JP2005350417A - 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 - Google Patents
還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005350417A JP2005350417A JP2004174457A JP2004174457A JP2005350417A JP 2005350417 A JP2005350417 A JP 2005350417A JP 2004174457 A JP2004174457 A JP 2004174457A JP 2004174457 A JP2004174457 A JP 2004174457A JP 2005350417 A JP2005350417 A JP 2005350417A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound represented
- substituent
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C(*1)[C@]11C(C2)C2CC*1 Chemical compound C(*1)[C@]11C(C2)C2CC*1 0.000 description 13
- KOZIAKDKMVJDHE-WUCCLRPBSA-N CCOC(C(CC1)CCC1C#COC[C@H](CC[C@H]1[IH]O2)N1C2=O)=O Chemical compound CCOC(C(CC1)CCC1C#COC[C@H](CC[C@H]1[IH]O2)N1C2=O)=O KOZIAKDKMVJDHE-WUCCLRPBSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、優れたVLA−4阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法および新規中間体化合物に関する。
VLA−4は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−1(Vascular cell adhesion molecule−1;VCAM−1)等に対する受容体として働いていることが知られている。
近年、VLA−4とVCAM−1によって介在される細胞接着に対する選択的な阻害剤が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療薬として有用であることが報告されている。
特許文献1の一般式(I)に記載の化合物、例えば、下記の式(A)で表される化合物は、優れたVLA−4阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている(特許文献1参照)。
近年、VLA−4とVCAM−1によって介在される細胞接着に対する選択的な阻害剤が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療薬として有用であることが報告されている。
特許文献1の一般式(I)に記載の化合物、例えば、下記の式(A)で表される化合物は、優れたVLA−4阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている(特許文献1参照)。
さらに、特許文献1に記載の一般式(I)の化合物の製造中間体として、下記の一般式(B)で表される化合物は非常に重要である。
は、二価の4から6員環のヘテロ環を意味し、Qは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を意味し、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、R2およびR3が一緒になって4から6員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成してもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示し;
R1は低級アルキル基を示す。)
R1は低級アルキル基を示す。)
この化合物の従来の製造法は、窒素原子を保護した化合物の、例えばトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンを出発原料に用いた場合はカルボン酸部位をヒドロキシメチル基に還元し、4−ヒドロキシ安息香酸エステル類との光延反応を行うか、またはヒドロキシメチル基を、アルキルまたは置換アリールスルフォニルオキシメチル基などの脱離基に変換後、4−ヒドロキシ安息香酸エステルユニットを置換反応で導入してエーテル結合を形成させていた。その後、置換基として化合物(A)では4位−S配位メトキシ基に変換するための光延反応による二級水酸基の反転工程を経由してメチルエーテルとし、窒素原子上の保護基を除去後、安息香酸部位ベンゼン環を還元し、窒素原子上に保護基を再導入し、さらに金属塩基によりシクロヘキサンカルボン酸エステル部分のトランス体への異性化後、シス/トランスの混合物である生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して所望のトランス異性体を得ていた(特許文献1、2参照)。
しかしながら、上記従来の化合物(B)の製法は、ピロリジン環の4位水酸基の反転反応に爆発性を有するアゾ試薬を用いる光延反応を必要とする点や、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要である点など、大量合成には不都合な問題点を有していた。さらに、反応工程数の面ではピロリジン環1位の保護基を除去後、接触還元でベンゼン環を還元する工程が必要である。また、一般的にベンゼン環の核還元はシス体選択性が高く、所望のトランス体を得るためには、ピロリジン環の1位窒素原子に再度保護基を導入する工程を経た後、引き続く異性化の工程が必要であり、多工程を要する問題も有していた。
国際公開WO2002/053534 パンフレット
特願2003第144430号
本発明は、優れたVLA−4阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物、および該化合物を得るための工業的に有利な製造法を提供するものである。
本発明者は鋭意研究を進めた結果、ヘテロ環上の窒素原子のα位のヒドロキシメチル基をシリル化した化合物と4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルとを触媒およびトリアルキルシランの存在下に反応させれば、還元的エーテル化反応が生起し、トランス体含量の多い化合物(B)が得られることを見出した。また、窒素原子のα位にホルミル基を有する化合物と4−シリルオキシシクロヘキサンカルボン酸エステルとを触媒およびトリアルキルシランの存在下に反応させれば、還元的エーテル化反応が生起し、化合物(B)のトランス体が選択的に得られることを見出した。さらに、同様な還元的エーテル化反応は、他のヒドロキシ基を有する窒素原子含有ヘテロ環化合物とアルデヒドまたはケトンとの間でも生起することを見出した。また、本法により、VLA−4阻害作用を有する化合物の製造中間体として有用な新規化合物を得た。
すなわち、本発明は、式(3)
二価の4から6員環の含窒素ヘテロ環を示し;
Qは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、R2およびR3が一緒になって4から6員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示し;
R4はアミノ基の保護基を示すか、R4とR2またはR3が一緒になって5または6員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示し;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示す。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(4)
Qは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、R2およびR3が一緒になって4から6員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示し;
R4はアミノ基の保護基を示すか、R4とR2またはR3が一緒になって5または6員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示し;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示す。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(4)
(式中、R1は低級アルキル基を示す。)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
(式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ。)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第2の本発明は、式(8)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第2の本発明は、式(8)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(9)
(式中、R1、R5a、R5bおよびR5cは、前記と同じ。)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
(式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ。)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第3の本発明は、式(11)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
また、第3の本発明は、式(11)
(式中、mおよびnは0から2の整数を示し、R1、R4、R5a、R5b、R5cは前記と同じ。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
(式中、R6は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し、R7は置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、R6およびR7が一緒になって4から6員環のシクロアルキル基を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示す。)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(13)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(13)
(式中、R1、R4、R6、R7、mおよびnは前記と同じ。)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第4の本発明は、式(15)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第4の本発明は、式(15)
(式中、lは1から3の整数を示し、R1、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じ。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
(式中、R6およびR7は前記と同じ。)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(16)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(16)
(式中、R1、R4、R6、R7およびlは前記と同じ。)
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第5の本発明は、下記式(20)から(26)で表される化合物を提供するものである。
で表される化合物の製造法を提供するものである。
さらに第5の本発明は、下記式(20)から(26)で表される化合物を提供するものである。
(式中、R20は低級アルキル基を示し、R21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R23は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R20は低級アルキル基を示し、R21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R23は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R24は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R25は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R26は水素原子または低級アルキル基を示し、R27は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R28は低級アルキル基を示す。)
(式中、R29は置換基を有していてもよいアラルキル基またはアラルキルオキシメチル基を示し、R30は水素原子または低級アルキル基を示し、R31は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示す。)
(式中、R32は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R33は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R34は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R35は水素原子または低級アルキル基を示す。)
本発明方法によれば、エーテル化反応が還元的に進行するため少ない反応工程数でVLA−4阻害作用を有する化合物の中間体が製造できる。また、本発明方法によれば、トランス体含量が多いか、またはトランス体が選択的に製造できるため工業的に極めて有利である。
本発明における各置換基について説明する。
が好ましい。またこの構造で表される二価の4から6員の含窒素ヘテロ環またはこのヘテロ環とR2およびR3とで形成される環としては、下記のQ−1〜Q−6から選ばれる環が好ましい。
さらにこれらのうち、下記のQ−7〜Q−12から選ばれる環が好ましい。
R1で示される低級アルキル基としては、炭素数1から6の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、t−ブチル基が特に好ましい。また、R23、R25、R26、R30、R33およびR35で示される低級アルキル基も同様である。
R2およびR3で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が特に好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基としては、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数1から6の直鎖または分枝鎖のアルキル基が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基としては、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数6から14のアリール基(例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル基)が挙げられる。その具体例としては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フリール基、チエニル基等が挙げられる。その具体例としては、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピリジル基、クロロキノリニル基、メチルキノリニル基、フルオロイソキノリニル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、ハロゲン原子が置換していてもよい炭素数1から6の直鎖、分枝鎖または環状のアルコキシ基が挙げられる。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基としては、ハロゲン原子が置換していてもよい炭素数1から6のアルキルスルフォニルアミノ基が挙げられる。その具体例としては、メタンスルフォニルアミノ基、エタンスルフォニルアミノ基、n−ヘキシルスルフォニルアミノ基、クロロメタンスルフォニルアミノ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキニル基および炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数6から14のアリールスルフォニルアミノ基が挙げられる。その具体例としては、フェニルスルフォニルアミノ基、ナフチルスルフォニルアミノ基、メチルフェニルスルフォニルアミノ基、クロロフェニルスルフォニルアミノ基、メトキシフェニルスルフォニルアミノ基、エトキシフェニルスルフォニルアミノ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリールオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基および炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数6から14のアリールオキシ基が挙げられる。その具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、クロロフェノキシ基、フルオロフェノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、エトキシフェノキシ基、クロロナフチルオキシ基、フルオロナフチルオキシ基、メチルナフチルオキシ基、メトキシナフチルオキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基および炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよいピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、キノリニルオキシ基、イソキノリニルオキシ基等が挙げられる。その具体例としては、ピリジルオキシ基、クロロピリジルオキシ基、フルオロピリジルオキシ基、メチルピリジルオキシ基、n−プロピルピリジルオキシ基、メトキシピリジルオキシ基、n−プロポキシピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、クロロピリミジニルオキシ基、フルオロピリミジニルオキシ基、キノリニルオキシ基、クロロキノリニルオキシ基、イソキノリニルオキシ基、クロロイソキノリニルオキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいベンジルオキシ基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から3のアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる基が置換していてもよいベンジルオキシ基が挙げられる。その具体例としてはベンジルオキシ基、クロロベンジルオキシ基、フルオロベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、ニトロベンジルオキシ基、シアノベンジルオキシ基等が挙げられる。
R2およびR3が一緒になって形成する4から6員環の環状炭化水素基またはヘテロ環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環、イミダゾール環等が挙げられ、このうちベンゼン環(Q−4、Q−10参照)、シクロヘキサン環(Q−5、Q−11参照)がより好ましい。
これらの環状炭化水素基またはヘテロ環に置換する基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基が挙げられる。これらの置換基としては、前記R2およびR3の例として示したものと同じものが挙げられる。
R4で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991」に記載されたものが好ましい。例えば、カーボネート系、アシル系、スルフォニル系、またはアラルキル系等の保護基を挙げることができるが、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、またはt−ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基、Fmoc(9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル)基等のカーボネート系の保護基、あるいは置換もしくは無置換のアリールスルフォニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフォニル基が好ましい。また、R4とR2またはR3とが一緒になって形成する5または6員環のヘテロ環としては、2−オキサゾリジノンが挙げられる。R21、R24、R27、R31、R32およびR34で示される低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基も上記と同様である。ここでアラルキルオキシカルボニル基、アリールスルフォニル基の置換基としては、ニトロ基、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
R5a、R5bおよびR5cで示される低級アルキル基としては炭素数1から6のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基等が挙げられる。
R6およびR7で示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、ハロゲン原子および炭素数1から6のアルコキシ基から選ばれる基が置換していてもよい炭素数1から6の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。その具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。R20およびR28で示される低級アルキル基としては、上記の炭素数1から6の直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基が挙げられる。
R6およびR7が一緒になって形成するシクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。これらのシクロアルキル基上に置換し得るハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびベンジルオキシ基としては、前記R2およびR3の例として示したものと同じものが挙げられる。
Xで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。R29で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のアルコキシ基、ニトロ基等が置換していてもよいベンジル基が挙げられる。アラルキルオキシメチル基としては、アラルキル基と同様の置換基が置換していてもよいベンジルオキシメチル基が挙げられる。
まず、第1の本発明について説明する。第1の本発明方法は、次の反応式に従って行われる。
(式中、R8は低級アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示し、R1、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じ)
上記反応を各工程毎に説明する。
本工程は、式(6)で表されるカルボン酸をエステル(7)に変換する工程である。
式(6)および(7)中、R2、R3およびR4は前記と同じである。
R8は、低級アルキル基を意味し、炭素数1から6の低級アルキル基が好ましい。特にメチル基およびエチル基が好ましい。
式(6)および(7)中、R2、R3およびR4は前記と同じである。
R8は、低級アルキル基を意味し、炭素数1から6の低級アルキル基が好ましい。特にメチル基およびエチル基が好ましい。
この工程では、式(6)で表される化合物に、溶媒中、塩基を作用させた後、アルキルハライドを添加することにより、式(7)で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウムを挙げることができる。使用量は化合物(6)に対し1当量から5当量の範囲でよく、好ましくは1当量から2.5当量である。
アルキルハライドとしては、低級アルキル基のアルキルハライドが好ましく、特に、メチルハライドが好ましい。メチルハライドの例としては、ヨウ化メチルが挙げられ、使用量は化合物(6)に対して1当量から5当量の範囲でよく、好ましくは、1当量から2.5当量である。
用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、N,N―ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒が好ましい。特にN、N−ジメチルアセトアミドが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、0℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は1時間から24時間の間でよいが、通常は3時間から6時間程度で完結する。
塩基としては、水素化ナトリウムを挙げることができる。使用量は化合物(6)に対し1当量から5当量の範囲でよく、好ましくは1当量から2.5当量である。
アルキルハライドとしては、低級アルキル基のアルキルハライドが好ましく、特に、メチルハライドが好ましい。メチルハライドの例としては、ヨウ化メチルが挙げられ、使用量は化合物(6)に対して1当量から5当量の範囲でよく、好ましくは、1当量から2.5当量である。
用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、N,N―ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒が好ましい。特にN、N−ジメチルアセトアミドが好ましい。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、0℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は1時間から24時間の間でよいが、通常は3時間から6時間程度で完結する。
本工程は式(6)で表される化合物のカルボキシル基、或は式(7)で表される化合物のエステルを還元し、一級水酸基体(1)に変換する工程であり、反応は溶媒中、還元剤存在下で処理すればよい。式(6)、(7)および(1)中、R2、R3、R4およびR8は前記と同じである。
カルボン酸体(6)を一級水酸基体(1)に変換する工程は、公知の還元方法によって(例えば中山ら、WO2002/053534)で対応するアルコール体(1)に変換すればよい。反応溶媒としては、トルエン等の炭化水素系溶媒、或はジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒が挙げられる。
また、反応の温度としては−78℃から溶媒の沸点の間、好ましくは0℃から溶媒の沸点の間で実施するのが好ましい。
用いる還元剤としてはジボラン、好ましくは市販のボラン−ジメチルスルフィド錯体(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 15, 44.等)などが挙げられる。
また、反応の温度としては−78℃から溶媒の沸点の間、好ましくは0℃から溶媒の沸点の間で実施するのが好ましい。
用いる還元剤としてはジボラン、好ましくは市販のボラン−ジメチルスルフィド錯体(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 15, 44.等)などが挙げられる。
式(7)で表される化合物のエステルを還元し、一級水酸基体(1)に変換する方法は次のように処理すればよい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤;リチウムアルミニウムハライド等の水素化アルミニウム系還元剤が挙げられる。この中で、水素化ホウ素系還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、式(7)で表される化合物に対して1.1当量から5当量でよく、好ましくは2当量から3当量の範囲である。
使用できる溶媒としては、反応に影響がなければ特に限定されないが、トルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができる。この中で炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。トルエンを使用する場合、メタノールをトルエンに対して1倍から5倍量、好ましくは2倍から3倍量添加すると、反応が促進される。
反応温度は、反応に悪影響を与えない温度であればよく、好ましくは0℃から60℃、特に好ましいのは室温から50℃の範囲である。
反応時間は1時間から24時間の範囲でよい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素系還元剤;リチウムアルミニウムハライド等の水素化アルミニウム系還元剤が挙げられる。この中で、水素化ホウ素系還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。
還元剤の使用量は、式(7)で表される化合物に対して1.1当量から5当量でよく、好ましくは2当量から3当量の範囲である。
使用できる溶媒としては、反応に影響がなければ特に限定されないが、トルエン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができる。この中で炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。トルエンを使用する場合、メタノールをトルエンに対して1倍から5倍量、好ましくは2倍から3倍量添加すると、反応が促進される。
反応温度は、反応に悪影響を与えない温度であればよく、好ましくは0℃から60℃、特に好ましいのは室温から50℃の範囲である。
反応時間は1時間から24時間の範囲でよい。
本工程は、ヒドロキシメチル基を置換シリルオキシメチル基に変換する工程である。
式(1)、(2)および(3)中、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。
式(1)、(2)および(3)中、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。
反応は、式(1)の化合物に、式(2)のハロゲノシラン化合物、好ましくはトリアルキルハロゲノシランまたはアルキルジフェニルハロゲノシラン、より好ましくはトリアルキルクロロシランまたはアルキルジフェニルクロロシランを塩基存在下に反応させればよい。
ハロゲノシラン化合物(2)としては、例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、t−ブチルジメチルクロロシラン、t−ブチルジフェニルクロロシラン等を挙げることができる。ハロゲノシラン化合物(2)、式(1)で表される化合物に対して1当量から2.5当量の範囲、特に、1当量から1.5当量を使用するのが好ましい。
用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量は、化合物(1)に対して1当量から10当量の範囲でよく、好ましくは1当量から2.5当量で、使用するハロゲノシラン化合物(2)と当モル量を使用すればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられる。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、0℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、5分から24時間の間でよいが、通常は30分から6時間程度で完結する。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられる。
反応温度は−78℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、0℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、5分から24時間の間でよいが、通常は30分から6時間程度で完結する。
本工程は、式(3)で表される化合物に4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステル(4)を還元的に導入し、新規にエーテル結合を構築する工程であり、触媒およびトリアルキルシランの存在下に行われる。
式(3)、(4)および(5)中、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。R1は低級アルキル基を意味し、メチル基、エチル基またはt−ブチル基が好ましい。
式(3)、(4)および(5)中、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。R1は低級アルキル基を意味し、メチル基、エチル基またはt−ブチル基が好ましい。
この4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルとしては、例えば、4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよび4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル等の市販品を使用することができる。
触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシランが挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス(III)ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランが挙げられ、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は無水であるものが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
第1の本発明の工程eにおいて、化合物(3)のシリルオキシメチル基の立体配置が特定の原料を用いた場合、得られる化合物(5)は、次式のようにシス:トランスが約1:1から1:2となる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じ)
このように、得られる化合物(5)のシス:トランス=1:1から1:2となるので、これらは分離することにより、それぞれシス体またはトランス体とすることができる。当該分離工程fを以下に示す。
このように、得られる化合物(5)のシス:トランス=1:1から1:2となるので、これらは分離することにより、それぞれシス体またはトランス体とすることができる。当該分離工程fを以下に示す。
本工程は、[工程e]の反応で得られたシス-異性体およびトランス−異性体を分離精製する工程であり、式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じである。本工程は、クロマトグラフィー、例えば一般的に有機化合物の異性体が分離可能な装置と移動相の選択、流速などの条件の設定によって分離可能である。例えば、中山ら、WO2002/053534の方法に準じ、市販のシリカゲルなどを担体として用いた中圧分取型条件下で実施するのが好ましく、移動相に用いる溶媒系としてはヘキサン/酢酸エチル系が好ましい。また、少量であればHPLC(高速液体クロマトグラフィー)やリサイクル型HPLCを用いれば容易に分離できる。
第1の発明は、特に次のピロリジン化合物に適用するのがより好ましい。
(式中、R2aは水素原子または低級アルコキシ基を示し、R1、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じ)
ただし、式中、R2aの結合手が立体配置を有するのは、低級アルコキシ基の場合だけである。ここでR2aで示される低級アルコキシ基は、前記R2の場合と同様である。
ただし、式中、R2aの結合手が立体配置を有するのは、低級アルコキシ基の場合だけである。ここでR2aで示される低級アルコキシ基は、前記R2の場合と同様である。
次に、第2の本発明について説明する。第2の本発明方法は、次の反応式に従って行われる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである)
上記反応を、各工程毎に説明する。
本工程は、メタノール体(1)を酸化してアルデヒド体(8)に導く工程であり、式(1)および(8)中のR2、R3およびR4は前記と同じである。
メタノール体(1)は公知の酸化方法によって対応するアルデヒド体(8)に変換することができる。酸化反応としては、ピロリジン環の2位のエピメリ化を防ぐ温和な酸化反応が好ましく、例えばジメチルスルフォキシドおよびオキザリルクロリドを用いるSwern酸化等が挙げられる。
Swern酸化を行う上での好ましい条件としては以下の条件が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;或はジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒が挙げられ、このうち塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
反応温度は、−78℃から室温の範囲、好ましくは−78から0℃の範囲である。
反応時間は、30分から24時間でよいが、通常は1時間から5時間程度で完結する。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;或はジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒が挙げられ、このうち塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
反応温度は、−78℃から室温の範囲、好ましくは−78から0℃の範囲である。
反応時間は、30分から24時間でよいが、通常は1時間から5時間程度で完結する。
酸化反応におけるジメチルスルフォキシドの使用量は、メタノール体(1)に対して1.2から10当量、好ましくは2から5当量の範囲である。またオキザリル クロリドの使用量はメタノール体(1)に対して1から10当量、好ましくは1.5から4.5当量の範囲で、ジメチルスルフォキシドの当量数より少なくするのが一般的ある。最後に系内に加える塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類を使用すればよい。これらの使用量は、化合物(1)に対して1.2当量から20当量の範囲でよく、好ましくは3当量から7当量で、使用するオキザリルクロリドと当モル量以上を使用すればよい。
本工程は、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(10)から4−(置換シリル)オキシシクロヘキサンカルボン酸エステル(9)を得る工程である。式中、R1、R5a、R5b、R5cは前記と同じである。
反応は、最初に酸触媒を用いたエステル化反応を行い、次いでハロゲノシラン化合物(2)を反応させることにより行われる。
反応は、最初に酸触媒を用いたエステル化反応を行い、次いでハロゲノシラン化合物(2)を反応させることにより行われる。
本工程は、次の反応式のように、トランス−4−(置換シリル)オキシシクロヘキサンカルボン酸エステルを目的物とするのがより好ましい。
本工程は、市販のシス−またはトランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(10aまたは10b)から、トランス−4−(置換シリル)オキシシクロヘキサンカルボン酸 エステル体(9a)に変換する工程である。
式中、R1、R5a、R5bおよびR5cは、前記と同じである。
シス体(10a)あるはトランス体(10b)を原料に用いても、最初に酸触媒によるカルボキシル基のエステル化を行い、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルに変換する。シス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルは水酸基を反転させるために光延反応などを行いトランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルに変換後、水酸基をシリルエーテル化を行い、目的物(9a)に変換することができる。水酸基をシリルエーテルに変換する方法は公知の方法(「Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991」参照。)で、行うことができる。
式中、R1、R5a、R5bおよびR5cは、前記と同じである。
シス体(10a)あるはトランス体(10b)を原料に用いても、最初に酸触媒によるカルボキシル基のエステル化を行い、4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルに変換する。シス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルは水酸基を反転させるために光延反応などを行いトランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エステルに変換後、水酸基をシリルエーテル化を行い、目的物(9a)に変換することができる。水酸基をシリルエーテルに変換する方法は公知の方法(「Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991」参照。)で、行うことができる。
本工程は、式(8)で表される化合物にシクロヘキサンカルボン酸エステルユニット(9)を還元的に導入し、新規にエーテル結合を構築する工程であり、触媒およびトリアルキルシランの存在下に行われる。
式(8)、(9)および(5)中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。
式(8)、(9)および(5)中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じである。
触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン等が挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス(III)ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランが挙げられ、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒;アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。また、これらの溶媒は無水であるものが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
第2の本発明の工程jにおいて、化合物(9)としてトランス体を用いた場合、得られる化合物(5)はトランス体のみが得られる。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5cは前記と同じ。)
従って、第2の本発明によれば、シス体とトランス体の異性体の分離が必要なく、選択的にトランス体を得ることができる。
第2の本発明は、特に次のピロリジン化合物に適用するのがより好ましい。
(式中、R1、R2a、R4、R5a、R5bおよびR5cは前記と同じ)
ただし、式中、R2aの結合手が立体配置を有するのは低級アルコキシ基の場合だけである。ここでR2aで示される低級アルコキシ基は、前記R2の場合と同様である。
ただし、式中、R2aの結合手が立体配置を有するのは低級アルコキシ基の場合だけである。ここでR2aで示される低級アルコキシ基は、前記R2の場合と同様である。
次に第3の本発明について説明する。第3の本発明方法は次の反応式に従って行われる。
(式中、R1、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、X、mおよびnは前記と同じ)
上記反応を、各工程毎に説明する。
上記反応を、各工程毎に説明する。
[工程k]
本工程は、アルコール体(14)をシリル化する工程である。このシリル化工程は、前記工程dと同様にして行うことができる。
本工程は、アルコール体(14)をシリル化する工程である。このシリル化工程は、前記工程dと同様にして行うことができる。
[工程l]
本工程は、式(11)で表される化合物にアルデヒド体あるいはケトン体(12)を還元的に導入し、新規にヘテロ環上にエーテル結合を構築する工程である。式中、R1、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、mおよびnは前記と同じである。
本工程は、式(11)で表される化合物にアルデヒド体あるいはケトン体(12)を還元的に導入し、新規にヘテロ環上にエーテル結合を構築する工程である。式中、R1、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、mおよびnは前記と同じである。
本工程は、含窒素へテロ環誘導体の環上の2級水酸基からアルキルエーテル結合を形成するのに有用な工程である。前記と同様に触媒としてはトリアルキルハロゲノシランが好ましく、より好ましくはトリメチルヨードシラン、トリメチルブロモシランが挙げられる。トリメチルヨードシランは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルクロロシラン、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルブロモシランは、反応系内でビスマス(III)ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランを用い、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。また溶媒は、無水であるものが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
反応温度は、−78℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃から室温の範囲である。
反応時間は、30分から72時間でよいが、通常は10時間から48時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
次に第4の本発明について説明する。第4の本発明方法は次の反応式に従って行われる。
(式中、R1、R4、R5a、R5b、R5c、R6、R7、Xおよびlは前記と同じ)
第4の発明の工程mおよび工程nは、それぞれ前記工程kおよび工程lと同様にして行うことができる。
第3および第4の本発明により、通常のアルキル化を用いたエーテル化反応では合成が困難であった含窒素ヘテロ環誘導体の環上のアルキルエーテル誘導体の合成が可能となった。
下記式(20)から式(26)で表される化合物は、新規化合物であり、VLA−4阻害剤として有用な化合物の製造中間体として有用である。
(式中、R20は低級アルキル基を示し、R21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R23は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R20は低級アルキル基を示し、R21は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基基を示し、R23は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R24は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R25は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R26は低級アルキル基を示し、R27は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R28は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R29は置換基を有していてもよいアラルキル基またはアラルキルオキシメチル基を示し、R30は水素原子または低級アルキル基を示し、R31は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示す。)
(式中、R32は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R33は水素原子または低級アルキル基を示す。)
(式中、R34は水素原子、低級アルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルフォニル基または9H−フルオレン−1−イルメチルオキシカルボニル基を示し、R35は水素原子または低級アルキル基を示す。)
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
以下の略語を使用した。
BH3・DMS:ボランジメチルスルフィドコンプレックス
Boc:t−ブトキシカルボニル
Boc2O:ジ−t−ブチルジカルボネイト
BOM:ベンジルオキシメチル
Bn:ベンジル
CDCl3:重クロロホルム
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルフォキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Fmoc:9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Lawesson's Reagent:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフォエタン−2,4−ジスルフィド
TBDMS:t−ブチルジメチルシリル
TBDMS-CL:t−ブチルジメチルシリルクロライド
TES:トリエチルシリル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Ts:p−トルエンスルフォニル
Z:ベンジルオキシカルボニル
BH3・DMS:ボランジメチルスルフィドコンプレックス
Boc:t−ブトキシカルボニル
Boc2O:ジ−t−ブチルジカルボネイト
BOM:ベンジルオキシメチル
Bn:ベンジル
CDCl3:重クロロホルム
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルフォキシド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Fmoc:9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Lawesson's Reagent:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフォエタン−2,4−ジスルフィド
TBDMS:t−ブチルジメチルシリル
TBDMS-CL:t−ブチルジメチルシリルクロライド
TES:トリエチルシリル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Ts:p−トルエンスルフォニル
Z:ベンジルオキシカルボニル
[実施例1]
(4S)−メトキシ−(2S)−プロリンメチルエステル−1−カルボン酸ベンジルエステル
(4S)−メトキシ−(2S)−プロリンメチルエステル−1−カルボン酸ベンジルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−プロリン 150g(0.57mol)をDMF1000mLに溶解し、内温30℃から50℃でNaH47.5g(2.1eq.)を添加した。同温で約30分攪拌後、MeI 77.0mL(2.2eq.)を滴下し4時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで2回抽出し有機層を水で2回洗浄後、約半量のトルエンを濃縮し、これ以上精製することなく次の反応に用いた。機器データサンプルは、一部溶媒を乾固して調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04-2.37(m,2H), 3.26(s,3H), 3.54-3.76(m,5H), 3.93-3.96(m,1H), 4.41-4.51(m,1H), 5.06-5.21(m,2H), 7.27-7.38(m,5H).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04-2.37(m,2H), 3.26(s,3H), 3.54-3.76(m,5H), 3.93-3.96(m,1H), 4.41-4.51(m,1H), 5.06-5.21(m,2H), 7.27-7.38(m,5H).
[実施例2]
(4S)−メトキシ−(2S)−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
(4S)−メトキシ−(2S)−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
(4S)−メトキシ−(2S)−プロリンメチルエステル−1−カルボン酸ベンジルエステルのトルエン溶液に室温下42.8g(2eq.)のNaBH4を加え、内温25から45℃でMeOH274mL(12eq.)を滴下後、3時間攪拌した。反応液に水を加え分液後、水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせ水で2回洗浄し、約半量のトルエンを濃縮し、これ以上精製することなく次の反応に用いた。機器データサンプルは、一部溶媒を乾固して調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.88(m,2H), 2.17-2.25(m,1H), 3.27-3.35(m,3H), 3.52-3.70(m,2H), 3.72-3.94(m,3H), 4.05-4.15(m,1H), 5.10-5.18(m,2H), 7.27-7.40(m,5H).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.88(m,2H), 2.17-2.25(m,1H), 3.27-3.35(m,3H), 3.52-3.70(m,2H), 3.72-3.94(m,3H), 4.05-4.15(m,1H), 5.10-5.18(m,2H), 7.27-7.40(m,5H).
[実施例3]
1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−(トリメチルシリルオキシメチル)ピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−(トリメチルシリルオキシメチル)ピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−ピロリジンメタノール (478mg,1.80mmol)およびトリエチルアミン(301μL,2.16mmol)をエーテル(10mL)中、室温攪拌下にトリメチルクロロシラン(274μL,2.16mmol)を加えた後、反応混合液を室温で5時間撹拌した。反応混合液を減圧下に不溶物を濾別、エーテル洗浄後、濾液を減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル(2:1,v/v)流分より1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−(トリメチルシリルオキシメチル)ピロリジン(482mg,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04 and 0.11(total 9H,each s), 1.96-2.05(1H,m), 2.21-2.24(1H,m), 3.30(3H,s), 3.40-3.65(3H,m), 3.75-3.96(3H,m), 5.08-5.18(2H,m), 7.29-7.38(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.04 and 0.11(total 9H,each s), 1.96-2.05(1H,m), 2.21-2.24(1H,m), 3.30(3H,s), 3.40-3.65(3H,m), 3.75-3.96(3H,m), 5.08-5.18(2H,m), 7.29-7.38(5H,m).
[実施例4]
トランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(4S)−メトキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(4S)−メトキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−メトキシ−(2S)−(トリメチルシリルオキシメチル)ピロリジン(480mg,1.42mmol)および4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(341μL,2.13mmol)を塩化メチレン(5mL)中、窒素気流下で氷冷攪拌下にトリメチルイオドシラン(101μL,0.71mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌後、トリエチルシラン(340μL,2.13mmol)を加え、反応混合液をさらに0℃で17時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1〜2:1,v/v)流分よりトランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(4S)−メトキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(273mg,46%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.09(total 12H,series of m and t), 2.20-2.35(2H,m), 3.12-3.50(total 6H,series of m and s), 3.57-3.82(2H,m), 3.90-3.93(1H,m), 3.97-4.19(total 3H, m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS(LC) m/z 420(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.09(total 12H,series of m and t), 2.20-2.35(2H,m), 3.12-3.50(total 6H,series of m and s), 3.57-3.82(2H,m), 3.90-3.93(1H,m), 3.97-4.19(total 3H, m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS(LC) m/z 420(M++1).
[実施例5]
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンメタノール
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンメタノール
1−(ベンジルオキシカルボニル)−L−プロリン(2.80g,11.2mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を攪拌下にボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス(1.28mL,13.5mmol)を室温で徐々に滴下し、その後反応混合液を3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール(30:1,v/v)流分より1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンメタノール(2.71g,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-1.91(2H,m), 2.00-2.08(1H,m), 3.37-3.43(1H,m), 3.53-3.71(3H,m), 4.02-4.03(1H,m), 4.33-4.35(1H,m), 5.12-5.19(2H,m), 7.30-7.38(5H,m).
MS (LC) m/z 236(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77-1.91(2H,m), 2.00-2.08(1H,m), 3.37-3.43(1H,m), 3.53-3.71(3H,m), 4.02-4.03(1H,m), 4.33-4.35(1H,m), 5.12-5.19(2H,m), 7.30-7.38(5H,m).
MS (LC) m/z 236(M++1).
[実施例6]
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンカルバルデヒド
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンカルバルデヒド
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンメタノール(2.71g,11.5mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、窒素気流下、−78℃にて攪拌下に塩化オキザリル(2.01mL,23.0mmol)およびジメチルスルフォキシド(2.45mL,34.5mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を滴下した。反応液を攪拌下に外温を−78℃から−50℃に上昇させ、これにトリエチルアミン(8.03mL,57.6mmol)を加えた後、反応混合液をさらに−50℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、反応を終結させ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜2:1,v/v)流分より1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンカルバルデヒド(2.66g,99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-1.92(2H,m), 2.00-2.19(2H,m), 3.49-3.64(2H,m), 4.19-4.22 and 4.29-4.32(total 1H,each m), 5.10-5.17(2H,m), 7.29-7.38(5H,m), 9.49 and 9.60(total 1H,each s).
MS(LC) m/z 234(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82-1.92(2H,m), 2.00-2.19(2H,m), 3.49-3.64(2H,m), 4.19-4.22 and 4.29-4.32(total 1H,each m), 5.10-5.17(2H,m), 7.29-7.38(5H,m), 9.49 and 9.60(total 1H,each s).
MS(LC) m/z 234(M++1).
[実施例7]
トランス−4−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−4−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(1.60g,9.29mmol)およびトリエチルアミン(1.55mL,11.1mmol)をエーテル(20mL)中、室温攪拌下にトリメチルクロロシラン(1.41mL,11.1mmol)を加え、反応混合液を室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下に不溶物を濾別後、濾液を留去した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチル(9:1,v/v)流分よりトランス−4−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(1.98g,87%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,s), 1.22-1.34(total 5H, m and t), 1.36-1.53(2H,m), 1.89-1.99(4H,m), 2.17-2.25(1H,m), 3.51-3.58(1H,m), 4.11(2H,q,J=7.1Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,s), 1.22-1.34(total 5H, m and t), 1.36-1.53(2H,m), 1.89-1.99(4H,m), 2.17-2.25(1H,m), 3.51-3.58(1H,m), 4.11(2H,q,J=7.1Hz).
[実施例8]
トランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
トランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−ピロリジンカルバルデヒド(475mg,2.04mmol)およびトランス−4−トリメチルシリルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステルの塩化メチレン(10mL)溶液を、窒素気流下、氷水浴で冷却攪拌下にトリメチルイオドシラン(145μL,1.02mmol)を加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌後、トリエチルシラン(390μL,2.44mmol)を同温度で加え、さらに同温度で20時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン/酢酸エチル(4:1,v/v)流分よりトランス−[1−(ベンジルオキシカルボニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサン−1−カルボン酸エチルエステル(232mg,29%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.51(total 7H,series of m and t), 1.81-2.27(total 7H,series of m), 3.08-4.15(total 10H, series of m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS (LC) m/z 390(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.51(total 7H,series of m and t), 1.81-2.27(total 7H,series of m), 3.08-4.15(total 10H, series of m and q), 5.08-5.20(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
MS (LC) m/z 390(M++1).
[実施例9]
[1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニル]カルボン酸メチルエステル
[1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニル]カルボン酸メチルエステル
−10℃にてメタノール(100mL)に塩化チオニル(6.61mL,90.6mmol)を滴下した。滴下終了後、(2S)−インドリニルカルボン酸(4.93g,30.2mmol)を加え、徐々に室温まで昇温しつつ3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン共沸を2度行い(2S)−インドリニルカルボン酸メチルエステル塩酸塩(6.78g)を淡褐色粗晶として得た。得られた粗晶を1,4−ジオキサン(100mL)に懸濁し、トリエチルアミン(13.3mL,95.4mmol)とベンジルクロロホルメート(6.80mL,47.6mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜4:1)にて精製し、標記化合物(6.22g,66%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.29-3.43(2H,m), 3.76(3H,s), 4.39(1H,dd,J=10.2,5.5Hz), 4.70-4.71(2H,m), 6.71-6.77(2H,m), 7.03-7.10(1H,m), 7.28-7.42(6H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.29-3.43(2H,m), 3.76(3H,s), 4.39(1H,dd,J=10.2,5.5Hz), 4.70-4.71(2H,m), 6.71-6.77(2H,m), 7.03-7.10(1H,m), 7.28-7.42(6H,m).
[実施例10]
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメタノール
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメタノール
[1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニル]カルボン酸メチルエステル(6.22g,20.0mmol)をトルエン(60mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.89g,50.0mmol)を加え、続いてメタノール(12.1mL,299mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標記化合物(1.01g,18%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32-3.39(1H,m), 3.73-3.78(2H,m), 4.62-4.70(1H,m), 5.31(2H,s), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.15-7.20(2H,m), 7.34-7.44(6H,m).
MS(LC-ESI) m/z:283(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.32-3.39(1H,m), 3.73-3.78(2H,m), 4.62-4.70(1H,m), 5.31(2H,s), 6.98(1H,t,J=7.4Hz), 7.15-7.20(2H,m), 7.34-7.44(6H,m).
MS(LC-ESI) m/z:283(M+).
[実施例11]
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルインドリン
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルインドリン
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメタノール(5.11g,18.0mmol)とイミダゾール(3.07g,45.1mmol)をDMF(50mL)に溶解し、t−ブチルジメチルシリルクロリド(5.44g,36.1mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、標記化合物(7.30g,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.10--0.05(6H,m), 0.76(9H,s), 3.06-3.28(total 3H,series of m), 3.73-3.76(1H,m), 4.51(1H,s), 5.28-5.31(2H,m), 6.94-6.96(1H,m), 7.14(2H,d,J=7.4Hz), 7.32-7.43(6H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.10--0.05(6H,m), 0.76(9H,s), 3.06-3.28(total 3H,series of m), 3.73-3.76(1H,m), 4.51(1H,s), 5.28-5.31(2H,m), 6.94-6.96(1H,m), 7.14(2H,d,J=7.4Hz), 7.32-7.43(6H,m).
[実施例12]
トランス 4−(1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−(1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルインドリン(7.30g,18.4mmol)をアセトニトリル(60mL)に溶解し、0℃でトリエチルシラン(4.40mL,27.5mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス(III)(2.47g,5.50mmol)を加え、3分間攪拌した。その懸濁液に4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(4.40mL,27.5mmol)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、ジアステレオマー混合物(シス:トランス=1:2)を得た。ジアステレオマー混合物を再度フラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ75M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、標記化合物(2.16g,27%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.28(total 5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24), 1.32-1.44(2H,m), 1.88-2.00(4H,m), 2.17-2.23(1H,m), 3.01-3.30(total 4H,series of m), 3.70 (1H,broad s), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 4.60(1H,broad s), 5.26-5.33(2H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.15-7.16(2H,m), 7.32-7.44(6H,m).
IR(ATR)cm-1:1728, 1707, 1483, 1410, 1279, 741.
MS(LC-ESI) m/z:438(M++1).
Anal. Calcd for C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Found: C, 71.05; H, 6.77; N, 3.24.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.28(total 5H,m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ 1.24), 1.32-1.44(2H,m), 1.88-2.00(4H,m), 2.17-2.23(1H,m), 3.01-3.30(total 4H,series of m), 3.70 (1H,broad s), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 4.60(1H,broad s), 5.26-5.33(2H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.15-7.16(2H,m), 7.32-7.44(6H,m).
IR(ATR)cm-1:1728, 1707, 1483, 1410, 1279, 741.
MS(LC-ESI) m/z:438(M++1).
Anal. Calcd for C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Found: C, 71.05; H, 6.77; N, 3.24.
[実施例13]
トランス 4−((2S)−インドリニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−((2S)−インドリニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−(1−ベンジルオキシカルボニル−(2S)−インドリニルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.59g,3.63mmol)をメタノール(15mL)および酢酸エチル(10mL)に溶解し、10%Pd(OH)2/C(0.32g)を加えた後、室温にて15時間水素添加を行った。触媒を濾別したのち濾液を減圧留去して標記化合物(1.10g,100%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.41-1.51(2H,m), 1.98-2.11(4H,m), 2.21-2.29(1H,m), 2.63-2.68(1H,m), 3.09-3.17(1H,m), 3.21-3.28(1H,m), 3.40-3.54(3H,m), 3.98-4.04(1H,m), 4.09-4.16(2H,m), 6.61-6.71(2H,m), 6.99-7.09(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:304(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.41-1.51(2H,m), 1.98-2.11(4H,m), 2.21-2.29(1H,m), 2.63-2.68(1H,m), 3.09-3.17(1H,m), 3.21-3.28(1H,m), 3.40-3.54(3H,m), 3.98-4.04(1H,m), 4.09-4.16(2H,m), 6.61-6.71(2H,m), 6.99-7.09(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:304(M++1).
[実施例14]
[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニル]カルボン酸メチルエステル
[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニル]カルボン酸メチルエステル
[(4S)−メトキシ−(2S)−ピロリジニル]カルボン酸メチルエステル(3.00g,18.8mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(5.25mL,37.7mmol)およびp−トルエンスルフォニルクロリド(5.39g,28.3mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、塩化メチレンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別した。濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標題物(5.12g,87%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.10(1H,m), 2.32-2.35(1H,m), 2.43(3H,s), 3.21(3H,s), 3.35-3.38(1H,m), 3.51-3.54(1H,m), 3.70(3H,s), 3.76-3.89(1H,m), 4.51(1H,dd,J=9.1,3.2Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(2H,d,J=8.1Hz).
MS(LC-ESI) m/z:314(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03-2.10(1H,m), 2.32-2.35(1H,m), 2.43(3H,s), 3.21(3H,s), 3.35-3.38(1H,m), 3.51-3.54(1H,m), 3.70(3H,s), 3.76-3.89(1H,m), 4.51(1H,dd,J=9.1,3.2Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(2H,d,J=8.1Hz).
MS(LC-ESI) m/z:314(M++1).
[実施例15]
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジンメタノール
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジンメタノール
[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニル]カルボン酸メチルエステル(5.12g,16.3mmol)をトルエン(50mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(1.55g,40.9mmol)を加え、続いてメタノール(9.93mL,245mmol)を滴下し、室温にて5日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1N塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:2)にて精製し、標題物(4.68g,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.87(2H,m), 2.44(3H,s), 2.95-2.99(1H,m), 3.24-3.33(4H,m,including 3H,s, at δ 3.27), 3.52-3.55(1H,m), 3.66-3.82(4H,m), 7.34(0H,d,J=7.8Hz), 7.74(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:286(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-1.87(2H,m), 2.44(3H,s), 2.95-2.99(1H,m), 3.24-3.33(4H,m,including 3H,s, at δ 3.27), 3.52-3.55(1H,m), 3.66-3.82(4H,m), 7.34(0H,d,J=7.8Hz), 7.74(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:286(M++1).
[実施例16]
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジンメタノール(4.68g,16.4mmol)とイミダゾール(2.79g,41.0mmol)をDMF(40mL)に溶解し、クロロトリエチルシラン(4.13mL,24.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で15時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=6:1〜4:1)にて精製し、標題物(6.31g,96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=8.8Hz), 0.96(9H,t,J=8.8Hz), 1.61-1.66(1H,m), 2.10-2.14(1H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.31(4H,m), 3.43-3.45(1H,m), 3.61-3.74(3H,m), 3.90-3.93(1H,m), 7.31(2H,d,J=7.8Hz), 7.72(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:400(M+ +1).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=8.8Hz), 0.96(9H,t,J=8.8Hz), 1.61-1.66(1H,m), 2.10-2.14(1H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.31(4H,m), 3.43-3.45(1H,m), 3.61-3.74(3H,m), 3.90-3.93(1H,m), 7.31(2H,d,J=7.8Hz), 7.72(2H,d,J=7.8Hz).
MS(LC-ESI) m/z:400(M+ +1).
[実施例17]
4−[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン(2.22g,5.56mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、0℃でトリエチルシラン(1.33mL,8.33mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス(III)(0.25g,0.56mmol)を加え、3分間攪拌した。その懸濁液に4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.13g,6.67mmol)のアセトニトリル溶液(2mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標題物(2.32g,95%,シス−異性体:トランス−異性体=1:2)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.28(5H,m), 1.41-2.36(total 10H,series of m), 2.43(3H,s), 3.21-3.30(total 4H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.46-3.54(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 4.10-4.14(2H,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.71-7.74(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:440(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.28(5H,m), 1.41-2.36(total 10H,series of m), 2.43(3H,s), 3.21-3.30(total 4H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.46-3.54(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 4.10-4.14(2H,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.71-7.74(2H,m).
MS(LC-ESI) m/z:440(M++1).
[実施例18]
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジンメタノール
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジンメタノール
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジンカルボン酸(4.27g,12.0mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、0℃にてボラン−ジメチルスルフィド錯体(2.85mL,30.0mmol)を滴下し、1時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記化合物(4.15g,100%)を無色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.69-3.32(total 3H,series of m), 3.72(2H,broad s), 4.24-4.56(total 6H,series of m), 7.37(4H,dt,J=33.2,7.5Hz), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.78(2H,d,J=7.6Hz).
MS(LC-ESI) m/z:341.4(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.69-3.32(total 3H,series of m), 3.72(2H,broad s), 4.24-4.56(total 6H,series of m), 7.37(4H,dt,J=33.2,7.5Hz), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.78(2H,d,J=7.6Hz).
MS(LC-ESI) m/z:341.4(M+).
[実施例19]
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−トリメチルシリルオキシメチルチアゾリジン
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−トリメチルシリルオキシメチルチアゾリジン
3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジンメタノール(4.15g,12.2mmol)とトリエチルアミン(2.03mL,14.6mmol)をジエチルエーテル(50mL)に溶解し、クロロトリメチルシラン(1.85mL,14.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製し、標記化合物(4.58g,91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,broad s), 3.06-3.13(2H,m), 3.50-3.70(2H,m), 4.20-4.65(6H,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.39-7.42(2H,m), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.77(2H,d,J=7.6Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11(9H,broad s), 3.06-3.13(2H,m), 3.50-3.70(2H,m), 4.20-4.65(6H,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.39-7.42(2H,m), 7.58(2H,d,J=7.6Hz), 7.77(2H,d,J=7.6Hz).
[実施例20]
トランス 4−[3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−[3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
0℃、窒素雰囲気下にて臭化ビスマス(III)(1.49g,3.32mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、トリエチルシラン(2.65mL,16.6mmol)を滴下した。得られた黒色懸濁液に3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−トリメチルシリルオキシメチルチアゾリジン(4.58g,11.1mmol)と4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(2.83g,16.6mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、ジアステレオマー混合物(シス:トランス=2:5)を得た。ジアステレオマー混合物を再度フラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ75M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物(1.07g,19%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.30(5H,m), 1.44-1.59(2H,m), 1.97-2.07(5H,m), 2.18-2.25(1H,m), 3.05-3.59(total 4H,series of m), 4.09-4.25(total 5H,series of m), 4.44-4.60(3H,m), 7.32(2H,t,J=7.4Hz), 7.41(2H,t,J=7.4Hz), 7.58(2H,d,J=7.4Hz), 7.77(2H,d,J=7.4Hz).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.30(5H,m), 1.44-1.59(2H,m), 1.97-2.07(5H,m), 2.18-2.25(1H,m), 3.05-3.59(total 4H,series of m), 4.09-4.25(total 5H,series of m), 4.44-4.60(3H,m), 7.32(2H,t,J=7.4Hz), 7.41(2H,t,J=7.4Hz), 7.58(2H,d,J=7.4Hz), 7.77(2H,d,J=7.4Hz).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
[実施例21]
トランス 4−[(4R)−チアゾリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−[(4R)−チアゾリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス 4−[3−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−(4R)−チアゾリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(890mg,1.80mmol)をDMF(6mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.98mL,1.98mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノール=20:0〜20:1)にて精製し、標記化合物(415mg,85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.40-1.52(2H,m), 1.97-2.08(5H,m), 2.22-2.29(1H,m), 2.73-2.77(1H,m), 2.93-2.97(1H,m), 3.21-3.32(2H,m), 3.61-3.65(1H,m), 3.72-3.76(1H,m), 4.09-4.14(3H,m), 4.28(1H,d,J=9.3Hz).
MS(LC-ESI) m/z:274(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.31(5H,m), 1.40-1.52(2H,m), 1.97-2.08(5H,m), 2.22-2.29(1H,m), 2.73-2.77(1H,m), 2.93-2.97(1H,m), 3.21-3.32(2H,m), 3.61-3.65(1H,m), 3.72-3.76(1H,m), 4.09-4.14(3H,m), 4.28(1H,d,J=9.3Hz).
MS(LC-ESI) m/z:274(M++1).
[実施例22]
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(5.02g,29.2mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.7mL,72.9mmol)とベンジルクロロメチルエーテル(8.08mL,58.3mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜4:1)で精製し、標記化合物(7.04g,83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.61(total 6H,series of m), 1.65-2.10(total 5H,series of m), 2.22-2.40(1H,m), 3.54-3.62 and 3.80-3.84(total 1H,each m), 4.09-4.16(2H,m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.35(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.61(total 6H,series of m), 1.65-2.10(total 5H,series of m), 2.22-2.40(1H,m), 3.54-3.62 and 3.80-3.84(total 1H,each m), 4.09-4.16(2H,m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.35(5H,m).
[実施例23]
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(7.04g,24.1mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)およびメタノール(30mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL,50.0mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物(6.40g,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.12(total 8H,series of m), 2.28-2.36 and 2.40-2.46(total 1H,each m), 3.55-3.63 and 3.81-3.85(total 1H,each m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.38(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.12(total 8H,series of m), 2.28-2.36 and 2.40-2.46(total 1H,each m), 3.55-3.63 and 3.81-3.85(total 1H,each m), 4.62(2H,s), 4.80 and 4.82(total 2H,each s), 7.27-7.38(5H,m).
[実施例24]
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸(6.40g,24.2mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、2−t−ブトキシ1or3Hジイソプロピルカルボジイミド(14.55g,72.6mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。析出した不溶物を吸引濾過で濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜5:1)で精製し、標記化合物(5.35g,69%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.67(total 13H,series of m,including 9H,s,at δ 1.45), 1.76-2.31(total 5H,series of m), 3.53-3.61 and 3.79-3.81(total 1H,each m), 4.61 and 4.62(total 2H,each s), 4.80 and 4.81(total 2H,each s), 7.27-7.37(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.67(total 13H,series of m,including 9H,s,at δ 1.45), 1.76-2.31(total 5H,series of m), 3.53-3.61 and 3.79-3.81(total 1H,each m), 4.61 and 4.62(total 2H,each s), 4.80 and 4.81(total 2H,each s), 7.27-7.37(5H,m).
[実施例25]
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
(4−ベンジルオキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル(5.35g,20.24mmol)をメタノール(70mL)に溶解し、10%Pd(OH)2/C(1.10g)を加えた後、室温下で3日間水素添加した。吸引濾過で触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して標記化合物(3.38g,83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-2.32(total 18H,series of m), 3.49-3.89(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-2.32(total 18H,series of m), 3.49-3.89(1H,m).
[実施例26]
4−シクロヘキサノンカルボン酸t−ブチルエステル
4−シクロヘキサノンカルボン酸t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、−78℃にて、塩化オキサリル(2.94mL,33.8mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)にジメチルスルフォキシド(3.59mL,50.6mmol)を滴下した。続いて4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル(3.38g,16.9mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を滴下し、−78℃にて1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(11.76mL,84.4mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、標記化合物(1.70g,51%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s), 1.94-2.04(2H,m), 2.13-2.20(2H,m), 2.30-2.38(2H,m), 2.44-2.50(2H,m), 2.62-2.69(1H,m).
MS(LC-ESI) m/z:143(M++1-tBu).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s), 1.94-2.04(2H,m), 2.13-2.20(2H,m), 2.30-2.38(2H,m), 2.44-2.50(2H,m), 2.62-2.69(1H,m).
MS(LC-ESI) m/z:143(M++1-tBu).
[実施例27]
4−[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
4−[(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸t−ブチルエステル
(4S)−メトキシ−1−(p−トルエンスルフォニル)−(2S)−トリエチルシリルオキシメチルピロリジン(1.80g,4.50mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、0℃でトリエチルシラン(1.08mL,6.76mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス(III)(0.20g,0.45mmol)を加え、10分間攪拌した。その懸濁液に4−シクロヘキサノンカルボン酸t−ブチルエステル(1.07g,5.41mmol)のアセトニトリル溶液(7mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜3:1)にて精製し、標記化合物(1.21g,57%,シス:トランス=1:2)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.29(2H,m), 1.37-1.68(total 12H,series of m), 1.75-1.84(1H,m), 1.95-2.27(5H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.30(total 5H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.42-3.52(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 7.31(2H,dd,J=8.3,2.2Hz), 7.73(2H,dd,J=8.3,2.2Hz).
MS(LC-ESI) m/z:412(M++1-tBu).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.29(2H,m), 1.37-1.68(total 12H,series of m), 1.75-1.84(1H,m), 1.95-2.27(5H,m), 2.43(3H,s), 3.20-3.30(total 5H,m,including 3H,s,at δ 3.25), 3.42-3.52(2H,m), 3.66-3.82(3H,m), 7.31(2H,dd,J=8.3,2.2Hz), 7.73(2H,dd,J=8.3,2.2Hz).
MS(LC-ESI) m/z:412(M++1-tBu).
[実施例28]
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジンカルボン酸メチルエステル(37.0g,0.132mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に溶解し、0℃にてベンジルブロミド(27.5mL,0.231mol)および水素化ナトリウム(60%油性、6.36g,0.192mol)を加え、徐々に室温まで昇温しつつ21時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜3:1)で精製し、標記化合物(37.6g,77%)を淡黄色油状物として得た。
MS(LC-ESI) m/z:370(M++1).
MS(LC-ESI) m/z:370(M++1).
[実施例29]
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンメタノール
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンメタノール
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンカルボン酸メチルエステル(37.6g,0.102mol)をトルエン(400mL)に溶解し、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(7.61g,0.204mol)を加えた後、メタノール(49.5mL,1.22mol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温しつつ6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物(23.4g,67%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.71(1H,m), 2.20-2.25(1H,m), 3.44-3.49(1H,m), 3.59-3.63(1H,m), 3.75-3.80(2H,m), 4.09-4.22(2H,m), 4.46-4.53(3H,m), 5.12-5.16(2H,m), 7.27-7.38(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.71(1H,m), 2.20-2.25(1H,m), 3.44-3.49(1H,m), 3.59-3.63(1H,m), 3.75-3.80(2H,m), 4.09-4.22(2H,m), 4.46-4.53(3H,m), 5.12-5.16(2H,m), 7.27-7.38(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
[実施例30]
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンメタノール(5.98g,17.5mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン (3.66mL,26.3mmol)とt−ブチルジメチルシリルクロリド(3.17g,21.0mmol)を加え、室温にて17時間攪拌した。反応液を濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、標記化合物(6.30g,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.07-0.10(6H,m), 0.83-0.91(9H,m), 2.07-2.21(2H,m), 3.46-3.76(4H,m), 3.91-4.24(2H,m), 4.45-4.55(2H,m), 5.08-5.20(2H,m), 7.28-7.35(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:-0.07-0.10(6H,m), 0.83-0.91(9H,m), 2.07-2.21(2H,m), 3.46-3.76(4H,m), 3.91-4.24(2H,m), 4.45-4.55(2H,m), 5.08-5.20(2H,m), 7.28-7.35(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:342(M++1).
[実施例31]
4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、0℃において、臭化ビスマス(III)(0.63g,1.40mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶解し、トリエチルシラン(1.50mL,9.39mmol)を滴下した。得られた懸濁液に、1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン(3.21g,7.04mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)と4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(0.80g,4.70mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ75M、溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、標記化合物(1.38g,40%,シス:トランス=1:1.3)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.29(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25),3.06-3.75(total 5H,series of m), 4.09-4.22(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,atδ4.11), 4.48-4.54(2H,m), 5.10-5.24(2H,m), 7.28-7.37(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.29(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25),3.06-3.75(total 5H,series of m), 4.09-4.22(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,atδ4.11), 4.48-4.54(2H,m), 5.10-5.24(2H,m), 7.28-7.37(10H,m).
MS(LC-ESI) m/z:496(M++1).
[実施例32]
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジフェニルシリルオキシピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジフェニルシリルオキシピロリジン
1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジンメタノール(5.87g,17.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、イミダゾール(2.93g,43.0mmol)とt−ブチルジフェニルシリルクロリド(6.70mL,25.8mmol)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、標記化合物(8.20g,82%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00 and 1.01(total 9H,each s), 2.11-2.34(2H,m), 3.53-3.82(3H,m), 3.98-4.15(2H,m), 4.26-4.30(1H,m), 4.46-4.56(2H,m), 4.91-5.11(2H,m), 7.24-7.43(16H,m), 7.57-7.62(4H,m).
MS(LC-ESI) m/z:580(M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00 and 1.01(total 9H,each s), 2.11-2.34(2H,m), 3.53-3.82(3H,m), 3.98-4.15(2H,m), 4.26-4.30(1H,m), 4.46-4.56(2H,m), 4.91-5.11(2H,m), 7.24-7.43(16H,m), 7.57-7.62(4H,m).
MS(LC-ESI) m/z:580(M++1).
[実施例33]
4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−[1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下、0℃において、臭化ビスマス(III)(112mg,0.25mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリエチルシラン(266μL,1.66mmol)を滴下した。得られた懸濁液に、1−ベンジルオキシカルボニル−(4R)−ベンジルオキシ−(2S)−t−ブチルジフェニルシリルオキシピロリジン(482mg,0.83mmol)のアセトニトリル溶液(2mL)と4−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル(212mg,1.25mmol)のアセトニトリル溶液(2mL)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、標記化合物(55mg,13%,シス:トランス=1:2)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.20(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25), 3.07-3.72(total 5H,series of m), 4.09-4.21(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ4.11), 4.48-4.49(2H,m), 5.12-5.21(2H,m), 7.28-7.34(10H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-2.20(total 14H,series of m,including 3H,t,J=7.1Hz,at δ1.25), 3.07-3.72(total 5H,series of m), 4.09-4.21(total 4H,m,including 2H,q,J=7.1Hz,at δ4.11), 4.48-4.49(2H,m), 5.12-5.21(2H,m), 7.28-7.34(10H,m).
[実施例34]
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−ヒドロキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸(5.3g,20mmol)をDMF(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.5g,40mmol)およびヨウ化メチル(1.86mL,30mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をDMF(50mL)に溶解し、TBDMS−Cl(4.5g,30mmol)およびイミダゾール(4.0g,60mmol)を加え、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜4:1)溶出部分より標記化合物(7.1g,90%)を無色油状物として得た。
MS(LC-ESI) m/z :394(M++1).
MS(LC-ESI) m/z :394(M++1).
[実施例35]
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
臭化ビスマス(III)(673mg,1.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、0℃でトリエチルシラン(1.2mL,7.5mmol)を加え、5分間攪拌後、(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.97g,5.0mmol)およびアセトン(1.83mL,25mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)を加えた。0℃で1時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜3:1)溶出部分より標記化合物(730mg,46%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=6.1Hz), 1.10(3H,d,J=6.1Hz), 2.24-2.27(2H,m), 3.48-3.73(6H,m), 4.10-4.13(1H,m), 4.50-4.40(1H,m), 5.05-5.21(2H,m), 7.26-7.37(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=6.1Hz), 1.10(3H,d,J=6.1Hz), 2.24-2.27(2H,m), 3.48-3.73(6H,m), 4.10-4.13(1H,m), 4.50-4.40(1H,m), 5.05-5.21(2H,m), 7.26-7.37(5H,m).
[実施例36]
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(730mg,2.3mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、Pd−C(200mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(30mL)に溶解し、室温下、Boc2O(594mg,2.7mmol)とトリエチルアミン(0.63mL,4.5mmol)を順次加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜2:1)溶出部分より標記化合物(460mg,71%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09-1.12(6H,m), 1.42 and 1.47(total 9H,each s), 2.14-2.32(2H,m), 3.39-3.68(3H,m), 3.71(3H,s), 4.07-4.12(1H,m), 4.25-4.43(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09-1.12(6H,m), 1.42 and 1.47(total 9H,each s), 2.14-2.32(2H,m), 3.39-3.68(3H,m), 3.71(3H,s), 4.07-4.12(1H,m), 4.25-4.43(1H,m).
[実施例37]
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−イソプロポキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(460mg,1.6mmol)をTHF(10mL)とメタノール(5.0mL)の混合溶液に溶解し、室温下、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL,3.0mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(9.6g,87%)を無色油状物として得た。
[実施例38]
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
臭化ビスマス(III)(673mg,1.5mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、0℃でトリエチルシラン(1.6mL,10mmol)を加え、5分間攪拌後、(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.97g,5.0mmol)およびシクロブタノン(1.1mL,15mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)を加えた。0℃で1時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(7:3〜4:1)溶出部分より標記化合物(1.26g,76%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.53(1H,m), 1.59-1.70(1H,m), 1.80-1.94(2H,m), 2.10-2.33(4H,m), 3.46-3.52(1H,m), 3.57-4.15(6H,m), 4.35-4.47(1H,m), 5.04-5.20(2H,m), 7.28-7.38(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.53(1H,m), 1.59-1.70(1H,m), 1.80-1.94(2H,m), 2.10-2.33(4H,m), 3.46-3.52(1H,m), 3.57-4.15(6H,m), 4.35-4.47(1H,m), 5.04-5.20(2H,m), 7.28-7.38(5H,m).
[実施例39]
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル
(1−ベンジルオキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.26g,3.78mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、Pd(OH)2−C(300mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、室温下、Boc2O(1.1g,4.9mmol)とトリエチルアミン(3.2mL,22.7mmol)を順次加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜7:3)溶出部分より標記化合物(1.0g,88%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.51(10H,m), 1.60-1.71(1H,m), 1.83-1.95(2H,m), 2.08-2.37(4H,m), 3.37-3.42(1H,m), 3.54-3.69(1H,m), 3.72(3H,s), 3.90-3.98(2H,m), 4.23-4.41(1H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.51(10H,m), 1.60-1.71(1H,m), 1.83-1.95(2H,m), 2.08-2.37(4H,m), 3.37-3.42(1H,m), 3.54-3.69(1H,m), 3.72(3H,s), 3.90-3.98(2H,m), 4.23-4.41(1H,m).
[実施例40]
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸
(1−t−ブトキシカルボニル−(4S)−シクロブトキシ−(2S)−ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.0g,3.34mmol)をTHF(20mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に溶解し、室温下、1N水酸化ナトリウム水溶液(6.0mL,6.0mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.0g,100%)を無色油状物として得た。
[実施例41]
t−ブトキシカルボニル−(2S)−ベンジルオキシメチル−(5S)−メタンスルフォニルオキシメチル)ピロリジンの合成
t−ブトキシカルボニル−(2S)−ベンジルオキシメチル−(5S)−メタンスルフォニルオキシメチル)ピロリジンの合成
(1−t−ブトキシカルボニル−(2S)−ベンジルオキシメチル−(5S)−ピロリジンメタノール(28.9g,89.9mmol)をCH2Cl2(200mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(25.1mL,180mmol)およびメタンスルフォニルクロリド(10.4mL,134mmol)を順次滴下した。反応混合物を室温で15時間攪拌した後、CH2Cl2を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し、濾液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標記化合物(30.1g,84%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 and 1.48(total 9H,each s), 1.87-2.21(4H,m), 2.99 and 3.00(total 3H,each s), 3.36-3.64(2H,m), 3.91-4.07 and 4.27-4.37(total 4H,each m), 4.48-4.54(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40 and 1.48(total 9H,each s), 1.87-2.21(4H,m), 2.99 and 3.00(total 3H,each s), 3.36-3.64(2H,m), 3.91-4.07 and 4.27-4.37(total 4H,each m), 4.48-4.54(2H,m), 7.29-7.36(5H,m).
[実施例42]
(5S)−ベンジルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(5S)−ベンジルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(1−t−ブトキシカルボニル−(2S)−ベンジルオキシメチル−(5S)−メタンスルフォニルオキシメチル)ピロリジン(30.1g,75.3mmol)をDMF(150mL)に溶解し、炭酸カリウム(20.8g,150.7mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、1N塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:1)にて精製し、標記化合物(14.5g,78%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.52(1H,m), 1.85-1.94(1H,m), 2.05-2.23(2H,m), 3.53-3.56(2H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.06-4.17(2H,m), 4.46-4.62(3H,m), 7.27-7.37(5H,m).
MS(LC-ESI) m/z :248 (M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.52(1H,m), 1.85-1.94(1H,m), 2.05-2.23(2H,m), 3.53-3.56(2H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.06-4.17(2H,m), 4.46-4.62(3H,m), 7.27-7.37(5H,m).
MS(LC-ESI) m/z :248 (M++1).
[実施例43]
(5S)−ヒドロキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(5S)−ヒドロキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(5S)−ベンジルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン(15.8g,63.7mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、10%Pd(OH)2/C(3.15g)を加えた後、20時間水素添加を行った。触媒を濾別した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:CH2Cl2:MeOH=20:1〜10:1)で精製し、標記化合物(10.6g,100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.61(1H,m), 1.71-1.81(1H,m), 2.09-2.28(3H,m), 3.48-3.54(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.93-4.04(2H,m), 4.21(1H,dd,J=8.9,4.5Hz), 4.56(1H,dd,J=8.9,8.0Hz).
MS(LC-ESI) m/z :158 (M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.61(1H,m), 1.71-1.81(1H,m), 2.09-2.28(3H,m), 3.48-3.54(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.93-4.04(2H,m), 4.21(1H,dd,J=8.9,4.5Hz), 4.56(1H,dd,J=8.9,8.0Hz).
MS(LC-ESI) m/z :158 (M++1).
[実施例44]
(5S)−トリエチルシリルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(5S)−トリエチルシリルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン
(5S)−ヒドロキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン(10.6g,67.4mmol)とイミダゾール(11.5g,168.6mmol)をDMF(120mL)に溶解し、クロロトリエチルシラン(17.0mL,101.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜6:1)にて精製し、標記化合物(16.2g,89%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=7.8Hz), 0.96(9H,t,J=7.8Hz), 1.43-1.53(1H,m), 1.91-2.17(3H,m), 3.64-3.74(2H,m), 3.89-3.98(2H,m), 4.13-4.15(1H,m), 4.45-4.50(1H,m).
MS (LC-ESI) m/z: 272 (M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.61(6H,q,J=7.8Hz), 0.96(9H,t,J=7.8Hz), 1.43-1.53(1H,m), 1.91-2.17(3H,m), 3.64-3.74(2H,m), 3.89-3.98(2H,m), 4.13-4.15(1H,m), 4.45-4.50(1H,m).
MS (LC-ESI) m/z: 272 (M++1).
[実施例45]
トランス 4−[3−オキソ−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾリル−(5S)−メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
トランス 4−[3−オキソ−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾリル−(5S)−メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル
(5S)−トリエチルシリルオキシメチル−(8S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−3−オン(16.2g,59.8mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、0℃でトリエチルシラン(14.3mL,89.7mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス(III)(2.68g,5.98mmol)を加え、3分間攪拌した。その懸濁液に4−シクロヘキサノンカルボン酸 エチル エステル(11.2g,65.8mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ40M、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、ジアステレオマー混合物(17.4g,93%,cis:trans=3:5)を得た。得られたジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージ75L、溶出溶媒:n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、標記化合物(9.05g,49%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.31(5H,m), 1.42-1.56(3H,m), 1.82-1.89(1H,m), 1.98-2.28(7H,m), 3.23-3.30(1H,m), 3.53(2H,d,J=4.7Hz), 3.89-4.03(2H,m), 4.09-4.16(3H,m), 4.48(1H,dd,J=8.9,7.7Hz).
MS(LC-ESI) m/z: 312 (M++1).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-1.31(5H,m), 1.42-1.56(3H,m), 1.82-1.89(1H,m), 1.98-2.28(7H,m), 3.23-3.30(1H,m), 3.53(2H,d,J=4.7Hz), 3.89-4.03(2H,m), 4.09-4.16(3H,m), 4.48(1H,dd,J=8.9,7.7Hz).
MS(LC-ESI) m/z: 312 (M++1).
Claims (27)
- 式(3)
Qは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、R2およびR3が一緒になって4から6員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示し;
R4はアミノ基の保護基を示すか、R4とR2またはR3が一緒になって5または6員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示し;
R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を示す。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(4)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
で表される化合物の製造法。 - 式(8)
Qは炭素原子、硫黄原子または酸素原子を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールスルフォニルアミノ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を示すか、R2およびR3が一緒になって4から6員環の環状炭化水素またはヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示し;
R4はアミノ基の保護基を示すか、R4とR2またはR3が一緒になって5または6員環のヘテロ環を形成していてもよいことを示す。)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(9)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(5)
で表される化合物の製造法。 - R4とR2またはR3が一緒になって形成するヘテロ環が、2−オキサゾリジノンである請求項1から3のいずれか1項に記載の製造法。
- 式(11)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(13)
で表される化合物の製造法。 - 式(15)
で表される化合物に、触媒およびトリアルキルシランの存在下、式(12)
で表される化合物を反応させることを特徴とする式(16)
で表される化合物の製造法。 - R4が、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルフォニル基またはp−トルエンスルフォニル基である請求項1から8のいずれか1項に記載の製造法。
- R1が、メチル基、エチル基またはt−ブチル基である請求項1から10のいずれか1項に記載の製造法。
- 式(2)の化合物が、トリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジフェニルシリルクロリドである請求項2、6または8に記載の製造法。
- R4が、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、9H−フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルフォニル基またはp−トルエンスルフォニル基である請求項13から15のいずれか1項に記載の製造法。
- R4が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項13から16のいずれか1項に記載の製造法。
- R2aが、水素原子、メトキシ基またはエトキシ基である請求項13から17のいずれか1項に記載の製造法。
- R1が、メチル基、エチル基またはt−ブチル基である請求項13から18のいずれか1項に記載の製造法。
- 式(2)の化合物が、トリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジフェニルシリルクロリドである請求項14記載の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004174457A JP2005350417A (ja) | 2004-06-11 | 2004-06-11 | 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004174457A JP2005350417A (ja) | 2004-06-11 | 2004-06-11 | 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005350417A true JP2005350417A (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=35585190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004174457A Pending JP2005350417A (ja) | 2004-06-11 | 2004-06-11 | 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2005350417A (ja) |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5385889A (en) * | 1991-04-19 | 1995-01-31 | Scios Nova Inc. | Bradykinin antagonist peptides |
JPH08245467A (ja) * | 1995-03-10 | 1996-09-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ビタミンd合成中間体の製造方法 |
JP2000504030A (ja) * | 1996-05-31 | 2000-04-04 | シー・アンド・シー・リサーチ・ラボラトリーズ | 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体 |
WO2002053534A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de vla-4 |
WO2002057270A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Amura Therapeutics Limited | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |
JP2002284783A (ja) * | 2001-01-22 | 2002-10-03 | Sankyo Co Ltd | 二環性アミノ基置換ピロール誘導体 |
JP2003503350A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | 第一製薬株式会社 | Vla−4インヒビター化合物 |
JP2003530401A (ja) * | 2000-04-05 | 2003-10-14 | シェリング・コーポレーション | N−環状p2部分を含むc型肝炎ウイルスの大環状ns3‐セリンプロテアーゼ阻害剤 |
JP2004026820A (ja) * | 2002-05-09 | 2004-01-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 |
-
2004
- 2004-06-11 JP JP2004174457A patent/JP2005350417A/ja active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5385889A (en) * | 1991-04-19 | 1995-01-31 | Scios Nova Inc. | Bradykinin antagonist peptides |
JPH08245467A (ja) * | 1995-03-10 | 1996-09-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ビタミンd合成中間体の製造方法 |
JP2000504030A (ja) * | 1996-05-31 | 2000-04-04 | シー・アンド・シー・リサーチ・ラボラトリーズ | 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体 |
JP2003503350A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | 第一製薬株式会社 | Vla−4インヒビター化合物 |
JP2003530401A (ja) * | 2000-04-05 | 2003-10-14 | シェリング・コーポレーション | N−環状p2部分を含むc型肝炎ウイルスの大環状ns3‐セリンプロテアーゼ阻害剤 |
WO2002053534A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de vla-4 |
WO2002057270A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Amura Therapeutics Limited | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |
JP2002284783A (ja) * | 2001-01-22 | 2002-10-03 | Sankyo Co Ltd | 二環性アミノ基置換ピロール誘導体 |
JP2004026820A (ja) * | 2002-05-09 | 2004-01-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2333545T3 (es) | Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5ht4. | |
JP5813223B2 (ja) | Ep4レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体 | |
JP4940790B2 (ja) | 脱ヒドロキシフッ素化剤 | |
WO1998022451A1 (fr) | Derives taxol | |
WO2018217809A1 (en) | Pyrazole magl inhibitors | |
AU2014355887A1 (en) | Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof | |
TW201900609A (zh) | 製備(3r,4s)-3-乙醯胺基-4-烯丙基-n-(第三丁基)吡咯啶-3-甲醯胺之方法 | |
WO2008096372A2 (en) | Process for preparing highly pure ezetimibe using novel intermediates | |
TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
CN111499562B (zh) | 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法 | |
JP2009531418A (ja) | キノロン中間体調製のためのカップリング方法 | |
US7528264B2 (en) | Hydride reduction process for preparing quinolone intermediates | |
EA001341B1 (ru) | Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора | |
De Angelis et al. | Stereodivergent synthesis of piperidine iminosugars 1-deoxy-D-nojirimycin and 1-deoxy-D-altronojirimycin | |
JP2005350417A (ja) | 還元的エーテル化法を用いたピロリジン誘導体の製造法 | |
CN101045695B (zh) | 用于制备喹诺酮中间体的氢化还原方法 | |
CA2380074C (en) | Novel amide derivatives | |
US7842818B2 (en) | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof | |
TW200403222A (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
JP5704763B2 (ja) | トランス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸誘導体の製造 | |
TW202402761A (zh) | 製備shp2抑制劑的方法 | |
WO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
JP2703048B2 (ja) | プロリン誘導体の製法 | |
JP2005231999A (ja) | カルバペネム誘導体の製造方法 | |
JP2000026408A (ja) | 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070301 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100518 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100922 |