RU2820817C2

RU2820817C2 - Комбинированное лечение злокачественного новообразования с использованием сульфонамидного соединения и иммунорегулятора

Info

Publication number: RU2820817C2
Application number: RU2021139254A
Authority: RU
Inventors: Хироюки УЕНО; Саяка ЦУКИОКА
Original assignee: Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2019-05-29
Filing date: 2020-05-28
Publication date: 2024-06-10

Abstract

Группа изобретений относится к области противоопухолевой терапии, а именно к комбинации сульфонамидного соединения и иммунного регулятора, способу лечения и/или предупреждения опухоли с использованием такой комбинации и к применению такой комбинации. Предлагается комбинация антагониста пути PD-1 и сульфонамидного соединения, представляющего собой 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид, или его соли, для лечения и/или предупреждения опухоли, а также применение указанного выше сульфонамидного соединения в комбинации с антагонистом пути PD-1 для лечения и/или предупреждения опухоли и для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опухоли. Предлагаемый способ лечения и/или предупреждения опухоли включает введение пациенту эффективного количества указанного выше сульфонамидного соединения в комбинации с антагонистом пути PD-1. Использование группы изобретений обеспечивает усиление противоопухолевого действия при использовании указанного выше сульфонамидного соединения в комбинации с антагонистом пути PD-1. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сульфонамидное соединение или его соль в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

Рибонуклеотидредуктаза (далее также называемая RNR) состоит из гетероолигомера большой субъединицы M1 и малой субъединицы M2, и экспрессия обеих необходима для ее ферментативной активности. RNR распознает рибонуклеозид-5ʼ-дифосфат (далее также называемый NDP) в качестве субстрата и катализирует реакцию восстановления до 2ʼ-дезоксирибонуклеозид-5ʼ-дифосфата (далее также называемого dNDP). Поскольку RNR является ферментом, ограничивающим скорость в пути синтеза dNTP de novo, RNR играет важную роль в синтезе и репарации ДНК (непатентная литература 1).

[0003]

Ферментативная активность RNR тесно связана с пролиферацией клеток, и имеется сообщение, что ферментативная активность особенно высока при злокачественном новообразовании (непатентная литература 2). Действительно, многочисленные сообщения указывают на корреляцию между сверхэкспрессией M2, одной из субъединиц RNR, и прогнозом пациентов с различными типами солидных опухолей и раком крови (непатентная литература 3 и 4). Кроме того, ингибирование роста клеток и противоопухолевый эффект in vivo за счет ингибирования RNR были зарегистрированы в клеточных линиях, полученных от нескольких типов рака, и в доклинических моделях (непатентная литература 5 и 6), что убедительно свидетельствует о том, что RNR является важной молекулой-мишенью при лечении злокачественного новообразования.

[0004]

Обычно гидроксимочевина (далее также обозначаемая как HU) и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегида (далее также обозначаемый как 3-AP) известны как соединения, обладающие ингибирующей RNR активностью. Эти соединения отличаются по структуре от сульфонамидных соединений по настоящему изобретению. Хотя HU клинически используется более 30 лет, ее ингибирующая активность в отношении RNR очень слабая, а эффект ограничен (непатентная литература 7). Кроме того, толерантность к использованию HU также считается проблемой (непатентная литература 8). Между тем, 3-AP имеет структуру, которая может хелатировать с ионами металлов, и было известно, что 3-AP хелатирует в основном с ионами железа, тем самым ингибируя RNR (непатентная литература 9). Однако было высказано предположение, что 3-AP оказывает нецелевое действие на различные другие белки, которым необходимы ионы железа, и было известно, что в клинических случаях возникают побочные эффекты, такие как гипоксия, одышка, метгемоглобинемия и тому подобное (непатентная литература 10).

Следовательно, является весьма желательным разработать ингибитор RNR, который имеет лучшую ингибирующую RNR активность и структуру, которая не хелатирует с ионами металлов, и может быть использован против заболеваний, связанных с RNR, таких как опухоли.

[0005]

Между тем, разработка иммунотерапии злокачественных новообразований как нового метода терапии рака продолжается.

Активация адаптивных иммунных ответов инициируется при связывании комплекса антиген-пептид-MHC с Т-клеточным рецептором (TCR). Такое связывание дополнительно определяется костимуляцией или коингибированием, которое вызывается связыванием между членами семейства B7 (то есть костимулирующими молекулами) и членами семейства CD28 (то есть рецепторами костимулирующих молекул). Чтобы активировать Т-клетки антиген-специфическим образом необходимы 2 характерных события передачи сигнала, и Т-клетки, которые получили стимуляцию антигеном только без костимуляции семейством В7, становятся невосприимчивыми (то есть анергичными), и индуцируется иммунологическая толерантность.

[0006]

Раковые клетки используют такой механизм и подавляют активацию антиген-специфических Т-клеток. Таким образом, раковые клетки избегают иммунного надзора и продолжают расти. Соответственно, считается эффективным для лечения рака усиливать костимуляцию или блокировать коингибирование и вызывать противоопухолевые иммунные ответы в организме больного раком и регулировать уклонение опухоли от иммунитета, и были предложены различные методы иммунотерапии рака, направленные на костимулирующие молекулы или коингибиторные молекулы (непатентная литература 11). Например, в качестве регулятора молекулы иммунной контрольной точки, который ингибирует связывание между PD-1 и его лигандами (PD-L1 и PD-L2) для активации Т-клеток, при лечении злокачественной меланомы используется ниволумаб (человеческое моноклональное антитело IgG4, которое блокирует PD-1) (патентная литература 1 и непатентная литература 12), и при лечении злокачественной меланомы или немелкоклеточного рака легких используется пембролизумаб (непатентная литература 12).

[0007]

Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), показанное ниже, или его соль известны как ингибитор RNR (патентная литература 2).

Однако ингибитор RNR не использовался в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0008]

Патентная литература 1: WO 2004/004771

Патентная литература 2: WO 2017/209155

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0009]

Непатентная литература 1: Annu. Rev. Biochem., 67, 71-98, 1998

Непатентная литература 2: J. Biol. Chem., 245, 5228-5233, 1970

Непатентная литература 3: Nat. Commun., 5, 3128 doi: 10.1038/ncomms4128, 2014

Непатентная литература 4: Clin. Sci., 124, 567-578, 2013

Непатентная литература 5: Expert. Opin. Ther. Targets 17, 1423-1437, 2013

Непатентная литература 6: Biochem. Pharmacol., 59, 983-991, 2000

Непатентная литература 7: Biochem. Pharmacol., 78, 1178-1185, 2009

Непатентная литература 8: Cancer Res., 54, 3686-3691, 1994

Непатентная литература 9: Pharmacol. Rev., 57, 547-583, 2005

Непатентная литература 10: Future Oncol., 8, 145-150, 2012

Непатентная литература 11: Nat. Rev. Cancer., 12 (4): 252-64, 2012

Непатентная литература 12: N. Engl. J. Med., 366 (26): 2443-54, 2012

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0010]

Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевых эффектов, достигаемого с использованием соединения, ингибирующего RNR.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0011]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения описанной выше задачи. В результате было обнаружено, что соединения, имеющие сульфонамидную структуру, представленную формулой (I), проявляют превосходную противоопухолевую активность при использовании в комбинации с регуляторами молекул иммунных контрольных точек, что привело к созданию настоящего изобретения.

[0012]

Настоящее изобретение касается следующего [1]-[16].

[1] Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опухоли, содержащая сульфонамидное соединение, представленное формулой (I) ниже, или его соль, которая используется в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки:

где

X¹ представляет собой атом кислорода или атом серы;

X² представляет собой атом кислорода или -NH-;

X³ представляет собой -NH- или атом кислорода;

X⁴ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

R¹¹ и R¹² могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода;

R² представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9- или 10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу и может быть замещенным, и, когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть замещено;

R³ представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу и может быть замещенным, и, когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть замещено; и

R⁴ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,

при условии, что X¹ представляет собой атом кислорода, когда X² представляет собой атом кислорода, X³ представляет собой -NH-, X⁴ представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой -CH₂-, R² представляет собой фенильную группу, R³ представляет собой 4-метилфенильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода.

[2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1], где в формуле (I):

X¹ представляет собой атом кислорода;

X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)-;

R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;

R² представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, и R² может содержать R²¹ в качестве заместителя;

R²¹ представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу (когда имеются 2 или более R²¹, R²¹ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга);

R³ представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может содержать R³¹ в качестве заместителя или может быть конденсирована с 4-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом (где насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать Rc в качестве заместителя);

R³¹ представляет собой атом галогена или аминокарбонильную группу (когда имеются 2 или более R³¹, R³¹ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга);

Rc представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу (когда имеются 2 или более Rc, Rc могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга); и

R⁴ представляет собой атом водорода.

[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1] или [2], где в формуле (I)

X¹ представляет собой атом кислорода;

X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)-;

либо R¹¹, либо R¹² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой C1-C6 алкильную группу;

R² представляет собой фенильную группу, и R² может содержать R²¹ в качестве заместителя;

R³ представляет собой фенильную группу, которая может содержать R³¹ в качестве заместителя или может быть конденсирована с моноциклическим 6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 атом кислорода (где насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать Rc в качестве заместителя);

R⁴ представляет собой атом водорода.

[4] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1]-[3], где в формуле (I):

X¹ представляет собой атом кислорода;X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)-;

либо R¹¹, либо R¹² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

R² представляет собой фенильную группу, содержащую R²¹ в качестве заместителя;

R³ представляет собой фенильную группу, содержащую R³¹ в качестве заместителя или хроманильную группу, содержащую Rc в качестве заместителя;

R⁴ представляет собой атом водорода.

[5] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1]-[4], где сульфонамидным соединением является 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид.

[6] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1]-[5], где сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки вводят одновременно, последовательно или в шахматном порядке.

[7] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1]-[6], где регулятор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28.

[8] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1]-[7], где регулятор молекулы иммунной контрольной точки является антагонистом пути PD-1.

[9] Фармацевтическая композиция в соответствии с [8], где антагонист пути PD-1 представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

[10] Фармацевтическая композиция в соответствии с [8], где антагонист пути PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

[11] Фармацевтическая композиция в соответствии с [10], где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

[0013]

[12] Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль для применения при лечении и/или предупреждении опухоли, которое используется в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

при условии, что X¹ представляет собой атом кислорода, когда X² представляет собой атом кислорода, X³ представляет собой -NH-, X⁴ представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой -CH₂-, R² представляет собой фенильную группу, R³ представляет собой 4-метилфенильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода.

[0014]

[13] Применение сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли при получении лекарственного средства, используемого для лечения и/или предупреждения опухоли, которое используется в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

[0015]

[14] Способ лечения и/или предупреждения опухоли, включающий введение пациенту эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

[0016]

[15] Комбинация регулятора молекулы иммунной контрольной точки и сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли, используемая для лечения и/или предупреждения опухоли:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

R³ представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу и может быть замещенным, и, когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может иметь заместители; и

[0017]

[16] Агент для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки, содержащий сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

[0018]

Настоящее изобретение относится также к следующим аспектам.

- Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения опухоли, содержащая сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Применение сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Применение сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соль при изготовлении агента для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Способ предупреждения и/или лечения опухоли, включающий стадию введения пациенту в комбинации профилактически и/или терапевтически эффективных количеств сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки.

- Способ предупреждения и/или лечения опухоли, включающий стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли больному раком, которому вводят регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Способ усиления противоопухолевого эффекта, включающий стадию введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли больному раком, которому вводят регулятор молекулы иммунной контрольной точки.

- Продукт, содержащий сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки в виде комбинированного препарата, используемого одновременно, последовательно или поэтапно для предупреждения и/или лечения опухоли.

- 5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид (в дальнейшем может упоминаться как «соединение 1») или его соль для применения при лечении и/или предупреждения опухоли, используемые в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

- Комбинация регулятора молекулы иммунной контрольной точки с соединением 1 или его солью для применения при лечении и/или предупреждении опухоли.

- Агент для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки, содержащей соединение 1 или его соль.

[0019]

Настоящее описание включает содержимое, описанное в заявке на патент Японии № 2019-100136, на которой основан приоритет настоящей заявки.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020]

Согласно настоящему изобретению лечение злокачественного новообразования, оказывающее превосходные противоопухолевые эффекты, может проводиться с подавлением развития побочных эффектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0021]

На фиг. 1 показаны эффекты введения соединения 1 (25 мг/кг/день) в комбинации с анти-PD-1 антителом мыши (0,05 мг/особь) на изменения объема опухоли на моделях мышей, которым были трансплантированы клетки рака толстой кишки мыши MC38.

На фиг. 2 показаны эффекты введения соединения 1 (25 мг/кг/день) в комбинации с анти-PD-1 антителом мыши (0,05 мг/особь) на изменения массы тела на моделях мышей, которым были трансплантированы клетки рака толстой кишки мыши MC38.

На фиг. 3 показаны эффекты введения соединения 1 (50 мг/кг/день) в комбинации с анти-PD-1 антителом мыши (0,05 мг/особь) на изменения объема опухоли на моделях мышей, которым были трансплантированы клетки рака толстой кишки мыши.

На фиг. 4 показаны эффекты введения соединения 1 (50 мг/кг/день) в комбинации с анти-PD-1 антителом мыши (0,05 мг/особь) на изменения массы тела на моделях мышей, которым были трансплантированы клетки рака толстой кишки мыши MC38.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому агенту, агенту для усиления противоопухолевых эффектов, составу набора, применению таких агентов, способу лечения опухоли и способу усиления противоопухолевого действия, который заключается во введении сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки (в частности, анти-PD-1 антитела).

[0023]

В настоящем описании сульфонамидное соединение представлено формулой (I) ниже:

где

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-;

[0024]

«CA-CB», как используется в настоящем документе для описания групп, относится к группе, имеющей количество атомов углерода от A до B. Например, «С1-С6алкильная группа» представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин «A-B-членная» означает, что количество атомов, образующих кольцо (члены кольца), составляет от A до B. Например, «5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» означает ненасыщенную гетероциклическую группу, число членов кольца которой составляет от 5 до 10.

[0025]

«Заместитель», как используется в настоящем документе, относится к атому галогена, гидрокси группе, амино группе, оксо группе, циано группе, нитро группе, карбоксильной группе, аминокарбонильной группе, тиоамидной группе, C1-C6 алкильной группе, C2-C6 алкинильной группе, C3-C6 циклоалкильной группе, C1-C6 алкокси группе, C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группе, галоген C1-C6 алкильной группе, галоген C1-C6 алкокси группе, C6-C14 ароматической углеводородной группе, ненасыщенной гетероциклической группе, насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группе, C1-C14 ацильной группе, C1-C14 ациламино группе, C2-C7 алкоксикарбонильной группе, C1-C14 ацилокси группе, C7-C13 аралкилокси группе и тому подобное.

[0026]

Термин «атом галогена», как используется в настоящем документе, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода.

[0027]

Термин «C1-C6 алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа и тому подобное.

[0028]

Термин «C2-C6 алкинильная группа», как используется в настоящем документе, относится к ненасыщенной линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере 1 тройную связь, и включает, например, этинильную группу, 1- или 2-пропинильную группу, 1-, 2- или 3-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу и тому подобное.

[0029]

Термин «C3-C6 циклоалкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и тому подобное.

[0030]

Термин «C1-C6 алкоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к окси группе с которой связана линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу, н-бутокси группу, изобутокси группу, трет-бутокси группу, пентилокси группу, изопентилокси группу, гексилокси группу и тому подобное.

[0031]

Термин «C1-C6 алкокси C1-C6 алкоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6 алкокси группе, в которой один атом водорода в C1-C6 алкоксигруппе заменен на C1-C6 алкокси группу, и включает, например, метоксиметокси группу, метоксиэтокси группу, метоксипропокси группу, этоксиметокси группу, этоксиэтокси группу, пропоксиметокси группу и тому подобное.

[0032]

Термин «галоген C1-C6 алкильная группа», как используется в настоящем документе, относится к C1-C6-алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, и включает, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, фторэтильную группу, 1,1,1-трифторэтильную группу, монофтор-н-пропильную группу, перфтор-н-пропильную группу, перфторизопропильную группу и тому подобное.

[0033]

Термин «C6-C14 ароматическая углеводородная группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, и включает, например, фенильную группу, нафтильную группу, антраценильную группу, фенантрильную группу, флуоренильную группу и тому подобное.

[0034]

Термин «ненасыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере 1 (предпочтительно, 1-4 и, более предпочтительно, 1-3) гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Ненасыщенная гетероциклическая группа включает полностью ненасыщенную гетероциклическую группу и частично ненасыщенную гетероциклическую группу.

[0035]

Полностью ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, фуранильную группу (фурильную группу), оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу (тиенильную группу), тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридинильную группу (пиридильную группу), пиримидинильную группу (пиримидильную группу), пиразинильную группу (пиразильную группу), пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу (бензпиразольную группу), бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, азаиндолильную группу, пирролопиридинильную группу, имидазопиридинильную группу, пиразолопиридинильную группу, триазолопиридинильную группу, пирролопиримидинильную группу, имидазопиримидинильную группу, пиразолопиримидинильную группу, бензофуранильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиофенильную группу (бензотиенильную группу), бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензофуранильную группу (бензофурильную группу), хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалильную группу и тому подобное.

[0036]

Частично ненасыщенная гетероциклическая группа включает, например, дигидропиранильную группу, дигидротриазолильную группу, дигидрофуранильную группу, дигидрооксадиазолильную группу, дигидрохинолильную группу, дигидрохиназолинильную группу, индолинильную группу, тетрагидроизохинолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, дигидробензофуранильную группу, дигидробензоксазолильную группу, дигидропиридоксазинильную группу и тому подобное.

[0037]

Термин «насыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к моноциклической или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере 1 (предпочтительно, 1-4 и, более предпочтительно, 1-3) гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиразинильную группу, тетрагидрофенильную группу и оксазолидинильную группу.

[0038]

Термин «азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной гетероциклической группе, содержащей один или несколько атомов азота и, необязательно, содержащей гетероатом, отличный от атома азота, и включает, например, морфолино группу.

[0039]

Термин «азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, с которой связана азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, и включает, например, морфолинoкарбонильную группу.

[0040]

Термин «C1-C14 ацильная группа, как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, с которой связан атом водорода, C1-C6 алкильная группа, C6-C14 ароматическая углеводородная группа или ненасыщенная гетероциклическая группа, и ее примеры включают: формильную группу; (C1-C6 алкил) карбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропаноильная группа и бутаноильная группа; (C3-C6 циклоалкил) карбонильную группу, такую как циклопропаноильная группа и циклобутаноильная группа; и (C6-C13) арилкарбонильную группу, такую как бензоильная группа, нафтилкарбонильная группа и флуоренилкарбонильная группа.

[0041]

Термин «C1-C14 ациламиногруппа», как используется в настоящем документе, относится к аминогруппе, в которой 1 или 2 атома водорода заменены на C1-C14 ацильную группу, и ее примеры включают ацетиламино группу, пропаноиламино группу, бутаноиламино группу и циклопропаноиламино группу.

[0042]

Термин «C2-C7 алкоксикарбонильная группа», как используется в настоящем документе, относится к карбонильной группе, которая связана с C1-C6 алкоксигруппой, и ее примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

[0043]

Термин «C1-C14 ацилокси-группа», как используется в настоящем документе, включает, например, формилокси группу; (C1-C6 алкил)карбонилокси группу, такую как метилкарбонилокси группа, этилкарбонилокси группа, н-пропилкарбонилокси группа, изопропилкарбонилокси группа, н-бутилкарбонилокси группа, изобутилкарбонилокси группа, трет-бутилкарбонилокси группа, н-пентилкарбонилокси группа, изопентилкарбонилокси группа и гексилкарбонилокси группа; (C3-C6 циклоалкил)карбонилокси группу, такую как циклопропаноилокси группа и циклобутаноилокси группа; и (C6-C13 арил)карбонилокси группу, такую как фенилкарбонилокси группа, нафтилкарбонилокси группа и флуоренилкарбонилокси группа.

[0044]

Термин «C7-C13 аралкилоксигруппа», как используется в настоящем документе, относится к алкилокси группе, в которой один атом водорода заменен на арильную группу, и ее примеры включают бензилокси группу, фенетилокси группу, нафтилметилокси группу и флуоренилметилокси группу.

[0045]

Термин «насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному углеводородному кольцу, и его примеры включают циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо и циклооктадиеновое кольцо.

[0046]

Термин «насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо», как используется в настоящем документе, относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному или частично ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и его примеры включают оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, диоксановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, дигидропирановое кольцо и дигидрофурановое кольцо.

[0047]

Термин «спирогетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной спирогетероциклической группе, содержащей гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и спиро-атом углерода, и ее примеры включают 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанильную группу и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанильную группу.

[0048]

Термин «мостиковая гетероциклическая группа», как используется в настоящем документе, относится к бициклической или более мостиковой гетероциклической группе, которая содержит гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и 2 атомов углерода в головной части мостика, и ее примеры включают 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанильную группу.

[0049]

В соединениях, представленных в настоящем документе формулой (I), X¹ представляет собой атом кислорода или атом серы. X¹, предпочтительно, представляет собой атом кислорода.

[0050]

В соединениях, представленных в настоящем документе формулой (I), X² представляет собой атом кислорода или -NH-. X², предпочтительно, представляет собой атом кислорода.

[0051]

В соединениях, представленных в настоящем документе формулой (I), X³ представляет собой -NH- или атом кислорода. X³ представляет собой, предпочтительно, -NH-.

[0052]

В соединениях, представленных формулой (I), X⁴ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.

«С1-С6алкильная группа», представленная X⁴, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, и, более предпочтительно, метильную группу.

X⁴, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу, и, более предпочтительно, атом водорода.

[0053]

В соединениях, представленных формулой (I), R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- или -C(=CH₂)-.

В группе -C(R¹¹)(R¹²)- R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Альтернативно, R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода.

[0054]

«Атом галогена», представленный R¹¹ и R¹², предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, и, более предпочтительно, атом фтора.

«С1-С6-алкильная группа», представленная R¹¹ и R¹², предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, и, еще более предпочтительно, метильную группу.

[0055]

«Насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода», которое образовано R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно, циклопропановое кольцо.

Предпочтительно, R¹¹ представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, и R¹² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Альтернативно, R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, R¹¹ представляет собой С1-C6 алкильную группу, и R¹² представляет собой атом водорода. Особенно предпочтительно, R¹¹ представляет собой метильную группу и R¹² представляет собой атом водорода.

[0056]

R¹ представляет собой предпочтительно, группу -C(R¹¹) (R¹²)-, в которой R¹¹ представляет собой атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу и R¹² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Альтернативно, R¹¹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода. Более предпочтительно, R¹ представляет собой группу -C(R¹¹) (R¹²)-, в которой R¹¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу и R¹² представляет собой атом водорода. Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой -CH(CH₃)-.

[0057]

В соединениях, представленных формулой (I), R² представляет собой С6-C14 ароматическую углеводородную группу или 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.

«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», представленная R², предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу, и, особенно предпочтительно, фенильную группу.

[0058]

Кроме того, «9-10-членная полностью ненасыщенная гетероциклическая группа», представленная R², предпочтительно, представляет собой бициклическую 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, бициклическую 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, еще более предпочтительно, бензотиофенильную группу, бензотиазолильную группу или хинолильную группу.

[0059]

В соединениях, представленных формулой (I), R² может быть незамещенным или замещенным. Когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть замещенным.

[0060]

Когда R² содержит заместитель(и), положение заместителя особо не ограничивается. Когда R² представляет собой, например, фенильную группу, заместитель, предпочтительно, находится в положении 2, 3, 5 или 6. Хотя число заместителей особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или составляет от 1 до 4 и, более предпочтительно, от 1 до 4 или от 1 до 3. Когда число заместителей составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0061]

В соединениях, представленных формулой (I), R², предпочтительно, может быть замещен указанным выше «заместителем» и, более предпочтительно R² может быть замещен R²¹. Когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть, предпочтительно, конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть замещено Rz.

[0062]

R²¹, который может связываться с R² в качестве заместителя, представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Rx, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rx, C2-C6 алкинильную группу, которая может быть замещена Rx, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена Ry, или 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rz.

[0063]

Положение заместителя R²¹ особо не ограничивается. Когда, например, R² представляет собой фенильную группу, она, предпочтительно, находится в положении 2, 3, 5 или 6. Хотя число заместителей R²¹ особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или составляет от 1 до 4 и, более предпочтительно, от 1 до 4 или от 1 до 3. Когда число заместителей R²¹ составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0064]

«Атом галогена», представленный R²¹, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома

[0065]

«C1-C6-алкильная группа» в «C1-C6-алкильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.

Заместитель Rx в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, представляет собой атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу. Заместитель Rx, предпочтительно, представляет собой атом галогена и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rx для связывания с C1-C6 алкильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1-3. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0066]

«C3-C6-циклоалкильная группа» в «C3-C6-циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.

Заместитель Rx в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, атом галогена и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rx для связывания с C3-C6 циклоалкильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1 и, более предпочтительно, равно 0. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0067]

«C2-C6-алкинильная группа» в «C2-C6-алкинильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой C2-C4 алкинильную группу и, более предпочтительно, этинильную группу.

Заместитель Rx в «C2-C6 алкинильной группе, которая может быть замещена Rx», представленной R²¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, предпочтительно, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, C6-C10 ароматическую углеводородную группу и, более предпочтительно, фенильную группу. Хотя число Rx для связывания с C2-C6-алкинильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1 и, более предпочтительно, равно 1. Когда число заместителей Rx составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0068]

«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу и, более предпочтительно, фенильную группу.

Заместитель Ry в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», представленной R²¹, представляет собой атом галогена или C1-C6 алкокси группу.

[0069]

Атом галогена, представленный Ry, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора. С1-С6-алкоксигруппа, представленная Ry, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу и, более предпочтительно, метокси группу. Заместитель Ry в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Ry», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или C1-C3 алкокси группу и, более предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метокси группу. Хотя число Ry для связывания с C6-C14 ароматической углеводородной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1 или 2. Когда число заместителей Ry составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0070]

«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена Rz», представленной R²¹, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10- членную полностью или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и еще более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота или кислорода. Предпочтительно, она представляет собой пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу или дигидропиридооксазинильную группу, более предпочтительно, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, оксазолильную группу или дигидропиридооксазинильную группу и, еще более предпочтительно, пиразолильную группу.

[0071]

Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена Rz», представленной R²¹, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу.

[0072]

«Атом галогена», представленный Rz, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.

«С1-С6алкильная группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу.

«Галоген-C1-C6-алкильная группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой галоген C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, дифторметильную группу или трифторметильную группу.

[0073]

«C3-C6-циклоалкильная группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.

«С1-С6алкоксигруппа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу и, более предпочтительно, метокси группу.

«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.

[0074]

«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой морфолинo группу или пиперидинильную группу.

«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая карбонильная группа», представленная Rz, предпочтительно, представляет собой морфолинoкарбонильную группу.

[0075]

Заместитель Rz в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена Rz», предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, фенильную группу, морфолинo группу, пиперидинильную группу или морфолинoкарбонильную группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу и, более предпочтительно, метильную группу. Хотя число Rz, которое связывается с 5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группой в качестве заместителя, особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или предпочтительно, 1 или 2. Когда число заместителей Rz составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0076]

R²¹, который может связываться с R² в качестве заместителя, предпочтительно, представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (которая может быть замещена C6-C14 ароматической углеводородной группой), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу и азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу).

[0077]

Более предпочтительно, R²¹ представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолинo группу, пиперидинильную группу и морфолинoкарбонильную группу).

[0078]

Более предпочтительно, R²¹ представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота (которая может быть замещена C1-C6 алкильной группой).

Более предпочтительно, R²¹ представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу.

[0079]

В соединениях, представленных формулой (I), когда число заместителей в R² составляет 2 или более и R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено», образованное заместителями вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляет собой кольцо, конденсированное с ароматическим углеводородным кольцом, например, бензольное кольцо. «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода, или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 6 атомов углерода, или моноциклическое 4-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода атомов и, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 5 атомов углерода.

[0080]

Заместитель Rz в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено Rz», представляет собой, как описано выше, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или азотсодержащую насыщенную гетероциклическую карбонильную группу, предпочтительно, C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-C3 алкильную группу и, даже более предпочтительно, метильную группу. Хотя число Rz для связывания с насыщенным или частично ненасыщенным углеводородным кольцом или гетероциклическим кольцом в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1 и, более предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения. Когда число заместителей Rz составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0081]

«4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rz», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода, которое может быть замещено Rz, или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атом азота, атом серы и атом кислорода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой), более предпочтительно моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой), и, более предпочтительно, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой).

[0082]

В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, которое образуется, когда соединение имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце R², оно представляет собой, например, дигидроинденовое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или дигидробензофурановое кольцо.

[0083]

В соединениях, представленных формулой (I), R², предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или бициклическую 9-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атомов кислорода, и R² может быть замещен R²¹. Когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой), или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой).

[0084]

R²¹ представляет собой атом галогена, аминокарбонильную группу, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, C2-C6 алкинильную группу (которая может быть замещена C6-C14 ароматическую углеводородную группу), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическое или бициклическое 5-10-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогено-C1-C6 алкильной группы, C3-C6 циклоалкильной группы, C1-C6 алкокси группы, C6-C14 ароматической углеводородной группы, азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы и азотсодержащей насыщенной гетероциклической карбонильной группы).

[0085]

В соединениях, представленных формулой (I), R², более предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу, и R² может быть замещен R²¹. Когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой).

[0086]

R²¹ представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкокси группы) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолинo группу, пиперидинильную группу и морфолинoкарбонильную группу).

[0087]

В соединениях, представленных формулой (I), R², более предпочтительно, также представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, и R² может быть замещен R²¹. Когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего 5 или 6 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой); и

R²¹ представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота (которая может быть замещена C1-C6 алкильной группой).

[0088]

В соединениях, представленных формулой (I), R², особенно предпочтительно, также представляет собой фенильную группу или нафтильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-C6 алкильной группы), инданильную группу (2,3-дигидро-1H-инденильную группу) или тетрагидронафтильную группу.

[0089]

В соединениях, представленных формулой (I), R³ представляет собой С6-C14 ароматическую углеводородную группу или 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу.

«C6-C14 ароматическая углеводородная группа», представленная R³, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно, фенильную группу или нафтильную группу и, особенно предпочтительно, фенильную группу.

[0090]

«5-10-членная полностью ненасыщенная гетероциклическая группа», представленная R³, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую или бициклическую 5-7-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, особенно предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Такой группой, предпочтительно, является имидазолильная группа, пиридильная группа, тиофенильная группа, индолильная группа, индазолильная группа, бензопиранильная группа, бензотриазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, изоксазолильная группа или хинолильная группа, более предпочтительно, имидазолильная группа, пиридильная группа, тиофенильная группа, индолильная группа, индазолильная группа, бензопиранильная группа, бензотриазолильная группа, бензотиадиазолильная группа или хинолильная группа, более предпочтительно, пиридильная группа, тиофенильная группа, индолильная группа, индазолильная группа, бензопиранильная группа, бензотриазолильная группа или хинолильная группа и, более предпочтительно, пиридильная группа.

[0091]

В соединениях, представленных формулой (I), R³ может быть незамещенным или замещенным. Когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть дополнительно замещено.

[0092]

Когда R³ является замещенным, положение заместителя особо не ограничивается. Хотя число заместителей особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения. Альтернативно, число заместителей, предпочтительно, представляет собой 1-4 и, более предпочтительно, 1-3. Когда число заместителей составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0093]

В соединениях, представленных формулой (I), R³ может быть, предпочтительно, замещен указанным выше «заместителем», и R³ может быть, более предпочтительно, замещен R³¹. Когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители, предпочтительно, могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца или гетероциклического кольца, которое может быть замещено Rc.

[0094]

R³¹, который может связываться с R³ в качестве заместителя, представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена Ra, амино группу, которая может быть замещена Ra, C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена Rb, C1-C6 алкокси группу, которая может быть замещена Rb, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу, которая может быть замещена Rb, C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещена Rb, 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена Rc, аминокарбонильную группу, которая может быть замещена Rd и Re, или -S(=O)₂Rf.

[0095]

Хотя число заместителей R³¹ особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения. Альтернативно, число заместителей, предпочтительно, представляет собой 1-4 и, более предпочтительно, 1-3. Когда число заместителей R³¹ составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0096]

«Атом галогена», представленный R³¹, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома и, более предпочтительно, атом хлора или атом брома.

[0097]

«C1-C6-алкильная группа» в «C1-C6-алкильной группе, которая может быть замещена Ra», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, и, более предпочтительно, метильную группу.

Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», представленной R³¹, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу.

[0098]

«Атом галогена», представленный Ra, предпочтительно, представляет собой атом фтора.

«Ацильная группа C1-C14», представленная Ra, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.

«Ацилокси-группа C1-C14», представленная Ra, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.

«C2-C6алкинильная группа», представленная Ra, предпочтительно, представляет собой этинильную группу или 1-пропинильную группу.

«С1-С6 алкокси С1-С6 алкоксигруппа», представленная Ra, предпочтительно, представляет собой метоксиметокси группу.

[0099]

Заместитель Ra в «C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена Ra», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, C1-C6 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу и, более предпочтительно, атом галогена или гидрокси группу. Хотя число Ra для связывания с C1-C6 алкильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или 1 или более. Когда число заместителей Ra составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0100]

Заместитель Ra в «аминогруппе, которая может быть замещена на Ra», представленной R³¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу или C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, C1-C14 ацильную группу и, более предпочтительно, ацетильную группу. Хотя число Ra для связывания с аминогруппой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или, предпочтительно, равно 1 и, более предпочтительно, 0.

[0101]

«C3-C6-циклоалкильная группа» в «C3-C6-циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.

Заместитель Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹ представляет собой атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу.

[0102]

«Атом галогена», представленный Rb, предпочтительно, представляет собой атом фтора.

«С1-С6-алкоксигруппа», представленная Rb, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу и, более предпочтительно, метокси группу.

Заместитель Rb в «C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой амино группу. Хотя число Rb для связывания с C3-C6 циклоалкильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или, предпочтительно, 1. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0103]

«C1-C6 алкоксигруппа» в «C1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкокси группу и, более предпочтительно, метокси группу.

Заместитель Rb в «C1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb для связывания с C1-C6 алкоксигруппой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно равно 0, то есть нет замещения, или равно 1 или 2. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0104]

«C2-C7-алкоксикарбонильная группа», представленная R³¹, предпочтительно, представляет собой C2-C4 алкоксикарбонильную группу и, более предпочтительно, метоксикарбонильную группу.

[0105]

«С1-С14 ацильная группа» в «С1-С14 ацильной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу.

Заместитель Rb в «C1-C14 ацильной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb для связывания с C1-C14 ацильной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно равно 0, то есть нет замещения, или оно равно 1-3. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0106]

«Тиоамидная группа», представленная R³¹, предпочтительно, представляет собой -C(=S)-NH₂.

«C6-C14 ароматическая углеводородная группа» в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу и, более предпочтительно, фенильную группу.

[0107]

Заместитель Rb в «C6-C14 ароматической углеводородной группе, которая может быть замещена Rb», представленной R³¹, представляет собой, как описано выше, атом галогена, амино группу или C1-C6 алкокси группу, предпочтительно, атом галогена или C1-C3 алкокси группу, более предпочтительно, атом галогена и, более предпочтительно, атом фтора. Хотя число Rb для связывания с C6-C14 ароматической углеводородной группой в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или равно 1. Когда число заместителей Rb составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0108]

«5-10-членная ненасыщенная гетероциклическая группа» в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена Rc», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Такой группой, предпочтительно, является пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, тетразолильная группа, изоксазолильная группа, оксадиазолильная группа или дигидроксадиазолильная группа и, более предпочтительно, пиразолильная группа, 1,3,4-оксадиазолильная группа или 2,3-дигидро-1,3,4-оксазолильная группа.

[0109]

Заместитель Rc в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена 1 или более заместителями Rc», представленной R³¹, представляет собой атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу.

[0110]

«Атом галогена», представленный Rc, предпочтительно, представляет собой атом фтора.

«С1-С6алкильная группа, которая может быть замещена гидрокси группой», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, и, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.

«Галоген-C1-C6-алкильная группа», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой галоген C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, трифторметильную группу или дифторэтильную группу.

[0111]

«Ацильная группа C1-C14», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу или циклопропаноильную группу.

«Ациламиногруппа C1-C14», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой ацетиламино группу.

«Ацилокси-группа C1-C14», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой ацетилокси группу.

«C7-C13-аралкилокси-группа», представленная Rc, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.

[0112]

Заместитель Rc в «5-10-членной ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена Rc», представленной R³¹, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу или оксо группу, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу. Хотя число Rc для связывания с 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу в качестве заместителя особо не ограничивается, оно, предпочтительно, равно 0, то есть нет замещения, или, предпочтительно, равно 1 или более и, более предпочтительно, 0. Когда число заместителей Rc составляет 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0113]

«Аминокарбонильная группа, которая может быть замещена Rd и Re», представленная R³¹, конкретно представлена формулой (II) ниже.

[0114]

[0115]

Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу, или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой. Альтернативно, Rd и Re образуют вместе с соседними с ними атомами азота 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена аминогруппой, спирогетероциклической группой или мостиковой гетероциклической группой.

[0116]

«C7-C13-аралкилокси-группа», представленная Rd или Re, предпочтительно, представляет собой бензилокси группу.

«С1-С6алкильная группа, которая может быть замещена гидрокси группой», представленная Rd или Re, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, и, более предпочтительно, метильную группу или гидроксиэтильную группу.

[0117]

«Насыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена аминогруппой», образованной Rd или Re вместе с атомом азота, соседним с ним, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода и, особенно предпочтительно, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидино группу, пиперазинильную группу или морфолиногруппу.

[0118]

«Ненасыщенная гетероциклическая группа» в «4-10-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе, которая может быть замещена аминогруппой», образованной Rd или Re вместе с атомом азота, соседним с ними, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую группу 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, особенно предпочтительно, пирролильную группу.

[0119]

«Спирогетероциклическая группа», образованная Rd или Re вместе с атомом азота, соседним с ними, предпочтительно, представляет собой моноспиро-гетероциклическую группу и, более предпочтительно, оксоазаспирононанилкарбамоильную группу или азаспирооктанилкарбамоильную группу.

«Мостиковая гетероциклическая группа», образованная Rd или Re вместе с атомом азота, соседним с ними, предпочтительно, представляет собой бициклическую мостиковую гетероциклическую группу и, более предпочтительно, оксоазабициклооктанилкарбамоильную группу.

[0120]

Заместители Rd и Re в «аминокарбонильной группе, которая может быть замещена Rd и Re», представленной R³¹, предпочтительно, являются одинаковыми или различными, представляют собой гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу, или Rd и Re образуют вместе с соседними с ними атомами азота моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, моноспирогетероциклическую группу или бициклическую мостиковую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и которая может быть замещена аминогруппой.

[0121]

«Аминокарбонильная группа, которая может быть замещена Rd и Re», представленная R³¹, предпочтительно, представляет собой -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу или циклическую аминокарбонильную группу, более предпочтительно, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C3 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, бензилоксиаминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидин-1-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, азетидин-1-илкарбонильную группу, оксоазабициклооктанилкарбонильную группу, оксоазаспирононанилкарбонильную группу или азаспирооктанилкарбонильную группу, и, особенно предпочтительно, -CONH₂ группу, диметиламинокарбонильную группу или пирролидин-1-илкарбонильную группу.

[0122]

Rf в «-S(=O)₂Rf», представленном R³¹, представляет собой аминогруппу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу.

«С1-С6алкильная группа», представленная Rf, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, метильную группу.

[0123]

«4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа», представленная Rf, предпочтительно, представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическую 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, особенно предпочтительно, пирролидинильную группу, пиперидинo группу или пиперазинильную группу.

«-S(=O)₂Rf», представленный R³¹, предпочтительно, представляет собой аминосульфонильную группу, метилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.

[0124]

R³¹, который может быть присоединен к R³ в качестве заместителя, предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (которая может быть замещена C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, которая может быть замещена Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, или Rd и Re образуют вместе с соседними с ними атомами азота моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, спирогетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и которая может быть замещена амино группой), или -S(=O)₂Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу).

[0125]

R³¹, более предпочтительно, представляет собой, атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.

[0126]

R³¹, более предпочтительно, представляет собой, атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и a гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиаминокарбонильную группу.

R³¹, более предпочтительно, представляет собой, атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH₂ группу.

[0127]

В соединениях, представленных формулой (I), когда имеется 2 или более заместителей в R³ и 2 заместителя находятся на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце R³, «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено», образованное заместителями вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляет собой кольцо, которое конденсировано с ароматическим углеводородным кольцом, например, бензольным кольцом. «4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо» в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода, или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, более предпочтительно, моноциклическое 4-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и, кроме того, предпочтительно, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода.

[0128]

Заместитель Rc в «4-8-членном насыщенном или частично ненасыщенном углеводородном кольце или гетероциклическом кольце, которое может быть замещено Rc», представляет собой, как описано выше, атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу или C7-C13 аралкилокси группу, предпочтительно, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу или C1-C14 ацилокси группу, и, более предпочтительно, гидрокси группу или C1-C6 алкильную группу. Хотя число Rc, которое может быть связано с насыщенным или частично ненасыщенным углеводородным кольцом или гетероциклическим кольцом в качестве заместителя, конкретно не ограничено, оно, предпочтительно, равно от 1 до 3. Когда число заместителей Rc равно 2 или более, типы заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0129]

«4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено Rc», предпочтительно, представляет собой моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу).

[0130]

Такое кольцо, более предпочтительно, представляет собой, моноциклическое насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).

[0131]

Такое кольцо, более предпочтительно, представляет собой, моноциклическое 4-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).

Такое кольцо, более предпочтительно, представляет собой, моноциклическое 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу и C1-C6 алкильную группу).

[0132]

В соединениях, представленных формулой (I), конденсированное кольцо, образованное при наличии 2 заместителей на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце R³, представляет собой, например, хромановое кольцо, дигидробензоксазиновое кольцо, дигидроинденовое кольцо, индолиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, дигидробензодиоксановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, дигидробензотиофеновое кольцо, изоиндолиновое кольцо, дигидроизобензофурановое кольцо, дигидробензоимидазольное кольцо или тому подобное.

[0133]

В соединениях, представленных формулой (I), R³, предпочтительно, представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. R³ может быть замещен R³¹. Когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу), или моноциклическое 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу, C1-C14 ацилокси группу и C7-C13 аралкилокси группу).

[0134]

R³¹ представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу (которая может быть замещена C1-C14 ацильной группой), C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C14 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, амино группу и C1-C6 алкокси группу), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, оксо группу и C1-C6 алкильную группу), аминокарбонильную группу, которая может быть замещена Rd и Re (где Rd и Re являются одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, гидрокси группу, C7-C13 аралкилокси группу, или C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гтдроксильной группой, или Rd и Re образуют вместе с соседними с ними атомами азота, моноциклическую или бициклическую 4-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, спирогетероциклическую группу или мостиковую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и которая может быть замещена амино группой), или -S(=O)₂Rf (где Rf представляет собой амино группу, C1-C6 алкильную группу или 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу).

[0135]

В соединениях, представленных формулой (I), R³, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. R³ может быть замещен R³¹, и, когда он имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу).

[0136]

R³¹ представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C10 ароматическую углеводородную группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, выбранную из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкил)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу.

[0137]

В соединениях, представленных формулой (I), R³, более предпочтительно, представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R³¹, или, когда она имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, она может быть конденсирована вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклической 5-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гтдроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанил группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2.1]октанил группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2.1]октанил группу).

[0138]

R³¹ представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и a гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиаминокарбонильную группу.

[0139]

В соединениях, представленных формулой (I), R³, особенно предпочтительно, также представляет собой фенильную группу (которая может быть замещена R³¹, или, когда фенильная группа имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в бензольном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу и C1-C6 алкильную группу)) или пиридильную группу (которая может быть замещена -CONH₂ группой, (моно- или ди-C1-C6алкил)аминокарбонильную группу или пирролидин-1-ил карбонильную группу).

R³¹ представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH₂ группу.

[0140]

В соединениях, представленных формулой (I), R⁴ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.

«С1-С6алкильная группа», представленная R⁴, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, метильную группу.

R⁴, предпочтительно, представляет собой атом водорода или метильную группу и, более предпочтительно, атом водорода.

[0141]

Предпочтительные примеры сульфонамидных соединений, представленных формулой (I), или их солей включают такие, которые описаны далее:

В формуле (I),

X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- (где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу);

R² представляет собой C6-C14 ароматическую углеводородную группу и может быть замещен R²¹, и, когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой);

R²¹ представляет собой атом галогена, циано группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C3-C6 циклоалкильную группу, фенильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и C1-C6 алкокси группу) или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, C1-C6 алкокси группу, морфолинo группу, пиперидинильную группу и морфолинoкарбонильную группу);

R³ представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 5-10-членную полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. R³ может быть замещен R³¹, и, когда R³ имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего от 4 до 8 атомов углерода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклического 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси группой, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ацильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу);

R³¹ представляет собой атом галогена, циано группу, нитро группу, карбоксильную группу, тиоамидную группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, гидрокси группу, C1-C14 ацилокси группу, C2-C6 алкинильную группу и C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси группу), амино группу, C3-C6 циклоалкильную группу (которая может быть замещена амино группой), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), C2-C7 алкоксикарбонильную группу, C1-C14 ацильную группу (которая может быть замещена атомом галогена), C6-C10 ароматическое углеводородное кольцо (которое может быть замещено атомом галогена), моноциклическую или бициклическую 5-10-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей C1-C6 алкильную группу и оксо группу), -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C7-C13 аралкилокси)оксиаминокарбонильную группу, циклическую аминокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу или пиперидинoсульфонильную группу; и

R⁴ представляет собой атом водорода,

при условии, что X¹ представляет собой атом кислорода, когда X² представляет собой атом кислорода, X³ представляет собой -NH-, X⁴ представляет собой атом водорода, R¹ представляет собой -CH₂-, R₂ представляет собой фенильную группу, R³ представляет собой 4-метилфенильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода.

[0142]

Более предпочтительные примеры сульфонамидных соединений, представленные формулой (I), или их соли включают такие, которые описаны далее:

В формуле (I)

X¹ представляет собой атом кислорода;

X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- (где R¹¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу и R¹² представляет собой атом водорода);

R² представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу и может быть замещен R²¹, и, когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего 5 или 6 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой);

R²¹ представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу или моноциклическую 5- или 6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота (которая может быть замещена C1-C6 алкильной группой);

R³ представляет собой C6-C10 ароматическую углеводородную группу (где C6-C10 ароматическая углеводородная группа может быть замещена R³¹, и, когда C6-C10 ароматическая углеводородная группа имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического 4-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидрокси группу, амино группу, оксо группу, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу, C1-C14 ациламино группу и C1-C14 ацилокси группу), или моноциклической 5-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гтдроксильной группой, C1-C6 алкокси группу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, морфолин-4-илкарбонильную группу, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3,2.1]октанильную группу и 8-окса-3-азабицикло[3,2.1]октанильную группу);

R³¹ представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкильную группу (которая может быть замещена группой, выбранной из группы, включающей атом галогена и гидрокси группу), C1-C6 алкокси группу (которая может быть замещена атомом галогена), моноциклическую 5-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, -CONH₂ группу, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу или гидроксиаминокарбонильную группу; и

R⁴ представляет собой атом водорода.

[0143]

Более предпочтительные примеры сульфонамидных соединений, представленных формулой (I), или их солей включают такие, которые описаны далее:

В формуле (I)

X¹ представляет собой атом кислорода;

X² представляет собой атом кислорода;

X³ представляет собой -NH-;

X⁴ представляет собой атом водорода;

R¹ представляет собой -C(R¹¹)(R¹²)- (где R¹¹ представляет собой метильную группу и R¹² представляет собой атом водорода);

R² представляет собой фенильную группу или нафтильную группу и может быть замещен R²¹, и, когда R² имеет 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего 5 или 6 атомов углерода (которое может быть замещено C1-C6 алкильной группой);

R²¹ представляет собой атом галогена или C1-C6 алкильную группу;

R³ представляет собой фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена R³¹, и, когда фенильная группа содержит 2 заместителя на атомах углерода, соседних друг с другом в ароматическом углеводородном кольце, заместители могут быть конденсированы вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием моноциклического 6-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 атома кислорода (которое может быть замещено группой, выбранной из группы, включающей гидроксильную группу и C1-C6 алкильную группу), или пиридильной группы (которая может быть замещена -CONH₂ группой, (моно- или ди-C1-C6 алкил)аминокарбонильной группой или пирролидин-1-илкарбонильной группой);

R³¹ представляет собой атом галогена, амино группу, C1-C6 алкокси группу или -CONH₂ группу; и

R⁴ представляет собой атом водорода.

[0144]

Пример особенно предпочтительного сульфонамидного соединения является следующим.

5-Хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид («соединение 1»)

Аспекты настоящего изобретения описаны далее.

- Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опухоли, содержащая соединение 1 или его соль в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

- Соединение 1 или его соль для применения при лечении и/или предупреждении опухоли, которое используется в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

- Комбинация регулятора молекулы иммунной контрольной точки и соединения 1 или его соли, используемая для лечения и/или предупреждения опухоли.

- Агент для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки, содержащий соединение 1 или его соль.

[0145]

Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, или его соль могут быть получены в соответствии со способом, описанным, например, в WO 2017/209155.

[0146]

Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, и его промежуточные соединения могут быть выделены и очищены известными способами разделения и очистки, такими как перекристаллизация, кристаллизация, дистилляция или колоночная хроматография. Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I) и его синтетические промежуточные соединения могут образовывать фармакологически приемлемые соли в соответствии с общепринятой методикой, и они могут быть преобразованы друг в друга.

[0147]

Когда в сульфонамидном соединении, представленном формулой (I), имеются оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры или изомеры вращения, сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), охватывает эти изомеры или их смесь. Когда в сульфонамидном соединении, представленном формулой (I), например, имеются оптические изомеры, рацемат и оптический изомер, отделенный от рацемата, также охватываются сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), если не указано иное. Каждый из этих изомеров может быть получен известными способами синтеза и разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией или перекристаллизацией) как отдельное соединение. Например, для сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), где X¹ представляет собой атом кислорода, X² представляет собой атом кислорода и X³ представляет собой NH, в объем настоящего изобретения входят таутомеры, показанные ниже, и любой из изомеров.

[0148]

[0149]

Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут быть аморфными или в кристаллической форме, и кристаллическая форма может быть отдельной кристаллической формой или полиморфной смесью. Кристаллы можно получить известными методами кристаллизации. Сокристаллы, образованные сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его солью и другими компонентами, заключены в кристаллы. Кроме того, сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут быть сольватами (например, гидратом) или несольватами, и те и другие охватываются сульфонамидным соединением, представленным формулой (I), или его солью. Соединения, меченные изотопами (например, дейтерий, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и ¹²⁵I) также входят в состав сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли.

[0150]

Вместе с тем в настоящее описание также включены пролекарства сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли, пролекарства относятся, например, к соединениям, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль посредством реакции с ферментом или кислотой, то есть являются соединениями, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль путем ферментативного окисления, восстановления или гидролиза, или соединениями, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль путем гидролиза, вызванного желудочной кислотой. Кроме того, пролекарства сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли могут быть соединениями, которые преобразуются в сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль в физиологических условиях, как описано в ежегоднике Hirokawa Shoten 1990, «Development of Pharmaceuticals», Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198.

[0151]

Соль сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

[0152]

Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль обладают ингибирующей RNR активностью. Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут быть использованы в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с RNR, не вызывая побочных эффектов, основанных на нецелевом воздействии на белок, которому требуются ионы железа, благодаря его превосходной ингибирующей RNR активности и его структуре, которая не хелатирует с ионами металлов.

[0153]

Применение сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли в комбинации с регулятором молекулы иммунной контрольной точки может усилить их противоопухолевые эффекты.

[0154]

Регулятор молекулы иммунной контрольной точки по настоящему изобретению непосредственно воздействует на молекулу иммунной контрольной точки, чтобы вызвать противоопухолевые иммунные ответы в организме больного раком, и регулирует уклонение опухоли от иммунитета.

Примеры включают вещества, которые ускоряют функции костимулирующих молекул, и вещества, которые ингибируют функции коингибиторных молекул. Примеры молекул иммунных контрольных точек включают молекулы семейства B7 (например, B7-1, B7-2, PD-L1, и PD-L2), молекулы семейства CD28 (например, CTLA-4 и PD-1), молекулы суперсемейства TNF (4-1BBL и OX40L) и молекулы суперсемейства TNF (4-1BB и OX40). В качестве регуляторов молекул иммунных контрольных точек можно использовать вещества, нацеленные на такие молекулы иммунных контрольных точек. Их примеры включают антагонист пути PD-1, агонист пути ICOS, антагонист пути CTLA-4, агонист пути CD28, антагонист пути BTLA и агонист пути 4-1BB.

В качестве регуляторов молекул иммунных контрольных точек можно использовать вещества, нацеленные на такие молекулы иммунных контрольных точек. Их примеры включают антагонист пути PD-1, агонист пути ICOS, антагонист пути CTLA-4, агонист пути CD28, антагонист пути BTLA и агонист пути 4-1BB.

[0155]

В настоящем изобретении с точки зрения подавления побочных эффектов регулятор молекулы иммунной контрольной точки, предпочтительно, представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из антагониста пути PD-1, агониста пути ICOS, антагониста пути CTLA-4 и агониста пути CD28, более предпочтительно, по меньшей мере 1 член, выбранный из антагониста пути PD-1 и антагониста пути CTLA-4, а также, предпочтительно, антагониста пути PD-1.

[0156]

Антагонист пути PD-1 ингибирует иммуносупрессивные сигналы PD-1, экспрессируемые на Т-клетках или их лиганде; то есть PD-L1 или PD-L2. Их примеры включают анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-PD-L2 антитело, внеклеточный домен PD-1, внеклеточный домен PD-L1, внеклеточный домен PD-L2, PD-1-Ig (слитый белок внеклеточного домена PD-1 и FC область иммуноглобулина (Ig)), PD-L1-Ig, PD-L2-Ig, PD-1 siRNA, PD-L1 siRNA и PD-L2 siRNA, где предпочтительными являются анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело или анти-PD-L2 антитело, более предпочтительными являются анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело и особенно предпочтительным является анти-PD-1 антитело.

[0157]

Антагонист пути CTLA-4 ингибирует иммуносупрессивные сигналы CTLA-4, экспрессируемые на Т-клетках или их лиганде; то есть B7-1 (CD80) или B7-2 (CD86). Антагонист пути CTLA-4, предпочтительно, представляет собой анти-CTLA-4 антитело, внеклеточный домен CTLA-4, CTLA-4-Ig, анти-B7-1 (CD80) антитело, или анти-B7-2 (CD86) антитело, более предпочтительно, анти-CTLA-4 антитело или CTLA-4-Ig и, особенно предпочтительно, анти-CTLA-4 антитело.

[0158]

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения регулятор молекулы иммунной контрольной точки, предпочтительно, представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-CTLA-4 антитела.

[0159]

Примеры таких антител включают иммуноглобулины (например, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM и IgY), фрагменты Fab, фрагменты F(abʼ)2, фрагменты одноцепочечных антител (scFv), однодоменные антитела и диатела (Nat. Rev. Immunol., 6: 343-357, 2006). Примеры антител включают моноклональные и поликлональные антитела человека, гуманизированные, химерные, мышиные, ламы и курицы.

Предпочтительными антителами являются гуманизированные моноклональные антитела IgG или моноклональные антитела человека IgG.

[0160]

Предпочтительные примеры анти-PD-1 антител согласно настоящему изобретению включают ниволумаб и пембролизумаб.

Предпочтительные примеры анти-PD-L1 антител согласно настоящему изобретению включают атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб, причем атезолизумаб является более предпочтительным.

Примеры анти-CTLA-4 антител согласно настоящему изобретению включают ипилимумаб и тремелимумаб, причем предпочтительным является ипилимумаб.

Предпочтительным примером CTLA-4-Ig согласно настоящему изобретению является абатацепт.

Такие антитела можно получить в соответствии с обычным методом получения антител.

[0161]

Анти-PD-1 антитело уже продается или планируется к продаже как ниволумаб или пембролизумаб, анти-PD-L1 антитело уже продается или планируется к продаже как атезолизумаб, дурвалумаб или авелумаб, анти-CTLA-4 антитело уже продается или планируется к продаже как ипилимумаб или тремелимумаб, и CTLA-4-Ig уже продается или планируется к продаже как абатацепт, и такие антитела можно использовать.

[0162]

Когда в соответствии с настоящим изобретением используются, например, 2 или более типов регуляторов молекул иммунных контрольных точек, анти-PD-1 антитело можно использовать в комбинации с анти-CTLA-4антителом или биспецифическим антителом, которое может связываться как с PD-1, так и с CTLA-4. Примером биспецифического антитела является XmAb20717 (PD-1×CTLA-4).

[0163]

В одном из вариантов настоящего изобретения суточная доза сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли в день введения может быть адекватно определена со ссылкой, например, на дозу сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли при отдельном введении. В одном аспекте суточная доза составляет от 50% до 200% дозы, вводимой отдельно. В другом аспекте суточная доза составляет от 75% до 150% от дозы, вводимой отдельно. В другом аспекте суточная доза составляет от 87,5% до 112,5% от дозы, вводимой отдельно. В другом аспекте суточная доза составляет 100% от дозы, вводимой отдельно.

[0164]

В настоящем изобретении доза сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли для человека в день введения составляет, в одном аспекте от 1 мг/м²/день до 10 мг/м²/день в виде сульфонамидного соединения. В другом аспекте доза составляет от 10 мг/м²/день до 100 мг/м²/день. В другом аспекте доза составляет от 100 мг/м²/день до 1000 мг/м²/день. В другом аспекте доза составляет от 1000 мг/м²/день до 10000 мг/м²/день.

[0165]

В настоящем изобретении суточная доза регулятора молекулы иммунной контрольной точки в день введения, предпочтительно, составляет от 50% до 100% и, более предпочтительно, 100%, по сравнению с рекомендуемой дозой регулятора молекулы иммунной контрольной точки, когда он вводится отдельно.

[0166]

В частности, рекомендуемая доза ниволумаба при введении отдельно составляет 2 мг/кг (веса тела) или 3 мг/кг (веса тела) в каждом случае, что является дозой, одобренной в Японии. Соответственно, в настоящем изобретении, суточная доза ниволумаба составляет, предпочтительно, 1-3 мг/кг (веса тела), и, более предпочтительно, 2 мг/кг (веса тела) или 3 мг/кг (веса тела), в каждом случае, в день введения.

[0167]

Рекомендуемая доза пембролизумаба при введении отдельно составляет 2 мг/кг (масса тела) или 200 мг в каждом случае, что является дозой, одобренной в Японии. Соответственно, в настоящем изобретении, суточная доза пембролизумаба, предпочтительно, составляет от 1 до 2 мг/кг (веса тела) или от 100 до 200 мг и, более предпочтительно, 2 мг/кг (веса тела) или 200 мг, в каждом случае, в день введения.

[0168]

Рекомендуемая доза атезолизумаба при введении отдельно составляет 1200 мг в каждом случае, что является дозой, одобренной в США. Соответственно, в настоящем изобретении, суточная доза атезолизумаба, предпочтительно, составляет от 600 до 1200 мг и, более предпочтительно, 1200 мг, в каждом случае, в день введения.

[0169]

Рекомендуемая доза авелумаба или дурвалумаба при введении отдельно составляет 10 мг/кг (веса тела) в каждом случае, что является дозой, одобренной в США. Соответственно, в настоящем изобретении, суточная доза авелумаба или дурвалумаба, предпочтительно, составляет от 5 до 10 мг/кг (веса тела) и, более предпочтительно, 10 мг/кг (веса тела), в каждом случае, в день введения.

[0170]

Рекомендуемая доза ипилимумаба при введении отдельно составляет 3 мг/кг (веса тела) в каждом случае, что является дозой, одобренной в Японии. Соответственно, в настоящем изобретении, суточная доза ипилимумаба, предпочтительно, составляет от 1,5 до 3 мг/кг (веса тела) и, более предпочтительно, 3 мг/кг (веса тела), в каждом случае, в день введения.

[0171]

Термин «рекомендованная доза», используемый в настоящем описании, относится к дозе, определенной на основе клинических испытаний и тому подобное, при которой интересующее лекарственное средство можно безопасно использовать без развития каких-либо серьезных побочных эффектов, и оно может оказывать максимальные терапевтические эффекты. В частности, «рекомендуемая доза» одобрена, рекомендована и/или предлагается общественными организациями или учреждениями, такими как Агентство по фармацевтике и медицинскому оборудованию (PMDA), Япония, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), США, или Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и описывается, например, в информации о продукте, в форме интервью или в руководствах по лечению. «Рекомендуемая доза», предпочтительно, является дозой, одобренной любым из PMDA, FDA или EMA.

[0172]

Схема введения противоопухолевого агента по настоящему изобретению может быть адекватно определена в соответствии, например, с типом рака или стадией заболевания.

В случае ниволумаба введение предпочтительно проводить с интервалом в 2 или 3 недели.

В случае пембролизумаба, атезолизумаба или ипилимумаба введение предпочтительно проводить с интервалом в 3 недели.

[0173]

Частота введения в день противоопухолевого агента по настоящему изобретению может быть адекватно определена в соответствии, например, с типом рака или стадией заболевания.

В случае сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли введение, предпочтительно, проводят один или два раза в день и, более предпочтительно, один раз в день. Введение ниволумаба, пембролизумаба, атезолизумаба или ипилимумаба предпочтительно проводить один раз в день.

[0174]

Порядок введения сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки согласно настоящему изобретению может быть адекватно определен в соответствии, например, с типом рака или стадией заболевания. Порядок введения особо не ограничивается, и оба агента можно вводить одновременно. Если оба агента не вводятся одновременно, интервалы введения должны быть адекватно определены в течение периода, в течение которого могут проявляться эффекты усиления противоопухолевого действия. Интервалы, предпочтительно, составляют от 1 до 14 дней, более предпочтительно, от 1 до 7 дней, еще более предпочтительно, от 1 до 5 дней и, особенно предпочтительно, от 1 до 3 дней.

[0175]

Комбинированный состав сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки может быть в виде единого состава (то есть смешанного состава) или в виде 2 или более отдельных составов для введения в комбинации.

[0176]

В настоящем изобретении противоопухолевый эффект может быть оценен на основе, например, уменьшения объема опухоли, остановки роста опухоли или продления периодов выживания.

[0177]

В одном варианте осуществления изобретения предложен противоопухолевый агент, содержащей сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунной контрольной точки в комбинации. В другом варианте осуществления изобретения предложен агент для усиления противоопухолевых эффектов регулятора молекулы иммунной контрольной точки, содержащий в качестве активного ингредиента сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль.

[0178]

В настоящем изобретении описании «злокачественное новообразование» или «опухоль» означает физиологическое состояние млекопитающего, характеризующееся неорганизованным ростом клеток. Термины «злокачественное новообразование» и «опухоль» в настоящем документе используются в одном и том же смысле и взаимозаменяемы друг с другом. Злокачественное новообразование включает солидный рак и рак крови. примеры включают, но этим не ограничиваются, карциному, лимфому, лейкемию, бластому, саркому и пограничную злокачественную опухоль (карциноид).

[0179]

Опухоли, представляющие интерес в настоящем описании, особо не ограничиваются, до той степени, пока может проявляться эффект усиления противоопухолевого эффекта. Опухоль, на которую сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль могут оказывать противоопухолевый эффект, является предпочтительной, и более предпочтительной является злокачественная опухоль, связанная с RNR.

[0180]

Примеры «злокачественных опухолей, связанных с RNR», включают злокачественные опухоли, частота возникновения которых может быть снижена, симптомы могут быть устранены, облегчены и/или полностью вылечены путем удаления, подавления и/или ингибирования функций RNR. Примеры злокачественных опухолей, подлежащих лечению, включают, но этим не ограничиваются, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря/желчных протоков), рак поджелудочной железы и колоректальный рак (рак толстой кишки и рак прямой кишки)), рак легких (немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких и мезотелиома), рак груди, рак половых органов (рак яичников и рак матки (рак шейки матки и рак эндометрия)), рак мочевых органов (рак почек, рак мочевого пузыря, рак простаты и опухоль яичка), опухоли кроветворения (лейкоз, злокачественная лимфома и множественная миелома), опухоли костей и мягких тканей, рак кожи и опухоль головного мозга.

[0181]

Примеры злокачественных опухолей-мишеней включают, но этим не ограничиваются, аденокарциному, карциноид, недифференцированную карциному, ангиосаркому, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта (колоректальный рак (CRC), включая рак толстой кишки и рак прямой кишки, рак желчных путей, включая рак желчного пузыря и рак желчных протоков, рак анального канала, рак пищевода, рак желудка, карциноидная опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), рак печени, рак двенадцатиперстной кишки и рак тонкого кишечника), рак легких (немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточный рак легкого, крупноклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиальная опухоль и другие виды рака легких, такие как опухоль бронхов и плевропульмональная бластома), рак мочевых органов (рак почек, переходно-клеточный рак почки (TCC), TCC почечной лоханки и мочевыводящих путей (PDQ), рак мочевого пузыря, рак уретры и рак простаты), рак головы и шеи (рак глаза, глиома сетчатки, внутриглазная меланома, рак гортани, рак глотки, рак гортани, папилломатоз гортани, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестного происхождения, внутриротовой рак, рак губ, рак горла, рак ротоглотки, сенсорная нейробластома, рак носа и рак носоглотки, рак носоглотки и рак слюнных желез), эндокринный рак (рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, синдромы множественной эндокринной неоплазии, опухоль тимуса и рак тимуса, рак поджелудочной железы, включая протоковую аденокарциному поджелудочной железы (PDAC), нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы и опухоль островковых клеток поджелудочной железы), рак груди (протоковая канцинома in situ (DCIS), лобулярная карцинома in situ (LCIS), тройной отрицательный рак груди и воспалительный рак груди), рак мужских и женских репродуктивных органов (рак шейки матки, рак яичников, рак эндометрия, саркома матки, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, гестационная трофобластическая опухоль (GTD), внегонадная герминогенная опухоль, экстракраниальная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль, рак яичек и рак полового члена), рак головного мозга и нервной системы (астроглиома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, краниофарингиома, рак центральной нервной системы (CNS), хордома, эпендимома, эмбриональная опухоль, нейробластома, параганглиома и атипичная тератоидная опухоль), рак кожи (базальноклеточный рак (BCC), плоскоклеточный рак (SCC), рак клеток Меркеля и меланома), рак тканей и костей (саркома мягких тканей, рабдомиосаркома, фиброзная гистиоцитома кости, саркома Юинга, злокачественная фиброзная гистиоцитома (MFH) кости, остеосаркома и хондросаркома), сердечно-сосудистый рак (рак сердца и опухоль сердца), рак аппендикса, рак у детей и подростков (рак надпочечников у детей, рак среднего тракта, рак печеночных клеток (HCC), врожденная гепатома и опухоль Вильмса) и вирус-индуцированный рак (рак, связанный с HHV-8 (саркома Капоши) и рак, связанный с ВИЧ/СПИДом).

[0182]

Примеры злокачественных опухолей-мишеней включают, но не ограничиваются ими, гематологические нарушения и злокачественные опухоли плазматических клеток, такие как множественная миелома, лейкемия, лимфома, миелодиспластические синдромы и миелопролиферативные нарушения (то есть рак, поражающий кровь, костный мозг и/или лимфатический узел). Примеры лейкоза включают, но этим не ограничиваются, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML), хронический лимфатический лейкоз (CLL), хронический миелоцитарный лейкоз (CML), острый моноцитарный лейкоз (AMoL), волосатоклеточный лейкоз и/или другие лейкозные заболевания. Примеры лимфомы включают, но не ограничиваются ими, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому (НХЛ). В одном аспекте NHL представляет собой B-клеточную лимфому и/или T-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления изобретения примеры NHL включают, но этим не ограничиваются, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфому из мантийных клеток (MCL), лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, включая грибовидный микоз, лимфому и синдром Сезари, СПИД-ассоциированную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому (макроглобулинемию Вальденстрема (WM)), лимфому первичной центральной нервной системы (ЦНС) и/или другие лимфомы.

[0183]

Противоопухолевый агент по настоящему изобретению может использоваться для послеоперационной адъювантной химиотерапии, проводимой с целью предупреждения рецидивов после хирургического удаления опухоли, или для предоперационной адъювантной химиотерапии, проводимой перед хирургическим удалением опухоли.

[0184]

Используемый в настоящем документе термин «RNR» означает человеческую или нечеловеческую RNR, причем предпочтительна человеческая RNR.

[0185]

При использовании сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки в качестве лекарственного средства, его необязательно вводят в состав с фармацевтически приемлемым носителем, и в зависимости от профилактических или терапевтических целей могут быть приняты различные лекарственные формы, и лекарственные формы могут быть, например, любыми, выбранными из пероральных агентов, инъекций, суппозиториев, мазей и пластырей. Поскольку сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль обладают превосходной всасываемостью при пероральном введении, предпочтительными являются пероральные агенты. Эти лекарственные формы могут быть изготовлены обычными способами приготовления, известными специалисту в данной области.

[0186]

Что касается фармацевтически приемлемых носителей, в качестве фармацевтических материалов используются различные обычные органические или неорганические вещества-носители, и их вводят в состав в качестве наполнителей, связующих, разрыхлителей, лубрикантов или красителей для твердых составов; и растворителей, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов, изотонических агентов, буферов или успокаивающих агентов для жидких составов и тому подобное. При желании также можно использовать фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, ароматизаторы или стабилизаторы.

[0187]

Обычно примеры фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтических добавок включают: в качестве наполнителя, лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту; в качестве связующих воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон; в качестве разрыхлителей сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и лактозу; в качестве лубрикантов очищенный тальк, стеарат, буру и полиэтиленгликоль; в качестве красителей оксид титана и оксид железа; и в качестве ароматизаторов сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.

[0188]

Твердая композиция для перорального применения может быть получена путем добавления вспомогательного вещества к сульфонамидному соединению, представленному формулой (I), или регулятору молекулы иммунной контрольной точки, с последующим добавлением, при необходимости, связующих веществ, разрыхлителей, лубрикантов, красителей и/или ароматизаторов и изготовлением таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул или тому подобное.

Инъекция может быть изготовлена путем добавления агентов контроля pH, буферов, стабилизаторов, изотонических агентов, местных анестетиков и тому подобное к сульфонамидному соединению, представленному формулой (I), или регулятору молекулы иммунной контрольной точки, с последующим составлением рецептур в виде подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций в соответствии с общепринятой методикой.

[0189]

Количество сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), которое должно быть включено в каждую из описанных выше стандартных лекарственных форм, варьируется в зависимости, например, от симптомов пациентов, которым вводят соединение, или от вида лекарственных форм. Обычно является предпочтительным, чтобы от 0,05 до 1000 мг составляли в виде перорального препарата, от примерно 0,01 до 500 мг составляли в виде препарата для инъекций и от 1 до 1000 мг составляли в виде суппозитория на одну лекарственную форму.

[0190]

Схема введения сульфонамидного соединения, представленного формулой (I), или его соли и регулятора молекулы иммунной контрольной точки адекватно определяется в пределах диапазона, в котором каждый активный ингредиент оказывает противоопухолевый эффект, и активные ингредиенты вводятся одновременно или отдельно в шахматном порядке. При раздельном введении вначале можно вводить любой из активных ингредиентов.

[0191]

Сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль и регулятор молекулы иммунных контрольных точек могут быть включены в состав 2 или более лекарственных форм, каждая из которых содержит соответствующий активный ингредиент, или они могут быть объединены в одну лекарственную форму, в зависимости от лекарственной формы или графика приема каждого активного ингредиента. Кроме того, составы могут изготавливаться и распространяться на коммерческой основе в упаковке, подходящей для комбинированного использования, или могут производиться и распространяться в отдельных упаковках.

[0192]

Настоящее изобретение также относится к составу набора, содержащему противоопухолевое средство, содержащее сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль, и инструкции по применению, описывающие, что сульфонамидное соединение, представленное формулой (I), или его соль вводят больной раком в сочетании с регулятором молекулы иммунной контрольной точки.

Достаточно, если «инструкция по применению» будет содержать описание дозы, описанной выше. Предпочтительно, чтобы доза была рекомендованной дозой, описанной выше, независимо от юридически обязательной силы. Конкретные примеры инструкций по применению включают информацию о продукте и брошюру. Состав набора, содержащий инструкции по применению, может включать инструкции по применению, напечатанные и/или приложенные к упаковке состава набора, или состав набора может содержать в своей упаковке противоопухолевое средство и инструкции по применению.

ПРИМЕРЫ

[0193]

Далее настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры, хотя настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Специалист в данной области техники сможет внести различные формы модификации в пределах технического объема настоящего изобретения.

[0194]

[Пример 1: Эффекты соединения 1 в комбинации с анти-PD-1 антителом мыши на моделях трансплантированных клеток рака толстой кишки]

Штамм клеток рака толстой кишки мыши MC38 был получен от доктора Йошихиро Хаякава (Университет Тоямы, Тояма, Япония). Штамм клеток MC38 подвергали культивированию в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, а затем субкультивированию в инкубаторе при температуре 37ºC в присутствии 5% CO₂ с частотой один или два раза в неделю.

[0195]

Суспензию клеток MC38 трансплантировали подкожно в количестве 1×10⁶ клеток/0,1 мл в правую сторону грудной клетки 6-недельных мышей C57BL/6NCrl (Charles River Laboratories Japan, Inc.).

После трансплантации опухолям давали возможность вырасти до объема опухоли (TV) от 50 до 300 мм³. Больший диаметр и короткий диаметр опухоли измеряли с помощью штангенциркуля Digimatic и рассчитывали объем опухоли (TV) в соответствии со следующей формулой.

TV (мм³)=больший диаметр (мм)×короткий диаметр (мм)× короткий диаметр (мм)/2

Животных разделяли на группы по 10 особей в каждой с помощью стратифицированного случайного распределения с использованием TV в качестве индикатора. День, в который было выполнено разделение на группы (n=10), обозначали как день 0.

Изменение объема опухоли (T/C) рассчитывали на основании TV в последний день оценки (день 15).

T/C (%)=(средний TV для каждой группы введения лекарственного средства)/(средний TV для контрольной группы)×100

[0196]

Вес тела измеряли с помощью электронных весов для животных. Изменения веса тела (BWCn) на n-й день определяли на основании веса тела, измеренного в n-й день (BWn), в соответствии со следующей формулой.

BWCn (%)=(BWn-BW0)/BW0×100

[0197]

Водный раствор 0,5% гипромеллозы готовили путем добавления адекватного количества растворителя для инъекций (Японская фармакопея) и растворяя гипромеллозу в концентрации 0,5 мас./об.%. Соединение 1, синтезированное в соответствии со способом, описанным в WO 2017/209155, измельчали в агатовой ступке, суспендировали при заданной концентрации в водном растворе 0,5% гипромеллозы и затем обрабатывали ультразвуком для получения гомогенной суспензии. Полученную суспензию вводили перорально в виде соединения 1 один раз в день в течение непрерывных 14 дней в дозе 25 мг/кг/день или 50 мг/кг/день. Контрольной группе перорально вводили 0,5% водный раствор гипромеллозы один раз в день в течение непрерывных 14 дней.

[0198]

В качестве анти-PD-1 антитела мыши (анти-mPD-1 Ab), CD279 (PD-1) моноклональное антитело (RMP1-14), eBioscience (Thermo Fisher Scientific) разбавляли до заданной концентрации с помощью PBS непосредственно перед введением. В первый день введения (день 1) анти-PD-1 антитело мыши вводили внутрибрюшинно в дозе 0,05 мг/особь.

Результаты представлены в таблице 1 и на фиг. 1-4.

[0199]

[Таблица 1]

Группа	Доза (/день)	Режим (день)	Путь	TV в день 15 (мм³, среднее±SE)		T/C (%)	BWC в день 15 (%,среднее±SE)
Контроль		1-14	п.о.	998±110			3,5±0,4
Анти-mPD-1 Ab	0,05 мг/особь	1	в.б.	436±103	*	44,4	9,7±0,7
Соединение 1	25 мг/кг	1-14	п.о.	868±182		91,9	4,0±0,7
Анти-mPD-1 Ab+ соединение 1	0,05 мг/особь+ 25 мг/кг	1+1-14	в.б.+ п.о.	274±107	*S	26,6	4,1±1,0
Соединение1	50 мг/кг	1-14	п.о.	306±79	*	29,7	4,9±1,0
Анти-mPD-1 Ab+ соединение 1	0,05 мг/особь+ 50 мг/кг	1+1-14	в.б.+ п.о.	92,4±37,6	*#S	8,67	2,5±1,1

*: p<0,05 тест Даннета в сравнении с контрольной группой

#: p<0,05 t-тест Стьюдента в сравнении с группой с анти-PD-1 антителом мыши

S: p<0,05 t-тест Стьюдента в сравнении с группой с соединением 1

SE: стандартная ошибка

[0200]

В результате анализа TV в каждой группе на 15-й день с помощью теста Даннета, измеряли TV в группе, которой вводили соединение 1 в дозе 50 мг/кг/день, в группе, которой вводили только анти-PD-1 антитело мыши, и в группе, которой вводили соединение 1 и анти-PD-1 антитело мыши в комбинации, и было обнаружено, что он был значительно ниже, чем в контрольной группе, и был продемонстрирован противоопухолевый эффект. В результате анализа TV на 15-й день с помощью t-критерия Стьюдента TV, измеренный в группе, которой вводили соединение 1 (50 мг/кг/день) и анти-PD-1 антитело мыши, было обнаружено, что он значительно ниже, чем TV, измеренный в группе, которой вводили только соединение 1 в дозе 50 мг/кг/день, или в группе, которой вводили только анти-PD-1 антитело мыши, что демонстрирует более высокие противоопухолевые эффекты.

Напротив, изменения средней массы тела в группе, которой вводили соединение 1 и анти-PD-1 антитело мыши не были связаны с повышенной токсичностью по сравнению с группами, в которых соединение 1 или анти-PD-1 антитело мыши вводили отдельно.

[0201]

Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

Claims

1. Применение сульфонамидного соединения, представляющего собой 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид, или его соли, в комбинации с антагонистом пути PD-1 для лечения и/или предупреждения опухоли.

2. Применение по п.1, где сульфонамидное соединение или его соль и антагонист пути PD-1 вводят одновременно, последовательно или с разнесением по времени.

3. Применение по любому из пп.1 или 2, где антагонист пути PD-1 представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

4. Применение по любому из пп.1-3, где антагонист пути PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

5. Применение по п.4, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

6. Применение сульфонамидного соединения, представляющего собой 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид, или его соли, в комбинации с антагонистом пути PD-1, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опухоли.

7. Применение по п.6, где сульфонамидное соединение или его соль в комбинации с антагонистом пути PD-1 вводят одновременно, последовательно или с разнесением по времени.

8. Применение по любому из пп.6 или 7, где антагонист пути PD-1 представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

9. Применение по любому из пп.6-8, где антагонист пути PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

10. Применение по п.9, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

11. Способ лечения и/или предупреждения опухоли, включающий введение пациенту эффективного количества сульфонамидного соединения, представляющего собой 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид, или его соли в комбинации с антагонистом пути PD-1.

12. Способ по п.11, где сульфонамидное соединение или его соль и антагонист пути PD-1 вводят одновременно, последовательно или с разнесением по времени.

13. Способ по любому из пп.11 или 12, где антагонист пути PD-1 представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

14. Способ по любому из пп.11-13, где антагонист пути PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

15. Способ по п.14, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.

16. Комбинация антагониста пути PD-1 и сульфонамидного соединения, представляющего собой 5-хлор-2-(N-((1S,2R)-2-(6-фтор-2,3-диметилфенил)-1-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил)сульфамоил)бензамид, или его соли, используемая для лечения и/или предупреждения опухоли.

17. Комбинация по п.16, где сульфонамидное соединение или его соль и антагонист пути PD-1 вводят одновременно, последовательно или с разнесением по времени.

18. Комбинация по любому из пп.16 или 17, где антагонист пути PD-1 представляет собой по меньшей мере 1 член, выбранный из группы, состоящей из анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела и анти-PD-L2 антитела.

19. Комбинация по любому из пп.16-18, где антагонист пути PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

20. Комбинация по п.19, где анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.