JP5813223B2 - Ep4レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願の発明者らは、PGE2レセプターのEP4サブタイプの選択性のアンタゴニストである新規な化合物を発見した。具体的には、本発明による化合物は、鎮痛性および抗炎症性活性を提供される。
式中:
R1およびR2はお互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し;
Aは、
式中:
n=0、1または、2であり、
m=0または、1であり、
R3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり
R4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Arは、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただし
ii.a.AがBである場合、R4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ii.b.AはCでありかつmは0であり
ii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。
式中:
R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐した(C1−3)アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し;
Aは、
式中:
n=0、1または、2であり
m=0または、1であり
R3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり、
R4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されて、それらがシクロプロピル環を形成し、
Arは、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただし
ii.a.AがBであり、かつR4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ii.b.AはCでありかつmは0であり
ii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。
n=0、1または、2であり、
R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
R3は、Hもしくは直鎖もしくは分岐した(C1−3)アルキルであり、
R4およびR5は独立して、水素、フッ素,直鎖もしくは分岐した(C1−3)アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Arは、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしR4およびR5は両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。
式中m、R1 R2、R3およびArは、別段の特定が無い限り、一般に上記されたとおりである。
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ここでハロゲンが典型的にはフッ素であるか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしmが0である、フェニルである。
式中、m、R1、R2、R3およびArは、別段特定しない限り、上記のとおりである。
フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしmが1である。
式中、R1、R2、R3およびArは、別段、特定しない限り、一般に上記のとおりである。
−フェニルであって:
4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しているフェニルである。
リチウム4−((1S)−1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
リチウム(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート
リチウム(R)−4−(1−(1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート
リチウム(R)−4−(1−(1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート
4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(6−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−(5−メチル−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−((2R)−4−フルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−(1−((2R)−4−フルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((S)−1−((R)−4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
(R)−4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(3−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
(R)−4−(1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−(2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−(1−(2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
(R)−4−(1−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((S)−1−((R)−2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
(R)−4−(1−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
リチウム4−((S)−1−((2R,4S)−4−フルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
4−((S)−1−((R)−4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸。
リチウム(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート
4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((1S)−1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
4−((S)−1−((R)−4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)安息香酸
(R)−4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸。
b)化合物(IV)と(V)の化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させ、それによって式(VI)の化合物を得る工程と;
c)エステル化合物(VI)を、強力な塩基、例えば、水酸化リチウムを用いて、適切な溶媒系、例えば、1,4−ジオキサン/H2Oを用いて加水分解し、それによって、式(I)の化合物を得る工程と;
d)化合物(II)と(V)の化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させて、それによって、式(VII)の化合物を得る工程と;
e)式(VII)の化合物と式(III)の化合物とを、カップリング試薬の存在下で、かつ塩基の存在下で反応させて、式(VI)の化合物を得る工程と。
A、R1、R2、R3、Arは、式(I)において定義されるとおりであり、
Rは、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルおよびベンジル基からなる群より選択され、
Wは、水素、ベンジル基およびt−ブチルカルバメート基からなる群より選択される。
i)式(II)の化合物であって、ここでRがC1−3アルキルである化合物は、Rが水素である対応する化合物と、アルコール、例えば、エタノールとを、塩化チエニルのような適切な反応試薬の存在下で反応することによって調製され得る
ii)式(II)の化合物(Rが水素である場合)は、RがC1−3アルキルである、式(II)の対応する化合物の加水分解によって調製され得る。この加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で、典型的には、適切なエーテル系、例えば、水性の1,4−ジオキサンの存在下で、行う。
iii)式(IV)の化合物であって、ここでWが水素である化合物は、Wがベンジル基である式(IV)の対応する化合物によって、水素化分解によって、またはWがt−ブチルカルバメート基である式(IV)の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることによって、調製され得る。
iv)式(VII)の化合物(Rが水素である場合)は、RがC1−3アルキルである、式(VII)の対応する化合物の加水分解によって調製され得る。加水分解は、塩基、例えば、水性1,4−ジオキサン中に含まれる水酸化リチウムの存在下で行われる。
上記で示されるとおり、本発明のさらなる局面によれば、式(I)の化合物の調製のプロセスが提供される。
さらに具体的な方法では、本発明の化合物は、以下のスキームによって調製され得る。
別段示さない限り、反応スキームおよび以下の考察中のR1、R2、R3、WおよびArは、式(I)における上記のとおりである。
「保護基」という用語は、本明細書において以降で用いる場合、T.W.Greeneらが編集した、Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,1999)に記載されるような典型的なアミノ保護基から選択される、アミノ保護基を意味する;
BAIB − ビス(アセトキシ)ヨードベンゼン
BF3・OEt2 − ボロントリフルオリドジエチルエーテラート
Boc2O − ジ−tert−ブチルジカルボネート
cHex − シクロヘキサン
s−BuLi − sec−ブチルリチウム
t−Buli − tert−ブチルリチウム
DAST − ジエチルアミノサルファートリフルオリド
1,2DCE − 1,2−ジクロロエタン
DCM − ジクロロメタン
DEA − ジエチルアミン
DMAP − 4−ジメチルアミノピリジン
DMF − ジメチルホルムアミド
DIPEA − N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EDC HCl − 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
EtOAc − ジエチルアセテート
Et2O − ジエチルエーテル
Et3SiH − トリエチルシラン
HATU − O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBTU − O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
HCTU − (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアンモニウム(tetramethylaminium)ヘキサフルオロホスファート)
HOBT − N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA − 2−プロパノール
LDA − リチウムジイソプロピルアミド
LiEt3BH − リチウムトリエチルボロヒドリド
LiHMDS − リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MeCN − アセトニトリル
MTBE − メチル tert−ブチルエーテル
NaBH(OAc)3 − ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaBH4 − 水素化ホウ素ナトリウム
PTSA − p−トルエンスルホン酸
Py − ピリジン
RT − 室温
TBAF − テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSCl − tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TBDPSCl − tert−ブチルジフェニルシリルクロライド
TEA − トリエチルアミン
TEMPO − 2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ
TFA − トリフルオロ酢酸
TFAA − トリフルオロ酢酸無水物
TMEDA − テトラメチルエチレンジアミン
TMSCHN2 − トリメチルシリルジアゾメタン
p−TSA − p−トルエンスルホン酸
THF − テトラヒドロフラン
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm10.62(br.s,1H),5.15−4.70(m,1H)、4.23−3.86(m,1H)、3.37−3.02(m,1H)、2.29−2.14(m,J=5.4,13.0Hz,1H)、2.02−1.85(m,J=3.4Hz,1H)、1.67−1.54(m,1H)、1.49(br.s.,9H)、0.88−0.77(m,1H)、0.52−0.25(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):5.07−4.63(m,1H)、4.16−3.88(m,1H)、3.74(br.s.,3H)、3.34−3.04(m,1H)、2.18(dd,J=6.0,13.6Hz,1H)、2.02−1.81(m,1H)、1.61−1.37(m,10H),0.81(br.s.,1H)、0.44−0.19(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.03−3.85(m,1H)、3.73(s,3H)、3.28−3.11(m,1H)、2.33−2.14(m,1H)、2.01−1.85(m,1H)、1.45(s,12H)、1.17−1.09(m,1H)、0.56−0.41(m,2H)、0.40−0.21(m,J=6.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.01−3.88(m,1H)、3.24−3.11(m,1H)、2.41−2.30(m,1H)、2.04−1.91(m,1H)、1.47(s,12H)、1.16(d,J=13.2Hz,2H)、0.51(br.s.,2H)、0.37(d,J=6.4Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d)δ(ppm):5.91−5.73(m,2H)、5.08−4.92(m,4H)、3.34−3.25(m,1H)、3.16−3.11(m,1H)、2.72−2.61(m,1H)、2.19−2.02(m,1H)、1.96−1.83(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.82−7.75(m,2H)、7.37−7.30(m,J=8.8Hz,2H)、5.57−5.44(m,1H)、5.05(s,1H)、5.04−4.98(m,1H)、4.79(d,J=7.3Hz,1H)、3.65−3.59(m,1H)、3.59−3.52(m,1H)、3.36−3.22(m,1H)、2.46(s,3H)、2.28−2.14(m,2H)。
MS:(ES/+)m/z:494.2[MH+]C28H35NO3SSiは、493.21を要する。
MS:(ES/+)m/z:534.2[MH+]C31H39NO3SSiは、533.24を要する。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.72−7.67(m,J=8.3Hz,2H)、7.64−7.57(m,4H)、7.50−7.43(m,2H)、7.43−7.35(m,4H)、7.23−7.17(m,J=8.3Hz,2H)、5.79(tdd,J=6.4,10.4,17.0Hz,1H)、5.55(tdd,J=6.8,10.3,17.1Hz,1H)、5.14−4.89(m,4H)、4.03−3.92(m,2H)、3.87−3.78(m,1H)、3.71−3.60(m,2H)、2.50−2.42(m,1H)、2.40(s,3H)、2.33−2.23(m,1H)、1.04(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.67−7.58(m,6H)、7.50−7.35(m,6H)、7.18(d,J=7.8Hz,2H)、5.60(dd,J=2.0,5.4Hz,1H)、5.55(br.s.,1H)、4.32(d,J=7.8Hz,1H)、4.04(d,J=18.1Hz,1H)、3.63−3.53(m,2H)、3.51−3.41(m,1H)、2.40(s,3H)、2.33−2.24(m,1H)、2.22−2.11(m,1H)、1.05(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.68−7.61(m,4H)、7.61−7.55(m,J=7.8Hz,2H)、7.50−7.35(m,6H)、7.21−7.15(m,J=8.3Hz,2H)、3.92−3.83(m,1H)、3.71−3.59(m,2H)、3.42−3.26(m,2H)、2.40(s,3H)、2.26(ddd,J=1.5,8.3,14.7Hz,1H)、1.41(td,J=5.3,14.3Hz,1H)、1.11−1.03(m,9H)、0.93−0.82(m,1H)、0.82−0.71(m,1H)、0.70−0.58(m,1H)、0.03(q,J=4.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.67(d,J=6.8Hz,4H)、7.49−7.36(m,6H)、3.64−3.51(m,3H)、2.82(dd,J=2.7,12.5Hz,1H)、2.40(tdd,J=3.9,7.5,11.1Hz,1H)、1.72(dd,J=3.9,13.2Hz,1H)、1.57(ddd,J=5.6,11.1,13.1Hz,1H)、1.19−0.99(m,11H)、0.67(dt,J=4.6,8.7Hz,1H)、0.21(q,J=5.4Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):7.62(ddd,J=2.0,3.9,5.9Hz,4H)、7.54−7.36(m,6H)、4.09−3.84(m,1H)、3.74(d,J=12.2Hz,1H)、3.70−3.55(m,2H)、3.32−3.26(m,1H)、2.09−1.81(m,1H)、1.63(ddd,J=3.4,6.8,14.7Hz,1H)、1.40−1.25(m,9H)、1.00(s,9H)、0.88(br.s.,2H)、0.63−0.47(m,1H)、−0.02(d,J=3.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.66(br.s.,1H)、3.78(br.s.,1H)、3.71(d,J=13.7Hz,1H)、3.47−3.31(m,2H)、3.28(br.s.,1H)、1.96−1.83(m,1H)、1.59−1.49(m,1H)、1.42−1.34(m,9H)、0.89(s,2H)、0.59(dt,J=4.4,8.3Hz,1H)、−0.08(q,J=4.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.46(d,J=19.1Hz,1H)、4.13−3.95(m,1H)、3.75−3.60(m,1H)、3.59−3.35(m,1H)、2.30−2.19(m,1H)、1.76−1.59(m,1H)、1.47−1.29(m,9H)、1.14−0.84(m,2H)、0.62(dt,J=4.9,8.3Hz,1H)、0.24−0.05(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.51(br.s.,1H)、4.25−4.01(m,1H)、3.65−3.51(m,1H)、3.37(dd,J=4.6,13.4Hz,1H)、2.31−2.16(m,1H)、1.81−1.67(m,1H)、1.42−1.32(m,9H)、1.12−0.85(m,2H)、0.67−0.53(m,1H)、0.19−0.04(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.34−7.09(m,2H)、6.51(br.s.,1H)、4.24(q,J=7.2Hz,2H)、4.08(t,J=5.9Hz,1H)、2.51−2.29(m,3H)、2.26−2.12(m,1H)、2.02−1.70(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.77−4.63(m,1H)、4.24(dd,J=2.7,7.1Hz,2H)、2.68−2.42(m,2H)、2.26−2.13(m,1H)、2.12−1.97(m,1H)、1.88−1.69(m,2H)、1.59−1.44(m,9H)、1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):6.98−6.71(m,1H)、4.99−4.86(m,1H)、4.86−4.65(m,1H)、4.32−4.12(m,2H)、2.44−2.24(m,1H)、2.08−1.76(m,3H)、1.65−1.44(m,9H)、1.38−1.17(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.68−4.57(m,1H)、4.26(q,J=7.3Hz,2H)、2.72−2.58(m,1H)、2.57−2.43(m,1H)、2.42−2.26(m,1H)、2.12−1.99(m,1H)、1.52(s,9H)、1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):6.73−6.44(m,1H)、4.93(d,J=19.1Hz,1H)、4.73−4.49(m,1H)、4.36−4.09(m,2H)、3.19−2.94(m,1H)、2.77−2.54(m,1H)、1.57−1.37(m,9H)、1.37−1.18(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.66−4.46(m,1H)、4.26−3.93(m,5H)、3.62−3.40(m,2H)、2.70−2.50(m,1H)、2.42−2.17(m,2H)、2.10−1.99(m,1H)、1.69−1.58(m,2H)、1.56−1.40(m,18H)、1.32−1.21(m,6H)、0.96−0.64(m,3H)、0.48(br.s.,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.69−12.41(m,2H)、4.45−4.32(m,1H)、3.89(br.s.1H)、3.42−3.32(m,2H)、2.65−2.54(m,1H)、2.35−2.24(m,1H)、2.09(m,1H)、1.95−1.73(m,1H)、1.60−1.46(m,2H)、1.44−1.30(m,18H)、0.76−0.60(m,3H)、0.46(dt,J=2.4,4.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.72−7.59(m,4H)、7.53−7.37(m,6H)、5.82(br.s.,1H)、3.83(dd,J=4.2,5.1Hz,1H)、3.69−3.61(m,1H)、3.53(dd,J=7.8,10.3Hz,1H)、2.42−2.28(m,2H)、1.80−1.60(m,2H)、1.13−1.01(m,9H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.64(dd,J=7.0,12.9Hz,4H)、7.51−7.36(m,6H)、4.28−4.19(m,1H)、3.96−3.86(m,1H)、3.79−3.66(m,1H)、2.87−2.72(m,1H)、2.52−2.38(m,1H)、2.23−2.08(m,2H)、1.46(s,9H)、1.07(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ ppm:7.78−7.56(m,4H)、7.48−7.35(m,6H)、3.88(br.s.,1H)、3.73(br.s.,1H)、3.21(br.s.,1H)、2.44−2.28(m,1H)、2.11−1.98(m,1H)、1.52(br.s.,2H)、1.45(s,9H)、1.08(s,9H)、0.97−0.77(m,1H)、0.37(br.s.,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):3.78−3.67(m,1H)、3.65−3.61(m,2H)、3.28(dt,J=2.4,6.1Hz,1H)、3.23−2.89(br.s.,1H)、2.17(dd,J=8.3,13.2Hz,1H)、1.88−1.78(m,1H)、1.54−1.43(m,10H),0.78−0.69(m,1H)、0.42(dt,J=2.4,5.3Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.26(ddd,J=2.7,5.9,9.0Hz,1H)、4.14−4.02(m,1H)、3.53−3.37(m,1H)、2.88−2.71(m,1H)、2.62−2.47(m,1H)、2.27−2.11(m,1H)、1.86−1.69(m,1H)、1.67(d,J=2.9Hz,3H)、1.47(d,J=2.9Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.24−4.10(m,2H)、3.42(t,J=8.6Hz,1H)、2.04(dd,J=5.9,12.2Hz,1H)、1.68(s,3H)、1.60(dd,J=3.2,8.6Hz,1H)、1.49(s,3H)、1.26(s,3H)、1.21(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):3.91−3.82(m,1H)、3.77(dd,J=2.4,11.6Hz,1H)、3.51−3.44(m,2H)、2.02(dd,J=7.5,12.7Hz,1H)、1.71(dd,J=7.8,12.7Hz,1H)、1.24(s,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):5.25−5.09(m,1H)、4.13−3.99(m,1H)、3.62(d,J=7.9Hz,2H)、3.39−3.23(m,1H)、3.08−2.92(m,1H)、1.87−1.73(m,1H)、1.49(s,9H)、1.38−1.25(m,1H)、1.09(s,3H)、1.03(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.63−4.54(m,1H)、2.34−2.22(m,1H)、2.04−1.95(m,1H)、1.53(s,9H)、1.25(d,J=4.9Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.38(br.s.,5H)、5.25(d,J=1.0Hz,1H)、5.20(d,J=1.0Hz,1H)、4.63−4.55(m,1H)、2.27−2.18(m,1H)、1.95−1.87(m,1H)、1.47(s,9H)、1.20(d,J=14.5Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.51−4.20(m,1H)、3.45−3.05(m,2H)、2.32−1.81(m,2H)、1.62−1.39(m,9H)、1.19−1.03(m,6H)。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ(ppm):4.67(d,J=4.2Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.54(d,J=3.6Hz,1H)、3.51−3.42(m,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.94(d,J=3.4Hz,1H)、0.86(d,J=7.5Hz,1H)、0.61(d,J=6.0Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):3.56−3.37(m,2H)、3.02(s,3H)、2.28−2.15(m,1H)、1.86−1.60(m,4H)、1.51(s,11H)、1.28−0.80(m,12H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.11(s,1H)、3.54(t,J=6.5Hz,2H)、2.94(s,3H)、1.86−1.73(m,2H)、1.59(br.s.,5H)、1.33(s,3H)、1.01(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.10−3.90(m,1H)、3.79(d,J=5.3Hz,1H)、3.74−3.60(m,1H)、3.02(br.s.,3H)、2.97−2.79(m,1H)、1.95−1.32(m,11H)、1.10(br.s.,6H)。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ(ppm):3.27(br.s.,2H)、2.57(s,3H)、2.32−2.21(m,1H)、1.91−1.68(m,4H)、1.57(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):4.15(dd,J=4.5,8.6Hz,1H)、3.52−3.36(m,J=7.0,7.0,10.5Hz,1H)、3.22−3.07(m,1H)、2.33−2.20(m,1H)、2.19−2.08(m,1H)、1.96(quind,J=5.9,12.1Hz,1H)、1.84−1.69(m,1H)、1.61(br.s.,1H)。
方法A
選択された酸(1当量)、HOBT.H2O(1当量)およびEDC.HCl(1.5当量)をDCM中に懸濁し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。選択されたアミン(1当量)の溶液およびDCMの中のTEA(1当量)を添加して、その混合物をRTで1/48時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣をDCM中に再溶解した。次いで、その混合物を、NaHCO3の飽和した水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を、Na2SO4で乾燥して、その溶媒を減圧下で除去した。その粗材料を、SPE−SiカートリッジまたはSNAP−Siカラム上で精製して、ここではDCM/MeOH(98:2)またはDCM/EtOAc(100:0〜70:30)の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。
DMFの中の選択された酸(1当量)の溶液に、HATU(1.2当量)およびDIPEA(2.5当量)を順番に添加した。その混合物を30分間撹拌した後、選択されたアミン(1.2当量)を添加した。その混合物をRTで18時間撹拌させた。その反応物を、EtOAcとH2Oとの間で分配し、その水相をEtOAcで洗浄した。その有機相を収集して、H2Oを用いて数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレートした。その粗材料を、SPE−SiカートリッジまたはBiotage SNAP−Siカラム上で精製して、ここではDCM/EtOAc(100:0〜80:20)の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。
DMFの中の選択された酸(1当量)の溶液に、HCTU(1.1当量)およびDIPEA(2.5当量)を順番に添加して、得られた混合物を30分間撹拌した後に、選択されたアミン(1.1当量)を添加した。その混合物をRTで1〜18時間撹拌させておいて、次いでその反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配して、その有機相を分離した。その水相をEtOAcで洗浄した。全ての収集された有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、SPE−SiカートリッジまたはBiotage SNAP−Siカラム上で精製して、ここではDCM/EtOAc(100:0〜95:5)の混合物で溶出して表題のアミド化合物を得た。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:90% n−ヘキサン(+0.1% DEA),B:10% IPA;DAD:237nm]:ピーク1 保持時間:11.6分;ピーク2 保持時間:16.16分。1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01(d,4H)7.36(t,4H)6.12−6.82(m,2H)5.17(br.s.,2H)4.74(br.s.,2H)3.81−4.25(m,8H)2.81(br.s.,1H)2.66(t,1H)2.28(br.s.,2H)1.42−1.75(m,4H)。
MS:(ES/+)m/z:391.3[MH+]C21H30N2O5は、390.22を要する。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:90%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA)、B:10%のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:9.6分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(d,J=8.3Hz,2H)、7.36(d,J=7.8Hz,2H)、6.75−6.40(m,1H)、5.23−5.11(m,1H)、4.81−4.70(m,1H)、4.10−3.95(m,1H)、3.93(s,3H)、2.72−2.60(m,1H)、2.36−2.20(m,1H)、1.67−1.61(m,1H)、1.58−1.47(m,15H)、1.46−1.36(m,1H)。
キラルHPLC[DAICEL OD−H;移動相A:80%の−ヘキサン(+0.1%のDEA)、B:20%のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:13.04分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.96(d,J=8.1Hz,2H)、7.24(d,J=8.1Hz,2H)、7.02−6.74(m,1H)、4.81−4.68(m,1H)、4.19−4.00(m,1H)、3.92(s,3H)、2.88−2.69(m,1H)、2.39−2.17(m,1H)、1.66(br.s.,3H)、1.52(s,9H)、1.34(d,J=18.6Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.97(d,J=8.1Hz,2H)、7.28(d,J=2.7Hz,2H)、6.76(br.s.,1H)、4.90−4.76(m,1H)、4.17(br.s.,1H)、3.92(s,3H)、3.08−2.88(m,1H)、2.05−1.99(m,1H)、1.97−1.86(m,1H)、1.83−1.75(m,1H)、1.51(s,9H)、1.45−1.31(m,4H)、0.88−0.79(m,1H)、0.60−0.44(m,1H)、0.43−0.27(m,2H)、0.28−0.20(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.97(d,J=8.3Hz,2H)、7.28(d,5H 溶媒下(ubder)),6.74(br.s.,1H)、4.96−4.70(m,1H)、4.32−4.11(m,1H)、3.92(s,3H)、3.08−2.88(m,1H)、2.12−1.97(m,1H)、1.97−1.84(m,1H)、1.84−1.73(m,1H)、1.52(s,9H)、1.43−1.31(m,4H)、0.90−0.77(m,1H)、0.62−0.46(m,1H)、0.43−0.29(m,2H)、0.28−0.19(m,1H)。
キラルHPLC[Phenomens LUX−1;移動相 A:90%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:10%のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.01分、ピーク2保持時間:19.4分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(t,4H)7.39(dd,4H)6.29(br.s.,2H)5.16−5.28(m,2H)4.82(br.s.,2H)4.14(d,1H)3.93(d,6H)3.00(br.s.,1H)2.84−2.95(m,1H)2.01(dt,2H)1.73−1.96(m,4H)1.41−1.57(m,24H)0.72−0.95(m,3H)0.58(d,1H)0.21−0.45(m,6H)0.09(br.s.,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.09−7.94(m,2H)、7.52−7.31(m,2H)、5.33−5.07(m,1H)、3.93(s,3H)、3.91−3.79(m,1H)、3.28−2.83(m,1H)、2.07(s,1H)、1.98−1.84(m,1H)、1.66−1.42(m,12H)、1.36−1.29(m,3H)、1.19(d,J=13.9Hz,1H)、1.00−0.74(m,1H)、0.65−0.12(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.96(d,J=8.2Hz,2H)、7.32−7.29(m,2H)、6.82−6.59(m,1H)、4.65(d,J=4.4Hz,1H)、4.02(br.s.,1H)、3.92(s,3H)、3.00(d,J=10.6Hz,1H)、2.18(d,J=12.9Hz,1H)、1.50(s,9H)、1.43−1.29(m,7H)、0.96(s,3H)、0.84(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.99(d,J=7.6Hz,2H)、7.32(d,J=7.9Hz,2H)、7.25−7.09(m,1H)、5.17−5.02(m,1H)、5.02−4.85(m,1H)、3.93(s,3H)、3.89−3.73(m,1H)、3.57−3.36(m,1H)、2.66−2.46(m,2H)、2.46−2.31(m,1H)、1.51(br.s.,13H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.95(d,J=7.9Hz,2H)、7.51−7.37(m,1H)、7.22(d,J=7.6Hz,2H)、4.97−4.80(m,1H)、3.92(s,4H)、3.66−3.54(m,1H)、2.58(d,J=5.6Hz,2H)、2.52−2.37(m,1H)、1.55(s,9H)、1.46−1.24(m,5H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.96(d,J=8.1Hz,2H)、7.22(d,J=8.1Hz,2H)、6.67(br.s.,1H)、5.06−4.93(m,1H)、4.33−4.22(m,1H)、3.91(s,4H)、3.26−3.05(m,1H)、3.05−2.88(m,1H)、2.01−1.85(m,2H)、1.59−1.31(m,13H)。
キラルHPLC[Daicel IC;移動相A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:30%のEtOH;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:11.46分;ピーク2保持時間:13.48分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.97(d,J=8.3Hz,2H)、7.23(d,J=8.3Hz,2H)、6.63(s,1H)、4.97(d,J=6.8Hz,1H)、4.29(br.s.,1H)、3.92(s,3H)、3.20−3.06(m,1H)、3.04−2.89(m,1H)、2.13−1.83(m,3H)、1.52(s,9H)、1.47−1.32(m,4H)。
キラルHPLC[Daicel AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:40%のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.36分,ピーク2保持時間:19.18分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.64−8.47(m,1H)、7.89−7.70(m,2H)、7.28(d,J=7.8Hz,2H)、4.04−3.92(m,1H)、3.83(s,3H)、3.77−3.62(m,1H)、3.47−3.20(m,1H,水ピーク下),2.22−2.12(m,1H)、1.83−1.66(m,1H)、1.45−1.34(m,9H)、1.30−1.06(m,5H)、0.85(br.s.,1H)、0.61(d,J=4.9Hz,1H)、0.19(d,J=3.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.95(d,J=7.7Hz,2H)、7.34−7.14(m,2H)、4.67−4.14(m,1H)、3.91(br.s.,3H)、2.99−2.76(1H 残留溶媒下),2.27−1.08(m,18H)、0.88(d,J=7.3Hz,1H)、0.53−0.20(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01(d,J=6.4Hz,2H)、7.38(d,J=6.9Hz,2H)、5.28−5.04(m,1H)、4.66−4.21(m,1H)、3.93(s,3H)、3.06−2.66(m,1H)、2.25−1.11(m,17H)、1.02−0.64(m,1H)、0.56−0.15(m,1H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:30%のEtOH;DAD:254nm]:ピークの保持時間:7.93分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.00(d,J=7.3Hz,2H)、7.80−7.53(m,1H)、7.35(d,J=8.3Hz,2H)、5.15(br.s.,1H)、4.35(br.s.,1H)、3.93(s,3H)、3.37(br.s.,2H)、2.07(s,4H)、1.50(s,12H)。
(1R,3R,5R)−tert−ブチル3−((1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(syn体のジアステレオ異性体)(D73a)および
(1S,3R,5S)−tert−ブチル3−((1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(anti体のジアステレオ異性体)(D73b)
MS:(ES/+)m/z:401.4[MH+]C22H28N2O5は、400.20を要する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.70(s,1H)、7.90−7.76(m,2H)、7.34−7.19(m,2H)、4.52−4.35(m,1H)、3.84(s,3H)、3.43−3.32(m,1H)、2.67 −2.39(m,1H)、1.88−1.74(m,1H)、1.52−1.33(m,10H),1.27−1.12(m,4H)、 1.09−0.92(m,1H)、0.66−0.53(m,1H)。
MS:(ES/+)m/z:401.4[MH+]C22H28N2O5は、400.20を要する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.69−8.52(s,1H)、7.90−7.73(m,2H)、7.35−7.19(m,2H)、3.93−3.75(m,4H)、3.36 − 3.30(m,1H)、2.35−2.19(m,1H)、2.12−2.02(m,1H)、1.90−1.74(m,1H)、1.47−1.30(m,9H)、1.25−1.07(m,4H)、0.73(td,J=5.4,8.8Hz,1H)、0.39(br.s.,1H)。
(3R)−tert−ブチル3−(((S)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)エチル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(ジアステレオ異性体混合物)(D74a)および
3−(((S)−1−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)エチル)カルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(単一のジアステレオ異性体)(D74b)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.00(d,J=8.1Hz,4H)、7.36(d,J=8.1Hz,4H)、5.27−5.05(m,2H)、4.13(2H,残留溶媒下),3.92(s,6H)、3.35−3.12(m,2H)、2.65−2.38(m,2H)、2.35−2.12(m,2H)、1.69−1.58(m,2H)、1.49(s,24H)、0.94−0.74(m,2H)、0.50−0.34(m,2H)
MS:(ES/+)m/z:289.3[MH−Boc+]C21H28N2O5は、388.20を要する。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01(d,J=8.0Hz,2H)、7.37(d,J=8.0Hz,2H)、5.23−5.07(m,1H)、4.22−4.06(m,1H)、3.93(s,3H)、3.33−3.18(m,1H)、2.62−2.42(m,1H)、2.32−2.12(m,1H)、1.67−1.57(m,1H)、1.50(s,12H)、0.90−0.79(m,1H)、0.47−0.36(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.04(s,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,2H)、7.28(s,2H,溶媒下),4.32(br.s.,1H)、3.91(s,3H)、3.65−3.25(m,1H)、3.08(d,J=10.7Hz,1H)、2.35−2.07(m,1H)、1.95−1.74(m,1H)、1.49(br.s.,9H)、1.34(d,J=12.3Hz,4H)、1.18−0.95(m,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(d,J=8.1Hz,2H)、7.94(d,J=8.1Hz,2H)、7.39−7.21(m,14H)、7.06(d,J=8.1Hz,2H)、5.07−4.87(m,2H)、3.93(s,6H)、3.78−3.67(m,3H)、3.65−3.56(m,3H)、3.44(d,J=8.1Hz,2H)、3.11(d,J=8.0Hz,2H)、2.48(br.s.,2H)、2.15(br.s.,1H)、2.07(s,1H)、1.47(d,J=6.9Hz,3H)、1.16(d,J=6.9Hz,3H)。
ACN中の選択された環状アミノ−酸、環状アミノ−エステルまたは環状アミノ−アミド(1当量)の溶液に、Na2CO3またはCs2CO3(1.2−8当量)および選択されたベンジルブロミド(2当量)を連続して添加して、得られた混合物を60〜68℃で4〜24時間加熱するか、またはRTで18時間撹拌した。固体の濾過後、濾液を真空中でエバポレートした。その得られた残渣を、EtOAc中に採取し、有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その粗材料を、SPE−SiカートリッジまたはBiotage SNAP−Siカラム上で精製して、ここではcHex/EtOAcまたはcHex/DCMまたはDCM/EtOAcの混合物で溶出して、表題の置換されたベンジルアミン化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.57(d,J=7.8Hz,2H)、7.46(d,J=7.6Hz,2H)、3.96(d,J=13.4Hz,1H)、3.74(s,3H)、3.52−3.41(m,2H)、3.00(d,J=7.5Hz,1H)、2.49(d,J=4.9Hz,1H)、1.72(d,J=3.1Hz,1H)、1.50−1.36(m,1H)、1.11−0.96(m,1H)、0.41(d,J=4.7Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.78−7.40(m,8H)、5.24(d,J=4.3Hz,2H)、4.00(d,J=15.4Hz,1H)、3.82−3.53(m,2H)、2.79−2.56(m,1H)、2.55−2.39(m,1H)、2.31−2.11(m,1H)、1.72−1.45(m,7H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.70−7.34(m,8H)、5.28−5.06(m,2H)、4.51(br.s.,1H)、4.02(d,J=13.3Hz,1H)、3.81−3.64(m,2H)、3.34(dd,J=5.4,10.1Hz,1H)、2.52(dd,J=2.9,10.1Hz,1H)、2.30(td,J=7.0,13.6Hz,1H)、2.23−2.10(m,1H)、1.76(br.s.,1H)。
キラルHPLC[Daicel OD−H;移動相 A:80%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA);B:20%のIPA;DAD:265nm]:ピークの保持時間:10.82分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.77−7.36(m,8H)、5.37−5.04(m,3H)、4.14(d,J=13.3Hz,1H)、3.77−3.58(m,1H)、3.46(br.s.,1H)、3.38−3.17(m,1H)、2.86−2.49(m,2H)、2.49−2.25(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.75−7.37(m,8H)、5.25(s,2H)、4.06−3.87(m,2H)、3.78(d,J=13.4Hz,1H)、3.36(d,J=17.1Hz,1H)、3.06(d,J=17.1Hz,1H)、2.80(dd,J=7.9,18.1Hz,1H)、2.69−2.47(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.78−7.36(m,8H)、5.31−5.14(m,2H)、4.07(d,J=13.4Hz,1H)、3.77−3.59(m,2H)、3.37(q,J=12.2Hz,1H)、2.91(td,J=10.9,16.4Hz,1H)、2.75−2.43(m,2H)。
DCMの中のBoc保護アミンの氷冷した溶液に、TFA:DCMの3:1混合物を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した後、溶媒をエバポレーションした。そのその残渣を、SPE−SCXカートリッジ上にロードした。その収集されたアンモニア画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01(d,2H)7.38(d,2H)7.13−7.27(m,1H)5.08−5.24(m,1H)3.93(s,3H)3.22−3.38(m,1H)3.05(d,1H)2.72(t,1H)2.50(br.s.,1H)1.98(d,1H)1.80(d,1H)1.60(br.s.,1H)1.50(d,3H)1.38−1.48(m,3H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:90%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:10%のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:15.93分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(d,2H)7.39(d,2H)7.15(d,1H)5.17(t,1H)3.93(s,3H)3.17−3.33(m,1H)3.03(d,1H)2.71(br.s.,1H)1.89−2.08(m,1H)1.72−1.86(m,1H)1.54−1.67(m,2H)1.50(d,3H)1.30−1.46(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.08(br.s.,1H)、7.92(d,J=8.2Hz,2H)、7.19(d,J=8.1Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.74(d,J=9.4Hz,1H)、3.11(d,J=12.0Hz,1H)、2.98−2.84(m,1H)、2.02−1.78(m,2H)、1.39−1.24(m,5H)、0.88(d,J=13.5Hz,1H)、0.51−0.32(m,3H)、0.26(d,J=6.1Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):9.89−9.40(m,1H)、7.94(d,J=7.9Hz,2H)、7.79−7.51(m,1H)、7.12(d,J=7.9Hz,2H)、4.41(br.s.,1H)、3.94(s,3H)、3.47−3.27(m,J=10.5Hz,1H)、3.24−3.02(m,1H)、2.16(t,J=12.6Hz,1H)、2.12−2.06(m,1H)、1.44−1.17(m,5H)、0.93(d,J=14.2Hz,1H)、0.67−0.31(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.95(d,J=8.2Hz,2H)、7.80−7.61(m,1H)、7.24(d,J=8.2Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.61−3.47(m,1H)、3.19−3.05(m,1H)、2.99−2.81(m,1H)、1.98−1.72(m,2H)、1.33(d,J=5.7Hz,5H)、1.03−0.88(m,1H)、0.38(d,J=6.0Hz,3H)、0.34−0.21(m,1H)。
キラルHPLC[Phenomens LUX−1;移動相 A:90%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:10%のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.6分,ピーク2保持時間:15.7分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(dd,4H)7.40(d,4H)7.18(t,2H)5.17(t,2H)3.93(s,6H)3.36(ddd,2H)2.97−3.16(m,2H)2.74−2.93(m,2H)1.64−1.87(m,5H)1.45−1.55(d,7H)1.34(t,2H)0.91(d,2H)0.17−0.49(m,8H)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.07−7.94(m,2H)、7.92−7.74(m,1H)、7.49−7.33(m,2H)、5.15(t,J=7.1Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.25−2.72(m,3H)、1.94(t,J=12.7Hz,1H)、1.55−1.46(m,3H)、1.37−1.24(m,3H)、1.01−0.81(m,2H)、0.62−0.18(m,4H)。
MS:(ES/+)m/z:331.3[MH+]C19H26N2O3は、330.19を要する。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.95(d,J=8.2Hz,2H)、7.47(br.s.,1H)、7.24(d,J=8.3Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.39(dd,J=2.7,11.5Hz,1H)、3.00−2.78(m,2H)、1.78−1.67(m,3H)、1.33(d,J=6.7Hz,4H)、1.29−1.20(m,1H)、0.98(d,J=5.2Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.09−7.96(m,2H)、7.40(d,J=7.0Hz,2H)、5.15(br.s.,1H)、3.93(s,3H)、3.48(d,J=12.1Hz,1H)、2.95(br.s.,2H)、1.82 − 1.69(m,1H 溶媒下),1.51(d,J=6.5Hz,3H)、1.44−1.28(m,3H)、1.04−0.91(m,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=8.1Hz,2H)、7.38(d,J=8.1Hz,2H)、7.20−7.07(m,1H)、5.22−5.12(m,1H)、5.00−4.80(m,1H)、3.93(s,3H)、3.70−3.62(m,1H)、3.13−3.01(m,1H)、2.96−2.83(m,1H)、2.28−2.14(m,1H)、1.88−1.61(m,4H)、1.52(d,J=6.9Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm8.05−7.86(m,J=8.0Hz,2H)、7.55(br.s.,1H)、7.33−7.17(m,2H)、5.06−4.77(m,1H)、3.90(s,3H)、3.71−3.58(m,1H)、3.06(d,J=11.0Hz,1H)、2.98−2.83(m,1H)、2.19(d,J=9.9Hz,1H)、1.98−1.43(m,3H)、1.40−1.09(m,J=6.5Hz,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=7.8Hz,2H)、7.38(d,J=7.8Hz,2H)、6.98(d,J=5.9Hz,1H)、5.27−5.05(m,1H)、3.93(s,3H)、3.43−3.13(m,1H)、2.93−2.78(m,1H)、2.56−2.33(m,1H)、2.15−1.94(m,1H)、1.90−1.66(m,2H)、1.63−1.44(m,4H)。
キラルHPLC[Daicel IC;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:30%のEtOH;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:12.71分,ピーク2保持時間:16.05分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.69(s,1H)、7.85(d,J=8.3Hz,2H)、7.24(d,J=8.3Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.34−3.31(m,1H)、3.09(d,J=12.2Hz,1H)、2.70−2.57(m,1H)、2.25−2.07(m,1H)、1.99−1.70(m,3H)、1.35−1.16(m,4H)。
キラルHPLC[Daicel AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),40%のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.36分,ピーク2保持時間:19.18分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.46(s,1H)、7.88−7.81(m,2H)、7.26−7.19(m,2H)、3.83(s,3H)、3.33−3.31(m,1H)、2.86(dd,J=4.9,9.8Hz,1H)、2.69−2.65(m,1H)、1.91−1.83(m,1H)、1.83−1.73(m,1H)、1.30−1.24(m,2H)、1.24−1.17(m,2H)、1.05−0.87(m,2H)、0.59(dt,J=4.4,8.6Hz,1H)、0.27(q,J=4.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.13−7.93(m,2H)、7.57−7.33(m,2H)、5.29−5.04(m,1H)、3.92(s,3H)、3.35−3.19(m,1H)、2.41(m,1H)、2.21−0.83(m,8H)、0.77−0.61(m,1H)、0.38(m,1H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),30%のEtOH;DAD:240nm]:ピークの保持時間:8.65分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.00(d,J=7.3Hz,2H)、7.80−7.53(m,1H)、7.35(d,J=8.3Hz,2H)、5.15(br.s.,1H)、4.35(br.s.,1H)、3.93(s,3H)、3.37(br.s.,2H)、2.07(s,4H)、1.50(s,12H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.51(s,1H)、7.88−7.81(m,2H)、7.23(d,J=8.3Hz,2H)、4.08(s,1H)、3.87−3.78(m,4H)、2.77(dt,J=2.7,6.2Hz,1H)、2.15−1.99(m,2H)、1.34−1.23(m,3H)、1.21−1.13(m,2H)、0.47−0.37(m,1H)、−0.06(ddd,J=2.9,4.3,5.5Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(br.s.,1H)、7.95(d,J=8.2Hz,2H)、7.24(d,J=8.3Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.62−3.41(m,1H)、3.01−2.79(m,J=2.3Hz,1H)、2.44(dd,J=8.4,12.7Hz,1H)、2.04−1.90(m,1H)、1.54−1.40(m,1H)、1.40−1.25(m,4H)、0.60−0.34(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.06(d,J=7.8Hz,1H)、8.00(d,J=7.1Hz,4H)、7.93−7.85(m,1H)、7.37(dd,J=4.2,7.7Hz,4H)、5.08(t,J=7.2Hz,2H)、4.11(d,J=7.2Hz,1H)、3.92(s,6H)、3.64(s,1H)、2.93−2.87(m,2H)、2.44−2.34(m,1H)、2.28(m,1H)、1.99−1.87(m,1H)、1.61−1.35(m,9H)、0.56−0.44(m,3H)、0.05(br.s.,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.99(d,J=8.1Hz,2H)、7.89(d,J=7.7Hz,1H)、7.36(d,J=8.1Hz,2H)、5.07(t,J=7.3Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.60(t,J=8.7Hz,1H)、2.90−2.80(m,J=2.5Hz,1H)、2.36(dd,J=8.3,12.7Hz,1H)、1.97−1.81(m,J=4.1,4.1,8.3Hz,1H)、1.48(d,J=7.0Hz,3H)、1.45−1.39(m,J=7.0Hz,1H)、0.53−0.39(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.51(br.s.,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,2H)、7.25(br.d,J=1.0Hz,2H)、4.13−4.00(m,1H)、3.91(s,3H)、2.86(d,J=10.7Hz,1H)、2.72(d,J=10.6Hz,1H)、2.22−2.07(m,1H)、1.66(dd,J=7.9,12.8Hz,1H)、1.35(s,4H)、1.09(d,J=8.8Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.24(s,1H)、8.09−7.96(m,2H)、7.46−7.33(m,2H)、5.39−5.22(m,1H)、5.22−5.05(m,1H)、3.93(d,J=2.8Hz,3H)、3.89−3.70(m,1H)、2.78(dd,J=5.9,9.2Hz,1H)、2.65−2.34(m,1H)、1.51(q,J=6.8Hz,3H)、1.43−1.34(m,1H)。
方法A
ジオキサン/水(1:1)の中の選択されたエステル(1当量)の溶液に、LiOH H2O(1.2〜4当量)を添加して、得られた混合物をRTで撹拌した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をDCMで洗浄して、真空中でエバポレートした。その残渣をC18カートリッジ上にロードして、H2O/MeOH(9/1)、次いでMeOHを用いて溶出した。収集したメタノールの相をエバポレートして除き、表題の化合物をリチウム塩として得た。
ジオキサン/水(1:1)の中の選択されたエステル(1当量)の溶液に、LiOH H2O(1.2〜4当量)を添加して、得られた混合物をRTで撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、逆相 Biotage SNAP−C18カラムにロードして、H2O/MeCN(0.1%のCH3CO2Hを含有)(90/10〜80/20)の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。
ジオキサン/水(1:1)の中の選択されたエステル(1当量)の溶液に、LiOH H2O(1.5当量)を添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を酢酸を用いて酸性化して、逆相Biotage SNAP−C18カラムにロードして、最初はH2Oを用い、次いでMeOHを用いて溶出した。そのメタノールの相を真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。
ジオキサン/水(1:1)の中の選択されたエステル(1当量)の溶液に、LiOH H2O(1.5〜4当量)を添加して、得られた混合物をRTで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を、DCMで洗浄した後に、溶液がpH約4の値に達するまで酢酸を添加した。その水溶液をEtOAcで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートし表題の化合物を得た。
ジオキサン/水(1:1)の中の選択されたエステル(1当量)の溶液に、LiOH H2O(1.5〜4当量)を添加して、その得られた混合物をRTで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をDCMで洗浄した後に、溶液がpH約4の値に達するまで酢酸を添加した。沈殿した固体(dolid)をEtOAcで抽出した。その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ(ppm):7.77−7.72(m,2H)、7.72−7.66(m,2H)、4.42(d,J=1.0Hz,1H)、4.17(d,J=1.0Hz,1H)、4.05(d,J=4.0Hz,1H)、3.38(br.s.,2H)、2.14−2.04(m,1H)、1.81−1.70(m,1H)、0.96−0.84(m,1H)、0.73−0.59(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.85−7.79(m,2H)、7.77−7.72(m,2H)、4.48−4.36(m,2H)、3.56−3.47(m,2H)、2.41−2.28(m,2H)、2.19−2.03(m,1H)、1.98−1.88(m,2H)、1.88−1.77(m,2H)、1.71−1.56(m,2H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.72(s,4H)、4.35(d,J=12.7Hz,1H)、4.02(d,J=12.7Hz,1H)、3.25−2.96(m,2H)、2.31(d,J=10.3Hz,1H)、2.13−1.80(m,3H)、1.54(s,3H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:90%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:10%のIPA;DAD:237nm]:ピーク1保持時間:16.08分,ピーク2保持時間:17.5分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.04(d,2H)7.84(d,2H)7.63(d,2H)7.50(d,2H)7.45(d,2H)7.39(s,2H)7.25(d,2H)7.20(s,2H)7.00(d,1H)6.95(d,1H)5.13−5.25(m,2H)3.88−4.01(m,7H)3.69(d,1H)3.32(d,1H)3.19(d,1H)2.81−2.95(m,4H)1.95−2.14(m,4H)1.78(br.s.,2H)1.47−1.67(m,9H)1.43(d,3H)1.27−1.40(m,2H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:80%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:20%のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:8.98分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.62(d,J=7.8Hz,2H)、7.48−7.34(m,3H)、7.25(d,J=8.2Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.79(d,J=14.4Hz,1H)、3.27(d,J=14.5Hz,1H)、2.97−2.82(m,2H)、2.16−1.97(m,2H)、1.80(d,J=12.7Hz,1H)、1.64(t,J=12.3Hz,2H)、1.49(d,J=12.2Hz,1H)、1.43−1.26(m,4H)、1.13(t,J=7.2Hz,1H)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.93(d,J=8.1Hz,2H)、7.40(br.s.,1H)、7.33(d,J=8.1Hz,2H)、7.27−7.17(m,4H)、3.91(s,3H)、3.72(d,J=14.1Hz,1H)、3.18(d,J=14.1Hz,1H)、2.94−2.82(m,2H)、2.13−1.96(m,2H)、1.85−1.73(m,1H)、1.63(br.s.,2H)、1.50−1.44(m,1H)、1.43−1.27(m,4H)、1.15(br.s.,1H)。
メチル4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D122a)および
メチル4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D122b)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.47−7.37(m,3H)、7.25(d,J=8.2Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.84(d,J=14.4Hz,1H)、3.35(d,J=14.4Hz,1H)、3.09−3.00(m,1H)、2.88(br.s.,1H)、2.26(br.s.,1H)、2.02(br.s.,1H)、1.89−1.78(m,1H)、1.45−1.29(m,4H)、1.13(br.s.,1H)、0.99(br.s.,1H)、0.49−0.35(m,3H)、0.30(d,J=6.6Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.62(d,J=7.8Hz,2H)、7.48−7.39(m,3H)、7.25(d,J=8.2Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.84(d,J=14.4Hz,1H)、3.35(d,J=14.4Hz,1H)、3.05(dd,J=3.1,10.1Hz,1H)、2.89(d,J=11.5Hz,1H)、2.26(br.s.,1H)、2.02(t,J=11.7Hz,1H)、1.83(br.s.,1H)、1.44−1.27(m,4H)、1.13(t,J=7.0Hz,1H)、0.97(d,J=13.0Hz,1H)、0.49−0.35(m,3H)、0.30(d,J=6.7Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.79−8.69(m,1H)、7.87−7.76(m,2H)、7.68(s,2H)、7.64(s,2H)、7.28−7.17(m,2H)、3.89−3.71(m,4H)、3.28−3.22(m,1H)、2.98−2.88(m,1H)、2.79−2.69(m,1H)、2.16−1.99(m,2H)、1.85−1.71(m,1H)、1.35−1.09(m,5H)、0.92−0.83(m,1H)、0.43−0.20(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.68(s,1H)、7.91(d,J=8.1Hz,2H)、7.77(d,J=7.8Hz,1H)、7.67(d,J=7.9Hz,1H)、7.33(br.s.,1H)、7.29−7.24(m,2H)、3.89(s,3H)、3.84(d,J=14.5Hz,1H)、3.38(d,J=14.4Hz,1H)、3.05(dd,J=2.8,10.0Hz,1H)、2.84(d,J=11.4Hz,1H)、2.26(t,J=10.5Hz,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.81(t,J=10.9Hz,1H)、1.45−1.24(m,4H)、1.22−1.13(m,1H)、0.97(d,J=13.1Hz,1H)、0.51−0.33(m,3H)、0.30(d,J=5.1Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.88−8.70(m,1H)、7.86−7.78(m,2H)、7.77−7.68(m,2H)、7.65−7.56(m,2H)、7.29−7.19(m,2H)、3.82(s,3H)、3.81−3.75(m,1H)、3.29−3.24(m,1H)、2.96−2.88(m,1H)、2.79−2.70(m,1H)、2.18−1.97(m,2H)、1.82−1.69(m,1H)、1.33−1.22(m,2H)、1.22−1.08(m,3H)、0.94−0.84(m,1H)、0.44−0.19(m,4H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−2;移動相 A:80%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:20%のIPA;DAD:237nm]:ピーク1保持時間 19.73分,ピーク2保持時間 21.35分。
4−((1S)−1−(6−(4−フルオロベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)安息香酸(ジアステレオ異性体1)(D127a)および
4−((1S)−1−(6−(4−フルオロベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)安息香酸(ジアステレオ異性体2)(D127b)
MS:(ES/+)m/z:411.3[MH+]C24H27FN2O3は、410.20を要する。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.99(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.40−7.31(m,2H)、7.05(t,J=8.5Hz,2H)、5.16−5.05(m,1H)、3.87(d,J=13.1Hz,1H)、3.37(m,1H)、3.16−3.07(m,1H)、3.01−2.91(m,1H)、2.40−2.28(m,1H)、2.22−2.09(m,1H)、2.03−1.90(m,1H)、1.49(d,J=7.0Hz,3H)、1.19−1.13(m,1H)、0.97−0.87(m,1H)、0.39(d,J=5.1Hz,4H)。
MS:(ES/+)m/z:411.3[MH+]C24H27FN2O3は、410.20を要する。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.92(d,J=8.0Hz,2H)、7.48−7.28(m,4H)、7.05(t,J=8.5Hz,2H)、5.15(m,1H)、3.86(d,J=13.2Hz,1H)、3.37(1H,溶媒下),3.20−3.07(d,J=8.6Hz,1H)、2.96(d,J=11.4Hz,1H)、2.33(m,1H)、2.11(m,1H)、1.96(br.s.,1H)、1.53(d,J=6.9Hz,3H)、1.20−1.10(m,1H)、0.91(d,J=12.8Hz,1H)、0.48−0.24(m,4H)。
メチル4−(1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D131a)および
メチル4−(1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D131b)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.2Hz,2H)、7.61(d,J=7.9Hz,2H)、7.39(d,J=7.8Hz,2H)、7.34(br.s.,1H)、7.25(d,J=8.3Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.80(d,J=14.4Hz,1H)、3.26(d,J=14.4Hz,1H)、3.07(d,J=9.2Hz,1H)、2.71(d,J=11.8Hz,1H)、2.21 t,1H)、1.79(d,J=13.1Hz,1H)、1.46(t,J=12.5Hz,2H)、1.40−1.24(m,4H)、1.12(d,J=7.0Hz,1H)、0.99(d,J=10.0Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.61(d,J=7.8Hz,2H)、7.39(d,J=7.8Hz,2H)、7.34(br.s.,1H)、7.25(d,J=8.4Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.80(d,J=14.5Hz,1H)、3.26(d,J=14.5Hz,1H)、3.07(d,J=9.1Hz,1H)、2.70(br.d,J=1.0Hz,1H)、2.21(t,J=1.0Hz,1H)、1.78(d,J=1.0Hz,1H)、1.46(t,J=12.5Hz,2H)、1.40−1.24(m,4H)、1.17−1.08(m,1H)、0.99(d,J=9.9Hz,6H)。
メチル4−((1S)−1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート(ジアステレオ異性体1)(D132a)および
メチル4−((1S)−1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート(ジアステレオ異性体2)(D132b)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.83(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(d,J=7.9Hz,2H)、7.25(d,J=8.1Hz,2H)、7.16(d,J=7.8Hz,2H)、6.97−6.87(m,1H)、5.26−5.13(m,1H)、3.90(s,3H)、3.75−3.65(m,1H)、3.23−3.12(m,1H)、3.09−3.01(m,1H)、2.74−2.63(m,1H)、2.25−2.12(m,1H)、1.85−1.74(m,1H)、1.54−1.38(m,5H)、1.37−1.28(m,1H)、0.98(d,J=9.8Hz,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.05(d,J=8.1Hz,2H)、7.63(d,J=7.9Hz,2H)、7.45(d,J=7.8Hz,2H)、7.37(d,J=8.1Hz,2H)、6.98(d,J=7.9Hz,1H)、5.17(t,J=7.2Hz,1H)、4.07−3.81(m,4H)、3.31(d,J=14.4Hz,1H)、3.09(dd,J=2.7,11.7Hz,1H)、2.72(d,J=11.8Hz,1H)、2.23(br.s.,1H)、1.72(d,J=13.1Hz,1H)、1.51−1.25(m,6H)、0.96(s,6H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=7.4Hz,2H)、7.63(d,J=7.3Hz,2H)、7.44(d,J=7.7Hz,2H)、7.36(d,J=7.9Hz,2H)、6.98(d,J=6.2Hz,1H)、5.17(t,J=7.1Hz,1H)、4.99−4.72(m,1H)、4.03−3.86(m,4H)、3.41(d,J=14.1Hz,1H)、3.30(d,J=8.0Hz,1H)、2.71(d,J=12.2Hz,1H)、2.50(t,J=11.3Hz,1H)、2.22(br.s.,1H)、1.97−1.63(m,3H)、1.45(d,J=6.7Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.93(d,J=8.1Hz,2H)、7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.42(d,J=7.8Hz,2H)、7.33(br.s.,1H)、7.25(br.s.,2H)、5.03−4.75(m,1H)、3.91(s,3H)、3.82(d,J=14.2Hz,1H)、3.39(d,J=14.2Hz,1H)、3.29(dd,J=3.1,9.8Hz,1H)、2.78−2.66(m,1H)、2.57−2.45(m,1H)、2.27(br.s.,1H)、2.01−1.68(m,3H)、1.41−1.27(m,3H)、1.22−1.12(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=8.1Hz,2H)、7.64(d,J=7.9Hz,2H)、7.42(d,J=7.8Hz,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,2H)、6.85(d,J=7.9Hz,1H)、5.19(t,J=7.2Hz,1H)、3.98(d,J=14.4Hz,1H)、3.95−3.89(m,3H)、3.39(d,J=14.2Hz,1H)、3.27(dd,J=3.3,10.6Hz,1H)、2.94(d,J=11.1Hz,1H)、2.51−2.30(m,2H)、2.05−1.86(m,3H)、1.57−1.52(m,J=6.8Hz,1H)、1.48(d,J=6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.92(d,J=8.2Hz,2H)、7.64(d,J=7.8Hz,2H)、7.44−7.37(m,2H)、7.26(d,J=8.6Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.84(d,J=14.2Hz,1H)、3.38(d,J=14.2Hz,1H)、3.31−3.19(m,1H)、2.96(d,J=11.4Hz,1H)、2.54−2.33(m,2H)、2.25−2.11(m,1H)、2.02(br.s.,1H)、1.98−1.85(m,1H)、1.43−1.31(m,3H)、1.24−1.14(m,1H)。
メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D137a)および
メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D137b)
MS:(ES/+)m/z:497.3[MH+]C25H25F5N2O3は、496.18を要する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.97(s,1H)、7.86−7.77(m,J=8.3Hz,2H)、7.74−7.67(m,J=7.8Hz,2H)、7.65−7.55(m,J=7.8Hz,2H)、7.27−7.17(m,J=8.8Hz,2H)、3.87−3.77(m,4H)、3.39(d,J=14.2Hz,1H)、3.22−3.12(m,1H)、2.86−2.76(m,1H)、2.33−2.15(m,J=7.8Hz,3H)、2.00(br.s.,2H)、1.31−1.13(m,4H)。
MS:(ES/+)m/z:496.8[MH+]C25H25F5N2O3は、496.18を要する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.97(s,1H)、7.81(d,J=8.3Hz,2H)、7.76−7.66(m,J=8.3Hz,2H)、7.66−7.56(m,J=8.3Hz,2H)、7.23(d,J=8.3Hz,2H)、3.86−3.74(m,4H)、3.39(d,J=14.2Hz,1H)、3.20−3.14(m,1H)、2.82(d,J=12.2Hz,1H)、2.35−2.16(m,3H)、2.07−1.81(m,2H)、1.34−1.13(m,4H)。
メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D138a)および
メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D138b)
(D138b)(光学異性体2):保持時間:15.06分
メチル4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(ラセミ混合物)(D139)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.64(s,1H)、7.80(d,J=8.3Hz,2H)、7.72−7.65(m,J=7.8Hz,2H)、7.59(d,J=7.8Hz,2H)、7.22−7.15(m,J=8.3Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.70(d,J=13.7Hz,1H)、3.56(d,J=14.2Hz,1H)、3.17(dd,J=7.1,12.5Hz,1H)、2.99(t,J=6.1Hz,1H)、2.32(dd,J=4.2,12.5Hz,1H)、2.18(td,J=6.7,13.9Hz,1H)、1.68(td,J=4.3,9.0Hz,1H)、1.30−1.20(m,2H)、1.20−1.08(m,2H)、1.08−0.90(m,2H)、0.67(dt,J=4.2,8.2Hz,1H)、0.22(q,J=4.4Hz,1H)。
メチル4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D140a)および
メチル4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D140b)
MS:(ES/+)m/z:472.7[MH+]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:30%のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:12.9分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.65(s,1H)、7.80(d,J=8.3Hz,2H)、7.72−7.65(m,J=7.8Hz,2H)、7.62−7.56(m,J=7.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.3Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.70(d,J=13.7Hz,1H)、3.56(d,J=14.2Hz,1H)、3.17(dd,J=7.1,12.5Hz,1H)、2.99(t,J=6.1Hz,1H)、2.32(dd,J=4.2,12.5Hz,1H)、2.23−2.14(m,1H)、1.69(br.s.,1H)、1.30−1.22(m,2H)、1.20−1.13(m,1H)、1.11(dd,J=3.2,6.1Hz,1H)、1.05−0.93(m,2H)、0.70−0.64(m,1H)、0.22(d,J=4.9Hz,1H)。
MS:(ES/+)m/z:473.6[MH+]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:40%のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:18.2分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.65(s,1H)、7.83−7.77(m,J=8.3Hz,2H)、7.71−7.64(m,J=7.8Hz,2H)、7.62−7.54(m,J=8.3Hz,2H)、7.22−7.14(m,J=8.8Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.70(d,J=13.7Hz,1H)、3.56(d,J=14.2Hz,1H)、3.17(dd,J=7.1,12.5Hz,1H)、2.99(t,J=6.1Hz,1H)、2.32(dd,J=4.2,12.5Hz,1H)、2.23−2.11(m,1H)、1.68(d,J=12.7Hz,1H)、1.30−1.21(m,2H)、1.16(dd,J=4.2,6.1Hz,1H)、1.11(dd,J=3.2,6.1Hz,1H)、1.05−0.92(m,2H)、0.68(td,J=4.3,8.1Hz,1H)、0.22(d,J=4.9Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01−7.84(m,J=8.3Hz,2H)、7.66−7.60(m,J=8.8,8.8Hz,2H)、7.57−7.39(m,3H)、7.28−7.09(m,J=8.1Hz,2H)、4.03−3.65(m,5H)、3.13−2.81(m,1H)、2.06(m,2H)、1.80−0.98(8H,残留溶媒下),0.71−0.24(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(d,J=7.0Hz,2H)、7.89−7.06(m,7H)、5.24−5.04(m,1H)、4.19−3.69(m,5H)、3.13−2.76(m,1H)、2.43−1.81(m,2H)、1.81−1.06(7H 残留溶媒下),0.66−0.16(m,2H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:30%のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.50分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.07(d,J=8.3Hz,1H)、8.04−7.99(m,J=7.8Hz,2H)、7.40−7.34(m,J=8.3Hz,2H)、5.14(quin,J=7.3Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.83(dd,J=5.1,9.0Hz,1H)、3.06(td,J=6.8,10.3Hz,1H)、2.92(td,J=6.1,10.3Hz,1H)、2.22−2.10(m,1H)、1.91(qd,J=6.4,12.7Hz,1H)、1.77−1.67(m,2H)、1.51(d,J=7.3Hz,3H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:80%のn−ヘキサン(+0.1%のDEA),B:20%のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間14.18分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(d,J=7.8Hz,2H)、7.64(d,J=7.8Hz,1H)、7.34(d,J=8.3Hz,2H)、7.28−7.24(m,2H)、7.10−7.02(m,2H)、5.15−5.05(m,1H)、3.93(s,3H)、3.85(d,J=13.2Hz,1H)、3.58(d,J=12.7Hz,1H)、3.25(dd,J=4.6,10.5Hz,1H)、3.08(br.s.,1H)、2.43(d,J=5.9Hz,1H)、2.29−2.16(m,1H)、1.84(d,J=10.8Hz,2H)、1.74−1.61(m,1H)、1.42(d,J=6.8Hz,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.35(s,1H)、7.81−7.74(m,4H)、7.73−7.68(m,2H)、7.03(d,J=8.3Hz,2H)、4.04−3.97(m,1H)、3.86−3.75(m,4H)、3.54(dd,J=2.2,10.0Hz,1H)、2.77−2.69(m,1H)、2.25−2.12(m,1H)、2.05−1.95(m,1H)、1.49−1.26(m,2H)、1.22−1.04(m,3H)、0.47(q,J=7.0Hz,1H)、0.22−0.14(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.96(d,J=8.3Hz,2H)、7.85−7.72(m,1H)、7.65(d,J=7.8Hz,2H)、7.48(d,J=7.5Hz,2H)、7.26(d,J=8.3Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.82−3.71(m,1H)、3.62−3.47(m,1H)、2.98−2.85(m,1H)、2.76−2.64(m,1H)、2.59−2.46(m,1H)、2.06−1.91(m,1H)、1.53−1.44(m,1H)、1.38(br.s.,1H)、1.34−1.13(m,3H)、0.64(br.s.,1H)、0.32−0.19(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=8.1Hz,4H)、7.80−7.70(m,1H)、7.69−7.58(m,4H)、7.56−7.47(m,4H)、7.47−7.41(m,1H)、7.37(d,J=8.0Hz,4H)、5.13−5.04(m,1H)、5.04−4.95(m,1H)、3.98(d,J=13.3Hz,1H)、3.93(s,6H)、3.87−3.79(m,1H)、3.75(d,J=13.3Hz,1H)、3.54(d,J=7.2Hz,2H)、2.96−2.87(m,1H)、2.73−2.60(m,2H)、2.49−2.41(m,1H)、2.26−2.20(m,2H)、1.95−1.84(m,1H)、1.49(d,J=4.0Hz,1H)、1.45(d,J=7.0Hz,3H)、1.40(d,J=6.9Hz,4H)、0.68−0.58(m,1H)、0.42(d,J=7.6Hz,1H)、0.30−0.19(m,1H)、0.05−−0.05(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.04(d,J=8.1Hz,2H)、7.66(d,J=7.7Hz,2H)、7.51(d,J=7.3Hz,2H)、7.46−7.41(m,1H)、7.37(d,J=8.1Hz,2H)、5.14−5.03(m,1H)、3.94(s,3H)、3.88−3.78(m,1H)、3.64−3.51(m,1H)、2.97−2.88(m,1H)、2.74−2.65(m,1H)、2.51−2.37(m,1H)、1.97−1.84(m,1H)、1.56−1.51(m,1H)、1.45(d,J=6.9Hz,3H)、0.68−0.59(m,1H)、0.31−0.20(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.95(d,J=8.1Hz,2H)、7.88(br.s.,1H)、7.63(d,J=7.7Hz,2H)、7.41(d,J=7.6Hz,2H)、7.23(d,J=8.1Hz,2H)、3.91(s,4H)、3.57(d,J=13.5Hz,1H)、3.37(dd,J=6.5,9.7Hz,1H)、2.84(d,J=9.2Hz,1H)、2.29(d,J=9.2Hz,1H)、2.23−2.12(m,1H)、1.73(dd,J=6.2,13.1Hz,1H)、1.43−1.35(m,1H)、1.34−1.28(m,2H)、1.25−1.19(m,1H)、1.11(d,J=19.4Hz,6H)。
メチル4−((1S)−1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート(ジアステレオ異性体混合物)(D152a)および
メチル4−((1S)−1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート(単一のジアステレオ異性体)(D152b)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.03(d,J=8.1Hz,2H)、7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.41(d,J=7.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.1Hz,2H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、5.04−4.92(m,1H)、3.94(s,3H)、3.82−3.65(m,3H)、3.44(t,J=6.6Hz,1H)、3.11(d,J=8.0Hz,1H)、2.45(d,J=8.6Hz,1H)、2.14−1.99(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.04(d,J=8.0Hz,2H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H)、7.63(d,J=7.7Hz,2H)、7.49(d,J=7.8Hz,2H)、7.44−7.31(m,6H)、7.27−7.05(m,4H)、5.30−5.09(m,2H)、3.93(d,J=6.0Hz,7H)、3.77(d,J=13.8Hz,1H)、3.55−3.39(m,3H)、3.34(d,J=13.6Hz,1H)、3.05(dd,J=9.5,13.1Hz,2H)、2.56(t,J=9.4Hz,2H)、1.86(d,J=17.4Hz,2H)、1.57(d,J=6.8Hz,3H)、1.53(d,J=3.1Hz,2H)、1.44(d,J=6.8Hz,3H)、0.76−0.59(m,2H)、0.58−0.40(m,2H)。
メチル4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体1)(D154a)および
メチル4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D154b)
MS:(ES/+)m/z:459[MH+]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.96(d,J=8.3Hz,2H)、7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.48−7.32(m,2H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、3.91(s,4H)、3.55−3.35(m,2H)、3.19−3.00(m,1H)、2.69−2.47(m,1H)、2.03−1.83(m,1H)、1.49−1.37(m,1H)、1.36−1.24(m,2H)、1.21−1.14(m,1H)、0.88−0.72(m,1H)、0.68−0.50(m,1H)
MS:(ES/+)m/z:459[MH+]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.01(d,J=8.1Hz,2H)、7.75−7.46(m,5H)、7.36(d,J=8.1Hz,2H)、5.32−5.00(m,2H)、4.01(d,J=13.2Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.70(d,J=13.2Hz,1H)、3.54−3.33(m,2H)、2.73−2.41(m,2H)、2.31−2.11(m,1H)、1.42(d,J=6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.90(d,J=7.9Hz,2H)、7.71(s,4H)、7.27(d,J=8.1Hz,2H)、5.28−5.07(m,1H)、4.95−4.88(1H 溶媒下),4.00−3.90(m,1H)、3.83(s,1H)、3.43−3.35(m,2H)、2.83−2.50(m,2H)、2.16−1.98(m,1H)、1.34(d,J=7.0Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):8.99−8.87(m,1H)、8.09−7.98(m,2H)、7.52−7.46(m,2H)、5.60−5.36(m,1H)、5.20−5.06(m,1H)、4.55−4.44(m,1H)、3.86−3.72(m,1H)、3.66−3.47(m,1H)、2.94−2.72(m,1H)、2.65−2.45(m,1H)、1.54(d,J=7.0Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.05(d,J=8.1Hz,2H)、7.72−7.52(m,7H)、7.45(d,J=7.8Hz,2H)、7.37(d,J=8.1Hz,2H)、5.42(s,2H)、5.27−4.99(m,2H)、4.01(d,J=13.3Hz,1H)、3.71(d,J=13.3Hz,1H)、3.47−3.32(m,2H)、2.72−2.45(m,2H)、2.29−2.09(m,1H)、1.40(d,J=7.0Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.04(d,J=7.8Hz,2H)、7.67(d,J=7.8Hz,2H)、7.43(d,J=7.8Hz,2H)、7.35(d,J=7.8Hz,3H)、5.10(t,J=7.1Hz,1H)、4.01(d,J=13.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.68(d,J=13.2Hz,1H)、3.61−3.54(m,1H)、3.36(d,J=6.8Hz,1H)、2.87(d,J=17.1Hz,2H)、2.29(br.s.,1H)、1.45(d,J=6.8Hz,3H)。
(LiOH:1.2当量;反応時間:3時間;RT)。
キラルHPLC:[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.5%のTFA),B:30%のEtOH;DAD:230nm]:ピーク1保持時間:7.51分;ピーク2保持時間:38.92分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.20(br.s.,2H)7.81(d,2H)7.75(d,2H)7.66(d,4H)7.50−7.61(m,4H)7.10−7.31(m,4H)4.98(br.s.,2H)3.73(t,2H)3.20(d,2H)2.83(d,2H)2.74(d,2H)1.93(br.s.,2H)1.56−1.82(m,6H)1.46(d,3H)1.41(br.s.,1H)1.35(dd,6H)1.25(br.s.,2H)。
(LiOH:1.5当量;反応時間:3時間;RT)
キラルHPLC:[DAICEL OD−H;移動相 A:60%のn−ヘキサン(+0.5%のTFA),B:40%のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:5.68分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.94(d,J=7.9Hz,2H)、7.45−7.27(m,4H)、7.03(t,J=8.5Hz,2H)、5.11(d,J=6.9Hz,1H)、3.75(d,J=13.1Hz,1H)、3.17(d,J=13.2Hz,1H)、2.81(br.s.,2H)、2.05−1.94(m,1H)、1.91−1.64(m,3H)、1.58(br.s.,2H)、1.48(d,J=6.9Hz,3H)、1.40−1.25(m,1H)
(LiOH:1.5当量;反応時間:3時間;RT)
キラルHPLC[DAICEL OD−H;移動相 A:60%のn−ヘキサン(+0.5%のTFA),B:40%のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:6.09分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.93(d,J=7.9Hz,2H)、7.65−7.57(m,2H)、7.57−7.49(m,2H)、7.36(d,J=7.9Hz,2H)、5.16−5.04(m,1H)、3.88−3.78(m,1H)、3.27(s,1H)、2.86(d,J=10.3Hz,2H)、2.09−1.95(m,1H)、1.94−1.65(m,3H)、1.59(br.s.,2H)、1.46(d,J=6.9Hz,3H)、1.41−1.26(m,1H)。
キラルHPLC:[DAICEL OD−H;移動相 A:80%のn−ヘキサン(+0.2%のTFA),B:20%のEtOH;DAD:243nm]:ピークの保持時間:22.92分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.85(d,J=8.0Hz,2H)、7.33(d,J=4.9Hz,4H)、7.23(d,J=8.1Hz,2H)、4.90−4.82(1H 溶媒下ピーク),3.79−3.65(m,1H)、3.21−3.07(m,1H)、2.93−2.75(m,2H)、2.06−1.86(m,2H)、1.86−1.68(m,2H)、1.66−1.50(m,2H)、1.41−1.15(m,4H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.90−7.79(m,2H)、7.74−7.65(m,2H)、7.62−7.54(m,2H)、7.28−7.17(m,2H)、4.90−4.82(1H 溶媒下ピーク),3.84−3.72(m,1H)、3.28−3.19(m,1H)、2.92−2.77(m,2H)、2.07−1.89(m,2H)、1.87−1.68(m,2H)、1.65−1.53(m,2H)、1.43−1.10(m,4H)。
この表題の化合物(E7)(54mg)は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順(方法B)に従って、メチル4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(D122b)(100mg)から出発して調製した。(LiOH:4当量;反応時間:18時間;RT)
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:90%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:10%のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:18.97分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.97(d,J=8.0Hz,2H)、7.74−7.35(m,5H)、7.26(br.s.,1H)、3.86(d,J=14.1Hz,1H)、3.38(d,J=14.1Hz,1H)、3.08(d,J=7.8Hz,1H)、2.91(d,J=9.8Hz,1H)、2.27(br.s.,1H)、2.05(t,J=11.2Hz,1H)、1.84(br.s.,1H)、1.50−1.24(m,4H)、1.14(br.s.,1H)、0.98(d,J=12.7Hz,1H)、0.53−0.23(m,4H)。
メチル4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(D123))(17.7g、36.38mmol)を、ジオキサン(485ml)と水(242ml)との間で分配した後に、LiOH H2O(6.1g、145.5mmol)を添加した。その混合物をRTで10時間撹拌した。水(200ml)を添加し、続いて酢酸(5.27ml)を添加した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液のpHが約4の値に達するまで酢酸を添加した。その白色固体を反応物から濾過して、真空下で一晩、次いで、40℃で、真空下で24時間乾燥して、表題の化合物(E7)(16.7g)を得た。
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:90%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:10%のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:19.07分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.92−12.51(m,1H)、8.83−8.62(m,1H)、7.85−7.75(m,2H)、7.74−7.57(m,4H)、7.26−7.14(m,2H)、3.87−3.72(m,1H)、3.27−3.20(m,1H)、2.99−2.86(m,1H)、2.79−2.69(m,1H)、2.19−1.98(m,2H)、1.86−1.70(m,1H)、1.32−1.07(m,5H)、0.94−0.82(m,1H)、0.46−0.17(m,4H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):8.74(s,1H)、8.10(d,J=8.3Hz,1H)、7.90(d,J=8.3Hz,2H)、7.79(d,J=7.8Hz,1H)、7.31(d,J=8.3Hz,2H)、3.88(d,J=14.2Hz,1H)、3.39(d,J=14.2Hz,2H)、3.06(dd,J=2.7,10.5Hz,1H)、2.84(d,J=11.2Hz,1H)、2.37−2.12(m,2H)、2.04−1.88(m,1H)、1.45−1.14(m,6H)、0.94(d,J=11.2Hz,1H)、0.51−0.28(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.90−12.63(m,1H)、8.71−8.64(m,1H)、7.81−7.74(m,2H)、7.72−7.66(m,2H)、7.64−7.55(m,2H)、7.22−7.11(m,2H)、3.77−3.66(m,1H)、3.60−3.47(m,1H)、3.22−3.11(m,1H)、3.03−2.95(m,1H)、2.39−2.29(m,1H)、2.25−2.11(m,1H)、1.76−1.64(m,1H)、1.31−1.19(m,3H)、1.19−1.07(m,3H)、1.07−0.91(m,2H)、0.73−0.59(m,1H)、0.26−0.17(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.98(d,J=7.8Hz,2H)、7.71−7.51(m,4H)、7.44(d,J=7.6Hz,2H)、5.21−5.02(m,1H)、4.00−3.79(m,1H)、3.11−2.96(m,1H)、2.95−2.79(m,1H)、2.34−2.06(m,2H)、2.04−1.87(m,1H)、1.47(d,J=6.9Hz,3H)、1.38−1.23(m,1H)、1.23−1.08(m,1H)、1.00−0.81(m,2H)、0.48−0.24(m,4H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.68(s,2H)、7.56(d,J=7.8Hz,1H)、7.47−7.31(m,2H)、7.15(d,J=7.8Hz,1H)、5.11−4.94(m,1H)、3.51(t,J=13.4Hz,1H)、2.73(dd,J=12.0,19.8Hz,1H)、2.65−2.46(m,1H)、2.37−2.18(m,1H)、2.05(t,J=12.0Hz,1H)、1.58−1.24(m,7H)、1.18−1.00(m,1H)、0.94(d,J=11.2Hz,1H)、0.49(br.s.,2H)、0.27(d,J=6.8Hz,2H)。
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のAcOH),B:30%のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:11.4分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):7.97(d,J=8.1Hz,2H)、7.62(d,J=7.8Hz,2H)、7.41(d,J=7.4Hz,3H)、7.27(br.s.,2H)、3.82(d,J=14.0Hz,1H)、3.29(d,J=13.5Hz,1H)、3.10(d,J=7.7Hz,1H)、2.73(d,J=10.0Hz,1H)、2.23(br.s.,1H)、1.81(d,J=13.1Hz,1H)、1.49(t,J=12.1Hz,2H)、1.42−1.27(m,4H)、1.13(br.s.,1H)、1.05−0.92(m,6H)
キラルHPLC:[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のDEA),B:30%のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.4分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.99(d,J=8.1Hz,2H)、7.66−7.36(m,6H)、5.18−5.04(m,1H)、3.88−3.76(m,1H)、2.80−2.67(m,1H)、2.55−2.35(m,1H)、2.19−1.75(m,4H)、1.49(d,J=7.0Hz,3H)、1.14(d,J=6.1Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.91(d,J=8.1Hz,2H)、7.69−7.53(m,4H)、7.31(d,J=8.1Hz,2H)、5.06−4.91(m,1H)、3.84(d,J=13.7Hz,1H)、3.24(br.s.,1H)、2.72(d,J=11.8Hz,1H)、2.42(br.s.,1H)、2.22−1.77(m,3H)、1.47−1.16(m,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.63−8.54(m,1H)、7.87−7.77(m,2H)、7.74−7.63(m,2H)、7.60−7.51(m,2H)、7.40−7.27(m,2H)、5.06−4.92(m,1H)、3.76(d,J=13.8Hz,1H)、3.37−3.32(1H 残留溶媒下),3.23−3.10(m,J=7.1Hz,1H)、2.85−2.74(m,J=11.7Hz,1H)、2.32−2.04(m,3H)、2.05−1.83(m,2H)、1.37(d,J=6.8Hz,3H)。
(R)−メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(D136)(30mg、60.4mmol)を、ジオキサン(2ml)と水(2ml)との間で分配した後に、LiOH H2O(10mg、242mmol)を添加した。その混合物をRTで18時間撹拌し、次いでジオキサンをエバポレートして除いた。その水溶液を、逆相Porapakカートリッジ(5g)上にロードして、ここではH2O(0.1%のCH3CO2Hを含む)を用い、次いでMeCN(0.1%のCH3CO2Hを含む)を用いて溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、19mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離(分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICEL AD−H;移動相:n−ヘプタン/EtOH/TFA 60%/40%/0.1%(v/v)流速10ml/分;DAD:245nm)にかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物(E17)(11mg)を得た。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:40%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:15.6分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.00−12.49(m,1H)、9.18−8.93(m,1H)、7.81(d,J=8.1Hz,2H)、7.72(br.s.,2H)、7.64(br.s.,2H)、7.22(d,J=8.1Hz,2H)、3.99−3.84(m,1H)、3.38−3.23(m,2H)、2.97−2.80(m,1H)、2.44−2.12(m,3H)、2.10−1.89(m,2H)、1.38−1.13(m,4H)。
メチル4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)ベンゾエート(光学異性体2)(D137b)(127mg、0.25mmol)が含有されるジオキサン(3ml)の溶液、および水(3ml)に、LiOH H2O(43mg、1.02mmol)を添加して、その混合物をRTで16時間撹拌させておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで、溶液がpH約4の値に達するまで水相に酢酸を添加した。その固体を濾過して除き、DMF/DMSOの中に溶解した。その混合物を、SNAP−C18の金カートリッジ(15g)にロードして、AcOH(0.1%)を含有しているH2O/AcOH(0.1%)を含有しているCH3CN(10/90〜0/100)の混合物で溶出した。収集した画分を真空中でエバポレートして、残渣を得て、これを、混合物の飽和溶液NH4Cl/EtOAc(15/15ml)中に採取して、AcOEt(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を真空中でエバポレートして、表題の化合物(E17)(85mg)を得た。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:40%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:15.6分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(br.s.,1H)、8.96(s,1H)、7.82−7.75(m,J=8.8Hz,2H)、7.74−7.66(m,J=7.8Hz,2H)、7.66−7.58(m,J=7.8Hz,2H)、7.26−7.15(m,J=8.8Hz,2H)、3.82(d,J=14.2Hz,1H)、3.39(d,J=14.2Hz,1H)、3.20−3.09(m,1H)、2.82(m,1H)、2.36−2.15(m,3H)、1.96(m,2H)、1.30−1.11(m,4H)。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:40%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:9.1分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.95(s,1H)、7.77(d,J=8.3Hz,2H)、7.74−7.67(m,J=8.3Hz,2H)、7.67−7.58(m,J=7.8Hz,2H)、7.17(d,J=7.8Hz,2H)、3.82(d,J=13.7Hz,1H)、3.38(d,J=14.2Hz,1H)、3.16(dd,J=5.4,8.8Hz,1H)、2.82(d,J=12.2Hz,1H)、2.36−2.14(m,3H)、2.03−1.88(m,2H)、1.30−1.21(m,2H)、1.21−1.07(m,2H)
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:40%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:9.0分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.57−7.44(m,3H)、7.36(s,1H)、7.31(s,1H)、3.83(s,1H)、3.43(s,1H)、3.32−3.24(m,1H)、3.04−2.95(m,1H)、2.52(t,J=10.3Hz,1H)、2.45−2.33(m,1H)、2.31−2.14(m,1H)、2.06−1.90(m,2H)、1.41−1.35(m,2H)、1.33−1.21(m,3H)
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:30%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:10.2分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J=8.3Hz,2H)、7.63−7.58(m,1H)、7.56−7.44(m,3H)、7.36(s,1H)、7.31(s,1H)、3.88−3.80(m,1H)、3.45−3.37(m,1H)、3.31−3.22(m,1H)、3.04−2.93(m,1H)、2.57−2.47(m,1H)、2.44−2.32(m,1H)、2.31−2.17(m,1H)、2.05−1.90(m,2H)、1.42−1.34(m,2H)、1.33−1.20(m,4H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.74(br.s.,1H)、8.63(s,1H)、7.78(dd,J=1.5,8.3Hz,2H)、7.68(d,J=7.8Hz,2H)、7.59(d,J=7.8Hz,2H)、7.20−7.04(m,2H)、3.70(d,J=13.7Hz,1H)、3.56(d,J=13.7Hz,1H)、3.16(dd,J=5.6,12.5Hz,1H)、2.98(t,J=5.4Hz,1H)、2.35−2.29(m,1H)、2.18(td,J=6.8,13.3Hz,1H)、1.68(d,J=14.2Hz,1H)、1.27−1.22(m,2H)、1.19−1.06(m,2H)、0.98(d,J=18.6Hz,2H)、0.67(dt,J=4.4,7.6Hz,1H)、0.22(d,J=4.4Hz,1H)。
キラルHPLC:[Regis Welk 01(SS);移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のAcOH),B:30%のIPA;DAD:254nm]:ピークの保持時間:30分
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):13.31−12.10(m,1H)、8.69−8.59(m,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.74−7.65(m,J=7.8Hz,2H)、7.65−7.55(m,J=8.3Hz,2H)、7.16(d,J=8.3Hz,2H)、3.70(d,J=14.2Hz,1H)、3.56(d,J=14.2Hz,1H)、3.16(dd,J=6.8,12.2Hz,1H)、2.98(t,J=6.1Hz,1H)、2.31(dd,J=3.9,12.2Hz,1H)、2.18(td,J=6.7,13.9Hz,1H)、1.73−1.64(m,1H)、1.28−1.20(m,2H)、1.19−1.12(m,1H)、1.09(dt,J=3.2,6.2Hz,1H)、1.06−0.92(m,2H)、0.67(dt,J=4.4,8.3Hz,1H)、0.22(q,J=4.4Hz,1H)。
キラルHPLC:[Regis Welk 01(SS);移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のAcOH),B:30%のIPA;DAD:254nm]:ピークの保持時間:30.3分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.64(br.s.,1H)、8.63(s,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.72−7.65(m,J=8.3Hz,2H)、7.63−7.55(m,J=8.3Hz,2H)、7.16(d,J=8.3Hz,2H)、3.74−3.66(m,1H)、3.61−3.53(m,1H)、3.16(dd,J=6.8,12.2Hz,1H)、2.98(t,J=6.1Hz,1H)、2.31(dd,J=4.2,12.5Hz,1H)、2.18(td,J=6.7,13.9Hz,1H)、1.73−1.64(m,1H)、1.28−1.21(m,2H)、1.19−1.13(m,1H)、1.12−1.06(m,1H)、1.06−0.92(m,2H)、0.67(dt,J=4.2,8.2Hz,1H)、0.22(q,J=4.6Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.81−12.62(m,1H)、8.77−8.56(m,1H)、7.99−7.45(m,5H)、7.27−7.08(m,2H)、3.80−3.66(m,1H)、3.61−3.49(m,1H)、3.24−3.11(m,1H)、3.03−2.94(m,1H)、2.39−2.29(m,1H)、2.26−2.10(m,1H)、1.75−1.58(m,1H)、1.33−1.21(m,2H)、1.19−1.07(m,2H)、1.05−0.90(m,2H)、0.73−0.61(m,1H)、0.26−0.17(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):8.02−7.84(m,2H)、7.67(m,5H)、7.31−7.16(m,2H)、3.92(s,1H)、3.85(s,1H)、3.15−2.91(m,1H)、2.66−0.82(m,10H 残留溶媒下),0.64−0.39(m,2H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.99(t,J=9.2Hz,2H)、7.74−7.29(m,7H)、5.06(m,1H)、4.03−3.69(m,2H)、3.11−2.93(m,1H)、2.58−0.77(9H 残留溶媒下),0.52(m,2H)。
キラルHPLC[Phenomenex Lux Cellulose−1;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.5%のTFA),B:30%のEtOH;DAD:230nm]:ピークの保持時間:8.15分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.95−7.90(m,J=8.3Hz,2H)、7.69−7.63(m,J=7.8Hz,2H)、7.60−7.55(m,J=8.3Hz,2H)、7.33−7.27(m,J=7.8Hz,2H)、4.97−4.90(m,1H)、3.88(d,J=13.2Hz,1H)、3.74(d,J=12.7Hz,1H)、3.22(dd,J=4.4,9.8Hz,1H)、3.18−3.11(m,1H)、2.49(d,J=6.8Hz,1H)、2.21(br.s.,1H)、1.87−1.76(m,3H)、1.36(d,J=6.8Hz,3H)
キラルHPLC[DAICEL OD−H;移動相 A:70%のn−ヘキサン(+0.5%のTFA),B:30%のEtOH;DAD:230nm]:ピークの保持時間:8.7分。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.97−7.89(m,J=7.8Hz,2H)、7.37(dd,J=5.9,8.3Hz,2H)、7.32−7.26(m,J=8.3Hz,2H)、7.07(t,J=8.8Hz,2H)、4.96−4.90(m,1H)、3.77(d,J=12.7Hz,1H)、3.66(d,J=12.7Hz,1H)、3.23−3.06(m,2H)、2.57−2.37(m,1H)、2.27−2.10(m,1H)、1.89−1.68(m,3H)、1.39(d,J=6.8Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.85−12.69(m,1H)、8.41−8.32(m,1H)、7.91−7.81(m,2H)、7.80−7.71(m,2H)、7.70−7.54(m,2H)、7.06−6.96(m,2H)、4.08−3.95(m,1H)、3.87−3.75(m,1H)、3.59−3.48(m,1H)、2.80−2.70(m,1H)、2.20−2.08(m,1H)、2.04−1.94(m,1H)、1.48−1.38(m,1H)、1.32−1.23(m,1H)、1.22−1.13(m,1H)、1.12−1.01(m,2H)、0.53−0.41(m,1H)、0.25−0.12(m,1H)。
キラルHPLC[Regis Welk 01(SS);移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.1%のAcOH),B:30%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:32.8分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):12.73(br.s.,1H)、8.34(s,1H)、7.92−7.62(m,6H)、7.01(d,J=8.2Hz,2H)、4.01(d,J=13.8Hz,1H)、3.79(d,J=13.3Hz,1H)、3.54(d,J=9.5Hz,1H)、2.82−2.65(m,1H)、2.28−2.11(m,1H)、2.09−1.92(m,1H)、1.50−1.37(m,J=3.5Hz,1H)、1.35−1.24(m,J=5.9Hz,1H)、1.23−0.99(m,3H)、0.55−0.38(m,J=7.0Hz,1H)、0.28−0.09(m,1H)。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:60%のn−ヘプタン(+0.1%のTFA),B:40%のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:12.91分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.50−8.09(br.s.,1H)、7.98(d,J=8.1Hz,2H)、7.91−7.78(m,1H)、7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.48(d,J=7.7Hz,2H)、7.31−7.14(m,2H)、3.77(d,J=13.0Hz,1H)、3.66−3.41(m,1H)、2.97(t,J=8.7Hz,1H)、2.70(br.s.,1H)、2.54(dd,J=8.1,12.5Hz,1H)、2.09−1.93(m,1H)、1.54−1.35(m,2H)、1.36−1.21(m,2H)、1.21−1.11(m,1H)、0.63(br.s.,1H)、0.36−0.20(m,1H)。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン 0.2%(+TFA),B:30%のEtOH;DAD:245nm]:ピーク1保持時間:10.28分;ピーク2保持時間:11.35分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.09(d,J=7.8Hz,4H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.71−7.61(m,4H)、7.57−7.46(m,5H)、7.44−7.36(m,4H)、5.17−4.93(m,2H)、3.99(d,J=13.3Hz,1H)、3.83(d,J=13.0Hz,1H)、3.76(d,J=13.3Hz,1H)、3.64−3.47(m,2H)、2.97(t,J=8.8Hz,1H)、2.75−2.60(m,2H)、2.48(dd,J=8.0,12.6Hz,1H)、2.33−2.15(m,2H)、1.99−1.85(m,1H)、1.54−1.48(m,J=4.3Hz,1H)、1.45(d,J=6.7Hz,4H)、1.41(d,J=6.9Hz,3H)、0.64(br.s.,1H)、0.44(q,J=7.3Hz,1H)、0.33−0.16(m,1H)、0.02(br.s.,1H)。
キラルHPLC[DAICEL AD−H;移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:30%のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:10.77分。
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.08(d,J=8.0Hz,2H)、7.67(d,J=7.7Hz,2H)、7.57−7.34(m,5H)、5.18−4.97(m,1H)、3.95−3.74(m,1H)、3.70−3.46(m,1H)、3.04−2.87(m,1H)、2.83−2.61(m,1H)、2.58−2.37(m,1H)、1.98−1.87(m,1H)、1.66−1.60(m,1H)、1.46(d,J=6.9Hz,3H)、0.73−0.54(m,1H)、0.34−0.18(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.91(d,J=8.3Hz,2H)、7.70−7.54(m,4H)、7.22(d,J=7.8Hz,2H)、4.92 −4.74(m,1H),3.97−3.84(m,1H)、3.83−3.71(m,1H)、3.00−2.89(m,1H)、2.48−2.37(m,1H)、2.22−2.06(m,1H)、1.82−1.66(m,1H)、1.38−1.24(m,2H)、1.19(s,3H)、1.11(s,5H)
1H NMR(400MHz,CHCl3−d)δ(ppm):8.02(br.s.,2H)、7.61(br.s.,2H)、7.41(d,J=5.4Hz,3H)、7.21(br.s.,2H)、4.96(br.s.,1H)、3.86−3.71(m,3H)、3.43(br.s.,1H)、3.11(br.s.,1H)、2.43(br.s.,1H)、2.07(br.s.,1H)、1.16(br.s.,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):8.03(s,2H)、7.66−7.55(m,4H)、7.38(s,2H)、5.00−4.92(m,1H)、4.55−4.47(m,1H)、4.45−4.38(m,1H)、4.37−4.30(m,1H)、3.68(br.s.,2H)、2.31−2.21(m,1H)、2.02−1.90(m,1H)、1.47(d,J=6.9Hz,3H)、0.96−0.88(m,1H)、0.88−0.79(m,1H)。
キラルHPLC:[ADH−移動相 A:70%のn−ヘプタン(+0.2%のTFA),B:30%のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.5分
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δ(ppm):7.88(d,J=8.3Hz,2H)、7.64(d,J=8.3Hz,2H)、7.53(d,J=7.8Hz,2H)、7.24(d,J=8.3Hz,2H)、3.82(d,J=13.2Hz,1H)、3.51(d,J=13.7Hz,1H)、3.09(d,J=8.8Hz,1H)、2.59(dd,J=4.4,8.8Hz,1H)、1.82(tt,J=3.9,7.4Hz,1H)、1.62−1.53(m,1H)、1.41−1.22(m,4H)、1.20−1.12(m,2H)、1.10−1.04(m,1H)、0.55(dt,J=4.9,7.8Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.98(d,J=7.5Hz,2H)、7.69(d,J=7.5Hz,2H)、7.64−7.58(m,2H)、7.37(d,J=7.6Hz,2H)、4.89(d,J=7.2Hz,1H)、3.96(d,J=1.0Hz,1H)、3.73(d,J=1.0Hz,1H)、3.13(br.s.,1H)、2.83(br.s.,1H)、2.24−2.09(m,1H)、1.89−1.56(m,5H)、1.54−1.34(m,3H)、1.27(d,J=6.7Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.91−7.82(m,J=1.0Hz,2H)、7.71−7.57(m,4H)、7.19−7.10(m,2H)、3.94(d,J=1.0Hz,1H)、3.73(d,J=1.0Hz,1H)、3.13−3.08(m,1H)、2.90−2.82(m,1H)、2.24−2.13(m,1H)、2.02−1.91(m,1H)、1.90−1.56(m,4H)、1.55−1.45(m,3H)、1.23−1.11(m,2H)、1.06−0.97(m,1H)、0.96−0.91(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.87−7.78(m,2H)、7.64(s,4H)、7.22−7.07(m,2H)、3.62−3.55(m,1H)、3.43−3.37(m,1H)、2.75−2.63(m,1H)、2.43−2.31(m,1H)、2.08−1.91(m,1H)、1.80−1.54(m,5H)、1.31(s,3H)、1.25−0.85(m,4H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.76(d,J=7.8Hz,2H)、7.54(br.s.,2H)、7.40(br.s.,2H)、7.16(d,J=7.8Hz,2H)、5.11−5.00(m,1H)、3.55−3.42(m,1H)、2.77−2.62(m,1H)、2.40−2.26(m,1H)、1.95−1.83(m,1H)、1.78−1.70(m,1H)、1.65(br.s.,4H)、1.50(d,J=6.8Hz,3H)、1.30(s,3H)、0.97−0.85(m,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.90(d,J=7.8Hz,2H)、7.71−7.63(m,2H)、7.62−7.57(m,2H)、7.25(d,J=7.8Hz,2H)、3.90(d,J=14.2Hz,1H)、3.58(d,J=13.7Hz,1H)、3.05(d,J=4.4Hz,1H)、2.54(d,J=8.3Hz,1H)、2.27−2.14(m,1H)、1.96−1.82(m,3H)、1.45−1.17(m,8H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):7.91(d,J=8.1Hz,2H)、7.67(s,2H)、7.60(s,2H)、7.29(s,2H)、5.27−5.06(m,1H)、4.93−4.89(m,1H)、3.99−3.89(m,1H)、3.87−3.77(m,1H)、3.40−3.36(m,1H)、2.84−2.50(m,2H)、2.16−1.98(m,1H)、1.33(d,J=7.0Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ(ppm):8.00−7.88(m,2H)、7.71−7.48(m,6H)、7.40−7.25(m,2H)、5.07 −4.92(br.s.,1H)、3.97−3.47(m,4H)、2.98−2.58(m,2H)、2.42−2.18(m,1H)、1.49−1.25(m,3H)。
ヒト胚性腎(HEK293)細胞株におけるヒトEP4レセプターの安定な発現
ヒトEP4レセプターのcDNAクローン(NM_000958.2)は、InvitrogenTM:Ultimate(商標)ORF Clone Collection−Clone ID IOH46525から入手した。そのコード配列を、発現ベクターpcDNATM6.2/V5−DESTの中に、Gateway technology(InvitrogenTM)によってサブクローニングした。
ヒト胚性腎細胞(HEK−293)を、FuGENE(登録商標)6 Transfection Reagent’s manual(Roche Applied Science(登録商標))に記載の方法に従って、ヒトEP4レセプターの発現ベクターで安定にトランスフェクトした。
EP4トランスフェクト細胞を、10%のウシ胎仔血清および10μg/mlのBlasticidin S HCl(選択培地)を含有しているダルベッコの改変イーグル培地中で、37℃で、5%CO2の加湿雰囲気中で、空気中で増殖させた。
膜調製物については、細胞をフラスコ中で低張/機械的な溶解によって、冷却した(4℃)TE緩衝液(5mMのTRIS、5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH7.4)を用いて収集した。
細胞を、10mlの低張性溶解緩衝液を用い、およびスクレーピングによって脱離して溶解した。その細胞溶解液を30秒間ボルテックスして、40000×gで4℃で22分間遠心分離した。
膜ペレットを、同じ緩衝液(5mMのTRIS、5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH7.4)中に再懸濁して、タンパク質濃度は、Bradford method(Bio−Bad(登録商標)アッセイ)によって決定した。
この膜調製物を、結合アッセイに用いるまで−80℃の冷凍庫に保管した。
hEP4レセプター(ヒトEP4/HEK293トランスフェクタント、上記参照)およびhEP2レセプター(ヒトEP2/HEK293トランスフェクタント、PerkinElmer Incより購入)に対する([3H]−PGE2)膜結合アッセイは、10mMのMES−KOH緩衝液pH6(EP4結合アッセイについては、10mMのMgCl2および1mMのCaCl2を、またはEP2結合アッセイについては、50mMのTris−Cl,BSA0.5%を含有)の中で行った(供給業者の指示による)。
このアッセイは、内因性のcAMPと外因性に添加されたビオチニル化cAMPとの間の競合に基づく。cAMPの捕獲は、ドナービーズに結合体化された特異的な抗体を用いることによって達成される。
上記のように調製した細胞膜を、1mlの刺激緩衝液(HBSS 1×+BSA 0.1%+IBMX 0.5mM+HEPES 5mM+MgCl2 10mM+GTP 1nM+GDP 10μM+ATP 100μM(pH7.4))の中に再懸濁した。細胞膜を、白色の384−ウェルのマイクロプレートの中に、1μg/ウェルの最終濃度で分散し、アルファスクリーンcAMP機能アッセイ(EnVision−PerkinElmer)によるcAMPの決定に用いた。細胞膜/抗cAMPアクセプター(Acceptor)ビーズミックス(5μl)および分析された化合物の混合物(100%のDMSOから最終最大の濃度0.01%のDMSOまでに溶解)/PGE2(5μl)を、暗野で30分間室温(22−23℃)でインキュベートした。ビオチン化−cAMPおよびドナービーズ(15μl)を各々のウェルに分散して、競合反応を開始した。暗野でRT(22〜23℃)での1時間のインキュベーションの後、EnVisionプラットフォームを用いてプレートを読み、cAMPレベルを決定した(励起:680nm;発光:520,620nm)。
cAMP標準曲線(濃度範囲は、1×10−6〜1×10−11M(対数間隔))陰性コントロールで(cAMPなし)
陽性コントロール:フォルスコリン10μM
拮抗作用の研究は、PGE2を3nM用いてHEK293細胞膜を刺激して行った。AlphaScreenシグナルは、cAMPの対数濃度の関数としてプロットし、機能的IC50を決定する。IC50値は、直線回帰によって決定する。
化合物E7、E17およびE18の薬物動態を、雄性のHan Wistarラットで研究した。そのラットは、溶液として処方された化合物を用いて静脈内および経口的に(各々の投与経路についてn=3)処理した。ラットには、連続的なサンプリングのために頸静脈カニューレをはめ込んだ。各々のラットに関して完全なプロフィールを得た。血漿抽出物は、特定のおよび感受性のLC−MS/MS生物学的分析方法を用いて定量的に分析した。各々の群における3匹のラットの間の個体間の変動は限られたものであった(薬物動態学的パラメーターについてCVは50%未満)。
静脈内注射後、全ての化合物は400〜2000mlの間におよぶ中程度の分布容積(Vss)を示した。異なる構造に関して幅広いクリアランス値が得られ、これは、低〜中の値(43〜250ml/h)におよんだ。
Claims (29)
- 式(I)の環状アミン化合物:
Aは、
式中
n=0、1または、2であり、
m=0または、1であり、
R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し;
R3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり
R4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
Arは、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただし
ii.a.AがBである場合、R4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ii.b.AはCでありかつmは0であり
ii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。 - Arが、4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の式(I)の環状アミン化合物。
- R1が水素であり、かつR2がメチルであるか、またはR1およびR2の両方が、一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、請求項2に記載の式(I)の環状アミン化合物。
- 請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがBであり、かつ式IBの
n=0、1または、2であり、
R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
R3がHまたは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり、
R4およびR5が独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
Arが、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしR4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。 - Arが、4位にフッ素、シアノおよびトリフルオロメチルから選択されるもの有するフェニルである、請求項4に記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- R1およびR2がメチルであるか、または一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項4または5に記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- R3が水素である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- R4およびR5が独立して、水素、フッ素、メチルから選択されるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項4〜7のいずれかに記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- nが1であり、かつR4およびR5が独立して、水素、フッ素、メチルから選択される、請求項4〜8のいずれかに記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- nが2であり、かつArが、4位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項4〜8のいずれかに1項に記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- nが2であり、R4およびR5の両方がフッ素であるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項4〜8のいずれかに1項に記載の式(IB)の環状アミン化合物。
- 請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがCであり、かつ式ICの化合物
m=0または、1であり
R1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
R3がHもしくは直鎖もしくは分岐した(C1−3)アルキルであり、
Arが、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしmが0である、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。 - Arが4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有しているフェニルである、請求項12に記載の式(IC)の環状アミン化合物。
- R1およびR2が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項12または、13に記載の式(IC)の環状アミン化合物。
- R3が水素またはメチルである、請求項12〜14のいずれか1項に記載の式(IC)の環状アミン化合物。
- mが0であり、かつArが、4位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項12〜15のいずれか1項に記載の式(IC)の環状アミン化合物。
- 請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがDであり、式(ID)の化合物
m=0または1であり、
R1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
R3がHもしくは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり、
Arが、
−フェニルであって:
i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、または
ii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしmが1である、フェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。 - Arが4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニルである、請求項17に記載の式(ID)の環状アミン化合物。
- R1およびR2が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項17または、18に記載の式(ID)の環状アミン化合物。
- R3が水素またはメチルである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の式(ID)の環状アミン化合物。
- mが1であり、かつArが4位で、フッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の式(ID)の環状アミン化合物。
- 請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがEであり、かつ式(IE)の化合物
R1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
R3がHもしくは直鎖もしくは分岐したC1−3アルキルであり、
Arが、
−3位または、4位にハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニル、
−5員の芳香族複素環であって、1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または
−6員の芳香族複素環であって、1〜3個のNを含んでいる芳香族複素環である。 - Arが、4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有するフェニルである、請求項22に記載の式(IE)の環状アミン化合物。
- R1が水素であり、かつR2がメチルであるか、またはR1およびR2の両方が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項22または23に記載の式(IE)の環状アミン化合物。
- R3が水素またはメチルである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の式(IE)の環状アミン化合物。
- リチウム(R)−4−(1−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)
ベンゾエート
4−(1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)シクロプロピル)
安息香酸
4−((1S)−1−(6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボキサミド)エチル)
安息香酸
4−((1S)−1−(4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)
安息香酸
4−((S)−1−((R)−4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)エチル)
安息香酸
(R)−4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)
シクロプロピル)安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)
安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)
安息香酸
4−(1−(4,4−ジフルオロ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−2−カルボキサミド)シクロプロピル)
安息香酸
4−(1−(3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−((1S)−1−((3R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキサミド)エチル)安息香酸
リチウム4−((S)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド)エチル)ベンゾエート
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸
4−(1−((1R,3R,5R)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸からなる群より選択される、請求項1に記載の環状アミン化合物。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための請求項1〜26のいずれか1項に記載の式(I)の環状アミン化合物。
- 急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、炎症関連の障害、変形性関節症および関節リウマチから選択される障害の処置における使用のための請求項1〜26のいずれか1項に記載の式(I)の環状アミン化合物。
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