KR20230107228A - Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료 - Google Patents

Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20230107228A
KR20230107228A KR1020237015423A KR20237015423A KR20230107228A KR 20230107228 A KR20230107228 A KR 20230107228A KR 1020237015423 A KR1020237015423 A KR 1020237015423A KR 20237015423 A KR20237015423 A KR 20237015423A KR 20230107228 A KR20230107228 A KR 20230107228A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
therapy
alkyl
administration
administered
cancer
Prior art date
Application number
KR1020237015423A
Other languages
English (en)
Inventor
마키 곤도
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20230107228A publication Critical patent/KR20230107228A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는 유효한 암 치료법을 제공하는 데에 있다. 표준 치료와 EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질(예컨대 항PD-1 항체 등)을 조합한 암 치료법을 제공한다. 본 발명의 치료법은 암 치료에 유용하다.

Description

EP4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
본 개시는 표준 치료와 EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료법 등에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는, 아라키돈산 캐스케이드 중의 대사 산물로서 알려져 있으며, 세포 보호 작용, 자궁 수축 작용, 동통 역치의 저하 작용, 소화관의 연동 운동 촉진 작용, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 갖고 있다는 것이 알려져 있다.
최근의 연구 중에서, PGE2 수용체에는 각각 역할이 다른 서브타입이 존재한다는 것을 알게 되었다. 현시점에서 알려진 서브타입은 크게 나눠 4개 있으며, 각각 EP1, EP2, EP3, EP4라고 불린다(비특허문헌 1).
이들 서브타입 중, EP4 수용체는, 대식세포로부터의 MCP-1 산생 억제, 림프구로부터의 TNF-α, IL-2 및 IFN-γ 산생 억제, 그리고 IL-10 산생 증강에 의한 항염증, 혈관 확장, 혈관 신생, 탄성선유 형성 억제, MMP-9 발현 제어에 관여하고 있다고 생각되고 있다. 또한, EP4 수용체는, 골수(Myeloid) 유래의 면역 억제 세포(Myeloid Derived Suppressor Cells), 제어성 T 세포 및 내츄럴 킬러 세포를 통한 암 면역 제어에도 관여하고 있다고 생각되고 있다.
이와 같은 점에서, EP4 수용체에 강하게 결합하여 길항 작용을 갖는 화합물은, EP4 수용체의 활성화에 의한 질환, 예컨대 뼈 질환, 암, 전신성육아종, 면역 질환, 알러지, 아토피, 천식, 치조농루, 치육염, 치주병, 알츠하이머, 가와사키병, 열상, 다장기부전, 만성두통, 동통, 혈관염, 정맥부전, 정맥류, 동맥류, 대동맥류, 치루, 요붕증, 스트레스, 자궁내막증, 자궁선근증, 신생아동맥관개존증, 담석증 등의 질환 치료에 유용하다고 생각된다(비특허문헌 2-7).
특허문헌 1에는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 EP4 길항 작용을 가지며, 암 치료약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다(특허문헌 1 참조).
한편, 암 세포나 암의 미소 환경에는, 암에 대한 면역 응답을 방해하는 여러 가지 면역 체크포인트 분자가 존재한다. 면역 체크포인트 저해 물질은, 면역 억제 기구를 해제하여, 암에 대한 면역 반응을 활성화하는 새로운 치료법이며, 이미 면역 체크포인트 저해 물질로서 항CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) 항체의 이필리무맙(ipilimumab)이나 항PD-1(programmed cell death-1) 항체의 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 등이 국내외에서 승인을 얻어, 암 치료에서 사용되고 있다.
특허문헌 2에는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 면역 체크포인트 저해 물질을 조합하는 것이 암 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다(특허문헌 2 참조).
치유 절제 불능의 진행·재발의 결장·직장암의 주된 치료로서는 약물 요법이며, 불화피리미딘계 항악성종양제, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 등을 이용한 표준 치료가 있고, 그 하나에 XELOX 및 베바시주맙의 병용(이하, 「XELOX+베바시주맙 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.)이 있다.
또한, 원격 전이를 갖는 절제 불능의 췌장암의 주된 치료로서는 약물 요법이며, 표준 요법으로서 플루오로우라실(5-FU)을 포함하는 레지멘(regimen)을 옥살리플라틴 및 이리노테칸과 병용하는 FOLFIRINOX 요법(이하, 「FFX 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.), FFX 요법으로부터 독성 경감을 기대하여, 플루오로우라실의 급속 투여를 생략하고, 이리노테칸을 감량한 modified FOLFIRINOX 요법(이하, 「mFFX 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.) 혹은 젬시타빈 및 납파클리탁셀의 병용(이하, 「GnP 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.)이 있다.
또한, IV기 또는 재발의 비소세포폐암의 주된 치료로서는 약물 요법이며, 표준 요법으로서 도세탁셀 및 라무시루맙의 병용 요법(이하, 「DTX+RAM 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.) 혹은 도세탁셀 요법(이하, 「DTX 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.)이 있다.
이들 치료법에 있어서 일정한 효과가 인정되지만, 더욱 생존 기간의 연장을 가져오는 치료에 대한 미충족 수요가 존재한다.
특허문헌 1: WO2016/111347 특허문헌 2: WO2018/008711
비특허문헌 1: 저널 오브 리피드 메디에이터즈 앤드 셀 시그널링(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling), 제12권, 379-391 페이지, 1995년 비특허문헌 2: 파마콜로지컬 리뷰즈(Pharmacological Reviews), 제65권, 1010-1052 페이지, 7월, 2013년 비특허문헌 3: 제105회 미국암연구회의(American Association for Cancer Research(AACR)), 요지 번호: LB-265, 프레젠테이션 표제: ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth, 프레젠테이션 일시: 2014년 4월 8일 비특허문헌 4: 페브스 레터즈(FEBS Letters), 제364권, 339-341 페이지, 1995년 비특허문헌 5: 캔서 사이언스(Cancer Science), 제105권, 1142-1151 페이지, 2014년 비특허문헌 6: 캔서 리서치(Cancer Research), 제70권, 1606-1615 페이지, 2010년 비특허문헌 7: 캔서 리서치(Cancer Research), 제62권, 28-32 페이지, 2002년
본 발명의 과제는 암(예컨대 대장암, 췌장암, 폐암)의 새로운 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 표준 치료에 EP4 수용체 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 병용하는 것이 유효한 암 치료법으로 될 수 있다는 것, 또한 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 환자에게, 추가로 EP4 수용체 길항약 또는 EP4 수용체 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질을 투여하는 것이 유효한 암 치료법으로 될 수 있다는 것을 알아냈다(양쪽 치료법을 합쳐서 본 발명의 치료법이라고 약기하는 경우가 있다.).
따라서, 어느 양태에서는,
[1] 표준 요법((i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제, 또는
[2] 표준 요법((i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제,
[3] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제,
[4] 추가로 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 상기 [3]에 기재한 제제, 또는
[5] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자를 대상으로 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제가 제공된다.
본 발명은 새로운 암 치료법을 제공한다.
도 1은 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암 환자를 대상으로, 후술하는 화합물 A, 니볼루맙과 XELOX+베바시주맙 요법을 병용할 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 평가하는 다시설 공동 비맹검 비대조 시험의 개요를 도시한다.
도 2는 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암을 대상으로, 수술 전 화학 방사선 요법 후의 수술 전 보조 요법으로서, 후술하는 화합물 A, 니볼루맙을 병용할 때의 안전성, 유효성 및 약물 동태를 평가하는 다시설 공동 비맹검 비대조 시험의 개요를 도시한다.
도 3은 원격 전이를 갖는 췌장암 환자를 대상으로, 후술하는 화합물 A, 니볼루맙과 mFFX 요법 혹은 GnP 요법을 병용할 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 평가하는 다시설 공동 비맹검 비대조 시험의 개요를 도시한다.
도 4는 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법에 불응의 진행성 또는 재발의 비소세포폐암 환자를 대상으로, 후술하는 화합물 A, 니볼루맙과 도세탁셀 및 라무시루맙 요법을 병용할 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 평가하는 다시설 공동 비맹검 비대조 시험의 개요를 도시한다.
(1) EP4 길항약
본 발명에 있어서, EP4 길항약은, EP4 길항 작용을 갖는 화합물이라면 특별히 한정되지 않지만, 일 실시형태에 있어서, WO2016/111347에 기재된 일반식 (I):
Figure pct00001
(식 중,
R1은 COOR8, 테트라졸, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 또는 히드록삼산을 나타내고,
R8은 수소 원자, C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고,
R8-1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-10 탄소환 또는 3-10원 복소환을 나타내며, 각각의 상기 C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐 또는 니트릴(「-CN」을 나타낸다; 이하 동일)로 치환되어 있어도 좋고,
L1은 C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌 또는 C2-5 알키닐렌을 나타내고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -O(C1-4 할로알킬), -S(C1-4 할로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)SO2(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -NR17R17, 니트로, 니트릴, 수산기, 알데히드(포르밀을 나타낸다; 이하 동일) 또는 카르복실을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
상기 R2에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
X1은 CR6 또는 질소 원자를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 R2를 나타내고,
X2는 CR7 또는 질소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자, R2 또는 -L3-R9를 나타내고, L3은 메틸렌, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자를 나타내고, R9는 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환을 나타내고,
L2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-를 나타내고,
R3은 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
R4는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 나타내고,
X3은 메틸렌, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자 또는 NR10을 나타내고, R10은 C1-4 알킬, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬) 또는 -SO2(C1-4 알킬)을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
ring은 벤젠환 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R5는 (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, (3) 카르복실, (4) 니트릴, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 탄소환 또는 (13) 4-10원 복소환을 나타내고, 상기 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환은 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R11은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 4-6원 복소환을 나타내고, R11은 1∼3개의 R13으로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R13이 복수인 경우, R13은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R13은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR20R21, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내고,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
R12는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내며, 상기 C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋고,
R14는 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고, 상기 C1-6 알킬은 1∼3개의 R19로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R19가 복수인 경우, R19는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R19는 C1-4 알콕시, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
상기 R19에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R15는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고,
R16은 수산기 또는 C1-4 알콕시를 나타내고,
R17은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고,
R18은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, (C1-4 알킬)SO2-, 4-6원 복소환, (C1-4 알킬)NH- 또는 (C1-4 알킬)2N-을 나타내고,
상기 R18에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
m은 1∼4의 정수를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내고, p는 0∼2의 정수를 나타내고, q는 0∼6의 정수를 나타내고, r은 0∼6의 정수를 나타내고, s는 0∼4의 정수를 나타내며, t는 0∼2의 정수를 나타내고,
단, p, q, r 및 s가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
또한, EP4 길항약의 다른 양태로서, AN0025, E7046, IK-007, RMX-1002, 그래피프란트, AAT-007, CR6086, INV-1120, BYD-001, TT-038, DT095895, P-001, ER-819762, MK-2894, MF498, evatanepag, CJ-042794, EP4A, BGC201531, CJ-023423, GW627368, AH23848, DT-9081, 또는 WO2001/062708, WO2002/020462, WO2002/032900, WO2002/050031, WO2002/050032, WO2002/050033, WO2002/016311, WO2003/086390, WO2003/087061, WO2003/099857, WO2003/016254, WO2005/021508, WO2004/067524, WO2005/037812, WO2005/061475, WO2005/105732, WO2005/105733, WO2006/122403, WO2007/121578, WO2008/017164, WO2008/104055, WO2008/116304, WO2008/123207, WO2007/143825, WO2009/005076, WO2009/139373, WO2010/019796, WO2010/034110, WO2012/039972, WO2012/043634, WO2012/076063, WO2012/103071, WO2013/004290, WO2013/096496, WO2013/096501, WO2013/101733, WO2013/101598, WO2014/004229, WO2014/004230, WO2014/086739, WO2014/126746, WO2014/186218, WO2014/200075, WO2015/094902, WO2015/094912, WO2015/091475, WO2015/113057, WO2015/147020, WO2016/021742, WO2016/088903, WO2017/014323, WO2017/066633, WO2017/085198, WO2018/195123, WO2018/195123, WO2018/210987, WO2018/210988, WO2018/210992, WO2018/210994, WO2018/210995, WO2018/216640, WO2019/038156, WO2019/245590, WO2019/101171, WO2019/152982, WO2019/166022, CN108929281, WO2020/012305, WO2020/014465, WO2020/151566, WO2020/160075 또는 WO2020/161275에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 알킬」이란, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소부틸이다.
본 발명에 있어서, 「C1-3 알킬」이란, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
본 발명에 있어서, 「C1-5 알킬렌」이란, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌이다.
본 발명에 있어서, 「C2-5 알케닐렌」이란, 예컨대 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌 및 4-펜테닐렌 등이다.
본 발명에 있어서, 「C2-5 알키닐렌」이란, 예컨대 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌 및 4-펜티닐렌 등이다.
본 발명에 있어서, 「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 알콕시」란, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, tert-부톡시, 이소부톡시 등이다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 알킬티오」란, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, tert-부틸티오, 이소부틸티오 등이다.
본 발명에 있어서, 「C2-4 알케닐」이란, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 등이다.
본 발명에 있어서, 「C2-4 알키닐」이란, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 등이다.
본 발명에 있어서, 「C1-4 할로알킬」이란, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬을 나타내며, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,2-디브로모-1,2,2-트리플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 1-플루오로프로필, 1-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3,3-트리플루오로프로필, 1,3,3-트리플루오로프로필, 1,2,2-트리플루오로프로필, 1,1,2-트리플루오로프로필, 1,1,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 3-플루오로부틸, 3-클로로부틸, 2-플루오로부틸, 2-클로로부틸, 1-플루오로부틸, 1-클로로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 2,3-디플루오로부틸, 1,3-디플루오로부틸, 1,2-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 3,3,3-트리플루오로부틸, 2,3,3-트리플루오로부틸, 1,3,3-트리플루오로부틸, 1,2,2-트리플루오로부틸, 1,1,2-트리플루오로부틸, 1,1,3-트리플루오로부틸, 1,1,2,2-테트라플루오로부틸 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로부틸 등이다.
본 발명에 있어서, 「산화되어 있어도 좋은 황 원자」란, 황(S), 술폭시드(S(O)) 및 술폰(SO2)을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「4-10원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 4-10원의 단환 또는 2환식 복소환을 의미하며, 예컨대 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조디옥솔, 벤조옥사티올, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피디린, 테트라히드로피디린, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 테트라히드로트리아졸로피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디옥사인단, 벤조디옥산, 티오크로만, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조옥사티인, 크로만, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피디린, 이미다조피리미딘, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피롤로피리다진, 이미다조피라진, 피라졸로피디린, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리딘 및 디히드로피리도옥사진환 등이다.
본 발명에 있어서, 「3-10원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 3-10원의 단환 또는 2환식 복소환을 의미하며, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란 및 상기 「4-10원 복소환」에서 기재한 복소환 등이다.
본 발명에 있어서, 「5-10원 방향족 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5-10원의 단환 또는 2환식 방향족 복소환을 의미하며, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린 및 신놀린환 등이다.
본 발명에 있어서, 「5-6원 단환식 방향족 복소환」이란, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 및 티아디아졸환 등이다.
본 발명에 있어서, 「C4-10 탄소환」이란, C4∼10의 단환 또는 2환식 탄소환을 의미하며, 예컨대 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 퍼히드로나프탈렌환 등이다.
본 발명에 있어서, 「C3-10 탄소환」이란, C3∼10의 단환 또는 2환식 탄소환을 의미하며, 예컨대 시클로프로판 및 상기 「C4-10 탄소환」에서 기재한 탄소환 등이다.
본 발명에 있어서, 「C1-6 알킬」이란, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 2-메틸-2-에틸프로필, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸 등이다.
본 발명에 있어서, 「C3-6 시클로알킬」이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
본 발명에 있어서, 「4-6원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 4-6원의 단환식 복소환을 의미하며, 예컨대 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 및 티아디아졸환 등이다.
본 발명에 있어서, R1로서 바람직하게는 COOR8이다.
본 발명에 있어서, R8로서 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R8-1로서 바람직하게는 C1-4 알킬, 벤젠 또는 피리딘이며, 상기 벤젠 및 피리딘은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐 또는 니트릴로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, L1로서 바람직하게는 C1-5 알킬렌 또는 C2-5 알케닐렌이며, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 프로필렌이다.
본 발명에 있어서, R2로서 바람직하게는 불소이다.
본 발명에 있어서, X1로서 바람직하게는 CR6이다.
본 발명에 있어서, R6으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 불소이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, X2로서 바람직하게는 CR7이다.
본 발명에 있어서, R7로서 바람직하게는 불소, 니트릴, -CH2R9 또는 -OR9이며, 보다 바람직하게는 니트릴이다.
본 발명에 있어서, R9로서 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환이며, 상기 4-10원 복소환으로서 바람직하게는 5-10원 방향족 복소환이고, 보다 바람직하게는 5-10원 함질소 방향족 복소환(예컨대 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 이미다조피디린, 이미다조피리미딘, 이미다조피라진, 피라졸로피디린, 피라졸로피리미딘 등)이다.
본 발명에 있어서, L2로서 바람직하게는 -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, 또는 -SO2NH-이며, 보다 바람직하게는 -NHCO- 또는 -CONH-이고, 특히 바람직하게는 -NHCO-이다.
본 발명에 있어서, R3으로서 바람직하게는 불소이다.
본 발명에 있어서, R4로서 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.
본 발명에 있어서, X3으로서 바람직하게는 메틸렌 또는 산소 원자이며, 보다 바람직하게는 산소 원자이다.
본 발명에 있어서, R10으로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
본 발명에 있어서, ring으로서 바람직하게는 벤젠, 티오펜 또는 피라졸환이며, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.
본 발명에 있어서, R5로서 바람직하게는 -CONHR11, 불소, 메톡시, 벤젠환 또는 4-10원 복소환이며, 상기 4-10원 복소환으로서 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 옥사디아졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피디린, 피롤로피리딘 또는 디히드로피리도옥사진환이다.
본 발명에 있어서, R11로서 바람직하게는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 피란, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘환이며, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬이다.
본 발명에 있어서, R13으로서 바람직하게는 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR20R21, 벤젠, 옥세탄, 피리딘, 피라졸 또는 옥사졸환이며, 보다 바람직하게는 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 옥세탄, 수산기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 벤젠, 피리딘, 피라졸 또는 옥사졸환이다.
본 발명에 있어서, R20으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.
본 발명에 있어서, R21로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.
본 발명에 있어서, R12로서 바람직하게는 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환이다. 상기 4-6원 복소환으로서 바람직하게는 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 또는 티아디아졸환이다. 상기 4-6원 복소환은 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, R14로서 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, 벤젠 또는 벤질이다.
본 발명에 있어서, R19로서 바람직하게는 메톡시, -CONHCH3, -CON(CH3)2, 옥사졸, 티아졸, 피라졸 또는 피리딘환이다.
본 발명에 있어서, R15로서 바람직하게는 메틸, 시클로프로필 또는 벤젠이다.
본 발명에 있어서, R16으로서 바람직하게는 수산기이다.
본 발명에 있어서, R17로서 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.
본 발명에 있어서, R18로서 바람직하게는 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, 메틸술포닐, 피리딘, 디메틸아미노이다.
본 발명에 있어서, m으로서 바람직하게는 1∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.
본 발명에 있어서, n으로서 바람직하게는 0∼1의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.
본 발명에 있어서, p로서 바람직하게는 0이다.
본 발명에 있어서, q로서 바람직하게는 0이다.
본 발명에 있어서, r로서 바람직하게는 0∼4의 정수이며, 보다 바람직하게는 0∼2의 정수이다.
본 발명에 있어서, s로서 바람직하게는 0∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명에 있어서, t로서 바람직하게는 0∼2의 정수이다.
본 발명에 있어서, X3a로서 바람직하게는 산소 원자이다.
본 발명에 있어서, na로서 바람직하게는 0∼1의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.
본 발명에 있어서, qa로서 바람직하게는 0이다.
본 발명에 있어서, ra로서 바람직하게는 0∼2의 정수이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로서 바람직하게는 상기한 ring, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8-1, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, L1, L2, L3, X1, X2, X3, m, n, p, q, r, s 및 t의 각각의 바람직한 정의의 조합이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 바람직하게는 일반식 (I-a)
Figure pct00003
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 보다 바람직하게는 일반식 (I-1)
Figure pct00004
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, X3a는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 양태로서 보다 바람직하게는 일반식 (I-b)
Figure pct00005
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 더욱 바람직하게는 일반식 (I-c)
Figure pct00006
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 또 바람직하게는 일반식 (I-d)
Figure pct00007
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 더욱 또 바람직하게는 일반식 (I-e)
Figure pct00008
(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 특히 바람직하게는 일반식 (I-2)
Figure pct00009
(식 중, R2a는 할로겐을 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 가장 바람직하게는 일반식 (I-4)
Figure pct00010
(식 중, R2a는 할로겐을 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 추가적인 다른 양태로서 보다 바람직하게는 일반식 (I-f)
Figure pct00011
(식 중, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 더욱 바람직하게는 일반식 (I-g)
Figure pct00012
(식 중, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 또 바람직하게는 일반식 (I-h)
Figure pct00013
(식 중, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 더욱 또 바람직하게는 일반식 (I-i)
Figure pct00014
(식 중, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 특히 바람직하게는 일반식 (I-3)
Figure pct00015
(식 중, R2a는 할로겐을 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이며, 가장 바람직하게는 일반식 (I-5)
Figure pct00016
(식 중, R2a는 할로겐을 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고, R5a는 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋은, C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이고, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋으며, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에 있어서, 상기한 일반식 (I-a), 일반식 (I-b), 일반식 (I-c), 일반식 (I-d), 일반식 (I-e), 일반식 (I-f), 일반식 (I-g), 일반식 (I-h), 일반식 (I-i) 및 일반식 (I-1)의 군에서 선택되는 일반식에 있어서, 각각 독립적으로 바람직하게는 L1이 프로필렌이고, L2가 -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-이다. 보다 바람직하게는 L1이 프로필렌이고, L2가 -NHCO- 또는 -CONH-이다. 더욱 바람직하게는 L1이 프로필렌이고, L2가 -NHCO-이다.
본 발명에 있어서, 상기한 일반식 (I-2), 일반식 (I-3), 일반식 (I-4) 및 일반식 (I-5)의 군에서 선택되는 일반식에 있어서, 각각 독립적으로 바람직하게는 L1이 프로필렌이다.
본 발명에 있어서, EP4 길항약으로서 보다 바람직하게는 WO2016/111347의 실시예에 기재된 화합물 또는 그의 염이다. 더욱 바람직하게는
(1) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(2) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시클로프로필메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(3) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(4) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메틸-2-프로판일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(5) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-메톡시-2-프로판일]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(6) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(7) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(8) 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(9) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로펜틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(10) 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-부탄일카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]-4-시아노페닐}부탄산,
(11) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(12) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(13) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(14) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리다지닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(15) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로부틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(16) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-메틸-2-프로판일)-1H-피라졸-4-일]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(17) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(18) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(19) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-에톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산, 또는
(20) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(에틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(21) 4-[4-시아노-2-({[(1R,2R)-6'-(메틸카르바모일)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(22) 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(23) 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(24) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(25) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(26) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(27) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(28) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(29) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-메톡시-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(30) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-메톡시-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(31) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,3S)-5-(메틸카르바모일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(32) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(33) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-3',3'-디메틸-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 또는
(34) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-3',3'-디메틸-6'-(메틸카르바모일)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이다.
또는, 본 발명에 있어서, EP4 길항약으로서 바람직하게는
(1) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(2) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(3) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(4) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(5) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(6) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(7) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-피리다지닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(8) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(9) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(10) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(11) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(12) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-메틸-3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(13) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,
(14) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(15) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(16) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(17) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(18) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리다지닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,
(19) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,3S)-5-(3-피리디닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 또는
(20) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-3',3'-디메틸-6'-(3-피리디닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이다.
특히 바람직하게는 이하의 구조식
Figure pct00017
로 표시되는 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우가 있다.) 또는 그의 염이다. 여기서, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산은, 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산이라고 명명되는 경우도 있다. 화합물 A는 공지된 방법, 예컨대 WO2016/111347의 실시예 2-13에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
특히 바람직하게는 이하의 구조식
Figure pct00018
로 표시되는 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산(이하, 화합물 B라고 약기하는 경우가 있다.) 또는 염이다. 화합물 B는 공지된 방법, 예컨대 WO2016/111347의 실시예 2-2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기 등에는 직쇄인 것 및 분기쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 부제 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성(旋光性)을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에서는 호변 이성에 의한 이성체도 전부 포함한다.
본 발명에서는, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 것과 같이 기호
Figure pct00019
는 지면의 반대쪽(즉 α- 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00020
는 지면의 앞쪽(즉 β- 배치)에 결합하고 있음을 나타내고,
Figure pct00021
는 α- 배치와 β- 배치의 임의의 혼합물임을 나타낸다.
[염]
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 염으로 변환된다.
염으로서는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
염은 수용성인 것이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대 산 부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염 또는 아민염 등을 들 수 있다.
산 부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 또는 글루콜산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
알칼리 금속염으로서는 예컨대 칼륨 및 나트륨 등과의 염을 들 수 있다.
알칼리 토류 금속염으로서는 예컨대 칼슘 및 마그네슘 등과의 염을 들 수 있다.
암모늄염으로서는 예컨대 테트라메틸암모늄 등과의 염을 들 수 있다.
아민염으로서는 예컨대 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌 및 N-메틸-D-글루카민 등과의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 이용되는 화합물은 임의의 방법으로 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 염은, 용매화하지 않은 형태로 존재하여도 좋고, 물, 에탄올 등의 약학적으로 허용할 수 있는 용매와 용매화한 형태로 존재하여도 좋다. 용매화물로서 바람직하게는 수화물이다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 적절한 공결정형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정형성제와 형성되는, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 전형적으로 2종 이상의 다른 분자가 이온 결합과는 다른 분자간 상호작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체라도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대 융해 결정화에 의헤, 용매로부터의 재결정에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 조제할 수 있다. 적당한 공결정형성제에는 WO2006/007448에 기재된 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 언급은, 전부 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드체, 그 용매화물(예컨대 수화물) 혹은 그 공결정, 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 N-옥사이드체, 그 용매화물(예컨대 수화물) 혹은 그 공결정을 포함한다.
즉, 본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 용매화물(예컨대 수화물), 그 N-옥사이드체 혹은 그 공결정, 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 N-옥사이드체, 그 용매화물(예컨대 수화물) 혹은 그 공결정을 포함한다.
[프로드러그]
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 프로드러그로서 투여할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등)을 들 수 있고; 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비 수화물의 어느 것이라도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은, 생리적 조건으로 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이라도 좋다.
또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 구성하는 각 원자는, 그 동위 원소(예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등) 등으로 치환되어 있어도 좋다.
[본 발명에 이용되는 화합물의 제조 방법]
본 발명에 있어서 EP4 길항약은 공지된 방법, 예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 WO2016/111347에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[제제 및 투여 방법]
본 발명에 있어서 EP4 길항약은, 통상 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 다음에, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는, 유효 성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 보이지 않고, 무해하며, 유효 성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높인다, 제제화를 쉽게 한다, 품질의 안정화를 도모한다, 또는 사용성을 향상시킨다 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는 약쿠지닛뽀사 2016년 간행 「의약품첨가물사전 2016」(일본의약품첨가제협회 편집) 등에 기재되어 있는 것과 같은 물질을 적절하게 목적에 따라서 선택하면 된다.
투여에 이용되는 제형으로서는, 예컨대 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구액제, 시럽제, 경구젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석 용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용(耳科用) 제제(예: 점이제 등), 비과용(鼻科用) 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 장주제(腸注劑) 등), 질용 제제(예: 질정, 질용 좌제 등) 및 피부용 제제(예: 외용고형제, 외용액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첨부제 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 EP4 길항약의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회에 1 ng에서부터 1000 ㎎의 범위에서 1일 1회부터 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당 1회에 0.1 ng에서부터 100 ㎎의 범위에서 1일 1회부터 수회 비경구 투여하거나, 또는 1일 1시간부터 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 물론 상기한 것과 같이, 투여량은 다양한 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.
어느 일 양태로서, 화합물 A를 사용하는 경우, 투여량의 일 양태는, 1회에 약 1∼100 ㎎을 1일 1∼3회 경구 투여, 바람직하게는 1회 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎ 또는 100 ㎎을 1일 1∼3회 경구 투여, 더욱 바람직하게는 1회 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎을 1일 1∼3회 경구 투여, 더욱 바람직하게는 1일 1회 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여, 보다 바람직하게는 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여한다.
(2) 면역 체크포인트 저해 물질
본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 분자는, 억제성 공동 신호를 전달함으로써 면역 억제 기능을 발휘하는 분자를 의미한다. 면역 체크포인트 분자로서는, CTLA-4, PD-1, PD-L1(programmed cell death-ligand 1), PD-L2(programmed cell death-ligand 2), LAG-3(Lymphocyte activation gene 3), TIM3(T cell immunoglobulin and mucin-3), BTLA(B and T lymphocyte attenuator), B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR(adenosine A2a receptor), KIR(killer inhibitory receptor), VISTA(V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation), IDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase), ArginaseI, TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain), CD115 등이 알려져 있지만(Nature Reviews Cancer, 12, 252-264 페이지, 2012년, Cancer Cell, 27, 450-461 페이지, 2015년을 참조), 정의에 일치하는 기능을 갖는 분자라면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 면역 체크포인트 저해 물질은 면역 체크포인트 분자의 기능을 저해하는 물질이다. 면역 체크포인트 저해 물질로서는, 면역 체크포인트 분자의 기능(시그널)을 억제할 수 있는 물질이라면 특별히 한정되지 않는다.
면역 체크포인트 저해 물질로서는, 예컨대 항PD-1 항체(예컨대 니볼루맙, 세미플리맙(REGN-2810), 펨브롤리주맙(MK-3475), 스파르탈리주맙(PDR-001), 티스렐리주맙(BGB-A317), AMP-514(MEDI0680), 도스탈리맙(ANB011/TSR-042), 토리팔리맙(JS001), 캄렐리주맙(SHR-1210), 제놀림주맙(CBT-501), 신틸리맙(IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, 레티판리맙(MGA012), 발스틸리맙(AGEN2034), CS1003, 세르플루리맙(HLX10), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, 젭타놀리맙(GB226), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, 부디갈리맙(ABBV181), 프롤골리맙(BCD-100), 사산리맙(PF-06801591), CX-188, 세트렐리맙(JNJ-63723283) 및 짐베렐리맙(AB122) 등), 항PD-L1 항체(예컨대 아테졸리주맙(RG7446/MPDL3280A), 아벨루맙(PF-06834635/MSB0010718C), 더발루맙(MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, 엔바폴리맙(KN035), 로다폴리맙(LY3300054), HLX20, SHR-1316, CS1001(WBP3155), MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502(TQB2450), JS003 및 CX-072 등) 또는 항CTLA-4 항체(예컨대 이필리무맙(MDX-010), 잘리프렐리맙(AGEN1884) 및 트레멜리무맙 등), 항PD-L2항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대 AMP-224), 항Tim-3 항체(예컨대 MBG453), 항LAG-3 항체(예컨대 BMS-986016, LAG525), 항KIR 항체(예컨대 리릴루맙) 등이다. 또한, 상기 기지의 항체의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDRs) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체도 면역 체크포인트 저해 물질의 일 양태이다. 예컨대 항PD-1 항체의 추가적인 일 양태로서는, 예컨대 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDRs) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 저해 물질로서 바람직하게는 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 및 항CTLA-4 항체이며, 더욱 바람직하게는 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체이다. 항PD-1 항체로서 바람직하게는 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 신틸리맙 및 캄렐리주맙이고, 항PD-L1 항체로서 바람직하게는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 BMS-936559이고, 항CTLA-4 항체로서 바람직하게는 이필리무맙 및 트레멜리무맙이다. 또한, 항PD-1 항체로서 보다 바람직하게는 니볼루맙, 세미플리맙 및 펨브롤리주맙이며, 더욱 바람직하게는 니볼루맙이다. 본 발명에 있어서 면역 체크포인트 저해 물질로서 바람직하게는 항PD-1 항체이며, 더욱 바람직하게는 니볼루맙이다.
본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 저해 물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 펨브롤리주맙은 WO2008/156712에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, BMS-936559는 WO2007/005874에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 이필리무맙은 WO2001/014424에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명에서는, 이들 면역 체크포인트 저해 물질 중 어느 1종 또는 임의의 여러 종을 EP4 길항약의 투여 및 표준 요법과 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 조합에 이용되는 면역 체크포인트 저해 물질의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 최적의 원하는 효과를 가져오도록 조정된다.
예컨대 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 1회 약 1∼10 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 약 200∼1200 ㎎을 2∼4주간 간격으로 약 30분간 내지 약 60분간 혹은 약 60분간 이상 걸쳐 정맥내 투여(예컨대 점적 정주)할 수 있다. 여기서, 투여 1회당 체중 환산에 있어서의 투여량으로서 예컨대 1 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 4 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 6 ㎎/㎏, 7 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 9 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏을 들 수 있고, 한편, 투여 1회당 투여량으로서는 예컨대 200 ㎎, 240 ㎎, 250 ㎎, 280 ㎎, 300 ㎎, 320 ㎎, 350 ㎎, 360 ㎎, 400 ㎎, 420 ㎎, 450 ㎎, 480 ㎎, 500 ㎎, 540 ㎎, 560 ㎎, 600 ㎎, 640 ㎎, 700 ㎎, 720 ㎎, 750 ㎎, 800 ㎎, 840 ㎎, 900 ㎎, 1000 ㎎, 1080 ㎎, 1100 ㎎, 1120 ㎎ 또는 1200 ㎎을 들 수 있다. 또한, 투여 간격으로서는 예컨대 2주간, 3주간 또는 4주간을 들 수 있고, 1회의 투여 시간으로서는 예컨대 약 30분간, 약 60분간 또는 약 60분간 이상을 들 수 있다.
면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 니볼루맙의 경우에는 다음의 용법·용량으로 투여하고 있다. 즉, 악성흑색종 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격 또는 1회 2 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 점적 정주 투여하거나 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주한다. 비소세포폐암, 신세포암, 고전적 호지킨림프종, 두경부암, 위암 및 악성흉막중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대 악성흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 요로상피암, MSI-H 또는 dMMR 양성 대장암(12세 이상의 소아 환자도 포함한다.), 위암, 간세포암, 소세포폐암 및 악성흉막중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 혹은 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대 악성흑색종 환자에 대하여, 이필리무맙과의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정주하고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정주하거나, 혹은 니볼루맙으로서 1회 80 ㎎을 3주간 간격으로 4회 점적 정주하고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주하는 경우가 있다. 또한, 예컨대 신세포암 환자 또는 대장암 환자에 대하여, 이필리무맙과의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 3주간 간격으로 4회 점적 정주하고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주하는 경우도 있다.
또한, 동일한 항PD-1 항체인 펨브롤리주맙의 경우에는 다음의 용법·용량으로 투여하고 있다. 즉, 악성흑색종, 비소세포폐암, 고전적 호지킨림프종, 두경부암, MSI-H 혹은 dMMR 양성 고형암 또는 대장암, 요로상피암, 자궁경부암, 원발성종격B세포림프종, 간세포암, 위암 및 머켈세포암의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 200 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대 2세 이상 소아의 고전적 호지킨림프종, MSI-H 혹은 dMMR 양성 고형암 또는 대장암 및 원발성종격B세포림프종의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중)(1회 200 ㎎까지)를 3주간 간격으로 점적 정주 투여한다.
또한, 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체인 아벨루맙의 경우에는, 머켈세포암 및 요로상피암의 각 환자에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 동일한 PD-L1 항체인 아테졸리주맙은, 비소세포폐암, 요로상피암 및 간세포암의 각 환자에게는, 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정주 투여하고, 트리플 네거티브 유방암 환자에게는, 파클리탁셀과의 병용에 있어서, 아테졸리주맙으로서 1회 840 ㎎을 2주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 또한, 동일한 PD-L1 항체인 더발루맙은, 비소세포폐암 및 요로상피암의 각 환자에게는, 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정주하고, 진전형 소세포폐암 환자에게는, 더발루맙으로서 1회 1500 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다.
또한, 항CTLA-4 항체인 이필리무맙의 경우에는, 악성흑색종 환자에 대하여, 단독 혹은 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정주하고, 신세포암 및 MSI-H 또는 dMMR 양성 대장암의 각 환자에게는, 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정주하고, 비소세포폐암 환자에게는, 이필리무맙으로서 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 6주간 간격으로 점적 정주 투여한다.
또한, 본 발명에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질의 투여 형태로서는 비경구 투여가 바람직하고, 비경구 투여로서는 피하 투여, 피내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 등을 들 수 있지만, 피하 투여 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 정맥내 투여이다. 정맥내 투여의 투여 형태로서는 점적 정주가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 용법 용량은 본 발명의 치료법에 있어서도 사용될 수 있다.
(3) XELOX+베바시주맙 요법, 그리고 EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질과의 병용(이하, 본 병용-1이라고 약기하는 경우가 있다.)
본 발명에서의 「XELOX 요법」이란, 카페시타빈 및 옥살리플라틴(L-OHP)의 병용에 의한 암 치료법이다.
본 발명에서의 「XELOX+베바시주맙 요법」이란, 카페시타빈, 옥살리플라틴 및 베바시주맙의 3제 병용에 의한 암 치료법이며, 일 실시형태에 있어서, 베바시주맙 7.5 ㎎/㎏을 약 30∼90분 걸쳐 정맥내 투여하고, 옥살리플라틴 130 ㎎/㎡(체표면적)을 2시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 3주간 간격으로 실시하고, 카페시타빈 1000 ㎎/㎡/회(체표면적 1.36 ㎡ 미만: 1200 ㎎/회, 체표면적 1.36∼1.66 ㎡ 미만: 1500 ㎎/회, 체표면적 1.66∼1.96 ㎡ 미만: 1800 ㎎/회, 체표면적 1.96 ㎡ 이상: 2100 ㎎/회)를 1일 2회로 14일간 경구 투여하고, 7일간 휴약하는 요법이다. 일 양태로서, 상기 XELOX+베바시주맙 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서, 베바시주맙의 투여를 중지, 카페시타빈의 투여량을 투여 개시 용량 및 체표면적에 따라서 1800 ㎎/회, 1500 ㎎/회, 1200 ㎎/회, 900 ㎎/회 혹은 600 ㎎/회로 감량 혹은 중지, 옥살리플라틴을 100 ㎎/㎡(체표면적) 혹은 85 ㎎/㎡(체표면적)로 감량 혹은 중지하여도 좋다. XELOX+베바시주맙 요법의 휴약·감량·재개는 최신 첨부 문서를 참고하여 의사의 판단으로 실시된다.
XELOX+베바시주맙 요법과의 병용에 있어서의 EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서, 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이며, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
XELOX+베바시주맙 요법과의 병용에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
본 병용-1이 적용될 수 있는 암은, 본 병용-1이 효과를 발휘할 수 있는 암이라면 특별히 한정되지 않지만, 일 실시형태에 있어서 대장암이며, 바람직하게는 결장·직장암이다. 더욱 바람직하게는 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암이다.
본 병용-1은 일 실시형태에 있어서 대장암에 대한 치료 이력이 없는 환자에게 투여된다.
본 병용-1에 있어서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 XELOX+베바시주맙 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 먼저 투여한다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질이 투여된 후에 베바시주맙, 옥살리플라틴, 카페시타빈의 순으로 투여한다. 또한, 다른 실시형태로서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 XELOX+베바시주맙 요법을 같은 날에 투여하는 경우, XELOX+베바시주맙 요법을 먼저 실시하여도 좋고, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 동시라도 좋다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약, 면역 체크포인트 저해 물질, 베바시주맙, 옥살리플라틴 및 카페시타빈 투여의 순서는, 별도로 정의되지 않는 한, 어느 약제부터 투여를 개시하여도 좋고, 또한 2 이상의 약제를 동시에 투여하여도 좋다.
(4) 수술 전 화학 방사선 요법 후의 수술 전 보조 요법으로서의 EP4 길항약 또는 같은 요법으로서의 EP4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용(이하, 본 병용-2라고 약기하는 경우가 있다.)
본 발명에 있어서의 「수술 전 화학 방사선 요법」이란, 방사선 조사와 플루오로우라실(5-FU) 혹은 카페시타빈 등의 화학 요법을 조합한 요법이다. 본 발명에 있어서, 바람직하게는 방사선 조사와 카페시타빈 투여의 조합이다.
본 발명에 있어서의 수술 전 화학 방사선 요법은, 일 실시형태에 있어서, 45 Gy/25회의 골반강에의 조사 및 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트(boost) 조사, 그리고 카페시타빈 825 ㎎/㎡(개시 용량은 젤로다(등록상표)정 300의 용법·용량에 기초한다)의 1일 2회 투여이며, 방사선과의 병용으로 방사선의 조사 횟수인 28회의 75%에 상당하는 기간에 카페시타빈의 내복이 이루어지지만(예: 50.4 Gy/28회 조사의 경우, 21일간 또는 조석의 내복으로서 42회 이상의 내복), 환자의 부작용 표현 정도에 따라서 적절하게 감량할 수 있다.
수술 전 화학 방사선 요법 후의 수술 전 보조 요법으로서 사용되는 EP4 길항약으로서의 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 보다 바람직하게는 화합물 A는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이다.
수술 전 화학 방사선 요법 후의 수술 전 보조 요법으로서 사용되는 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
본 병용-2의 일 실시형태는 EP4 길항약의 투여이며, 일 실시형태는 EP4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용 투여이다.
본 병용-2가 적용되는 암으로서는, 본 수술 전 보조 요법이 효과를 발휘할 수 있는 암이라면 특별히 한정되지 않지만, 일 실시형태에 있어서 대장암이고, 바람직하게는 결장·직장암이다. 더욱 바람직하게는 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암이다.
일 실시형태에 있어서, 수술 전 화학 방사선 요법 종료 후의 화상 진단에서 원격 전이가 인정되지 않고, 치유 절제가 가능한 환자에게 투여한다.
일 실시형태에 있어서, 본 수술 전 보조 요법에 있어서 (근치) 절제가 가능하게 되는 환자에게 투여한다.
(5) FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘
본 발명에 있어서의 「FFX 요법」이란, 옥살리플라틴(L-OHP), 이리노테칸염산염 수화물(이리노테칸, CPT-11), 레보폴리네이트 칼슘(레보폴리네이트, l-LV) 및 플루오로우라실(5-FU)의 4제 병용에 의한 암 치료법이며, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡(체표면적)을 2시간 걸쳐 정맥내 투여한 후, 레보폴리네이트 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 레보폴리네이트의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸 180 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 추가로 레보폴리네이트의 투여 종료 후, 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여하고, 추가로, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 2주간 간격으로 실시하는 치료법이다.
상기 FFX 요법의 「감량 레지멘」이란, 상기 FFX 요법에 있어서 투여하는 4제의 어느 한 투여량을 최초의 투여로부터 감량 혹은 그 투여 자체를 중지하거나, 또는 1번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 의해 인정되는 부작용 발현 정도에 따라서 그 후의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서 감량하거나 혹은 4제의 어느 한 투여를 중지하는 처방이다. 그 양태로서, 예컨대 최초의 투여부터 플루오로우라실의 급속 정맥내 투여를 실시하지 않아도 좋고, 옥살리플라틴의 투여량이 65 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 또는 85∼50 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋고, 이리노테칸의 투여량이 150 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡, 90 ㎎/㎡ 또는 180∼90 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋고, 정맥내 지속 투여하는 플루오로우라실의 투여량이 1800 ㎎/㎡, 1200 ㎎/㎡ 또는 2400∼1200 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋다.
또한, 상기 감량 레지멘의 또 하나의 양태로서, 상기 FFX 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 플루오로우라실의 급속 정맥내 투여를 중지하여도 좋고, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 옥살리플라틴의 투여량을 65 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 또는 85∼50 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 옥살리플라틴의 투여를 중지하여도 좋고, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 이리노테칸의 투여량을 150 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡, 90 ㎎/㎡ 또는 180∼90 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 이리노테칸의 투여를 중지하여도 좋고, 정맥내 지속 투여하는 플루오로우라실의 투여량을 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 1800 ㎎/㎡, 1200 ㎎/㎡ 또는 2400∼1200 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 상기 플루오로우라실의 투여를 중지하여도 좋다.
또한, modified FOLFIRINOX 요법(mFFX 요법)으로서 인지되고 있는 상기 감량 레지멘의 다른 양태는, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡(체표면적)를 2시간 걸쳐 정맥내 투여한 후, 레보폴리네이트 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 레보폴리네이트 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸 150 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 추가로 레보폴리네이트 투여 종료 후, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 2주간 간격으로 실시하는 치료법이다.
상기 mFFX 요법의 추가적인 감량 레지멘으로서, 예컨대 최초의 투여부터 옥살리플라틴의 투여량이 65 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 또는 85∼50 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋고, 이리노테칸의 투여량이 140 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡ 또는 140∼120 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋고, 정맥내 지속 투여하는 플루오로우라실의 투여량이 2400 ㎎/㎡, 1800 ㎎/㎡, 1200 ㎎/㎡ 또는 2400∼1200 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량이라도 좋다.
또한, 상기 mFFX 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한의 투여에 있어서, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 옥살리플라틴의 투여량을 65 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡ 또는 85∼50 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 옥살리플라틴의 투여를 중지하여도 좋고, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 이리노테칸의 투여량을 120 ㎎/㎡, 90 ㎎/㎡ 또는 150∼90 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 이리노테칸의 투여를 중지하여도 좋고, 정맥내 지속 투여하는 플루오로우라실의 투여량을 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 1800 ㎎/㎡, 1200 ㎎/㎡ 또는 2400∼1200 ㎎/㎡ 사이의 임의의 투여량으로 감량 또는 상기 플루오로우라실의 투여를 중지하여도 좋다.
또한, 상기 FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)의 일련의 투여 간격을 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 일시적으로 혹은 계속적으로 3주간 간격 또는 4주간 간격으로 설정하여도 좋다. FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)의 휴약·감량·재개는 최신 첨부 문서를 참고하여 의사의 판단으로 실시된다.
(6) FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘과의 병용(이하, 본 병용-3이라고 약기하는 경우가 있다.)
FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)과의 병용에 있어서의 EP4 길항약은, 일 실시형태에 있어서, (1) EP4 길항약에 기재한 용법 용량으로 투여한다. EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 더욱 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이며, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
본 병용-3에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질은, 일 실시형태에 있어서, (2) 면역 체크포인트 저해 물질에 기재한 용법 용량으로 투여한다. 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
본 병용-3에 있어서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)을 같은 날에 투여하는 경우, 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 먼저 투여한다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질이 투여된 후에 FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)이 실시된다. 또한, 다른 실시형태로서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)을 같은 날에 투여하는 경우, FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)을 먼저 실시하여도 좋고, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 동시라도 좋다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약, 면역 체크포인트 저해 물질, FFX 요법 또는 그의 감량 레지멘(예컨대 mFFX 요법)의 투여 순서는, 별도로 정의되지 않는 한, 어느 약제부터 투여를 개시하여도 좋고, 또한 2 이상의 약제를 동시에 투여하여도 좋다.
(7) GnP 요법
본 발명에 있어서의 「GnP 요법」이란, 젬시타빈과 납파클리탁셀을 조합한 요법이며, 일 실시형태에 있어서, GnP 요법은, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 젬시타빈을 1000 ㎎/㎡(체표면적)을 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 납파클리탁셀을 125 ㎎/㎡(체표면적)을 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하고, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는 요법이다. 일 양태로서, 상기 GnP 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 젬시타빈을 800 ㎎/㎡ 혹은 600 ㎎/㎡로 감량하여도 좋고, 납파클리탁셀을 100 ㎎/㎡ 혹은 75 ㎎/㎡로 감량하여도 좋다. GnP 요법의 휴약·감량·재개는 최신 첨부 문서를 참고하여 의사의 판단으로 실시한다.
(8) GnP 요법과의 병용(이하, 본 병용-4라고 약기하는 경우가 있다.)
본 병용-4에 있어서의 EP4 길항약은, 일 실시형태에 있어서, (1) EP4 길항약에 기재한 용법 용량으로 투여한다. EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 보다 바람직하게는 화합물 A는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라서 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이다. EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
본 병용-4에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질은, 일 실시형태에 있어서, (2) 면역 체크포인트 저해 물질에 기재한 용법 용량으로 투여한다. 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
(9) DTX+RAM 요법
본 발명에 있어서의 「도세탁셀 및 라무시루맙 요법」이란, 도세탁셀과 라무시루맙의 병용에 의한 암 치료법이며, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 도세탁셀 60 ㎎/㎡(체표면적)을 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 라무시루맙 10 ㎎/㎏을 60분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 3주간 간격으로 실시하는 치료법이다. 일 양태로서, 상기 DTX+RAM 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 도세탁셀을 75 ㎎/㎡ 혹은 50 ㎎/㎡로 증감 또는 도세탁셀의 투여를 중지하여도 좋고, 라무시루맙을 8 ㎎/㎏ 혹은 6 ㎎/㎏으로 감량 또는 라무시루맙의 투여를 중지하여도 좋고, 라무시루맙의 투여 시간을 30∼60분으로 단축하여도 좋다. DTX+RAM 요법의 휴약·감량·재개는 최신 첨부 문서를 참고하여 의사의 판단으로 실시한다. 일 실시형태에 있어서, 도세탁셀과 라무시루맙의 투여는 같은 날에 개시된다.
(10) DTX+RAM 요법과의 병용(이하, 본 병용-5라고 약기하는 경우가 있다.)
본 병용-5에 있어서의 EP4 길항약은, 일 실시형태에 있어서, (1) EP4 길항약에 기재한 용법 용량으로 투여한다. EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라서 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이며, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
본 병용-5에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질은, 일 실시형태에 있어서, (2) 면역 체크포인트 저해 물질에 기재한 용법 용량으로 투여한다. 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, DTX+RAM 요법, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여는 같은 날에 개시된다.
본 병용-5에 있어서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 DTX+RAM 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 먼저 투여한다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질이 투여된 후에 DTX+RAM 요법이 실시된다. 또한, 다른 실시형태로서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 DTX+RAM 요법을 같은 날에 투여하는 경우, DTX+RAM 요법을 먼저 실시하여도 좋고, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 동시라 좋다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약, 면역 체크포인트 저해 물질, 도세탁셀 및 라무시루맙의 투여 순서는, 별도로 정의되지 않는 한, 어느 약제부터 투여를 개시하여도 좋고, 또한 2 이상의 약제를 동시에 투여하여도 좋다.
(11) DTX 요법
본 발명에 있어서의 「도세탁셀 요법」이란, 도세탁셀에 의한 암 치료법이며, 일 실시형태에 있어서, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 도세탁셀을 60 ㎎/㎡(체표면적)을 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 투여를 3주간 간격으로 행하는 요법이다. 일 양태로서, 상기 DTX 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자 상태에 따라서 도세탁셀을 75 ㎎/㎡ 혹은 50 ㎎/㎡로 증감 또는 도세탁셀의 투여를 중지하여도 좋다. DTX 요법의 휴약·감량·재개는 최신 첨부 문서를 참고하여 의사의 판단으로 실시한다.
(12) DTX 요법과의 병용(이하, 본 병용-6이라고 약기하는 경우가 있다.)
본 병용-6에 있어서의 EP4 길항약은, 일 실시형태에 있어서, (1) EP4 길항약에 기재한 용법 용량으로 투여한다. EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라서 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이다. EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
본 병용-6에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질은, 일 실시형태에 있어서, (2) 면역 체크포인트 저해 물질에 기재한 용법 용량으로 투여한다. 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, DTX 요법, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여는 같은 날에 개시한다.
본 병용-6에 있어서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 DTX 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 먼저 투여한다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질이 투여된 후에 DTX 요법이 실시된다. 또한, 다른 실시형태로서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 DTX 요법을 같은 날에 투여하는 경우, DTX 요법을 먼저 실시하여도 좋고, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 동시라도 좋다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약, 면역 체크포인트 저해 물질 및 도세탁셀의 투여 순서는, 별도로 정의되지 않는 한, 어느 약제부터 투여를 개시하여도 좋고, 또한 2 이상의 약제를 동시에 투여하여도 좋다.
(13) RAM 요법
본 발명에 있어서의 「라무시루맙 요법(이하, 「RAM 요법」이라고 약기하는 경우가 있다.)」이란, 라무시루맙에 의한 암 치료법이며, 일 실시형태에 있어서, 장려 용법 용량으로서, 예컨대 라무시루맙 10 ㎎/㎏을 60분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 3주간 간격으로 실시하는 치료법이다. 일 양태로서, 상기 RAM 요법에 있어서의 2번째 사이클 이후의 어느 한 투여에 있어서, 환자 상태에 따라서 라무시루맙을 8 ㎎/㎏ 혹은 6 ㎎/㎏으로 감량 또는 라무시루맙의 투여를 중지하여도 좋고, 또한 환자의 부작용 정도에 따라서 라무시루맙의 투여 시간을 30∼60분으로 단축하여도 좋다.
(14) RAM 요법과의 병용(이하, 본 병용-7이라고 약기하는 경우가 있다.)
본 병용-7에 있어서의 EP4 길항약은, 일 실시형태에 있어서, (1) EP4 길항약에 기재한 용법 용량으로 투여한다. EP4 길항약인 화합물 A는, 일 실시형태에 있어서, 5 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 10 ㎎으로 1일 1회 경구 투여, 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 바람직하게는 20 ㎎으로 1일 1회 경구 투여 또는 40 ㎎으로 1일 1회 경구 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 화합물 A의 투여량을 감량하거나 또는 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 화합물 A의 투여를 재개할 수 있고, 재개하는 경우, 의사의 판단에 따라서 화합물 A의 용량을 1단계씩 감량하여 재개할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 40 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 20 ㎎이고, 2단계 감량은 10 ㎎이다. EP4 길항약으로서의 화합물 A를 투여 개시 용량 20 ㎎으로 투여하는 경우, 1단계 감량은 10 ㎎이고, 2단계 감량은 5 ㎎이다.
본 병용-7에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질은, 일 실시형태에 있어서, (2) 면역 체크포인트 저해 물질에 기재한 용법 용량으로 투여한다. 면역 체크포인트 저해 물질로서의 니볼루맙은, 일 실시형태에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격, 1회 360 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 바람직하게는 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정주 투여한다. 환자의 부작용 발현 정도에 따라서 니볼루맙의 투여 자체를 중지하여도 좋다. 또한, 재개 기준을 만족하면 니볼루맙의 투여를 재개할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, RAM 요법, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여는 같은 날에 개시한다.
본 병용-7에 있어서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 RAM 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질을 먼저 투여한다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질이 투여된 후에 RAM 요법이 실시된다. 또한, 다른 실시형태로서, EP4 길항약(바람직하게는 화합물 A) 및 면역 체크포인트 저해 물질(바람직하게는 항PD-1 항체(바람직하게는 니볼루맙))과 RAM 요법을 같은 날에 투여하는 경우, RAM 요법을 먼저 실시하여도 좋고, EP4 길항약 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 동시라도 좋다. 일 실시형태에 있어서, EP4 길항약, 면역 체크포인트 저해 물질 및 라무시루맙의 투여 순서는, 별도로 정의되지 않는 한, 어느 약제부터 투여를 개시하여도 좋고, 또한 2 이상의 약제를 동시에 투여하여도 좋다.
[적용 질환 및 환자]
본 발명의 치료법의 적용 질환은 암이다.
보다 구체적으로는 암으로서 예컨대 백혈병(예컨대 급성골수성백혈병, 만성골수성백혈병, 급성림프성백혈병, 만성림프성백혈병), 악성림프종(호지킨림프종, 비호지킨림프종(예컨대 성인T세포백혈병, 여포성림프종, 미만성거대세포형B세포성림프종)), 다발성골수종, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위접합부암, 십이지장암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암(예컨대 간세포암), 담낭·담관암, 담도암, 췌장암(예컨대 췌관암, 인슐린종, 췌관내유두점액성종양), 갑상선암, 폐암(예컨대 비소세포폐암(예컨대 편평상피비소세포폐암, 비편평상피비소세포폐암), 소세포폐암), 유방암, 난소암(예컨대 장액성난소암), 자궁경부암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신장암(예컨대 신세포암), 신우·요관암, 요로상피암(예컨대 방광암, 상부요로암), 음경암, 전립선암, 정소종양(예컨대 배세포종양), 골연부육종, 악성골종양, 피부암(예컨대 포도막악성흑색종, 악성흑색종, 머켈세포암), 흉선종, 중피종, 악성흉막중피종, 교아종, 혈액암 및 원발 부위 불명암 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료법의 적용 질환으로서, 바람직하게는 대장암, 췌장암, 폐암이며, 보다 바람직하게는 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암, 치유 절제 가능의 국소 진행 암인 직장암, 원격 전이를 갖는 췌장암, 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 폐암이다. 또한, 더욱 바람직하게는 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암, 치유 절제 가능의 국소 진행 암인 직장암, 원격 전이를 갖는 췌관암 및 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 비소세포폐암이다. 본 명세서에 있어서 암의 「치료」란, 예컨대 (i) 종양 세포의 증식을 감소시킨다, (ii) 암에 기인하는 증상을 저감시킨다, (iii) 암 환자의 생활의 질을 향상시킨다, (iv) 이미 투여된 다른 항암약 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시킨다, 및/또는 (v) 암 환자의 생존을 연장시키기 위해서 행해지는 치료를 포함하고, 암의 「진행 억제」란, 암의 진행을 지연, 암에 기인하는 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 또한, 암의 「재발 억제」란, 암 치료 혹은 절제 수술에 의해서 그 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 혹은 제거된 환자에게 있어서의 암의 재발을 예방적으로 억지하는 것을 의미한다.
본 발명의 치료법은, 다음의 암 환자, 즉, (a) 항암약에 의한 치료 효과가 불충분하거나 혹은 충분하지 않은 환자 혹은 항암약에 의한 치료 후에 더 나빠진 환자, (b) 근치 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성의 암 환자, (c) Tumor Proportion Score(이하, 「TPS」라고 약기한다.)가 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 혹은 1% 이상인 암 환자, (d) Combined Positive Score(이하, 「CPS」라고 약기한다.)가 20% 이상, 10% 이상, 5% 이상 혹은 1% 이상인 암 환자, (e) 미스매치 수복 결손(이하, 「dMMR」이라고 약기한다.) 및/또는 고빈도 마이크로세틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-H」라고 약기한다.)를 갖는 암 환자, (f) 종양 변이 부하(이하, 「TMB」라고 약기한다.)가 고빈도인 암 환자에게 처방하는 경우가 있다. 또 한편, 본 발명의 치료법은, 다음의 암 환자, 즉, (g) 항암약에 의한 치료 이력이 없는 환자, (h) TPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 혹은 1% 미만인 암 환자, (i) CPS가 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 혹은 1% 미만인 암 환자, (j) dMMR 및/또는 MSI-H를 갖지 않거나 혹은 저빈도 마이크로세틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-L」이라고 약기한다.)을 갖는 암 환자, 또는 (k) TMB가 저빈도인 암 환자에 대한 처방이 보다 요구되는 경우도 있다. 특히 본 발명 치료법의 처방이 요구되는 암 환자로서는, (i) 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 암 환자, 특히 결장·직장암 환자, (ii) 치유 절제 가능의 국소 진행 암인 암 환자, 특히 직장암 환자, (iii) 항암약에 의한 치료 이력이 없고/없거나 원격 전이를 갖는 암 환자, 특히 췌장암 환자, 또는 (iv) 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 암 환자, 특히 폐암 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암 환자를 들 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 결장·직장암에 대한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다. 바람직하게는 결장·직장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 근치 절제 불능의 진행성 또는 재발의 결장·직장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 치유 절제 가능의 국소 진행 암인 직장암 환자를 들 수 있다. 일 실시형태로서, 직장암에 대하여 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항암약에 의한 치료 이력이 없고/없거나 원격 전이를 갖는 췌장암 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 췌장암에 대한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다. 바람직하게는, 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 폐암 환자를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 비소세포폐암이라고 확인된 환자를 들 수 있다. 바람직하게는 IV기 또는 재발의 비소세포폐암 환자를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 일차 치료로서의 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 환자를 들 수 있다.
이 중, 예컨대 면역 체크포인트 저해 물질 또는 EP4 수용체 길항약 단독의 치료 효과가 충분하지 않은 암 환자에 대하여, 본 발명의 치료법은, 특히 그 항종양 효과를 최대한으로 발휘하는 것을 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 치료법에 의해, 각각의 약제의 용량을 내려 투여하는 것도 가능하게 되어, 부작용의 경감을 기대할 수 있다.
본 발명의 치료법은 일 양태로서 상승 효과를 발휘한다. 또한, 일 양태로서, 면역 체크포인트 저해 물질 또는 EP4 수용체 길항약, 혹은 표준 요법 단독의 치료 효과, 또는 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법, EP4 수용체 길항약 및 표준 요법, 또는 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 수용체 길항약과의 병용에 의한 치료효과와 비교하여, 상승 효과를 발휘한다.
본 발명의 치료법은 일 양태로서 부작용을 경감한다. 또한, 일 양태로서, 면역 체크포인트 저해 물질 또는 EP4 수용체 길항약, 혹은 표준 요법 단독의 치료 효과, 또는 면역 체크포인트 저해 물질 및 표준 요법, EP4 수용체 길항약 및 표준 요법, 또는 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 수용체 길항약과의 병용에 의한 치료 효과와 비교하여, 부작용을 경감한다.
본 발명의 조합에 있어서의 병용 투여에 이용하는 각 약제의 투여 타이밍은, 별도로 정의되지 않는 한, 동시라도 개별로라도 좋다.
본 발명의 치료법은 일 양태로서 전이성 암의 치료나 전이의 억제에도 적용할 수 있다.
본 발명의 치료법은 일 양태로서 재발을 억제한다.
본 발명에 있어서, 치료는, 종양 사이즈의 저하, 종양 성장의 억제(지연 또는 정지), 종양 전이의 억제(지연 또는 정지), 재발의 억제(방지 또는 지연) 및 암과 관련된 하나 또는 복수의 증상 완화 중 적어도 하나를 생기게 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 치료법은, (1) 치료 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는 (3) 부작용의 경감을 위해서, 다른 약품(예컨대 공지된 항암 치료)과 조합하여 사용되어도 좋다.
본 명세서에 있어서, 「약(約)」이란, 표시되는 수치를 10% 이내의 범위 내에서 밑돌거나 또는 웃돌아 변화되어도 좋다는 것을 의미한다. 또는 약 30분은 30분±5분, 약 60분은 60분±5분을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「표준 요법」이란, 과학적 근거에 기초한, 어떤 상태의 일반적인 환자에게 실시하는 것이 장려되는 표준 치료법이며, 예컨대 화학 요법 등을 들 수 있다. 일 양태로서, (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법을 들 수 있다.
본 발명은 예컨대 하기의 실시양태를 제공한다.
[1] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제.
[2] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제.
[3] EP4 길항약이 일반식 (I):
Figure pct00022
(식 중,
R1은 COOR8, 테트라졸, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 또는 히드록삼산을 나타내고,
R8은 수소 원자, C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고,
R8-1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-10 탄소환 또는 3-10원 복소환을 나타내며, 각각의 상기 C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐 또는 니트릴(「-CN」을 나타낸다; 이하 동일)로 치환되어 있어도 좋고,
L1은 C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌 또는 C2-5 알키닐렌을 나타내고,
R2는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -O(C1-4 할로알킬), -S(C1-4 할로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)SO2(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -NR17R17, 니트로, 니트릴, 수산기, 알데히드(포르밀을 나타낸다; 이하 동일) 또는 카르복실을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
상기 R2에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
X1은 CR6 또는 질소 원자를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 R2를 나타내고,
X2는 CR7 또는 질소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자, R2 또는 -L3-R9를 나타내고, L3은 메틸렌, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자를 나타내고, R9는 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환을 나타내고,
L2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-를 나타내고,
R3은 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
R4는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 나타내고,
X3은 메틸렌, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자 또는 NR10을 나타내고, R10은 C1-4 알킬, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬) 또는 -SO2(C1-4 알킬)을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
ring은 벤젠환 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
Figure pct00023
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R5는 (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, (3) 카르복실, (4) 니트릴, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 탄소환 또는 (13) 4-10원 복소환을 나타내고, 상기 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환은 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R11은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 4-6원 복소환을 나타내고, R11은 1∼3개의 R13으로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R13이 복수인 경우, R13은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R13은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR20R21, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내고,
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
R12는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내며, 상기 C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋고,
R14는 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고, 상기 C1-6 알킬은 1∼3개의 R19로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R19가 복수인 경우, R19는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R19는 C1-4 알콕시, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
상기 R19에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
R15는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고,
R16은 수산기 또는 C1-4 알콕시를 나타내고,
R17은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고,
R18은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, (C1-4 알킬)SO2-, 4-6원 복소환, (C1-4 알킬)NH- 또는 (C1-4 알킬)2N-을 나타내고,
상기 R18에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
m은 1∼4의 정수를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내고, p는 0∼2의 정수를 나타내고, q는 0∼6의 정수를 나타내고, r은 0∼6의 정수를 나타내고, s는 0∼4의 정수를 나타내며, t는 0∼2의 정수를 나타내고,
단, p, q, r 및 s가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 제제.
[4] 표준 요법이 베바시주맙 및 XELOX 요법인 상기 [1]∼[3]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5] 암이 대장암인 상기 [1]∼[4]의 어느 하나에 기재한 제제.
[6] 대장암이 결장·직장암인 상기 [5]에 기재한 제제.
[7] 결장·직장암이 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암(바람직하게는 치료 이력이 없는 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암)인 상기 [6]에 기재한 제제.
[8] EP4 길항약이 일반식 (I-2)
Figure pct00024
(식 중, R2a는 할로겐을 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내고, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 청구항 1과 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [1]∼[7]의 어느 하나에 기재한 제제.
[9] EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 제제.
[10] EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [9]에 기재한 제제.
[11] EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [9]에 기재한 제제.
[12] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 제제.
[13] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 상기 [12]에 기재한 제제.
[14] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012(레티판리맙), AGEN2034(발스틸리맙), CS1003, HLX10(세르플루리맙), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226(젭타놀리맙), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181(부디갈리맙), BCD-100(프롤골리맙), PF-06801591(사산리맙), CX-188, JNJ-63723283(세트렐리맙) 또는 AB122(짐베렐리맙)인 상기 [13]에 기재한 제제.
[15] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체이고, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035(엔바폴리맙), LY3300054(로다폴리맙), HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 또는 CX-072인 상기 [12]에 기재한 제제.
[16] 면역 체크포인트 저해 물질이 항CTLA-4 항체이고, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙, AGEN1884 또는 트레멜리무맙인 상기 [12]에 기재한 제제.
[17] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 상기 [13]에 기재한 제제.
[18] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 상기 [13]에 기재한 제제.
[19] 항PD-1 항체가 세미플리맙인 상기 [13]에 기재한 제제.
[20] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 상기 [15]에 기재한 제제.
[21] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 상기 [15]에 기재한 제제.
[22] 항PD-L1 항체가 더발루맙인 상기 [15]에 기재한 제제.
[23] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 상기 [16]에 기재한 제제.
[24] 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [17]에 기재한 제제.
[25] 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [17]에 기재한 제제.
[26] 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [17]에 기재한 제제.
[27] 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 200 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [18]에 기재한 제제.
[28] 세미플리맙으로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [19]에 기재한 제제.
[29] 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [20]에 기재한 제제.
[30] 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [21]에 기재한 제제.
[31] 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [22]에 기재한 제제.
[32] 이필리무맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [23]에 기재한 제제.
[33] 상기 베바시주맙 및 XELOX 요법이,
(i) 베바시주맙 1회 7.5 ㎎/㎏을 3주간 간격으로 투여하고,
(ii) 옥살리플라틴 130 ㎎/㎡를 3주간 간격으로 투여하며, 그리고
(iii) 카페시타빈 1000 ㎎/㎡를 1일 2회로 14일간 경구 투여하고, 7일간 휴약하는 요법인 상기 [1]∼[32]의 어느 하나에 기재한 제제.
[34] 베바시주맙, 옥살리플라틴 및 카페시타빈의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [1]∼[33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[35] 베바시주맙, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [1]∼[34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[36] 베바시주맙 및 XELOX 요법, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 베바시주맙 및 XELOX 요법이, 베바시주맙 1회 7.5 ㎎/㎏을 3주간 간격으로 투여, 옥살리플라틴 130 ㎎/㎡를 3주간 간격으로 투여 및 카페시타빈 1000 ㎎/㎡를 1일 2회로 14일간 경구 투여하고, 7일간 휴약하는 요법인 제제.
[37] 베바시주맙 및 XELOX 요법, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 베바시주맙 및 XELOX 요법이, 베바시주맙 1회 7.5 ㎎/㎏을 3주간 간격으로 투여, 옥살리플라틴 130 ㎎/㎡를 3주간 간격으로 투여 및 카페시타빈 1000 ㎎/㎡를 1일 2회로 14일간 경구 투여하고, 7일간 휴약하는 요법인 제제.
[38] 베바시주맙, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [36] 또는 [37]에 기재한 제제.
[39] 암이 대장암인 상기 [36]∼[38]의 어느 하나에 기재한 제제.
[40] 대장암이 결장·직장암인 상기 [39]에 기재한 제제.
[41] 결장·직장암이 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암(바람직하게는 치료 이력이 없는 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암)인 상기 [40]에 기재한 제제.
[2-1] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제.
[2-2] 추가로 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 상기 [2-1]에 기재한 제제.
[2-3] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자를 대상으로 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제.
[2-4] EP4 길항약이 상기 [3]에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [2-1]∼[2-3]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-5] 암이 대장암(바람직하게는 결장·직장암)인 상기 [2-1]∼[2-4]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-6] 대장암이 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암인 상기 [2-5]에 기재한 제제.
[2-7] 면역 체크포인트 저해 물질 및/또는 EP4 길항약이 수술 전 화학 방사선 요법(CRT) 후의 수술 전 보조 요법으로서 사용되는 상기 [2-1]∼[2-6]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-8] EP4 길항약이 상기 [8]에 기재한 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [2-1]∼[2-7]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-9] EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 상기 [2-1]∼[2-8]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-10] EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [2-9]에 기재한 제제.
[2-11] EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎(바람직하게는 1회 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [2-9]에 기재한 제제.
[2-12] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 상기 [2-2]∼[2-11]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-13] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 상기 [2-12]에 기재한 제제.
[2-14] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012(레티판리맙), AGEN2034(발스틸리맙), CS1003, HLX10(세르플루리맙), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226(젭타놀리맙), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181(부디갈리맙), BCD-100(프롤골리맙), PF-06801591(사산리맙), CX-188, JNJ-63723283(세트렐리맙) 또는 AB122(짐베렐리맙)인 상기 [2-13]에 기재한 제제.
[2-15] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체이고, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035(엔바폴리맙), LY3300054(로다폴리맙), HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 또는 CX-072인 상기 [2-12]에 기재한 제제.
[2-16] 면역 체크포인트 저해 물질이 항CTLA-4 항체이고, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙, AGEN1884 또는 트레멜리무맙인 상기 [2-12]에 기재한 제제.
[2-17] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 상기 [2-13]에 기재한 제제.
[2-18] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 상기 [2-13]에 기재한 제제.
[2-19] 항PD-1 항체가 세미플리맙인 상기 [2-13]에 기재한 제제.
[2-20] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 상기 [2-15]에 기재한 제제.
[2-21] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 상기 [2-15]에 기재한 제제.
[2-22] 항PD-L1 항체가 더발루맙인 상기 [2-15]에 기재한 제제.
[2-23] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 상기 [2-16]에 기재한 제제.
[2-24] 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-17]에 기재한 제제.
[2-25] 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-17]에 기재한 제제.
[2-26] 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-17]에 기재한 제제.
[2-27] 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-18]에 기재한 제제.
[2-28] 세미플리맙으로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-19]에 기재한 제제.
[2-29] 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-20]에 기재한 제제.
[2-30] 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-21]에 기재한 제제.
[2-31] 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-22]에 기재한 제제.
[2-32] 이필리무맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [2-23]에 기재한 제제.
[2-33] 수술 전 화학 방사선 요법 종료 후 14일 이내에 투여를 개시하는 상기 [2-1]∼[2-32]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-34] 수술을, EP4 길항약의 최종 투여일의 7일 이후 및 면역 체크포인트 저해 물질의 최종 투여일의 14일 후 이후 또한 수술 전 화학 방사선 요법 종료 후 14주간 이내에 행하는 상기 [2-2]∼[2-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-35] 수술 전 화학 방사선 요법 종료 후의 화상 진단에서 원격 전이가 인정되지 않은 환자에게 투여하는 상기 [2-1]∼[2-34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-36] 수술 전 화학 방사선 요법 종료 후의 화상 진단에서 원격 전이가 인정되지 않으며 치유 절제가 가능한 환자에게 투여하는 상기 [2-1]∼[2-35]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-37] 수술 전 화학 방사선 요법이 방사선 치료와 카페시타빈의 조합인 상기 [2-1]∼[2-36]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-38] 수술 전 화학 방사선 요법이, 45 Gy/25회의 골반강에의 조사 및 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트 조사, 그리고 카페시타빈 825 ㎎/㎡를 1일 2회로 21일간 혹은 42회 이상 투여하는 요법인 상기 [2-1]∼[2-37]의 어느 하나에 기재한 제제.
[2-39] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암(바람직하게는 대장암, 더욱 바람직하게는 결장·직장암(바람직하게는 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암))의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 수술 전 화학 방사선 요법이 방사선 치료와 카페시타빈의 조합인(바람직하게는 45 Gy/25회의 골반강에의 조사 및 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트 조사, 그리고 카페시타빈 825 ㎎/㎡를 1일 2회로 21일간 혹은 42회 이상 투여하는 요법인) 제제.
[2-40] 추가로 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 상기 [2-39]에 기재한 제제로서, 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 항니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격)으로 투여하는 제제.
[2-41] 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자를 대상으로 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 대장암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격)으로 투여 및 (iii) 수술 전 화학 방사선 요법이 방사선치료와 카페시타빈의 조합인(바람직하게는 45 Gy/25회의 골반강에의 조사 및 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트 조사, 그리고 카페시타빈 825 ㎎/㎡를 1일 2회로 21일간 혹은 42회 이상 투여하는 요법인) 제제.
[3-1] 표준 요법이 FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 제제.
[3-2] EP4 길항약이 상기 [3]에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [3-1]에 기재한 제제.
[3-3] 암이 췌장암(바람직하게는 췌관암, 보다 바람직하게는 침윤성췌관암)인 상기 [3-1] 또는 [3-2]에 기재한 제제.
[3-4] 췌장암이 원격 전이를 갖는 췌장암인 상기 [3-3]에 기재한 제제.
[3-5] 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-1]∼[3-4]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-6] EP4 길항약이 상기 [8]에 기재한 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [3-1]∼[3-5]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-7] EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 상기 [3-1]∼[3-6]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-8] EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [3-7]에 기재한 제제.
[3-9] EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [3-7]에 기재한 제제.
[3-10] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 상기 [3-1]∼[3-9]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-11] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 상기 [3-10]에 기재한 제제.
[3-12] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012(레티판리맙), AGEN2034(발스틸리맙), CS1003, HLX10(세르플루리맙), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226(젭타놀리맙), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181(부디갈리맙), BCD-100(프롤골리맙), PF-06801591(사산리맙), CX-188, JNJ-63723283(세트렐리맙) 또는 AB122(짐베렐리맙)인 상기 [3-11]에 기재한 제제.
[3-13] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체이고, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035(엔바폴리맙), LY3300054(로다폴리맙), HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 및 CX-072인 상기 [3-10]에 기재한 제제.
[3-14] 면역 체크포인트 저해 물질이 항CTLA-4 항체이고, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙, AGEN1884 또는 트레멜리무맙인 상기 [3-10]에 기재한 제제.
[3-15] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 상기 [3-11]에 기재한 제제.
[3-16] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 상기 [3-11]에 기재한 제제.
[3-17] 항PD-1 항체가 세미플리맙인 상기 [3-11]에 기재한 제제.
[3-18] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 상기 [3-13]에 기재한 제제.
[3-19] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 상기 [3-13]에 기재한 제제.
[3-20] 항PD-L1 항체가 더발루맙인 상기 [3-13]에 기재한 제제.
[3-21] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 상기 [3-14]에 기재한 제제.
[3-22] 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-15]에 기재한 제제.
[3-23] 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-15]에 기재한 제제.
[3-24] 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-15]에 기재한 제제.
[3-25] 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 200 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-16]에 기재한 제제.
[3-26] 세미플리맙으로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-17]에 기재한 제제.
[3-27] 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-18]에 기재한 제제.
[3-28] 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-19]에 기재한 제제.
[3-29] 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여 또는 1회 1500 ㎎을 4주간 간격으로 4회 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-20]에 기재한 제제.
[3-30] 이필리무맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 정맥내 투여 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 6주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-21]에 기재한 제제.
[3-31] FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘이 (i) 옥살리플라틴, (ii) 레보폴리네이트 칼슘, (iii) 이리노테칸염산염 수화물, (iv) 플루오로우라실을 조합하여 투여하는 요법인 상기 [3-1]∼[3-30]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-32] FOLFIRINOX 요법이,
(i) 옥살리플라틴 50∼85 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 65 ㎎/㎡, 85 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 85 ㎎/㎡)을 정맥내 투여,
(ii) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 정맥내 투여,
(iii) 이리노테칸염산염 수화물 90∼180 ㎎/㎡(바람직하게는 90 ㎎/㎡, 120 ㎎/㎡, 150 ㎎/㎡, 180 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 180 ㎎/㎡)을 정맥내 투여,
(iv) 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여,
(v) 추가로, 플루오로우라실 1200∼2400 ㎎/㎡(바람직하게는 1200 ㎎/㎡, 1800 ㎎/㎡, 2400 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 2400 ㎎/㎡)을 정맥내 지속 투여하는 요법인 상기 [3-1]∼[3-31]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-33] FOLFIRINOX 요법의 감량 레지멘이,
(i) 옥살리플라틴 50∼85 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 65 ㎎/㎡, 85 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 85 ㎎/㎡)을 정맥내 투여,
(ii) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 정맥내 투여,
(iii) 이리노테칸염산염 수화물 120∼140 ㎎/㎡(바람직하게는 140 ㎎/㎡)를 정맥내 투여,
(iv) 플루오로우라실 1200∼2400 ㎎/㎡(바람직하게는 1200 ㎎/㎡, 1800 ㎎/㎡, 2400 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 2400 ㎎/㎡)를 정맥내 지속 투여하는 요법인 상기 [3-1]∼[3-31]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-34] FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘이 일련의 투여를 2∼4주간 간격(바람직하게는 2주간 간격, 3주간 간격, 4주간 간격, 보다 바람직하게는 2주간 간격)으로 실시하는 요법인 상기 [3-1]∼[3-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-35] FOLFIRINOX 요법이,
(i) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(ii) 상기 옥살리플라틴의 투여 종료 후, 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(iii) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 180 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(iv) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여,
(v) 추가로, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법인 상기 [3-1]∼[3-32], [3-34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-36] FOLFIRINOX 요법의 감량 레지멘이,
(i) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(ii) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(iii) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 150 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(iv) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법인 상기 [3-1]∼[3-31] 또는 [3-33], [3-34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-37] FOLFIRINOX 요법 혹은 그의 감량 레지멘, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [3-1]∼[3-36]의 어느 하나에 기재한 제제.
[3-38] FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 FOLFIRINOX 요법이,
(a) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(c) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 180 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(d) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여,
(e) 추가로, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법이며, 상기 FOLFIRINOX 요법의 감량 레지멘이,
(a) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(c) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 150 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(d) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[3-39] FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 FOLFIRINOX 요법이,
(a) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(c) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 180 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(d) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여,
(e) 추가로, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법이며, 상기 FOLFIRINOX 요법의 감량 레지멘이,
(a) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여,
(c) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 150 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여,
(d) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[3-40] FOLFIRINOX 요법 혹은 그의 감량 레지멘, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 [3-38] 또는 [3-39]에 기재한 제제.
[3-41] 암이 췌장암(바람직하게는 췌관암, 보다 바람직하게는 침윤성췌관암)인 상기 [3-38]∼[3-40]에 기재한 제제.
[3-42] 췌장암이 원격 전이를 갖는 췌장암인 상기 [3-41]에 기재한 제제.
[3-43] 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [3-38]∼[3-42]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-1] 표준 요법이 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 제제.
[4-2] EP4 길항약이 상기 [3]에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [4-1]에 기재한 제제.
[4-3] 암이 췌장암(바람직하게는 췌관암, 보다 바람직하게는 침윤성췌관암)인 상기 [4-1] 또는 [4-2]에 기재한 제제.
[4-4] 췌장암이 원격 전이를 갖는 췌장암인 상기 [4-3]에 기재한 제제.
[4-5] 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-1]∼[4-4]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-6] EP4 길항약이 상기 [8]에 기재한 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [4-1]∼[4-5]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-7] EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 상기 [4-1]∼[4-6]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-8] EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [4-7]에 기재한 제제.
[4-9] EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎(바람직하게는 1회 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [4-7]에 기재한 제제.
[4-10] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 상기 [4-1]∼[4-9]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-11] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 상기 [4-10]에 기재한 제제.
[4-12] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012(레티판리맙), AGEN2034(발스틸리맙), CS1003, HLX10(세르플루리맙), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226(젭타놀리맙), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181(부디갈리맙), BCD-100(프롤골리맙), PF-06801591(사산리맙), CX-188, JNJ-63723283(세트렐리맙) 또는 AB122(짐베렐리맙)인 상기 [4-11]에 기재한 제제.
[4-13] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체이고, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035(엔바폴리맙), LY3300054(로다폴리맙), HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 및 CX-072인 상기 [4-10]에 기재한 제제.
[4-14] 면역 체크포인트 저해 물질이 항CTLA-4 항체이고, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙, AGEN1884 또는 트레멜리무맙인 상기 [4-10]에 기재한 제제.
[4-15] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 상기 [4-11]에 기재한 제제.
[4-16] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 상기 [4-11]에 기재한 제제.
[4-17] 항PD-1 항체가 세미플리맙인 상기 [4-11]에 기재한 제제.
[4-18] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 상기 [4-13]에 기재한 제제.
[4-19] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 상기 [4-13]에 기재한 제제.
[4-20] 항PD-L1 항체가 더발루맙인 상기 [4-13]에 기재한 제제.
[4-21] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 상기 [4-14]에 기재한 제제.
[4-22] 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-15]에 기재한 제제.
[4-23] 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-15]에 기재한 제제.
[4-24] 니볼루맙으로서 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-15]에 기재한 제제.
[4-25] 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-16]에 기재한 제제.
[4-26] 세미플리맙으로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-17]에 기재한 제제.
[4-27] 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-18]에 기재한 제제.
[4-28] 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-19]에 기재한 제제.
[4-29] 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-20]에 기재한 제제.
[4-30] 이필리무맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-21]에 기재한 제제.
[4-31] 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이,
(i) 젬시타빈 600∼1000 ㎎/㎡(바람직하게는 600 ㎎/㎡, 800 ㎎/㎡, 1000 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 1000 ㎎/㎡)을 정맥내 투여,
(ii) 납파클리탁셀 75∼125 ㎎/㎡(바람직하게는 75 ㎎/㎡, 100 ㎎/㎡, 125 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 125 ㎎/㎡)를 정맥내 투여하는 요법인 상기 [4-1]∼[4-30]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-32] 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이, 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하고, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는 요법인 상기 [4-1]∼[4-31]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-33] 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이,
(i) 젬시타빈 1000 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여,
(ii) 납파클리탁셀 125 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하고, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는 요법인 상기 [4-1]∼[4-32]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-34] 젬시타빈, 납파클리탁셀의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [4-1]∼[4-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-35] 젬시타빈, 납파클리탁셀, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [4-1]∼[4-34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[4-36] 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이, (a) 젬시타빈 1000 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여, (b) 납파클리탁셀 125 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하고, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는 요법인 제제.
[4-37] 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여,
(iii) 상기 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이, (a) 젬시타빈 1000 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여, (b) 납파클리탁셀 125 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하고, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는 요법인 제제.
[4-38] 암이 췌장암(바람직하게는 췌관암, 보다 바람직하게는 침윤성췌관암)인 상기 [4-36] 또는 [4-37]에 기재한 제제.
[4-39] 췌장암이 원격 전이를 갖는 췌장암인 상기 [4-38]에 기재한 제제.
[4-40] 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [4-36]∼[4-39]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-1] 표준 요법이 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 제제.
[5-2] 표준 요법이 도세탁셀 요법인 상기 [5-1]에 기재한 제제.
[5-3] 표준 요법이 라무시루맙 요법인 상기 [5-1]에 기재한 제제.
[5-4] 표준 요법이 도세탁셀 및 라무시루맙 요법인 상기 [5-1]에 기재한 제제.
[5-5] EP4 길항약이 상기 [3]에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [5-1]∼[5-4]에 기재한 제제.
[5-6] 암이 폐암(바람직하게는 비소세포폐암)인 상기 [5-1]∼[5-5]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-7] 폐암이 IV기 또는 재발의 비소세포폐암(바람직하게는 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법에 불응의 진행 또는 재발의 비소세포폐암)인 상기 [5-6]에 기재한 제제.
[5-8] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-1]∼[5-7]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-9] EP4 길항약이 상기 [8]에 기재한 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 상기 [5-1]∼[5-8]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-10] EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 상기 [5-1]∼[5-9]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-11] EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [5-10]에 기재한 제제.
[5-12] EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 [5-10]에 기재한 제제.
[5-13] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 상기 [5-1]∼[5-12]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-14] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 상기 [5-13]에 기재한 제제.
[5-15] 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012(레티판리맙), AGEN2034(발스틸리맙), CS1003, HLX10(세르플루리맙), BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226(젭타놀리맙), SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181(부디갈리맙), BCD-100(프롤골리맙), PF-06801591(사산리맙), CX-188, JNJ-63723283(세트렐리맙) 또는 AB122(짐베렐리맙)인 상기 [5-14]에 기재한 제제.
[5-16] 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-L1 항체이고, 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, STI-1014, KN035(엔바폴리맙), LY3300054(로다폴리맙), HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 및 CX-072인 상기 [5-13]에 기재한 제제.
[5-17] 면역 체크포인트 저해 물질이 항CTLA-4 항체이고, 항CTLA-4 항체가 이필리무맙, AGEN1884 또는 트레멜리무맙인 상기 [5-13]에 기재한 제제.
[5-18] 항PD-1 항체가 니볼루맙인 상기 [5-14]에 기재한 제제.
[5-19] 항PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 상기 [5-14]에 기재한 제제.
[5-20] 항PD-1 항체가 세미플리맙인 상기 [5-14]에 기재한 제제.
[5-21] 항PD-L1 항체가 아벨루맙인 상기 [5-16]에 기재한 제제.
[5-22] 항PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 상기 [5-16]에 기재한 제제.
[5-23] 항PD-L1 항체가 더발루맙인 상기 [5-16]에 기재한 제제.
[5-24] 항CTLA-4 항체가 이필리무맙인 상기 [5-17]에 기재한 제제.
[5-25] 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 혹은 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격)으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-18]에 기재한 제제.
[5-26] 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-18]에 기재한 제제.
[5-27] 니볼루맙으로서 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-18]에 기재한 제제.
[5-28] 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 200 ㎎을 3주간 간격 또는 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-19]에 기재한 제제.
[5-29] 세미플리맙으로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-20]에 기재한 제제.
[5-30] 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-21]에 기재한 제제.
[5-31] 아테졸리주맙으로서 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-22]에 기재한 제제.
[5-32] 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 투여 또는 1회 1500 ㎎을 4주간 간격으로 4회 정맥내 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-23]에 기재한 제제.
[5-33] 이필리무맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중) 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 정맥내 투여 또는 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 6주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-24]에 기재한 제제.
[5-34] 도세탁셀 요법이 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 정맥내 투여하는 요법인 상기 [5-1], [5-2], [5-4]∼[5-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-35] 도세탁셀 요법이 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 투여를 3주간 간격으로 실시하는 요법인 상기 [5-1], [5-2], [5-4]∼[5-34]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-36] 라무시루맙 요법이 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 정맥내 투여하는 요법인 상기 [5-1], [5-3], [5-4]∼[5-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-37] 라무시루맙 요법이 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 상기 [5-1], [5-3], [5-4]∼[5-33], [5-36]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-38] 도세탁셀 및 라무시루맙 요법이,
(i) 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 정맥내 투여,
(ii) 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 정맥내 투여하는 요법인 상기 [5-1], [5-4]∼[5-33]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-39] 도세탁셀 및 라무시루맙 요법이,
(i) 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여,
(ii) 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 상기 [5-1], [5-4]∼[5-33], [5-38]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-40] 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 면역 체크포인트 저해 물질 및 EP4 길항약의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인 상기 [5-1]∼[5-39]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-41] 도세탁셀 요법, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 도세탁셀 요법이 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 투여를 3주간 간격으로 실시하는 요법인 제제.
[5-42] 도세탁셀 요법, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 도세탁셀 요법이 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 투여를 3주간 간격으로 실시하는 요법인 제제.
[5-43] 도세탁셀, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인(같은 날에 투여되는 경우, 바람직하게는 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여 후에 도세탁셀이 투여된다) 상기 [5-41] 또는 [5-42]에 기재한 제제.
[5-44] 라무시루맙 요법, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 라무시루맙 요법이 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[5-45] 라무시루맙 요법, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 라무시루맙 요법이 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[5-46] 라무시루맙, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인(같은 날에 투여되는 경우, 바람직하게는 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여 후에 라무시루맙이 투여된다) 상기 [5-44] 또는 [5-45]에 기재한 제제.
[5-47] 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 그리고 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법이,
(a) 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)을 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[5-48] 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 그리고 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서,
(i) EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염이며, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎(바람직하게는 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎)을 1일 1회 경구 투여,
(ii) 면역 체크포인트 저해 물질이 니볼루맙이며, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격(바람직하게는 1회 360 ㎎을 3주간 간격)으로 투여,
(iii) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법이,
(a) 도세탁셀 50∼75 ㎎/㎡(바람직하게는 50 ㎎/㎡, 60 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡, 보다 바람직하게는 60 ㎎/㎡)을 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여,
(b) 라무시루맙 6∼10 ㎎/㎏(바람직하게는 6 ㎎/㎏, 8 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 10 ㎎/㎏)을 30∼60분(바람직하게는 60분) 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는 요법인 제제.
[5-49] 도세탁셀, 라무시루맙, 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여를 같은 날에 개시하는 요법인(같은 날에 투여되는 경우, 바람직하게는 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염 및 니볼루맙의 투여 후에 도세탁셀 및 라무시루맙이 투여된다) 상기 [5-47] 또는 [5-48]에 기재한 제제.
[5-50] 암이 폐암(바람직하게는 비소세포폐암)인 상기 [5-41]∼[5-49]의 어느 하나에 기재한 제제.
[5-51] 폐암이 IV기 또는 재발의 비소세포폐암(바람직하게는 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법에 불응의 진행 또는 재발의 비소세포폐암)인 상기 [5-50]에 기재한 제제.
[5-52] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-41]∼[5-51]의 어느 하나에 기재한 제제.
[6-1] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 사용되는 EP4 길항약.
[6-2] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 사용되는 면역 체크포인트 저해 물질.
[6-3] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제의 제조에 있어서의 EP4 길항약의 사용.
[6-4] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법) 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제의 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질의 사용.
[6-5] 표준 요법(바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (v) 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법, 보다 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, (vii) 도세탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법, 더욱 바람직하게는 (i) 베바시주맙 및 XELOX 요법, (iii) FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘, (iv) 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법, 또는 (vi) 도세탁셀 및 라무시루맙 요법)의 유효량과 면역 체크포인트 저해 물질의 유효량 및 EP4 길항약의 유효량을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 개별로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.
별도로 정의되지 않는 한, 본 명세서 내에서 사용되는 모든 기술적, 과학적용어 및 약어는 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해서 보통으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
또한, 본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해서 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
일반식 (I)에 표시되는 EP4 수용체 길항약으로서 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산(화합물 A)을 사용했다. 화합물 A는 공지된 방법, 예컨대 WO2016/111347의 실시예 2-13에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
실시예 1: 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암 환자를 대상으로 일차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙 및 표준 치료인 XELOX+베바시주맙 요법을 병용하는 비맹검 비대조 시험
본 시험은, 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암 환자를 대상으로 일차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법을 병용했을 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 검토하는 것을 목적으로 한다. 이 치험(治驗)에 의해 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법과의 병용 효과를 평가할 수 있다.
(1) 대상 환자
근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암 환자
(2) 환자 선택 기준
등록 시에, 근치 절제 불능의 진행 또는 재발의 결장·직장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자이면서 또한 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법에 관해서, 지금까지 실시된 각각의 치험에 있어서의 환자 선택 기준을 고려하여 결정된 소정의 환자 선택 기준을 전부 만족하는 환자를 선택했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 한다.
(3) 환자 제외 기준
등록 시에, 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법에 관한 각각의 치험에 있어서의 환자 제외 기준, 혹은 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법에 관해서 각각의 적정 사용 가이드 혹은 적정 사용 정보에 있어서의 환자 선택 시의 주의사항을 고려하여 결정된 소정의 환자 제외 기준의 어느 하나에 해당한다고 생각되는 환자는 제외했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 한다.
(4) 용법·용량 및 투여 기간
[화합물 A]
화합물 A를 20 ㎎ 혹은 40 ㎎ 1일 1회 경구 투여하고, 화합물 A에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 화합물 A 및 니볼루맙을 먼저 투여하고, 화합물 A 및 니볼루맙을 투여한 후, XELOX+베바시주맙 요법을 개시했다.
[니볼루맙]
니볼루맙 60 ㎎을 3주간 간격으로 30분간 걸쳐 정맥내 투여하고, 니볼루맙 에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 니볼루맙의 투여는, 전회 투여에서부터 적어도 14일 이상 쉬고, 15일째 이후에 실시했다.
[XELOX+베바시주맙 요법]
베바시주맙은 7.5 ㎎/㎏을 90분간 걸쳐 정맥내 투여하고, 내약성이 양호하면 2번째는 60분간, 그 이후의 사이클에서는 30분간 걸쳐 정맥내 투여했다. 옥살리플라틴은 130 ㎎/㎡(체표면적)을 2시간 걸쳐 정맥내 투여했다. 카페시타빈은 1000 ㎎/㎡를 아침식사 후 및 저녁식사 후의 1일 2회 경구 투여하고, 14일간 경구 투여한 후, 7일간 휴약했다. 또한, 베바시주맙, 옥살리플라틴 및 카페시타빈은 각각 시판 제품을 이용했다.
[치험 스케줄]
본 시험은 스크리닝기, 치료기 및 후관찰기를 포함한다. 치험 스케줄의 개요를 도 1에 도시한다.
스크리닝기는 치험약 투여 전 28일 이내로 하고, 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는 상기 선택 기준을 만족하면서 또한 상기 제외 기준에 저촉되지 않고, 본 치험의 대상으로서 적격이라고 판단한 환자를 넣었다.
치료기는 1 사이클 21일간으로 하고, 첫회의 치험약 투여일을 사이클 1의 1일째로 했다. 제2 사이클 이후의 각 사이클의 1일째는 [21X(사이클수-1)+1]일로 했다. 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법에 관해서 각각 상기 용법·용량에 따라서 투여를 개시하고, 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법에 관한 투여 기준, 감량 기준 및 감량 시의 투여량에 따라서 투여를 계속했다. 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법의 투여 종료(중지) 시의 평가가 종료된 시점을 치료기 종료로 한다. 치험약을 투여한 모든 피험자 중, 화합물 A, 니볼루맙 및 XELOX+베바시주맙 요법의 투여를 중지 또는 종료한 피험자는, 투여 종료(중지) 시의 평가를 실시하여, 후관찰기로 이행한다. 후관찰기 종료 후에는 추적 조사를 실시한다.
[화합물 A 및 니볼루맙의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, 화합물 A 및 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우, 예정된 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 휴약한다. 단, 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우라도, 병세 진행에 의한 것이라고 판단되는 임상 증상의 악화가 인정되지 않고, 투여 계속에 의한 임상적 이익이 기대되고, 피험자의 베이스라인 및 병용약의 영향을 고려하여 안전하게 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 계속할 수 있다고 판단되는 경우에만 화합물 A 및 니볼루맙의 투여 계속을 가능하게 한다.
[화합물 A의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 화합물 A에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당된 피험자는 화합물 A의 투여를 중지한다.
[니볼루맙의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당된 피험자는 니볼루맙의 투여를 중지한다.
[XELOX+베바시주맙 요법의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, XELOX+베바시주맙 요법에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 투여 예정일의 임상 검사치가 상기 기준의 조건을 만족하는 상태로 회복할 때까지 투여를 연기하여, 각 약제의 금기에 해당하지 않음을 확인한 뒤에 투여한다.
[XELOX+베바시주맙 요법의 감량 및 감량 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 감량을 실시한다.
[XELOX+베바시주맙 요법의 중지 기준]
치료기에 있어서, XELOX+베바시주맙 요법에 관해서 지금까지 실시된 각 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당된 피험자는 XELOX+베바시주맙 요법의 투여를 중지한다.
[유효성 평가 기준]
(화상 진단)
흉부, 복부 및 골반의 CT/핵자기공명화상(MRI) 촬영 등을 실시했다. 또한, 스크리닝기(치험약 투여 전 28일 이내)에, 임상 증상 등에 의해 뇌전이가 의심되는 경우, 머리 부분에 있어서의 CT/MRI 촬영, 플루오로데옥시글루코오스-포시트론 단층촬영법(FDG-PET)(또는 뼈 스캔) 등을 실시하여, 뇌전이 또는 뼈전이의 유무를 확인했다.
치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는, RECIST 가이드라인 1.1판에 준하여 표적 병변의 종양 직경을 계측하여 항종양 효과를 판정했다. 베이스라인 평가는, 치험약 투여 전 28일 이내의 최신 화상 검사를 이용하여 평가하여, RECIST 가이드라인 1.1판에 정의되는 측정 가능 병변을 하나 이상 갖는 것을 확인했다. 치료기의 화상 진단은, 제1 사이클 1일째부터 6주 후(+7일)부터 54주 후(+7일)까지는 6주간 간격, 그 이후는 12주간 간격(±7일)으로 계측했다.
또한, 종합 효과 및 최량 종합 효과는 RECIST 가이드라인 1.1판에 기초하여 평가된 화상 진단 결과로 했다.
(평가 항목)
(1) 반응률(ORR), (2) 병세 제어율(DCR), (3) 전체 생존 기간(OS), (4) 무진행 생존 기간(PFS), (5) 반응 지속 기간(DOR), (6) 반응 지속에 이르기까지의 기간(TTR), (7) 최량 종합 효과(BOR), (8) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율, (9) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율, (10) 종양 마커의 추이(CEA 및 CA19-9)
(1) 반응률
반응률은, 최량 종합 효과가 완전 반응(complete responese, 이하, 「CR」이라고 약기한다.) 또는 부분 반응(partial response, 이하, 「PR」이라고 약기한다.)이라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(2) 병세 제어율
병세 제어율은, 최량 종합 효과가 CR, PR 또는 안정(stable disease, 이하, 「SD」라고 약기한다.)이라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(3) 전체 생존 기간
전체 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
전체 생존 기간(일)=「온갖 원인에 의한 사망일」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 추적 불능이 되었거나 또는 데이터 컷오프일까지 사망하지 않은 피험자는 최종 생존 확인일을 컷오프일로 한다.
(4) 무진행 생존 기간
무진행 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
무진행 생존 기간(일)=「종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 종합 효과가 진행(progressive disease, 이하, 「PD」라고 약기한다.)이라고 판정되지 않았으며 또한 사망하지도 않은 피험자는, 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다. 평가 가능한 화상 진단이 이루어지지 않았으며 또한 사망하지 않은 피험자는, 치험약 투여 개시일을 컷오프일로 한다. 종합 효과가 PD라고 판정되거나 또는 사망하기 전에, 암에 대한 후치료를 받은 피험자는, 암에 대한 후치료 개시 전에 있어서의 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다.
(5) 반응 지속 기간
반응 지속 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속 기간(일)=「반응 지속 확정 후 처음으로 종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」+1
또한, 평가 대상은 치험을 통해 확정된 CR 또는 PR을 보인 피험자로 한다.
(6) 반응 지속에 이르기까지의 기간
반응 지속에 이르기까지의 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속에 이르기까지의 기간(일)=「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」-「치험약 투여 개시일」+1
(7) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율
표적 병변을 갖는 피험자를 대상으로 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율을 이하의 계산식을 이용하여 산출했다. 단, 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율은 산출하지 않는다.
변화율(%)=(「각 평가 시점의 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
(8) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율
표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율은, 표적 병변의 종양 직경 합이 가장 작아진 시점의 변화율로 한다. 단, 종합 효과가 PD라고 판정된 후 또는 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합은 최대 변화율의 산출에 사용하지 않는다.
최대 변화율(%)=(「투여 후의 최소 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
[안전성 평가 항목]
이하의 항목에 관해서 치험 책임 의사 등에 의해 미리 정해진 시기에 측정, 검사 및 조사를 실시했다.
(1) 용량 제한 독성, (2) 유해 사례, (3) 임상 검사(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 호르몬 조사, 혈액응고계 검사, 요정성 검사, 면역학적 검사), (4) 바이탈 사인(수축기 혈압/확장기 혈압, 맥박수, 체온), 경피적 산소포화도(SpO2), 체중, (5) 12유도 심전도, (6) ECOG Performance Status, (7) 흉부 X선, (8) 안과 검사(시력 검사, 안압 검사, 세극등현미경 검사 및 (9) CT 검사
[유효성 평가 결과]
1번째 예의 피험자가 등록되고 나서 10개월이 경과한 시점에 있어서, PR이라고 판단된 증례는 2 예였다.
실시예 2: 치유 절제 가능의 국소 진행의 직장암을 대상으로 수술 전 화학 방사선 요법 후의 수술 전 보조 요법으로서 화합물 A 또는 화합물 A 및 니볼루맙을 병용하는 비맹검 비대조 시험
본 시험은, 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암을 대상으로 한 수술 전 화학 방사선 요법(CRT) 후의 수술 전 보조 요법으로서, 화합물 A를 단독 투여 및/또는 화합물 A와 니볼루맙을 병용 투여했을 때의 유효성, 약물 동태 및 안전성을 검토하는 것을 목적으로 한다. 상기 치험에 의해, 수술 전 보조 요법으로서의 화합물 A 및/또는 화합물 A와 니볼루맙의 병용 효과를 평가할 수 있다.
(1) 대상
치유 절제 가능의 국소 진행 직장암
(2) 환자 선택 기준
등록 시에, 니볼루맙 및 화합물 A에 관해서, 지금까지 실시된 각각의 치험에 있어서의 환자 선택 기준을 고려하여 결정된 소정의 환자 선택 기준 전부를 만족하는 환자를 선택했다. 또한, 등록에서부터 치험약의 첫회 투여 전까지 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고 치험 중지로 한다.
수술 전 CRT로서 하기의 조건을 만족한 치료가 이루어진 환자에게 투여했다.
·45 Gy/25회의 골반강에의 조사와 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트 조사가 이루어졌다.
·카페시타빈으로서 1일 1,650 ㎎/㎡(825 ㎎/㎡ 1일 2회)의 용량으로 개시되었다. 개시 용량은 젤로다(등록상표)정 300의 용법·용량의 D법에 기초하여 결정.
·방사선과의 병용으로 방사선의 조사 횟수인 28회의 75%에 상당하는 기간에 카페시타빈의 내복이 이루어졌다(예: 50.4 Gy/28회 조사의 경우, 21일간 또는 조석의 내복으로서 42회 이상의 내복). 감량의 유무는 불문이다.
수술 전 CRT로서 카페시타빈 및 방사선 조사에 의한 치료가 종료된 후, 14일간 이내에 치험약 투여를 개시할 수 있는 환자에게 투여된다.
수술 전 CRT 종료 후의 화상 진단에서 원격 전이가 인정되지 않고, 치유 절제가 가능한 환자에게 투여된다. 이때, 등록 전의 화상 진단은, 수술 전 CRT 종료 14일 전부터 등록일의 범위에서 촬영한 화상에 기초하여 진단하는 것으로 한다.
(3) 환자 제외 기준
등록 시에, 화합물 A 및 니볼루맙에 관한 각각의 치험에 있어서의 환자 제외 기준, 혹은 화합물 A 및 니볼루맙에 관해서 각각의 적정 사용 가이드 혹은 적정 사용 정보에 있어서의 환자 선택 시의 주의사항을 고려하여 결정된 소정의 환자 제외기준의 어느 하나에 해당한다고 생각되는 환자는 제외했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 한다.
(4) 용법·용량 및 투여 기간
[화합물 A]
화합물 A를 40 ㎎ 1일 1회 경구 투여하고, 화합물 A에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 투여를 계속했다.
[니볼루맙]
니볼루맙은 240 ㎎을 2주간 간격으로 30분간 걸쳐 정맥내 투여하고, 니볼루맙에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 니볼루맙 투여는, 전회 투여의 다음 날부터 적어도 10일 이상 쉬고, 11일째 이후에 실시했다.
[치험 스케줄]
본 치험은 스크리닝기, 치료기, 수술 전후 주기 및 후관찰기로 구성된다. 치험 디자인의 개요를 도 2에 도시한다.
스크리닝기에서는, 수술 전 CRT가 실시된 치유 절제 가능의 국소 진행 직장암이며, 본 치험의 대상으로서 적격이라고 판단한 환자를 등록하여, 치료기로 이행한다.
치료기에서는, 수술 전 CRT 종료 후 14일 이내에 치험약의 투여를 개시했다. 화합물 A(40 ㎎, 1일 1회(QD), 경구 투여)를 단독으로 일정 기간 투여한 후, 화합물 A(40 ㎎, QD, 경구 투여)와 니볼루맙(240 ㎎, 2주간 간격(Q2W), 정맥내 투여)의 병용으로 일정 기간 투여하는 군(코호트 1) 및 화합물 A(40 ㎎, QD, 경구 투여)와 니볼루맙(240 ㎎, Q2W, 정맥내 투여)의 병용으로 일정 기간 투여하는 군(코호트 2)을 설정했다. 또한, 코호트 1에 넣기가 끝난 후, 코호트 2에 넣기를 개시한다. 치험약 투여를 완료한 후, 모든 피험자는 투여 종료(중지) 시에 검사를 실시하여, 치료기에서 수술 전후 주기로 이행한다.
수술 전후 주기에서는, 원칙 화합물 A 최종 투여일의 7일 후 이후 및 니볼루맙 최종 투여일의 14일 후 이후 또한 수술 전 CRT 종료 후 14주간 이내에 수술을 실시한다. 이때, 수술 시기에 관해서는 피험자의 상태를 최우선으로 고려하여, 원질환의 악화 등, 조급히 수술이 필요하게 된 경우, 유해 사례에 대한 처치 등, 수술의 연기가 필요하게 된 경우는 이에 한하지 않는다. 후관찰기에서는, 수술 치료 종료 후 30일, 혹은 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사가 수술에 의한 합병증이 조금 나아졌다고 판단한 시점의 어느 한 늦은 시점을 기점일로 하여, 각종 최종 검사를 실시한다. 단, 기점일까지 임상상의 필요성에서 원질환(직장암)에 대한 후치료를 개시하는 경우는, 후치료를 개시하기 전에 최종 검사를 실시한다. 또한, 그 후에 추적 조사를 실시한다.
[화합물 A 및 니볼루맙의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, 화합물 A 및 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우, 예정된 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 휴약한다. 단, 이익·리스크의 밸런스를 고려하여, 투여 계속에 의한 유용성이 기대되면, 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사가 판단하는 경우, 치험약의 투여를 계속할 수 있는 경우가 있다.
[화합물 A의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 화합물 A에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 화합물 A의 투여를 중지한다.
[니볼루맙의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 니볼루맙의 투여를 중지한다.
[유효성 평가 항목]
(화상 진단·내시경 검사)
화상 진단 및 내시경 검사는 대장내시경, CT 또는 MRI의 촬영 이미지로부터 종양의 악화 유무를 판정했다. 실시 시기는 치험약의 휴약의 영향을 받지 않는다. 또한, 스크리닝기(치험약 투여 전 14일 이내)에, 임상 증상 등에 의해 뇌전이가 의심되는 경우, 머리 부분에 있어서의 CT/MRI 촬영, FDG-PET(또는 뼈 스캔) 등을 실시하여, 뇌전이 또는 뼈전이의 유무를 확인했다.
(평가 항목)
(1) 병리학적 완전 반응(pCR)율, (2) Major pathological response(MPR)율, (3) 전체 생존 기간(OS), (4) 무재발 생존 기간(RFS), (5) 무이벤트 생존 기간(EFS), (6) 종양 마커(CEA 및 CA19-9)의 추이
(1) pCR율
각 실시 의료기관의 병리의사에 의해, AJCC Tumor regression grade 0이라고 판정된 피험자의 비율을 pCR율로서 산출했다. 또한, 원발소뿐만 아니라, 소속 림프절에도 viable의 종양 세포가 인정되지 않는 것(ypT0N0)을 pCR로 했다.
(2) MPR율
각 실시 의료기관의 병리의사에 의해, AJCC Tumor regression grade 0 또는 1이라고 판정된 피험자의 비율을 MPR율로서 산출한다.
[수술 평가 항목]
(1) 근치 절제술 실시율, (2) 근치 절제술까지의 치료 완수율, (3) 치험 실시 계획서에 규정된 기간에 있어서의 근치 절제술 실시율, (4) 절제 표본의 육안적 평가
[안전성 평가 항목]
이하의 항목에 관해서 치험 책임 의사 등에 의해, 미리 정해진 시기에 측정, 검사 및 조사를 실시했다.
(1) 유해 사례, (2) 수술 전후 주기 합병증, (3) 임상 검사(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 호르몬 조사, 혈액응고계 검사, 요정성 검사, 면역학적 검사), (4) 바이탈 사인(수축기 혈압/확장기 혈압, 맥박수, 체온), 경피적 산소포화도(SpO2), 체중, (5) 12유도 심전도, (6) ECOG Performance Status, (7) 흉부 X선, (8) 안과 검사(시력 검사, 안압 검사, 세극등현미경 검사 및 (9) CT 검사
[유효성 평가 결과]
1번째 예의 피험자가 등록되고 나서 10개월이 경과한 시점에 있어서, pCR이라고 판단된 증례는 3 예였다.
실시예 3: 원격 전이를 갖는 췌장암 환자를 대상으로 일차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙 및 표준 요법인 mFFX 요법 또는 GnP 요법을 병용하는 비맹검 비대조 시험
본 시험은, 원격 전이를 갖는 췌장암 환자를 대상으로 일차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법을 병용했을 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 검토하는 것을 목적으로 한다. 상기 치험에 의해, 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법의 병용 효과를 평가할 수 있다.
(1) 대상 환자
원격 전이를 갖는 췌장암 환자
(2) 환자 선택 기준
등록 시에, 원격 전이를 갖는 췌장암에 대한 전신성 항악성종양제에 의한 치료 이력이 없는 환자이면서 또한 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법에 관해서 지금까지 실시된 각각의 치험에 있어서의 환자 선택 기준을 고려하여 결정된 소정의 환자 선택 기준을 전부 만족하는 환자를 선택했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 했다.
(3) 환자 제외 기준
등록 시에, 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법에 관한 각각의 치험에 있어서의 환자 제외 기준, 혹은 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법에 관해서 각각의 적정 사용 가이드 혹은 적정 사용 정보에 있어서의 환자 선택 시의 주의사항을 고려하여 결정된 소정의 환자 제외 기준의 어느 하나에 해당한다고 생각되는 환자는 제외했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 했다.
(4) 용법·용량 및 투여 기간
[화합물 A]
화합물 A를 20 ㎎ 혹은 40 ㎎ 1일 1회 경구 투여하고, 화합물 A에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법을 같은 날에 투여하는 경우, 화합물 A 및 니볼루맙을 먼저 투여하고, 화합물 A 및 니볼루맙을 투여한 후, mFFX 요법 또는 GnP 요법을 개시했다.
[니볼루맙]
니볼루맙 480 ㎎을 4주간 간격으로 30분간 걸쳐 정맥내 투여하고, 니볼루맙에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 니볼루맙의 투여는, 전회 투여에서부터 적어도 24일 이상 쉬고, 25일째 이후에 실시했다.
[mFFX 요법]
옥살리플라틴은 85 ㎎/㎡(체표면적)을 2시간 걸쳐 정맥내 투여했다. 이리노테칸은 150 ㎎/㎡(체표면적)을 90분 걸쳐 정맥내 투여했다. 레보폴리네이트는 200 ㎎/㎡(체표면적)을 2시간 걸쳐 정맥내 투여했다. 플루오로우라실은 2400 ㎎/㎡(체표면적)을 46시간 걸쳐 정맥내 투여했다. 상기 일련의 투여는 2주간 간격으로 실시했다. 또한, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 레보폴리네이트 및 플루오로우라실은 각각 시판 제품을 이용했다.
[GnP 요법]
젬시타빈은 1000 ㎎/㎡(체표면적)을 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 적어도 6일간 휴약했다. 납파클리탁셀은 125 ㎎/㎡(체표면적)을 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 적어도 6일간 휴약했다. 상기 일련의 투여는, 1주간 간격으로 행하여, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약했다.
[치험 스케줄]
본 시험은 스크리닝기 치료기 및 후관찰기를 포함한다. 치험 스케줄의 개요를 도 3에 도시한다.
스크리닝기는 치험약 투여 전 28일 이내로 하고, 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는 상기 선택 기준을 만족하면서 또한 상기 제외 기준에 저촉되지 않고, 본 치험의 대상으로서 적격이라고 판단한 환자를 넣었다.
치료기는 1 사이클 28일간으로 하고, 첫회의 치험약 투여일을 사이클 1의 1일째로 했다. 제2 사이클 이후의 각 사이클의 1일째는 [28×(사이클수-1)+1]일로 했다. 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법에 관해서 각각 상기 용법·용량에 따라서 투여를 개시하고, 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법에 관한 투여 기준, 감량 기준 및 감량 시의 투여량에 따라서 투여를 계속했다. 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법의 투여 종료(중지) 시의 평가가 종료된 시점을 치료기 종료로 했다. 치험약을 투여한 모든 피험자 중, 화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법 또는 GnP 요법의 투여를 중지 또는 종료한 피험자는, 투여 종료(중지) 시의 평가를 실시하여, 후관찰기로 이행한다. 후관찰기 종료 후에는 추적조사를 실시한다.
[화합물 A 및 니볼루맙의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, 화합물 A 및 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우, 예정된 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 휴약한다. 단, 상기 기준의 어느 하나에 합치하지않는 경우라도, 병세 진행에 의한 것이라고 판단되는 임상 증상의 악화가 인정되지 않고, 투여 계속에 의한 임상적 이익이 기대되고, 피험자의 베이스라인 및 병용약의 영향을 고려하여 안전하게 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 계속할 수 있다고 판단되는 경우에만 화합물 A 및 니볼루맙의 투여 계속을 가능하게 한다.
[화합물 A의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 화합물 A에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 화합물 A의 투여를 중지한다.
[니볼루맙의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 니볼루맙의 투여를 중지한다.
[mFFX 요법의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, mFFX 요법에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 투여 예정일의 임상 검사치가 상기 기준의 조건을 만족하는 상태로 회복할 때까지 투여를 연기하여, 각 약제의 금기에 해당하지 않음을 확인한 뒤에 투여한다.
[mFFX 요법의 감량 및 감량 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 감량을 실시한다.
[mFFX 요법의 중지 기준]
치료기에 있어서, mFFX 요법에 관해서 지금까지 실시된 각 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 mFFX 요법의 투여를 중지한다.
[GnP 요법의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, GnP 요법에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 투여 예정일의 임상 검사치가 상기 기준의 조건을 만족하는 상태로 회복할 때까지 투여를 연기하여, 각 약제의 금기에 해당하지 않음을 확인한 뒤에 투여한다.
[GnP 요법의 감량 및 감량 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 감량을 실시한다.
[GnP 요법의 중지 기준]
치료기에 있어서, GnP 요법에 관해서 지금까지 실시된 각 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 GnP 요법의 투여를 중지한다.
[유효성 평가 기준]
(화상 진단)
흉부, 복부 및 골반의 CT/핵자기공명화상(MRI) 촬영 등을 실시했다. 또한, 스크리닝기(치험약 투여 전 28일 이내)에, 임상 증상 등에 의해 뇌전이가 의심되는 경우, 머리 부분에 있어서의 CT/MRI 촬영, 플루오로데옥시글루코오스-포시트론 단층촬영법(FDG-PET)(또는 뼈 스캔) 등을 실시하여, 뇌전이 또는 뼈전이의 유무를 확인했다.
치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는, RECIST 가이드라인 1.1판에 준하여 표적 병변의 종양 직경을 계측하여 항종양 효과를 판정했다. 베이스라인 평가는, 치험약 투여 전 28일 이내의 최신의 화상 검사를 이용하여 평가하여, RECIST 가이드라인 1.1판에 정의되는 측정 가능 병변을 하나 이상 갖는 것을 확인했다. 치료기의 화상 진단은, 제1 사이클 1일째부터 8주 후(+7일)에 행하여 종양 직경을 계측했다.
또한, 종합 효과 및 최량 종합 효과는, RECIST 가이드라인 1.1판에 기초하여 평가된 화상 진단 결과로 했다.
(평가 항목)
(1) 반응률(ORR), (2) 병세 제어율(DCR), (3) 전체 생존 기간(OS), (4) 무진행 생존 기간(PFS), (5) 반응 지속 기간(DOR), (6) 반응 지속에 이르기까지의 기간(TTR), (7) 최량 종합 효과(BOR), (8) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율, (9) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율, (10) 종양 마커의 추이(CEA 및 CA19-9)
(1) 반응률
반응률은 최량 종합 효과가 CR 또는 PR이라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(2) 병세 제어율
병세 제어율은 최량 종합 효과가 CR, PR 또는 SD라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(3) 전체 생존 기간
전체 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
전체 생존 기간(일)=「온갖 원인에 의한 사망일」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 추적 불능으로 되거나 또는 데이터 컷오프일까지 사망하지 않은 피험자는 최종 생존 확인일을 컷오프일로 한다.
(4) 무진행 생존 기간
무진행 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
무진행 생존 기간(일)=「종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 종합 효과가 PD라고 판정되지 않았으며 또한 사망하지도 않은 피험자는, 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다. 평가 가능한 화상 진단이 이루어지지 않았으며 또한 사망하지도 않은 피험자는, 치험약 투여 개시일을 컷오프일로 한다. 종합 효과가 PD라고 판정되거나 또는 사망하기 전에, 암에 대한 후치료를 받은 피험자는, 암에 대한 후치료 개시 전에 있어서의 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다.
(5) 반응 지속 기간
반응 지속 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속 기간(일)=「반응 지속 확정 후 처음으로 종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」+1
또한, 평가 대상은 치험을 통해 확정된 CR 또는 PR를 보인 피험자로 한다.
(6) 반응 지속에 이르기까지의 기간
반응 지속에 이르기까지의 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속에 이르기까지의 기간(일)=「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」-「치험약 투여 개시일」+1
(7) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율
표적 병변을 갖는 피험자를 대상으로 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율을 이하의 계산식을 이용하여 산출했다. 단, 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율은 산출하지 않는다.
변화율(%)=(「각 평가 시점의 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
(8) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율
표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율은, 표적 병변의 종양 직경 합이 가장 작아진 시점의 변화율로 한다. 단, 종합 효과가 PD라고 판정된 후 또는 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합은 최대 변화율의 산출에 사용하지 않는다.
최대 변화율(%)=(「투여 후의 최소 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
(9) 종양 마커의 변화율 추이(CEA 및 CA19-9)
종양 마커의 변화율을 이하의 계산식을 이용하여 산출한다. 단, 후치료가 이루어진 후의 종양 마커의 변화율은 산출하지 않는다.
변화율(%)=(「각 평가 시점의 종양 마커-투여 전의 종양 마커」)/(「투여 전의 종양 마커」)×100
[안전성 평가 항목]
이하의 항목에 관해서 치험 책임 의사 등에 의해, 미리 정해진 시기에 측정, 검사 및 조사를 실시했다.
(1) 용량 제한 독성(DLT), (2) 유해 사례, (3) 임상 검사(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 호르몬 조사, 혈액응고계 검사, 요정성 검사, 면역학적 검사), (4) 바이탈 사인(수축기 혈압/확장기 혈압, 맥박수, 체온), 경피적 산소포화도(SpO2), 체중, (5) 12유도 심전도, (6) ECOG Performance Status, (7) 흉부 X선, (8) 안과 검사(시력 검사, 안압 검사, 세극등현미경 검사 및 (9) CT 검사
[유효성 평가 결과]
화합물 A, 니볼루맙 및 mFFX 요법과의 병용에 관해서, 1번째 예의 피험자가 등록되고 나서 9개월이 경과한 시점에 있어서, PR이라고 판단된 증례가 1 예였다.
또한, 화합물 A, 니볼루맙 및 GnP 요법과의 병용에 관해서, 1번째 예의 피험자가 등록되고 나서 9개월이 경과한 시점에 있어서, PR이라고 판단된 증례는 2 예였다.
실시예 4: 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법에 불응의 진행 또는 재발의 비소세포폐암 환자를 대상으로 이차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙 및 표준 요법인 도세탁셀 및 라무시루맙을 병용하는 비맹검 비대조 시험
본 시험은, 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법에 불응의 진행 또는 재발의 비소세포폐암 환자를 대상으로 이차 치료로서 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙을 병용했을 때의 내약성, 안전성 및 유효성을 검토하는 것을 목적으로 한다. 상기 치험에 의해, 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙의 병용 효과를 평가할 수 있다.
(1) 대상 환자
IV기 또는 재발의 비소세포폐암 환자
(2) 환자 선택 기준
등록 시에, 일차 치료로서의 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 및 백금계 제제를 포함하는 병용 요법을 받아 불응의 진행 또는 재발이 인정되는 환자이면서 또한 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙에 관해서 지금까지 실시된 각각의 치험에 있어서의 환자 선택 기준을 고려하여 결정된 소정의 환자 선택 기준을 전부 만족하는 환자를 선택했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 했다.
(3) 환자 제외 기준
등록 시에, 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙에 관한 각각의 치험에 있어서의 환자 제외 기준, 혹은 화합물 A, 니볼루맙 및 도세탁셀 및 라무시루맙에 관해서 각각의 적정 사용 가이드 혹은 적정 사용 정보에 있어서의 환자 선택 시의 주의사항을 고려하여 결정된 소정의 환자 제외 기준의 어느 하나에 해당한다고 생각되는 환자는 제외했다. 또한, 등록에서부터 치험약을 첫회 투여하기 전까지 상기 기준을 만족하지 않는 것이 분명하게 된 경우는, 치험약의 투여를 개시하지 않고, 치험 중지로 했다.
(4) 용법·용량 및 투여 기간
[화합물 A]
화합물 A를 20 ㎎ 혹은 40 ㎎ 1일 1회 경구 투여하고, 화합물 A에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙을 같은 날에 투여하는 경우, 화합물 A 및 니볼루맙을 먼저 투여한 후, 도세탁셀 및 라무시루맙의 투여를 개시했다.
[니볼루맙]
니볼루맙 360 ㎎을 3주간 간격으로 약 30분간 걸쳐 정맥내 투여하고, 니볼루맙에 관한 소정의 투여 중지 기준에 해당할 때까지 계속 투여했다. 또한, 니볼루맙의 투여는, 전회 투여에서부터 적어도 14일 이상 쉬고, 15일째 이후에 실시했다.
[도세탁셀 및 라무시루맙]
도세탁셀 및 라무시루맙의 용법 용량은, 실시 의료기관의 수순에 따르지만, 장려되는 용법 용량으로서는, 도세탁셀은 60 ㎎/㎡(체표면적)을 60분 이상 걸쳐 3주간 간격으로 정맥내 투여했다. 라무시루맙은 10 ㎎/㎏을 60분 걸쳐 3주간 간격으로 정맥내 투여했다. 여기서, 3주간 간격이란, 전회의 도세탁셀 혹은 라무시루맙의 투여일을 1일째로 하여 22일째에서부터 29일째 사이에 투여하는 것이다. 또한, 도세탁셀 및 라무시루맙은 각각 시판 제품을 이용했다.
[치험 스케줄]
본 시험은 스크리닝기, 치료기 및 후관찰기를 포함한다. 치험 스케줄의 개요를 도 4에 도시한다.
스크리닝기는 치험약 투여 전 28일 이내로 하고, 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는 상기 선택 기준을 만족하면서 또한 상기 제외 기준에 저촉되지 않고, 본 치험의 대상으로서 적격이라고 판단한 환자를 넣었다.
치료기는 1 사이클 21일간으로 하여, 첫회의 치험약 투여일을 사이클 1의 1일째로 했다. 제2 사이클 이후의 각 사이클의 1일째는 [21×(사이클수-1)+1]일로 한다. 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙에 관해서 각각 상기 용법·용량에 따라서 투여를 개시하고, 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙에 관한 투여 기준, 감량 기준 및 감량 시의 투여량에 따라서 투여를 계속했다. 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙의 투여 종료(중지) 시의 평가가 종료된 시점을 치료기 종료로 했다. 치험약을 투여한 모든 피험자 중, 화합물 A, 니볼루맙, 도세탁셀 및 라무시루맙의 투여를 중지 또는 종료한 피험자는, 투여 종료(중지) 시의 평가를 실시하여, 후관찰기로 이행한다. 후관찰기 종료 후에는 추적 조사를 실시한다.
[화합물 A 및 니볼루맙의 투여 기준]
피험자는, 매회의 투여 개시 시에 있어서, 화합물 A 및 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 기준에 전부 합치해야만 한다. 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우, 예정된 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 휴약한다. 단, 상기 기준의 어느 하나에 합치하지 않는 경우라도, 병세 진행에 의한다고 판단되는 임상 증상의 악화가 인정되지 않고, 투여 계속에 의한 임상적 이익이 기대되고, 피험자의 베이스라인 및 병용약의 영향을 고려하여 안전하게 화합물 A 및 니볼루맙의 투여를 계속할 수 있다고 판단되는 경우에만, 화합물 A 및 니볼루맙의 투여 계속을 가능하게 한다.
[화합물 A의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 화합물 A에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 화합물 A의 투여를 중지한다.
[니볼루맙의 투여 중지 기준]
치료기에 있어서, 니볼루맙에 관해서 지금까지 실시된 치험에 있어서의 투여 중지 기준을 고려하여 결정된 소정의 투여 중지 기준의 어느 하나에 해당한 피험자는 니볼루맙의 투여를 중지한다.
[도세탁셀 및 라무시루맙의 투여 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 투여했다.
[도세탁셀 및 라무시루맙의 감량 및 감량 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 감량을 실시한다.
[도세탁셀 및 라무시루맙의 중지 기준]
최신 첨부 문서에 준하여 투여를 중지한다.
[유효성 평가 기준]
(화상 진단)
흉부, 복부 및 골반의 CT/핵자기공명화상(MRI) 촬영 등을 실시했다. 또한, 스크리닝기(치험약 투여 전 28일 이내)에, 임상 증상 등에 의해 뇌전이가 의심되는 경우, 머리 부분에 있어서의 CT/MRI 촬영, 플루오로데옥시글루코오스-양성자 단층촬영법(FDG-PET)(또는 뼈 스캔) 등을 실시하여, 뇌전이 또는 뼈전이의 유무를 확인했다.
치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사는, RECIST 가이드라인 1.1판에 준하여 표적 병변의 종양 직경을 계측하여 항종양 효과를 판정했다. 베이스라인 평가는, 치험약 투여 전 28일 이내의 최신의 화상 검사를 이용하여 평가하여, RECIST 가이드라인 1.1판에 정의되는 측정 가능 병변을 하나 이상 갖는 것을 확인했다. 치료기의 화상 진단은, 제1 사이클 1일째부터 54주 후까지 6주 간격(±7일), 그 이후에는 12주 간격(±7일)으로 행하여 종양 직경을 계측했다.
또한, 종합 효과 및 최량 종합 효과는 RECIST 가이드라인 1.1판에 기초하여 평가된 화상 진단 결과로 했다.
(평가 항목)
(1) 반응률(ORR), (2) 병세 제어율(DCR), (3) 전체 생존 기간(OS), (4) 무진행 생존 기간(PFS), (5) 반응 지속 기간(DOR), (6) 반응 지속에 이르기까지의 기간(TTR), (7) 최량 종합 효과(BOR), (8) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율, (9) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율, (10) 종양 마커의 추이
(1) 반응률
반응률은 최량 종합 효과가 CR 또는 PR이라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(2) 병세 제어율
병세 제어율은 최량 종합 효과가 CR, PR 또는 SD라고 판정된 피험자의 비율을 나타낸다.
(3) 전체 생존 기간
전체 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
전체 생존 기간(일)=「온갖 원인에 의한 사망일」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 추적 불능으로 되었거나 또는 데이터 컷오프일까지 사망하지 않은 피험자는 최종 생존 확인일을 컷오프일로 한다.
(4) 무진행 생존 기간
무진행 생존 기간은 이하의 식으로 산출한다.
무진행 생존 기간(일)=「종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「치험약 투여 개시일」+1
또한, 종합 효과가 PD라고 판정되지 않았으며 또한 사망하지도 않은 피험자는, 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다. 평가 가능한 화상 진단이 이루어지지 않았으며 또한 사망하지도 않은 피험자는, 치험약 투여 개시일을 컷오프일로 한다. 종합 효과가 PD라고 판정되거나 또는 사망하기 전에, 암에 대한 후치료를 받은 피험자는, 암에 대한 후치료 개시 전에 있어서의 최후의 평가 가능한 화상 진단이 이루어진 날을 컷오프일로 한다.
(5) 반응 지속 기간
반응 지속 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속 기간(일)=「반응 지속 확정 후 처음으로 종합 효과가 PD라고 판정된 날 또는 온갖 원인에 의한 사망일 중 빠른 날」-「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」+1
또한, 평가 대상은 치험을 통해 확정된 CR 또는 PR을 보인 피험자로 한다.
(6) 반응 지속에 이르기까지의 기간
반응 지속에 이르기까지의 기간은 이하의 식으로 산출한다.
반응 지속에 이르기까지의 기간(일)=「확정된 CR 또는 PR의 최초의 판정일」-「치험약 투여 개시일」+1
(7) 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율
표적 병변을 갖는 피험자를 대상으로 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율을 이하의 계산식을 이용하여 산출했다. 단, 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합의 변화율은 산출하지 않는다.
변화율(%)=(「각 평가 시점의 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
(8) 표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율
표적 병변의 종양 직경 합의 최대 변화율은, 표적 병변의 종양 직경 합이 가장 작아진 시점의 변화율로 한다. 단, 종합 효과가 PD라고 판정된 후 또는 후치료가 이루어진 후의 표적 병변의 종양 직경 합은 최대 변화율의 산출에 사용하지 않는다.
최대 변화율(%)=(「투여 후의 최소 종양 직경 합 - 투여 전의 종양 직경 합」)/(「투여 전의 종양 직경 합」)×100
(9) 종양 마커의 변화율 추이
종양 마커의 변화율을 이하의 계산식을 이용하여 산출한다. 단, 후치료가 이루어진 후의 종양 마커의 변화율은 산출하지 않는다.
변화율(%)=(「각 평가 시점의 종양 마커-투여 전의 종양 마커」)/(「투여 전의 종양 마커」)×100
[안전성 평가 항목]
이하의 항목에 관해서 치험 책임 의사 등에 의해, 미리 정해진 시기에 측정, 검사 및 조사를 실시했다.
(1) 용량 제한 독성(DLT), (2) 유해 사례, (3) 임상 검사(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 호르몬 조사, 혈액응고계 검사, 요정성 검사, 면역학적 검사), (4) 바이탈 사인(수축기 혈압/확장기 혈압, 맥박수, 체온), 경피적 산소포화도(SpO2), 체중, (5) 12유도 심전도, (6) ECOG Performance Status, (7) 흉부 X선, (8) 안과 검사(시력 검사, 안압 검사, 세극등현미경 검사 및 (9) CT 검사
[유효성 평가 결과]
1번째 예의 피험자가 등록되고 나서 8개월이 경과한 시점에 있어서, PR이라고 판단된 증례는 1 예였다.
본 발명은 새로운 암 치료법을 제공하는 것으로서 유용하다.

Claims (36)

  1. 표준 요법 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서, 상기 EP4 길항약이 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 제제:
    Figure pct00025

    식 중,
    R1은 COOR8, 테트라졸, SO3H, SO2NH2, SO2NHR8-1, CONHSO2R8-1, SO2NHCOR8-1 또는 히드록삼산을 나타내고,
    R8은 수소 원자, C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고,
    R8-1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-10 탄소환 또는 3-10원 복소환을 나타내고, 각각의 상기 C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐 또는 니트릴(「-CN」을 나타낸다; 이하 동일)로 치환되어 있어도 좋고,
    L1은 C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌 또는 C2-5 알키닐렌을 나타내고,
    R2는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -O(C1-4 할로알킬), -S(C1-4 할로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)SO2(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -NR17R17, 니트로, 니트릴, 수산기, 알데히드(포르밀을 나타낸다; 이하 동일) 또는 카르복실을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
    상기 R2에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    X1은 CR6 또는 질소 원자를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 R2를 나타내고,
    X2는 CR7 또는 질소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자, R2 또는 -L3-R9를 나타내고, L3은 메틸렌, 산소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자를 나타내고, R9는 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환을 나타내고,
    L2는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2S(O)-, -S(O)CH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-를 나타내고,
    R3은 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    R4는 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬을 나타내고,
    X3은 메틸렌, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자 또는 NR10을 나타내고, R10은 C1-4 알킬, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬) 또는 -SO2(C1-4 알킬)을 나타내며, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋고,
    ring은 벤젠환 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
    Figure pct00026
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    R5는 (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, (3) 카르복실, (4) 니트릴, (5) -CONHR11, (6) -C(O)R12, (7) -OR14, (8) -S(O)tR15, (9) -CH2R16, (10) -NR17R17, (11) -NHCOR11, (12) C4-10 탄소환 또는 (13) 4-10원 복소환을 나타내고, 상기 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환은 1∼3개의 R18로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R18이 복수인 경우, R18은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R11은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 또는 4-6원 복소환을 나타내고, R11은 1∼3개의 R13으로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R13이 복수인 경우, R13은 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R13은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR20R21, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내고,
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    R12는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환을 나타내며, 상기 C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 4-6원 복소환은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋고,
    R14는 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고, 상기 C1-6 알킬은 1∼3개의 R19로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R19가 복수인 경우, R19는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R19는 C1-4 알콕시, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,
    상기 R19에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    R15는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠 또는 벤질을 나타내고,
    R16은 수산기 또는 C1-4 알콕시를 나타내고,
    R17은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고,
    R18은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, (C1-4 알킬)SO2-, 4-6원 복소환, (C1-4 알킬)NH- 또는 (C1-4 알킬)2N-을 나타내고,
    상기 R18에 있어서의 (C1-4 알킬)2란, 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하더라도 다르더라도 좋고,
    m은 1∼4의 정수를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내고, p는 0∼2의 정수를 나타내고, q는 0∼6의 정수를 나타내고, r은 0∼6의 정수를 나타내고, s는 0∼4의 정수를 나타내고, t는 0∼2의 정수를 나타내고,
    단, p, q, r 및 s가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 동일하더라도 다르더라도 좋다.
  2. 표준 요법 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 대장암인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 요법이 베바시주맙 및 XELOX 요법인 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 베바시주맙 및 XELOX 요법이,
    (i) 베바시주맙 1회 7.5 ㎎/㎏을 3주간 간격으로 투여하고,
    (ii) 옥살리플라틴 130 ㎎/㎡를 3주간 간격으로 투여하며, 그리고
    (iii) 카페시타빈 1000 ㎎/㎡를 1일 2회로 14일간 경구 투여하고, 7일간 휴약하는
    요법인 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 췌장암인 제제.
  7. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 요법이 FOLFIRINOX 요법 또는 그의 감량 레지멘(regimen)인 제제.
  8. 제7항에 있어서, FOLFIRINOX 요법이,
    (i) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하고,
    (ii) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하며,
    (iii) 레보폴리네이트 칼슘의 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 180 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여하고,
    (iv) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 400 ㎎/㎡를 급속 정맥내 투여하며,
    (v) 추가로, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는
    요법인 제제.
  9. 제7항에 있어서, FOLFIRINOX 요법의 감량 레지멘이,
    (i) 옥살리플라틴 85 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하고,
    (ii) 레보폴리네이트 칼슘 200 ㎎/㎡를 2시간 걸쳐 정맥내 투여하며,
    (iii) 레보폴리네이트 칼슘 투여 개시 30분 후부터 이리노테칸염산염 수화물 150 ㎎/㎡를 1.5시간 걸쳐 정맥내 투여하고,
    (iv) 추가로, 상기 레보폴리네이트 칼슘의 투여 종료 후, 플루오로우라실 2400 ㎎/㎡를 46시간 걸쳐 정맥내 지속 투여하고, 상기 일련의 투여가 2주간 간격으로 실시되는
    요법인 제제.
  10. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 요법이 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 젬시타빈 및 납파클리탁셀 요법이,
    (i) 젬시타빈 1000 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여하고,
    (ii) 납파클리탁셀 125 ㎎/㎡를 30분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여를 1주간 간격으로 행하여, 3주간 계속한 후, 1주간 휴약하는
    요법인 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 폐암인 제제.
  13. 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 요법이 도세탁셀 및/또는 라무시루맙 요법인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 표준 요법이 도세탁셀 요법인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 도세탁셀 요법이, 도세탁셀 60 ㎎/㎡를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 투여를 3주간 간격으로 실시하는 요법인 제제.
  16. 제1항, 제2항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 표준 요법이 도세탁셀 및 라무시루맙 요법인 제제.
  17. 제16항에 있어서, 도세탁셀 및 라무시루맙 요법이,
    (i) 도세탁셀 60 ㎎/㎡를 60분 이상 걸쳐 정맥내 투여하며, 그리고
    (ii) 라무시루맙 10 ㎎/㎏을 60분 걸쳐 정맥내 투여하고, 상기 일련의 투여가 3주간 간격으로 실시되는
    요법인 제제.
  18. 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, EP4 길항약을 유효 성분으로서 포함하는 대장암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 추가로 면역 체크포인트 저해 물질과 조합하여 투여되는 제제.
  20. 수술 전 화학 방사선 요법을 받은 암 환자를 대상으로 EP4 길항약과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로서 포함하는 대장암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 제제.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 저해 물질 및/또는 EP4 길항약이, 수술 전 화학 방사선 요법(CRT) 후의 수술 전 보조 요법으로서 사용되는 것인 제제.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 전 화학 방사선 요법이 방사선 치료와 카페시타빈의 조합인 제제.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 전 화학 방사선 요법이 45 Gy/25회의 골반강에의 조사 및 5.4 Gy/3회의 원발소에의 부스트(boost) 조사하며, 그리고 카페시타빈 825 ㎎/㎡를 1일 2회로 21일간 혹은 42회 이상 투여하는 요법인 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, EP4 길항약이 4-[4-시아노-2-({(2'R,4S)-6-[(프로판-2-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐}아미노)페닐]부탄산 또는 그의 염인 제제.
  25. 제24항에 있어서, EP4 길항약으로서 1회 5 ㎎∼40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
  26. 제25항에 있어서, EP4 길항약으로서 1회 20 ㎎ 또는 40 ㎎을 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
  27. 제1항 내지 제17항 및 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체 또는 항CTLA-4 항체인 제제.
  28. 제1항 내지 제17항 및 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 저해 물질이 항PD-1 항체인 제제.
  29. 제28항에 있어서, 항PD-1 항체가 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 티스렐리주맙, AMP-514, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 또는 AB122인 제제.
  30. 제29항에 있어서, 항PD-1 항체가 니볼루맙인 제제.
  31. 제30항에 있어서, 니볼루맙으로서
    (i) 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로 투여하거나,
    (ii) 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로 투여하거나, 혹은
    (iii) 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 제제.
  32. 표준 요법 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 사용되는 EP4 길항약으로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 EP4 길항약.
  33. 표준 요법 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료에 사용되는 면역 체크포인트 저해 물질로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 면역 체크포인트 저해 물질.
  34. 표준 요법 및 면역 체크포인트 저해 물질의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제의 제조에 있어서의 EP4 길항약의 사용으로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 사용.
  35. 표준 요법 및 EP4 길항약의 투여와 조합하여 투여되는, 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 제제의 제조에 있어서의 면역 체크포인트 저해 물질의 사용으로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 사용.
  36. 표준 요법의 유효량과 면역 체크포인트 저해 물질의 유효량 및 EP4 길항약의 유효량을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 개별로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는 암의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법으로서, 상기 EP4 길항약이 제1항에 기재한 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 방법.
KR1020237015423A 2020-11-13 2021-11-12 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료 KR20230107228A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2020-189152 2020-11-13
JP2020189152 2020-11-13
JP2020211006 2020-12-21
JPJP-P-2020-211006 2020-12-21
JP2021006828 2021-01-20
JPJP-P-2021-006828 2021-01-20
PCT/JP2021/041650 WO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2021-11-12 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230107228A true KR20230107228A (ko) 2023-07-14

Family

ID=81602339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237015423A KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2021-11-12 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230390303A1 (ko)
EP (1) EP4245301A1 (ko)
JP (1) JPWO2022102731A1 (ko)
KR (1) KR20230107228A (ko)
TW (1) TW202228674A (ko)
WO (1) WO2022102731A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016111347A1 (ja) 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
WO2018008711A1 (ja) 2016-07-07 2018-01-11 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1792991A1 (en) 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
AU2001234107A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Benzoic acid derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002016311A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
US20040002493A1 (en) 2000-09-01 2004-01-01 Kousuke Tani Benzoic acid derivatives and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2003086390A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003216581A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003233297A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Theratechnologies Inc Antagonistic peptides of prostaglandin e2 receptor subtype ep4
WO2004067524A1 (en) 2003-01-29 2004-08-12 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists
BRPI0414130B8 (pt) 2003-09-03 2021-05-25 Askat Inc compostos de fenilamida ou piridilamida, seu uso e composições farmacêuticas que os compreendem.
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2550958A1 (en) 2003-12-22 2005-07-07 Astellas Pharma Inc. Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists
WO2005105732A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
BRPI0510598A (pt) 2004-05-04 2007-11-20 Pfizer compostos de amida de aril ou heteroaril substituìdos
EP1765379A4 (en) 2004-06-17 2009-05-27 Transform Pharmaceuticals Inc CO-CRISTAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
EP1885722B1 (en) 2005-05-19 2011-11-16 Merck Canada Inc. Quinoline derivatives as ep4 antagonists
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
JP5244091B2 (ja) 2006-04-24 2013-07-24 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドールアミド誘導体
CA2654811A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
CA2660133C (en) 2006-08-11 2015-10-27 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
CN101622230B (zh) 2007-02-26 2012-08-22 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
JP2010522218A (ja) 2007-03-26 2010-07-01 メルク フロスト カナダ リミテツド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのナフタレン及びキノリンスルホニル尿素誘導体
WO2008123207A1 (ja) 2007-03-26 2008-10-16 Astellas Pharma Inc. オルニチン誘導体
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
WO2009005076A1 (ja) 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
JP5536773B2 (ja) 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
MX2011003166A (es) 2008-09-25 2011-04-27 Merck Frosst Canada Ltd Derivados de sulfonilurea beta-carbolina como antagonistas del receptor ep4.
RS55566B1 (sr) 2010-09-21 2017-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Farmaceutska kompozicija
NZ609887A (en) 2010-09-29 2015-01-30 Nb Health Lab Co Ltd Antibody against human prostaglandin e2 receptor ep4
CA2820109C (en) 2010-12-10 2018-01-09 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
CN103702980B (zh) 2011-07-04 2016-10-05 罗达制药生物技术有限责任公司 环胺衍生物作为ep4受体拮抗剂
JP6124187B2 (ja) 2011-12-21 2017-05-10 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 一般的な抗炎症反応を与える複数のプロスタグランジン受容体において作用する化合物
EP2794574B1 (en) 2011-12-21 2017-11-08 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
AU2012362579B2 (en) 2011-12-27 2017-08-31 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
EP2797893B1 (en) 2011-12-27 2017-11-22 Allergan, Inc. Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
JO3296B1 (ar) 2012-06-29 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات فينوكسي إيثيل بيبريدين
TWI572597B (zh) 2012-06-29 2017-03-01 美國禮來大藥廠 二甲基－苯甲酸化合物
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
CA2914997C (en) 2013-06-12 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
HUE035698T2 (en) 2013-12-17 2018-05-28 Lilly Co Eli Phenoxyethyl ring amine derivatives and their activity as EP4 receptor modulator
PT3083554T (pt) 2013-12-17 2019-06-11 Lilly Co Eli Compostos de ácido dimetilbenzóico
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
WO2015113057A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Allergan, Inc. Antagonists acting at multiple prostaglandin receptors for the treatment of inflammation
TW201623277A (zh) 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
WO2016021742A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
WO2016088903A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
WO2017014177A1 (ja) * 2015-07-17 2017-01-26 凸版印刷株式会社 健康状態の評価方法及び抗がん剤に対する長期奏功性の予測方法
EP3325490B1 (en) 2015-07-23 2019-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
WO2017066633A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ep4 antagonists
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
JP6269888B1 (ja) * 2016-07-07 2018-01-31 小野薬品工業株式会社 医薬用途
BR112019021790A2 (pt) 2017-04-18 2020-05-05 Tempest Therapeutics Inc compostos bicíclicos e métodos de uso
HUE056080T2 (hu) 2017-05-18 2022-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Fenilszármazékok mint PGE2 receptor modulátorok
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
TW201900178A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
SI3625224T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituirani indolni derivati
WO2018216640A1 (ja) 2017-05-22 2018-11-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
CN108929281B (zh) 2017-05-27 2021-12-24 华东师范大学 三氮唑类化合物及其合成方法和应用
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
CN109836434B (zh) 2017-11-27 2020-09-25 上海宇耀生物科技有限公司 噻吩并环类化合物及其合成方法和应用
JP7298914B2 (ja) * 2017-12-13 2023-06-27 国立大学法人広島大学 膵がんの検出を補助する方法
CN111936138B (zh) 2018-02-05 2024-03-08 深圳市原力生命科学有限公司 作为ep4受体拮抗剂的杂二环化合物
EP3759114A4 (en) 2018-03-02 2021-12-15 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. HETEROBICYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR SALTS
WO2019245590A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
WO2020014465A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
AU2019300449A1 (en) 2018-07-12 2021-03-04 Rottapharm Biotech S.R.L. (R)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as EP4 receptor antagonist
WO2020111018A1 (ja) * 2018-11-27 2020-06-04 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
US20220064113A1 (en) 2019-01-22 2022-03-03 Keythera (Suzhou) Pharmaceuticals Co. Ltd. Compound for inhibiting pge2/ep4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof
US11459331B2 (en) 2019-01-30 2022-10-04 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
EP3693359A1 (en) 2019-02-08 2020-08-12 Medibiofarma, S.L. New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016111347A1 (ja) 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
WO2018008711A1 (ja) 2016-07-07 2018-01-11 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
비특허문헌 1: 저널 오브 리피드 메디에이터즈 앤드 셀 시그널링(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling), 제12권, 379-391 페이지, 1995년
비특허문헌 2: 파마콜로지컬 리뷰즈(Pharmacological Reviews), 제65권, 1010-1052 페이지, 7월, 2013년
비특허문헌 3: 제105회 미국암연구회의(American Association for Cancer Research(AACR)), 요지 번호: LB-265, 프레젠테이션 표제: ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth, 프레젠테이션 일시: 2014년 4월 8일
비특허문헌 4: 페브스 레터즈(FEBS Letters), 제364권, 339-341 페이지, 1995년
비특허문헌 5: 캔서 사이언스(Cancer Science), 제105권, 1142-1151 페이지, 2014년
비특허문헌 6: 캔서 리서치(Cancer Research), 제70권, 1606-1615 페이지, 2010년
비특허문헌 7: 캔서 리서치(Cancer Research), 제62권, 28-32 페이지, 2002년

Also Published As

Publication number Publication date
TW202228674A (zh) 2022-08-01
US20230390303A1 (en) 2023-12-07
EP4245301A1 (en) 2023-09-20
JPWO2022102731A1 (ko) 2022-05-19
WO2022102731A1 (ja) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11065226B2 (en) Combination comprising EP4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
TW201819380A (zh) 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
JPWO2017155018A1 (ja) Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
JP2008521826A (ja) エポチロンおよびタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む組合せ剤およびその医薬的使用
TWI781405B (zh) 使用磺醯胺化合物與免疫調節劑之癌併用療法
JPWO2018117177A1 (ja) Ｂｒｋ阻害化合物
JP6885390B2 (ja) Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
JPWO2018216640A1 (ja) Ｅｐ４アンタゴニスト
JP2021513512A (ja) 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸
JP6373252B2 (ja) オーロラキナーゼ阻害薬を使用する癌の治療方法
JP7156287B2 (ja) Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
KR20230107228A (ko) Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
JP2019085404A (ja) 脳腫瘍の治療のための医薬
JP2024514879A (ja) Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
WO2019074116A1 (ja) Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
US10335411B2 (en) Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation
WO2019049891A1 (ja) Ｔｒｋ阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法
RU2820817C2 (ru) Комбинированное лечение злокачественного новообразования с использованием сульфонамидного соединения и иммунорегулятора
RU2798265C2 (ru) Соединение, обладающее агонистической активностью в отношении sting
JP6698648B2 (ja) ユビキチン活性化酵素阻害物質及び化学療法剤の投与
WO2017142621A1 (en) Cortistatin analogs