌した後、この混合物を真空
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［６００ｇ、ＣＨＣｌ3／
ＥｔＯＡｃ（１０：１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（
５．３７ｇ）を得、そしてこれはそれ以上精製しないで次の反応に使用した。
【１００３】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（５．３７ｇ）のＴＨＦ（１１６ｍｌ
）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１１６ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、この混合物に１
Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。この残渣をｎ−ヘキサン
−ＣＨＣｌ3で再結晶して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルカルボン酸［４．４４ｇ、８
５％（２工程）］を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．３７及び１．４１（ｓ，９Ｈ，アミド異性体）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．
９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、
７．０２〜７．８６（ｍ，７Ｈ）。
【１００４】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルカルボン酸（１．１２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（０．６３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。この混合物を直ちに室温に上昇させ、そしてその後５０℃で１．
５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物に０℃で水を加えて反応を停止
させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０
ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５０／１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニルメタ
ノール（１．１０ｇ、１００％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜４．
８０（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｂｒ，１Ｈ）、７．０４〜７．９９（ｍ，７Ｈ）
。
【１００５】 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチロキ
シ）−２−ピロリジニルメタノール（４８４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−ヒ
ドロキシ−５−ピリジンカルボン酸メチル（２１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及
びＰＰｈ3（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌混合
物にＤＩＡＤ（０．２８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた
。この混合物を一夜撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー［５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）］にかけて、
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチ
ロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル（１７
０ｍｇ、２５％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．４７（ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ
，１Ｈ）、３．７１〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．３０
〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、
５．０６（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜
７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【１００６】 ５−カルボキシメチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシピリジン（１
７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２
ｍｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、そし
てこれをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性化した。
合わせた反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、これを
ＮａＳＯ4で乾燥しそして濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
１０／１）］で精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチロキシ）−
２−ピロリジニル］メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル（１０７ｍｇ、８
０％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５（（
ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ
，Ｊ＝１２．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ
）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、５
．００（ｂｒ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂ
ｒ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７
．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝
８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【１００７】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（８９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ナフチ
ロキシ）−２−ピロリジニル］メトキシピリジン−５−カルボン酸メチル（１０
７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ
）及びＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物
を室温で１８時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後
、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０
／１）］で精製して、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロ
キシ）−２−ピロリジニル］メトキシ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル
（１９３ｍｇ、１００％）を無色の非晶性物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ ２．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．
４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、
３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８８及び３．９１（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３
．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜５．０９（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ
，７Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７７（ｍ，
３Ｈ）、８．０２〜８．８４（ｍ，３Ｈ）。 ＨＣｌ塩（淡褐色の非晶性物）については：ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、２９５１
、１７２０、１６０１、１５３３、１２８１ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６
７５（Ｍ+＋１）。
【１００８】 ２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（２−ナフチロキシ）−２−ピロリ
ジニル］メトキシ−５−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１５８ｍｇ、０．
２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１．８ｍ
ｌ）を加えた。室温で２２時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し
、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ（５：１）］で精製して、１２５（５１ｍｇ、３４％）を無色の非晶性固形
物として得た。分子量６６０．７２；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９５６、１６
０１、１５３３、１２５５、１０２２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜５．３２（ｍ，１３Ｈ）、６．７２〜８．
８２（ｍ，１９Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６６１（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ38Ｈ36Ｎ4Ｏ7・０．５ＥｔＯＨ・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６６．７５；
Ｈ、５．８９；Ｎ、７．９８。測定値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、５．５５；Ｎ、７
．６６。
【１００９】 （実施例１１８） ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸
【１０１０】
【化２４６】
【１０１１】 ベンジル−（Ｓ）−グリシジルエーテル（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液にアリルマグネシウムクロリド（Ｅｔ2Ｏ中１．
０Ｍ、３０．５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そして得られた混
合物を撹拌しながら室温まで徐々に温めた。この混合物を水中に注ぎ、そして真
空下で濃縮し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：
１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−ベンジロキシ−２
−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ヘキセン（２．１８ｇ、３５％）を無色の油状物と
して得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、２
．１１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．
３５（ｄｄ，Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、
３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）
、４．９６〜５．０７（ｍの連続，２Ｈ）、５．７８〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、
７．２９〜７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２２４（Ｍ+＋ＮＨ4 + ）。
【１０１２】 １−ベンジロキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ヘキセン（２．１８ｇ、１
０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）
及びフタルイミド（１．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル（２．６２ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして
得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真
空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−ベンジロキシ−２−（Ｓ）−
フタルイミド−５−ヘキセン（２．９５ｇ、８３％）を無色の油状物として得た
：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（
ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、
３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．９１〜４．９
９（ｍの連続，２Ｈ）、５．７２〜５．７９（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６
（ｍ，５Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍの連続，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
、３３６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０１３】 １−ベンジロキシ−２−（Ｓ）−フタルイミド−５−ヘキセン（２．９５ｇ、
８．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にヒドラジン水和物（水
中８０％、４６０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合
物を還流下で撹拌しながら７．５時間加熱した。この溶液をろ過し、そしてろ液
を真空下で濃縮した。残渣を水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出
した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮して、２−（Ｓ）
−アミノ−１−ベンジロキシ−５−ヘキセン（１．９０ｍｇ、定量的）を無色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３７〜１．５５（ｍの連
続，４Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０３（ｍ，１Ｈ
）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２、７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝
９．２、４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．９４〜５．０６（ｍ
の連続，２Ｈ）、５．７６〜５．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３７（ｍ，
５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２０６（Ｍ+＋Ｈ）、２４７（Ｍ+＋Ｈ＋ＣＨ3
ＣＮ）。
【１０１４】 ２−（Ｓ）−アミノ−１−ベンジロキシ−５−ヘキセン（１．８９ｇ、９．２
１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、９．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（２０ｍｌ）中撹拌溶液に塩化ベンゾイル（１．０７ｍｌ、９．２１ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を２３時間撹拌した。この混合物を
水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（５：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［２
−（Ｓ）−（１−ベンジロキシ）−５−ヘキセニル］ベンズアミド（２．６７ｇ
、９４％）を無色の針状物として得た。融点７８〜７９℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．７６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ，２Ｈ）
、３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．２９〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５４（
ｄｄ，Ｊ＝１９．２、１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６〜５．０５（ｍの連続，
２Ｈ）、５．７８〜５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２７〜７．５１（ｍ，８Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１０（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０１５】 Ｎ−［２−（Ｓ）−（１−ベンジロキシ）−５−ヘキセニル］ベンズアミド（
２．４１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（３：１、４０ｍｌ）中撹
拌溶液にヨウ素（２．９７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られ
た混合物を２０時間撹拌した。この混合物を水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3中に注ぎ、そして
真空下で濃縮し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５５ｇ、１１
．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．６３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（１８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した
。この残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ベンジロキシメチル−５−（Ｓ）
−ベンジロキシメチルピロリジン（１．２７ｇ、３８％）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４１及び１．４９（ｓ，合計９Ｈ）、
１．８５〜２．００（ｍの連続，４Ｈ）、３．３３〜４．５９（ｍの連続，８Ｈ
）、７．２６〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．
５４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４２６（Ｍ+＋Ｈ）、４４８（Ｍ+＋Ｎａ+）。
【１０１６】 Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ベンジロキシメチル−５−（Ｓ）−ベンジロキシメ
チルピロリジン（１．２３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中撹
拌溶液にＮａＯＨ（水中１．０Ｍ、３．４７ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で
加え、そして得られた混合物を４時間撹拌した。この混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ
で中和しそして真空下で濃縮し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤
としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（Ｓ）−ベンジ
ロキシメチルピロリジン（８４７ｍｇ、９１％）を無色の油状物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、１．９５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．
３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６
７〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ、３２２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０１７】 Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチ
ルピロリジン（３８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３
８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２０ｍｇ
、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２００ｍ
ｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。
この混合物を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、４−［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４６２ｍｇ、８４％）を無色の油状物と
して得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０及び１．４８（ｓ，合計９Ｈ
）、１．９８〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８３及び３．８５（ｓ，３Ｈ）、３
．３３〜４．２５（ｍの連続，４Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、６．
９１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．９５〜７
．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、４５６（Ｍ+＋Ｈ）、４７８（Ｍ+ ＋Ｎａ+）。
【１０１８】 ４−［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（４４６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍｌ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加え、そ
して得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水
性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮して、４−［２−（Ｓ）−（５−（
Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３６３ｍ
ｇ、定量的）を黄色がかった油状物として得た。この生成物はそれ以上精製しな
いで次の反応に使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３〜１．６５（
ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０７（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．６８（ｍの連続
，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３。８６〜３．９３（オーバーラップ，２Ｈ
）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６
〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ、３５６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０１９】 ４−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（９２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５２．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（８１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［５−
（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセトアミド］−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１６９ｍｇ、８４％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．９２〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．
２４及び２．２５（ｓ，合計３Ｈ）、２．２０〜２．３１（オーバーラップ，１
Ｈ）、３．３９〜３．７０（ｍの連続，４Ｈ）、３．８７及び３．８９（ｓ，合
計３Ｈ）、４．１７及び４．１８（ｓ，合計２Ｈ）、４．３０〜４．４５（ｍの
連続，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．４３〜７．１３（ｍの連続，９Ｈ）
、７．２０〜７．３６（ｍの連続，７Ｈ）、７．５８〜７．９９（ｍの連続，３
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６２２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０２０】 ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（１５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：５
、１２ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．２ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら８０℃で７時間加熱した
。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１）を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、１２６（９４．０ｍｇ、６５％）を無色の非晶性固形物として
得た。分子量６０７．７０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマー混合物 δ
１．８５〜２．３５（ｍの連続，４Ｈ）、２．４３〜２．９２（ｍの連続，５Ｈ
）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜４．５５（ｍの連続，１０Ｈ）、６．８
５〜７．９５（ｍの連続，１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６３０（Ｍ+＋Ｎ
ａ+）。
【１０２１】 （実施例１１９） ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸
【１０２２】
【化２４７】
【１０２３】 ４−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１１０ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７６．０ｍｇ、０．
４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合
物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ 3 −ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、
４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸メチル（１８９ｍｇ、８５％）を無色の非晶性固形物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．９１〜２．３０
（ｍの連続，４Ｈ）、３．３９〜３．７４（ｍの連続，３Ｈ）、３．７３（ｓ，
２Ｈ）、４．１５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、
４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．７１〜７．０２（ｍの連続，５Ｈ）、７．０６（ｓ
，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４０（ｍの連続，７Ｈ）、７
．８９〜８．２２（ｍの連続，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６７２（Ｍ+＋
Ｈ）。
【１０２４】 ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（２：５、７ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（７５０ｍｌ、０．
７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら８０℃で２
時間加熱した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した
。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した
。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１５：１）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、１２７（１１４ｍｇ、６９％）を無色の非晶性
固形物として得た。分子量６５８．１４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマ
ー混合物 δ １．８８〜２．３７（ｍの連続，４Ｈ）、３．５１〜４．４９（ｍ
の連続，８Ｈ）、３．６４及び３．７３（ｓ，合計３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ
）、６．８５〜７．９５（ｍの連続，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６５８
（Ｍ+＋Ｈ）、６８０（Ｍ+＋Ｎａ+）；元素分析：計算値（Ｃ36Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ7
・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．９５；Ｈ、５．６６；Ｎ、６．２１。測定値：Ｃ
、６３．６５；Ｈ、５．４０；Ｎ、５．９５。
【１０２５】 （実施例１２０） ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸
【１０２６】
【化２４８】
【１０２７】 ４−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１２７ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７７．０ｍｇ、０．
４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応
混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（２１７ｍｇ、９０％）を無色の非晶性固形物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．９２〜２．
３１（ｍの連続，４Ｈ）、３．３９〜３．７３（ｍの連続，３Ｈ）、３．６５（
ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４４（ｍ，１Ｈ
）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．７１〜６．９９（ｍの連続，５Ｈ）、７．０４
（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍの連続，７Ｈ）
、７．５１〜８．１７（ｍの連続，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、７１６（Ｍ + ）、７１８（Ｍ+＋２）。
【１０２８】 ４−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（２：５、７ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（７５０ｍｌ、０．
７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら８０℃で１
．５時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１５：１）を使用して
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１２８（１５９ｍｇ、９１％）を無色
の非晶性固形物として得た。分子量７０２．５９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、
ロータマー混合物 δ １．８８〜２．３５（ｍの連続，４Ｈ）、３．５１〜４．
４９（ｍの連続，８Ｈ）、３．６４及び３．７２（ｓ，合計３Ｈ）、４．８７（
ｓ，２Ｈ）、６．６５〜８．０５（ｍの連続，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
、７０２（Ｍ+）、７０４（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ36Ｈ36ＢｒＮ3Ｏ7 ・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．００；Ｈ、５．３２；Ｎ、５．８３。測定値：Ｃ
、５９．６６；Ｈ、５．０４；Ｎ、５．６５。
【１０２９】 （実施例１２１） ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸
【１０３０】
【化２４９】
【１０３１】 Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチ
ルピロリジン（４１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４
１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ
、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３２０ｍ
ｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。
この混合物を真空下で濃縮し、次いでこの残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（３：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−［２
−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメト
キシ］安息香酸メチル（５１３ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０及び１．４６（ｓ，合計９Ｈ）、１．９５〜
２．２０（ｍの連続，４Ｈ）、３．３３〜３．７２（ｍの連続，２Ｈ）、３．８
２〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９０及び３．９１（ｓ，合計３Ｈ）、４．０９
〜４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．２１〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１
５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ，
２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４５６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０３２】 ３−［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（５０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍｌ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加え、そ
して得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水
性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し、無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮して、３−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ
）−ベンジロキシメチル）ピロリジニル−メトキシ］安息香酸メチル（３８７ｍ
ｇ、定量的）を黄色がかった油状物として得た。この生成物はそれ以上精製しな
いで次の反応に使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６〜１．６５（
ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、３．３７〜３．５２（ｍ，２Ｈ
）、３．６３〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．
９１（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、
７．２７〜７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６１
〜７．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３５（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０３３】 ３−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１２５ｍｇ、０．３９
ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５８．０ｍｇ、０．４７ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９０．０ｍｇ、０．
４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応
混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（２５６ｍｇ、定量的）を無色の非晶性固形物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．６７（ｓ，
３Ｈ）、１．９７〜２．４０（ｍの連続，４Ｈ）、３．４２〜３．８５（ｍの連
続，５Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９５及び３．９７（ｓ，合計３Ｈ）、
４．１５〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５９
（ｓ，２Ｈ）、６．３２及び６．３６（ｓ，合計１Ｈ）、６．７５〜６．８７（
ｍの連続，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．１６〜７．７２（ｍの連
続，１０Ｈ）、８．０３〜８．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６５
２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０３４】 ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（２：５、７ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（８６０ｍｌ、０．
８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１
時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１）を使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて、１２９（１７１ｍｇ、９４％）を無色の非晶
性固形物として得た。分子量６３７．７２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータ
マー混合物 δ １．８９〜２．３７（ｍの連続，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）
、３．５２〜４．５３（ｍの連続，８Ｈ）、３．６６及び３．７４（ｓ，合計３
Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．６６〜７．９８（ｍの連続，１６Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６３８（Ｍ+＋Ｈ）、６６０（Ｍ+＋Ｎａ+）；元素分析：計
算値（Ｃ37Ｈ39Ｎ3Ｏ7・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６７．７７；Ｈ、６．３０；Ｎ、
６．４１。測定値：Ｃ、６７．４０；Ｈ、５．９５；Ｎ、６．１４。
【１０３５】 （実施例１２２） ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸
【１０３６】
【化２５０】
【１０３７】 ３−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１１２ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（８０．０ｍｇ、０．
４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応
混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２２６ｍｇ、定量的）を無色の非晶性固
形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．９９〜
２．４０（ｍの連続，４Ｈ）、３．４３〜３．９２（ｍの連続，５Ｈ）、３．６
７（ｓ，３Ｈ）、３．９８及び４．０２（ｓ，合計３Ｈ）、４．１８〜４．２９
（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．
７５〜６．９２（ｍの連続，２Ｈ）、７．０１〜７．２２（ｍの連続，４Ｈ）、
７．２９〜７．５３（ｍの連続，９Ｈ）、７．６２〜８．２６（ｍの連続，３Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６７２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１０３８】 ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（２：５、７ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（７６０ｍｌ、０．
７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１
．５時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１）を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、１３０（１５５ｍｇ、９４％）を無色の
非晶性固形物として得た。分子量６５８．１４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロ
ータマー混合物 δ １．８９〜２．３５（ｍの連続，４Ｈ）、３．５２〜４．５
３（ｍの連続，８Ｈ）、３．６８及び３．７５（ｓ，合計３Ｈ）、４．８５（ｓ
，２Ｈ）、６．６８〜８．０３（ｍの連続，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、
６５８（Ｍ+＋Ｈ）、６８０（Ｍ+＋Ｎａ+）；元素分析：計算値（Ｃ36Ｈ36Ｃｌ
Ｎ3Ｏ7・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．９５；Ｈ、５．６６；Ｎ、６．２１。測定
値：Ｃ、６４．０１；Ｈ、５．３８；Ｎ、５．９６。
【１０３９】 （実施例１２３） ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸
【１０４０】
【化２５１】
【１０４１】 ３−［２−（Ｓ）−（５−（Ｓ）−ベンジロキシメチル）ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１２４ｍｇ、０．３３
ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４８．０ｍｇ、０．３９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７５．０ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応
混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリ
ジニルメトキシ］安息香酸メチル（２０９ｍｇ、８９％）を無色の非晶性固形物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロータマー混合物 δ １．９９〜２．
３７（ｍの連続，４Ｈ）、３．４３〜３．９１（ｍの連続，５Ｈ）、３．７０（
ｓ，３Ｈ）、３．９３及び３．９６（ｓ，合計３Ｈ）、４．１９〜４．２８（ｍ
，２Ｈ）、４．３７〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．７７
〜７．１１（ｍの連続，６Ｈ）、７．２８〜７．７４（ｍの連続，１０Ｈ）、７
．９１〜７．９５（ｍの連続，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍの連続，１Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７１６（Ｍ+）、７１８（Ｍ+＋２）。
【１０４２】 ３−［５−（Ｒ）−ベンジロキシメチル−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（２：５、７ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（７６０ｍｌ、０．
７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１
．５時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１）を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、１３１（１５６ｍｇ、８８％）を無色の
非晶性固形物として得た。分子量７０２．５９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロ
ータマー混合物 δ １．８９〜２．３７（ｍの連続，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３
Ｈ）、３．５２〜４．５３（ｍの連続，８Ｈ）、３．６８及び３．７５（ｓ，合
計３Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．６７〜７．９５（ｍの連続，１６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、７０２（Ｍ+＋Ｈ）、７０４（Ｍ+＋Ｎａ+）；元素分析
：計算値（Ｃ36Ｈ36ＢｒＮ3Ｏ7・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．００；Ｈ、５．３
２；Ｎ、５．８３。測定値：Ｃ、５９．６５；Ｈ、５．０２；Ｎ、５．６５。
【１０４３】 （実施例１２４） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキ
シ安息香酸
【１０４４】
【化２５２】
【１０４５】 （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（２１．７ｇ、４７．
６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍｌ、５２．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１２．５
ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（９．
４ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。同じ温度で２時間撹
拌した後、この混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合
物を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１Ｋｇ
、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
トキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリロキシメチルピロリジン（２３．３ｇ、９９％）を無色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３５及び１．４３
（ｓ，９Ｈ，アミド異性体）、１．９２（ｂｒ，３Ｈ）、２．２０〜２．４５（
ｍ，２Ｈ）、３．３１〜４．０７（ｍ，５Ｈ）、５．１７〜５．３０（ｍ，１Ｈ
）、７．３６〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，４Ｈ）。
【１０４６】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチルピロリジン（２３．３ｇ、４６．
９ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．０ｍｌ、１０４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７０ｍ
ｌ）中撹拌混合物にＴＢＡＦ（９３．８ｍｌ、９３．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た。２４時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ
ＯＡｃ及び水性ＮＨ4Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽
出物を食塩水で洗浄し、そしてこれをＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮し
た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［７００ｇ、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯ
Ａｃ（４／１）］にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール（９．７０ｇ、８％）を無色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．
６３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（
ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２〜
３．８５（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｂｒ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ，１Ｈ）。
【１０４７】 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
ピロリジンメタノール（９．７０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル（５．６９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１０．８
ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（８．
１０ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１．５時間撹拌した後、この混
合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［７０
０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ（１０／１）］にかけて、４−［（２Ｓ，４Ｓ）
−４−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル（１１．８ｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２
．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８
（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．４７（
ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｂｒ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ，２Ｈ）、７．９８（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１０４８】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（７．４３ｇ、
１８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に触媒Ｋ2ＣＯ3を室温
で加えた。１日間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣に
ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンを加えて再結晶して、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸メチル（５．７６ｇ、８７％）を無色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｂ
ｒ，１Ｈ）、３．２７〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０
７〜４．５４（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【１０４９】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２．１０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中撹拌溶液に６０％オイルＮａＨ（３５９ｍｇ、８．９
７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、この混合物にＭｅＩ（１．
２０ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、そして得られた混合物を１時
間かけて室温に上昇させた。次に、この反応混合物に６０％オイルＮａＨ（３５
９ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．２０ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）を
室温で加え、そして１４時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に注ぎ、そして
ＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた抽出物を水性ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した
。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー［５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）］にかけて
、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−
２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１．３２ｇ、６０％）を無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．０
５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３
Ｈ）、３．３６〜４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｂｒ，２Ｈ）、７．９７（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１０５０】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−
２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２．３８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（４６ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（２３ｍｌ）を室温で加えた。１
４時間撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮した。残渣にＣＨ2Ｃｌ2及び１Ｎ
ＮａＯＨを加えて希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてこれを真空下で濃縮した。この残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２０／１）
］にかけて、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メトキ
シ安息香酸メチル（９５０ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２，１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，
１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２（ｂｒ，１Ｈ
）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、４．００
（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）
。
【１０５１】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（３７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４２ｍｇ、１
．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．８３ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
５ｍｌ）中混合物を室温で１３時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
（２０／１）］にかけて、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［３−メ
トキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−
２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（６５０ｍｇ、９８％）を淡褐色の
非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０３（ｍ，１Ｈ）
、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）、３．５７〜３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ
，３Ｈ）、３．９９〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、６．１９
（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
、６．９６〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ５６２（Ｍ+＋１）。
【１０５２】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．５ｍｌ
）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１８．５ｍｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌
した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１
０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃
縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ（２０／１）］にかけて、１３２（５４０ｍｇ、８５％）を無色の非晶性固
形物として得た。分子量５４７．６０；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９３７、１
７０９、１６８５、１６０４、１５３３、１４５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ ２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，
３Ｈ）、３．４９〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８２及び３．８６（ｓ，３Ｈ，
アミド異性体）、３．８７〜４．５２（ｍ，４Ｈ）、６．７１〜７．１７（ｍ，
７Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜８．０３（ｍ，３
Ｈ）、８．４５〜８．５７（ｍ，２Ｈ）、１２．６４（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ7・１Ｎａ
・１．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．２９；Ｈ、６．０７；Ｎ、７．０３。測定
値：Ｃ、５９．９０；Ｈ、５．５９；Ｎ、６．６９。
【１０５３】 （実施例１２５） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メトキ
シ安息香酸
【１０５４】
【化２５３】
【１０５５】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４２ｍｇ、１
．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．８３ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
５ｍｌ）中混合物を室温で１３時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
（２０／１）］にかけて、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−メトキシ−
２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（６００ｍｇ、８７％）を無色の非
晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９９〜２．０６（ｍ
，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、
３．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ
）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ，
３Ｈ）、４．４２〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜７．０７（ｍ，７Ｈ）、
７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．００（ｍ，３Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ+＋１）、５８４（Ｍ+＋３）。
【１０５６】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶
液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、
この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）
で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１０／１）］で精製して、１３３（
４９５ｍｇ、７５％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５６８．０２；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、３０７０、２９３７、１７０９、１６８５、１６０４
、１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１１（ｍ，２Ｈ）、
３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８１及び３．８
５（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．８８〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、６．７３及
び６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、６．８５及び６．９
１（ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、７．０１〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２８（
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８
５〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０〜８．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ+＋１）、５７２（Ｍ+＋３）。
【１０５７】 （実施例１２６） ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセチル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メトキ
シ安息香酸
【１０５８】
【化２５４】
【１０５９】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４２ｍｇ、１
．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．８３ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
５ｍｌ）中混合物を室温で１３時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセチル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸メチル（７６０ｍｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．９９〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．
４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ
，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、５．１Ｈｚ，１Ｈ
）、３．８１（ｂｒ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜４．１６（ｍ
，２Ｈ）、４．４９〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜７．１５（ｍ，７Ｈ）
、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ+＋１）、６２８（Ｍ+＋３）。
【１０６０】 ４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メ
チル（７６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（１９ｍｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、この混合物を１
Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合
わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー［５０ｇ、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２０／１）］にか
けて、１３４（５８０ｍｇ、７８％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量
６１２．４７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、２９３５、１７０９、１６８５、１６
０４、１５２９、１４３４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１１
（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．
８１及び３．８６（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、３．９２〜４．５２（ｍ，４Ｈ
）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８５及び６，９１（ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、６．９７（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２及び７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ア
ミド異性体）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝
８．１、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ，２Ｈ
）、７．９５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，
１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１２（Ｍ+＋１）
、６１４（Ｍ+＋３）。
【１０６１】 （実施例１２７） ４−［（４Ｒ）−メトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【１０６２】
【化２５５】
【１０６３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルカルボン酸（２．８７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）
中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（１．６６ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で加え
、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を留去し、そして残
渣をＣＨ2Ｃｌ2で溶解した。この溶液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、
ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリノール
（１．７９ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６９〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．
１７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、
３．５３〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８３
〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９０〜４．９
２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２３２（Ｍ+＋１）。
【１０６４】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．１８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−プロリノール
（１．７９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（２．４４ｇ、９．３０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（１．８３ｍｌ、９．２９ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却し
た後、この混合物を留去した。残渣を、溶出剤としてトルエン−アセトン（５：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルろ過して粗製の生成物を得た。この粗製生成
物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え
、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、
そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩
水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（３０：１〜３０：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジ
ニルメトキシ］安息香酸メチル（１．６７ｇ、２工程で８１％）を赤味がかった
褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．６５〜１．７２（
ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｂｓ，１Ｈ）、２．０５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．
９５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ
，１Ｈ）、３，８８（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８９
〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ２６６（Ｍ+＋１）。
【１０６５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３９６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（３４３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４２ｍｇ、１．７
９ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２５０ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（４Ｒ）−メト
キシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８２２
ｍｇ、９８％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．
１４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、
３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、３．９８〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、６．
６７〜７．２９（ｍの連続，合計９Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７
．９１〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ+＋１）。
【１０６６】 ４−［（４Ｒ）−メトキシ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（５１７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で３
時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3 −ＩＰＥから再結晶して精製して、１３５（１４４ｍｇ、２９％）を白色の結
晶性粉末として得た。分子量５４７．６０；融点１１２〜１１５℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０４〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ
）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，
３Ｈ）、４．０４〜４．３５（ｍ，４Ｈ）、６．７３〜７．１７（ｍの連続，合
計７Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８９（ｍ，２Ｈ）
、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１
Ｈ）、１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ+＋１）；
元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ7・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．２６；
Ｈ、６．１２；Ｎ、７．６１。測定値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、６．４５；Ｎ、７
．２４。
【１０６７】 （実施例１２８） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【１０６８】
【化２５６】
【１０６９】 ４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢
酸（４７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３９７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．
８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２５０ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［
Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］
−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８
０６ｍｇ、９５％）を淡黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．１４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３
Ｈ）、３．４８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４
．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜７．１０（
ｍの連続，合計７Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜８．０２
（ｍ，４Ｈ）、８．１６〜８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６
６（Ｍ+＋１）。
【１０７０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（４９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌
溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で
３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、
そして得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3−ＩＰＥから再結晶して精製して、１３６（１７３ｍｇ、３６％）を白色の
結晶性粉末として得た。分子量５５１．５６；融点１１１〜１１６℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３
Ｈ）、３．５６〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４
．３３（ｍ，４Ｈ）、６．７４〜７．２２（ｍの連続，合計７Ｈ）、７．８７〜
７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．１６〜８．２０
（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、１２．６４（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ29Ｈ30ＦＮ3Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．８４；Ｈ、５．５１
；Ｆ、３．４３；Ｎ、７．５８。測定値：Ｃ、６３．０８；Ｈ、５．８３；Ｆ、
３．３０；Ｎ、７．１５。
【１０７１】 （実施例１２９） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【１０７２】
【化２５７】
【１０７３】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（３１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２３ｍｇ、１．６
５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２３０ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ
’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（
４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８０１
ｍｇ、定量的収量）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．１３〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ
）、３．６１〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．
１４（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．９９（ｍ
の連続，合計５Ｈ）、７．２３〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．９０〜８．００（
ｍ，３Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８２
（Ｍ+＋１）。
【１０７４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（５４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で３
時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3 −ＩＰＥから再結晶して精製して、１３７（２８１ｍｇ、５３％）を白色の結
晶性粉末として得た。分子量５６８．０２；融点１１６〜１１９℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ
）、３．５６〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．
３３（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１
Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．８９（ｍ，
２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（
Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ7・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．８４；Ｈ、５．３７；
Ｃｌ、６．１９；Ｎ、７．３４。測定値：Ｃ、６１．０３；Ｈ、５．５６；Ｃｌ
、６．２７；Ｎ、７．０３。
【１０７５】 （実施例１３０） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸
【１０７６】
【化２５８】
【１０７７】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４−［（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（４２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ・ＨＣｌ（３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１４ｍｇ、１．５
８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２６５ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ
’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（
４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（１．０
１ｇ、定量的収量）を淡黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２．１３〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３
Ｈ）、３．６１〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４
．１４（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜７．００（
ｍの連続，合計５Ｈ）、７．２９〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．９２〜８．０１
（ｍ，３Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６２
６（Ｍ+＋１）。
【１０７８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（４Ｒ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸メチル（６９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２
時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3 −ＩＰＥから再結晶して精製して、１３８（２５２ｍｇ、３７％）を白色の結
晶性粉末として得た。分子量６１２．４７；融点１２５〜１３０℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ
）、３．６０〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．
３３（ｍ，４Ｈ）、６．７５〜７．０８（ｍの連続，合計５Ｈ）、７．３１〜７
．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８９（
ｍ，２Ｈ）、７．９３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．９
１（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６１２
（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ30ＢｒＮ3Ｏ7として）：Ｃ、５６．８
７；Ｈ、４．９４；Ｂｒ、１３．０５；Ｎ、６．８６。測定値：Ｃ、５６．６７
；Ｈ、４．９７；Ｂｒ、１３．０７；Ｎ、６．６８。
【１０７９】 （実施例１３１） ４−［４，４−ジフルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【１０８０】
【化２５９】
【１０８１】 Ｎ−Ｂｏｃプロリンメチルエステル（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2中撹拌溶液に３Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）及びＰＤＣ（４．６０ｇ、
１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間撹拌した。この混合物をセラ
イトパッドでろ過し、そしてろ液を留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸
メチル（１．１３ｇ、５７％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．４６〜１．４８（ｍ，９Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）
、２．８８〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．８
８（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１０８２】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボ
ン酸メチル（１．１３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の冷
（−７８℃）撹拌溶液にメチルＤＡＳＴ（１．１ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加
えた。この混合物を室温に温めた。１５時間撹拌した後、この混合物をＨ2Ｏ（
５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を食
塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣
を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（２０：１）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−
ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル（８８５ｍｇ、７２％）を黄色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２及び１．４７（各ｓ
，合計９Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ，ｄ＝２６．９、１３．７、５．１Ｈｚ，１Ｈ
）、２．６２〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、４．
４３〜４．５７（ｍ，１Ｈ）。
【１０８３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２
−カルボン酸メチル（８８５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中
撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２６．７ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、
そして撹拌を１時間継続した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注
ぎ、そしてＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（７
７５ｍｇ、９２％）を黄色の結晶性固形物として得た。融点１１３〜１１７℃； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４４及び１．４９（各ｓ，合計９Ｈ）、２．
５３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４
．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、２５２（Ｍ+＋１）；元素分析：
計算値（Ｃ10Ｈ15Ｆ2Ｏ4として）：Ｃ、４７．８１；Ｈ、６．０２；Ｎ、５．５
８。測定値：Ｃ、４８．０６；Ｈ、６．０５；Ｎ、５．４５。
【１０８４】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロプロリン（３．
００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ
（１．１ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を２時間加熱還
流した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣にＨ2Ｏ（１００
ｍｌ）を加えて反応を停止させ、そしてＣＨＣｌ3（２×２００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２
−ピロリジニルメタノール（２．１１ｇ、７５％）を無色の油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．０４〜２．５５（ｍ
，２Ｈ）、３．５９〜４．１７（ｍ，５Ｈ）。
【１０８５】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジ
ニルメタノール（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メ
チル（４６２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（７９５ｍｇ、３．０３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（５９７μｌ、３．０３ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を撹拌しながら３時間加熱還流した。室温
に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニ
ルメトキシ］安息香酸メチル（８３１ｍｇ、８８％）を無色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．５３〜２．６１（
ｍ，２Ｈ）、３．６３〜４．４１（ｍの連続，合計８Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１０８６】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロ−２−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＴ
ＦＡ（５ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中混合物を３時間撹拌し、そして真空下
で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3（２×２０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥しそして真空下で濃縮し
て、４−（４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル（
５５０ｍｇ、９１％）を淡黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．４１（ｍ，
２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０９（
ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ13Ｈ15Ｆ2ＮＯ3として）：Ｃ、５７．５６；Ｈ、５．５７；Ｎ、５．１６。
測定値：Ｃ、５７．６５；Ｈ、５．６７；Ｎ、５．１６。
【１０８７】 ４−（４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル（５
４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニル酢酸（６２６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（５７２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭＡＰ（触媒
）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０
：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［４，４−ジフ
ルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（１．００ｇ
、８９％）を無色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３１
（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．９７（ｓ及び
ｍの連続，合計１０Ｈ）、４．０７〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６７〜４．６
９（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７４〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｍ，１
Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ）。
【１０８８】 ４−［４，４−ジフルオロ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１４ｍ
ｌ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混
合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、２×２
００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した
。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）を使用し
てシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１３９（６５８ｍｇ、６８％）を無
色の結晶性粉末として得た。分子量５５３．５５；融点１３５〜１４０℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．７３（ｍ
，２Ｈ）、３．３６〜４．５５（ｍの連続，１０Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）
、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５
６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、５５４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ29Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ6・３／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．４２；Ｈ、５．４４
；Ｎ、７．０６。測定値：Ｃ、６１．３０；Ｈ、５．４４；Ｎ、７．０６。
【１０８９】 （実施例１３２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
【１０９０】
【化２６０】
【１０９１】 ４−（４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ）安息香酸メチル（２
２９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニル酢酸（２８３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）、ＤＭＡＰ（触
媒）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ）で希釈した。この溶液を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−
ＥｔＯＡｃ（２０：１〜４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安
息香酸メチル（４８２ｍｇ、９７％）を無色の粘性固形物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．５０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜４．７１（
ｍの連続，１３Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（
ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７
．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（
ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０９２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（４８０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６．５
ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を３日間撹拌した。
この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
（５：１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１〜５：
１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１４０（２７０ｍｇ、
５８％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。分子量５７３．９７；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．４５〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜４．８３
（ｍの連続，１０Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ
，１Ｈ）、７．００〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）
、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９３（ｍ
，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ6・Ｈ2Ｏ
として）：Ｃ、５６．８１；Ｈ、４．７７；Ｎ、７．１０。測定値：Ｃ、５６．
７５；Ｈ、４．６９；Ｎ、６．７９。
【１０９３】 （実施例１３３） ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−［４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］
−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【１０９４】
【化２６１】
【１０９５】 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−２−ピロリジニルカルボン酸メチル（１０．７ｇ、３１．９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２５５ｍｌ）を加
えた。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、そしてこれをＮａ 2 ＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロ
キシカルボニル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニルカルボ
ン酸（９．８７ｇ、９６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．
６１（ｍ，１Ｈ）、３．８２及び３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ，アミ
ド異性体）、４．５８及び４．６４（ｓ，１Ｈ，アミド異性体）、４．７７（ｔ
，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３及び４．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ
，アミド異性体）、５．１５及び５．１９（ｍ，２Ｈ，アミド異性体）、７．３
１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【１０９６】 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−２−ピロリジニルカルボン酸（９．８７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２００ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（６．１４ｍｌ、６１．４
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温に戻し、そしてその後還流下で２
時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、そして０℃で水を
加えて反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物
を水及び食塩水で洗浄し、そしてこれをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃
縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［２００ｇ、ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ（２０／１）］にかけて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボ
ニル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニルメタノール（１０
．１ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜４．７４（ｍ，７Ｈ
）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【１０９７】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−２−ピロリジニルメタノール（３１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（６７ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（
１８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中撹拌混合物にＤＩＡＤ（
１３８ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。この混合物を室
温に戻し、そして３時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣を、シリカ
ゲルクロマトグラフィー［１０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）］にか
けて、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ベンジロキシカルボニル−３，４−イソプ
ロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３２１ｍｇ
、８３％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０１
（ｓ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，
１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜４．２７（ｍ，
４Ｈ）、４．８４（ｂｒ，１Ｈ）、５．０１及び５．０８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ，１Ｈ，アミド異性体）、６．７５〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜
７．６３（ｍ，１５Ｈ）。
【１０９８】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−３，４−イソプ
ロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２．３７ｇ
、５．７６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１７０ｍ
ｌ）中懸濁液を水素雰囲気下室温で撹拌した。１日間撹拌した後、触媒及び溶媒
を１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）に変えた。この懸濁液
を水素雰囲気下室温で５日間撹拌した。触媒をろ過して除去した後、ろ液を真空
下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ、ＣＨＣｌ 3 ／アセトン（２０／１）］にかけて、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−
イソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（９３
０ｍｇ、５３％）を褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．３５（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、
４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．
３、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【１０９９】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−イ
ソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４２８
ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）
及びＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中混合物
を室温で２０時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後
、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［７０
ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（８４０ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物として得た
。ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９８５、２９３９、１７１６、１５３３、１２５
４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ
，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．８８
（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒ
，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
、６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．９１〜８．０８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ+＋１）；
元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ8・０．６Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．５０；
Ｈ、６．２７；Ｎ、６．８４。測定値：Ｃ、６４．３８；Ｈ、６．１８；Ｎ、６
．６６。
【１１００】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−［４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル
］−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１８３ｍｇ、０．３０３ｍｍ
ｏｌ）及びガスＨＣｌ−ＭｅＯＨ（６ｍｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した
。この混合物を真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（
１０／１）］で精製して、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ
−１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ルアセチル］−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１６２ｍｇ、９５
％）を無色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３４２、１７１６、１
６０４、１５３５、１２５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２５（
ｂｒ，３Ｈ）、３．３３〜３．７５（ｍ，７Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．
１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２
Ｈ）、６．６２〜７．９４（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ+ ＋１）。
【１１０１】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−［４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル
］−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４９０ｍｇ、０．８１２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（９．８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（９．８ｍｌ）を加
えた。室温で４日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で濃縮して、１４１（４４５ｍｇ、９３％）を無色の非晶
性固形物として得た。分子量６８９．６４；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９８３
、２９３７、１７０７、１６０４、１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ ．２４及び１．２６（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、１．２６及び１．３
２（ｓ，３Ｈ，アミド異性体）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝
１４．０、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）
、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．９６（ｍ，５
Ｈ）、６．７４及び６．７８（ｍ，１Ｈ，アミド異性体）、６．８３〜７．１６
（ｍ，６Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝９
．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ8・２．３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．９０；Ｈ、
６．３２；Ｎ、６．６６。測定値：Ｃ、６１．００；Ｈ、６．００；Ｎ、６．２
７。
【１１０２】 （実施例１３４） ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸
【１１０３】
【化２６２】
【１１０４】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（６３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（０．８９ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（０．８９ｍｌ）を加えた。室温
で３日間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−
ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て真空下で濃縮して、１４２（５４ｍｇ、８８％）を無色の非晶性固形物として
得た。分子量５４９．５７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５６、２９５８、２９２７、１
６８５、１６０４、１５３５、１２５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３
．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．
９９〜４．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｂｒ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）
、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+＋１）；元素分析
：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ8・０．８５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．６６；Ｈ、５
．８３；Ｎ、７．４４。測定値：Ｃ、６２．０９；Ｈ、５．９３；Ｎ、６．９５
。
【１１０５】 （実施例１３５） ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニルアセチル］−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【１１０６】
【化２６３】
【１１０７】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−イ
ソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（４４７
ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４１８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）
及びＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中混合物
を室温で１９時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた抽出物を氷水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後
、抽出物を真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［７０
ｇ、ＣＨＣｌ3／アセトン（１０／１）］にかけて、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェ
ニルアセチル］−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（８５０ｍｇ、９４％）を無色の非晶性固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９、２９３９、１７１６、１６２７、１５３１、１２５４
ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，
３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）
、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８
（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（
ｄｄ，Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５
（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（
ｄｔ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．
２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４
（Ｍ+＋１）、６２６（Ｍ+＋３）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ34Ｎ3Ｏ8・１．４
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．１９；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．４７。測定値：Ｃ、
５８．８５；Ｈ、５．３５；Ｎ、６．２１。
【１１０８】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−３，４−イソプロピリデンジオキ
シ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１７７ｍｇ、０．２８４ｍｍ
ｏｌ）及びガスＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。
この混合物を真空下で濃縮した。この残渣をＴＬＣ［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１
５／１）］で精製して、４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２
−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−３，４−イ
ソプロピリデンジオキシ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１４０
ｍｇ、８５％）を無色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、２
９４９、１７１２、１６２３、１６０４、１５３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ ２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ
＝１０．５、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４３
（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ+＋１）、５
８６（Ｍ+＋３）。
【１１０９】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−３，４−イソプロピリデンジオキ
シ−２−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５１１ｍｇ、０．８１９ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（９．８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（９．８ｍｌ）を加
えた。室温で２０時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そし
てＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し、そして真空下で濃縮して、１４３（５０４ｍｇ、１００％）を無色の
非晶性固形物として得た。分子量６１０．０５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、２９
８３、２９３７、１７１１、１６８９、１６０４、１５３３、１２５２ｃｍ-1； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ
）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６０及び３．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ
，アミド異性体）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７８及び３．８３（ｓ，３Ｈ，
アミド異性体）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．９８（ｍ，３Ｈ）、６
．７４〜７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、８．０
８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ
）、１２．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ+＋１）、６１
２（Ｍ+＋３）。
【１１１０】 （実施例１３６） ４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニルアセチル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸
【１１１１】
【化２６４】
【１１１２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−３，４−ジヒドロキシ−２−ピロリジニルメトキシ］安息
香酸メチル（６３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８０ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（０．８０ｍｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、こ
の混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０／１）で
抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して、１
４４（６１ｍｇ、１００％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５６９．
９９；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、１６８７、１６０４、１５３３、１２５５、１
１６９、１０３６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．５９（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０
、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．３３（ｍ，５Ｈ
）、５．１０（ｂｒ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８
７（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ+＋１）、５７２（Ｍ+＋３）；元素分
析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ8・１．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．１９；Ｈ
、５．１４；Ｎ、７．１５。測定値：Ｃ、５７．５２；Ｈ、５．２２；Ｎ、６．
７６。
【１１１３】 （実施例１３７） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸
【１１１４】
【化２６５】
【１１１５】 Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタル酸ベンジル（８．９３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液にフェニルリチウム（Ｅｔ2Ｏ−シクロヘキサン
中１．０Ｍ、３３．５ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そして得ら
れた混合物を−４０℃まで徐々に温め、次いで一夜撹拌した。この反応混合物に
水性ＮＨ4Ｃｌを加え、ＴＨＦを真空下で除去し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層を水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮し
た。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、次いでヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して［２
−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−オキソ−６−フェニル］ペンタン酸ベ
ンジル（５．０２ｇ、４５％）を無色の針状物として得た。融点８５〜８７℃； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｍ
，１Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）
、４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２５．２、１２．０Ｈｚ
，２Ｈ）、５．１９（オーバーラップ，１Ｈ）、７．２８〜７．９８（ｍの連続
，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３２２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１１６】 ［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−オキソ−６−フェニル］ペンタ
ン酸ベンジル（２．２０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中撹
拌溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を
２時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水性ＮａＨＣＯ3中に注
ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真
空下で濃縮して、５−フェニル−５−ピロリン−２−（Ｓ）−カルボン酸ベンジ
ル（１．６０ｇ、定量的）を黄色がかった固形物として得た。この生成物はそれ
以上精製しないで次の工程で使用した：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２０
〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜３．０
５（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９６〜５．００（ｍ，
１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．４９（ｍ，８Ｈ）、７．８８〜
７．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、２８０（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１１７】 ５−フェニル−５−ピロリン−２−（Ｓ）−カルボン酸ベンジル（１．５９ｇ
、５．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１２８ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍ
ｌ）中混合物をＨ2下、室温で２８時間撹拌した。この混合物をろ過し、そして
ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（３：２、２５ｍｌ）に溶解
し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８６ｇ、８．５４ｍｍｏ
ｌ）及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（８．５４ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、そし
て得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水
性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（９：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
そしてヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して、Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−フェニ
ル−（Ｓ）−プロリン（８１０ｍｇ、４６％）を無色の固形物として得た。融点
１１３〜１１７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１３（ｓ，９Ｈ）、１．
４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、２．３１〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５
２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３７（ｍ，
５Ｈ）。
【１１１８】 Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−プロリン（１．１４ｇ、３．９
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に１０ＭのＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（７８
０ｍｌ、７．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を還流下で３
０分間加熱した。この混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｒ
）−フェニルピロリジン（１．１１ｇ、定量的）を無色の油状物として得た：1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、
２．２２〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１６
〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、
２７８（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１１９】 Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｒ）−フェニルピロリジ
ン（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、
４．７６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７２４ｍｇ、４．７６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９５５ｍｌ、４．７
６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を６０℃で４５分間撹拌した
。この混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［
Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息
香酸メチル（１．３１ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．１９及び１．４７（ｂｒ ｓ，合計９Ｈ）、２．０９〜２．
１５（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、
４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，
５Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、４１２（Ｍ + ＋Ｈ）。
【１１２０】 ４−［Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（１．２８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ
）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加え、そして得られた混
合物を４５分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水性ＮａＨＣＯ 3 中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥しそして真空下で濃縮して、４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−
ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（３６３ｍｇ、定量的）を黄色がかった
油状物として得た。この生成物はそれ以上精製しないで次の反応に使用した。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．
１０（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７４（ｍ
，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．２８
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．
２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４
２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、３１２（Ｍ+＋Ｈ）、３５３（Ｍ+＋ＣＨ3ＣＮ）。
【１１２１】 ４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５２．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９０．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１
−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルア
セチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（２７１ｍｇ、定量的）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ ２．００〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ
，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ
）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１１〜７．４０（ｍの連続，８Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．９７〜８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６０８（
Ｍ+＋Ｈ）。
【１１２２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（２４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１
：１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．４ｍｌ、２．４０ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１．５時間
加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した
。有機層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃
縮した。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１４５（２２４ｍｇ、９４％）を無色の非晶性固形
物として得た。分子量５９３．６７；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ロータマー混合
物、δ ２．００〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．２８及び２．３０（ｓ，合計３
Ｈ）、２．４５〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３９、１６Ｈｚ
，２Ｈ）、３．７７及び３．８０（ｓ，合計３Ｈ）、３．９２〜５．１８（ｍの
連続，４Ｈ）、６．４８〜８．０３（ｍの連続，１６Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ、５９４（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１２３】 （実施例１３８） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸
【１１２４】
【化２６６】
【１１２５】 ４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル
）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５５．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１
−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルア
セチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（２６０ｍｇ、９０％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ ２．００〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．４４（ｍ
，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ
）、４．３８〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９４
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．
６６（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．４２（ｍ
の連続，８Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
、６２７（Ｍ+）、６２８（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１２６】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（２５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１
：１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．４ｍｌ、２．４０ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１．５時間
加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した
。有機層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃
縮した。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１４６（１８１ｍｇ、７４％）を無色の非晶性固形
物として得た。分子量６１４．０９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ロータマー混合
物、δ １．９９〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、
３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３９、１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９及び３．８０（ｓ，合
計３Ｈ）、３．９４〜５．１９（ｍの連続，４Ｈ）、６．４９〜８．０５（ｍの
連続，１６Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６１４（Ｍ+＋Ｈ）；元素分析：計算
値（Ｃ35Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ6・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．０６；Ｈ、５．６２；Ｎ
、６．５０。測定値：Ｃ、６５．０３；Ｈ、５．７５；Ｎ、６．４５。
【１１２７】 （実施例１３９） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルエトキシ
］安息香酸
【１１２８】
【化２６７】
【１１２９】 ４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル
）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及
びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５７．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９９．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１
−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルア
セチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（２８８ｍｇ、９１％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ ２．００〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜２．４３（ｍ
，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ
）、４．３８〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９４
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．
６７（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ
の連続，７Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、６７２（Ｍ+）、６７４（Ｍ+ ＋２）。
【１１３０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキ
シ］安息香酸メチル（２７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１
：１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で１時間加熱し
た。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した
。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、１４７（２１２ｍｇ、８０％）を無色の非晶性固形物とし
て得た。分子量６５８．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ロータマー混合物、δ
１．９９〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３
８（ｄｄ，Ｊ＝３９、１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９及び３．８０（ｓ，合計３Ｈ
）、３．９４〜５．１９（ｍの連続，４Ｈ）、６．４９〜８．００（ｍの連続，
１６Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６５８（Ｍ+）、６６０（Ｍ+＋２）。
【１１３１】 （実施例１４０） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ］安息香酸
【１１３２】
【化２６８】
【１１３３】 ４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２，４−ジクロロフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏ
ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４２．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（７３．４ｍｇ、０．３９ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を６時間撹拌した。この反応混合
物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（１：４）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４
−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメト
キシ］安息香酸メチル（２０８ｍｇ、９０％）を無色の非晶性固形物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．００〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜
２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８
８（ｓ，３Ｈ）、４．３４〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．９５（
ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．４１（ｍの連続，９Ｈ）、７．９６〜８．０１（ｍ
，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６６２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１３４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル
メトキシ］安息香酸メチル（１８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨ
Ｆ（１：１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で２．５
時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下
で濃縮した。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、１４８（１６６ｍｇ、９１％）を無色の非晶性
固形物として得た。分子量６４８．５３；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０
０〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，
２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，３Ｈ）、７．１２〜７．３８（ｍの連続，９Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
、６４８（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１３５】 （実施例１４１） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフェ
ニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【１１３６】
【化２６９】
【１１３７】 ４−［５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸
メチル（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル
）ウレイド］−３−メチルフェニル酢酸（１４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（８４．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）
を室温で加え、そして得られた混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を水中
に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（１：４）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１
−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルア
セチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香
酸メチル（２３８ｍｇ、９０％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．９２（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、
２．４２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８８
（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、５．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．
８１〜６．９３（ｍの連続，８Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍの連続，６Ｈ）、
８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ、６５６（Ｍ+）、６５８（Ｍ+＋２）。
【１１３８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メチルフ
ェニルアセチル］−５−（Ｒ）−フェニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（２１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：
１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で２．５時間加熱
した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮し
た。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、１４９（１６６ｍｇ、９１％）を無色の非晶性固形物と
して得た。分子量６４２．５４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０１（ｓ，
３Ｈ）、２．０５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、
３．３４（ｄｄ，Ｊ＝４５、１６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ，２Ｈ
）、４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６
．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．５５（ｍの連続，１０Ｈ）、８．００（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ６４２（Ｍ+）、６４４（Ｍ+＋２）。
【１１３９】 （実施例１４２） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］
安息香酸
【１１４０】
【化２７０】
【１１４１】 Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタル酸ベンジル（７．５５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液にＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．１Ｍ、２８．４ｍｌ
、３２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そして得られた混合物を室温にまで徐
々に温め、次いで一夜撹拌した。この反応混合物に水性ＮＨ4Ｃｌを加え、ＴＨ
Ｆを真空下で除去し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、そし
て無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−オキソ−６−メチル］ペンタ
ン酸ベンジル（５．０２ｇ、４５％）を無色の針状物として得た。融点８５〜８
７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６１〜２．１
５（ｍの連続，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．５５（ｍ，２Ｈ
）、４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５
．１２〜５．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ、３３６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１４２】 ［２−（Ｓ）−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−オキソ−６−メチル］ペンタン
酸ベンジル（４．４６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中撹拌
溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を１
．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そしてトルエンに溶解し、次
いで留去して、５−メチル−５−ピロリン−２−（Ｓ）−カルボン酸ベンジルト
リフルオロ酢酸塩（５．７４ｇ、定量的）を粗製の褐色油状物として得た。Ｍｅ
ＯＨ（３０ｍｌ）中のこの化合物（１．９７ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ
（１０％、１５３ｍｇ）を加え、そして得られた混合物をＨ2雰囲気下で３日間
撹拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮して、５−メチル−
５−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（９５６ｍｇ、６
６％）を粗製の白色固形物として得た。この化合物（９３９ｍｇ、３．８６ｍｍ
ｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのＭｅＣＮ−水（１５：１、１
６ｍｌ）中溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（８．４９ｍｍｏｌ、８．４９ｍｌ）を室
温で加え、そして得られた混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を留去し、
そして水性１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出
した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（７：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−メチル−（Ｓ）−プロリン（７１１ｍｇ、８０
％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．２７（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．６１〜１．６
４（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ、２３０（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１４３】 Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−プロリン（１．０３ｇ、４．
４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に１０ＭのＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（１
．５７ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を還流下
で５時間加熱した。この混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：３）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｒ
）−メチルピロリジン（８３８ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（
ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．１１（ｍ，２Ｈ
）、３．５２〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．
９４〜４．１３（ｍ，１Ｈ）。
【１１４４】 Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−５−（Ｒ）−メチルピロリジン
（８２０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４
．１９ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５８０ｍｇ、３．８１ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４１ｍｌ、４．１９
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。こ
の混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ（５：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［Ｎ−
Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メ
チル（１．３２ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．５５〜１．
７０（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、
３．８８（オーバーラップ，１Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９
３〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ、３５０（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１４５】 ４−［Ｎ−Ｂｏｃ−５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（１．２９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）
中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加え、そして得られた混合
物を３５分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして水性ＮａＨＣＯ3
中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥しそして真空下で濃縮して、４−［５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（８７１ｍｇ、９５％）を無色の油状物と
して得た。この生成物はそれ以上精製しないで次の反応に使用した。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．４
０（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９７（ｍ，
２Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、
３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ、２５０（Ｍ+＋Ｈ）
【１１４６】 ４−［５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メ
チル（１４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６９．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を
室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中に注
ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃを使用して
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−５−（Ｒ）−メチ
ル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］安息香酸メチル（２９７ｍｇ、９６％
）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２４〜
１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．９３〜２．１８（ｍの連続，４Ｈ）、２．２８（ｓ
，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．８７
（ｍ，３Ｈ）、４．１１〜４．３８（ｍの連続，３Ｈ）、６．４２〜８．０６（
ｍの連続，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５４６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１４７】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−５−（Ｒ）−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメトキシ
］安息香酸メチル（２７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：
１、１０ｍｌ）中撹拌溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．５６ｍｌ、２．５６ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱
した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮し
た。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１５：１）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、１５０（２６９ｍｇ、９９％）を無色の非晶性固形物と
して得た。分子量５３１．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ロータマー混合物、
δ １．２８〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜２．２１（ｍの連続，４Ｈ）
、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜４．３７（ｍの連続，６Ｈ）、６．７６〜
７．９９（ｍの連続，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、５３２（Ｍ+＋Ｈ）。
【１１４８】 （実施例１４３） ４−［トランス−４−アミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸
【１１４９】
【化２７１】
【１１５０】 ４−（トランス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）
−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び
ＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０．０ｍｌ）溶液に無
水トリフルオロ酢酸（７２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で
２．５時間撹拌した後、この溶液に水を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽
出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−トリフルオロアセトアミド−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸
メチル（９４０ｍｇ、７４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４１
〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９
０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４
．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．
９４（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜７．９９（ｍ，２Ｈ）。
【１１５１】 ４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロアセ
トアミド−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（４７０ｍｇ、１
．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍ
ｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を真
空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。こ
の粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成
物、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（４１７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ
）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そし
て真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ
−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−トリフルオロアセトアミド−（
２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、５２％）を無色
の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０１〜２．１０（ｍ，
１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜
３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ
）、４．０７〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．
５０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｓ
，１Ｈ）、６．６０〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜７．２６（ｍ，３Ｈ）
、７．４８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜８．０５（ｍ，１Ｈ）。
【１１５２】 ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−４−トリフルオロアセトアミド−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（３．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（
０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間撹
拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで
中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１５１
（１００ｍｇ、８１％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量５３２．５９
；融点１７０〜１７１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２６４、２９３７、１６０４、１５
３５、１４１５、１３７６、１２５５、１２２４、１０３３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０
（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．
５７（ｓ，２Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．６０（ｍ
，１Ｈ）、６．７２〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．０１（ｍ，４Ｈ）
、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３
２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ
、６１．２６；Ｈ、６．３８；Ｎ、９．８５。測定値：Ｃ、６１．０７；Ｈ、６
．３２；Ｎ、９．５８。
【１１５３】 （実施例１４４） ４−［トランス−４−アミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ
安息香酸メチルＨＣｌ塩
【１１５４】
【化２７２】
【１１５５】 ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−４−トリフルオロアセトアミド−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（４．０ｍｍｌ）中撹拌溶液に水（２．０ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ
、１．０ｍｍｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、この混合物に水
を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃ
ｌ2（５：９５〜１５：８５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。この生成物をＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてこ
れに１Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中）（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を真空下で濃縮して、１５２（１２０ｍｇ、６３％）を非晶性固形物と
して得た。分子量５４６．６１；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８２、２９４８、２８７９
、１６０４、１５３３、１２８６、１２５５、７７１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、３
．５９〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．８０（ｍ，８Ｈ）、４．００〜
４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜７．１６
（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．００（ｍ，４Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．
５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ6・ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．２４；Ｈ、６
．２６；Ｎ、９．２１；Ｃｌ、５．８３。測定値：Ｃ、５９．４２；Ｈ、６．４
２；Ｎ、９．０４；Ｃｌ、６．１１。
【１１５６】 （実施例１４５） ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−４−メチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸
【１１５７】
【化２７３】
【１１５８】 ４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロアセ
トアミド−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（５２０ｍｇ、１
．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（３２１ｍｇ
、２．３３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物に水を加え、そ
してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１
：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−［トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル−トリフ
ルオロアセトアミド）−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３
９０ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．１２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９６及び３．０
５（各ｓ，合計３Ｈ）、３．２８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、３．９５〜４．４２（ｍ，３Ｈ）、５．１０〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．
８９〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜８．００（ｍ，２Ｈ）。
【１１５９】 ４−［トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチル−ト
リフルオロアセトアミド）−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル
（３９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴ
ＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し
た。混合物を真空下で濃縮した。この残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真
空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用
した。この粗製生成物、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニル酢酸（２７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４３ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４６ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（８．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣ
ｌ（２５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１
６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤とし
てＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ
’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−４−（Ｎ−メチル
−トリフルオロアセトアミド）−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メ
チル（４８０ｍｇ、８２％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ ２．１８〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７及
び２．９７（各ｓ，合計３Ｈ）、３．４５〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．４７（
ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３０〜４．７
０（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４３（ｍ，
１Ｈ）、６．６７〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、
７．５１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜８．０８（ｍ，３Ｈ）。
【１１６０】 ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル
アミノ）−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０
．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の撹拌
溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．２７ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え
、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真
空下で乾燥して、１５３（１４０ｍｇ、７０％）を白色の結晶性固形物として得
た。分子量５４６．６１；融点１６２〜１６４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、１
６０４、１５３５、１２５５、１０３３、７５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ １．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ
）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３４及び２．３９（各ｓ，合計３Ｈ）、３．４
１〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４
．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜
７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．０１（ｍ，４Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ
）、８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ+＋１）；元素分
析：計算値（Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ6・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．９０；Ｈ、６
．６４；Ｎ、９．４７。測定値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、６．５０；Ｎ、９．３１
。
【１１６１】 （実施例１４６） ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−４−メチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル
【１１６２】
【化２７４】
【１１６３】 ４−［トランス−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）
−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に水
（２．０ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｌ）を室温で加えた。室
温で１８時間撹拌した後、この混合物に水を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５〜２０／８０、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物をＥｔ
ＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてこれに１Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中）（０．
７１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下で濃縮して、１５
４（１８０ｍｇ、８５％）を非晶性固形物として得た。分子量５６０．６４；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３１１、２６９２、２４５３、１７１２、１６０４、１５３３ｃ
ｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２
．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．６０〜４．２０（ｍ，
５Ｈ）、３．７８〜３．８１（ｍ，８Ｈ）、４．４７〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７１〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．００（ｍ，４Ｈ）、８．４８
（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ6・ＨＣｌ
・１．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．８３；Ｈ、６．４５；Ｎ、９．００；Ｃｌ
、５．７０。測定値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、６．５１；Ｎ、８．６８；Ｃｌ、５
．９９。
【１１６４】 （実施例１４７） ４−［トランス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸
【１１６５】
【化２７５】
【１１６６】 トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ヒドロキシメチル
−４−ヒドロキシピロリジン（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾー
ル（２．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＢＤ
ＰＳ−Ｃｌ（３．０３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。これに水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：２、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチル−
４−ヒドロキシピロリジン（１．５ｇ、３３％）を白色の結晶性固形物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０３（ｓ，９Ｈ）、１．２５及び１．３
２（各ｓ，９Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ
，１Ｈ）、３．４０〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）
、４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．６
３〜７．６４（ｍ，４Ｈ）。
【１１６７】 トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（９１０ｍｇ、２
．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（６２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＣＢｒ4（９９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。こ
の反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。これにｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）を
加えた。得られた固形物をろ去し、そして真空下で乾燥した。残渣を、溶出剤と
してｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、シス−４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチルピロリ
ジン（１．０ｇ、定量的）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３１及び１．４５（各ｓ，９Ｈ）、２．６
３（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜４．１４（ｍ，５Ｈ）、７
．３５〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ，４Ｈ）。
【１１６８】 シス−４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチルピロリジン（４８０ｍｇ、０．９３ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＮ3（２４１ｍｇ、３．７０ｍｍ
ｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を７０℃で３日間撹拌した。これに水を
加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引
き続く反応に使用した。この粗製残渣のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を大気圧下室
温で４時間１０％Ｐｄ−Ｃで水素添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空下
で濃縮して、トランス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチルピロリジン（４００ｍ
ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０
６（ｓ，９Ｈ）、１．３２及び１．４５（各ｓ，合計９Ｈ）、２．２０〜２．３
５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜４．０５（ｍ，
６Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ，４Ｈ）。
【１１６９】 トランス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチルピロリジン（４００ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及び３７％ＨＣＨＯ水
（５００ｍｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１１１ｍ
ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。真空下で濃縮した後、水を加えそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−
ＣＨ2Ｃｌ2（３：９７、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ジメチルアミノピロリジン
（３３０ｍｇ、７８％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３３及び１．４５（各ｓ，合計９Ｈ）、１．
８０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、２．９５〜４．０
５（ｍ，６Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｍ，
４Ｈ）。
【１１７０】 トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ジメチルアミノピロリジン（３３０ｍｇ
、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．
０Ｍ溶液、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室
温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ2Ｃｌ2（３：９７〜２０：８０、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（１８０ｍｇ、
定量的）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７
（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．
７５〜４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【１１７１】 トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ
）−ヒドロキシメチルピロリジン（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−ヒド
ロキシ安息香酸メチル（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（２９６
ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（２２７
ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を７０℃で１８時間
撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ（１：２、ｖ／ｖ）〜ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［トランス−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル
］メトキシ安息香酸メチル（１８０ｍｇ、６８％）を淡黄色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜１．９５（
ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．９
０〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．
６５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、
６．９３〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜７．０８（ｍ，２Ｈ）。
【１１７２】 ４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−
（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を０℃で加えた。
この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。
残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物は
それ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１６６ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（１４０ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５
ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残
渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤とし
てＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（８：９２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［トランス−４−ジメチルアミノ
−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２６０ｍｇ
、８６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５
〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．
３０〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、
３．７０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４５
〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．７２〜６．８８（ｍ，４
Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７
．９２〜８．０７（ｍ，３Ｈ）。
【１１７３】 ４−［トランス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチル（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）
及びＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．９０ｍｌ、０
．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を
真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固
形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１５５（２００ｍｇ、７９％
）を白色の結晶性固形物として得た。分子量５６０．６４；融点１４５〜１５０
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５５、２９４８、１６９８、１６０４、１５３３、１４
５４、１４１７、１２５５、１２２６、１１６６、１０３５、７５５ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜
２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４
０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４
．０１〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜７．１５（
ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５
４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ6・１．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．９５；Ｈ、６．６５；Ｎ
、９．６２。測定値：Ｃ、６３．８２；Ｈ、６．７２；Ｎ、９．４４。
【１１７４】 （実施例１４８） ４−［トランス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸メチルＨＣｌ塩
【１１７５】
【化２７６】
【１１７６】 トランス−４−［４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）及
びＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2（ヘキサン中２．０Ｍ、
１００ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１．
５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。この生成物をＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてこれ
に１Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中）（２４４μｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を真空下で濃縮して、１５６（７２ｍｇ、８８％）を非晶性固形物と
して得た。分子量５７４．６７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４５、２９５０、２５８６
、１７１２、１６０４、１５１１、１４５４、１２８４、１２５５、１１７０、
１１１４、１０２９、８５０、７７１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８
１（ｍ，６Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｍ，
８Ｈ）、３．９９〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．５０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７４〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．０１（ｍ，４Ｈ）、８．４８
（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ6・１
．０ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．７４；Ｈ、６．５９；Ｎ、８．
８５。測定値：Ｃ、６１．０３；Ｈ、６．７８；Ｎ、８．３３。
【１１７７】 （実施例１４９） ４−［シス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸
【１１７８】
【化２７７】
【１１７９】 シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリロキシ）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１．８２ｍｇ、４．
０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６４７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１
．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（８８
９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹
拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、Ｎ−［シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ピロリジニル］フタルイミド（
１．６ｇ、６９％）を非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．０７（ｓ，９Ｈ）、１．３０及び１．４４（各ｓ，合計９Ｈ）、２．２７〜
２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜４．０９
（ｍ，５Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．
６７〜７．７４（ｍ，６Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ，２Ｈ）。
【１１８０】 Ｎ−［シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ピロリジニル］フタルイミド（１．６
０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）中撹拌溶液にＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2
Ｏ（２０６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を７０℃
で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた固形物をろ過し、そし
てＣＨＣｌ3で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた固形物をろ過し、
そしてＣＨＣｌ3で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、シス−４−アミノ−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ）メチルピロリジン（１．３ｇ、定量的）を淡黄色の油状物として得た
。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０６（ｓ，９Ｈ）、１．３０及び１．４５（各ｓ，合
計９Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ
）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜４．０７（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．
４１（ｍ，６Ｈ）、７．５１〜７．６５（ｍ，４Ｈ）。
【１１８１】 シス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）メチルピロリジン（１．２４ｇ、２．７４ｍ
ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３７４μｌ、５．４８ｍｍｏｌ）及び３７％ＨＣＨＯ水（
１．０ｍｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（３４５ｍｇ
、５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し
た。真空下で濃縮した後、水を加えそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮａ 2 ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３／９７、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−（ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリロキシ）メチル−４−ジメチルアミノピロリジン（１．
１ｇ、８３％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．０５（ｓ，９Ｈ）、１．２９及び１．４５（各ｓ，合計９Ｈ）、１．９５〜２
．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）
、２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜４．０
３（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｍ，
４Ｈ）。
【１１８２】 シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリロキシ）メチル−４−ジメチルアミノピロリジン（１．１ｇ、２．２７ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）
（４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時
間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ 2 Ｃｌ2（３／９７〜２０／８０、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチ
ルアミノ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（５８０ｍｇ、定量的）を淡
黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４７（ｓ，９Ｈ）
、１．２５〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、２．５３〜２．５
８（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜４．０２（ｍ，５Ｈ）。
【１１８３】 シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−
ヒドロキシメチルピロリジン（５５５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキ
シ安息香酸メチル（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．０７ｇ、
４．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（８２６ｍｇ、
４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し
た。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ（１／２、ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安
息香酸メチル（２６０ｍｇ、３０％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、
２．２６（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０
６（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜４．２３（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６
．９３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）。
【１１８４】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２
Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を０℃で加えた。この
反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽
和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上
精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１７３ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（
１５３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）及びＭｅＣＮ（６ｍｌ）中の
撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を
加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次い
でＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯ
Ａｃ−ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（５／９５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、４−［シス−４−ジメチルアミノ−１−［３−
メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］
−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２７０ｍｇ、４７％）を
無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５〜２．０４（
ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，１
Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５８（ｍ，５Ｈ）、３．８０〜３
．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）
、４．４１〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．８
５（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，
１Ｈ）、７．９１〜８．０７（ｍ，３Ｈ）。
【１１８５】 ４−［シス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル（２７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ
）及びＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ、１
．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を真
空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形
物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１５７（１７０ｍｇ、６５％）
を白色の結晶性固形物として得た。分子量５６０．６４；融点１４７〜１５０℃
；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５３、２９５２、１７００、１６０４、１５３３、１４５
４、１４１５、１２５５、１１６６、１０３５、７５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８３〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１０（ｍ
，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ
，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜４．２９
（ｍ，４Ｈ）、６．７１〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．７７〜８．０１（ｍ，４
Ｈｍ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５６１（Ｍ+＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ6・２Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、６２．４０；Ｈ、６．７６；Ｎ、９．３９。測定値：Ｃ、６２．５１；Ｈ、
６．６０；Ｎ、９．３６。
【１１８６】 （実施例１５０） ４−［シス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸メチルＨＣｌ塩
【１１８７】
【化２７８】
【１１８８】 ４−［シス−４−ジメチルアミノ−１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍｌ）及び
ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ2（ヘキサン中２．０Ｍ）（
１００μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１．
５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。この生成物をＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてこれ
に１Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中）（２４４μｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を真空下で濃縮して、１５８（７５ｍｇ、７９％）を非晶性固形物と
して得た。分子量５７４．６７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４５、２９５０、２４５６
、１７１２、１６４６、１６０４、１５１１、１４５４、１４３４、１４１５、
１２８４、１２５７、１１６８、１１１４、１０３１、７７１ｃｍ-1；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３
Ｈ）、２．８３（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３
．８１（ｍ，８Ｈ）、４．２０〜４．３３（ｍ，４Ｈ）、６．７１〜７．１７（
ｍ，６Ｈ）、７．７７〜７．９８（ｍ，５Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５
５（ｓ，１）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋Ｈ）；元素分析：計算値（
Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ6・１．０ＨＣｌ・１．３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．５７；Ｈ、
６．６１；Ｎ、８．８３。測定値：Ｃ、６０．８０；Ｈ、６．８２；Ｎ、８．４
４。
【１１８９】 （実施例１５１） ４−［トランス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ安息香酸
【１１９０】
【化２７９】
【１１９１】 ４−（トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−
（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（４３０ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で
加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃
縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の
生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、４−
［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（３６
８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（４１７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭ
ｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下
で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−
［トランス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシベンゾエート（５３０ｍｇ、７８％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９４〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，９Ｈ）
、３．０６〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６
０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３
．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）
、６．７６〜７．００（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．９
２〜８．００（ｍ，３Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｍ，１Ｈ）。ＨＣｌ塩につい
ては：ＩＲ（ＫＢｒ）３３２４、２９５０、２４５４、１７１０、１６０４、１
５１１、１２８４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．３０〜２．４
０（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８０（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ，
２Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ，８Ｈ）、４．００〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、
４．５０〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．８９
〜８．０９（ｍ，４Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ36Ｎ4Ｏ6Ｃｌ
・１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．２３；Ｈ、６．０４；Ｎ、
８．６１；Ｃｌ、１０．９０。測定値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、６．０８；Ｎ、８
．３８；Ｃｌ、１０．７３。
【１１９２】 ４−［トランス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３
−メトキシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル
］メトキシ安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０
ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．６４ｍｌ
、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合
物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られ
た固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１５９（１５０ｍｇ、８
３％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量５８１．０６；融点１５９〜１
６１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８、２９３８、１６０４、１５３１、１４３８、
１３４０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．１０〜２．４０（ｍ，
８Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，５Ｈ）、
４．０２〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７５
〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．８６〜８．０９（ｍ，４Ｈ）、８．８６（ｓ，１
Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）+；元素
分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ4Ｏ6Ｃｌ・１．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．７９；
Ｈ、５．９２；Ｎ、９．３０。測定値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、５．９３；Ｎ、９
．０９。
【１１９３】 （実施例１５２） ４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸
【１１９４】
【化２８０】
【１１９５】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ−（２
Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた
。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した
。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物
はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２７８ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニル酢酸（３３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（４．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（
２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時
間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、
次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニ
ル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２
Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、８４％）を無色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９８〜２．５０（ｍ，１
Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２
．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）
、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）、４．１８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、６
．７２〜７．００（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．９１〜
７．９４（ｍ，３Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【１１９６】 ４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−４−ジメチルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ
）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ、１．
０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空
下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物
を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１６０（１７０ｍｇ、７０％）を
白色の結晶性固形物として得た。分子量５８１．０６；融点１６５〜１６７℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２８、１６０４、１５３１、１１６４、１０３３ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜
２．５０（ｍ，７Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８１
（ｍ，５Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７２〜７．４４（ｍ，７
Ｈ）、７．８６〜８．１０（ｍ，４Ｈ）、８．８８〜８．９２（ｍ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ4Ｏ6Ｃ
ｌ・１．１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．８７；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．３１。測
定値：Ｃ、５９．６５；Ｈ、５．７６；Ｎ、９．０９。
【１１９７】 （実施例１５３） ４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−４−（２−ナフタレンスルホンアミド）−（２Ｓ）−
ピロリジニル］メトキシ安息香酸
【１１９８】
【化２８１】
【１１９９】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（３１７ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液
に（２−ナフチル）スルホニルクロリド（１５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０
℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルスルホンアミド）−（２Ｓ
）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ、７８％）を淡黄色の
油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５〜１．４５（ｂｒ ｓ
，９Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）
、３．２０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜４．１
５（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．１０（ｍ，
２Ｈ）、７．５８〜８．０４（ｍ，８Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【１２００】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチルスルホ
ンアミド）−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２４０ｍｇ、
０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍ
ｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物
を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した
。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製
生成物、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニ
ル酢酸（１４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（２７５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０
ｍｌ）及びＭｅＣＮ（６．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１２７ｍｇ
、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し
、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−（２−ナフタレンスルホンアミ
ド）−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、６５％
）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．７５〜１．８
０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３
．４０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．７５（
ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９
５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．
７５（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、６．７５〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）
、７．６１〜７．９６（ｍ，９Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、
８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【１２０１】 ４−［シス−１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−４−（２−ナフタレンスルホンアミド）−（２Ｓ）
−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（６．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ
（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和し
た。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１６１（２１
０ｍｇ、定量的）を白色の結晶性固形物として得た。分子量７４３．２２；融点
１３５〜１４２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、１６８５、１６０４、１５３１、
１４２１、１１５９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７５〜１．
８５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ
，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３
（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．７４〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ
）、７．４３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜８．１７（ｍ，９Ｈ）、８．
４６（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ７４３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ38Ｈ35Ｎ4Ｏ8ＣｌＳ・０．５Ｈ 2 Ｏとして）：Ｃ、６０．６７；Ｈ、４．８２；Ｎ、７．４５；Ｃｌ、４．２６
。測定値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、４．８４；Ｎ、７．２１；Ｃｌ、４．９０。
【１２０２】 （実施例１５４） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−（２−メシチレンスルホンアミド）−（２Ｓ）−ピロリ
ジニル］メトキシ安息香酸
【１２０３】
【化２８２】
【１２０４】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（２８３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液
に（２−メシチレン）スルホニルクロリド（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を
０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下
で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−メシチレンスルホンアミド）−（
２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１７０ｍｇ、６２％）を淡黄
色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０（ｓ，９Ｈ）、
１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．４５
（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、３．８０〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．
８９（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，２Ｈ）、
６．９４〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１２０５】 （シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−メシチレンスルホン
アミド）−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ
）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を
真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生
成物、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル
酢酸（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（１３９ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍ
ｌ）及びＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９１ｍｇ、０
．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そ
して真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（１：４、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニルアセチル］−４−（２−メシチレンスルホンアミド）−（
２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、８３％）を無色
の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８５〜１．９０（ｍ，
１Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（
ｓ，６Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ
）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．９９（ｍ，
１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、
６．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７〜７．０８（ｍ，９Ｈ）、７
．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７
．９６（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２０６】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−４−（２−メシチレンスルホンアミド）−（２Ｓ）−ピロ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０
．４７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和し
た。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１６２（１８
０ｍｇ、８７％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量７７９．７０；融点
１３０〜１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、１６８９、１６０４、１５２９、
１１５５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７０〜１．８５（ｍ，
１Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（
ｓ，６Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６
０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．２０（ｍ，
３Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．８０（ｍ，１
Ｈ）、６．９５〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７
．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９７（ｍ，５Ｈ）、８．
７２〜８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．８９〜８．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ７７９（Ｍ+）、７８１（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ37Ｈ39Ｎ4 Ｏ8ＳＢｒ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．３５；Ｈ、５．１１；Ｎ、７．１
０；Ｂｒ、１０．１３。測定値：Ｃ、５６．３９；Ｈ、５．０７；Ｎ、６．８９
；Ｂｒ、１０．２５。
【１２０７】 （実施例１５５） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−ダンシルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安
息香酸
【１２０８】
【化２８３】
【１２０９】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（２８３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液
にダンシルクロリド（１５５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反
応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、
溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−ダンシルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸
メチル（２００ｍｇ、７３％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ １．３４（ｓ，９Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１
５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ，
１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、
３．８０〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、７．０１〜７．２５
（ｍ，４Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２１０】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ダンシルアミノ−（２
Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加え
た。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し
た。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成
物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、４−［Ｎ
’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１２９ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１４２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＣ
Ｎ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃
縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１
：４、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェ
ニルアセチル］−４−ダンシルアミノ−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸メチル（２５０ｍｇ、８８％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１
Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．５０〜３
．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．８１（ｍ，１Ｈ）
、３．８８〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２８〜４．３
１（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）
、６．９０〜７．１３（ｍ，６Ｈ）７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５０
〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２１１】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−ダンシルアミノ−２Ｓ−ピロリジニル］メトキシ安息
香酸メチル（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅ
ＯＨ（３．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．５２ｍｌ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空下で
濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集
め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１６３（２３０ｍｇ、９４％）を緑色
の結晶性固形物として得た。分子量８３０．７４；融点１３８〜１４１℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３４０、２９４０、１６０４、１５２７、１４２１、１１６２、１
１４５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７０〜１．８０（ｍ，１
Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，６Ｈ）、３．００〜３
．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．８０（
ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５
２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜７．００（ｍ，４Ｈ）、７．２２
〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．８３〜８．４
８（ｍ，８Ｈ）、８．７１〜８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．８８〜８．９２（ｍ，
１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ８３０（Ｍ+）、８３２（Ｍ+＋２）；元素分析
：計算値（Ｃ40Ｈ40Ｎ5Ｏ8ＢｒＳ・０．７Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．９７；Ｈ
、．９５；Ｎ、８．３０；Ｂｒ、９．４７。測定値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、４．
８６；Ｎ、７．９８；Ｂｒ、９．６６。
【１２１２】 （実施例１５６） ４−［４−メタンスルホンアミド−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ安息香酸
【１２１３】
【化２８４】
【１２１４】 ４−（シス−４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピ
ロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（２８３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液
にメタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残
渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−メタンスルホンアミド−（２Ｓ）−ピロリジニル）メト
キシ安息香酸メチル（１５０ｍｇ、６９％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１
Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３
．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）
、４．００〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ，２Ｈ）、８．０
０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１２１５】 ４−（シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホンアミド
−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃
で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で
濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製
の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、４
−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（１
６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（１７９ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及び
ＭｅＣＮ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ、０．７５
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真
空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和
ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ（１：４、ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１０％、ｖ／ｖ）を使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［４−メタンスルホンア
ミド−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ安息香酸メチル（２１０
ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
９５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ
，３Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６７
（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．
９５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４
．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．
９５（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７
．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、８．
１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２１６】 ４−［４−メタンスルホンアミド−１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル
）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メ
トキシ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）
及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、０．
８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空
下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物
を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１６４（１７０ｍｇ、８３％）を
白色の結晶性固形物として得た。分子量６７５．５５；融点１２５〜１２８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３５３、１６８９、１６０４、１５２９、１４１９、１１５５
ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．８８〜２．００（ｍ，１Ｈ）、
２．３５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３．２３
（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．
７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ
，１Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、６．７１〜７．０３（ｍ，４Ｈ）
、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９５（ｍ，４Ｈ）、８．７４（ｓ
，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６７５（Ｍ+）、６７
７（Ｍ+＋２）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ4Ｏ8ＢｒＳ・０．６Ｈ2Ｏとして
）：Ｃ、５０．７５；Ｈ、４．７３；Ｎ、８．１６。測定値：Ｃ、５１．０４；
Ｈ、４．６２；Ｎ、７．７９。
【１２１７】 （実施例１５７） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸
【１２１８】
【化２８５】
【１２１９】 オクタヒドロインドール−（２Ｓ）−カルボン酸（３．００ｇ、１７．７ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（４５ｍｌ）を加
え、そしてこの溶液を０℃で撹拌した。この混合物に、ジオキサン（２５ｍｌ）
中の（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．２６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そしてこ
の反応混合物を室温で１日間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそ
して留去して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロインドール
−（２Ｓ）−カルボン酸（４．７８ｇ、定量的収量）を無色の固形物として得た
。融点１３０〜１３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０〜１．４６（
ｓ及びｍの連続，合計１４Ｈ）、１．６５〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜
２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．８６
（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７
０（Ｍ+＋１）。
【１２２０】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロインドール−（２Ｓ）−
カルボン酸（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中冷（０℃
）撹拌溶液にＢＨ3・ＤＭＳ（５３０ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして
この反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物はＨ2Ｏで反応を停止させ、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそ
して留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）オクタヒドロインドール−（２Ｓ）−メタノール（９４
０ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．０５〜１．３０８ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４９〜１．７４（
ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、２．１９〜２．２６（ｍ，１Ｈ
）、３．５６〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．
９４〜３．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ+＋１）。
【１２２１】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５６０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロインドール−（２Ｓ）−メタノール
（９４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．１６ｇ、４．４２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＤＩＡＤ（８７０ｍｌ、４
．４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で８時間加熱した。室
温に冷却した後、この混合物を留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−オクタ
ヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メチル（１．１６ｇ、８１％）を無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１４〜１．４７（ｓ及びｍ
の連続，合計１３Ｈ）、１．６０〜２．１３（ｍの連続，合計６Ｈ）、２．２２
〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｓ及びｍの連続，合計４Ｈ）、
４．０６〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６
（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３９
０（Ｍ+＋１）。
【１２２２】 ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−オクタヒドロイン
ドリルメトキシ］安息香酸メチル（１．１６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合
物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で
塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3
で乾燥しそして留去して、４−［（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］
安息香酸メチル（８６０ｍｇ、定量的収量）を褐色の油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２３〜１．７８（ｍの連続，合計１０Ｈ）、２．０
０〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．
６２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、
６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ+＋１）。
【１２２３】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（２９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル
メトキシ］安息香酸メチル（２７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ
（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ3Ｎ（１６０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物を
室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、
溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ
）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メチル（５３２ｍｇ、９６％）
を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１３〜２．０５
（ｍの連続，合計９Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３
Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ
，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．３７（ｓ，３Ｈ）、６．６２
（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，３Ｈ
）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８
６（Ｍ+＋１）。
【１２２４】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メ
チル（５３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で３時間加熱し
た。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られ
た沈殿物を集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結
晶して、１６５（２７８ｍｇ、５４％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量
５７１．６６；融点１３０〜１３４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
１６〜２．１０（ｍの連続，合計９Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｓ及びｍの連続
，合計４Ｈ）、３．５５〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．
９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４
．３６（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８８（
ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）
、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、
８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、１２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ37Ｎ3
Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６８．７９；Ｈ、６．５６；Ｎ、７．２９。測
定値：Ｃ、６８．７０；Ｈ、６．８２；Ｎ、６．９７。
【１２２５】 （実施例１５８） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸
【１２２６】
【化２８６】
【１２２７】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（３０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル
メトキシ］安息香酸メチル（２６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ
（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ
）及びＥｔ3Ｎ（１５３ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’
−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２
Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メチル（５５０ｍｇ、９９％
）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１５〜２．０
２（ｍの連続，合計９Ｈ）、２．１７〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，
３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｓ及びｍの連続，合計４
Ｈ）、４．０６〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、６．７１〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６
．８８〜７．００（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（
ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０６（Ｍ+＋１）。
【１２２８】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メ
チル（５５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱し
た。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られ
た沈殿物を集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結
晶して、１６６（２８６ｍｇ、５３％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量
３８８．２９；融点１３３〜１３６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
１６〜２．１０（ｍの連続，合計１０Ｈ）、２．２４〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、
３．５５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９６
（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．３６（ｍ，１
Ｈ）、６．７３〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ
）、６．９９〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．
４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．８９（ｍ，２Ｈ
）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８
．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、１２．６１
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ32Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．４２；Ｈ、５．
８３；Ｎ、７．０４；Ｃｌ、５．９４。測定値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、６．０９
；Ｎ、６．６４；Ｃｌ、５．９３。
【１２２９】 （実施例１５９） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸
【１２３０】
【化２８７】
【１２３１】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル
メトキシ］安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ
（２７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
）及びＥｔ3Ｎ（２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−オク
タヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メチル（４２３ｍｇ、５４％）を白色の
泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１５〜１．８９（ｍの連
続，合計８Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．３２（ｍ，
２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８２〜３．８６（
ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３０〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、６．７
５〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．
３１（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９１〜７．９９（ｍ
，３Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５０（
Ｍ+＋１）。
【１２３２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸メ
チル（４２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５
Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱し
た。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られ
た沈殿物を集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結
晶して、１６７（１９７ｍｇ、４８％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量
６３６．５３；融点１１８〜１２３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．
１６〜２．２７（ｍの連続，合計１０Ｈ）、３．５６〜３．７５（ｍ，３Ｈ）、
３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２３
（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７５（ｍ，１
Ｈ）、６．８８〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７
．５９〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９６（ｍ，４Ｈ）、８．７３（
ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ34ＢｒＮ3Ｏ6・１
／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．９６；Ｈ、５．４２；Ｎ、６．５５；Ｂｒ、１
２．４６。測定値：Ｃ、６０．１２；Ｈ、５．８６；Ｎ、６．０９；Ｂｒ、１２
．４７。
【１２３３】 （実施例１６０） ４−［３−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル］アセチル−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸
【１２３４】
【化２８８】
【１２３５】 チアゾリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
０．０ｍｌ）中撹拌溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（９．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及び
ＴＥＡ（８．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。こ
の混合物に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次い
でＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯ
Ａｃ−ｎ−ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−カ
ルボン酸（６．５ｇ、７４％）を白色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．４９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，２Ｈ
）、４．０９〜４．８７（ｍ，３Ｈ）。
【１２３６】 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−４−カルボン酸（２．３ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ3・ＴＨＦ（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ、２０．０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．
０時間撹拌した後、この反応混合物を還流下で１．０時間加熱した。冷却後、こ
の混合物を真空下で濃縮した。これに０℃で水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去して
、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチルチアゾリジン（２
．０ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．４８（ｓ，９Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．１７（
ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ
）、４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【１２３７】 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチルチアゾリジン（１
．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３ｇ、８．７
ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
中撹拌溶液にＤＩＡＤ（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反
応混合物を室温で１８時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、
溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−チアゾリジニル）メトキシ安息香酸メチル（１．６ｇ、５２％）を淡
黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４９（ｓ，９Ｈ）
、３．１１〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．３
１（ｍ，３Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ
）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１２３８】 ４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリジニル）メトキシ安
息香酸メチル（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中撹拌
溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹
拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そし
てＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に
使用した。この粗製生成物（０．６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８０ｍｌ、
２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物
を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨ
ＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を
、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［３−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセチル−４−チアゾリジ
ニル］メトキシ安息香酸メチル（３４０ｍｇ、定量的）を非晶性固形物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．１６
（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６９（ｍ，５Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．
０９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．９０（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｍ
，１Ｈ）、６．７４〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ，４Ｈ）
、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜８．１２（ｍ，３Ｈ）。
【１２３９】 ４−［３−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル］アセチル−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸メチル（３４０ｍ
ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）中
の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．６２ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水
を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそ
して真空下で乾燥して、１６８（２９０ｍｇ、８８％）を白色の結晶性固形物と
して得た。分子量５３５．６２；融点１２５〜１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５
７、２９３７、１６０４、１５３３、１４１９、１２５３、１１６６、１０３３
、７７３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３
．０５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７１、３．８３及び３．８５（各ｓ，合計
５Ｈ）、４．０３〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、４．５２〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、
６．１５〜６．１７（ｍ，７Ｈ）、７．７８〜８．３０（ｍ，４Ｈ）、８．３０
（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋１
）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．
７５；Ｈ、５．５５；Ｎ、７．７２。測定値：Ｃ、６１．７２；Ｈ、５．５５；
Ｎ、７．４９。
【１２４０】 （実施例１６１） ４−［３−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸
【１２４１】
【化２８９】
【１２４２】 ４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリジニル）メトキシ安
息香酸メチル（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹
拌溶液にＴＦＡ（６．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５
時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え
、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く
反応に使用した。この粗製生成物、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニル酢酸（５７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０９ｍｌ、５．１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（４９０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残
渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［３−［４−［Ｎ’−（２
−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−チアゾ
リジニル］メトキシ安息香酸メチル（９００ｍｇ、９３％）を無色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．１５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．
７０（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜
４．９３（ｍ，５Ｈ）、６．８０〜７．０１（ｍ，５Ｈ）、７．１９〜７．３５
（ｍ，４Ｈ）、７．９４〜８．１８（ｍ，４Ｈ）。
【１２４３】 ４−［３−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸メチル（９００ｍ
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中の
撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を７０℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え
そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真空
下で乾燥して、１６９（７８０ｍｇ、８９％）を白色の結晶性固形物として得た
。分子量５５６．０３；融点１２６〜１２９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４３、２９
３７、１６０４、１５３１、１４２１、１２４５、１１６６、１０３５、７５２
ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．０６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、
３．７２〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、４．０２〜４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．５３
〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．８７〜８．３
０（ｍ，４Ｈ）、８．８９〜８．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
５６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ6ＣｌＳ・０．７Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５６．９３；Ｈ、５．０３；Ｎ、７．３８；Ｃｌ、６．２２。測定値
：Ｃ、５６．８９；Ｈ、４．８４；Ｎ、７．４２；Ｃｌ、６．３５。
【１２４４】 （実施例１６２） ４−［３−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸
【１２４５】
【化２９０】
【１２４６】 ４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−チアゾリジニル）メトキシ安
息香酸メチル（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹
拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で０．５
時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え
、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精製しないで引き続く
反応に使用した。この粗製生成物、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニル酢酸（５９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
２１３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５９ｍｌ、４．７ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（４５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：３、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［３−［４−［Ｎ’−（２−
ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−４−チアゾリ
ジニル］メトキシ安息香酸メチル（８７０ｍｇ、８９％）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．００〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．７
０（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４
．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜７．５
３（ｍ，９Ｈ）、７．９５〜８．１５（ｍ，４Ｈ）。
【１２４７】 ４−［３−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−４−チアゾリジニル］メトキシ安息香酸メチル（８７０ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）中の
撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（２．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え
、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそして真
空下で乾燥して、１７０（７４０ｍｇ、８７％）を白色の結晶性固形物として得
た。分子量６００．４８；融点１２５〜１３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、２
９３５、１６０４、１５２７、１４２１、１２４５、１１６６、１０２７、７５
０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．０１〜３．２５（ｍ，２Ｈ）
、３．７２〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、４．０２〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．５
４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７６
〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ
）、８．９２〜８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６００（Ｍ+＋１
）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ3Ｏ6ＢｒＳ・０．３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５
３．５２；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．９４。測定値：Ｃ、５３．５４；Ｈ、４．４
５；Ｎ、６．８０。
【１２４８】 （実施例１６３） シス−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサン
カルボン酸
【１２４９】
【化２９１】
【１２５０】 ２Ｓ−ピロリジンメタノール（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（６．２８ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（５．５ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍｌ）及びＭｅＣ
Ｎ（４０．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５．７ｇ、３０．０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で
濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ〜ＭｅＯＨ−ＣＨ 2 Ｃｌ2（１：９、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２Ｓ−ピロリジンメタノール（７．０ｇ、８９％）を白色
の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５４〜１．５８
（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．
４２〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ
，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２１〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０４
（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、７．０９〜７．３１（ｍ，４
Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ）。
【１２５１】 オキサリルクロリド（０．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０．０
ｍｌ）中撹拌溶液にＤＭＳＯ（６．６ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加
えた。５分後、この混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中の１−［３−メトキ
シ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−
ピロリジンメタノール（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−
７８℃で３０分間撹拌し、そしてトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そして室温で３０分
間撹拌した。この混合物に水を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を水
で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生
成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、シス−
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（７６９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）
及びＡｃＯＨ（０．３２ｍｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）3（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温
で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3
を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2 （１：９、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、シス−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサ
ンカルボン酸ベンジル（１．５ｇ、８３％）を非晶性固形物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．８０〜１．９８
（ｍ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．
８１〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ
，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０９
及び５．１１（各ｓ，合計２Ｈ）、６．７４〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．０７
〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．５３〜７．５
５（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．０６（ｍ，１Ｈ）。
【１２５２】 シス−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサ
ンカルボン酸ベンジル（１．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ
）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３．６８ｍｌ、
３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。この
混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（１：
５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス
−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサンカル
ボン酸（９４０ｍｇ、７３％）を非晶性固形物として得た。分子量５２２．６４
；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８３、２９４５、２８６０、１５３４、１４５３、１４１
５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３８〜２．００（ｍ，１２Ｈ
）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．
７５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（
ｍ，１Ｈ）、６．７３〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ，１Ｈ
）、７．９８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．５１〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．
５７〜８．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ5・０．５ＮａＣｌ・２．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、
５８．８９；Ｈ、７．２３；Ｎ、９．４７。測定値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、７．
１１；Ｎ、９．１１。
【１２５３】 （実施例１６４） シス−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサン
カルボン酸メチルＨＣｌ塩
【１２５４】
【化２９２】
【１２５５】 ＭｅＯＨにＳＯＣｌ2を０℃で加えた。５分間撹拌した後、シス−４−［［１
−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２０
０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。こ
の混合物を真空下で濃縮した。残渣に水性ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ 2 で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で
濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５〜１８：９２
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この生
成物をＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてこれに１Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＨ
中）（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を真空下で濃縮して
、１７２（１６０ｍｇ、７４％）を非晶性固形物として得た。分子量５３６．６
６；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４７、２９５０、２８７５、１７３１、１６７１、１６
１２、１５３３、１４５４、１２０５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．４５〜２．１０（ｍ，１２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．
７０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ
，２Ｈ）、３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１５〜４．３０
（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ，１
Ｈ）、８．００〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．５４〜８．７０（ｍ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ5・
１．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．９５；Ｈ、７．３３；Ｎ、９
．４８；Ｃｌ、６．００。測定値：Ｃ、６０．８７；Ｈ、７．４７；Ｎ、８．９
７；Ｃｌ、５．９０。
【１２５６】 （実施例１６５） ４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチル］−Ｎ−メチルアミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸
【１２５７】
【化２９３】
【１２５８】 シス−４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］メチルアミノ］シクロヘキサ
ンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（３００ｍｌ
）及びＡｃＯＨ（６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中撹
拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反
応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下で濃縮した後、水を加え、そしてＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして
真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（３：９７、ｖ
／ｖ）を使用してＴＬＣで精製して、４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニ
ルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１６０ｍｇ
、５２％）を非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０
〜２．２０（ｍ，１２Ｈ）、２．２７〜２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．
６０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、
３．６６〜３．７３（ｍ，６Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６０
〜７．５５（ｍ，７Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【１２５９】 ４−［Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］シ
クロヘキサンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．３
６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した
。混合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。
この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（
１／４、ｖ／ｖ）を使用してＴＬＣで精製して、１７３（１０ｍｇ、１０％）を
非晶性固形物として得た。分子量５３６．６６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０、２９
５４、１６９７、１５３３、１４５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．２０〜２．３０（ｍ，１３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜４．
００（ｍ，１３Ｈ）、６．５０〜８．１０（ｍ，８Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ40Ｎ4
Ｏ5・２．０ＮａＣｌ・０．８Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５３．９４；Ｈ、６．２８；
Ｎ、８．３９。測定値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．５２；Ｎ、８．０４。
【１２６０】 （実施例１６６） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカル
ボン酸
【１２６１】
【化２９４】
【１２６２】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキ
シ安息香酸メチル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び５％Ｒｈ−アルミナ（５０
０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）中の混合物を
５気圧、室温で３６時間水素添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空下で濃
縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−４−［（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］シクロヘ
キサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、８９％）を淡黄色の油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４６〜２．００（ｍ
，１２Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．６
７（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．９２（ｍ，１Ｈ）。
【１２６３】 シス−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニル
）メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた
。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した
。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物
はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２００ｍｇ
、０．８３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニル酢酸（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４４μｌ）の撹拌溶液に。１．
３５〜２．１０（ｍ，１２Ｈ）、２．１５〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（
ｍ，３Ｈ）、３．２０〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６
６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、６
．２６〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜
７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．５１〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜８．０３
（ｍ，１Ｈ）。
【１２６４】 ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカ
ルボン酸メチル（４６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及
びＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で
濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集
め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１７４（３７０ｍｇ、８３％）を白色
の結晶性固形物として得た。分子量５２３．６３；融点１１０〜１１３℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３４５、２９３７、１６１２、１５３３、１４５４ｃｍ-1；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．００〜２．００（ｍ，１２Ｈ）、２．２４（ｓ
，３Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）
、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ，１
Ｈ）、６．７１〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４
（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（
Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ6・０．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６６．０７；Ｈ、７．１５；Ｎ、
７．９７。測定値：Ｃ、６６．０２；Ｈ、７．１４；Ｎ、７．８７。
【１２６５】 （実施例１６７） ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカル
ボン酸
【１２６６】
【化２９５】
【１２６７】 ４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］
シクロヘキサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和
ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精
製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェ
ニル酢酸（２７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４４ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２
３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時
間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、
次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ、９７％）を無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３５〜２．１５（ｍ，１２Ｈ）
、２．２５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．６
１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２０〜４
．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．３４（
ｍ，３Ｈ）、７．９２〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｍ，２Ｈ
）。
【１２６８】 ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカ
ルボン酸メチル（４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及
びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空下で
濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集
め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１７５（３７０ｍｇ、８４％）を白色
の結晶性固形物として得た。分子量５４４．０４；融点１１１〜１１５℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３３０、２９３８、１７０４、１５９４、１５３３、１４３８、１
１９９ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．００〜２．００（ｍ，１
２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、
３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ，１Ｈ
）、６．７３〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．
０３（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５４４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｃｌ・０
．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．４１；Ｈ、６．３３；Ｎ、７．６７；Ｃｌ、６
．４７。測定値：Ｃ、６１．３７；Ｈ、６．３２；Ｎ、７．５６；Ｃｌ、６．５
５。
【１２６９】 （実施例１６８） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシシクロヘキサンカルボン
酸
【１２７０】
【化２９６】
【１２７１】 ４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］
シクロヘキサンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和
ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精
製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２００ｍｇ、０．８３ｍ
ｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェ
ニル酢酸（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４４ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（２
３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時
間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、
次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ
−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、［４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メト
キシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ、９０％）を無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０〜２．１０（ｍ，１２Ｈ）
、２．３５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．８
４（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜７．０６（ｍ，
４Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、
７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【１２７２】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシシクロヘキサンカルボ
ン酸メチル（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭ
ｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮
し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、
水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１７６（３４０ｍｇ、７７％）を白色の結
晶性固形物として得た。分子量５８８．４９；融点１０８〜１１１℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３３２８、２９３８、１７０２、１５９４、１５２９、１４３４ｃｍ-1； 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．００〜２．００（ｍ，１２Ｈ）、２．１
５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．４８（ｓ，
２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜
６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ，１Ｈ
）、７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
、７．９３〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．７３〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．９
１〜８．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８９（Ｍ+＋１）；元素分
析：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ3Ｏ6Ｂｒ・０．２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５６．８０；Ｈ
、５．８６；Ｎ、７．１０；Ｂｒ、１３．４９。測定値：Ｃ、５６．６６；Ｈ、
５．８３；Ｎ、６．９７；Ｂｒ、１３．６６。
【１２７３】 （実施例１６９） ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【１２７４】
【化２９７】
【１２７５】 ４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］
シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混
合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣に飽和
ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生成物はそれ以上精
製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物、４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（１７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５０ｍｌ、３．９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（６．０ｍｌ）中の撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［［１−［４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］
メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５２０ｍｇ、７８％）を無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０〜２．４０（ｍ，１３
Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．８０（ｍ，７Ｈ）、３．６５（ｓ
，３Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．２０（ｍ，８Ｈ）
、７．４０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【１２７６】 ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］−（２Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル
（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．
０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた
。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、これに水
を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固形物を集め、水で洗浄しそ
して真空下で乾燥して、１７７（４５０ｍｇ、９１％）を白色の結晶性固形物と
して得た。分子量４９３．６０；融点１０７〜１１１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５
３、２９３８、１７０４、１５４０、１４５４、１２４０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２０〜２．００（ｍ，１２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ
）、２．２２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．８０（ｍ，７Ｈ）、４．
００〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７
．１６（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．８７（
ｍ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、１２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．２Ｈ 2 Ｏとして）：Ｃ、６７．６４；Ｈ、７．１８；Ｎ、８．４５。測定値：Ｃ、６
７．６６；Ｈ、７．１９；Ｎ、８．２４。
【１２７７】 （実施例１７０） シス−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シクロ
ヘキサンカルボン酸
【１２７８】
【化２９８】
【１２７９】 ［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル］
カルボン酸（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中撹拌溶液
にＢＨ3・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．０ｍｌ）を０℃で加えた。室温で１
．０時間撹拌した後、この反応混合物を還流下で１．５時間加熱した。冷却後、
この混合物を真空下で濃縮した。これに０℃で水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮し
て、［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル
］メタノール（９４７ｍｇ、定量的）を無色の油状物として得た。
【１２８０】 ［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリル］
メタノール（９４７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（
５６５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（９８４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃
で加えた。この反応混合物を室温で１８時間加熱した。この混合物を真空下で濃
縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９／１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］安息香酸
メチル（７００ｍｇ、５０％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ １．１０〜２．２５（ｍ，１１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．
８８（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，２Ｈ）。
【１２８１】 ４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリ
ルメトキシ］安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び５％Ｒｈ−ア
ルミナ（４００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）中混合物を５気圧、室温で４
８時間水素添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を、
溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シクロヘキサンカル
ボン酸メチル（６００ｍｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０〜２．３５（ｍ，２０Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）
、３．４５〜３．９０（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【１２８２】 シス−４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロイ
ンドリルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（６．０ｍｌ）を０℃で
加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃
縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の
生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２２
１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニル酢酸（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１
０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１２ｍｌ、２．３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−４−［１−［４−［Ｎ’−
（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ
）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４３
０ｍｇ、９４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．１０〜２．４０（ｍ，２０Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｓ
，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．８５
（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．９８（ｍ，３
Ｈ）、７．２２〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２８３】 シス−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シク
ロヘキサンカルボン酸メチル（４３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．
０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ
、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物
を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた
固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１７８（３６０ｍｇ、８６
％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量５９８．１３；融点１２０〜１２
１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、２９３３、２８５９、１６１４、１５３３、１
４３８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０５〜２．４０（ｍ，２０Ｈ
）、３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６３及び３．６５（各ｓ，合計２Ｈ
）、３．７１及び３．７５（各ｓ，合計３Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，１Ｈ
）、３．９３〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７５
〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３
２（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５９８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ40Ｎ3Ｏ6Ｃｌ・０．５Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、６３．３０；Ｈ、６．８１；Ｎ、６．９２；Ｃｌ、５．８４。測定
値：Ｃ、６３．６８；Ｈ、６．８１；Ｎ、６．８１；Ｃｌ、５．９８。
【１２８４】 （実施例１７１） シス−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シクロ
ヘキサンカルボン酸
【１２８５】
【化２９９】
【１２８６】 シス−４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−オクタヒドロイ
ンドリルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（６．０ｍｌ）を０℃で
加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃
縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の
生成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（２２
１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニル酢酸（２８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１
０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１２ｍｌ、２．３ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、シス−４−［１−［４−［Ｎ’−
（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（２Ｓ
）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４８
０ｍｇ、９６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．１０〜２．４０（ｍ，２０Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ
，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．８０
（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．９２（ｍ，３
Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）。
【１２８７】 シス−４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニルアセチル］−（２Ｓ）−オクタヒドロインドリルメトキシ］シク
ロヘキサンカルボン酸メチル（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．５
ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混
合物を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得ら
れた固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１７９（４００ｍｇ、
８５％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量６４２．５８；融点１１５〜
１２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３２、２９３３、２８５９、１７０４、１５９２
、１５２９、１４３４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０〜２．４
０（ｍ，２０Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６１及び３．６３（
各ｓ，合計２Ｈ）、３．７５及び３．７８（各ｓ，合計３Ｈ）、３．７０〜３．
８０（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ，ｍ
）、６．７６〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．
４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８
．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４３（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ32Ｈ40Ｎ3Ｏ6Ｂｒ・０．４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．１５；Ｈ、６．
３３；Ｎ、６．４９；Ｂｒ、１２．３０。測定値：Ｃ、５９．２６；Ｈ、６．３
３；Ｎ、６．３６；Ｂｒ、１２．３７。
【１２８８】 （実施例１７２） ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカ
ルボン酸
【１２８９】
【化３００】
【１２９０】 ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ
）、ｂｏｃ−プロリン（８３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２１ｍｇ
、３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（３０．０ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１ｇ、５．８ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして真空
下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、シス−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）カ
ルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、３６％）を
非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）
、１．５０〜１．９０（ｍ，１２Ｈ）、２．２０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、３．
２５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４
．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、７．３５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
。
【１２９１】 シス−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）カル
ボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３．０ｍｌ）を０℃で加
えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮
した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生
成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（３００
ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニル酢酸（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ
、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（２０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で
１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた固形物を
集め、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］
カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（３８０ｍｇ、８７％）
を白色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０〜２
．１５（ｍ，１２Ｈ）、２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ
）、３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，
３Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．
１０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、
７．０４〜７．３４（ｍ，９Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０５
〜８．０７（ｍ，１Ｈ）。
【１２９２】 ４−［［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサン
カルボン酸ベンジル（３８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）
及びＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．９ｍｌ、０．
９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を
真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固
形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１８０（２３０ｍｇ、７１％
）を白色の結晶性固形物として得た。分子量６３６．６２；融点１３６〜１４２
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４５、２９４０、１６５０、１６２５、１５３５、１４
５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．４０〜２．００（ｍ，１２
Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３
．８０（ｍ，５Ｈ）、３．８６〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．４３（
ｍ，１Ｈ）、６．６５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ，１Ｈ
）、７．９８〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．４６〜８．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ6・０
．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．８４；Ｈ、６．８３；Ｎ、１０．２７。測定値
：Ｃ、６４．１８；Ｈ、６．９１；Ｎ、９．８５。
【１２９３】 （実施例１７３） ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−２−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサンカ
ルボン酸
【１２９４】
【化３０１】
【１２９５】 シス−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）カル
ボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（３．０ｍｌ）を０℃で加
えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮
した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製の生
成物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。この粗製生成物（３００
ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３
−メトキシフェニル酢酸（２３７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ
、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０．０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（１０．０ｍｌ）中の撹拌溶液にＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（２０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で
１６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣に水を加え、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、２Ｍクエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた固形物を
集め、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］
カルボニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（３１０ｍｇ、６８％）
を白色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０〜２
．１５（ｍ，１２Ｈ）、２．３０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５
（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．８１〜７．３５（ｍ，１
２Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｍ，１Ｈ）。
【１２９６】 ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−２−ピロリジニル］カルボニルアミノ］シクロヘキサン
カルボン酸ベンジル（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ
）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の撹拌溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．７ｍｌ、０
．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物
を真空下で濃縮し、これに水を加え、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた
固形物を集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥して、１８１（２６０ｍｇ、９８
％）を白色の結晶性固形物として得た。分子量５５７．０３；融点１３５〜１４
０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２８、２９３８、１５９４、１５３３、１４３８、１
２０３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．４０〜２．２０（ｍ，１
２Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、
３．６５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６６
〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４２〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．８９〜８．９
４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ28Ｈ33Ｎ4Ｏ6Ｃｌ・０．３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．７９；Ｈ、６．０２
；Ｎ、９．９６；Ｃｌ、６．３０。測定値：Ｃ、５９．８６；Ｈ、６．１０；Ｎ
、９．６０；Ｃｌ、６．３４。
【１２９７】 （実施例１７４） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１２９８】
【化３０２】
【１２９９】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
１−ベンジル−３−ピロリジノール（２．００ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＰ
ｈ3Ｐ（３．８１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中冷（０℃）撹
拌溶液にＤＩＡＤ（２．８６ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応
混合物を還流下で１０時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を留去した
。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−ベンジル−（３
Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（３．６６ｇ、９７％）を淡黄色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５〜２．０２（ｍ，１Ｈ
）、２．２８〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．
７２〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３
．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．８４〜４．８９（ｍ，１Ｈ）
、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、
７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１３００】 ４−［１−ベンジル−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（３．６
６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液をＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（
０．７３ｇ、２０重量％）で一夜水素添加した。この反応混合物をろ過して触媒
を除き、そして溶液を留去して、４−［（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
メチル（２．６０ｇ、定量的収量）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．９４〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，
１Ｈ）、２．９１〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、
３．１６〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８８〜４．９１
（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ+＋１）。
【１３０１】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４４９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（３１６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３０ｍｇ、
１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２４０ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹
拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロ
リジニロキシ］安息香酸メチル（７３５ｍｇ、９９％）を淡黄色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０３〜２．３１（ｓ及びｍの連続，合
計５Ｈ）、３．５７〜３．７８（ｍの連続，合計９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）
、４．９５〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜７．００（ｍ，５Ｈ）、７．０
６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．
４６（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜８．０８（ｍ
，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+＋１）。
【１３０２】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（６２７ｍ
ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧
下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して
、１８２（２３５ｍｇ、３９％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５０３
．５５；融点１３１〜１３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０６〜
２．２７（ｍの連続，合計５Ｈ）、３．５７〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１
〜３．８８（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、５．１１及び５．２０（各ｍ，合計
１Ｈ）、６．７３〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、
７．０２〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７９
〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．０
３（ｍ，１Ｈ）、８．４５〜８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．５５〜８．５７（ｍ，
１Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ+＋
１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ6・３／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．
０４；Ｈ、５．９５；Ｎ、８．１３。測定値：Ｃ、６５．１１；Ｈ、５．９９；
Ｎ、７．６６。
【１３０３】 （実施例１７５） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１３０４】
【化３０３】
【１３０５】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、
１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２０５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹
拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロ
リジニロキシ］安息香酸メチル（６５２ｍｇ、９９％）を白色の固形物として得
た。融点２００〜２０３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０６〜２．３２
（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．８２（ｍの連続，合計９Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）、４．９７〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、６
．９５〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．９１〜
７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ５３７（Ｍ+）。
【１３０６】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（６５０ｍ
ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧
下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶して
、１８３（４４３ｍｇ、７０％）を淡黄色の結晶性粉末として得た。分子量５２
３．９７；融点１９０〜１９３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０６
〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８
８（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、５．１１及び５．２０（各ｍ，合計１Ｈ）、
６．７４〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．００
〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４
５（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０８〜８．１０（ｍ，
１Ｈ）、８．８９〜８．９５（ｍ，２Ｈ）、１２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ3
Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．３６；Ｈ、５．０５；Ｎ、７．９５；Ｃ
ｌ、６．７１。測定値：Ｃ、６１．６９；Ｈ、５．４５；Ｎ、７．２９；Ｃｌ、
６．９１。
【１３０７】 （実施例１７６） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１３０８】
【化３０４】
【１３０９】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（３１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２８ｍｇ、
１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２４０ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹
拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロ
リジニロキシ］安息香酸メチル（６２０ｍｇ、７４％）を白色の泡状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０６〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６０
〜３．８２（ｍの連続，合計９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．９７〜５．０
１（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜７．００（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ，
３Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、
８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ+＋１）。
【１３１０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（３Ｓ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（６２０ｍ
ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２．５時間加熱した。室温に
冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を
減圧下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＩＰＥから再結晶
して、１８４（４２１ｍｇ、７０％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５
６８．４２；融点１７３〜１７５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０
６〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．
８８（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、５．１２及び５．２０（各ｍ，合計１Ｈ）
、６．７４〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．３
１〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．
９８（ｍ，４Ｈ）、８．７３〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．９１〜８．９３（ｍ
，１Ｈ）、１２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９（Ｍ+
＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ6として）：Ｃ、５７．０５；Ｈ
、４．６１；Ｎ、７．３９；Ｂｒ、１４．０６。測定値：Ｃ、５７．５７；Ｈ、
５．１２；Ｎ、６．８１；Ｂｒ、１３．９６。
【１３１１】 （実施例１７７） ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１３１２】
【化３０５】
【１３１３】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、１−ベン
ジル−（３Ｓ）−ピロリジノール（２．０７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＰｈ3
Ｐ（３．６８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌
溶液にＤＩＡＤ（２．７６ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混
合物を還流下で１０時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を留去した。
残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−ベンジル−（３Ｒ
）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（３．５６ｇ、９８％）を淡黄色の油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）
、２．２８〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７
３〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．
７２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．８５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、
６．８３〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．９４
〜７．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２（Ｍ+＋１）。
【１３１４】 ４−［１−ベンジル−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（３．５
６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）溶液をＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（
０．７２ｇ、２０重量％）で一夜水素添加した。この反応混合物をろ過して触媒
を除き、そして溶液を留去して、４−［（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
メチル（２．５３ｇ、定量的収量）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．９４〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．９１〜２．９７（ｍ，
１Ｈ）、３．０４〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、
３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．８９
（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜７．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６
３［Ｍ+＋１＋４１、（＋ＭｅＣＮ）］。
【１３１５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（３２４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３７ｍｇ、
１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２４５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜
撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［３−メトキシ−４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピ
ロリジニロキシ］安息香酸メチル（５８３ｍｇ、７７％）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０６〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３
０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．８９（ｓ及びｍの連続，合計１２Ｈ）、４．９
５〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜７．００（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜７．
３０（ｍ，５Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜８．０３（ｍ
，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+＋１）。
【１３１６】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（５８３ｍ
ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧
下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して
、１８５（２９７ｍｇ、５２％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５０３
．５５；融点１５８〜１６２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０８〜
２．３１（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、３．５４〜３．８９（ｍの連続，合計
９Ｈ）、５．１１及び５．２０（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７２〜７．１７（ｍの
連続，合計６Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９０（ｍ
，２Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．４６〜８．４７（ｍ，１Ｈ）
、８．５５〜８．５７（ｍ，１Ｈ）、１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ6・１／４
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６６．１９；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．２７。測定値：Ｃ、
６６．１２；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．２１。
【１３１７】 （実施例１７８） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１３１８】
【化３０６】
【１３１９】 ４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４９８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（３２９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４２ｍｇ、
１．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２５０ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜
撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−
クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピ
ロリジニロキシ］安息香酸メチル（５６１ｍｇ、７０％）を白色の泡状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．５
９〜４．０７（ｓ及びｍの連続，合計１２Ｈ）、４．９７〜５．０２（ｍ，１Ｈ
）、６．７５〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．
２２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜７
．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
５３８（Ｍ+＋１）。
【１３２０】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（５６１ｍ
ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧
下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して
、１８６（３６１ｍｇ、６６％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５２３
．９７；融点１９３〜１９４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．０６〜
２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７６
（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．８９（ｓ及びｍの連続，合計４Ｈ）、５．１２及
び５．２０（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７４〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜
６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３０
（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９８（ｍ，３
Ｈ）、８．０８〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．８９〜８．９６（ｍ，２Ｈ）、１
２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．３６；
Ｈ、５．０５；Ｎ、７．９５；Ｃｌ、６．７１。測定値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、
５．１１；Ｎ、７．７２；Ｃｌ、７．０８。
【１３２１】 （実施例１７９） ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸
【１３２２】
【化３０７】
【１３２３】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息
香酸メチル（２６９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、
１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（２０５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜
撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽
出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤
としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜６０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［１−［４−［Ｎ’−（２−
ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピ
ロリジニロキシ］安息香酸メチル（５５５ｍｇ、７８％）を白色の泡状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６
０〜４．０７（ｓ及びｍの連続，合計１２Ｈ）、４．９６〜５．０１（ｍ，１Ｈ
）、６．７６〜６．９３（ｍ，５Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．
４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１２〜８
．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ+）。
【１３２４】 ４−［１−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシ
フェニルアセチル］−（３Ｒ）−ピロリジニロキシ］安息香酸メチル（５５５ｍ
ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却
した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた沈殿物を減圧
下で集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して
、１８７（３３０ｍｇ、６１％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５６８
．４２；融点１７５〜１７７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９９〜
２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．７６
（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．８９（ｓ及びｍの連続，４Ｈ）、５．１２及び５
．２０（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７４〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．
０５（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ
，１Ｈ）、７．８８〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．７４〜８．７６（ｍ，１Ｈ）
、８．９２〜８．９５（ｍ，１Ｈ）、１２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ５６９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ6とし
て）：Ｃ、５７．０５；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．３９；Ｂｒ、１４．０６。測定
値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、４．６６；Ｎ、７．２０；Ｂｒ、１４．５９。
【１３２５】 （実施例１８０）
【１３２６】
【化３０８】
【１３２７】 テンタゲル（Tentagel）ＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラム
をＤＭＦ ２５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−（４−カルボキシメチル）−ピ
ペリジン（３１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とう
し、次いでＤＩＣ（２２０ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ
Ｐ（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とう
した。
【１３２８】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−Ｌ−モルホリン−２−カルボン酸（
３０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いで
ＰｙＢｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０
．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした
。
【１３２９】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そして４−ｏ−トリルウレイドフェニル酢酸（２４７
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を５分間振とうした。ＰｙＢ
ｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５
ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３３０】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦＡ中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出
液を集めた。この樹脂を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振とうした
。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出液を集め、そして最初のフラク
ションと合わせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、８５ｍｇの１８８を得た。
【１３３１】 （実施例１８１）
【１３３２】
【化３０９】
【１３３３】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラムをＤＭＦ ２
５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−（４−カルボキシメチル）−ピペリジン（３
１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＤ
ＩＣ（２２０ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０６ｍ
ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３３４】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−Ｌ−４−フェニルプロリン（３０７
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＰｙＢ
ｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５
ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３３５】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そして４−ｏ−トリルウレイドフェニル酢酸（２４７
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を５分間振とうした。ＰｙＢ
ｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５
ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３３６】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。次に、この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦ
Ａ中に取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこ
の溶出液を集めた。この樹脂を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振と
うした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出液を集め、そして最初の
フラクションと合わせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、８２ｍｇの１８９を得た。
【１３３７】 （実施例１８２）
【１３３８】
【化３１０】
【１３３９】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラムをＤＭＦ ２
５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−４−カルボキシメチル−ピペラジン（３１８
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、ＤＩＣ（２２
０ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４０】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（２９４ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＰｙＢｒｏＰ（４０
６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４１】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そして４−ｏ−トリルウレイドフェニル酢酸（２４７
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を５分間振とうした。ＰｙＢ
ｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５
ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４２】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。次に、この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦ
Ａ中に取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこ
の溶出液を集めた。この樹脂を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振と
うした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出液を集め、そして最初の
フラクションと合わせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、７８ｍｇの１９０を得た。
【１３４３】 （実施例１８３）
【１３４４】
【化３１１】
【１３４５】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラムをＤＭＦ ２
５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−イソニペコチン酸（３０６ｍｇ、０．８７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＤＩＣ（２２０ｍｇ、０
．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ
）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４６】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（２９４ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＰｙＢｒｏＰ（４０
６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４７】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そして４−ｏ−トリルウレイドフェニル酢酸（２４７
ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を５分間振とうした。ＰｙＢ
ｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５
ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３４８】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。次に、この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦ
Ａ中に取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこ
の溶出液を集めた。この樹脂を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振と
うした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出液を集め、そして最初の
フラクションと合わせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、７３ｍｇの１９１を得た。
【１３４９】 （実施例１８４）
【１３５０】
【化３１２】
【１３５１】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラムをＤＭＦ ２
５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−（４−カルボキシメチル）−ピペリジン（３
１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＤ
ＩＣ（２２０ｍｇ、０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０６ｍ
ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３５２】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（２９４ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＰｙＢｒｏＰ（４０
６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。
【１３５３】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に
取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（
３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で
乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹脂を２
５ｍＬのＤＭＦ中に取り、そしてＦｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロ
リジンアセテート（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
５分間振とうした。ＰｙＢｒｏＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥ
Ａ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
２４時間振とうした。
【１３５４】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。次に、この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジ
ン中に取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤ
ＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真
空下で乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陽性を示した。この樹
脂をＣＨ2Ｃｌ2中に取りそしてイソシアン酸ｏ−トリル（１９３ｍｇ、１．４５
ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ）を加えた。この樹脂を２４時間振とうした。
【１３５５】 上記樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陰性を示した。次に、この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦ
Ａ中に取り、そして４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこ
の溶出液を集めた。この樹脂を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振と
うした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出液を集め、そして最初の
フラクションと合わせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、６９ｍｇの１９２を得た。
【１３５６】 （実施例１８５）
【１３５７】
【化３１３】
【１３５８】 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のイソチオシアン酸
ｏ−トリル（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−７８℃に
冷却し、そしてアンモニアガス（過剰）を１０分間吹き込んだ。直ちに沈殿物が
形成され、そしてこれは所望の生成物ｏ−トリルチオ尿素であることが見いださ
れた。この反応混合物をろ過し、そしてこの固形物を冷ＣＨ2Ｃｌ2で十分に洗浄
して集めた。この白色の固形物を真空下で乾燥して、１０．１２ｇ（収率９２％
）の所望のｏ−トリルチオ尿素を得た。
【１３５９】 次に、上記ｏ−トリルチオ尿素（１０．１２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、無水メタ
ノール（１００ｍＬ）中のヨウ化メチル（９．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加して
メチル化した。この反応物を室温で６時間撹拌し、そしてその後真空下で濃縮し
た。残渣を塩化アンモニウム水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合
わせた有機物を乾燥しそして真空下で濃縮して、８．７ｇ（収率８４％）の２−
メチル−２−チオ−ｏ−トリルプソイド尿素を得た。このプソイド尿素（８．７
ｇ、５１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）及びピペリジン（８．７
ｇ、１０２ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を一夜撹拌し、そしてその後真空
下で濃縮して上記生成物のエステル９．２ｇを淡黄色の固形物として得た。この
固形物をＬｉＯＨで鹸化して９．０ｇの所望の最終カルボン酸１９３を得た。
【１３６０】 （実施例１８６）
【１３６１】
【化３１４】
【１３６２】 ４−アミノフェニル酢酸メチル（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１
００ｍＬ）に溶解しそしてこの溶液にイソチオシアン酸ｏ−トリル（３．７ｇ、
２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間加熱還流し、そしてその後室
温に冷却した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてその後ＥｔＯＡｃで３
回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮して、５．２ｇ（収率６７％
）のチオ尿素メチルエステルを得た。このエステルを、ＬｉＯＨを使用して鹸化
して、５．０ｇの所望の４−（ｏ−トリルチオウレイド）フェニル酢酸１９４を
得た。
【１３６３】 （実施例１８７）
【１３６４】
【化３１５】
【１３６５】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−イソプロピリデンジオキ
シ−２−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（１．２７ｇ
、１．９９ｍｍｏｌ）の飽和ＨＣｌ（ガス）−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を
室温で２時間撹拌し、そしてＭｅＯＨを留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
を使用して取り、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。
抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮乾固した。溶出剤と
してＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグ
ラフィーによって、４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（９９０
ｍｇ、８３％）を黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、２
９３７、２８３０、１７４３、１６２５、１６００、１５３２、１４５４ｃｍ-1 ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．
２０（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、
３．４０〜３．７２（ｍ，９Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．０８
（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）
、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９８（Ｍ+＋１）。
【１３６６】 ４−［１−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ピロ
リジニルカルボニル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（８７０ｍｇ、１．４６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（７．００ｍＬ、１
．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、この反応混合物を濃
縮した。残渣を水で希釈し、そして０℃で１Ｎ ＨＣｌを使用して中和した。こ
の混合物を濃縮しそしてイオン交換樹脂（ＨＰ−２０、Mitsubishi Chemical）
で精製して、１９５（６４５ｍｇ、７８％）を無色の非晶性固形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０、２９３７、１６２７、１５３５、１４５４ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）
、２．４２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，２
Ｈ）、３．１３〜３．７１（ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ
，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６
．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，２
Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５７
（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（
Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ8・２．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５４．３２；Ｈ、６．５９；Ｎ
、１１．３１。測定値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、６．１１；Ｎ、１１．００。
【１３６７】 （実施例１８８）
【１３６８】
【化３１６】
【１３６９】 ２−アミノ−４−チアゾール酢酸（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃ
ｌ：アセトン（１００ｍＬ）中の懸濁液にイソシアン酸ｏ−トリル（３．５ｇ、
２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８時間加熱還流し、そしてこの時点で黄
色の沈殿物が形成されていた。この沈殿物をろ取し、そしてこの固形物を１：１
のＣＨ2Ｃｌ2：アセトンで十分に洗浄した。この固形物を熱メタノールで再結晶
しそして真空下で乾燥して、４．８ｇ（収率６６％）の所望の２−（ｏ−トリル
ウレイド）−４−チアゾール酢酸１９６を得た。
【１３７０】 （実施例１８９）
【１３７１】
【化３１７】
【１３７２】 丸底フラスコ中で、３−ブロモベンジルアミン（３．００ｇ、１６．１３ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン−水（１：１）に溶解し、そしてｐＨが８〜９になるまで固
体Ｎａ2ＣＯ3を加えた。Ｂｏｃ2Ｏ（３．８７ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え
、そしてこの反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ
中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を
水、食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、溶
媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。（
４：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 ４．３９ｇの１９７。
【１３７３】
【化３１８】
【１３７４】 Ｂｏｃ保護ベンジルアミン（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で
乾燥ＴＨＦに溶解した。この反応物を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１３．９８ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を１０分間かけ
て加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．９
８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、０．８７ｍＬ）を急速に加えた。この反応物を室温
にまで徐々に温め、そして一夜撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、
そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減
圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（７：１
のヘキサン−酢酸エチル）収量 １．６８ｇの１９８。
【１３７５】
【化３１９】
【１３７６】 Ｂｏｃ保護３−ブロモベンジルメチルアミン（１．６８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ
）を加圧管に入れた。次に、この管にＤＭＦ、酢酸ナトリウム（０．５１ｇ、６
．１６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（０．５１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を入れた。この管にアルゴ
ンを１０分間さっと流し、次いでアクリル酸メチル（０．５３ｇ、０．５３ｍｍ
ｏｌ、０．５５ｍＬ）を加えた。管を密封し、そして１３５℃に２４時間加熱し
た。この反応物を０℃に冷却し、そして管を徐々に開けた。この溶液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水
、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶
媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（
６：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 １．６０ｇの１９９。
【１３７７】
【化３２０】
【１３７８】 Ｂｏｃ保護３−ブロモベンジルメチルアミン（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ
）を加圧管に入れた。次に、この管にＤＭＦ、酢酸ナトリウム（０．３０ｇ、３
．３６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（０．２０、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰ
ｄ（ＯＡｃ）2（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を入れた。この管にアルゴン
を１０分間さっと流し、次いでメタクリル酸メチル（．３７ｇ、３．６６ｍｍｏ
ｌ、０．３９ｍＬ）を加えた。管を密封し、そして１３５℃に２４時間加熱した
。この反応物を０℃に冷却し、そして管を徐々に開けた。この溶液を１Ｎ ＨＣ
ｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、
食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒
を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（６
：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 １．０１ｇの２００。
【１３７９】
【化３２１】
【１３８０】 上記のα，β−不飽和エステル（１．６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をパール（
Paar）容器に入れ、そして酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え
、そしてこの容器をＨ2で５０ｐｓｉに加圧した。この容器を１２時間撹拌した
。パール容器にアルゴンをさっと流し、そしてセライトでろ過して触媒を除去し
た。溶媒を減圧下で除去した。収量 １．６０ｇの２０１。
【１３８１】
【化３２２】
【１３８２】 上記のα−メチル−，β−不飽和エステル（１．０１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）
をパール容器に入れ、そして酢酸エチルに溶解した。Ｐｄ／Ｃを加え、そしてこ
の容器をＨ2で５０ｐｓｉに加圧した。この容器を１２時間撹拌した。パール容
器にアルゴンをさっと流し、そしてセライトでろ過して触媒を除去した。溶媒を
減圧下で除去した。収量 ９９６．４１ｍｇの２０２。
【１３８３】
【化３２３】
【１３８４】 上記のＢｏｃエステル（３０４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中に取
り、そして過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。次に、この反応物を２時間撹拌し
た。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＤＭＦ
中に取り、そしてＨＯＢｔ（１５４．３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ
’−（ｏ−トリルウレア）−フェニル酢酸（３２４．１１ｍｇ、１．１４ｍｍｏ
ｌ）及びＥＤＣＩ（２１８．５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応
物を２４時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ 4 で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）収量 ３８０．３２ｍ
ｇの２０３。
【１３８５】
【化３２４】
【１３８６】 上記エステル（３８０．３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール−水（４
：１）中に取り、そしてＮａＯＨを加えた。次に、この反応物を５０℃に２時間
加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル）で出発物質の不存在が示された。この反応物を
室温に冷却した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチル
で３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾
燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。収量 ３１９．４０ｍｇの２０４。
【１３８７】 （実施例１９０）
【１３８８】
【化３２５】
【１３８９】 上記のＢｏｃエステル（２０９．６０、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中に
取り、そして過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。次に、この反応物を２時間撹拌
した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した
。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2−
ＤＭＦ中に取り、そしてＨＯＢｔ（９７．４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−
［Ｎ’−（ｏ−トリルウレア）−フェニル酢酸（２０４．７０ｍｇ、０．７２ｍ
ｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３８．０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応物を２４時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）収量 ２３７．８
ｍｇの２０５。
【１３９０】
【化３２６】
【１３９１】 上記エステル（２３７．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール−水（４：
１）中に取り、そしてＮａＯＨを加えた。次に、この反応物を５０℃に２時間加
熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル）で出発物質の不存在が示された。この反応物を室
温に冷却した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで
３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥
した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。収量 ２０７．８ｍｇの２０６。
【１３９２】 （実施例１９１）
【１３９３】
【化３２７】
【１３９４】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１２．２０ｇ、９１．６０ｍｍｏｌ
）をＨ2ＳＯ4（４０ｍＬ）中に取り、そして−１０℃に冷却した。内部温度を−
１０℃に維持しながら、上記溶液に濃ＨＮＯ3（９．０ｍＬ）を徐々に加えた。
添加が完了したとき、この反応物を放置し、そして１２時間かけて室温にまで徐
々に温めた。この反応混合物を氷に徐々に加え、そして水溶液をＮＨ4ＯＨで塩
基性化した。水性層をＣＨＣｌ3で４回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し
、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去
した。得られた褐色の油状物をエタノール中に取り、そして濃ＨＣｌを加えた。
得られた白色の固形物をろ過して集め、そして真空下で乾燥した。収量 ８．０
ｇの２０７。
【１３９５】
【化３２８】
【１３９６】 ６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．００ｇ、５．
６１ｍｍｏｌ）をエタノール中に取った。次にブロモ酢酸メチル（０．８６ｇ、
５．６１ｍｍｏｌ、０．５３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．
５９ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を５時間加熱還流した
。この溶液を室温に冷却し、そして溶液を真空下で濃縮した。この溶液を水に加
え、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（３：１のヘキサン−酢酸エチル）で単離した。収量 ７０２ｍｇの
２０８。
【１３９７】
【化３２９】
【１３９８】 上記エステル（７０２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をパール容器に入れ、そして
エタノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、そしてこの容器をＨ2
で５０ｐｓｉに加圧した。この容器を２４時間撹拌した。このパール容器にアル
ゴンをさっと流し、そしてセライトでろ過して触媒を除去した。溶媒を減圧下で
除去した。１Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物だけを示した。収量 ５８７ｍｇの２０
９。
【１３９９】
【化３３０】
【１４００】 アニリン（５８７．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＣＨ2Ｃ
ｌ2及びピリジン中に取った。この反応物を０℃に冷却した。３−メトキシ−４
−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチルクロリド（８３７．７０ｍｇ、
２．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を５分間かけて加えた。次にこの反応物を
室温にまで温め、そして一夜撹拌した。次にこの反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に
注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を飽和
ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で単離した。収量 ６１８．３６ｍｇの２１０。
【１４０１】
【化３３１】
【１４０２】 上記メチルエステル（６１８．３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ2
Ｏ中に取り、そしてＬｉＯＨ（５５８．０７ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に
注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を水、
食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒
を減圧下で除去した。生成物を再結晶で精製した。（ヘキサン−酢酸エチル）。
収量 ６００ｍｇの２１１。
【１４０３】 （実施例１９２）
【１４０４】
【化３３２】
【１４０５】 ３−ニトロ−フェニルプロピオン酸（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をアル
ゴン下で乾燥ＴＨＦ中に取った。この反応物を０℃に冷却し、そしてＢＨ3−Ｔ
ＨＦ（１．０Ｍ、１５．３７ｍｍｏｌ、１５．３７ｍＬ）を１０分間かけて加え
た。この反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで水を使用して徐々に反応を停止さ
せた。この溶液を室温にまで徐々に温め、次いで１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。水性
層を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水
、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶
媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキ
サン−酢酸エチル）で単離した。収量 ９０９．０ｍｇの２１２。
【１４０６】
【化３３３】
【１４０７】 ３−ニトロ−フェニルプロパノール（９０９．０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に取った。別の丸底フラスコで、（ＣＯＣｌ）2（７００．６
５ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）をアルゴン下で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に加
えた。次に、この（ＣＯＣｌ）2−ＣＨ2Ｃｌ2溶液を−６０℃に冷却し、そして
ＤＭＳＯ（８６２．５６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ）を徐々に加え
た。この反応物を−６０℃で５分間撹拌し、次いで上記アルコール溶液をカニュ
ーレから５分間かけて加えた。この反応混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次い
でＥｔ3Ｎ（２．５４ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ）を加え、そして
この反応物を室温にまで徐々に温めた。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、
水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして
溶媒を減圧下で除去した。1Ｈ−ＮＭＲで出発物質の不存在が示された。このア
ルデヒドはそれ以上精製しないでそのまま使用した。
【１４０８】
【化３３４】
【１４０９】 丸底フラスコ内で、ＮａＨ（１３２．４８ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン下で乾燥ＴＨＦ中でスラリー化した。乾燥ＴＨＦ中に溶解した２−ホスホノプ
ロピオン酸トリエチル（１．３１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）をシリ
ンジで徐々に加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。アルゴン下で
乾燥ＴＨＦ中に溶解した上記アルデヒドをシリンジで１０分間かけて上記ホスホ
ネート溶液に加えた。この反応混合物を１２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ
ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液
をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーで単離した。（１：１の酢酸エチル−ヘキサン）収量 ９９２．０ｍｇの２
１４。
【１４１０】
【化３３５】
【１４１１】 上記のα，β−不飽和エステル（９９２．０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をパー
ル容器に入れ、そしてエタノールに溶解した。この容器にアルゴンをさっと流し
、そしてＰｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ）を加えた。アルゴン雰囲気を５０ｐｓｉの
Ｈ2に取り替えた。次に、上記パール容器を１２時間振とうした。アルゴンをさ
っと流して水素を容器から出し、そしてセライトでろ過して触媒を除去した。溶
媒を減圧下で除去した。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物だけを示した。収量 ８５１
．２ｍｇの２１５。
【１４１２】
【化３３６】
【１４１３】 上記のアニリン（８５０．０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2及びピリジン中に取った。この反応物を０℃に冷却した。３−メトキシ
−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニルアセチルクロリド（１．１４ｇ、３
．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を５分間かけて加えた。次に、この反応混合
物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。次いで、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ
中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を
飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液
をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で単離した。収量 ５７６．０ｍｇの２１６。
【１４１４】
【化３３７】
【１４１５】 上記のエチルエステル（５７６．０ｍｇ、ｍｍｏｌ）をエタノール−水中に取
り、そしてＮａＯＨを加えた。この反応混合物を５０℃に２時間加熱した。この
反応物を室温に冷却し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。水性層を酢酸エ
チルで３回抽出した。次に、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物
をＳｅｐ−Ｐａｋカラムで精製した。収量 ５３４ｍｇの２１７。
【１４１６】 （実施例１９３）
【１４１７】
【化３３８】
【１４１８】 ワング（Wang）樹脂（tentagel Ｓ−ＰＨＢ ０．３ｍｍｏｌを負荷している）
１グラムを、３−（Ｆｍｏｃ−アミノ）フェニルプロピオン酸（３６１．３１ｍ
ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０９．９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ（２４３．６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２２７．１６ｍ
ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）の、ＤＭＦとＣＨ2Ｃｌ2の混合物中の溶
液に懸濁した。この混合物を２０時間振とうし、液体を抜き取った。この樹脂２
１８をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
【１４１９】
【化３３９】
【１４２０】 上記樹脂（５００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にピペリジン−ＤＭＦ溶液（５０
％ｖ／ｖ、４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を４時間振とうした。この樹脂を
ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この樹脂にＴＭＯＦ及びイソブチル
アルデヒド（１０８．１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を加えた。
この混合物を４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そして新鮮なＴ
ＭＯＦ及びイソブチルアルデヒドを加えた。次にこの混合物を１２時間振とうし
た。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＭｅＯＨ−１％ＡｃＯＨ中に取り、そ
してＮａＣＮＢＨ3（１５０．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂
を６時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ
−Ｅｔ3Ｎ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この樹脂をＤＭＦ中に
取り、そして３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（１
４１．４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（２０９．７８ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５８．１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０８ｍ
Ｌ）を加えた。次に、この樹脂を２４時間振とうし、次いで液体を抜き取った。
この樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この樹脂にＴＦＡのＣＨ 2 Ｃｌ2溶液（３０％ｖ／ｖ、３ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を５時間振とう
した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣をＳｅｐ−Ｐ
ａｋカラムで精製した。溶媒を除去した後、残渣にＥｔ2Ｏを加えそして固形物
を集めて、１５ｍｇの２１９を結晶性固形物として得た。
【１４２１】 （実施例１９４）
【１４２２】
【化３４０】
【１４２３】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（１．０ｇ、負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ
２５ｍＬ中に取り、そして６−ブロモヘキサン酸（１６９ｍｇ、０．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＤＩＣ（２２０ｍｇ、０．２
７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの樹脂を１４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そし
てＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次い
で真空下で乾燥した。
【１４２４】 この樹脂に、ＤＭＦ １５ｍＬ中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタンアミン（２２７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（２
３２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を室温で１４時間振とうした
。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及
びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフ
ェニルブルー試験で陽性を示した。
【１４２５】 上記樹脂をＤＭＦ ２５ｍＬ中に取り、そしてｏ−トリルウレイド−３−メト
キシフェニル酢酸（２４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
５分間振とうした。ＰｙＢｒＯＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥ
Ａ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
１４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、Ｃ
Ｈ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。
この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陰性を示した。
【１４２６】 次に、上記樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦＡ中に取り、そして４時間振とう
した。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出物を集めた。この樹脂を新
鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振とうした。この樹脂から液体を抜き
取り、そしてこの溶出物を集め、そして最初のフラクションと合わせた。溶媒を
真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した、収量 ５
６ｍｇの２２０。
【１４２７】 （実施例１９５）
【１４２８】
【化３４１】
【１４２９】 テンタゲルＰＨＢ樹脂（負荷：０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）１グラムをＤＭＦ ２
５ｍＬ中に取り、そしてＦｍｏｃ−７−アミノヘプタン酸（３１９ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ）を加えた。この樹脂を５分間振とうし、次いでＤＩＣ（２２０ｍｇ
、０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を２４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き
取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗
浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陰性を
示した。この樹脂をＤＭＦ中２０％のピペリジン中に取り、そして４時間振とう
した。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、ＣＨ3ＯＨ（３回
）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。この樹脂はブロ
モフェニルブルー試験で陽性を示した。
【１４３０】 上記樹脂をＤＭＦ ２５ｍＬ中に取り、そしてｏ−トリルウレイド−３−メト
キシフェニル酢酸（２４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
５分間振とうした。ＰｙＢｒＯＰ（４０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥ
Ａ（１２３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの樹脂を
１４時間振とうした。この樹脂から液体を抜き取り、そしてＤＭＦ（３回）、Ｃ
Ｈ3ＯＨ（３回）及びＣＨ2Ｃｌ2（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。
この樹脂はブロモフェニルブルー試験で陰性を示した。
【１４３１】 次に、上記樹脂をＣＨ2Ｃｌ2中９０％のＴＦＡ中に取り、そして４時間振とう
した。この樹脂から液体を抜き取り、そしてこの溶出物を集めた。この樹脂を新
鮮なＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして３０分間振とうした。この樹脂から液体を抜き
取り、そしてこの溶出物を集め、そして最初のフラクションと合わせた。溶媒を
真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した、収量 ６
６ｍｇの２２１。
【１４３２】 （実施例１９６）
【１４３３】
【化３４２】
【１４３４】 オキサリルクロリド（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）
溶液にＤＭＳＯ（２．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間かけて滴下し
て加えた。この溶液にＮ−Ｂｏｃ−プロリノール（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を
１５分間かけて滴下して加えた。この反応物を−７８℃で３時間撹拌し、そして
その後冷１Ｎ ＨＣｌ添加によって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、
乾燥しそして真空下で濃縮して、粗製のプロリノールを得、そしてこれをクロマ
トグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて所望の生成物３．８ｇ
を得た。
【１４３５】 （トリフェニルホスホラニリデン）ブタン酸メチル（６．９ｇ、１９ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を生成させた。ＬｉＨＭＤＳ（２．０Ｍ溶液１０
ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そしてその後１時間撹拌した。次に、
上記プロリナール（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてこの混合物
を室温にまで４時間かけて温めた。この反応物は１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を
停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して粗製のア
ルケンを得、そしてこれをクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）にかけて所望の生成物２．９ｇを得た。
【１４３６】 上記アルケンの水素添加は、このアルケン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（２０ｍＬ）中に入れ、そして触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、続いて４
０ｐｓｉで４時間パール水素添加し、そしてこの得られたアルカンは精製しない
で使用した。１：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を室温で加えてＢｏｃ基を除去した。
この反応物を２時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。この粗製のアミン
１．９ｇはそれ以上精製しないで使用した。
【１４３７】 上記の遊離アミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶
液を生成させた。この溶液にＥＤＣＩ（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ
（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−ｏ−トリルウレイド−３−メトキシフェニ
ル酢酸（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４時間
撹拌し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３
回抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製のアミドをクロマトグラ
フィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて所望の生成物１．９５ｇを得た
。
【１４３８】 上記エステル（１．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ中に
取り、そしてＬｉＯＨを室温で加えた。次に、この反応混合物を３時間撹拌した
。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した
。次に、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、この固形
物を冷エーテルで磨砕して、１．６５ｇの所望のカルボン酸２２２を得た。
【１４３９】 （実施例１９７）
【１４４０】
【化３４３】
【１４４１】 ８−アミノオクタン酸メチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１：１のジオキサ
ン：水（１００ｍＬ）中溶液にＢｏｃ無水物（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＫ 2 ＣＯ3（１０ｇ）を加えた。この溶液を室温で１４時間撹拌した。次にこの反応
物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥し、そして真空下で
濃縮した。この粗製のカルバメートをクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）にかけて、所望の生成物２．７ｇを得た。
【１４４２】 上記のＢｏｃ保護アミンは、このアミンをＴＨＦ（７５ｍＬ）中に入れ、続い
てＬｉＨＭＤＳ（２．０Ｍ溶液２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次
いでこの溶液を３０分間撹拌しそしてヨウ化メチル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）
を一度に加え、この反応混合物を一夜室温に温めることによってメチル化した。
この反応物は１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し
、乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製のメチル化カルバメートをクロマ
トグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて所望のジメチル生成物
１．９ｇを得た。
【１４４３】 上記のＢｏｃ基は、１：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を室温で添加して除去した。
この反応物を２時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。この粗製のアミン
９００ｍｇはそれ以上精製しないで使用した。
【１４４４】 上記の遊離アミン（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ
）溶液を生成させた。この溶液にＥＤＣＩ（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＭＡＰ（５６７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び４−ｏ−トリルウレイド−３−メト
キシフェニル酢酸（１．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混
合物を４時間撹拌し、そしてその後１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させ、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗製のアミドを
クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて所望の生成物１．
２ｇを得た。
【１４４５】 上記エステル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ中に取
り、そしてＬｉＯＨを室温で加えた。次に、この反応混合物を３時間撹拌した。
この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。
次に、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次に、この固形物
を冷エーテルで磨砕して、１．０１ｇの所望のカルボン酸２２３を得た。
【１４４６】 （実施例１９８）
【１４４７】
【化３４４】
【１４４８】 ４−アミノフェニル酢酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃｌ2：ア
セトン（１００ｍＬ）中懸濁液にイソシアン酸ｏ−トリル（８．８ｇ、６６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、そしてこの時点で白色の沈殿
物が形成されていた。この沈殿物をろ取し、そしてこの固形物を１：１のＣＨ2
Ｃｌ2：アセトンで十分に洗浄した。この固形物を熱メタノールで再結晶しそし
て真空下で乾燥して、１４．１ｇ（収率７５％）の所望の４−（ｏ−トリルウレ
イド）フェニル酢酸２２４を得た。
【１４４９】 （実施例１９９）
【１４５０】
【化３４５】
【１４５１】 ２−アミノ−４−チアゾール酢酸（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃ
ｌ：アセトン（１００ｍＬ）中懸濁液にイソシアン酸ｏ−トリル（３．５ｇ、２
６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８時間加熱還流し、そしてこの時点で黄色
の沈殿物が形成されていた。この沈殿物をろ取し、そしてこの固形物を１：１の
ＣＨ2Ｃｌ2：アセトンで十分に洗浄した。この固形物を熱メタノールで再結晶し
そして真空下で乾燥して、４．８ｇ（収率６６％）の所望の２−（ｏ−トリルウ
レイド）−４−チアゾール酢酸２２５を得た。
【１４５２】 （実施例２００）
【１４５３】
【化３４６】
【１４５４】 ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．２５ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ中に取った。臭化ベンジル（４．７５ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ、３
．３０ｍＬ）及びＣｓ2ＣＯ3（１６．４５ｇ、５０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そ
してこの反応物を５０℃に２時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そして１
Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして
溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。
（ヘキサン〜８：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 ８．９０ｇの２２６。
【１４５５】
【化３４７】
【１４５６】 ３−ブロモ−４−ベンジロキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、５．２１ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ中に取り、そしてこの溶液を０℃に冷却した。Ｂ
Ｈ3−ＴＨＦ（１０．４１ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジ
で加えた。次にこの反応混合物を室温に温め、次いで１２時間加熱還流した。こ
の溶液を０℃に冷却し、そしてメタノールを徐々に加えた。ガスの発生が観察さ
れなくなったとき、溶液を室温に温めそして過剰の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた
。Ｂｏｃ2Ｏ（１．２５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物
を室温で１２時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（７：１の酢酸エチル−ヘキサン
）収量 １．８０ｇの２２７
【１４５７】
【化３４８】
【１４５８】 Ｂｏｃ−保護ベンジルアミン（１．８０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下
で乾燥ＴＨＦに溶解した。この反応物を−７８℃に冷却した。リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（１３．７７ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）を１０分間か
けて加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．
９５ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ、０．８６ｍＬ）を急速に加えた。この反応物を
室温にまで徐々に温めそして一夜撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ
、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。この溶液をろ過し、そして溶媒を
減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（７：
１のヘキサン−酢酸エチル）収量 １．７０ｇの２２８。
【１４５９】
【化３４９】
【１４６０】 ４−（Ｎ−メチル−Ｂｏｃ−アミノメチル）−２−ブロモベンジロキシフェノ
ール（１．７０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加圧管に入れた。次に、この管にＤＭ
Ｆ、酢酸ナトリウム（０．３８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（０．３５ｇ
、０．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）
を入れた。この管にアルゴンを１０分間さっと流し、そしてその後アクリル酸メ
チル（０．４０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）を加えた。この管を密封
し、そして１３５℃に２４時間加熱した。この反応物を０℃に冷却し、そして管
を徐々に開けた。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチル
で３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾
燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーで単離した。（６：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 １
．１２ｇの２２９
【１４６１】
【化３５０】
【１４６２】 上記不飽和エステル（３０７．４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中
に取り、そして過剰のＴＦＡを加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去しそして残渣を高度の真空下で乾燥した。溶媒を除去し、そし
て残渣を酢酸エチル中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層
を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そし
て溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＤＭＦ中に取り、そしてＨＯＢ
ｔ（１１０．９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェ
ニルウレイド）フェニル酢酸（２５８．３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＥＤ
ＣＩ（１５７．２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２４時間
撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した
。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）収量 ２９６．３０ｍｇの２３０
【１４６３】
【化３５１】
【１４６４】 上記不飽和エステル（２９６．３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中
に取りそしてアルゴン下でＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を加えた。アルゴン雰囲気を１
気圧の水素で置き換え、そして２４時間撹拌した。水素雰囲気を除去しそしてア
ルゴンで置き換えた。セライトでろ過して触媒を除き、そしてこのセライトパッ
ドを酢酸エチルで３回洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。1Ｈ−ＮＭＲは所望
の生成物だけを示した。更なる精製は必要でなかった。収量 ２３３．００ｍｇ
の２３１
【１４６５】
【化３５２】
【１４６６】 上記エステル（２３３．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（４
：１）中に取り、そしてＬｉＯＨ（９４．４１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注
ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で
洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下
で除去した。生成物をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄し、そして高度の真
空下で乾燥した。収量 ２１１．５８ｍｇの２３２
【１４６７】 （実施例２０１）
【１４６８】
【化３５３】
【１４６９】 上記カルボン酸（６５．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をベンゼン中に取り、
そしてパラトルエンスルホン酸（１０．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた
。ディーン−スタークのトラップを加え、そしてこの溶液を２４時間加熱還流し
た。この反応物を室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ3中に注いだ。有機層を
分離し、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩
水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減
圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン−
酢酸エチル〜酢酸エチル）で単離した。収量 ２９．００ｍｇの２３３
【１４７０】 （実施例２０２）
【１４７１】
【化３５４】
【１４７２】 ５−ブロモニコチン酸（５．１５ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に取
り、そしてＨ2ＳＯ4（１ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を２４時間加熱還流した
。この溶液を室温に冷却しそして濃縮した。次にこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ3に
加え、そして水性層をＥｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この生成物は次の工程用に十
分に純粋であった。収量 ５．４２ｇの２３４
【１４７３】
【化３５５】
【１４７４】 ５−ブロモニコチン酸エチル（５．４０ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を９５％の
ＥｔＯＨ中に取り、そしてＮａＢＨ4（８．３１ｇ、２２５．６９ｍｍｏｌ）を
室温で徐々に加えた。添加後、この溶液を室温で２４時間撹拌した。この溶液に
水を徐々に加え、次いでこの混合物を４時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去
し、そして水性層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィーで単離した。（２：１の酢酸エチル−ヘキサン）収量 ２．１２ｇの
２３５
【１４７５】
【化３５６】
【１４７６】 上記のベンジルアルコール（２．１２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ中
に取り、そしてこの溶液にＨＣｌ（ガス）を１０分間吹き込んだ。この溶液を室
温で１時間撹拌し、そしてその後固形物をろ過して集めた。この固形物をＥｔ2
Ｏで洗浄しそしてその後乾燥した。このＨＣｌ塩をＳＯＣｌ2に加え、そしてこ
の混合物を１．５時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、そしてＥｔ2Ｏ
を加えて生成物を沈殿させた。固形物をろ過して集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そし
て真空下で乾燥した。収量 ２．４２ｇの２３６
【１４７７】
【化３５７】
【１４７８】 上記のベンジルクロリド（２．４２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＮＨ2（７
５．９ｍＬ、ＥｔＯＨ中２．５Ｍ）に室温で１時間かけて加えた。この反応物を
室温で４８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3に加えた
。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量 １．１９ｇの２３７
【１４７９】
【化３５８】
【１４８０】 上記の３−ブロモ−５−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−ピリジン（１．１９
ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に取り、そしてトリエチルアミン（０．９０
ｇ、１．２４ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ2Ｏ（１．５５ｇ、７
．１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌した。こ
の溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を
ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２％のメタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）で単離した。収量 １．６ｇの２３８
【１４８１】
【化３５９】
【１４８２】 ａ−メチルアクリル酸のナトリウム塩（５．００ｇ、４６．２７ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦに溶解し、そしてベンジルブロミド（８．７０ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。次いで炭酸カリウム（７．０３ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を加
え、そしてこの溶液を５０℃に２４時間加熱した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に
注ぎ、そして水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、
食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒
を減圧下で注意しながら除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２
％のメタノール−ペンタン）で単離した。収量 ６．９３ｇの２３９
【１４８３】
【化３６０】
【１４８４】 ３−ブロモ−５−（Ｎ−メチル−Ｂｏｃ−アミノメチル）−ピリジン（７００
．００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加圧管に入れた。次に、この管にＤＭＦ、ト
リエチルアミン（２６０．０５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）、ｄｐ
ｐｐ（１９３．８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（１０５．
５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れた。この管にアルゴンを１０分間さっと流
し、次いでメタクリル酸ベンジル（４５２．８６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加
えた。この管を密封し、そして１３５℃に２４時間加熱した。この反応物を０℃
に冷却し、そして管を徐々に開けた。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして
水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次
いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した
。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（６：１のヘキサン−酢
酸エチル）収量 ７８５．２３ｍｇの２４０
【１４８５】
【化３６１】
【１４８６】 上記不飽和エステル（３９２．６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中
に取り、そして過剰のＴＦＡを加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、そして残渣を高度の真空下で乾燥した。溶媒を除去し、そ
して残渣を酢酸エチル中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機
層を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＤＭＦ中に取り、そしてＨＯ
Ｂｔ（１４７．５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（Ｎ’−フ
ェニルウレイド）フェニル酢酸（３４２．６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＥ
ＤＣＩ（２０８．９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２４時
間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し
た。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）３６３．７９ｍｇの２４１
【１４８７】
【化３６２】
【１４８８】 上記不飽和エステル（３６３．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ中
に取りそしてアルゴン下でＰｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ）を加えた。アルゴン雰
囲気を１気圧の水素で置き換え、そして２４時間撹拌した。水素雰囲気を除去し
てアルゴンで置き換えた。セライトでろ過して触媒を除き、そしてこのセライト
パッドを酢酸エチルで３回洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。1Ｈ−ＮＭＲは
所望の生成物だけを示した。この固形物をエーテルで洗浄し、そしてその後高度
の真空下で乾燥した。収量 ２５４．７９ｍｇの２４２
【１４８９】 （実施例２０３）
【１４９０】
【化３６３】
【１４９１】 ３−シアノベンズアルデヒド（９．４１ｇ、７１．７６ｍｍｏｌ）をエタノー
ル中に取り、そして０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（２．７１ｇ、７１．７６ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め
そして１時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に徐々に注ぎ、そして水性
層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残
渣をＤＭＦ中に取り、そしてイミダゾール（２．０８ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ）
を加えた。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．６１ｇ、１６．７８ｍｍｏ、４．３６
ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を室温で１２時間撹拌した。この溶液を１Ｎ
ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして
溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。
（７：１のヘキサン−酢酸エチル〜４：１のヘキサン−酢酸エチル）収量 １６
．２３ｇの２４３
【１４９２】
【化３６４】
【１４９３】 上記のシリル保護３−シアノベンジルアルコール（８．５０ｇ、３４．３６ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチル中に取り、そしてＢｏｃ2Ｏ（８．２５ｇ、３７．７９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、そしてパール容器を水素で５
０ｐｓｉに加圧した。この容器を２４時間振とうし、次いでアルゴンをさっと流
して水素を除き、そしてセライトパッドでろ過して触媒を除去した。このセライ
トを酢酸エチルで３回洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物フラッシ
ュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン−酢酸エチル）で単離した。収量
１１．１０ｇの２４４
【１４９４】
【化３６５】
【１４９５】 上記のＯ−シリル−Ｎ−Ｂｏｃ−保護ベンジルアルコール（５．００ｇ、１４
．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ中に溶解した。この反応物を−７８
℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２．６７ｍＬ、４
２．６７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹
拌し、次いでヨードメタン（６．０６ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）
を急速に加えた。この反応物を室温にまで徐々に温め、そして一夜撹拌した。こ
の反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。
この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーで単離した。（２％の酢酸エチル−ヘキサン）収量 ４．７ｇの２
４５
【１４９６】
【化３６６】
【１４９７】 上記のＯ−シリル−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル保護ベンジルアルコール（４．７ｇ、
９．６０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ及びＴＢＡＦ（１４．３９ｍＬ、ＴＨＦ中１
．０Ｍ）中に取った。この溶液を４時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の不存在を
示した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回
抽出した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーで単離した。（４：１のヘキサン−酢酸エチル〜１：１
のヘキサン−酢酸エチル）収量 ２．３９ｇの２４６
【１４９８】
【化３６７】
【１４９９】 上記のＮ−メチルＢｏｃ保護ベンジルアルコール（１．００ｇ、３．９８ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に取った。トリフェニルホスフィン（１
．４６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えそしてこの溶液を０℃に冷却した。乾燥Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2に溶解した四臭化炭素（１．８５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を１０分間か
けて加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。
残渣をＥｔ2Ｏ中に取り、そして得られた固形物をろ過して除き、そしてろ液を
集めそして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
２％のエーテル−ペンタン）で単離した。収量 １．１５ｇの２４７
【１５００】
【化３６８】
【１５０１】 ＬＨＭＤＳ（３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で乾
燥ＤＭＥ中に取った。乾燥ＤＭＥに溶解した酪酸メチル（３００ｍｇ、２．９４
ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ）を上記ＬＨＭＤＳに１５分間かけて加え、そしてこの
溶液を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＤＭＥに溶解した３−Ｎ−メチル−Ｎ−
Ｂｏｃ保護ベンジルブロミド（１．０２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を上記のエノレ
ート溶液に１５分間かけて加え、次いでこの溶液を−２０℃にまで徐々に温め、
そして４時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢
酸エチルで３回抽出した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（３％の酢酸エチル−ヘキ
サン）収量 ４１４ｍｇの２４８
【１５０２】
【化３６９】
【１５０３】 上記Ｂｏｃエステル（１２１．６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中
に取り、そして過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。次に、この反応物を２時間撹
拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に取りそして飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した
。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＤＭ
Ｆ中に取り、そしてＨＯＢｔ（５４．１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３−メト
キシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（１２５．７４ｍｇ、０．
４０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７７．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応物を２４時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層
を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭ
ｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成
物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）収量 １６５．
２０ｍｇの２４９
【１５０４】
【化３７０】
【１５０５】 上記エステル（１６５．２０、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール−水（４：１
）中に取りそしてＮａＯＨを加えた。次に、この反応物を５０℃に２時間加熱し
た。ＴＬＣ（酢酸エチル）は出発物質の不存在を示した。この反応物を室温に冷
却した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。
この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。収量 １２０．００ｍｇの２５０
【１５０６】 （実施例２０４）
【１５０７】
【化３７１】
【１５０８】 ブチロラクトン（２５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２２３．２０ｍＬ）をＴＨ
Ｆ中のＬＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）にアルゴン下、−７８
℃で１０分間かけて加えた。この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＤＭＥ
に溶解した３−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ保護ベンジルブロミド（９９１．２４ｍ
ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を上記のエノレート溶液に１５分間かけて加え、次いで
この溶液を室温にまで徐々に温め、そして１２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ
ＨＣｌ中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチルで３回抽出した。この溶液をろ過
し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで
単離した。（４：１のヘキサン−酢酸エチル〜１：１の酢酸エチル−ヘキサン）
収量 ５０１．１８ｍｇの２５１
【１５０９】
【化３７２】
【１５１０】 上記Ｂｏｃエステル（２５０．００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2中
に取り、そして過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。次いで、この反応物を１２時
間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に取りそして飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥
した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2−
ＤＭＦ中に取り、そしてＨＯＢｔ（１１６．４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３
−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル酢酸（２７０．３３ｍｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１６５．０６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応物を２４時間撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し
、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去
した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（酢酸エチル）収量
１１９．００ｍｇの２５２
【１５１１】 （実施例２０５） ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸
【１５１２】
【化３７３】
【１５１３】 Ｎ−メチルエタノールアミン（３．１０ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ
（１１．８０ｍＬ、８４．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−Ｈ2Ｏ（３：１、ｖ／ｖ、
４０ｍＬ）中の撹拌して冷却した（０℃）溶液にクロロギ酸ベンジル（２５．４
０ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ）の３０％トルエン溶液を１５分間かけて滴下して加
えた。得られた混合物を室温で１日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ
）、次いでＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、４．６７ｇ（５４％）のＮ−メチル−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）エタ
ノールアミンを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．８
２（ｂｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７７
（ｂｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【１５１４】 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（２．０１ｇ、１０．２５ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）エタノールアミン（２．
１１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３．２６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ中撹拌溶液にＤＩＡＤ（２．６５ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、
そしてこの反応混合物を一夜加熱還流した。この混合物を留去し、そして残渣を
、溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用して短いカ
ラムのシリカゲルクロマトグラフィーに付して、３−メトキシ−４−［２−メチ
ル−２−（ベンジロキシカルボニル）アミノエトキシ］安息香酸エチルを粗製生
成物として得た。
【１５１５】 上記の粗製生成物（５．２０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ
）溶液にＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を５％Ｐｄ／Ｃで４時間水
素添加した。この混合物をろ過して触媒を除去し、そしてろ液を留去した。残渣
をＣＨＣｌ3で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１０：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５１０ｍｇ（
２工程で２０％）の３−メトキシ−４−（２−メチルアミノエトキシ）安息香酸
エチルを黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．３９（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８２（ｂｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、
３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．
６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）。
【１５１６】 ３−メトキシ−４−（２−メチルアミノエトキシ）安息香酸エチル（５１０ｍ
ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中撹拌溶液に３−メトキシ−４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオロフェ
ニルエステル（９００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．４２０ｍＬ
、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２日間撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、
そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。留去後、残渣を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（５０：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８８
０ｍｇ（８５％）の３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキ
シ］安息香酸エチルを無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ １．３７〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３及び
３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．７
５〜３．８７（ｍ，６Ｈ）、４．０６〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．
３９（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜８．０８（ｍの連続，１２Ｈ）。
【１５１７】 ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸エチ
ル（８８０ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を一夜還流下で加熱し
た。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固形物を集めた
。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3から再結晶して、２５３を白色の粉
末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７００ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
ｄ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．９１及び３．１２（ｓ
，３Ｈ）、３．５３〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８４
（ｓ，３Ｈ）、４．１６〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜８．５６（ｍの連
続，１２Ｈ）、１２．６８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ+ ＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ7・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．３
３；Ｈ、６．１６；Ｎ、６．６３。測定値：Ｃ、６２．１７；Ｈ、６．０５；Ｎ
、７．５７。
【１５１８】 （実施例２０６） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］イソフタル酸
【１５１９】
【化３７４】
【１５２０】 Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニルエタノールアミン（１．０５ｇ、５
．０２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１．０５ｇ、５．０
０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１．５９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（１．２８ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
次に、得られた混合物を還流下で一夜加熱した。室温に冷却した後、この混合物
を留去した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、そして５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加
えた。得られた混合物を撹拌して１気圧で２時間水素添加した。この混合物をろ
過して触媒を除去し、そしてろ液を留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3
−ＭｅＯＨ（３０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、４８０ｍｇ（２工程で３６％）の４−（２−メチルアミノエトキ
シ）イソフタル酸ジメチルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ
１．６８（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｍ，２Ｈ
）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２１〜４．２３（ｍ，
２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４、８．８Ｈｚ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）、ｍ／ｚ ２６８（Ｍ+＋１）。
【１５２１】 ４−（２−メチルアミノエトキシ）イソフタル酸ジメチル（４１０ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中撹拌溶液に３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオロフェニルエス
テル（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３４０μｌ、２．４４ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。この溶液を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、７８０ｍｇ（９５％）の４−［２−［３−
メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］
メチルアミノエトキシ］イソフタル酸ジメチルを結晶性の粉末として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．
５９（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、
３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．２８
（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜８．４８（ｍの連続，１２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５６４（Ｍ+＋１）。
【１５２２】 ４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノエトキシ］イソフタル酸ジメチル（７８０ｍｇ
、１．３８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３
０ｍＬ）を加えた。次に、得られた混合物を還流下で一夜加熱した。この混合物
を氷−１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製
の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3から再結晶して、４２０ｍｇ（５７％）の４−
［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］イソフタル酸２５４を白色の結晶性粉
末として得た。融点１３９〜１４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１７００ｃｍ-1；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ ２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３
．６２〜３．８６（ｍ，合計８Ｈ）、４．２４〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．７
４〜８．５８（ｍの連続，合計１２Ｈ）、１２．９１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ8・２．５
ＨＣｌとして）：Ｃ、５３．６６；Ｈ、５．０７；Ｎ、６．７０。測定値：Ｃ、
５３．８０；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．７０。
【１５２３】 （実施例２０７） ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］アミノエトキシ］安息香酸
【１５２４】
【化３７５】
【１５２５】 ２−エタノールアミン（５．１６ｇ、８４．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２３
．５０ｍＬ、１６８．６０ｍＬ）のジオキサン−Ｈ2Ｏ（１／１、１６０ｍＬ）
溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（２３．４０ｍＬ、１０１．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下
して加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物をＣＨＣ
ｌ3で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。分離
した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、１１．８６ｇ（８７％）のＮ
−Ｂｏｃ−２−エタノールアミンを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ １．４５（ｓ，９Ｈ）、３．２９〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３
．７２（ｍ，２Ｈ）。
【１５２６】 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．４６ｇ、７．４４ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−Ｂｏｃエタノールアミン（１．１９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ 3 （２．５３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＡ
Ｄ（１．９０ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその後、得られた混合物
を還流下で一夜加熱した。この混合物を留去して、粗製のゴム状物を得た。この
粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解した。得ら
れた混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして
残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、１．６１ｇ（２工程で９０
％）の３−メトキシ−４−（２−アミノエトキシ）安息香酸エチルを黄色の油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ）、３．１４〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜
４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）。
【１５２７】 ３−メトキシ−４−（２−アミノエトキシ）安息香酸エチル（２５０ｍｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニル酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（５００ｍｇ、１．０４
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（２１０μｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、そ
して得られた混合物を２日間撹拌した。この混合物に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２
０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流下で一夜
加熱した。冷却後、この混合物を留去しそして１Ｎ ＨＣｌを加えてこの残渣を
で酸性化した。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、そして抽出物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。得られた粗製の固形物をＣＨＣｌ3か
ら再結晶して、１１０ｍｇ（２工程で２０％）の３−メトキシ−４−［２−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］アミノエトキシ］安息香酸２５５を白色の結晶性粉末として得た。融点１８０
〜１８１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６８７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ
２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．
４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、
４．０６〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜８．５５（ｍの連続，合計１２Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29Ｎ 3 Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．７８；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．１３。
測定値：Ｃ、６２．４６；Ｈ、５．６９；Ｎ、８．０３。
【１５２８】 （実施例２０８） ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸
【１５２９】
【化３７６】
【１５３０】 ３−メトキシ−４−（２−アミノエトキシ）安息香酸エチル（１．９３ｇ、８
．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．００ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）溶液にＴＦＡＡ（１．３５ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、そして飽
和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ及び食塩水で連続して洗浄した。抽出物を
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、１．２２ｇ（４５％）の３−メトキシ−４
−（２−Ｎ−トリフルオロアセトアミドエトキシ）安息香酸エチルを油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
、３．７７〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．１８〜４．２
０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ+）、２
９０（Ｍ+−ＯＥｔ）。
【１５３１】 ３−メトキシ−４−（２−Ｎ−トリフルオロアセトアミドエトキシ）安息香酸
エチル（１．２０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液にＫ 2 ＣＯ3（０．９８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（０．４３ｍＬ、５．３８
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２日間撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で連続して洗浄し、そしてＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去しそして残渣を、溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、９９０ｍｇ（７６％）の３−メトキシ−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−
トリフルオロアセトアミド）エトキシ安息香酸エチルを黄色の結晶性固形物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．２８〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．
３７〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、３．６４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３
．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．３０（ｍ，２Ｈ）
、４．３４〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、
８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ+＋１）。
【１５３２】 ３−メトキシ−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリフルオロアセトアミド）エ
トキシ安息香酸エチル（９９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−
Ｈ2Ｏ（２：１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（５６０ｍｇ、
４．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。得られた混
合物をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3 、食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、８００ｍｇ（
定量的収量）の３−メトキシ−４−（２−エチルアミノエトキシ）安息香酸エチ
ルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７６（ｂｓ，１
Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４
．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０
、８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２６８（Ｍ+＋１）。
【１５３３】 ３−メトキシ−４−（２−エチルアミノエトキシ）安息香酸エチル（２９０ｍ
ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（５０２ｍｇ、１
．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（２５０μｌ、１．
７９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒を留去しそして残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４０
：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５
５０ｍｇ（９３％）の３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］
安息香酸エチルを非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．
１１〜１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ
，３Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７５（ｍ，７Ｈ）
、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３
９（ｍ，２Ｈ）、６．３４〜８．０７（ｍの連続，合計１２Ｈ）。
【１５３４】 ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸エチル（５
５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１５ｍＬ）を加えた。次に、得られた混合物を還流下で２日間加熱した。こ
の混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物を
ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3から再結晶して、１８２ｍｇ（３５％）の３−メトキシ−
４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸２５６を白色の結晶性粉末と
して得た。融点１１５〜１１８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １．０２〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ
）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．８９（ｍ，１０Ｈ）、４．１１〜４
．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７１〜８．５６（ｍの連続，合計１２Ｈ）、１２．６
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋１）；元素分析：
計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ7・３／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．４３；Ｈ、６．３
３；Ｎ、７．６５。測定値：Ｃ、６３．３４；Ｈ、６．２８；Ｎ、７．２８。
【１５３５】 （実施例２０９） ３−ニトロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］アミノエトキシ］安息香酸
【１５３６】
【化３７７】
【１５３７】 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（５．１８ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）の
ベンゼン−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ、１４０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣＨＮ 2 （１４．１０ｍＬ、２８．２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ溶液）を室温で加え
、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物を留去しそして残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、４．１８ｇ（７５％）の３−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを黄色
の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ３．９５（ｓ，３Ｈ
）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．０
、８．８Ｈｚ）、８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１０．８９（ｓ，１
Ｈ）。
【１５３８】 ３−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．９８ｇ、１０．０４ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−Ｂｏｃエタノールアミン（１．６３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）及びＰ
Ｐｈ3（３．４３ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に
ＤＩＡＤ（２．５７ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその後この反応
混合物を還流下で一夜加熱した。得られた混合物を留去してゴム状物を得た。こ
の残渣の粗製ゴム状物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解
し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、
そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩
水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で留去して油状残渣を
得、そしてこれを、溶出剤としてＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０
：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９
３０ｍｇ（２工程で２７％）の３−ニトロ−４−（２−アミノエトキシ）安息香
酸メチルをゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ３．１６〜３．
１９（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９０及び３．９４（
ｓ，３Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．２４（ｍ，１Ｈ
）、６．８９〜６．９１及び７．１１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、８．０３〜８．
１９及び８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．５２及び８．８６（ｍ，１Ｈ）。
【１５３９】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
のペンタフルオロフェニルエステル（１．８６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及び３−
ニトロ−４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチル（０．９３ｇ、３．８７ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（０．９０ｍＬ、６．４６
ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物を０．５
Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた固形物を集めた。この粗製の固形物をＴＨ
Ｆ−０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１／１、２０ｍＬ）に溶解し、そして得られた混合
物を還流下で一夜加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−Ｅｔ
ＯＨから再結晶して、６０ｍｇ（２工程で３％）の３−ニトロ−４−［２−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］アミノエトキシ］安息香酸２５７を黄色の結晶性固形物として得た。融点１１
２〜１１５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．
３７〜３．６６（ｍ，７Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．３０（ｍ
，１Ｈ）、６．７４〜８．５６（ｍの連続，合計１２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５２３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ8・３／２Ｈ2Ｏとし
て）：Ｃ、５６．８３；Ｈ、５．３２；Ｎ、１０．２０。測定値：Ｃ、５６．６
６；Ｈ、４．９０；Ｎ、９．３３。
【１５４０】 （実施例２１０） ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸
【１５４１】
【化３７８】
【１５４２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸のペンタフルオロフェニルエステル（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３
−メトキシ−４−（２−エチルアミノエトキシ）安息香酸エチル（７８ｍｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加
え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１６０ｍｇ（定量的収量
）の３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸エチル
を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．１３〜１．２３（ｍ，
３Ｈ）、１．３７〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜３．８９（ｍ，１２Ｈ）
、４．０９〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７
０〜８．２１（ｍの連続，合計１２Ｈ）。
【１５４３】 ３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸エチル（
１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流下で一夜加熱した。こ
の混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形物を
ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、７０ｍｇ（４６％）の３
−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］エチルアミノエトキシ］安息香酸２５８を黄色
の結晶性粉末として得た。融点１０５〜１１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６８７ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １．００〜１．１０（ｍ，３Ｈ）、２．
４８（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．８１（ｍ，１０Ｈ）、４．１３〜４．１４（
ｍ，２Ｈ）、６．７０〜９．１５（ｍの連続，合計１２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ５４０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30ＦＮ3Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏ
として）：Ｃ、６１．３１；Ｈ、５．８２；Ｎ、７．４７。測定値：Ｃ、６１．
０５；Ｈ、５．８２；Ｎ、７．４７。
【１５４４】 （実施例２１１） ４−［４−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル］アセチル−１−ピペラジニル安息香酸
【１５４５】
【化３７９】
【１５４６】 １−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ
）、４−フルオロ安息香酸エチル（９０３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＫ2Ｃ
Ｏ3（１．１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物を１
２０℃で一夜加熱した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈
し、続いて食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（２０：１〜４：１、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２５７ｍｇ（１４％
）の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−１−ピペラジニル］安息
香酸エチルを淡黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７０１、１６
１２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）、３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５
８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６
．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８、２
．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ 18 Ｈ26Ｎ2Ｏ4として）：Ｃ、６４．５４；Ｈ、７．８４；Ｎ、８．３８。測定値
：Ｃ、６４．３９；Ｈ、７．８９；Ｎ、８．３８。
【１５４７】 ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−１−ピペラジニル］安息香
酸エチル（２４０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中撹拌溶
液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を３時間撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮しそして飽和ＮａＨＣＯ3を加えてこの残渣を塩基性にし、
続いてＣＨＣｌ3（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＣＯ3
で乾燥しそして留去して、１６８ｍｇの４−（１−ピペラジニル）安息香酸エチ
ル（１００％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．
３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
３．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
）、６．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．９１〜７．９４（
２Ｈ，ｍ）。
【１５４８】 ４−（１−ピペラジニル）安息香酸エチル（１７０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ
）及び３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
酢酸（２２９ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）及びＨＯ
Ｂｔ（触媒量）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏ
（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固形物を吸引して集めた。この残渣をＣＨＣｌ 3 −ｎ−ヘキサンから再結晶して、２９０ｍｇ（７５％）の４−［４−［３−メ
トキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセチル−
１−ピペラジニル安息香酸エチルを無色の結晶性粉末として得た。融点２０８〜
２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１１、１６９５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３
．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ
，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、６．７８〜６．９９（４Ｈ，ｍ）、７．１
３〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ34Ｎ4Ｏ5・０
．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６６．７７；Ｈ、６．５４；Ｎ、１０．３８。測定値
：Ｃ、６６．８９；Ｈ、６．３９；Ｎ、１０．４５。
【１５４９】 ４−［４−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル］アセチル−１−ピペラジニル安息香酸エチル（２９０ｍｇ、０．５４
７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：１、ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中撹拌溶液に０
．２５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を
還流下で３時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注
ぎ、そして固形物を吸引して集めた。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結
晶して、１９０ｍｇ（６９％）の４−［４−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセチル−１−ピペラジニル安息香酸
２５９を黄色の結晶性粉末として得た。融点２４０〜２４５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）ｄ ２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．１７〜３．５０（８Ｈ，ｍ）、３．
７２（２Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．９１〜６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７
．１７（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、１２．３０
（１Ｈ，ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ5・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４
．６０；Ｈ、６．２０；Ｎ、１０．７６。測定値：Ｃ、６４．６４；Ｈ、５．８
５；Ｎ、１０．５１。
【１５５０】 （実施例２１２） （Ｒ）−３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１５５１】
【化３８０】
【１５５２】 （Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（３．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及
びＥｔ3Ｎ（６．７０ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ2Ｏ（１：１、ｖ／
ｖ）（４０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（１０．０ｍＬ、０．０
４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして
留去して、６．９１ｇ（９８％）の（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−プロパノールを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３
．４８〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜
３．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １７６（Ｍ+＋１）、１２０（Ｍ + −tＢｕ）。
【１５５３】 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（７．７４ｇ、０．０４ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノー
ル（６．９１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１３．４４ｇ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（
ＤＩＡＤ）（１０．０ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物
を還流下で一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を留去した。この混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を室温
で１時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そ
してＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそし
て留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７．９３ｇ（２工程で７９％）の
（Ｒ）−３−メトキシ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸エチルを
黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９０（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２（ｂｓ，
２Ｈ）、３．４２〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、
３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜４．００（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２５４（Ｍ+＋１）。
【１５５４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（４５９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メ
トキシ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸エチル（２４２ｍｇ、０
．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（２００μｌ、１．
４３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／
ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３６０ｍｇ（
６９％）の（Ｒ）−３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］
安息香酸エチルを無色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．２３〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜４．１３（ｍ，合計１１Ｈ）、４
．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６５〜８．１３（ｍの連続，合計１
２Ｈ）。
【１５５５】 （Ｒ）−３−メトキシ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
エチル（３６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、９：
１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得
られた混合物を還流下で一夜加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ
、そして沈殿物を集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再
結晶して、１７２ｍｇ（５０％）の２６０を白色の結晶性粉末として得た。融点
１６８〜１６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６８７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．
５０〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、
３．８７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７６
〜８．５７（ｍの連続，合計１２Ｈ）、１２．６６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ7・３／４Ｈ 2 Ｏとして）：Ｃ、６２．８５；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．８５。測定値：Ｃ、６
２．７７；Ｈ、５．９５；Ｎ、７．７９。
【１５５６】 （実施例２１３） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］アリルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５５７】
【化３８１】
【１５５８】 ４−（２−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノエトキシ）−３−メトキシ安息香
酸エチル（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．３ｇ、１６．４ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌混合物にアリルブロミド（１４．２ｍＬ、
１６．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を６５℃で４５分間撹拌した
。冷却後、この混合物に水を加えそしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。残渣をＴＨＦ−ＭｅＯ
Ｈ−Ｈ2Ｏ（１：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3
（２．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９５：５〜９
５：５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．９ｇ
（１００％）の４−（２−アリルアミノエトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチ
ルを淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ
１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ
）、３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１８
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１４
．１Ｈｚ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．２２（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ）、５．９２（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２７８、２
８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５５９】 ４−（２−アリルアミノエトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（５７８ｍ
ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニル酢酸（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ
、３．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌混合物
にＥＤＣ（５９６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を
室温で更に１８時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下
で留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜１：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１ｇ（８４％）
の３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］アリルアミノ］エトキシ］安息香酸を淡黄
色のゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．３
９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．５８及び３．６
３（ｓ，合計３Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８３及び３．８７
（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．
３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０４〜５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．７
３（ｍ，１Ｈ）、６．３２及び６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．６９〜６．８５（ｍ
，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．６５
（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５６０】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］アリルアミノ］エトキシ］安息香酸（５０
ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）（２ｍＬ）及
び１Ｎ ＮａＯＨ（０．１３５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で
１５時間そして５０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注
いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の固形物をＣＨＣｌ 3 −ｎ−ヘキサンから再結晶して、３８ｍｇ（７７％）の２６１を白色の結晶性
物質として得た。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１９、２９３９、
１６８７、１６４７、１６０１、１５３５、１４５６、１４１７、１２６９、１
２２３、１０３４、７６０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ
）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ
，８Ｈ）、４．０５（ｂｒ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，３Ｈ）、５．１０〜５．２
５（ｍ，２Ｈ）、５．６５〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６
．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．２０（ｍ，３Ｈ）
、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）
、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１２．７（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ7・０．５
Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．７４；Ｈ、６．１６；Ｎ、７．５５。測定値：Ｃ、
６４．７２；Ｈ、６．０７；Ｎ、７．５５。
【１５６１】 （実施例２１４） ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２−モルホリノ）エチルアミノ］エトキ
シ］安息香酸
【１５６２】
【化３８２】
【１５６３】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］アリルアミノ］エトキシ］安息香酸（９５
０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）中撹拌溶液にＮ−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（５７９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び四酸化オス
ミウム（０．２Ｍ水溶液）（０．４１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＳＯ3を加え、
そしてこの混合物をセライトでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。残渣をＭｅＯ
Ｈ−ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（１：１：１、ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）に溶解し、そして過ヨ
ウ素酸ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し
、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で留去して、８６２ｍｇ（９０％
）の３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−ホルミルメチルアミノ］エトキシ
］安息香酸エチルを淡黄色のゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４
００ＭＨｚ）δ １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９（ｓ，３Ｈ
）、３．３１〜３．９５（ｍ，１１Ｈ）、４．１０〜４．４２（ｍ，５Ｈ）、６
．５１〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．５０（
ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、９．５０（ｍ、１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５６４】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−ホルミルメチルアミノ］エトキシ］
安息香酸エチル（２６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４０ｍＬ
、４．５９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２６３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（３ｍＬ）中撹拌混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（２８８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、そしてこの混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を０℃で加えた。得られた混合物
を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、２１３ｍｇ（７１％）の３−メトキシ−４−［［２−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］−（２−モルホリノ）エチルアミノ］エトキシ］安息香酸エチルを油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．５
２（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．９１（ｍ，１６Ｈ）、４．１１及び４．２８（
ｍ，合計２Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７０〜６．８５
（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、８．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６４９（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【１５６５】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−（２−モルホリノ）エチルアミノ］エト
キシ］安息香酸エチル（２６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及
び１Ｎ ＮａＯＨ（０．９８４ｍＬ）中の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。
この混合物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加して７．４に調節し、そしてＣＨＣｌ3 ：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥しそして真空下で留去した。残渣をＥｔ2Ｏで結晶化させて、１６０ｍｇ
（７８％）の２６２を白色の結晶性物質として得た。融点１２５〜１３０℃；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）、３３４６、２９５６、２９３７、１７０５、１６２２、１５９９
、１５３７、１４５６、１４１７、１２９９、１１１４、１０３２、７５２ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．
４９〜２．６４（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ，１６Ｈ）、４．１３（
ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．１
８（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ8・
２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．５４；Ｈ、６．８１；Ｎ、８．４２。測定値
：Ｃ、５９．７１；Ｈ、６．３５；Ｎ、７．９８。
【１５６６】 （実施例２１５） ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−［２−［４−メチル−１−ピペラジニル］
エチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５６７】
【化３８３】
【１５６８】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−ホルミルメチルアミノ］エトキシ］
安息香酸エチル（２４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０
．４６５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２４０ｍＬ、４．２ｍｍｏ
ｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中撹拌混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（２６３ｍｇ、４．２
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を０℃で加えた。得られた
混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、１９５ｍｇ（７０％）の３−メトキシ−４−［［２
−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチル］−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル］エチルアミノ］エトキシ］
安息香酸エチルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）
δ １．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２９
（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｍ，１２Ｈ）、３．４４〜３．８５（ｍ，１２
Ｈ）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ
）、６．７０〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，
１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．７０（
ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
６６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５６９】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル
］エチルアミノ］エトキシ］安息香酸エチル（１９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（０．８
８５ｍＬ）中の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの
混合物のｐＨを７．４に調節し、そしてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ
）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留
去した。この残渣をＥｔ2Ｏで結晶化して、１４１ｍｇ（７５％）の２６３を白
色の結晶性物質として得た。融点１５５〜１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）、２９３７
、１５３７、７８３ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．
２９（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．８０（ｍ，１５Ｈ）、３．６０〜３．８５（
ｍ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１
Ｈ）、６．７８〜７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｍ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６３２（Ｍ）+；元素分析：計算値（Ｃ34Ｈ43 Ｎ5Ｏ7・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．１６；Ｈ、７．１３；Ｎ、１０．３
２。測定値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、６．８６；Ｎ、９．９７。
【１５７０】 （実施例２１６） ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−［２−シクロプロピルアミノ］エチルアミ
ノ］エトキシ］安息香酸
【１５７１】
【化３８４】
【１５７２】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−ホルミルメチルアミノ］エトキシ］
安息香酸エチル（２６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０
．３２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中撹拌混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（２９０ｍｇ、４．６ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を０℃で加えた。得られた混
合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。残渣を、溶出
剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて、１５６ｍｇ（５５％）の３−メトキシ−４−［［２−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］−［２−シクロプロピルアミノ］エチルアミノ］エトキシ］安息香酸エチ
ルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ０．３５
（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０
（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｒ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６
０〜３．８０（ｍ，１０Ｈ）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ，１Ｈ
）、４．３３（ｂｒ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜７．３０（ｍ
，４Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５７３】 ３−メトキシ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−［２−シクロプロピルアミノ］エチ
ルアミノ］エトキシ］安息香酸エチル（１９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ：ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（０．７５６ｍ
Ｌ）中の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの混合物
のｐＨを７．４に調節し、そしてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した
。この残渣をＥｔ2Ｏで結晶化して、５７ｍｇ（３８％）の３−メトキシ−４−
［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−［２−シクロプロピルアミノ］エチルアミノ］エトキシ］安息
香酸２６４を白色の結晶性物質として得た。融点１３５〜１４０℃；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）、３３２４、２９３７、１５３５、１０３２、７５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ０．５０〜０．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２９（
ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１
Ｈ）、３．５８〜３．８８（ｍ，１１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（
ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．０
１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分
析：計算値（Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ7・３．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．６２；Ｈ、６
．８８；Ｎ、８．６９。測定値：Ｃ、５９．２５；Ｈ、６．２９；Ｎ、８．２９
。
【１５７４】 （実施例２１７） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５７５】
【化３８５】
【１５７６】 ３−クロロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸
【１５７７】
【化３８６】
【１５７８】 ２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチル）エタノールアミン（３．０
１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．
６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（５．６５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）中の冷（０℃）撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（
ＤＩＡＤ）（４．２５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物
を還流下で一夜加熱した。この溶液を留去しそして残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３．９０ｇ（
７２％）の３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エトキシ］安息香酸メチルを淡黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ ３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３
．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１７〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）
、６．８１〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．８
５〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【１５７９】 ３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
エトキシ］安息香酸メチル（３．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ−Ａ
ｃＯＨ（４０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１．９５ｇ、５０重
量％）上、３気圧で２時間水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を飽
和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてこの塩基性の水性層をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩
水で洗浄しそして留去して、３−クロロ−４−（Ｎ−メチルアミノエトキシ］安
息香酸メチルと４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］安息香酸メチルの分
離不可能な混合物、標題化合物（１．６１ｇ）を淡黄色の油状物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．５２〜２．５２及び２．５３〜２．５４（各ｍ
，３Ｈ）、２．９８〜３．００及び３．０３〜３．０５（各ｍ，各２Ｈ）、３．
８８及び３．９９（各ｓ，各３Ｈ）、４．１１〜４．１４及び４．１８〜４．２
０（各ｍ，各２Ｈ）、６．９１〜６．９６及び７．９０〜８．０５（ｍの連続，
合計７Ｈ）。
【１５８０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（３９２ｍｇ）、３−クロロ−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］安
息香酸メチルと４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］安息香酸メチルの混
合物（３０５ｍｇ）、ＥＤＣ（塩酸塩）（３５４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ
）及びＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌
した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中１％の
ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロ
ロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸メチルと４−
［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸メチルの混合物（５５
０ｍｇ）を褐色の非晶性固形物として得た。
【１５８１】 ３−クロロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸メ
チルと４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノエトキシ］安息香酸メチルの上
記混合物（５５０ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中撹
拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流
下で６時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を
集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3中１０％のＭｅＯＨを使用して分離用Ｔ
ＬＣで精製して、２６５（５６ｍｇ、白色の非晶性固形物として）及び２６６（
８８ｍｇ、褐色の非晶性固形物として）を得た。
【１５８２】 （実施例２１８） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５８３】
【化３８７】
【１５８４】 ３−クロロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５８５】
【化３８８】
【１５８６】 ４−［２−（Ｎ−メチル−２−アミノ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチ
ル（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニル酢酸（３７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（
３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）中混合物を室
温で６時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜０：１００
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３−クロロ−４
−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルと４−［［２−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルの分離不可能な混合物（４８９ｍｇ
）を淡黄色の油状物として得た。
【１５８７】 ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（４ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の３−クロロ−４−［［２−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルと４−［［２−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルア
ミノ］エトキシ］安息香酸メチルの混合物（混合物として４８０ｍｇ）を５０℃
で１５時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。固形物を集め
、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：
ＭｅＯＨ（９３：７、ｖ／ｖ）を使用して分離用ＴＬＣで精製して、２６７（１
８０ｍｇ、２工程で３１％、結晶性物質として）及び２６８（２８０ｍｇ、２工
程で４４％、結晶性物質として）を得た。２６７：融点１４５〜１５０℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５
及び３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．３５及び３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３
．８５（ｍ，７Ｈ）、４．０９及び４．２３（ｍ，合計２Ｈ）、６．７９〜７．
２０（ｍ，７Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜８．０９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ6 ・１．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．００；Ｈ、６．２６；Ｎ、８．０３。測
定値：Ｃ、６２．１６；Ｈ、５．８８；Ｎ、７．８２。 ２６８：融点１４５〜
１５０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ ２．２９（ｓ，３
Ｈ）、３．０６及び３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．３１及び３．３５（ｓ，３Ｈ）
、３．８５〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．１８及び４．３２（ｍ，合計２Ｈ）、
６．７５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．５９
（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜８．０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２
６（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５７．７０；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．４８。測定値：Ｃ、５７．９９；Ｈ
、５．５３；Ｎ、７．０７。
【１５８８】 （実施例２１９） ４−［３−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノ］−１−プロピル］安息香酸
【１５８９】
【化３８９】
【１５９０】 ４−ホスホノメチル安息香酸トリエチル（１．２２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．
０Ｍ）（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を同じ温
度で１時間撹拌した。この溶液に２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）アセトアルデヒド（７００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液を上記温度で徐々に加え、そしてこの混合物を撹拌しながら２時間かけ
て室温にまで温めた。この溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えて反応を
停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−Ｅ
ｔＯＡｃ（２０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て、８１０ｍｇ（６８％）の（Ｅ）−４−［３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−１−プロペニル安息香酸エチルを黄色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２
．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４０（ｍ，２Ｈ）
、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．２６〜６．６４（ｍの連続，２Ｈ）、７．３６（
ｍ，７Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【１５９１】 （Ｅ）−４−［３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１
−プロペニル安息香酸エチル（８１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ａ
ｃＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ、２２ｍＬ）中撹拌溶液を５％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）で３
日間水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を留去した。残渣を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で塩基性にし、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾
燥しそして留去して、４３８ｍｇ（８６％）の４−（３−メチルアミノ−１−プ
ロピル）安息香酸エチルを黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４３
（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，７Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，２Ｈ）。
【１５９２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４５６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び４−（３−メチルアミノ−１−プロピル
）安息香酸エチル（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（１０
ｍＬ）中のＥＤＣ・ＨＣｌ（４１７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒
）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この
混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（１０：１）を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、５０３ｍｇ（７１％）の４−［３−［３
−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
−Ｎ−メチルアミノ］−１−プロピル］安息香酸エチルを黄色油状物として得た
。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【１５９３】 ４−［３−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ］−１−プロピル］安息香酸エチル（５０
０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ Ｎ
ａＯＨ（８ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を還流下で一夜加熱した。得られた
溶液を氷−１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固形物を吸引して集め
た。この固形物をＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）に溶解しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した
。溶媒を除去した後、この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１〜５：１、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１３１ｍｇ（２８％
）の４−［３−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノ］−１−プロピル］安息香酸２６９を
淡黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６８
〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．
８１及び２．９７（各ｓ，合計３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．
６１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２９．８、８
．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．
７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．０
２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８
．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ+＋１
）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６７．４
５；Ｈ、６．４７；Ｎ、８．４３。測定値：Ｃ、６７．２７；Ｈ、６．５１；Ｎ
、８．０２。
【１５９４】 （実施例２２０） ４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５９５】
【化３９０】
【１５９６】 ３−クロロ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１５９７】
【化３９１】
【１５９８】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ペンタフルオロ
フェニル（５６２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エトキシ］安息香酸メチルと４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ］安息香酸メチルの混合物（３０４ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（２６０ｍＬ）のＤ
ＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残
渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−４−［［２−［４−
［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニルアセチル］−Ｎ−メチルア
ミノ）エトキシ］安息香酸メチルと４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］安息香
酸メチルの混合物（６７０ｍｇ）を油状物として得た。
【１５９９】 この混合物（６７０ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）
中撹拌懸濁液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物
を還流下で６時間加熱した。この溶液を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形
物を集めた。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中１０％のＭｅＯＨ
を使用して分離用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で精製して、７３ｍｇの２
７０を非晶性固形物として、そして１１０ｍｇの２７１を白色の非晶性固形物と
して得た。２７０：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ+＋１）。２７１：ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ+＋１）。
【１６００】 （実施例２２１） （Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１６０１】
【化３９２】
【１６０２】 （Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（２．０８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及
びＥｔ3Ｎ（４．６３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ、１
：１、ｖ／ｖ）中の冷（０℃）溶液に（Ｂｏｃ）2Ｏ（６．３６ｍＬ、２７．７
ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で２日間撹拌した。この混合物に
Ｈ2Ｏを加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、そして
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して４．２４ｇ（８７％）の（Ｓ）−２−（
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノールを無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．５１〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３
．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）。
【１６０３】 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー
ル（１．０２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８
９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．９８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩ
ＡＤ）（１．４９ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還
流下で一夜加熱した。この溶液を留去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及
びＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。こ
の溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で処理した。この混合
物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した
。この残渣をＣＨＣ3：ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、４８０ｍｇ（２工程で３９％）の（Ｓ）−
４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３
．３５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（
ｓ，３Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【１６０４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（５０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２
−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）
及びＥｔ3Ｎ（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合
物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣ
ｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を
ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して２９０ｍｇ（５５％）の（
Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチルを白色の結晶
性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ
，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０９
〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜８．５７（ｍの連続，合計１３Ｈ）。
【１６０５】 （Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチル（２９０
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中
撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を還流下で
２時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−Ｍ
ｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥しそして留去した。この残渣をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから
再結晶して１５８ｍｇ（５６％）の２７２を白色の結晶性粉末として得た。融点
１９８〜２０１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ
，３Ｈ）、３．８７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）
、６．７５〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．１
１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．
８９（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１２〜８．１４（ｍ
，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．６２（ｂｓ，
１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ 29 Ｎ3Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．７９；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．２
１。測定値：Ｃ、６４．３６；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．２１。
【１６０６】 （実施例２２２） （Ｓ）−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
アセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１６０７】
【化３９３】
【１６０８】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ペンタフルオロ
フェニル（５６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−アミノ−１−
プロポキシ）安息香酸メチル（２６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０
．２６０ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を室温で３時間
撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を０．５Ｎ ＨＣ
ｌ、食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を
ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶で精製して、２１０ｍｇ（３６
％）の（Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸を白色の結
晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１７（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（
ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０８及び４．１５（ｍ，１
Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７
．１２〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜
７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．１２〜８．１４
（ｍ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【１６０９】 （Ｓ）−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０．
５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を還流下で２時間加熱し
た。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製
の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、６８ｍｇ（３
４％）の２７３を白色の結晶性粉末として得た。融点２６２〜２６５℃；1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２４
（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．
０９〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７
．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．４０（
ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．９５（ｍ，４Ｈ）、８．１２〜８．１４（ｍ，１Ｈ
）８．９９（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４６２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、６７．０１；Ｈ、５．９５；Ｎ、９．０２。測定値：Ｃ、６７．１３；Ｈ
、５．９０；Ｎ、９．０２。
【１６１０】 （実施例２２３） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１６１１】
【化３９４】
【１６１２】 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー
ル（１．０５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メ
チル（１．１２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（２．３６ｇ、９．００ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル（ＤＩＡＤ）（１．７７ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を還流下で２日間加熱した。この溶液を留去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１．
５時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をＣＨＣｌ3に溶解し
た。この混合物をＨ2Ｏで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を加えてこの水性層を
塩基性にした。この塩基性の水性層をＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去して、６６０ｍｇ（２工程、３２％）の
（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチルを無
色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、３．４１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．８１（ｍ，
１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜
６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０６
（ｍ，１Ｈ）。
【１６１３】 ４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸ペンタフルオロ
フェニル（５０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−
アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及
びＥｔ3Ｎ（０．２４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合
物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を
０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そ
して留去した。この残渣をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して
２４０ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息
香酸メチルを白色の結晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ
，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９０
〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．３
８（ｍ，３Ｈ）、７．８３〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ，
２Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ+）。
【１６１４】 （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチル（２４０ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中撹
拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流
下で一夜加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集
めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して
９８ｍｇ（４２％）の２７４を白色の結晶性粉末として得た。融点２２８〜２３
１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．１８（ｍ，
３Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．４２（ｍの連続，合
計７Ｈ）、７．８２〜８．１８（ｍの連続，合計５Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ+）、４９７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ26Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．８４；Ｈ、５．３
９；Ｃｌ、７．０２；Ｎ、８．３２。測定値：Ｃ、６１．７６；Ｈ、５．２５；
Ｃｌ、７．０９；Ｎ、８．２５。
【１６１５】 （実施例２２４） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１６１６】
【化３９５】
【１６１７】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（５１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロ
ロ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２６０ｍｇ、１．０
７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２２０μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして
この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留去した。
この残渣をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから再結晶して４
００ｍｇ（６９％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロ
ポキシ］安息香酸メチルを淡褐色の結晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ １．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）
、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．
０４〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６
．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３１（
ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．９９（ｍ，４Ｈ）、８．１２〜８．１３（ｍ，１Ｈ
）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【１６１８】 （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メ
チル（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１
、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、そして得られ
た混合物を還流下で一夜加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そ
して固形物を集めた。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再
結晶して２００ｍｇ（５１％）の２７５を淡褐色の結晶性粉末として得た。融点
１９８〜２０１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ
，３Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜７．２８（ｍの連続，
合計６Ｈ）、７．７７〜８．１４（ｍの連続，合計５Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ
）、８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ+）、５２８（Ｍ + ＋２）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、
６１．１３；Ｈ、５．４２；Ｃｌ、６．６８；Ｎ、７．９２。測定値：Ｃ、６０
．９７；Ｈ、５．４８；Ｃｌ、６．８６；Ｎ、７．８９。
【１６１９】 （実施例２２５） ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１６２０】
【化３９６】
【１６２１】 ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（３．３８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び
Ｐｈ3Ｐ（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌して冷却し
た（０℃）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（４ｍＬ、２１
ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流下で１５時間加熱した。この溶
液を留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１００：０〜４：
１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．５ｇ（３
９％）の４−［２−（Ｎ−メチル−２−アミノ）エトキシ］−３−ニトロ安息香
酸メチルを淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ
）δ ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９
５（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５６（ｓ，
１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ+＋１）。
【１６２２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（９９２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチル−２−アミノエトキシ）
−３−ニトロ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡ
Ｐ（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）
及びＥＤＣ（９０４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室
温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を０．５
Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして留
去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜０：１００
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５８７ｍｇ（３
４％）の３−ニトロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メ
チルを淡黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ
２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．７
１（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｓ
，３Ｈ）、４．１９及び４．３９（ｍ，合計２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、７
．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ５５１（Ｍ+＋１）。
【１６２３】 ３−ニトロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（
５８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）のＴＨＦ−Ｍｅ
ＯＨ−ＡｃＯＨ（１：１：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中混合物を４５ｐｓｉで１
８時間水素添加した。不溶性の触媒を吸引して除去し、そしてろ液を真空下で留
去して、５５５ｍｇ（１００％）の３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミ
ノ］エトキシ］安息香酸メチルを淡黄色のゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、
３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，３Ｈ
）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１９及び４．４０（ｍ
，合計２Ｈ）、６．７０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．２９（ｍ，６
Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２〜７．９９（ｍ，３Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２１（Ｍ+＋１）。
【１６２４】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（
５５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（
０．５８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3
ＣＮ（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を同じ
温度で１５時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そしてＣＨＣ
ｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留
去した。残渣を、溶出剤としてトルエン：アセトン（７：３〜１：１、ｖ／ｖ）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１２３ｍｇ（２１％）の３
−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチ
ルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．３０
（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，
１Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）
、３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０７及び４．２２（ｍ，
合計２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、７．０
３（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４６〜７．６５（ｍ，
２Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ+＋１）。
【１６２５】 ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
メチル（１２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（０．８８５ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）中の撹拌混合物を還流下で１５時
間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの混合物のｐＨを５．０に調節し、そして
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。この残渣をＥｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサ
ンで結晶化して１１８ｍｇ（１００％）の２７６を白色の結晶性物質として得た
。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、２９４０、１６２０、１５
９７、１５３５、１４５６、１４１７、１２２７、１０３９、７５４ｃｍ-1；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（
ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２
Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．１５及び４．２８（
ｍ，２Ｈ）、６．７８〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５
５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
３５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、６１．０４；Ｈ、６．７１；Ｎ、９．８２。測定値：Ｃ、６１．１５；Ｈ、
６．４３；Ｎ、８．９４。
【１６２６】 （実施例２２６） ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオ
ロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１６２７】
【化３９７】
【１６２８】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、４−［２−（Ｎ−メチル−２−アミノ）エトキ
シ］−３−ニトロ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び４−Ｄ
ＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏ
ｌ）及びＥＤＣ（９０４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶液を０
．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（９５：５〜０：１
００、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４２０ｍｇ
（１９％）の３−ニトロ−４−［［２−［３−フルオロ−４−［Ｎ’−（２−フ
ルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨ
ｚ）δ ３．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）
、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．
１６及び４．３９（２ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ
）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１
（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５
５（Ｍ+＋１）。
【１６２９】 ３−ニトロ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル
（４２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯ
Ｈ−ＡｃＯＨ（１：１：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中混合物を４５ｐｓｉで１８
時間水素添加した。不溶性の触媒を吸引して除去し、そしてろ液を真空下で留去
して、３９７ｍｇ（１００％）の３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミ
ノ］エトキシ］安息香酸メチルを淡黄色のゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲｖ
（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ３．０５及び３．１３（ｓ，合計３Ｈ）、３．
６６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、
３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１０及び４．２３（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．８
３（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．４３（ｍ，
２Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ+＋１）。
【１６３０】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル
（３９７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）及びＡｃＯ
Ｈ（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ
ＢＨ3ＣＮ（０．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合
物を同じ温度で１５時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そし
てＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真
空下で留去した。残渣を、溶出剤としてトルエン：アセトン（７：３〜１：１、
ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１２３ｍｇ（２１
％）の３−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸メチルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ
２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、３．２
２（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ
，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１２及び４．２３（ｍ，合計２Ｈ）、６
．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１０
（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ+＋１）
。
【１６３１】 ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フル
オロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香
酸メチル（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の撹拌混合物を還流下で１５時間加
熱した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの混合物のｐＨを５．０に調節し、そしてＣＨ
Ｃｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、溶
出剤としてＭｅＯＨ：アセトン（９３：７、ｖ／ｖ）を使用して３７ｍｇ（６３
％）の２７７を白色の結晶性物質として得た。融点１２０〜１２５℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．６０（ｓ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，２
Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、
３．８５〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．１７及び４．２９（ｍ，合計２Ｈ）、６
．８０〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．００（
ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５３９（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ28Ｈ31ＦＮ4Ｏ6・２．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．１８；
Ｈ、６．２６；Ｎ、９．５３。測定値：Ｃ、５７．２０；Ｈ、５．６２；Ｎ、９
．０６。
【１６３２】 （実施例２２７） ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１６３３】
【化３９８】
【１６３４】 ［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］酢酸ペンタフル
オロフェニル（１．４２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４−［２−（Ｎ−メチル−２
−アミノ）エトキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．１５ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８
ｍＬ）中混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中
に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＥｔＯＡｃ（９５：
５〜０：１００、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、
１．０４ｇ（６３％）の３−ニトロ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メ
チルを淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ
２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９０、３．０２及び３．０５（ｓ，合計１Ｈ）、
３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．９３（
ｓ，３Ｈ）、４．１９及び４．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．
１９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、８．２
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５２１（Ｍ+＋１）。
【１６３５】 ３−ニトロ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（１．０４ｇ、２
ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１：
１：１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中の混合物を４５ｐｓｉで１８時間水素添加した
。不溶性の触媒を吸引して除去し、そしてろ液を真空下で留去して３−アミノ−
４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルを淡黄色のゴム状物として得た。
【１６３６】 ３−アミノ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］ベンゾエート、ホルムアルデヒド
（５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．１４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）
中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そし
て得られた混合物を同じ温度で１５時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ 3 を加え、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥しそして真空下で留去した。残渣を、溶出剤としてトルエン：アセトン（７
：３〜１：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、８
５ｍｇ（２工程、８％）の３−ジメチルアミノ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］
安息香酸メチルを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）
δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３
．０５（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．８０
（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜７．
２８（ｍ，８Ｈ）、７．５５〜７．７５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５１８（Ｍ+＋１）。
【１６３７】 ３−ジメチルアミノ−４−［［２−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（ａｐ３
１５２０１）（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１Ｎ
ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中の撹拌混合物を還流下で１５時
間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを加えてこの混合物のｐＨを５．０に調節し、そして
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして真空下で留去した。この残渣をＥｔ2Ｏから結晶化し
て、５３ｍｇ（６５％）の２７８を白色の結晶性物質として得た。融点１１０〜
１１５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）
、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、３．
２０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、４．１８及
び４．２８（ｍ，合計２Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ
，４Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）
、７．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ+＋１）。
【１６３８】 （実施例２２８） ３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フ
ルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸
【１６３９】
【化３９９】
【１６４０】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル
（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトン／ＡｃＯＨ／ＤＭＦ（１３ｍＬ、
６：６：１、ｖ／ｖ／ｖ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（３００ｍ
ｇ）を加え、そして得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。この混合物を飽
和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そして固形物を吸引して集めた。この沈殿物をＣＨＣ
ｌ3（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
しそして減圧下で留去した。残渣を、溶出剤としてトルエン：アセトン（２：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルプレートでクロマトグラフィーにかけて、１０
８ｍｇ（１００％）の３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルア
ミノ］エトキシ］安息香酸メチルを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、３
．０２及び３．１２（ｓ，合計３Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．
８０（ｍ，７Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１０及び４．２０（ｍ，２Ｈ）
、６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２
２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）、８
．２１（ｂｒ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６
６（Ｍ+＋１）。
【１６４１】 ３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安
息香酸メチル（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ
）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌混合物を還流下で８時間加熱した。この混合物を
水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そして固形物を吸引して
集めた。この固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、５６ｍｇ（５０％）の２７９を無色の結晶性粉末として得た。融点
１９５〜２００℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ １．１５〜１
．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、３．４８
〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．
８２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、
６．８０（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ
）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０及び７．２５（ｓ
，合計１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，
１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ 33 ＦＮ4Ｏ6・１．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．０４；Ｈ、６．１８；Ｎ、９．
８２。測定値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．２５；Ｎ、９．４５。
【１６４２】 （実施例２２９） ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニルアセチル］−２−メチルアミノ］−２−メチル−２−プロポキシ］安
息香酸
【１６４３】
【化４００】
【１６４４】 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８．４ｇ、９３．８９ｍｍｏｌ
）及びトリエチルアミン（１１．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）のＤＭＦ−水（１：
１、ｖ／ｖ、１００ｍＬ）中撹拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
２５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時
間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、
溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１
２ｇ（６８％）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−
プロパノールをシロップとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（
ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、
４．６８（ｂｒ，１Ｈ）。
【１６４５】 ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−プロパノール（
５．７ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）及び粉末ＮａＯＨ（６．７ｇ、０．１５１ｍｏ
ｌ）のＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液にｐ−トルエンスルホニルクロリド
（６．９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた撹拌混合物を還流
下で８時間加熱した。冷却後、この溶液に氷−水（１００ｍＬ）を加えた。分離
したＥｔ2Ｏ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加えそして磨砕した。固形物を集めて、８．５ｇ（８２．２％）
のｐ−トルエンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−１−プロピルを結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
２６（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、４．０５（
ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１６４６】 ｐ−トルエンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−１−プロピル（８．２ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）及び粉末ＮａＯＨ（６．７
ｇ、０．１５１ｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）中撹拌混合物を還流下で１０
時間加熱した。冷却後、この混合物をろ過した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２
．７ｇ（６６．２％）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピ
レンイミンを油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２９（ｓ，
６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）。
【１６４７】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピレンイミン（１．０３
ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチル（８００ｍｇ、６．
２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中撹拌溶液に三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル（０．１２７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた溶液を
同じ温度で更に３時間撹拌した。この混合物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６
：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５５０ｍｇ
（３３％）の４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２
−プロポキシ）安息香酸メチルをゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．３３（ｓ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｂｒ，１Ｈ）、６．９９（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１６４８】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−プロポキ
シ）安息香酸メチル（４６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．１
５５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）
中の混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 （３０ｍＬ）に溶解し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性にした。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤とし
ＣＨ2Ｃｌ2を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３７０ｍｇ（１
００％）の４−（１−アミノ−２−メチル−２−プロポキシ）安息香酸メチルを
ゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３４（ｓ，６Ｈ）、２
．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１６４９】 ４−（１−アミノ−２−メチル−２−プロポキシ）安息香酸メチル（３７０ｍ
ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．３１６
ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、この
溶液に水を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそ
して留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を使用してシリカゲル（２０ｍ
Ｌ）クロマトグラフィーにかけて、５３０ｍｇ（１００％）の４−（１−トリフ
ルオロアセトアミド−２−メチル−２−プロポキシ）安息香酸メチルをゴム状物
として得た。この化合物はそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。
【１６５０】 ４−（１−トリフルオロアセトアミド−２−メチル−２−プロポキシ）安息香
酸メチル（５３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３４５ｍｇ、２．４
９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物にＭｅＩ（０．１４ｍＬ、２．
３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。こ
の混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣のゴム状物はそれ以上精製しないで
引き続く反応に使用した。
【１６５１】 上記の粗製残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に水（５ｍ
Ｌ）及びＮａ2ＣＯ3（３５２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた
混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で
抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、
溶出剤としてＣＨＣｌ3を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３
９０ｍｇ（１００％）の４−（１−メチルアミノ−２−メチル−２−プロポキシ
）安息香酸メチルをゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３
７（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１６５２】 ４−（１−メチルアミノ−２−メチル−２−プロポキシ）安息香酸メチル（２
００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニル酢酸（２６８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡ
Ｐ（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌混合物にＥＤＣ（
２２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温
度で更に１０時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣のゴ
ム状物をＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔ2Ｏで磨砕して、２００ｍｇ（４４．１％）の４−
［［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニルアセチル］メチルアミノ］−２−メチル−２−プロポキシ］安息香酸メチ
ルを結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３６及び１．３
１（各ｓ，６Ｈ）、３．２４〜３．８８（ｓの連続，１３Ｈ）、６．６５〜８．
２０（ｍの連続，１４Ｈ）。
【１６５３】 ４−［［１−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセチル］メチルアミノ］−２−メチル−２−プロポキシ］安息香
酸メチル（１８０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び０．２５
Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を氷−
１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄し、そして風乾し
た。この粗製の固形物をＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、
７０ｍｇ（４０％）の２８０を微細な針状物として得た。融点２００〜２０７℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２６及び１．３３（各ｓ，６Ｈ）、３
．７０〜３．８１（ｓの連続，７Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．７５〜８．
２０（ｍの連続，１０Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）、１２．７２（ｓ，１Ｈ）。
【１６５４】 （実施例２３０） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロ
フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１６５５】
【化４０１】
【１６５６】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（３２７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−アミノ
−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
（塩酸塩）（２９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０８ｍｇ、１．５
４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）
中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ
ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。この残渣をＣＨ
Ｃｌ3−ＥｔＯＡｃから再結晶して３０８ｍｇ（５５％）を白色の結晶性粉末と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４
．０１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６
．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．５３
（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【１６５７】 （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオ
ロフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
メチル（３０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：
１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そしてこの
反応混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ
、そして固形物を集めた。この粗製の固形物を、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘ
キサンから再結晶して１９６ｍｇ（６５％）の２８１を白色の結晶性粉末として
得た。融点１８８〜１９１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２１（ｄ
，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４
．０２〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、６．７８〜７．２９（ｍの連続，合計６Ｈ）、
７．８５〜８．００（ｍ，３Ｈ）、８．１２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．７０
（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、１２．９８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ５３０（Ｍ+）、５３１（Ｍ+＋１）、５３２（Ｍ+＋２）；元素分析
：計算値（Ｃ26Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５８．４３；Ｈ
、４．８１；Ｃｌ、６．６３；Ｆ、３．５５；Ｎ、７．８６。測定値：Ｃ、５８
．４５；Ｈ、４．８３；Ｃｌ、６．６８；Ｆ、３．３８；Ｎ、７．７９。
【１６５８】 （実施例２３１） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エチルアミノ］安息香酸
【１６５９】
【化４０２】
【１６６０】 Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（１．７７
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中撹拌溶液に４−アミノ安息香酸メ
チル（１．２９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間
撹拌した。この反応混合物を減圧下で留去しそして残渣をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）
中に溶解した。この溶液にＡｃＯＨ（２．４４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢ
Ｈ3ＣＮ（２．６７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で
１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加えて反応を停止させた。この混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残
渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて、１．２６ｇ（４３％）の４−［２−（Ｎ
−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルアミノ］安息香酸メチ
ルを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２
．９６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ，
２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．１５（各ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、
６．３５及び６．５８（ｍ，合計２Ｈ）、７．３６（ｓ，５Ｈ）、７．７６及び
７．８４（ｍ，合計２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ+＋１）。
【１６６１】 ４−［２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ
］安息香酸メチル（１．２６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中
撹拌溶液に５重量％Ｐｄ−Ｃ（７００ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を室温で
４時間水素添加した（３気圧）。この混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で留
去して、６００ｍｇ（７８％）の４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ
］安息香酸メチルを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００
ＭＨｚ）δ ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ２０９（Ｍ+＋１）。
【１６６２】 ４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ］安息香酸メチル（５９０ｍｇ
、２．８３ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニル酢酸（８９１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ
）中撹拌溶液にＥＤＣ（８１５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７４ｍ
ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（５１９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を
加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ
中に注ぎ、そして固形物を吸引して集めた。この粗製の固形物を、溶出剤として
ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（１０：０〜７：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルク
ロマトグラフィー（中圧）で精製して、１．２５ｇ（８７％）の４−［［２−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ル］メチルアミノ］エチルアミノ］安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．０
５及び３．３２（ｓ，合計２Ｈ）、３．７２〜３．８５（ｍ，９Ｈ）、４．１２
及び４．２３（ｍ，合計２Ｈ）、６．７８（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、
７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ+＋１）。
【１６６３】 ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］メチルアミノ］エチルアミノ］安息香酸メチル（３００ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）
中の撹拌混合物を還流下で８時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、そして１
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。固形物を吸引して集めた。この粗製の固形物をｎ−ヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して２０２ｍｇ（６９％）の２８２
を淡黄色の結晶性粉末として得た。融点１１５〜１２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３
４６、２９３５、１６０３、１５３１、１４５４、１４１７、１２５７、１１７
４、１０３６、７５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２
．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．３５
〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，１
Ｈ）、３．８０及び３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６０〜６．８５（ｍ，４Ｈ）、
７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８
２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ+＋
１）。
【１６６４】 （実施例２３２） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ
’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１−プ
ロポキシ］安息香酸
【１６６５】
【化４０３】
【１６６６】 （Ｓ）−３−クロロ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（
１．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液
にＥｔ3Ｎ（１．１９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡＡ）（１．１１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を
室温で一夜撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。この残渣をＣＨＣｌ3−ｎ−
ヘキサンから再結晶して１．５９ｇ（６６％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−（２
−トリフルオロアセトアミド−１−プロポキシ）ベンゾエートを白色の結晶性物
質として得た。融点１２２〜１２５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１０〜４．１９（
ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｂｓ，１Ｈ）、６．
９２〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０７〜８
．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ13Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ4として）：Ｃ、４５．９６；Ｈ、３．８６；Ｃｌ、
１０．４４；Ｆ、１６．７８；Ｎ、４．１２。測定値：Ｃ、４５．８８；Ｈ、３
．９７；Ｃｌ、１０．２４；Ｆ、１６．７２；Ｎ、４．１８。
【１６６７】 （Ｓ）−３−クロロ−４−（２−トリフルオロアセトアミド−１−プロポキシ
）安息香酸メチル（８００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌
溶液にＫ2ＣＯ3（６５１ｍｍｏｌ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２２ｍ
Ｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で一夜撹拌した
。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水食塩水で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％
のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８５
０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリ
フルオロアセトアミド）−１−プロポキシ］安息香酸メチルを無色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、３．
０３及び３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．２２（
ｍ，２Ｈ）、４．８１〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）、８．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【１６６８】 （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセトアミ
ド）−１−プロポキシ］安息香酸メチル（８８０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（５１６ｍ
ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。
この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
しそして留去して、４６０ｍｇ（７２％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−メ
チルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾエートを無色の油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５１（ｓ
，３Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９２
〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．９
３（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０６（ｍ，１Ｈ）。
【１６６９】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（２９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−メチル
アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣ（塩酸塩）（２６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８９ｍｇ、
１．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８
ｍＬ）中混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残
渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、５２０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−３−クロロ−
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メ
チルを赤褐色の非晶性固形物として得た。
【１６７０】 上記生成物（５２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流下で
３時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集め
た。この粗製の固形物を、ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、１７０ｍｇ（２
工程、３７％）の２８３を白色の結晶性粉末として得た。融点１４２〜１４７℃
；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１３〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、２．７
４及び２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８２及び３．８４（
ｓ，３Ｈ）、４．１３〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．５３及び４．９１〜４．９
２（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜７．２９（ｍの連続，合計６Ｈ）、７．８６〜８．
０２（ｍ，３Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、
９．１７（ｓ，１Ｈ）、１３．００（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５
４４（Ｍ+）、５４５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ6・
１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．１３；Ｈ、５．０５；Ｃｌ、６．４６；Ｆ、
３．４６；Ｎ、７．６６。測定値：Ｃ、５９．１９；Ｈ、４．９９；Ｃｌ、６．
６４；Ｆ、３．２３；Ｎ、７．５５。
【１６７１】 （実施例２３３） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ
’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ−１−プロポ
キシ］安息香酸
【１６７２】
【化４０４】
【１６７３】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（２６１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−メチルア
ミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣ（塩酸塩）（２３９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ、１
．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．
５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、
溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、４７０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−３−
クロロ−４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１−プロポキシ］安息
香酸メチルを淡黄色の非晶性固形物として得た。
【１６７４】 上記生成物（４７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で
３時間加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集め
た。この粗製の固形物を、ＣＨＣｌ3−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、１６８ｍｇ（２
工程、３３％）の２８４を淡黄色の結晶性粉末として得た。融点１２５〜１３０
℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１３〜１．１９（ｍ，３Ｈ）、２．
２４（ｓ，３Ｈ）、２．７４及び２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）
、３．８３及び３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．
９１〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ
，１Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）
、７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８
５〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，
１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、１２．９９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ５４０（Ｍ+）、５４１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ30ＣｌＮ3 Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．２６；Ｈ、５．６９；Ｎ、７．６５。測
定値：Ｃ、６１．１５；Ｈ、５．５８；Ｎ、７．５１。
【１６７５】 （実施例２３４） ３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香
酸
【１６７６】
【化４０５】
【１６７７】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ安息香酸メチル（３
００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のアセトン−ＡｃＯＨ−ＤＭＦ（１３ｍＬ、６：
６：１、ｖ／ｖ／ｖ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（３００ｍｇ）
を加え、そして得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、２８０ｍｇ（８６％）の３−イソプロピルア
ミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルを無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．２１（ｍ，
６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０５及び３．１０（ｓ，合計２Ｈ）、３．
５９（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．８１（ｍ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、
４．１０及び４．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、７．１
０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６３（Ｍ+＋１）。
【１６７８】 ３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸メチル（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）
及びＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌混合物を還流下で８時間加熱した。この混合物を水
（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そして固形物を吸引して集
めた。この固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、２０２ｍｇ（７４％）の２８５を淡黄色の結晶性粉末として得た。融
点１３０〜１３５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ １．１８及
び１．２２（ｄ，合計６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２９及び２．３２（ｓ，合
計３Ｈ）、３．０４及び３．１４（ｓ，合計２Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ，
９Ｈ）、４．１６及び４．２５（ｍ，合計２Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、７．
０２（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ
，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ6として）：Ｃ、６５
．６８；Ｈ、６．６１。測定値：Ｃ、６５．８０；Ｈ、６．８３。
【１６７９】 （実施例２３５） ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル］メチルアミノ］エチル］メチルアミノ安息香酸
【１６８０】
【化４０６】
【１６８１】 ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］メチルアミノ］エチル］アミノ安息香酸メチル（３００ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ−ホルムアルデヒド−ＡｃＯＨ（１１ｍＬ、８
：２：１、ｖ／ｖ／ｖ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１８７ｍｇ
、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した
。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、３０９ｍｇ（１００％
）の４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチル］−２−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノ安息香酸メチルを無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００
ＭＨｚ）δ ２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，７Ｈ）、３．４６〜３．７
２（ｍ，９Ｈ）、３．８２（ｍ，３Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６
．７５（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜８．０２（
ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+＋１）。
【１６８２】 ４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチル］−２−Ｎ’−メチルアミノ］エチル］メチルアミノ安息香
酸メチル（３０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（２．４ｍＬ）及び
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を還流下で８時間加熱した。この混合物を水
（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌを添加して酸性にした。固形物を吸引し
て集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テルから再結晶して、２１１ｍｇ（７０％）の２８６を淡黄色の結晶性粉末とし
て得た。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、２９３３、１６０１
、１５２９、１１８２、１０３６、７５２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４
００ＭＨｚ）δ ２．２８及び２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０２（ｍ
，６Ｈ）、３．６０（ｂｒ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２
Ｈ）、６．６０〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、７．０１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７
．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ+＋１）。
【１６８３】 （実施例２３６） （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１−
プロポキシ］安息香酸
【１６８４】
【化４０７】
【１６８５】 ＮａＢＨ3ＣＮ（９８５ｍｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中
撹拌溶液に（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸
メチル（３８２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．１９ｍＬ
）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌し
た。この混合物をＨ2Ｏで反応を停止させそしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣ
ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（３０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、３３６ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−３−クロロ−４−（２
−Ｎ−ベンジルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾエートを無色の油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３
．２１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜４．０３（ｍ，合計７Ｈ）、６．８
９〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．８９〜７．
９１（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）。
【１６８６】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニル酢
酸（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−４−（２−Ｎ−ベ
ンジルアミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（３３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ（塩酸塩）（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０４
ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（７ｍＬ）中混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。
残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（５０：１、ｖ／ｖ）を使用してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６０７ｍｇ（９５％）の（Ｓ）
−３−クロロ−４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−
（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１−プロポ
キシ］安息香酸メチルを淡黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．２０〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７３
〜４．１６（ｍの連続，合計９Ｈ）、４．７１（ｂｓ，２Ｈ）、６．６７〜７．
３８（ｍの連続，合計１２Ｈ）、７．７７〜８．１７（ｍの連続，合計５Ｈ）。
【１６８７】 （Ｓ）−３−クロロ−４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メトキシ−４−
［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］アミノ］−１
−プロポキシ］安息香酸メチル（６０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６
ｍＬ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、そして得られた混合
物を還流下で一夜加熱した。この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固
形物を集めた。この粗製の固形物を再結晶して１９２ｍｇ（３２％）の２８７を
白色の結晶性粉末として得た。融点１２５〜１３０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ １．０７〜１．２３（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８５
（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．
６６〜７．３８（ｍの連続，合計１０Ｈ）、７．８２〜８．２０（ｍの連続，合
計５Ｈ）、８．７０〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、９．１８〜９．２０（ｍ，１Ｈ）
、１３．０２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６２１（Ｍ+＋１）；元素
分析：計算値（Ｃ33Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．４６
；Ｈ、５．０８；Ｃｌ、５．６８；Ｆ、３．０４；Ｎ、６．７３。測定値：Ｃ、
６３．６７；Ｈ、５．１６；Ｃｌ、５．７５；Ｆ、２．９５；Ｎ、６．５５。
【１６８８】 （実施例２３７） ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［［２−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミ
ノ］エトキシ］安息香酸
【１６８９】
【化４０８】
【１６９０】 ３−イソプロピルアミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸メチル（３２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ−ホルムアルデヒド
−ＡｃＯＨ（１１ｍＬ、８：２：１、ｖ／ｖ／ｖ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＮ
ａＢＨ3ＣＮ（１４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物
を室温で１８時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そして固
形物を吸引して集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）に溶解し、
そしてこの溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去して、３１７
ｍｇ（９５％）の３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［［２−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルを無色の油状物として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０２（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２
．６３（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．８０（
ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０６及び４．２１（ｍ，合計２Ｈ）、
６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，３Ｈ
）、７．５０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ+＋１）。
【１６９１】 ３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［［２−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルア
ミノ］エトキシ］安息香酸メチル（３１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の０．２５
Ｎ ＮａＯＨ（８．２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の混合物を還流下で８時間
加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌを添加して酸
性にし、そして固形物を吸引して集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ｎ−
ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して２８８を淡黄色の結晶性粉末
として得た。融点１３０〜１３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０、１５３７、１０
３８、７５４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．１２（ｍ，６Ｈ）、２
．２９（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、３．０２
（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，
３Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、４．１３及び４．４０（ｍ，合計２Ｈ）、６．
７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２
Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９
５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．１９；Ｈ、７．０７；Ｎ
、９．３６。測定値：Ｃ、６２．５４；Ｈ、６．８５；Ｎ、８．９０。
【１６９２】 （実施例２３８） ３−（１−ピペリジニル）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安
息香酸
【１６９３】
【化４０９】
【１６９４】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル
（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、グルタル
アルデヒド（５０％水溶液）（０．１３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
１．４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．９９３ｍＬ）及び３Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０．９５２ｍＬ
）中溶液を０℃で加えた。この溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（
５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を室温で加え、そして得られた混合物を１５時
間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3で抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥しそして減圧下で留去した。残渣
を、溶出剤としてトルエン：アセトン（７：３、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、１４５ｍｇ（４３％）の３−（１−ピペリジニル
）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチルを無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．５８〜１．
７２（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、
３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ，７Ｈ
）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６
．９５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）
、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ+＋１）。
【１６９５】 ３−（１−ピペリジニル）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−フルオロフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］
安息香酸メチル（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．９５
ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を還流下で
４時間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性
化し（ｐＨ＝４．０）、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で抽出
した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣をジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから結晶化して、２０１ｍｇ（７１％）の２８９を淡黄
色の結晶性粉末として得た。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、
２９３５、１５９９、１５３７、１０４１、７５２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ １．５２〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８
（ｂｒ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ
，２Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、４．１３及び４．２
９（ｍ，合計２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１０
（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜８．０７（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ35 ＦＮ4Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．３６；Ｈ、６．１７；Ｎ、９．５
３。測定値：Ｃ、６３．２２；Ｈ、６．１５；Ｎ、９．１６。
【１６９６】 （実施例２３９） ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１６９７】
【化４１０】
【１６９８】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（
３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：１、ｖ／ｖ、１２ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（９ｍＬ）を加え、そして得られた混合
物を還流下で１６時間加熱した。この混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そし
て１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化した。固形物を吸引して集めた。残渣をジイソプ
ロピルエーテルから再結晶して２４３ｍｇ（８３％）の２９０を黄色の結晶性粉
末として得た。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、２９３５、１
５３３、１２１１、１０３４、７５６、６３７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．８５
（ｍ，７Ｈ）、４．１２及び４．２５（ｍ，合計２Ｈ）、６．７６〜６．８９（
ｍ，３Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２
Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）；元素分
析：計算値（Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．９０；Ｈ、６
．０６；Ｎ、１０．８７。測定値：Ｃ、６３．０３；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．
５６。
【１６９９】 （実施例２４０） ３−（１−ピペリジニル）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息
香酸
【１７００】
【化４１１】
【１７０１】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル（
５７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）
中の冷却して撹拌した溶液にグルタルアルデヒド（０．４２３ｍＬ、２．２ｍｍ
ｏｌ）、３Ｎ Ｈ2ＳＯ4（１．８３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（
２７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌
した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして固形物を
吸引して集めた。この粗製の固形物を、トルエン：アセトン（１０：０〜４：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０
ｍｇ（３７％）の３−（１−ピペリジニル）−４−［［２−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ
］エトキシ］安息香酸メチルをゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ １．５２〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，
２Ｈ）、２．８９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，
１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）
、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．０８及び４．２１（ｍ，
２Ｈ）、６．３５及び６．４２（ｓ，合計１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．
７０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、
７．５０〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ+＋１）。
【１７０２】 ３−（１−ピペリジニル）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安
息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．６３ｍ
Ｌ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（６．５ｍＬ）中
の撹拌混合物を還流下で１１時間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）中に
注ぎ、ｐＨ＝４．０になるまで１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化し、そして固形物を
吸引して集めた。水性層をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機抽出物に上記沈殿物を溶解した。有機層をＭｇＳ
Ｏ4で乾燥しそして留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して１
５１ｍｇ（６５％）の２９１を淡黄色の結晶性粉末として得た。融点１２０〜１
２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３５４、２９３５、１５３５、１２５２、１２１７、
１０３４、７５４、６３８ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．５５〜１
．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｂｒ，２Ｈ）、２．９
８（ｂｒ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（
ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、４．１２及び４．
２８（ｍ，合計２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜７．０２（ｍ，１Ｈ
）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．９９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+＋１）；元素分析
：計算値（Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．８５；Ｈ、６．
７３；Ｎ、９．６０。測定値：Ｃ、６５．９４；Ｈ、６．８８；Ｎ、９．０３。
【１７０３】 （実施例２４１） ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸
【１７０４】
【化４１２】
【１７０５】 ３−アミノ−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−フルオロフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチル］メチルアミノ］エトキシ］安息香酸メチル
（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（１．９１ｍＬ）、ＭｅＯ
Ｈ（８ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌混合物を還流下
で１０時間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌを
加えて酸性化し（ｐＨ＝４．８）、そして固形物を吸引して集めた。この粗製の
固形物をジイソプロピルエーテルから再結晶して２０９ｍｇ（８６％）の２９２
を淡黄色の結晶性粉末として得た。融点１２５〜１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３
２５、２９３５、１５３７、１２０９、１０３２、７５２、４４９ｃｍ-1；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ３．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．
７７（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、４．１４〜
４．２６（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ
）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８
．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ+＋１）；元素分析：計
算値（Ｃ26Ｈ27ＦＮ4Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．１１；Ｈ、５．４
３；Ｆ、３．６６；Ｎ、１０．７８。測定値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、５．４０；
Ｆ、３．６０；Ｎ、１０．５９。
【１７０６】 （実施例２４２） （Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１７０７】
【化４１３】
【１７０８】 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー
ル（０．９０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メ
チル（１．０１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１．７５ｇ、６．６７ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（
ＤＩＡＤ）（１．３１ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた
混合物を還流下で一夜加熱した。この溶液を留去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２
０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３時間撹拌し
た。この混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、３１３ｍｇ（２４％）の（Ｓ）−３−ニトロ−４−（２−アミノ
−１−プロポキシ）安息香酸メチルを淡黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４３〜３．４８
（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．
９３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８
．２１（ｍ，１Ｈ）。
【１７０９】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（５９１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ニト
ロ−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（３１３ｍｇ、１．２
３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２５７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ
）中混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５
Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、３１０ｍｇ（４６％）の（Ｓ）−３−ニトロ−４−［２−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチルをゴム状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３１（ｓ
，３Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ
），４．１４〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．
８８〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．７１（ｍ
，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．３０（ｍ，４Ｈ）
、７．５５〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．１
６〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．５１〜８．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５５１（Ｍ+＋１）。
【１７１０】 （Ｓ）−３−ニトロ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メ
チル（３１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１
、ｖ／ｖ）中撹拌溶液を５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ、１６重量％）で一夜水素添加
した。この混合物をろ過して触媒を除去し、そしてろ液を留去して、（Ｓ）−３
−アミノ−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸メチル（２４０
ｍｇ）をゴム状物として得た。
【１７１１】 上記粗製生成物（２２０ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／
ｖ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合
物を還流下で２時間加熱した。この混合物を氷−Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そして１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加して水性層を酸性（ｐＨ４．８）にした。固形物を集め、そしてこの
粗製の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して、１１６ｍ
ｇ（２工程、４４％）の２９３を淡黄色の結晶性粉末として得た。融点２００〜
２０４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）
、３．８３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９
９（ｂｓ，２Ｈ）、６．７５〜７．２３（ｍの連続，合計８Ｈ）、７．７９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ30Ｎ4
Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．９０；Ｈ、６．０６；Ｎ、１０．８７。
測定値：Ｃ、６２．８５；Ｈ、６．１０；Ｎ、１０．５１。
【１７１２】 （実施例２４３） （Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
【１７１３】
【化４１４】
【１７１４】 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー
ル（６．７４ｇ、０．０４ｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（８．７
８ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１５．１３ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）中の撹拌して冷却した（０℃）溶液にアゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（ＤＩＡＤ）（１１．４ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を加え、そして得られ
た混合物を還流下で一夜加熱した。この溶液を留去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（
３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間
撹拌し、そしてこの溶液を真空下で留去した。残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、飽和
ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤と
してＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、６．６３ｇ（２工程、６０％）の（Ｓ）
−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジルを黄色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、
３．３５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９０
〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．９０〜６．９３（ｍ，２
Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、８．０１〜８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【１７１５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキ
シ）安息香酸ベンジル（３６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（塩酸塩）（
３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）
及び４−ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物
を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣ
ＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、４７６ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ］−
１−プロポキシ］安息香酸ベンジルを褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．２５〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．
７４（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜３．９７（ｍ，２Ｈ），４．３６〜４．３９（ｍ
，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．９４（ｍ，５Ｈ）、７．２６
〜７．７０（ｍ，８Ｈ）、７．９９〜８．２６（ｍ，５Ｈ）。
【１７１６】 （Ｓ）−４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ］−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（４７
６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０．５Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流下で２時間加熱した。こ
の混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして固形物を集めた。この粗製の固形
物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して２４０ｍｇ（５９％）
の２９４を白色の結晶性粉末として得た。融点２０２〜２０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，
２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜
４．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．０３
（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ，１
Ｈ）、７．８７〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、８．１３〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８
．７３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ6 として）：Ｃ、５６．１２；Ｈ、４．７１；Ｂｒ、１４．３６；Ｎ、７．５５。
測定値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、４．７４；Ｂｒ、１４．５６；Ｎ、７．４９。
【１７１７】 （実施例２４４） （Ｓ）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−（２−アミノベンジル）アミノ］−１−プロポキ
シ］安息香酸
【１７１８】
【化４１５】
【１７１９】 （Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジル（１．５０ｇ
、５．２６ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（０．８７ｇ、５．７６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１６ｍＬ、１５：１、ｖ／ｖ）中の冷（０℃
）撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして
得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物は飽和ＮａＨＣＯ3で反応を
停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中５％の
ＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９３１ｍ
ｇ（４２％）の（Ｓ）−４−［２−（２−ニトロベンジルアミノ）−１−プロポ
キシ］安息香酸ベンジルを黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）
、３．８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３
４（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．６５（ｍ，
８Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+ ＋１）。
【１７２０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２
−（２−ニトロベンジルアミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（４０３
ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２００ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（８ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。
残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中１％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、５０４ｍｇ（７３％）の（Ｓ）−４−［［２−
［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ
チル］−（２−ニトロベンジル）アミノ］−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル
を褐色の非晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７１７（Ｍ+＋１）。
【１７２１】 （Ｓ）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）
ウレイド］フェニルアセチル］−（２−ニトロベンジル）アミノ］−１−プロポ
キシ］安息香酸ベンジル（５０４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ
（１１ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液を５％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、２０
重量％）、３気圧で一夜水素添加した。この混合物をろ過して触媒を除去し、そ
してろ液を留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用
して分離用ＴＬＣで精製して、１１５ｍｇ（２７％）の２９５を白色の粉末とし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ+＋１）。
【１７２２】 （実施例２４５） （Ｓ）−４−［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチル］−（２−ニトロベンジル）アミノ］−１−プロポキ
シ］安息香酸
【１７２３】
【化４１６】
【１７２４】 （Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジル（１．５０ｇ
、５．２６ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（０．８７ｇ、５．７６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１６ｍＬ、１５：１、ｖ／ｖ）中の撹拌して
冷却した（０℃）溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加
え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物は飽和ＮａＨＣＯ 3 で反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣ
ｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、９３１ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−４−［２−（２−ニトロベンジルアミノ）
−１−プロポキシ］安息香酸ベンジルを黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１３〜３．１８
（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．２０（ｍ，２
Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７
．６５（ｍ，８Ｈ）、７．９４〜８．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４２１（Ｍ+＋１）。
【１７２５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２−（２−ニトロベンジル
アミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣ（塩酸塩）（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５５ｍ
ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）中混合物を室温で一夜、そして６０℃で１日間撹拌した。この混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中２％のＭｅ
ＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−
［［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチル］−（２−ニトロベンジル）アミノ］−１−プロポキシ］安息香酸
ベンジルを油状物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に
使用した。
【１７２６】 上記粗製物のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０
．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を還流下で３時間
加熱した。この混合物を氷−Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そしてこの塩基性の水性層を１Ｎ
ＨＣｌで酸性（ｐＨ４．３）にした。固形物を集め、そしてこの粗製の固形物を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用して分離用ＴＬＣで精製して
、１６２ｍｇ（２工程、１９％）の２９６を白色の非晶性固形物として得た。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６９２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ31ＢｒＮ4
Ｏ8・７／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５４．８２；Ｈ、４．８１；Ｎ、７．７５。測
定値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．２４。
【１７２７】 （実施例２４６） ４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸
【１７２８】
【化４１７】
【１７２９】 ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（３．２０ｇ、
１９．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０２ｇ、１９．９ｍ
ｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（６．２５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）
中の冷（０℃）溶液にＤＩＡＤ（４．６９ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を５分間か
けて滴下して加えた。この反応混合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を
留去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）及びＴＦＡ（３０ｍｌ）に溶解した
。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして
残渣をＣＨＣｌ3及びＨ2Ｏに溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性に
し、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（３０：１、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−
アミノエトキシ）安息香酸メチル（１．０３ｇ、２工程で３４％）を無色の油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．１０〜３．１３（ｍ，２Ｈ）
、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９
４（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，２Ｈ）。
【１７３０】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（５５７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチ
ル（３４６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０８ｍｇ、２．１３
ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５２ｍ
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で２日間撹拌した
。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。得られた沈殿物を集めて４−
［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（５９８ｍｇ、６９％）を白色
の結晶性粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２３（ｓ，３
Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ
，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３
〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．０
４（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ，
１Ｈ）、７．８８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、
８．２３〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ４９２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ29 Ｎ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．３８；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．４７
。測定値：Ｃ、６５．２６；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．４９。
【１７３１】 ４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液に０．
５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間加
熱した。この混合物を室温に冷却しそして氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。得られ
た沈殿物を集め、そしてＥｔ2Ｏ−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨから再結晶して２９７（
１３５ｍｇ、５０％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量４７７．５１；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）
、３．４３〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．０
９（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．１７（ｍ，
６Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．８９（ｍ，２
Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２７（ｍ，１Ｈ
）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４
７８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、６４．７９；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．７２。測定値：Ｃ、６４．６７；Ｈ、
５．６３；Ｎ、８．６０。
【１７３２】 （実施例２４７） （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３
−メトキシフェニルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息香酸
【１７３３】
【化４１８】
【１７３４】 （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー
ル（６．７４ｇ、０．０４ｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（８．７
８ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（１５．１３ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）中の冷（０℃）撹拌溶液にＤＩＡＤ（１１．４ｍｌ、０．０６
ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で一夜加熱した。この溶液を留
去しそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）及びＴＦＡ（３０ｍｌ）に溶解した。
この溶液を室温で３０分間撹拌し、そしてこの溶液を真空下で留去した。残渣を
ＣＨＣｌ3に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ
）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−（
２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジル（６．６３ｇ、２工程、６０％
）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１８（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７５
（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．
９０〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、８．０１〜８
．０４（ｍ，２Ｈ）。
【１７３５】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキ
シ）安息香酸ベンジル（３６１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３
６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及
びＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中混合物を室温
で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ 3 〜ＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、（Ｓ）−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイ
ド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息香酸ベンジ
ル（４７６ｍｇ、５８％）を褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．２５〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ
，３Ｈ）、３．９５〜３．９７（ｍ，２Ｈ），４．３６〜４．３９（ｍ，１Ｈ）
、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．９４（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．７
０（ｍ，８Ｈ）、７．９９〜８．２６（ｍ，５Ｈ）。
【１７３６】 （Ｓ）−４−［２−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−
メトキシフェニルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（４７６
ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で２時間加熱した。この
混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして得られた固形物を集めた。この粗製
の固形物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3−ｎ−ヘキサンから再結晶して２９８（２４０
ｍｇ、５９％）を白色の結晶性粉末として得た。分子量５５６．４１；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７（
ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０
３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．
０３（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ
，１Ｈ）、７．８７〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、８．１３〜８．１５（ｍ，１Ｈ）
、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ26ＢｒＮ 3 Ｏ6として）：Ｃ、５６．１２；Ｈ、４．７１；Ｂｒ、１４．３６；Ｎ、７．５
５。測定値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、４．７４；Ｂｒ、１４．５６；Ｎ、７．４９
。
【１７３７】 （実施例２４８） （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息香
酸
【１７３８】
【化４１９】
【１７３９】 （Ｓ）−２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−プロパ
ノール（３．０８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２
．６７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（５．５３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３５ｍｌ）中の冷（０℃）溶液にＤＩＡＤ（４．１５ｍｌ、２１．１
ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を還流下で一夜加熱した。この混
合物を留去しそして残渣を、溶出剤としてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、
ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−
４−［２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−プロポキシ
］安息香酸メチル（１．２４ｇ、２３％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，
９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（
ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．９
８〜８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ+＋１）。
【１７４０】 （Ｓ）−４−［２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−
プロポキシ］安息香酸メチル（１．２４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（
１０ｍｌ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室
温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で塩
基性にした。この混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾
燥しそして留去して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メ
チル（７９０ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，１
Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｓ及びｍの連続
，合計４Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【１７４１】 （Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸メチル（７９０ｍｇ、
３．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６３０ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液にＴＦＡＡ（６４０ｍｌ、４．５３ｍｍｏｌ）を
加え、そしてこの反応混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物を０．５Ｎ
ＨＣｌで希釈しそしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ 3 で乾燥しそして留去した。この残渣をｎ−ヘキサン−ＣＨＣｌ3から再結晶で精
製して（Ｓ）−４−［２−（トリフルオロアセトアミド）−１−プロポキシ］安
息香酸メチル（７９０ｍｇ、６９％）を白色の結晶性物質として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，
３Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、
６．５７〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８
．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ+＋１
）；元素分析：計算値（Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ4として）：Ｃ、５１．１５；Ｈ、４．
６２；Ｆ、１８．６７；Ｎ、４．５９。測定値：Ｃ、５１．１４；Ｈ、４．６０
；Ｆ、１８．５０；Ｎ、４．５４。
【１７４２】 （Ｓ）−４−［２−（トリフルオロアセトアミド）−１−プロポキシ］安息香
酸メチル（６９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６３０ｍｇ、４．５
６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＭｅＩ（２１０ｍｌ、３．３７
ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物
をＨ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ 3 （１：１９、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（Ｓ）−４−［２−［（Ｎ−メチル）トリフルオロアセトアミド］−１−
プロポキシ］安息香酸メチル（７２０ｍｇ、９９％）を白色の固形物として得た
。融点７３〜７５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３６〜１．３９（ｍ，
３Ｈ）、２．９６及び３．１０（各ｓ，合計３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３
．９９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜
６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ３２０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ14Ｈ16Ｆ3ＮＯ4として）：Ｃ、５
２．６７；Ｈ、５．０５；Ｆ、１７．８５；Ｎ、４．３９。測定値：Ｃ、５２．
７６；Ｈ、５．０９；Ｆ、１７．５３；Ｎ、４．３２。
【１７４３】 （Ｓ）−４−［２−［（Ｎ−メチル）トリフルオロアセトアミド］−１−プロ
ポキシ］安息香酸メチル（７１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ
（１０ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（４６０ｍｇ、３．３３ｍ
ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ 2 Ｏで希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥しそして留去して、（Ｓ）−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プ
ロポキシ］安息香酸メチル（４３０ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４
８（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｓ及
びｍの連続，合計５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【１７４４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（６０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）
−１−プロポキシ］安息香酸メチル（４３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
・ＨＣｌ（４４４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１３ｍｇ、２．３２
ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３２０ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）
中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＨ2Ｏで希釈しそしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残
渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１００：１〜７５：１、ｖ／ｖ）を
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［２−
Ｎ−［［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ル］−Ｎ−メチルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息香酸メチル（９５３ｍ
ｇ、９５％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１
２〜１．１３及び１．２５〜１．２７（各ｍ，合計３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ
）、２．８４及び２．９２（各ｓ，合計３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６
７（ｓ，２Ｈ），３．７１〜４．０５（ｓ及びｍの連続，合計５Ｈ）、４．３９
〜４．４４及び４．９６〜５．０１（各ｍ，合計１Ｈ）、６．６６〜６．８５（
ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，１Ｈ
）、７．９２〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ6・１
１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．２０；Ｈ、６．８２；Ｎ、７．３８。測定値
：Ｃ、６１．１４；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．１６。
【１７４５】 （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］−１−プロポキシ］安息
香酸メチル（６６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に
０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で５時間
加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして
得られた沈殿物を減圧下で集めた。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3に溶解しそし
て留去した。この残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して２９９（４６５ｍｇ、７２％）を白
色の非晶性固形物として得た。分子量５０５．５６；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １．１１〜１．１５（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７３及
び２．８８（各ｓ，合計３Ｈ）、３．６０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（
ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．５０及び４．４
８〜４．９４（各ｍ，合計１Ｈ）、６．７１〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８４
〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１
２（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．９０（ｍ，
２Ｈ）、８．０１〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ 28 Ｈ31Ｎ3Ｏ6・３／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．１５；Ｈ、６．４３；Ｎ、７
．８９。測定値：Ｃ、６３．０９；Ｈ、５．９９；Ｎ、７．６４。
【１７４６】 （実施例２４９） ４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセトアミド］−２−メチル−１−プロポキシ］安息香酸
【１７４７】
【化４２０】
【１７４８】 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６
．８ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、３−クロロピバル酸（２．９ｇ、２１．６９ｍｍ
ｏｌ）及び触媒量のＫＩ（２００ｍｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中撹拌混合物を窒
素流下、１００℃で１４日間加熱した。この混合物を氷−水中に注ぎ、そしてＥ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去
した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１ｇ、
２３％）を非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３７（
ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。
【１７４９】 ２，２−ジメチル−３−（４−メトキシカルボニル）フェノキシプロピオン酸
（７２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ、３．
２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及びベンゼン（１０ｍｌ）中
の撹拌混合物にジフェニルホスホリルアジド（８７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）
のベンゼン（３ｍｌ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を還流下で２０時間
加熱した。冷却後、この混合物に氷及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、そして
トルエンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去
した。残渣を、溶出剤としてトルエン−ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用
してシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、４−［１−（２−ア
ミノ−２−メチル）プロポキシ］安息香酸メチルをゴム状物（５２０ｍｇ）とし
て得、そしてこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０４（
ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２及び７Ｈｚ
，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２及び７Ｈｚ）。
【１７５０】 ４−［１−（２−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−）プロ
ポキシ］安息香酸メチル（５２０ｍｇ）及びアニソール（０．１７５ｍｌ、１．
６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）中の溶液を室温で
１８時間撹拌した。この混合物を留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして
この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3を添加して塩基性にした。分離したＣＨ2Ｃｌ2層
をＮａ2ＳＯ4及びＮａ2ＣＯ3で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣ
ＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、４−［１−（２−アミノ−２−メチル）プロポキシ］安息香酸メ
チル（２５０ｍｇ、２工程で３９％）をゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ ３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１７５１】 ４−［１−（２−アミノ−２−メチル）プロポキシ］安息香酸メチル（２５０
ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル酢酸（３５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（
１６５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌混合物にＥＤＣ・
ＨＣｌ（２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室
温で１８時間撹拌した。この混合物を氷−水中に注いだ。固形物を集め、水で洗
浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ
（４：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセトアミド］−２−メチル−１−プロポキシ］安息香酸メチル（
５８０ｍｇ、定量的収量）を結晶性物質として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３５０、
３２８６、１７１２、１６８７、１６３７、１６０６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ １．３９（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２
Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）、
５．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
５２０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ6として）：Ｃ、６７．
０４；Ｈ、６．４０；Ｎ、８．０９。測定値：Ｃ、６６．８６；Ｈ、６．３６；
Ｎ、８．２２。
【１７５２】 ４−［２−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセトアミド］−２−メチル−１−プロポキシ］安息香酸メチル（５１
０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍｌ、２ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この
混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそ
して風乾した。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏから再結晶し
て３００（４８０ｍｇ、９７％）を微細針状物として得た。分子量５０５．５６
；ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３３４６、３２９４、１６８７、１６３７、１６０４ｃｍ- 1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３５（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３
Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、
６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９５〜６
．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５
４（ｓ，１Ｈ）、１２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０６
（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ6として）：Ｃ、６６．５２；
Ｈ、６．１８；Ｎ、８．３１。測定値：Ｃ、６６．２２；Ｈ、６．２８；Ｎ、８
．１１。
【１７５３】 （実施例２５０） ３−アミノ−４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニルアセトアミド］−２−メチル−１−プロポキシ］安息香
酸
【１７５４】
【化４２１】
【１７５５】 ４−アミノ−２−ニトロフェノール（１０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）のＡｃＯ
Ｈ（７０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に濃Ｈ2ＳＯ4を０〜５℃で
加えた。この撹拌溶液にＮａＮＯ2（５．４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の水（５ｍ
ｌ）溶液を２０℃未満で１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を５℃
で更に０．５時間撹拌した。この混合物を、ＫＩ（３０ｇ、０．１８２ｍｏｌ）
及び触媒量のＣｕ粉末（２００ｍｇ）の氷−水（２００ｍｌ）中撹拌溶液中に１
０分間かけて注いだ。得られた混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。この混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3及び食塩水で連続して
洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤として
ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（５０ｍｌ）
カラムクロマトグラフィーにかけて、４−ヨード−２−ニトロフェノール（２．
５ｇ、１５％）を黄色の結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２及び８．８Ｈｚ
，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
【１７５６】 ４−ヨード−２−ニトロフェノール（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ
ピバル酸メチルエステル（１．０５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（２．
３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＡＤ（１．７
７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を氷−水浴で冷却しながら滴
下して加えた。次に、得られた混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、こ
の混合物を留去した。残渣を、溶出剤としてトルエン−ＥｔＯＡｃ（４：１、ｖ
／ｖ）を使用してシリカゲル（１００ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、３−
（４−ヨード−２−ニトロ）フェノキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル
（２．９ｇ、定量的収量）を結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １．３４（ｓ，６Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、６
．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．８Ｈｚ
，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【１７５７】 ３−（４−ヨード−２−ニトロ）フェノキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸
メチル（２．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）及び０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（６０ｍｌ、１５ｍｏｌ）中の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
この混合物を氷−１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗
浄しそして風乾した。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−ＩＰＥから再
結晶して３−（４−ヨード−２−ニトロ）フェノキシ−２，２−ジメチルプロピ
オン酸（２．０ｇ、７４％）を結晶性物質として得た。融点１６５〜１８２℃；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ １７１６、１５２５、１３４４ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．３８（ｓ，６Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．
１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ+＋１）；元
素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ6として）：Ｃ、３６．１８；Ｈ、３．１８；Ｎ
、３．８４。測定値：Ｃ、３６．８５；Ｈ、３．３５；Ｎ、３．７９。
【１７５８】 ３−（４−ヨード−２−ニトロ）フェノキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸
（１．９３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９０ｍｇ、５．８
１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）中の
撹拌混合物にジフェニルホスホリルアジド（１．５３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の
トルエン（３ｍｌ）溶液を室温で加えた。次に、得られた混合物を２０時間加熱
還流した。冷却後、この混合物に氷及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えそしてト
ルエンで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去し
た。残渣を、溶出剤としてトルエン−ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用し
てシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、３−ニトロ−４−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−プロポキシ）ヨード
ベンゼン（１．９１ｇ、８３％）をゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）
、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【１７５９】 ３−ニトロ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−
１−プロポキシ）ヨードベンゼン（１．９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡ
ｃ）2及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（９０
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン−ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：２：
５、ｖ／ｖ、４８ｍｌ）中混合物をＣＯ（ガス）流下、７０℃で６時間撹拌した
。冷却後、この混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてトルエ
ン−ＥｔＯＡｃ（６：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（５０ｍｌ）クロマト
グラフィーにかけて、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−１−プロポキシ）−３−ニトロ安息香酸メチル（８２０ｍｇ、５１％）を
ゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、１
．４２（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．６７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ
，Ｊ＝１．７及び８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
。
【１７６０】 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−プロポキ
シ）−３−ニトロ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び５％Ｐ
ｄ−Ｃ（７０ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中撹拌混合物を周囲水素圧下、室温
で２０時間水素添加した。不溶性のＰｄ触媒を吸引して除去しそしてＥｔＯＨで
洗浄した。ろ液を留去して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２−メチル）−１−プロポキシ−３−アミノ安息香酸メチルをゴム状物として得
、そしてこれはそれ以上精製しないで引き続く反応に使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，
３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（
ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１７６１】 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル）−１−プロポ
キシ−３−アミノ安息香酸メチル及びトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４
３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中撹拌混合物に無水トリフルオロ酢酸（
０．１８２ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を０〜５℃で
加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に氷−飽和ＮａＨ
ＣＯ3を加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥しそして留去した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解しそして
アニソール（０．１０５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）を加え
た。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で留去し、
そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を添加して塩基性に
した。分離したＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９９：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲル（
５０ｍｌ）クロマトグラフィーにかけて、４−（２−アミノ−２−メチル−１−
プロポキシ）−３−トリフルオロアセトアミド安息香酸メチル（６３１ｍｇ、３
工程で６３％）をゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２９
（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９１（ｓ
，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．
０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１７６２】 ４−（２−アミノ−２−メチル）−１−プロポキシ−３−トリフルオロアセト
アミド安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２
−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（２１０ｍｇ、０．
５９８ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７
ｍｌ）中撹拌混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を氷−水中に
注いだ。固形物を集め、水で洗浄しそして風乾した。この粗製の固形物を、溶出
剤としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（９８：２、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］−２−メチル−１
−プロポキシ］−３−トリフルオロアセトアミド安息香酸メチル（５８０ｍｇ、
定量的収量）を結晶性物質として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２
（ｓ，６Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，
３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，
１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
０２（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）、８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【１７６３】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニルアセトアミド］−２−メチル−１−プロポキシ］−３−トリフルオ
ロアセトアミド安息香酸メチル（３２０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２ｍＬ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を周囲
温度で加えた。そして得られた混合物を２０時間撹拌した。この混合物を氷−１
Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に注いだ。固形物を集め、水で洗浄し、そして風乾した
。この粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏから再結晶して３０１（２
４０ｍｇ、８９％）を微細針状物として得た。分子量５４１．００；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｎ ３３３８、３２９６、１６９１、１６４１ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３７（ｓ，６Ｈ）、３．３５（
ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ
，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４３（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７
．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２及び８．３Ｈｚ
，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、１２．２３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ 27 Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ6として）：Ｃ、５８．００；Ｈ、５．５９；Ｎ、１０．０２。
測定値：Ｃ、５７．９７；Ｈ、５．３９；Ｎ、１０．０１。
【１７６４】 （実施例２５１） ２−アセチルアミノ−４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチルアミノ安
息香酸
【１７６５】
【化４２２】
【１７６６】 ２−アセチルアミノ−４−ニトロ安息香酸（１．２８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）
のベンゼン−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ、２５ｍＬ）中撹拌溶液にトリメチルシ
リルジアゾメタン（ｎ−ヘキサン中２．０Ｍ溶液、４．２８ｍｌ、８．５６ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を室温で１８時間継続した。この反応物をヘキサン
中に注ぎ、そして得られた沈殿物をろ過して集めて、２−アセチルアミノ−４−
ニトロ安息香酸メチル（１．３２ｇ、９７％）を白色の固形物として得た；融点
データなし；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ
）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１１．
１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ+）。
【１７６７】 ２−アセチルアミノ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．３１ｇ、５．５０ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ炭素（１９５ｍｇ）を加え、そし
てＨ2ガス（３気圧）下での撹拌を室温で１８時間継続した。触媒をろ去し、そ
してこの混合物を留去した。得られた粗製の固形物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ−ヘ
キサンで再結晶して２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸メチル（１．０３
ｇ、９０％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）δ ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）
、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ２０８（Ｍ+）。
【１７６８】 ２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．４４ｍｍ
ｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシナール（４９
９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の冷溶液
にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９６４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌
を０℃で６４時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣ
ＨＣｌ3（５０ｍｌ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧ク
ロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃの９：１から２：１までの直線的傾斜）にかけて、２−アセチ
ルアミノ−４−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
）エチルアミノ］安息香酸メチル（４５１ｍｇ、８６％）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２
．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５０
（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、１１．３０（
ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３６６（Ｍ+＋１）。
【１７６９】 ２−アセチルアミノ−４−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルアミノ］安息香酸メチル（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして撹
拌を室温で１８時間継続した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＣＨＣｌ3（
２００ｍＬ）に溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒を除去して２−アセチルアミノ−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ
）エチルアミノ］安息香酸メチル（２９８ｍｇ、８８％）を無色の油状物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２
．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８３
（ｓ，３Ｈ）、４．８５（ｂｒ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ+＋１）。
【１７７０】 ２−アセチルアミノ−４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ］安息香
酸メチル（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１ｍｇ、
１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
０ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
で希釈し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭ
ＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨの１００：０から７
０：３０までの直線的傾斜）にかけて、２−アセチルアミノ−４−［２−Ｎ−［
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］−Ｎ
−メチルアセトアミド］エチルアミノ安息香酸メチル（３０９ｍｇ、１００％）
を非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２２（ｓ，３Ｈ
）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ），３
．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）
、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，３
Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ
，２Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ，１
Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ+＋１）。
【１７７１】 ２−アセチルアミノ−４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチルアミノ
安息香酸メチル（３０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１
、ｖ／ｖ、９ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４．４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ
）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した。この
反応混合物を水中に注ぎ、そして１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化した。
得られた沈殿物をヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶して３０２（１７５ｍｇ
、５８％）を淡赤色の粉末として得た。分子量５４７．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ ２．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８及び３．１０（２ｓ，合計３Ｈ）、３．３５（ｍ，２
Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．８１及び３．８４（２ｓ，合計３Ｈ）、６．
３０（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、
７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．９６（ｍ，３Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33Ｎ 5 Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６２．５８；Ｈ、６．１６；Ｎ、１２．５８
。測定値：Ｃ、６２．５５；Ｈ、６．３１；Ｎ、１２．１５。
【１７７２】 （実施例２５２） ２−アセチルアミノ−４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチルアミノ安
息香酸
【１７７３】
【化４２３】
【１７７４】 ２−アセチルアミノ−４−（２−Ｎ−メチルアミノ−１−エチルアミノ）安息
香酸メチル（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−ブロモフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１ｍｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ
）で希釈し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡ
ＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨの１００：０から
７０：３０までの直線的傾斜）にかけて、２−アセチルアミノ−４−［２−Ｎ−
［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］−
Ｎ−メチルアセトアミド］エチルアミノ安息香酸メチル（２９４ｍｇ、８５％）
を非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２１（ｓ，３Ｈ
）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ，
４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）
、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，
１Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．１３（
ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ６２７（Ｍ+）。
【１７７５】 ２−アセチルアミノ−４−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセトアミド］−２−Ｎ−メチルアミノ−１−エチルア
ミノ安息香酸メチル（２９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１
：１、ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．８ｍｌ、０．９４ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した
。この反応混合物を水中に注ぎ、そして１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化
した。得られた沈殿物をヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶して３０３を白色
の粉末（２１０ｍｇ、７３％）として得た。分子量６１２．４７；融点１５５〜
１６０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２２．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３
Ｈ）、３．００及び３．１２（２ｓ，合計３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．
６０（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８５及び３．８６（２ｓ，合計
３Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）
、６．７８及び６．８５（２ｍ，合計１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．３０
（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１３（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ31Ｂｒ1Ｎ5Ｏ6・
０．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５３．６４；Ｈ、５．２２；Ｎ、１１．１７。測
定値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、５．２３；Ｎ、１０．６９。
【１７７６】 （実施例２５３） ４−［２−Ｎ−［［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸
【１７７７】
【化４２４】
【１７７８】 ４−［２−（メタンスルホニロキシ）エトキシ］安息香酸メチル（２．７４ｇ
、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液にアニリン（９．１ｍｌ、１００
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を６４時間還流して撹拌した。この混合
物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、未反応アニリンを８０℃で
トルエン（１０ｍＬ×３）とコ・エバポレーションして真空下で除去した。この
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡ
ＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ｆ５０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＣＨＣｌ3）
にかけて、４−［２−（Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ］安息香酸メチル（２．
２３ｇ、８２％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３
．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ，２Ｈ
）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ＡＢタイプｄ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ２７２（Ｍ+＋１）。
【１７７９】 ４−［２−（Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ］安息香酸メチル（１３６ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（７８１ｍｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＮＥｔ2（２６１ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した
。残渣をトルエン（１０ｍｌ×３）とコ・エバポレーションしてＤＭＦを除去し
た。残渣をＴＬＣクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ、シリカゲル６０、２ｍｍ、
２枚のプレート、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、２０：１）にかけて、４−［２−Ｎ−
［［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］
−Ｎ−フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（１２９ｍｇ、４４％
）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．４２（
ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、
３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、６．４
８〜７．４４（ｍ，１３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１
８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８
８（Ｍ+）。
【１７８０】 ４−［２−Ｎ−［［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（１
２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（６：１、ｖ／ｖ、３ｍｌ）
溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして密封し
たボトル内で加熱還流した。撹拌を１５時間還流して継続した。この反応混合物
を水中に注ぎ、そして１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：
１、２０ｍＬ×３）で抽出し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後
、残渣をＣＨＣｌ3−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化して３０４（７７ｍ
ｇ、６４％）を白色粉末として得た。分子量５７４．０２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ ３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ
）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ
）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ28 ＣｌＮ3Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．８６；Ｈ、５．０１；Ｎ、７．
２１。測定値：Ｃ、６３．６７；Ｈ、４．９１；Ｎ、６．９９。
【１７８１】 （実施例２５４） （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル］−Ｎ−（２−アミノベンジル）アセトアミド］−１−プ
ロポキシ］安息香酸
【１７８２】
【化４２５】
【１７８３】 （Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジル（１．５０ｇ
、５．２６ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（０．８７ｇ、５．７６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１６ｍｌ、１５：１、ｖ／ｖ）中の冷（０℃
）溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの
反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物は飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止
させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中５％のＭｅ
ＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−
［２−（２−ニトロベンジルアミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（９
３１ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．
８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｓ
，２Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．６５（ｍ，８Ｈ）
、７．９４〜８．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+＋１）
。
【１７８４】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
ペンタフルオロフェニル（４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２
−（２−ニトロベンジルアミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（４０３
ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（８ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。
残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中１％のＭｅＯＨを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−（２−ニトロベ
ンジル）アセトアミド］−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（５０４ｍｇ、７
３％）を褐色の非晶性固形物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ７１７（Ｍ+ ＋１）。
【１７８５】 （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド］−１−
プロポキシ］安息香酸ベンジル（５０４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−
ＴＨＦ（１１ｍｌ、１０：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶液を５％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ
、２０重量％）、３気圧で一夜水素添加した。この混合物をろ過して触媒を除去
し、そしてろ液を留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨ
を使用して分離用薄層クロマトグラフィーで精製して、３０５（１１５ｍｇ、２
７％）を白色の粉末として得た。分子量５９６．６７；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５９７（Ｍ+＋１）。
【１７８６】 （実施例２５５） （Ｓ）−４−［２−Ｎ−［［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−
３−メトキシフェニル］−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド］−１−プ
ロポキシ］安息香酸
【１７８７】
【化４２６】
【１７８８】 （Ｓ）−４−（２−アミノ−１−プロポキシ）安息香酸ベンジル（１．５０ｇ
、５．２６ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（０．８７ｇ、５．７６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１６ｍｌ、１５：１、ｖ／ｖ）中の冷（０℃
）溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの
反応混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物は飽和ＮａＨＣＯ3で反応を停止
させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中５％のＭｅ
ＯＨを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−
［２−（２−ニトロベンジルアミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（９
３１ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １
．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．
８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｓ
，２Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．６５（ｍ，８Ｈ）
、７．９４〜８．０３（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＡＳ、ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+＋１
）。
【１７８９】 ４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸
（４７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−［２−（２−ニトロベンジル
アミノ）−１−プロポキシ］安息香酸ベンジル（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３６１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５５ｍｇ
、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。そしてこの反応は完了しなかったの
で、この反応混合物を６０℃で１日間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、０．５Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして留去した。
残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中２％のＭｅＯＨを使用してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を粗製の油状物として得
た。この粗製生成物のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中撹拌溶
液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を還流下で
３時間加熱した。この混合物を氷−Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そしてこの塩基性の水性層
を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ４．３）。得られた沈殿物を集め、そしてこ
の粗製の固形物を、溶出剤としてＣＨＣｌ3中５％のＭｅＯＨを使用して分離用
薄層クロマトグラフィーで精製して、３０６（１６２ｍｇ、２工程、１９％）を
白色の非晶性固形物として得た。分子量６９１．５３；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ
６９２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ8・７／４Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５４．８２；Ｈ、４．８１；Ｎ、７．７５。測定値：Ｃ、５４．８
０；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．２４。
【１７９０】 （実施例２５６） ４−［２−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウ
レイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１７９１】
【化４２７】
【１７９２】 ４−（２−シクロプロピルアミノエトキシ）安息香酸メチル（２９０ｍｇ、１
．２３ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル酢酸（４１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５４
ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭＡＰ（触媒）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と
Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、食塩水（２×１００ｍｌ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
、４−［２−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
５０６ｍｇ、７５％）を黄色の粘性油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．９０〜０．９７（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ
，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３
．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６〜６．
８０（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
１〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７
．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【１７９３】 ４−［２−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
５０６ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（７．３ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、この
混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：
１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして
留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３０７（４０３ｍｇ、８２
％）を無色の非晶性固形物として得た。分子量５３７．９９；1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）δ ０．８６〜０．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６
９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ
）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８
８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８
．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，
１Ｈ）、１２．６５（ｓ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５３８（Ｍ+＋
１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6として）：Ｃ、６２．５１；Ｈ、
５．２５；Ｎ、７．８１。測定値：Ｃ、６１．８５；Ｈ、５．４２；Ｎ、７．４
１。
【１７９４】 （実施例２５７） ４−［２−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１７９５】
【化４２８】
【１７９６】 ４−［（２−メタンスルホニロキシ）−１−エトキシ］安息香酸メチル（２．
７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液にシクロヘキシルアミン（
５．７２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を還流して１８時間
撹拌した。この混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ Ｙ
ＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ｆ５０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃの
１０：０から１：１までの直線的傾斜）にかけて、４−（２−Ｎ−シクロヘキシ
ルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（２．４３ｇ、８８％）を無色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，
２Ｈ）、１．６０（ｂｒ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒ，２
Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８
８（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝
６．９０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ+＋１）。
【１７９７】 ４−（２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（１３９ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニル酢酸（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４
ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中混合物を１８時
間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及
び食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ
ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃの１０：０から１：４まで
の直線的傾斜）にかけて、４−［２−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ
−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エ
トキシ安息香酸メチル（２４７ｍｇ、８６％）を非晶性泡状物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．０８〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、２．３０（ｓ，
３Ｈ）、３．６０〜３．７９（ｍ，８Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１６（
ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７０〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ
）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７
４（Ｍ+＋１）。
【１７９８】 ４−［２−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
２４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（６：１、ｖ／ｖ、７ｍｌ
）溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、
そして密封したボトル内で加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した。こ
の反応混合物を水中に注ぎ、１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ
（２：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去
した後、残渣をＣＨＣｌ3−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化して３０８（
１９６ｍｇ、８１％）を白色の粉末として得た。分子量５５９．６２；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ０．９０〜１．８２（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ
）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）、４
．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．１６
（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ37Ｎ3
Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６７．５９；Ｈ、６．７４；Ｎ、７．３９。測
定値：Ｃ、６７．８３；Ｈ、６．８０；Ｎ、７．１３。
【１７９９】 （実施例２５８） ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニル］−Ｎ−プロパルギルアセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８００】
【化４２９】
【１８０１】 ４−［（２−メタンスルホニロキシ）−１−エトキシ］安息香酸メチル（２．
７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液にプロパルギルアミン（３
．４３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を還流して１８時間撹
拌した。この混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
×２）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥ
Ｎ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ｆ５０ｍｍ×１５０ｍｍ、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡ
ｃの１０：０から９：１までの直線的傾斜）にかけて、４−（２−Ｎ−プロパル
ギルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（２．３３ｇ、１００％）を無色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６
．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４（Ｍ+＋１）。
【１８０２】 ４−（２−Ｎ−プロパルギルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（１１７ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍ
ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を１８時間撹
拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩
水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をトルエン（１０ｍｌ×３）とコ
・エバポレーションしてＤＭＦを除去した。この残渣をＴＬＣクロマトグラフィ
ー（ＭＥＲＣＫ、シリカゲル６０、２ｍｍ、２枚のプレート、ＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ、２０：１）にかけて、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニ
ル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］−Ｎ−プロパルギルアセトアミド］エ
トキシ安息香酸メチル（２４４ｍｇ、８９％）を白色の非晶性泡状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２０及び２．３２（２ｍ，合計１Ｈ）、３
．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，５Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０９
〜４．３５（ｍ，４Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｍ，１
Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８
．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+）。
【１８０３】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル］−Ｎ−プロパルギルアセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（２
４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（２：２：１、ｖ／
ｖ、１０ｍｌ）中溶液にＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。撹拌を室温で２時間継続した。この反応混合物を水中に注ぎ、１．０Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、
そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。この残渣をＴＬＣクロマトグラフィー（Whatman、
１ｍｍ、３枚のプレート、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、９２：８）にかけて、３０９
（２０２ｍｇ、８６％）を白色の固形物として得た。分子量５３５．９８；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．６０及び２．８１（２ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，合計
１Ｈ）、３．７９及び３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１５
（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（
ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１
Ｈ）、７．８７〜８．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋
１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ6・２．２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、
５８．３３；Ｈ、５．３３；Ｎ、７．２９。測定値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、４．
７７；Ｎ、６．９１。
【１８０４】 （実施例２５９及び２６０） ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８０５】
【化４３０】
【１８０６】 ４−（２−Ｎ−アリルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（１１８ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１
２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌した
。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で
洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ
−５４０４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃの１００：０から８５：１５までの
直線的傾斜）にかけて、４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロ
ロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息
香酸メチル（２５３ｍｇ、９２％）を非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ ３．６５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．
８８（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜
５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．８
５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ
，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ+）。
【１８０７】 ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（２５０ｍ
ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして
加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した。この反応混合物を水中に注ぎ
、そして１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をろ過して集めた。こ
の沈殿物をヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶して３１０を白色の粉末（１９
５ｍｇ、８０％）として得た。分子量５３７．９９；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ ３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３
．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２５（ｍ，４Ｈ）
、５．１２〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０
１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ
，３Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ+）；元素
分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６１．９９；
Ｈ、５．３０；Ｎ、７．７５。測定値：Ｃ、６２．００；Ｈ、５．５６；Ｎ、７
．７６。
【１８０８】 （実施例２６１） ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］
−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８０９】
【化４３１】
【１８１０】 ４−（２−Ｎ−アリルアミノ）エトキシ安息香酸メチル（１１８ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフ
ェニル酢酸（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ、０
．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（
１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中混合物を１８時間撹拌し
た。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水
で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬ
Ｃ−５４０４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃの１００：０から７０：３０まで
の直線的傾斜）にかけて、４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安
息香酸メチル（２５１ｍｇ、８４％）を非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ ３．６５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３
．８８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１０
〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．
８５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（
ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９６
（Ｍ+）。
【１８１１】 ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（２５１ｍ
ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして
加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した。この反応混合物を水中に注ぎ
、そして１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をろ過して集めた。こ
の沈殿物をヘキサン−ジエチルエーテルで再結晶して３１１（１９２ｍｇ、７８
％）を白色の粉末として得た。分子量５８２．４４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ ３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３
．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１２〜４．２５（ｍ，４Ｈ）
、５．１２〜５．２３（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１
Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、
７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５８
２（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ6として）：Ｃ、５７．７４
；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．２１。測定値：Ｃ、５７．４０；Ｈ、５．０７；Ｎ、
７．０４。３１１の塩酸塩では：元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ27ＢｒＮ3Ｏ6・０．
２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５５．２３；Ｈ、４．５５；Ｎ、６．９０。測定値：
Ｃ、５４．９８；Ｈ、４．７１；Ｎ、６．５３。
【１８１２】 （実施例２６２） ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８１３】
【化４３２】
【１８１４】 ４−（２−Ｎ−アリルアミノ−１−エチル）エトキシ安息香酸メチル（８７ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニル酢酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１
０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．４ｍｌ）中混合物を１８
時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ
及び食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。この残渣をトルエン（１０ｍ
ｌ×３）とコ・エバポレーションしてＤＭＦを除去した。残渣をＴＬＣクロマト
グラフィー（Whatman、ＰＬＫ−５Ｆ、２枚のプレート、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ、
９７：３）にかけて、４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ’−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
メチル（１９０ｍｇ、１００％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０５及び２．０９（２ｓ，合計３Ｈ）、２．２０及び２
．２１（ｓ，合計３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．
９０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１１（
ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２
１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ
）、８．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５１６（Ｍ+＋１）。
【１８１５】 ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［３−メチル−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（２１７ｍｇ
、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（６：１、ｖ／ｖ、７ｍｌ）溶液に０
．５Ｎ ＮａＯＨ（１．９ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱
還流した。撹拌を密封したボトル内で２時間還流して継続した。この反応混合物
を水中に注ぎ、１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１、２
０ｍＬ×３）で抽出し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣
をＣＨＣｌ3−ヘキサン−ジエチルエーテルで結晶化して３１２（８４ｍｇ、３
８％）を白色粉末として得た。分子量５０１．５７；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ ２．１８及び２．２４（ｓ，合計３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
３Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）
、４．１２（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、６．
９２〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ5とし
て）：Ｃ、６９．４４；Ｈ、６．２３；Ｎ、８．３８。測定値：Ｃ、６８．９９
；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．０３。
【１８１６】 （実施例２６３） ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８１７】
【化４３３】
【１８１８】 ４−（２−Ｎ−アリルアミノエトキシ）安息香酸メチル（１４１ｍｇ、０．６
０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸（１９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に
ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７２．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ
、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そ
して撹拌を室温で一夜継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し
、１Ｍ ＨＣｌ（３回）、１Ｍ ＮａＯＨ（１回）及び食塩水で洗浄した。この混
合物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮して、４−［２−Ｎ−アリル
−Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１０９％）を白色の粉
末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６０
（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，
４Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）
、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．
２０（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋Ｈ）。
【１８１９】 ４−［２−Ｎ−アリル−Ｎ−［３−クロロ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（３２１ｍｇ
、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（２：２：１、ｖ／ｖ、３０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
撹拌を室温で１８時間継続した。この反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１、２０ｍＬ
×３）で抽出し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣ
ＨＣｌ3／ｎ−ヘキサンで固化して３１３（２８３ｍｇ、８３％）を白色の固形
物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５、１５８１、１５２９、１２４３、１
１６７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．７１
（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，
１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５
．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（
ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１
Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ5・
１．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．７６；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．５９。測定
値：Ｃ、６０．４３；Ｈ、５．３４；Ｎ、７．１７。
【１８２０】 （実施例２６４） ４−［２−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキ
シ安息香酸メチル
【１８２１】
【化４３４】
【１８２２】 ４−［２−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセトアミド］エトキ
シ］安息香酸メチル（１．８３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ 2 Ｏ（１：１：１、ｖ／ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中撹拌溶液に過ヨウ素酸ナトリウム
（２．０８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１８時間撹拌した。こ
の反応混合物に飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を１時
間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出し、食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して標題化合物（１．７３ｇ、１００
％）を非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３２（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３．３３〜４．３０（ｍ，８Ｈ）、３．７２（ｓ，３
Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．８０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２
６（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９６（ｍ，２Ｈ
）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、９．５７及び９．６３（２ｓ，合計１Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１）。
【１８２３】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（
４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍｌ）中撹拌溶液にモルホ
リン（６５４ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（４２９ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。こ
の冷溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（４７１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌
を室温で１時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した
。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロ
マトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、トルエ
ン−アセトンの１００：０〜１：１の直線的傾斜）にかけて、３１４（３４６ｍ
ｇ、７６％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４０
０ＭＨｚ）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜３．
７９（ｍ，１２Ｈ）、３．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．０５及び４
．２２（ｍ，合計２Ｈ）、６．２４及び６．２９（ｓ，合計１Ｈ）、６．７３（
ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１
Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９
６（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０５（Ｍ+＋
１）；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ7・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６４．
５８；Ｈ、６．７３；Ｎ、９．１３。測定値：Ｃ、６４．９５；Ｈ、６．８８；
Ｎ、８．８２。３１４の塩酸塩：元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ7・２．
５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．７６；Ｈ、６．７６；Ｎ、８．１６；Ｃｌ、５．
１７。測定値：Ｃ、５８．２９；Ｈ、６．８１；Ｎ、７．４２；Ｃｌ、５．０５
。
【１８２４】 （実施例２６５） ４−［２−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキ
シ安息香酸
【１８２５】
【化４３５】
【１８２６】 ４−［２−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エト
キシ安息香酸メチル（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１
：１、ｖ／ｖ、６ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１．９ｍｌ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を１８時間還流して継続した
。この反応混合物を水中に注ぎ、そして１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混
合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ、３０ｍｌ×５）で抽出した。合
わせた有機溶媒をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエ
ーテルで結晶化して３１５（１０２ｍｇ、７１％）を白色の粉末として得た。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６
（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，
１Ｈ）、３．６２〜３．８０（ｍ，１２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１２
（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，
２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９１（Ｍ+ ）；元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ7・１．０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．１
４；Ｈ、６．６２；Ｎ、９．２０。測定値：Ｃ、６３．４８；Ｈ、６．６６；Ｎ
、８．７９。
【１８２７】 （実施例２６６） ４−［２−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸
【１８２８】
【化４３６】
【１８２９】 ４−（２−ヒドロキシエチロキシ）安息香酸メチル（５．００ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１８．１ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１７．７
ｍｌ、１２７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中撹拌溶液にＳＯ3・
Ｐｙ（１２．２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、この混合
物を真空下で濃縮し、そして残渣をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。この混合
物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして留去した。この残渣をヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、
４−ホルミルメチロキシ安息香酸メチルと４−ヒドロキシ安息香酸メチルの４：
１混合物（２．００ｇ）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．
８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【１８３０】 ４−ホルミルメチロキシ安息香酸メチルと４−ヒドロキシ安息香酸メチルの４
：１混合物（１．００ｇ）及びシクロプロピルアミン（４２５ｍｌ、６．１８ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１０：１、１１ｍｌ）中撹拌溶液にＮａＢＨ3
ＣＮ（６８１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、この混合物
に飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、そしてＣＨＣｌ3（２
×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去し
た。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、４−（２−シクロプロピルアミノエトキシ）安息香酸メチ
ル（５９５ｍｇ、４９％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ０．３７〜０．４９（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２
．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，
３Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【１８３１】 ４−（２−シクロプロピルアミノエトキシ）安息香酸メチル（２９０ｍｇ、１
．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸（３８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５４
ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（触媒）及びＤＭＡＰ（触媒）のＤＭＦ（
１０ｍｌ）中混合物を一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と
Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、食塩水（２×１００ｍｌ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（５０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標題化合物
（４２６ｍｇ、６５％）を黄色の粘性油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ ０．９０〜０．９７（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．６０（
ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、
３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０〜６
．８１（ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１８３２】 ４−［２−［Ｎ−シクロプロピル−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（
４２６ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎ
ＮａＯＨ（６．４ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、この
混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：
１、２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして
留去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１〜１０：１）
を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３１６（３３３ｍｇ、８０
％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ０．８６〜
０．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６
９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ
）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜
７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７
（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．９６（ｓ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）、ｍ／ｚ ５１８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ6として
）：Ｃ、６７．３０；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．１２。測定値：Ｃ、６６．７１；
Ｈ、６．２６；Ｎ、７．８２。
【１８３３】 （実施例２６７） ４−［２−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−１−エチル）−Ｎ−［
４−［Ｎ’’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］ア
セトアミド］エトキシ安息香酸
【１８３４】
【化４３７】
【１８３５】 ４−［２−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）−１−エチル）−Ｎ−
［４−［Ｎ’’−（２−クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］
アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、３ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２．
０ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を３時間還
流して継続した。この反応混合物を水中に注ぎ、そして１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ
５．０に酸性化した。有機溶媒を真空下で除去した後、得られた混合物を、ＨＰ
−２０でクロマトグラフィー（１００：０〜０：１００のＨ2Ｏ−ＭｅＯＨ）に
かけて、３１７（６３ｍｇ、６４％）を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ3ＯＤ）δ ２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，
３Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８４（
ｓ，３Ｈ）、４．０５及び４．２２（ｍ，合計２Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ
，４Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ
）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ
５６９（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ6・３．０Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５５．９０；Ｈ、６．３１；Ｎ、８．９９。測定値：Ｃ、５６．４０；Ｈ
、６．５０；Ｎ、８．０８。
【１８３６】 （実施例２６８） ４−［２−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４
−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキ
シ安息香酸イソプロピル
【１８３７】
【化４３８】
【１８３８】 ４−［２−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−Ｎ−［３−メトキシ−
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エト
キシ安息香酸（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中撹拌溶液
にヨウ化イソプロピル（２６４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（８８ｍ
ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を５０℃で２時間撹拌した
。この混合物を食塩水中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3（５０ｍｌ×３）で抽出し、
食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡ
ＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、トルエン−アセトンの１００：０〜４０：
６０の直線的傾斜）にかけて、３１８（２６１ｍｇ、９７％）を白色の非晶性泡
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ １．３５（ｓ，
３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）
、２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．７８（ｍ，１０Ｈ）、３．７０（ｓ，
３Ｈ）、４．０５及び４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，合計２Ｈ）、５．２２（
ｍ，１Ｈ）、６．２４及び６．３３（２ｓ，合計１Ｈ）、６．７０〜６．８３（
ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１
Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値
（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ7・０．７５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６５．０５；Ｈ、７．１０；
Ｎ、８．６７。測定値：Ｃ、６５．１９；Ｈ、７．０９；Ｎ、８．５０。
【１８３９】 （実施例２６９） ４−［２−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ
−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］
アセトアミド］エトキシ安息香酸ナトリウム塩
【１８４０】
【化４３９】
【１８４１】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．６ｍｌ）中撹拌
溶液に３，３−ジフルオロピロリジンＡｃＯＨ塩（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。
この冷却溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、
そして撹拌を室温で４時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、
ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧ク
ロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨの１０：０〜９７：３の直線的傾斜）にかけて、４−［２−Ｎ
−［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−［４−［Ｎ
’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］アセトアミド
］エトキシ安息香酸メチル（３４５ｍｇ、１００％）を白色の非晶性泡状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．２０〜２．８０（ｍ
，６Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，９Ｈ）、３．８９
（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．
８５（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（
ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６８９（Ｍ+）。
【１８４２】 ４−［２−Ｎ−［２−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］−
Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル
］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（３４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍ
ｌ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を６時間還流し
て継続した。溶媒を除去し、そして残渣をＨＰ−２０でクロマトグラフィー（Ｈ 2 Ｏ−ＭｅＯＨ、０：１００〜１００：０）にかけて、３１９（３０６ｍｇ、９
１％）を淡赤色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ
２．２０〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．９
２（ｍ，９Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ
，４Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ
）、７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６
７６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ31Ｈ32ＢｒＦ2Ｎ4Ｏ6・２．５Ｈ2Ｏと
して）：Ｃ、５２．８５；Ｈ、５．２９；Ｎ、７．９５。測定値：Ｃ、５２．６
７；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．１１。
【１８４３】 （実施例２７０） ４−［２−Ｎ−（Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミノ）エチル−Ｎ−［３−メ
トキシ−４−［Ｎ’’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトア
ミド］エトキシ安息香酸ナトリウム塩
【１８４４】
【化４４０】
【１８４５】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（３５
０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中撹拌溶液にＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（６３７ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。こ
の反応物を室温で５分間超音波処理し、次いで０℃に冷却した。この冷却溶液に
ＮａＢＨ3ＣＮ（１０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を室温で
１８時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そしてＣＨＣｌ3（
５０ｍｌ×３）で抽出し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を
真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧クロマトグラ
フィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、トルエン−アセ
トンの９：１〜２：３の直線的傾斜）にかけて、標題化合物（３４４ｍｇ、９１
％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ
）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５２及び２．５８（ｓ，合計３Ｈ）、２．７
９（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．７６（ｍ，９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４
．０５及び４．２０（ｍ，合計２Ｈ）、６．６９〜６．８６（ｍ，５Ｈ）、７．
１０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（
ｍ，１Ｈ）、７．９４及び７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，合計２Ｈ）、８．０
６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５７９（Ｍ+＋１）；元素分析：計算
値（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ7・２．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．７０；Ｈ、６．９５；
Ｎ、８．９８。測定値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、６．６５；Ｎ、８．９０。
【１８４６】 ４−［２−Ｎ−（Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミノ）エチル−Ｎ−［３−
メトキシ−４−［Ｎ’’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセト
アミド］エトキシ安息香酸メチル（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−
ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、４ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１．９ｍｌ
、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を１８時間還流
して継続した。溶媒を除去し、そして残渣をＨＰ−２０でクロマトグラフィー（
Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨ、１００：０〜０：１００）にかけて、３２０（１４０ｍｇ、
１００％）を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．２９（
ｓ，３Ｈ）、２．５４及び２．５６（２ｓ，合計３Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）
、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜５．８０（ｍ，９Ｈ）、４．０９及び４．
２１（２ｍ，合計２Ｈ）、６．８０（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ５６
５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ30Ｈ35Ｎ4Ｏ7Ｎａ・１．０Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５９．５９；Ｈ、６．１７；Ｎ、９．２７。測定値：Ｃ、５９．１０；Ｈ
、６．２８；Ｎ、８．８６。
【１８４７】 （実施例２７１） ４−［２−Ｎ−（Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミノ）エチル−Ｎ−［４−［
Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド
］エトキシ］安息香酸
【１８４８】
【化４４１】
【１８４９】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ブ
ロモフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
２０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）中撹拌溶液にＮ−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミンＨＣｌ塩（３４１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。この反応物を室温で５分間超音波処理し、次いで０℃に冷却した。この冷却溶
液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室
温で１８時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、ＣＨＣｌ3（５
０ｍｌ×３）で抽出しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を
ＴＬＣクロマトグラフィー（Whatman、ＰＬＫ−５Ｆ、２枚のプレート、ＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、４−［２−Ｎ−（Ｎ’−メトキシ−Ｎ’
−メチルアミノ）エチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド
］−３−メトキシフェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（８９ｍｇ
、４０％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００
ＭＨｚ）δ ２．５２及び２．６０（２ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３
．４８及び３．５０（２ｓ，合計３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ
，３Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ
）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７
．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，
３Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４
３（Ｍ+）。
【１８５０】 ４−［２−Ｎ−（Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミノ）エチル−Ｎ−［４−
［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミ
ド］エトキシ］安息香酸メチル（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｍｅ
ＯＨ（５：１、ｖ／ｖ、６ｍｌ）溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、０．
７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして密封したガラスボトル内で加熱還流した。撹
拌を３時間還流して継続した。この反応物を水中に注ぎ、そして１Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ５に酸性化し、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ×３）で
抽出しそしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、３２１（５３ｍ
ｇ、６０％）を白色の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ
）δ ２．６２及び２．６４（２ｓ，合計３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．
５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．６３〜３．８８（ｍ，６Ｈ）、４．１
２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜７．００（ｍ，５Ｈ）、７
．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）、ｍ／ｚ ６２９（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ29Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ7・０．
２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５４．９４；Ｈ、５．３３；Ｎ、８．８４。測定値：
Ｃ、５５．３９；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．２３。
【１８５１】 （実施例２７２） ４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［
Ｎ’’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ
安息香酸ナトリウム塩
【１８５２】
【化４４２】
【１８５３】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にジアリル
アミン（９２６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（４２９ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。この反応物を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。
この冷却溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして
撹拌を室温で１時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ、そして
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出し、食塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥
した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（中圧
クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ、ト
ルエン−アセトンの９：１〜１：１の直線的傾斜）にかけて、４−［２−Ｎ−（
Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’’−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチル（
３８５ｍｇ、８４％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０
９（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｍ
，５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０２及び４．１９（２ｍ，合計２Ｈ）、
５．０１〜５．２０（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、６．３０及び６．３
２（２ｓ，合計１Ｈ）、６．７０〜６．８４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ
）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７
．９３及び７．９８（２ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３及び８．０６（
２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ６１５（Ｍ+＋１）。
【１８５４】 ４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−
［Ｎ’’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキ
シ安息香酸メチル（３８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中撹
拌溶液に１Ｎ ＨＣｌ（７５６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この
反応物を室温で５分間撹拌し、次いで留去して、４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−
ジアリル）エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’’−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキシ安息香酸メチルＨＣｌ塩（３８
５ｍｇ、９９％）を非晶性泡状物として得た。元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ43Ｃｌ
Ｎ4Ｏ6・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６３．６７；Ｈ、６．７２；Ｎ、８．４９
。測定値：Ｃ、６３．６７；Ｈ、６．６９；Ｎ、８．４３。
【１８５５】 ４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−
［Ｎ’’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エトキ
シベンゾエート（１７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１
、ｖ／ｖ、２０ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍｌ、０．６３ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして加熱還流した。撹拌を１時間還流して継続した。溶
媒を除去し、そして残渣をＨＰ−２０でクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨ
、１００：０〜０：１００）にかけて、３２２（１６０ｍｇ、９４％）を白色の
粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６
０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３
．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３
Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
、５．１５（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．
８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）、ｍ／ｚ ６
０１（Ｍ+）；元素分析：計算値（Ｃ34Ｈ39Ｎ4Ｏ6Ｎａ・０．５Ｈ2Ｏとして）：
Ｃ、６４．６５；Ｈ、６．３８；Ｎ、８．８７。測定値：Ｃ、６４．５３；Ｈ、
６．５８；Ｎ、８．７８。
【１８５６】 （実施例２７３） ４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ク
ロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］エトキシ］安
息香酸ナトリウム塩
【１８５７】
【化４４３】
【１８５８】 ４−［２−Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］エトキシ］安息香酸メチル（
１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．６ｍｌ）中撹拌溶液にジアリ
ルアミン（２２３ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を室温
で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この冷却溶液にＡｃＯＨ（１０４ｍｌ
、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加
え、そして撹拌を室温で１８時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3中に
注ぎ、そしてＣＨＣｌ3（３０ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄しそしてＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（中圧クロマトグラフィーシステム：ＹＡＭＡＺＥＮ ＹＦＬＣ−５４０
４−ＦＣ、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨの１０：０〜２０：１の直線的傾斜）にかけて
、４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−
クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］エトキシ］
安息香酸メチル（９６ｍｇ、８３％）を白色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ ２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２（
ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．８
６（ｓ，３Ｈ）、４．０５及び４．２０（２ｍ，合計２Ｈ）、５．０６〜５．２
１（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７１〜６．８５（ｍ，４Ｈ）、６
．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．９３
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３５（Ｍ+）。
【１８５９】 ４−［２−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジアリル）エチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−
クロロフェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニルアセトアミド］エトキシ］
安息香酸メチル（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、
ｖ／ｖ、８ｍｌ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（３．９１ｍｌ、０．９８ｍｍｏ
ｌ）を室温で加え、そして５０℃に加熱した。撹拌を６時間還流して継続した。
溶媒を除去し、そして残渣をＨＰ−２０でクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ−ＭｅＯ
Ｈ、０：１００〜１００：０）にかけて、３２３（８８ｍｇ、９４％）を白色の
粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ ２．６１（ｍ，
２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）
、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．
１０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，４Ｈ）、５．８１（
ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ
，２Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２１（Ｍ+）；元素
分析：計算値（Ｃ33Ｈ36ＣｌＮ4Ｏ6Ｎａ・１．２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５９．
５５；Ｈ、５．８３；Ｎ、８．４２。測定値：Ｃ、５９．９０；Ｈ、５．７４；
Ｎ、７．９６。
【１８６０】 （実施例２７４） ４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸
【１８６１】
【化４４４】
【１８６２】 １−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５．２１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）
及びＫ2ＣＯ3（８．７６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）中
撹拌懸濁液にブロモ酢酸エチル（５．６０ｍｌ、５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。この反応混合物を還流下で５時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水
及び食塩水で洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固し、そして４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（９．６５ｇ、１００
％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２３（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１１Ｈ）、３．２２（ｓ，
２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ）。
【１８６３】 ２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ
）及びピリジン（０．３４ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）溶液
にメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．３ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）を０
℃で滴下して加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加
して反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をＥ
ｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏから再結晶して、メチル ２，４−ジニトロベンゼンスルホン
アミド（５４６ｍｇ、５６％）を無色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）δ ２．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、８．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．６６（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【１８６４】 ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（４５２ｍｇ、
２．０９ｍｍｏｌ）、メチル ２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド（５４
６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（６５８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液にＤＩＡＤ（０．５０ｍｌ、２５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温
で１７時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ−
ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してクロマトグラフィーにかけて、４−［２−Ｎ−
［２，４−ジニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−１−
ピペラジニル酢酸エチル（８６４ｍｇ、９０％）を赤味がかった油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２
．３５〜２．６３（ｍ，１０Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ
）、３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）。
【１８６５】 ４−［２−Ｎ−［２，４−ジニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ
］エチル］−１−ピペラジニル酢酸エチル（８６４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、
メルカプト酢酸（０．１７ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．５３ｍ
ｌ、３．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した
。この反応混合物を精製して４−（２−メチルアミノエチル）−１−ピペラジニ
ル酢酸エチル（３８８ｍｇ、９０％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５０（ｓ
，３Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，８Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【１８６６】 ４−（２−メチルアミノエチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（３８８ｍｇ
、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．３２ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を室温で１５分
間撹拌し、次いでこの反応混合物に（５３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４８６ｍｇ、２．５
３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこれを食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そし
て濃縮乾固した。この残渣をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用
してクロマトグラフィーにかけて、４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エ
チル−１−ピペラジニル酢酸エチル（８８９ｍｇ、ＤＭＦの混合物）を赤味がか
った油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５〜１．２９（ｍ
，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．６３（ｍ，１０Ｈ）、３．２
０、３．１８（各ｓ，合計３Ｈ）、３．５５、３．４０（各ｔ，合計２Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、３．６５、３．６９（各ｓ，合計２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）
、４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８
１（ｍ，８Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
。
【１８６７】 ４４−［２−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸エ
チル（８８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（５：１、ｖ／ｖ、
１８ｍｌ）中撹拌溶液に４Ｎ ＮａＯＨ（０．８４ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．５に調
節し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽
出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、３２４（２１８ｍｇ、２工程で２６
％）を褐色の非晶性泡状物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３２９９、３００４
、１７００、１６２７、１５９８、１５３６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．６２（ｍ，１０Ｈ）、２．８４、２
．９９（各ｓ，合計３Ｈ）、３．１３、３．１４（各ｓ，合計２Ｈ）、３．３８
〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６１、３．６５（各ｓ，合計２Ｈ）、３．８６（
ｓ，３Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、
６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７
．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９
８（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして）
：Ｃ、５３．０６；Ｈ、６．６７；Ｎ、１１．８９。測定値：Ｃ、５３．０４；
Ｈ、６．１５；Ｎ、１１．０９。
【１８６８】 （実施例２７５） １−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸
【１８６９】
【化４４５】
【１８７０】 ２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）アセトアルデヒド（
２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペリジニリデン酢酸エチル（１．６
９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ、２２ｍｌ
）中撹拌溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹
拌を一夜継続した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）を加えて反応
を停止させ、そしてＣＨＣｌ3（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（４０：１
、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−［２−（Ｎ
−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニリデ
ン酢酸エチル（１．７１ｇ、４７％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ
）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，７Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、４
．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．４９〜５．
５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【１８７１】 １−［２−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−４
−ピペリジニリデン酢酸エチル（１．７０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−
ＡｃＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ、２１ｍｌ）溶液を撹拌しながら３日間５％Ｐｄ／
Ｃ（２ｇ）で水素添加した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮し
た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にしそしてＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）で抽出
した。抽出物をＮａ2ＣＯ3で乾燥しそして留去して、１−（２−メチルアミノエ
チル）−４−ピペリジニル酢酸エチル（８１３ｍｇ、７５％）を黄色の油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
）、１．６８〜１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ
）、２．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，５Ｈ）
、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、
４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【１８７２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（５５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び１−（２−メチルアミノエチル）−４−
ピペリジニル酢酸エチル（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ
）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５０３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
触媒）及びＤＭＡＰ（触媒）を加え、そして一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍｌ）で希釈し、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥しそして留去した。残渣を、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１−［２−［Ｎ−メチル
−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸エチル（６９７ｍｇ、７６
％）を黄色のゴム状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１９〜２
．０６（ｍの連続，１２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２
８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９５及び３．０１
（各ｓ，合計３Ｈ）、３．４０及び３．５０（各ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，合計２Ｈ
）、３．６４〜３．７５（ｍ，５Ｈ）、４．０９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、６．
５９（ｓ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【１８７３】 １−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸
エチル（６９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中撹拌溶液に０
．２５Ｎの水性ＮａＯＨ（１１ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を
一夜継続した。この混合物をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和し
、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１、ｖ／ｖ、３×１００ｍｌ）で抽出した
。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣をＭｅＯＨ（５０
ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に活性炭素（２ｇ）を加えた。この懸濁液を撹
拌しながら３０分間還流し、そしてセライトでろ過した。ろ液を留去し、そして
残渣をＣＨＣｌ3に取りそしてヘキサンを加えて沈殿物が形成されるまで磨砕し
た。この沈殿物を集めそして真空下で乾燥して、３２５（７５ｍｇ、１１％）を
白色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．１９〜２．９
９（ｍの連続，合計１７Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３
．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０
１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ
）；ＭＳ−ＦＡＢ ｍ／ｚ ４９７（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ36Ｎ4 Ｏ5・ＨＣｌとして）：Ｃ、６０．８４；Ｈ、７．００；Ｎ、１０．５１。測定
値：Ｃ、６０．９７；Ｈ、７．１４；Ｎ、１０．１７。
【１８７４】 （実施例２７６） １−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸
【１８７５】
【化４４６】
【１８７６】 １−（２−メチルアミノエチル）−１−ピペリジニル酢酸エチル（４００ｍｇ
、１．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３６６μｌ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）中撹拌溶液に４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェ
ニル酢酸ペンタフルオロフェニル（７８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そ
して撹拌を一夜継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、食
塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しそして留去した。残渣を、Ｃ
ＨＣｌ3−ＥｔＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけて、１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸エ
チル（６３０ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。
【１８７７】 １−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル］アセトアミド］エチル］−４−ピペリジニル酢酸エチル（６３０
ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０．２５Ｎの水性
ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、そして撹拌を一夜継続した。この反応混合物をＨ 2 Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ（２：１、ｖ／ｖ、３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ 4 で乾燥しそして留去した。残渣をＣＨＣｌ3に取りそしてヘキサンを加えて沈殿
物が形成されるまで磨砕した。この沈殿物を集めそして真空下で乾燥して３２６
（２０ｍｇ、３％）を白色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）δ １．６９（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、
２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８３及び２．９９（各ｓ，合計３Ｈ）、３．３２〜
３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１〜６
．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、９．
１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４６７（Ｍ+＋１）。
【１８７８】 （実施例２７７） ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］−
Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸
【１８７９】
【化４４７】
【１８８０】 ４−（２−メチルアミノエチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（７００ｍｇ
、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６４ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を室温で３０分
間撹拌し、次いでこの反応混合物に４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸（９１７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０
．６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８７９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え
、そしてこれを室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、そしてこれを食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。この
残渣の、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用するクロマトグラフ
ィーによって、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸エチル
（９９６ｍｇ、６６％）を黄色の非晶性泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．２５〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４７
〜２．５８（ｍ，１０Ｈ）、２．９７、３．０５（各ｓ，合計３Ｈ）、３．１７
、３．２０（各ｓ，合計２Ｈ）、３．４５、３．５２（各ｄ，合計２Ｈ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ）、３．６４、３．６８（各ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．２１（ｍ，２
Ｈ）、７．０１〜７．１９（ｍ，８Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ+＋１）。
【１８８１】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］
−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸エチル（９９６ｍｇ
、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（５：１、１２ｍｌ）中撹拌溶液に４
Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室
温で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．５に調節し、そしてＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそし
て濃縮して、３２７（７３ｍｇ、８％）を黄色の非晶性泡状物として得た。ＩＲ
（ＫＢｒ）ｎ ３３３８、２９２５、２８５０、２８２１、１７０４、１６２７
、１５４０ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３
３〜２．６１（ｍ，１０Ｈ）、２．８２、２．９５（各ｓ，合計３Ｈ）、３．０
０、３．０２（各ｓ，合計２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３
．６０、３．６２（各ｓ，合計２Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
、７．０９〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７
６、７．７７（各ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６、８．５３（各ｓ，１
Ｈ）、９．５４、９．５９（各ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ+ ＋１）；元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5・２ＨＣｌとして）：Ｃ、５５．５
６；Ｈ、６．５３；Ｎ、１２．９６。測定値：Ｃ、５４．９９；Ｈ、６．４５；
Ｎ、１１．５８。
【１８８２】 （実施例２７８） ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸
【１８８３】
【化４４８】
【１８８４】 ４−（２−メチルアミノエチル）−１−ピペラジニル酢酸エチル（６９５ｍｇ
、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６４ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭ
ＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を室温で１５分
間撹拌し、次いでこの反応混合物に４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレ
イド］−３−メトキシフェニル酢酸（９６５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８７２ｍｇ、４．５４
ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、そしてこれを食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃
縮乾固した。この残渣の、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）を使用す
るクロマトグラフィーによって、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−フルオロ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エ
チル−１−ピペラジニル酢酸エチル（１．２１ｇ、ＤＭＦの混合物）を黒色油状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２４〜１．２９（ｍ，３Ｈ）
、２．４５〜２．５９（ｍ，１０Ｈ）、２．９８、３．０５（各ｓ，合計３Ｈ）
、３．１７、３．２０（各ｓ，合計２Ｈ）、３．４４、３．５２（各ｔ，合計２
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．２１（ｍ，２Ｈ
）、６．７７〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．
６８〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ブロードｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５３０（Ｍ+＋１）。
【１８８５】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）ウレイド］−３−メ
トキシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド］エチル−１−ピペラジニル酢酸エ
チル（１．２１ｇ、ＤＭＦの混合物）のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（５：１、ｖ／ｖ、１
２ｍｌ）中撹拌溶液に４Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．５に調節し
、そしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、３２８（７８ｍｇ、２工程で５％）を褐
色の非晶性泡状物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ ３２９９、２９４０、２８３
０、１７０４、１６２７、１５９８、１５３６ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）δ ２．３６〜２．６１（ｍ，１０Ｈ）、２．８３、２．９８（各ｓ，合計３
Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６２、３
．６５（各ｓ，合計２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６
．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．２０、７．２３（各ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７２（
ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+＋１）
；元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ32ＦＮ5Ｏ5・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ
、５１．４６；Ｈ、６．０５；Ｎ、１２．００。測定値：Ｃ、５１．０８；Ｈ、
５．６９；Ｎ、１１．２７。
【１８８６】 （実施例２７９） ３−フルオロ−１−［２−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エチル−４−ピペリジ
ニル酢酸
【１８８７】
【化４４９】
【１８８８】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１４．９ｇ、７４．８
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＭＳＣｌ（１１．４ｍＬ、８９
．７ｍｍｏｌ）を加えそしてその後Ｅｔ3Ｎ（２５．０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）
を室温で滴下して加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。こ
の反応混合物にヘキサンを加え、そして得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3及び
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーに
よって、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
４−（トリメチルシリロキシ）ピリジン（２０．４ｇ、９９％）を黄色油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．１９（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ
，９Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）
、３．８３〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ブロードｓ，１Ｈ）。
【１８８９】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（
トリメチルシリロキシ）ピリジン（２０．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ3Ｃ
Ｎ（５００ｍＬ）溶液にセレクトフルオル(Selectfluor）（商標）（２９．２ｇ
、８２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。
この反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、そしてこの混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（６：
１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによって、１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−４−ピペリドン（１４．５ｇ、８９％）
を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５０（ｓ，９Ｈ
）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）
、３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５、１０．５、３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）
、４．８３（ｄｔ，４９．２、６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【１８９０】 ホスホノ酢酸トリエチル（３．７２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍ
Ｌ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、
１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同じ温度で１時間撹拌
した後、この反応混合物に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−
４−ピペリドン（３．０２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ
温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加して反応を停止させ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固
した。溶出剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残
渣のクロマトグラフィーによって、（１−ブトキシカルボニル−３−フルオロピ
ペリジン−４−イリデン）酢酸エチル（３．２３ｇ、８１％）を無色の固形物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８
（ｓ，９Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，
１Ｈ）、３．１３〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１７、
４．１８（各ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計２Ｈ）、５．８２、５．９８（各ｓ，合
計１Ｈ）、６．４１（各ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，合計１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ ２８８（Ｍ+＋１）。
【１８９１】 （１−ブトキシカルボニル−３−フルオロピペリジン−４−イリデン）酢酸エ
チル（１．３２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を水素雰囲気
下Ｐｄ−Ｃ（ＴＭＥＤＡコンプレックス、６６．０ｍｇ）で、室温で２時間水素
添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮乾固した。溶出剤としてヘキサン−
ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによっ
て、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−４−ピペリジニル酢酸
エチル（６５３ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１
．５３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（
ｄｄ，Ｊ＝１６．４、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４、７
．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８〜４．７７（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１４．２９、２５．８０、２８．４２、３５．９９、３６．２０、６０．５５、
７９．７８、８６．７２、８８．４８、１５４．９４、１７１．９３；ＦＡＢ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ+＋１）。
【１８９２】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロ−４−ピペリジニル酢酸エ
チル（６５３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ
（５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し
た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で取り、そしてＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、
ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、３−フルオ
ロ−４−ピペリジニル酢酸エチル（４２０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１
．６８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝
１６．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、７．５Ｈｚ，
１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９０、３．００（各ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ
，合計１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２、４．７１（各ブロードｓ，合計１Ｈ）。
【１８９３】 ３−フルオロ−４−ピペリジニル酢酸エチル（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）及び２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）アセトア
ルデヒド（２１１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ
（ＯＡｃ）3（３８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び酢酸（７０．０ｍＬ、１．
２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間撹拌した後、この反応混合物に飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液を加えて反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨ
Ｃｌ3−ＭｅＯＨ（６：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィー
によって、３−フルオロ−１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル酢酸エチル（２３６ｍｇ、５６％
）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５３〜１．７９（ｍ
，２Ｈ）、１．９０〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４、
７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）
、２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．４
５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１、４．７３
（各ブロードｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ―ＭＳ ｍ／ｚ ３４７。
【１８９４】 ３−フルオロ−１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−４−ピペリジニル酢酸エチル（２３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で
４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で
取り、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして濃縮して
、３−フルオロ−１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル
酢酸エチル（１１７ｍｇ、７０％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，
１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）
、２．２７〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．５
６（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ
）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７
（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ―ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ+＋１）。
【１８９５】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（１６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−１−［２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エチル］−４−ピペリジニル酢酸エチル（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ3Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．０ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１３７ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で８時間撹拌した後、この反応混合物を水で
希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてトルエン−アセトン（１：２、ｖ／ｖ）
を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによって、３−フルオロ−１−［２−
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル］アセトアミド］エチル−４−ピペリジニル酢酸エチル（１６０ｍ
ｇ、６２％）を黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
１．２４〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜２．２３（ｍ，７Ｈ）、２．２６
（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．３９〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．
８８（ｍ，１Ｈ）、２．９５、３．０３（各ｓ，合計３Ｈ）、３．１１（ｍ，１
Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、
３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．５７、４．６９
（各ｓ，合計１Ｈ）、６．７２〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．３３（
ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ―ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ+＋１）。
【１８９６】 ３−フルオロ−１−［２−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］エチル−４−ピペリ
ジニル酢酸エチル（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に
０．２５Ｎ ＮａＯＨ（１．３０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１
時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、そして０℃で
１Ｎ ＨＣｌを使用して中和した。この混合物を濃縮し、そしてイオン交換樹脂
（ＨＰ−２０、Mitsubishi Chemical）で精製して、３２９（１１０ｍｇ、７４
％）を黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３４３、２９３７、１
７００、１６１７、１５８９、１５３５、１４８６、１４５５、１４１７ｃｍ-1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．５７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（
ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．５
９（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９５、３．０９（各ｓ
，合計３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，
１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）
、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．６９、４．８１（各ｓ，合計１Ｈ）、６．７９（
ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ブロードｓ，１Ｈ）、７．
０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５
８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；Ｅ
ＳＩ―ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ27Ｈ35ＦＮ4Ｏ5
・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、６０．８９；Ｈ、７．００；Ｎ、１０．５２。測定値：
Ｃ、６１．０９；Ｈ、６．８０；Ｎ、９．８７。
【１８９７】 （実施例２８０） ４−［２−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ−［３−メトキ
シ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］
エチルピペラジニル−１−酢酸
【１８９８】
【化４５０】
【１８９９】 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール
（６．８５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３．０７ｇ、２
７．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（７．８３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
００ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（６．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた
。３時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。溶出剤としてヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（８：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによって、
１−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキ
シ］−４−フルオロベンゼン（８．１９ｇ、６４％）を黄色の油状物として得た
。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２〜１．５０（ｍ，９Ｈ）、３．４１〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３
（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．９８（ｍ，２
Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ+＋１）。
【１９００】 １−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エト
キシ］−４−フルオロベンゼン（８．１９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した
後、この反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で取り、そしてＣ
ＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮
して、１−（２−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）−４−フルオロベンゼン（４．
３８ｇ、７５％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ３．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、４．０４
（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜
６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２４６（Ｍ+＋１）。
【１９０１】 １−（２−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）−４−フルオロベンゼン（１．０８
ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）ピペラジニル−１−酢酸エ
チル（１．２３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．６１ｇ、１７．９ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を還流下で８時間加熱した。得られ
た混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。溶出剤としてトルエン−アセト
ン（３：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによって、４−
［２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ］
エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（１．５１ｇ、７７％）を赤味がかった油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，３Ｈ）、２．３１〜２．６６（ｍ，１０Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３
．７２（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．９
６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４
４（Ｍ+＋１）。
【１９０２】 ４−［２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ア
ミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（１．５０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下５％Ｐｄ−Ｃ（５３．１％ｗｅｔ、
０．７３ｇ）で４時間水素添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮した。残
渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で取り、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、４−［２−Ｎ−［２−（４−フ
ルオロフェノキシ）エチル］アミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（１
．１２ｇ、９４％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８１（ブロードｓ，１Ｈ）
、２．４７〜２．６６（ｍ，１２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）
、３．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６
．９９（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（Ｍ+＋１）。
【１９０３】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（４８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４−［２−Ｎ−［２−（４−フルオロフェ
ノキシ）エチル］アミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（５４５ｍｇ、
１．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢ
ｔ（４１．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（８８３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間撹拌した後、
反応混合物を水で希釈しそしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロ
マトグラフィーによって、４−［２−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エ
チル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル］アセトアミド］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（５３２ｍｇ、
５３％）を黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
２６、１．２７（各ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、
２．５１〜２．６３（ｍ，１０Ｈ）、３．１６、３．１９（各ｓ，合計２Ｈ）、
３．５１〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６３、３．６７（各ｓ，合計２Ｈ）、３
．６９〜３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．９５、４．１０（各ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
合計２Ｈ）、４．１６、４．１８（各ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計２Ｈ）、６．５
６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．８９
〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜
７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５０（Ｍ+＋１）。
【１９０４】 ４−［２−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ−［３−メト
キシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド
］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（５３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（８ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（５．００ｍＬ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）を室温で滴下して加え、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。得られ
た混合物を濃縮し、水で希釈し、そして０℃で１Ｎ ＨＣｌを使用して中和した
。この混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーに
よって、３３０（１６８ｍｇ、３３％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３３８、２９３８、２８２９、１６３５、１５３３、１５０６、
１４５４、１４１５ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５（ｓ，
３Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．５３〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、
３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．６９
（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８０、３．８４（各ｓ，合計３Ｈ）
、４．０６〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１
Ｈ）、６．９１〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７
．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ
／ｚ ６２２（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ33Ｈ40ＦＮ5Ｏ6・２ＨＣｌとし
て）：Ｃ、５７．０６；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．０８。測定値：Ｃ、５６．８
３；Ｈ、６．０５；Ｎ、９．９０。
【１９０５】 （実施例２８１） ４−［２−Ｎ−［２−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−Ｎ−［３−メトキ
シ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド］
エチルピペラジニル−１−酢酸
【１９０６】
【化４５１】
【１９０７】 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール
（５．９０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシアセトフェノン（３．１８
ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（６．７４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（５．２０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。この反応混合物を還流下で４時間加熱しそして濃縮した。溶出剤として
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフ
ィーによって、４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エトキシ］アセトフェノン（３．６４ｇ、４２％）を黄色の油状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４３〜１．６５（ｍ，９Ｈ）、２．
５５（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．２４（ｍ
，２Ｈ）、４．４９〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ，２Ｈ）
、７．１９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７０（Ｍ+＋１）。
【１９０８】 ４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エト
キシ］アセトフェノン（３．０５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍ
Ｌ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応
混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で取り、そしてＣＨＣｌ3で抽出
した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、４−（２
−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）アセトフェノン（２．２１ｇ、９９％）を赤味
がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０４（ブロード
ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、
３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．９１（ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７０（Ｍ+＋１）。
【１９０９】 ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−酢酸エチル（１１．３ｇ、
５２．１ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ4（２０．７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ 2 （２００ｍＬ）溶液にＰＰｈ3（１９．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下
して加え、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物にヘキサンを
加え、沈殿物をろ去し、そしてろ液を濃縮して、４−（２−ブロモエチル）ピペ
ラジニル−１−酢酸エチル（１３．７ｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６
１〜２．７８（ｍ，８Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０
（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【１９１０】 ４−（２−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）アセトフェノン（６８１ｍｇ、２．
５２ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）ピペラジニル−１−酢酸エチル（７
０５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３４９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を還流下で２２時間加熱した。得られた混合物
をろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。溶出剤としてトルエン−アセトン（１：
１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによって、４−［２−［
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−アセチルフェノキシ）エチル］アミノ］エチル
ピペラジニル−１−酢酸エチル（９２０ｍｇ、７８％）を赤味がかった油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
）、２．４５〜２．５３（ｍ，１０Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８
（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ
）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ+＋１）。
【１９１１】 ４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−アセチルフェノキシ）エチル］
アミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（９２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下５％Ｐｄ−Ｃ（５３．１％ｗｅｔ
、５１０ｍｇ）で４時間水素添加した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮した。
残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で取り、そしてＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮して、４−［２−Ｎ−［２−（４−
アセチルフェノキシ）エチル］アミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（
６９０ｍｇ、９３％）を赤味がかった油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．
４６〜２．５４（ｍ，１０Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．
０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（Ｍ+＋１）。
【１９１２】 ３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（５５８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４−［２−Ｎ−［２−（４−アセチルフェ
ノキシ）エチル］アミノ］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（６７０ｍｇ、
１．７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．３８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢ
ｔ（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ・Ｈ
Ｃｌ（８８３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５時間撹拌した後、
反応混合物を水で希釈しそしてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶
出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロ
マトグラフィーによって、４−［２−Ｎ−［２−（４−アセチルフェノキシ）エ
チル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル］アセトアミド］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（７２４ｍｇ、
６１％）を黄色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．
２５、１．２７（各ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、
２．４５〜２．５１（ｍ，８Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．６３
（ｍ，２Ｈ）、３．１７、３．１９（各ｓ，合計２Ｈ）、３．５１〜３．５５（
ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜３．７
８（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜４．２３（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）、６．７２〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ
）、７．５１（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ
）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７４（Ｍ + ＋１）。
【１９１３】 ４−［２−Ｎ−［２−（４−アセチルフェノキシ）エチル］−Ｎ−［３−メト
キシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル］アセトアミド
］エチルピペラジニル−１−酢酸エチル（７２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０．２５Ｎ ＮａＯＨ（６．５０ｍＬ、１．６１ｍｍｏ
ｌ）を室温で滴下して加え、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。得られた
混合物を濃縮し、水で希釈し、そして０℃で１Ｎ ＨＣｌを使用して中和した。
この混合物をＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮乾固した。溶出剤としてＣＨＣｌ 3 −ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）を使用するこの残渣のクロマトグラフィーによ
って３３１（４５０ｍｇ、６５％）を淡黄色の非晶性固形物として得た。ＩＲ（
ＫＢｒ）３３４５、２９３８、２８２１、１６７３、１６３１、１５９８、１５
３３、１４５５、１４１７ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．２５
（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．４７（ｍ，８Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．
５３〜２，５８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．５０（ｍ
，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８０
、３．８３（各ｓ，合計３Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（
ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７
．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．
００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４６（Ｍ+＋１）；元素分析：計算値（Ｃ35Ｈ43
Ｎ5Ｏ7・２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ、５７．０６；Ｈ、６．４３；Ｎ、９
．５１。測定値：Ｃ、５９．１７；Ｈ、６．３２；Ｎ、９．６１。
【１９１４】 （実施例２８２） ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸
【１９１５】
【化４５２】
【１９１６】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メトキ
シフェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸メチ
ル
【１９１７】
【化４５３】
【１９１８】 ピペリジンエタノール（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ベ
ンジル（１７．８ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２１．４ｇ、１５５ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２００ｍｌ）中混合物を還流下で撹拌しながら２時間加
熱した。不溶性の固形物をろ過して除去し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残
渣を氷冷１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎそしてＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し
、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＥｔ
ＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペリジニル酢酸ベンジル（１６．３ｇ、７６％）を無色の油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３１〜１．４０（ｍ，３Ｈ
）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｂｒｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９
２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【１９１９】 ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル酢酸ベンジル（１４．９ｇ
、５３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中撹拌溶液にＥｔ3Ｎ（３７
．５ｍｌ、２６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４１．６ｍｌ、５３８ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を０℃に冷却しそしてＳＯ3Ｐｙ（２５．７ｇ、１６１
ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この
混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、続いてＥｔ2Ｏで抽出した
。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＣＯ3で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣
を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、（４−Ｎ−カルボベンジロキシメチルピペリジニル）ア
セトアルデヒド（４．６３ｇ、３１％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １．３６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｔ，
Ｊ＝１１．６、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ
，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、
５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、９．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）。
【１９２０】 Ｎ−ベンジルアミン（１．０６ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＡｃＯＨ（５６０ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５
ｍｌ）中の（４−Ｎ−カルボベンジロキシメチルピペリジニル）アセトアルデヒ
ド（１．７９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えそして０℃に冷却した。ＮａＢＨ3
ＣＮ（６４５ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた混合物を
室温で一夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を水性ＮａＨＣ
Ｏ3中に注ぎ、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥しそして真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯ
Ｈ−ＥｔＯＡｃ（１０：１：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて、Ｎ−ベンジル−２−［４−（Ｎ−カルボベンジロキシメチルピペリジニル
）］エチルアミン（８７２ｍｇ、３７％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３６〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｔ
，Ｊ＝１１．６、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）
、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、９．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【１９２１】 Ｎ−ベンジル−２−［４−（Ｎ−カルボベンジロキシメチルピペリジニル）］
エチルアミン（３５６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−ブロモ
フェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル酢酸（３６９ｍｇ、０．９７２ｍ
ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１９ｍｇ、０．９７２ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３７２ｍｇ、１．９４
ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合
物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそして無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸ベ
ンジル（６１１ｍｇ、８６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）ロータマー混合物 δ １．１５〜２．０９（ｍの連続，７Ｈ）、２．０
６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．
２３（ｓ，合計２Ｈ）、３．２１及び３．２３（ｓ，合計２Ｈ）、３．３８〜３
．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６５及び３．７３（ｓ，合計２Ｈ）、３．８３及び３
．８４（ｓ，合計３Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、５．
１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４〜７．８３（ｍの連続，１６Ｈ）
、７．５１〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．１
８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ７２７（Ｍ+）、７２
９（Ｍ+＋２）。
【１９２２】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−ブロモフェニル）ウレイド］−３−メト
キシフェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸ベ
ンジル（３４７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（５：１、６ｍ
ｌ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（１３．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、
そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、そしてこ
の溶液を水性１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩
水で洗浄しそして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、
溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、３３２（９７．３ｍｇ、３２％）を無色の非晶性固形物と
して、そして３３３（１６８ｍｇ、５４％）を無色の非晶性固形物としてそれぞ
れ得た。３３２：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）、ロータマー混合物 δ １．２９〜
１．９０（ｍの連続，７Ｈ）、２．７５〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３
．５１（ｍの連続，６Ｈ）、３．７４及び３．７８（ｓ，合計２Ｈ）、３．８７
及び３．８９（ｓ，合計３Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）
、６．７９〜７．００（ｍの連続，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．２
Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜８．００（ｍの連続，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
６３７（Ｍ+）、６３９（Ｍ+＋２）。３３３：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、ロ
ータマー混合物 δ １．１５〜２．１１（ｍの連続，７Ｈ）、２．８９〜２．９
７（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．４９（ｍの連続，６Ｈ）、３．１７及び３．１
８（ｓ，合計３Ｈ）、３．７０及び３．７１（ｓ，合計３Ｈ）、３．８３及び３
．８４（ｓ，合計２Ｈ）、４．４９、４．６０及び４．７１（ｓ，合計２Ｈ）、
６．７５〜８．１６（ｍの連続，１４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６５１（Ｍ+ ）、６５３（Ｍ+＋２）。
【１９２３】 （実施例２８３） ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メトキシウレイド
］フェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸
【１９２４】
【化４５４】
【１９２５】 Ｎ−ベンジル−２−［４−（Ｎ−カルボベンジロキシメチルピペリジニル）］
エチルアミン（３７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ’−（２−クロロフ
ェニル）ウレイド］−３−メトキシフェニル］酢酸（７５８ｍｇ、１．１１ｍｍ
ｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４２６ｍｇ、２．２２ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、そして得られた混合物を１２時間撹拌した。この反応混合
物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそして無
水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メトキシウレイ
ド］フェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸ベ
ンジル（６６８ｍｇ、８８％）を淡く黄色がかった油状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）ロータマー混合物 δ １．１５〜１．８３（ｍの連続，７Ｈ
）、２．０４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．
８８及び２．９９（ｓ，合計２Ｈ）、３．２０及び３．２３（ｓ，合計２Ｈ）、
３．２０〜３．２３（オーバーラップ，１Ｈ）、３．３８〜３．４２（ｍ，１Ｈ
）、３．６５〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，
１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２〜６．８２（ｍの連
続，２Ｈ）、６．９４〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．５０（ｍの連続
，１４Ｈ）、７．９４〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６８３（Ｍ+＋Ｈ）。
【１９２６】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メトキシウレイ
ド］フェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸ベ
ンジル（６３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１０：１、１０
ｍｌ）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（２４．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え
、そして得られた混合物を一夜撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、そして
この溶液を水性１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食
塩水で洗浄しそして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残渣を
、溶出剤としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて、４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）
−３−メトキシウレイド］フェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１
−ピペリジニル酢酸メチル（５０４ｍｇ、８９％）を無色の非晶性固形物として
得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ロータマー混合物 δ １．２６〜１．６４（ｍ
の連続，７Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１０．
４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６〜３．２２
（ｍ，オーバーラップ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．
４８（ｓ，１Ｈ）、３．６５及び３．７３（ｓ，合計２Ｈ）、３．７０及び３．
７１（ｓ，合計３Ｈ）、３．７９及び３．８０（ｓ，合計３Ｈ）、４．５０、４
．６０及び４．７０（ｓ，合計２Ｈ）、６．７３〜６．８５（ｍの連続，２Ｈ）
、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．３７（ｍの連続，９
Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０７（Ｍ+＋Ｈ）。
【１９２７】 ４−［２−Ｎ−［４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−３−メトキシウレイ
ド］フェニル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］エチル−１−ピペリジニル酢酸メ
チル（１７７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（５：１、６ｍｌ
）中撹拌溶液にＬｉＯＨ（２１．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして得
られた混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてこの溶
液を水性１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を食塩水で
洗浄しそして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮して、３３４（１５５ｍｇ、
９２％）を無色の非晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）ロータマ
ー混合物 δ １．２８〜１．９０（ｍの連続，７Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、３．３０〜３．５２（ｍの連続，６Ｈ）、３．７４及び３．８２（ｓ，合
計２Ｈ）、３．８７及び３．８８（ｓ，合計３Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４
．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜７．０５（ｍの連続，３Ｈ）、７．１６（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．８８（ｓ，１
Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍの連続，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９３
（Ｍ+）、６１５（Ｍ+＋Ｎａ+）。
【１９２８】 本発明は詳細に述べた特定の実施態様に関して本明細書に記載されているが、
このような実施態様は一般的な原理を説明するために提示されており、そして本
発明はこれら実施態様に必ずしも限定されないことを理解すべきである。任意の
示された物質又はプロセス工程における修正及び変更が、上記請求の範囲の精神
及び範囲から逸脱しておらず、そしてそのような修正が全て本発明の範囲内に含
まれることは当該技術分野の熟練者に容易に明白であろう。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２４日（２０００．１１．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 上記式中、 Ｗはアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基及び置換へテロアリール
基から選択され； Ｗ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロアリーレン基及び置換ヘテロ
アリーレン基から選択され； Ａは＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択され； Ｒは直接結合、アルキエニレン基及び−（ＣＨ2）n−から選択され （式中、 ｎは１及び２から選択される）； Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−及びＳ（Ｏ）2から選択され； Ｍは
【化２】 （式中、
【化３】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり （式中、窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシ基、置換アル
コキシ基、モノアルキルアミノ基、置換モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、置換ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、置換シクロアルキル
アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、ア
リールスルホニルアミノ基、置換アリールスルホニルアミノ基、アリーロキシ基
、置換アリーロキシ基、ヘテロアリーロキシ基、置換ヘテロアリーロキシ基、ベ
ンジロキシ基及び置換ベンジロキシ基から選択されるか、又は Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２つは一緒になって、−ＯＨ、ハロゲン原子、−Ｎ
Ｈ2、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アルキルアミ
ノ基、ベンジロキシ基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から３個
までの置換基で任意に置換されている３−、４−、５−、６−又は７員の炭素環
式又は複素環式残基を形成することができ； Ｒ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｙは直接結合であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、アルケニレン
基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2）kＹ2から選択される二価の基であり （式中、 ｋは１、２及び３から選択され；そして Ｙ2は直接結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）2−及
び−ＮＹ3−から選択される二価の基である （式中、 Ｙ3は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される））； Ｚはアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロサ
イクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され； Ａ1は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2） t −及び−Ｏ（ＣＨ2）vから選択される二価の基であり （式中、 ｔは１、２及び３から選択され；そして ｖは０、１、２及び３から選択される）；そして Ｒ5は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
【化４】 から選択される）；
【化５】 （式中、
【化６】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり（式中、 窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ6及びＲ7は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコ
キシ基から選択され； Ｙ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−ＮＹ4−から選択
される二価の基であり （式中、 Ｙ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）； Ｚ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロ
サイクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され
る二価の基であり； Ａ2は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2 ）eから選択される二価の基であり （式中、 ｅは１、２及び３から選択される）；そして Ｒ8は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
【化７】 から選択される）；
【化８】 （式中、 Ｌは
【化９】 であり （式中、
【化１０】 は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ
基、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選
択される１から３個までの置換基で任意に置換されている二価の４−、５−、６
−又は７員複素環式部分であり、そしてこの部分はアルキル基、アリーロキシ基
、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ基、−ＮＨ2、
ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から
３個までの置換基で任意に置換されている１又は２個の追加的な炭素環式又は複
素環式残基と融合していることができる）； ｍ及びｑは独立して、０、１、２及び３から選択され； Ｘ1は−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され； Ｒ9は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ10は−ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル基、
【化１１】 から選択され；そして Ｚ2は−Ｈ、ＣＯＯＨ及び低級アルコキシカルボニル基から選択される）；並
びに
【化１２】 （式中、 Ｒ11は−Ｏ−、
【化１３】 及び−ＮＲ12−から選択され （式中、 Ｒ12は−Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロア
ルキル基、アリール基、置換アリール基、ベンジル基、置換ベンジル基、低級ア
ルケニル基、置換低級アルケニル基及び低級アルキニル基から選択され、 この左側の結合は−Ｘ−との結合点であり、そして右側の結合は−Ｚ3との結
合点である）； Ｚ3は直接結合、１〜１２個の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素部分 （その際、 １個又はそれより多くの炭素原子は−Ｏ−又は−ＮＲ13−で置換されているこ
とができ （式中、 Ｒ13は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）、そして 脂肪族炭素原子と結合した１個又はそれより多くの水素原子は低級アルキル基
で置換されていることができる）；及び
【化１４】 （式中、 ｘは０及び１から選択され； ｙは１、２及び３から選択され；そして Ｒ14は−Ｈ、−ＯＨ及びハロゲン原子から選択される）、
【化１５】 及び、Ｒ11が−ＮＲ12であるときには、
【化１６】 （式中、 Ｚ4は
【化１７】 （式中、 Ｒ14aは−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される）；
【化１８】 から選択され、その際、左側の結合はＲ11との結合点でありそして右側の結合は
Ｑ2との結合点である） から選択され； Ｑ2は、アリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテ
ロサイクリレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、
【化１９】 （式中、Ｒ15及びＲ16は独立して、−Ｈ、ハロゲン原子及び低級アルキル基から
選択される）；及び
【化２０】 （式中、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基
及び低級アルケニル基から選択される） から選択される二価の基であり；そして Ｌ1は−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ19から選択される （式中、 Ｒ19は低級アルキル基である）） から選択される。
【化２１】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化２２】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化２３】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化２４】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 ４Ｃ０８６ 31/426 31/426 ４Ｃ２０４ 31/4439 31/4439 ４Ｃ２０６ 31/454 31/454 ４Ｈ００６ 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 279/18 Ｃ０７Ｃ 279/18 335/22 335/22 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/10 207/10 207/12 207/12 209/12 209/12 265/30 265/30 277/04 277/04 401/06 401/06 401/12 401/12 403/12 403/12 491/056 491/056 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ６０／１４１，６９２ (32)優先日 平成11年６月30日(1999．6．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マクドナルド，エドワード アメリカ合衆国 ニュージャジー州 08558，スキルマン，アルバマー コート １ (72)発明者 モリアーティ，ケビン，ジョーゼフ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19403，ノリスタウン，グリーンリッジ ドライブ 3008 (72)発明者 サルコ，クリストファー，ロナルド アメリカ合衆国 ニュージャジー州 08638，トレントン，フェビアン プレイ ス ９ (72)発明者 町永 信雄 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 (72)発明者 中山 敦 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 (72)発明者 千葉 淳 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 (72)発明者 飯村 信 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 (72)発明者 米田 賀行 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 Ｆターム(参考） 4C033 AB06 AB17 AB20 4C050 AA01 BB04 CC17 EE01 FF10 GG01 HH01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA07 EA08 EC07 4C063 AA01 BB03 BB07 BB08 BB09 CC10 CC12 CC47 DD03 EE01 4C069 AA05 AA12 BB02 BB16 BB22 BC01 BC05 4C086 AA02 AA03 BC07 BC10 BC17 BC21 BC50 BC73 BC82 CB22 GA07 GA08 GA12 NA14 ZA02 ZA59 ZA89 ZA96 ZB02 ZB11 ZB26 ZC35 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB15 FB20 GB01 4C206 AA02 AA03 HA26 KA01 NA14 ZA02 ZA59 ZA89 ZA96 ZB02 ZB11 ZB26 ZC35 ZC42 4H006 AA01 AB20 AB22 AB28 TN10 TN60

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉによって示される化合物又はその塩であって、 【化１】 上記式中、 Ｗはアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基及び置換へテロアリール
    基から選択され； Ｗ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロアリーレン基及び置換ヘテロ
    アリーレン基から選択され； Ａは＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＨから選択され； Ｒは直接結合、アルキエニレン基及び−（ＣＨ2）n−から選択され （式中、 ｎは１及び２から選択される）； Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−及びＳ（Ｏ）2から選択され； Ｍは 【化２】 （式中、 【化３】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり （式中、窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アルキ
    ル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アルコキシ基、置換アル
    コキシ基、モノアルキルアミノ基、置換モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミ
    ノ基、置換ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、置換シクロアルキル
    アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、ア
    リールスルホニルアミノ基、置換アリールスルホニルアミノ基、アリーロキシ基
    、置換アリーロキシ基、ヘテロアリーロキシ基、置換ヘテロアリーロキシ基、ベ
    ンジロキシ基及び置換ベンジロキシ基から選択されるか、又は Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２つは一緒になって、−ＯＨ、ハロゲン原子、−Ｎ
    Ｈ2、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アルキルアミ
    ノ基、ベンジロキシ基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から３個
    までの置換基で任意に置換されている３−、４−、５−、６−又は７員の炭素環
    式又は複素環式残基を形成することができ； Ｒ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｙは直接結合であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、アルケニレン
    基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2）kＹ2から選択される二価の基であり （式中、 ｋは１、２及び３から選択され；そして Ｙ2は直接結合であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）2−及
    び−ＮＹ3−から選択される二価の基である （式中、 Ｙ3は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される））； Ｚはアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロサ
    イクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され； Ａ1は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基、−（ＣＨ2） t −及び−Ｏ（ＣＨ2）vから選択される二価の基であり （式中、 ｔは１、２及び３から選択され；そして ｖは０、１、２及び３から選択される）；そして Ｒ5は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、 【化４】 から選択される）； 【化５】 （式中、 【化６】 は二価の４−、５−、６−又は７員複素環式部分であり（式中、 窒素原子はＸとの結合点である）； Ｒ6及びＲ7は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコ
    キシ基から選択され； Ｙ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−及び−ＮＹ4−から選択
    される二価の基であり （式中、 Ｙ4は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）； Ｚ1はアリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテロ
    サイクリレン基、シクロアルキレン基及び置換シクロアルキレン基から選択され
    る二価の基であり； Ａ2は直接結合であるか、又はアルケニレン基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2 ）eから選択される二価の基であり （式中、 ｅは１、２及び３から選択される）；そして Ｒ8は−ＯＨ、低級アルコキシ基、−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、 【化７】 から選択される）； 【化８】 （式中、 Ｌは 【化９】 であり （式中、 【化１０】 は、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ
    基、−ＮＨ2、ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選
    択される１から３個までの置換基で任意に置換されている二価の４−、５−、６
    −又は７員複素環式部分であり、そしてこの部分はアルキル基、アリーロキシ基
    、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、−ＯＨ、ベンジロキシ基、−ＮＨ2、
    ハロゲン原子、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択される１から
    ３個までの置換基で任意に置換されている１又は２個の追加的な炭素環式又は複
    素環式残基と融合していることができる）； ｍ及びｑは独立して、０、１、２及び３から選択され； Ｘ1は−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され； Ｒ9は−Ｈ及び低級アルキル基から選択され； Ｒ10は−ＣＯＯＨ、低級アルコキシカルボニル基、 【化１１】 から選択され；そして Ｚ2は−Ｈ、ＣＯＯＨ及び低級アルコキシカルボニル基から選択される）；並
    びに 【化１２】 （式中、 Ｒ11は−Ｏ−、 【化１３】 及び−ＮＲ12−から選択され （式中、 Ｒ12は−Ｈ、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロア
    ルキル基、アリール基、置換アリール基、ベンジル基、置換ベンジル基、低級ア
    ルケニル基、置換低級アルケニル基及び低級アルキニル基から選択され、 この左側の結合は−Ｘ−との結合点であり、そして右側の結合は−Ｚ3との結
    合点である）； Ｚ3は直接結合、１〜１２個の炭素原子を有する二価の脂肪族炭化水素部分 （その際、 １個又はそれより多くの炭素原子は−Ｏ−又は−ＮＲ13−で置換されているこ
    とができ （式中、 Ｒ13は−Ｈ及び低級アルキル基から選択される）、そして 脂肪族炭素原子と結合した１個又はそれより多くの水素原子は低級アルキル基
    で置換されていることができる）；及び 【化１４】 （式中、 ｘは０及び１から選択され； ｙは１、２及び３から選択され；そして Ｒ14は−Ｈ、−ＯＨ及びハロゲン原子から選択される）、 【化１５】 及び、Ｒ11が−ＮＲ12であるときには、 【化１６】 （式中、 Ｚ4は 【化１７】 （式中、 Ｒ14aは−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される）； 【化１８】 から選択され、その際、左側の結合はＲ11との結合点でありそして右側の結合は
    Ｑ2との結合点である） から選択され； Ｑ2は、アリーレン基、置換アリーレン基、ヘテロサイクリレン基、置換へテ
    ロサイクリレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、 【化１９】 （式中、Ｒ15及びＲ16は独立して、−Ｈ、ハロゲン原子及び低級アルキル基から
    選択される）；及び 【化２０】 （式中、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基
    及び低級アルケニル基から選択される） から選択される二価の基であり；そして Ｌ1は−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ19から選択される （式中、 Ｒ19は低級アルキル基である）） から選択される。
  2. 【請求項２】 Ｍが 【化２１】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｍが 【化２２】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. 【請求項４】 Ｍが 【化２３】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5. 【請求項５】 Ｍが 【化２４】 である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つの基が−ＯＨ又は
    ハロゲン原子である請求項２に記載の化合物又はその塩。
  7. 【請求項７】 Ａが＝Ｏであり、Ｒが−（ＣＨ2）n−でありそしてＸが−Ｃ
    （Ｏ）−である請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 【請求項８】 Ｙがアルケニレン基、アルキニレン基及び−（ＣＨ2）kＹ2
    から選択され；Ｙ2が直接結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）及び−ＮＹ3−から選択され
    ；そしてＹ3が−Ｈである請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. 【請求項９】 Ｙが−Ｏ−及び−ＮＹ3−から選択される請求項８に記載の
    化合物又はその塩。
  10. 【請求項１０】 Ｗが非置換フェニル基であるか、又はそのオルト位に低級
    アルキル基及びハロゲン原子から選択される１若しくは２個の置換基を有してい
    るフェニル基である請求項２に記載の化合物又はその塩。
  11. 【請求項１１】 Ｗ1が非置換フェニレン基であるか、又はその−ＮＨ−の
    オルト位にメトキシ基、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される置換基
    を有しているフェニレン基である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. 【請求項１２】 Ｗ1が、メトキシ基、低級アルキル基及びハロゲン原子か
    ら選択される置換基をフェニレン基の−ＮＨ−のオルト位に有しており且つ低級
    アルキル基及びハロゲン原子から選択される１〜３個の置換基を有しているフェ
    ニレン基である請求項２に記載の化合物又はその塩。
  13. 【請求項１３】 Ａ1が直接結合又は−（ＣＨ2）t−である請求項２に記載
    の化合物又はその塩。
  14. 【請求項１４】 Ａ1が直接結合である請求項１３に記載の化合物又はその
    塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ5が−ＯＨである請求項１４に記載の化合物又はその塩
    。
  16. 【請求項１６】 Ｗが非置換フェニル基であるか、又はそのオルト位に低級
    アルキル基及びハロゲン原子から選択される１若しくは２個の置換基を有してい
    るフェニル基であり；Ｗ1が非置換フェニレン基であるか、又はその−ＮＨ−の
    オルト位にメトキシ基、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される置換基
    を有しているフェニレン基であり；Ｒが−ＣＨ2−であり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）−で
    あり、そしてＲ5が−ＯＨである請求項２に記載の化合物又はその塩。
  17. 【請求項１７】 下記化合物からなる群から選択される請求項１６に記載の
    化合物又はその塩： 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】
  18. 【請求項１８】 下記化合物からなる群から選択される請求項１７に記載の
    化合物又はその塩： 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】
  19. 【請求項１９】 Ｒ5が低級アルコキシ基である請求項２に記載の化合物又
    はその塩。
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