KR20230149885A - 폐암 치료에 사용하기 위한 3-(이미다졸-4-일)-4-(아미노)-벤젠설폰아마이드 tead 저해제와 egfr 저해제 및/또는 mek 저해제의 조합 - Google Patents

폐암 치료에 사용하기 위한 3-(이미다졸-4-일)-4-(아미노)-벤젠설폰아마이드 tead 저해제와 egfr 저해제 및/또는 mek 저해제의 조합 Download PDF

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알프레도 씨. 캐스트로
마이클 버크
벤자민 아미던
혜진 푸로쉬
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이케나 온콜로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 TEAD 저해제 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

폐암 치료에 사용하기 위한 3-(이미다졸-4-일)-4-(아미노)-벤젠설폰아마이드 TEAD 저해제와 EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제의 조합
발명의 기술 분야
본 발명은 TEAD 저해제, 이의 조성물, 및 암의 치료를 위한 EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제와 조합된 TEAD 저해제의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2021년 1월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/141,105호에 대한 이점 및 우선권을 주장하며; 이 기초출원의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
Yes-관련 단백질(Yes-associated protein: YAP) 및 PDZ-결합 모티프(PDZ-binding motif: TAZ)를 갖는 전사 공동 활성인자 Hippo 경로 네트워크의 전사 공동 활성인자이며, 세포 증식, 이동 및 세포자멸사를 조절한다. Hippo 경로의 저해는 YAP/TAZ의 핵으로의 전좌를 촉진하되, YAP/TAZ는 TEAD 전사 인자와 상호작용하고 표적 유전자의 발현을 공동 활성화하며 세포 증식을 촉진한다. Hippo 경로 네트워크의 하나 이상의 구성원에서 YAP 및 TAZ의 과활성화 및/또는 돌연변이는 수많은 암과 관련되어 있다.
TEAD 저해제와 EGFR 저해제의 조합은 암 치료에 있어서 상승적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
TEAD 저해제와 MEK 저해제의 조합은 암 치료에 있어서 상승적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
TEAD 저해제와 EGFR 저해제의 조합은 MEK 저해제와 추가로 조합하여 사용되는 경우, 암 치료에 있어서 추가적인 상승적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다.
도 1은 HCC4006 및 HCC827 세포에서 TEAD 저해제인 T-A-32, EGFR 저해제인 오시머티닙, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 세포자멸사 유도 효과를 보여준다.
도 2는 누드 nu/nu 마우스에서 H1975 종양 성장에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, EGFR 저해제인 오시머티닙, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과를 보여준다.
도 3은 KRAS G13D 돌연변이 종양인 HCT-116 종양 모델에서 종양 성장 및 부피에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과를 보여준다.
도 4는 KRAS G12S 돌연변이 종양인 A549 종양 모델에서 종양 성장 및 부피에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과를 보여준다.
도 5는 KRAS G12D 돌연변이 종양인 LoVo 종양 모델에서 종양 성장 및 부피에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과를 보여준다.
1. 본 발명의 소정의 실시형태의 일반적인 설명
본 명세서에 기재된 바와 같이, TEAD 저해제와 EGFR 저해제의 조합은 암 치료에 있어서 예상치 못한 상승적 효과를 보여주었다. 예를 들어, TEAD 저해제인 T-A-32 및 EGFR 저해제인 오시머티닙의 조합은 실시예 1 및 실시예 2에 나타낸 바와 같이 각 작용제 단독에 비해 누드 nu/nu 마우스에서 H1975 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 따라서, TEAD 저해제 및 EGFR 저해제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법 및 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이, TEAD 저해제와 EGFR 저해제의 조합은 MEK 저해제와 추가로 조합될 때 암 치료에 있어서 추가적인 예상치 못한 상승적 효과를 보여주었다. 예를 들어, TEAD 저해제인 T-A-32, EGFR 저해제인 오시머티닙 및 MEK 저해제인 트라메티닙의 조합은 실시예 1 및 실시예 2에 나타낸 바와 같이 TEAD 저해제와 EGFR 저해제인 오시머티닙의 조합에 비해 HCC4006 및 HCC827 세포에서 세포자멸사를 유의하게 증가시켰고, 누드 nu/nu 마우스에서 H1975 종양 성장을 감소시켰다. 따라서, TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 MEK 저해제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법 및 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이, TEAD 저해제와 MEK 저해제의 조합은 KRAS 돌연변이를 보유하는 다양한 마우스 이종이식 모델에서 암 치료에 있어서 추가적인 예상치 못한 상승적 효과를 보여주었다. 예를 들어, TEAD 저해제인 T-A-32 및 MEK 저해제인 트라메티닙의 조합은 실시예 4 및 도 3에 나타낸 바와 같이 두 작용제 단독에 비해 누드 nu/nu 마우스에서 KRAS G13D 돌연변이 인간 결장직장암종 이종이식 모델인 HCT-116 종양의 성장을 감소시켰다. 또한, TEAD 저해제인 T-A-32 및 MEK 저해제인 트라메티닙의 조합은 실시예 5 및 도 4에 나타낸 바와 같이 두 작용제 단독에 비해 누드 nu/nu 마우스에서 KRAS G12S 돌연변이 종양인 A549 종양의 성장을 감소시켰다. 또한, TEAD 저해제인 T-A-32 및 MEK 저해제인 트라메티닙의 조합은 실시예 6 및 도 5에 나타낸 바와 같이 두 작용제 단독에 비해 누드 nu/nu 마우스에서 KRAS G12D 돌연변이 인간 결장직장 선암종 이종이식 모델인 LoVo 종양 성장을 감소시켰다. 따라서, TEAD 저해제 및 MEK 저해제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법 및 용도가 본 명세서에 제공된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다.
2. 정의
본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한 다음 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 식별된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 바와 같이, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아니며("카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨) 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 단환식 탄화수소 또는 이환식 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족기는 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 지방족기는 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 실시형태에서, 지방족기는 1개 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아니며 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는 단환식 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 탄소환식 고리는 5원 내지 12원 이환식, 브리지된 이환식 또는 스피로환식 고리일 수 있다. 탄소환식 고리는 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 포함할 수 있다. 적합한 지방족기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬기, 알켄일기, 알킨일기 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일과 같은 이들의 하이브리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "브리지된 이환식"은 임의의 이환식 고리 시스템, 즉, 적어도 하나의 브리지를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 또는 헤테로환식을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브리지"는 비분지형 원자 사슬 또는 2개의 브리지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이며, 여기서 "브리지헤드"는 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합된 고리 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브리지된 이환식기는 7개 내지 12개의 고리 구성원 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브리지된 이환식기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되는 아래에 제시된 기를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 브리지된 이환식기는 선택적으로 지방족기에 대해 제시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 브리지된 이환식기의 임의의 치환 가능한 질소는 선택적으로 치환된다. 예시적인 브리지된 이환식은 다음을 포함한다:
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로환식 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 탄화수소 사슬"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌 사슬을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n-이되, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족기에 대해 아래 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 2가 알켄일기를 지칭한다. 치환된 알켄일렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족기에 대해 아래 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로프로필렌일"은 다음 구조: 의 2가 사이클로프로필기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 지칭하되, 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 소정의 실시형태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기, 예컨대, 인단일, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로 사용되거나 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5개 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 환식 배열에서 공유되는 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 외에 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 제한 없이 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일 및 프테리딘일을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하되, 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 4H-퀴놀리진일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로환식 라디칼" 및 "헤테로환식 고리"는 상호교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분 불포화이며, 위에 정의된 바와 같이 탄소 원자 외에, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정적인 5-원 내지 7-원 단환식 또는 7-10-원 이환식 헤테로환식 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 +NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)일 수 있다.
헤테로환식 고리는 안정적인 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트기에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로환식 라디칼의 예는 제한 없이 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일 피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥소란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 모폴린일 및 퀴누클리딘일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로환식기", "헤테로환식 모이어티" 및 "헤테로환식 라디칼"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 인돌린일, 3H-인돌릴, 크로만일, 페난트리딘일 또는 테트라하이드로퀴놀린일과 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로지방족 고리에 융합된 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로환식 고리는 5원 내지 12원 이환식, 브리지된 이환식 또는 스피로환식 고리일 수 있다. 헤테로환식 고리는 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환기를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 앞에 오는지 여부에 관계없이 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "안정적인"은 바와 같이, 화합물의 생산, 검출 및 소정의 실시형태에서 이의 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되었을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 각각의 R°는 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원 헤테로아릴 고리) 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나 또는 위의 정의에도 불구하고 2개의 독립적인 R°는 개재 원자(들)과 함께 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R°(또는 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 R°를 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이되, 각각의 R● 는 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하되, 각각의 독립적인 R*은 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하되, 각각의 독립적인 R*는 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하되, 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되; 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 또는 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†은 개재 원자(들)와 함께 형태 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이되, 각각의 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 걸맞은 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 무독성 산 부가염의 예는 염산, 하이드로브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜테인프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에테인설포네이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에테인설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메테인설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나이코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상, 부분입체 및 기하(또는 형태)이성질체) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 배열 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C-풍부 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "제공된 화합물"은 본 명세서에 제시된 임의의 TEAD 저해제 속, 아속 및/또는 종을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "TEAD 저해제" 또는 "TEAD 길항제"는 측정 가능한 친화도로 TEAD에 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로 정의된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제 또는 TEAD 길항제의 존재하에서의 저해는 용량-의존적 방식으로 관찰된다. 일부 실시형태에서, 측정된 신호(예를 들어, 신호전달 활성 또는 생물학적 활성)는 비슷한 조건하에서 음성 대조군으로 측정된 신호보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100% 낮다. 저해제의 효능은 일반적으로 IC50 값(최대 저해 농도의 절반 또는 효능제 반응의 50%를 저해하는 데 필요한 농도)으로 정의된다. IC50 값이 낮을수록 길항제의 효능은 커지며 최대 생물학적 반응을 저해하는 데 필요한 농도는 낮아진다. 소정의 실시형태에서, 저해제는 약 100μM 미만, 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 저해하는"은 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하에 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 TEAD를 포함하는 샘플과 TEAD를 포함하는 동등한 샘플 사이의 TEAD 활성의 측정 가능한 변화 또는 저해를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "EGFR 저해제"는 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR)에 결합하고/하거나 이를 저해하는 임의의 저해제 또는 차단제 또는 길항제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Ayati et al., "A review on progression of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors as an efficient approach in cancer targeted therapy," Bioorganic Chemistry 2020, 99: 103811]에 기술되어 있는 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 세툭시맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 네시투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 파니투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 잘루투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 니모투주맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 마투주맙이다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 오시머티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 네라티닙, 반데타닙, 아파티닙, 브리가티닙, 다코미티닙 및 이코티닙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 오시머티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 게피티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 에를로티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 라파티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 네라티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 반데타닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 아파티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 브리가티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 다코미티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 이코티닙이다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "1세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("1세대 TKI")이다. 1세대 TKI는, 예를 들어, 엑손 19 및 엑손 21 L858R 돌연변이의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적인 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "2세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("2세대 TKI")이다. 2세대 TKI는 엑손 19 및 엑손 21 L858R 돌연변이의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적인 아파티닙 및 다코미팁과 같은 공유 비가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "3세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("3세대 TKI")이다. 3세대 TKI는 엑손 19 및 엑손 21 L858R의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이 단독 또는 T790M 돌연변이와의 조합에 대해 선택적이며 야생형 EGFR에 대해 더 낮은 저해 활성을 갖는 오시머티닙 및 레이저티닙과 같은 공유 비가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "MEK 저해제"는 미토겐-활성화 단백질 카이네이스 효소 MEK1 및/또는 MEK2에 결합하고/하거나 이를 저해하는 임의의 저해제 또는 차단제 또는 길항제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Cheng et al., "Current Development Status of MEK Inhibitors," Molecules 2017, 22, 1551]에 기술되어 있는 것들로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, MEK 저해제는 비니메티닙(MEK162, ARRY-438162, ARRAY BIOPHARMA INC.), 코비메티닙(COTELLIC®, Exelexis/Genentech/Roche), 레파메티닙(BAY 86-9766, RDEA119; Bayer AG), 셀루메티닙(AZD6244, ARRY-142886; ASTRAZENECA), 트라메티닙(MEKINIST®, Novartis), 미르다메티닙(PD-0325901, Spring Works Therapeutics), 피마서팁(AS703026, MSC1936369B, Merck KGaA) 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, MEK 저해제는 비니메티닙, 코비메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 미르다메티닙, 피마서팁 또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 MEK 저해제의 다른 예는 E6201(Eisai Co Ltd./Strategia Theraputics), GDC-0623(RG 7421, Genentech, Inc.), CH5126766(RO5126766, Chugai 232Pharmaceutical Co., Roche), HL-085(Shanghai Kechow Pharma, Inc.), SHR7390(HENGRUI MEDICINE), TQ-B3234(CHIATAI TIANQING), CS-3006(CSTONE Pharmaceuticals), FCN-159(FosunPharmaceuticals), VS-6766(Verastem Oncology) 및 IMM-1-104(Immuneering Corp.)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 MEK 저해제의 다른 예는 각각의 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 국제 공개 WO2005/121142, WO2014/169843, WO2016/035008, WO2016/168704, WO2020/125747, WO2021/142144, WO2021/142345 및 WO2021/149776호에 기술되어 있는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내라는 의미를 갖는다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 주어진 값의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내를 지칭한다.
3. 예시적인 방법 및 용도의 설명
일부 양태 및 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태 및 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태 및 실시형태에서, 본 발명은 EGFR 저해제와 조합된 암의 치료를 위한 TEAD 저해제의 용도를 제공한다. 일부 양태 및 실시형태에서, 본 발명은 EGFR 저해제 및 MEK 저해제와 조합된 암의 치료를 위한 TEAD 저해제의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 TEAD 저해제의 용도를 제공하되, 약제는 EGFR 저해제와 조합하여 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 TEAD 저해제의 용도를 제공하되, 약제는 EGFR 저해제 및 MEK 저해제와 조합하여 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 TEAD 저해제 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 양태 및 실시형태에서, 본 발명은 MEK 저해제와 조합된 암의 치료를 위한 TEAD 저해제의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 TEAD 저해제의 용도를 제공하되, 약제는 MEK 저해제와 조합하여 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 약제는 TEAD 저해제 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 암은 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 EGFR 돌연변이 저항성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 EGFR 돌연변이 저항성 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 EGFR 돌연변이 저항성 NSCLC이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 TEAD1, TEAD2, TEAD3 또는 TEAD4 중 하나 이상에 결합할 수 있는 화합물이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 TEAD1에 결합할 수 있는 화합물이다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 TEAD2에 결합할 수 있는 화합물이다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 TEAD3에 결합할 수 있는 화합물이다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 TEAD4에 결합할 수 있는 화합물이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 각각의 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Pobbati et al., "Targeting the Central Pocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential Cancer Therapeutic Strategy," Structure 2015, 23, 2076-2086; Gibault et al., "Targeting Transcriptional Enhanced Associate Domains (TEADs)," J. Med. Chem. 2018, 61, 5057-5072; Bum-Erdene et al., "Small-Molecule Covalent Modification of Conserved Cysteine Leads to Allosteric Inhibition of the TEAD·Yap Protein-Protein Interaction," Cell Chemical Biology 2019, 26, 1-12; Holden et. al., "Small Molecule Dysregulation of TEAD Lipidation Induces a Dominant-Negative Inhibition of HippoPathway Signaling," Cell Reports 2020, 31, 107809]; WO 2017/053706, WO 2017/111076, WO 2018/204532, WO 2018/235926, US 20190010136, WO 2019/040380, WO 2019/113236, WO 2019/222431, WO 2019/232216, WO 2020/051099, WO 2020/081572, WO 2020/097389, WO 2020/190774 또는 WO 2020/214734에 기술되어 있는 것과 같은 화합물이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏, 또는 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 또는 약 50 ㎎/㎏ 내지 약 75 ㎎/㎏ 또는 약 75 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 2.5 ㎎/㎏ 내지 약 90 ㎎/㎏, 또는 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 80 ㎎/㎏, 또는 약 7.5 ㎎/㎏ 내지 약 70 ㎎/㎏, 또는 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 또는 약 12.5 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏ 또는 약 15 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏으로 투여된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 2.5 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 7.5 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 35 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 60 ㎎/㎏, 약 70 ㎎/㎏, 약 75 ㎎/㎏, 약 80 ㎎/㎏ 또는 약 85 ㎎/㎏으로 투여된다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 세툭시맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 네시투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 파니투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 잘루투무맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 니모투주맙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 마투주맙이다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 오시머티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 네라티닙, 반데타닙, 아파티닙, 브리가티닙, 다코미티닙 및 이코티닙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 오시머티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 게피티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 에를로티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 라파티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 네라티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 반데타닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 아파티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 브리가티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 다코미티닙이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 이코티닙이다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "1세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("1세대 TKI")이다. 1세대 TKI는, 예를 들어, 엑손 19 및 엑손 21 L858R 돌연변이의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적인 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "2세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("2세대 TKI")이다. 2세대 TKI는 엑손 19 및 엑손 21 L858R 돌연변이의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적인 아파티닙 및 다코미팁과 같은 공유 비가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 "3세대 EGFR 타이로신 카이네이스 저해제"("3세대 TKI")이다. 3세대 TKI는 엑손 19 및 엑손 21 L858R의 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이 단독 또는 T790M 돌연변이와의 조합에 대해 선택적이며 야생형 EGFR에 대해 더 낮은 저해 활성을 갖는 오시머티닙 및 레이저티닙과 같은 공유 비가역적 EGFR 저해제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, MEK 저해제는 레파메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 레파메티닙이다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 셀루메티닙이다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 트라메티닙이다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 코비메티닙이다.
일부 실시형태에서, MEK 저해제는 다음으로부터 선택된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, MEK 저해제는 WX-554이다. WX-554는 용량-증량 I/II 상 연구(ClinicalTrials.gov: NCT01859351, NCT01581060)에서 테스트된 선택적, 비경쟁적 MEK1/2 저해제이다.
일부 실시형태에서, MEK 저해제는 HL-085이다. HL-085는 I상 임상 연구에서 테스트된 경구 활성형, 선택적 MEK 저해제이다.
일부 실시형태에서, MEK 저해제는 다음으로부터 선택된다:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
1. 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2020/243415에 기술되어 있는 것들로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 A의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이고;
고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이고;
Rw는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 A-1의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이되, 고리 A는 선택적으로 -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환되고;
R2는 -H, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이고;
R3은 -H이고;
R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고;
R6은 -H, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족이고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-으로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합, 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-으로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O- 또는 -N(R)C(O)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 선택적으로 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -S- 또는 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -CH(OR)-, -CH(SR)- 또는 -CH(N(R)2)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O- 또는 -OC(S)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O- 또는 -N(R)C(O)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -S- 또는 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-, -CH(SR)- 또는 -CH(N(R)2)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(N(R)2)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O- 또는 -OC(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(S)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NSO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)-이다. 또는 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH- 또는 -N(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 , 또는 이다.
일부 실시형태에서, L1은 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이되, 고리 A는 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 10-원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 할로겐, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 할로겐, 또는 할로겐으로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 및 로부터 선택되되, R1 및 R7 각각은 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족이되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OCF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 이다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족이되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R7은 비치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OCF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -H이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R7은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 4회 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 -F, -Cl, -Br-, -S(O)2NHCH3, -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH3, -OCH3 또는 -C(CH3)3으로 1회 내지 4회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 -H, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다.
일부 실시형태에서, R2는 -H이다.
일부 실시형태에서, R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C1-6 알킬로 1회 내지 3회 선택적으로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다.
일부 실시형태에서, R2는 이되, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2는 이되, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 고리이다. 일부 실시형태에서, R2는 , , , 및 로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 또는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 일부 실시형태에서, R3은 -H이다.
일부 실시형태에서, R3은 이다. 일부 실시형태에서, R3은 , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R3은 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2 또는 -C(O)OR이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H이다.
일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 -F이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Br이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NHCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 이다. 일부 실시형태에서, R4는 , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R4는 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 -H, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R6은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, -OC1-6 지방족 또는 선택적으로 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이되, -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 -H이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R6은 -NO2이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 비치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이되, -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 -C1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 5-원 고리이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, R6은 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Rw는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다.
일부 실시형태에서, Rw는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다. 일부 실시형태에서, Rw는 선택적으로 -C1-6 알킬로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다.
일부 실시형태에서, Rw는 이되, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, Rw는 이되, R은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Rw는 선택적으로 -C1-6 알킬로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이다. 일부 실시형태에서, Rw는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 고리이다. 일부 실시형태에서, Rw는 , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, Rw는 , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, Rw는 , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, Rw는 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R은 -H이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R은 아래 표 A에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 A-2의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 A-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 식 중,
(a):
L1은 -O- 또는 -S-이고;
R1은 할로겐으로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 방향족 고리이고;
R3은 -H이고;
R4는 -S(O)2N(R)2; -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -H 또는 할로겐으로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H이거나; 또는
(b):
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 방향족 고리이고;
R3은 -H이고;
R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 하기 화학식의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고, 고리 A, Rw, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 고리 A는 페닐, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 10-원 이환식 헤테로방향족 고리이고; 고리 B는 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리이고; Rw 및 L1 각각은 단독으로 그리고 조합하여 본 명세서의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물이다:
i. 화학식 (A-19) 또는 (A-20):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R)-로 대체되고, R2, R4, R6 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ii. 화학식 (A-21) 또는 (A-22):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R)-로 대체되고, R2, R6 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
iii. 화학식 (A-23) 또는 (A-24):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R2 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
iv. 화학식 (A-25) 또는 (A-26):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
v. 화학식 (A-27) 또는 (A-28):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
vi. 화학식 (A-29) 또는 (A-30):
식 중, L1은 C2-6 2가 직쇄형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
vii. 화학식 (A-31) 또는 (A-32):
식 중, R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 고리이고;
viii. 화학식 (A-33) 또는 (A-34):
식 중, R은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ix. 화학식 (A-35) 또는 (A-36):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R)-로 대체되고, R2, R4, R6 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
x. 화학식 (A-37) 또는 (A-38):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -N(R)-로 대체되고, R2, R6 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
xi. 화학식 (A-39) 또는 (A-40):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R2 및 R 각각은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
xii. 화학식 (A-41) 또는 (A-42):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
xiii. 화학식 (A-43) 또는 (A-44):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
xiv. 화학식 (A-45) 또는 (A-46):
식 중, L1은 C1-6 2가 직쇄형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개의 메틸렌 단위는 -NH-로 대체되고, R2는 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
xv. 화학식 (A-47) 또는 (A-48):
식 중, R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 고리이거나; 또는
xvi. 화학식 (A-49) 또는 (A-50):
식 중, R은 독립적으로 화학식 A 및 A-1 내지 A-50의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 표 A에 열거된 것들 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
2. 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2020/243423에 기술되어 있는 것들로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
Rw는 탄두기(warhead group)이고; Rw가 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 또는 헤테로환식 고리인 경우, 이는 선택적으로 고리 B와 스피로 이환식 고리를 형성하고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이되, 고리 A는 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 치환되고;
R2는 -H 또는 탄두기이고;
R3은 -H 또는 탄두기이고;
R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2 또는 탄두기이고;
R6은 -H, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족이고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O- 또는 -N(R)C(O)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 선택적으로 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -S- 또는 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -CH(OR)-, -CH(SR)- 또는 -CH(N(R)2)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O- 또는 -OC(S)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -CH(OR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O- 또는 -N(R)C(O)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -O-, -S- 또는 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-, -CH(SR)- 또는 -CH(N(R)2)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(OR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(SR)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH(N(R)2)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)O- 또는 -OC(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(S)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -N(R)C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -SO2N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NSO2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(S)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)-이다. 또는 일부 실시형태에서, L1은 -(R)NC(S)N(R)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -C(O)-NH- 또는 -N(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, L1은 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이되, 고리 A는 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 10-원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, -CN, -NO2, 또는 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 또는 할로겐으로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족으로 1회 내지 2회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 및 로부터 선택되되, R1 및 R7 각각은 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족이되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SCF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CF2CF3이다. 일부 실시형태에서, R1은 이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족이되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R7은 비치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -O-C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -H이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R7은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R7은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R7은 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R7은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은 -C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -SCF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -S(O)2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R7은 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CF2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7은 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 이환식 탄소환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 이환식 헤테로환식 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 1개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 이환식 헤테로환식 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C1-6 지방족 또는 -O-C1-6 지방족으로 1회 내지 4회 선택적으로 치환되되, -C1-6 지방족 및 -O-C1-6 지방족 각각은 독립적으로 할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회 내지 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 -F, -Cl, -Br-, -S(O)2NHCH3, -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH3, -OCH3 또는 -C(CH3)3으로 1회 내지 4회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 -H 또는 탄두기이다.
일부 실시형태에서, R2는 -H이다.
일부 실시형태에서, R2는 탄두기이다. 일부 실시형태에서, R2는 , , , 또는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 -H 또는 탄두기이다.
일부 실시형태에서, R3은 -H이다.
일부 실시형태에서, R3은 탄두기이다. 일부 실시형태에서, R3은 , , , 또는 이다. 일부 실시형태에서, R3은 , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R3은 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2 또는 탄두기이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H, 할로겐, -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)OR 또는 탄두기이다.
일부 실시형태에서, R4는 -H이다.
일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 -F이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Br이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)N(R)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NHCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3이다.
일부 실시형태에서, R4는 탄두기이다. 일부 실시형태에서, R4는 , , , 또는 이다. 일부 실시형태에서, R4는 , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, R4는 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R6은 -H, 또는 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R6은 -H, -할로겐, -CN, -NO2, -C1-6 지방족, -OC1-6 지방족, 또는 선택적으로 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이되, -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 -H이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R6은 -Br이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R6은 -NO2이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 비치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R6은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -OC1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 -OCF3이다.
일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 -C1-6 지방족 또는 -OC1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이되, -C1-6 지방족 및 -OC1-6 지방족 각각은 독립적으로 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 0회, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된다. 일부 실시형태에서, R6은 선택적으로 -C1-6 지방족으로 1회 내지 3회 치환된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 5-원 고리이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, R6은 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Rw는 탄두기이되; Rw가 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 또는 헤테로환식 고리인 경우, 이는 선택적으로 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, Rw는 탄두기이다.
일부 실시형태에서, Rw는 , , ,, , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, Rw는 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 또는 헤테로환식 고리이며, Rw는 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Rw는 포화 또는 부분 불포화 4-원, 5-원 또는 6-원 탄소환식 또는 헤테로환식 고리이며, Rw는 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Rw는 선택적으로 치환된 이고, 이는 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, Rw는 선택적으로 치환된 이고, 이는 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리, 예를 들어, 및 를 형성한다.
일부 실시형태에서, Rw는 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R은 -H이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R은 -CH3, -C(CH3)3, -CHF2, 사이클로프로필, -CF2CF3 또는 이다.
일부 실시형태에서, R은 아래 표 B에 묘사된 것들로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 "탄두기"는 표적 단백질, 예를 들어, TEAD의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예컨대, 공유적으로 변형될 수 있는 시스테인, 라이신, 히스티딘 또는 다른 잔기)에 공유적으로 결합할 수 있어 단백질을 비가역적으로 저해한다. 일부 실시형태에서, 탄두기는 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2020/243423의 실시형태에서 정의되고 기술되어 있는 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-2의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
(a):
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 탄두기이고;
R3은 -H이고;
R4는 -H, -S(O)2N(R)2; -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H이거나; 또는
(b):
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 방향족 고리이고;
R3은 -H이고;
R4는 탄두기이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H이거나; 또는
(c):
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두기이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H이거나; 또는
(d):
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두기이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H이고;
R7은 -H 또는 할로겐이거나; 또는
(e):
L1은 -O-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두기이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H 또는 할로겐이거나; 또는
(f):
L1은 -NH-이고;
R1은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 -H이고;
R3은 탄두기이고;
R4는 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고;
R7은 -H 또는 할로겐이거나; 또는
(g):
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2 및 R4 각각은 독립적으로 탄두기이고;
R3은 -H이고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-3의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 -NH-이고;
R1은 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고;
R2는 탄두기이고;
R3은 -H이고;
R4는 -S(O)2N(R)2, -S(O)N(R)2 또는 -C(O)N(R)2이고, 각각의 R은 독립적으로 -H 및 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R6은 -H 또는 -C1-6 지방족이고; 그리고
R7은 -H 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물이다:
i. 화학식 (B-4):
식 중, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ii. 화학식 (B-5) 또는 (B-6):
식 중, R1, R7, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
iii. 화학식 (B-7):
식 중, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
iv. 화학식 (B-8) 또는 (B-9):
식 중, R1, R7, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
v. 화학식 (B-10):
식 중, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
vi. 화학식 (B-11) 또는 (B-12):
식 중, R1, R7, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
vii. 화학식 (B-13):
식 중, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
viii. 화학식 (B-14) 또는 (B-15):
식 중, R1, R7, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ix. 화학식 (B-16):
식 중, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같거나; 또는
x. 화학식 (B-17) 또는 (B-18):
식 중, R1, R7, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B-4 내지 B-18로부터 선택되는 화합물이되, L1은 -CH2-, -O-, -CH(CH3)-, -NH-, -C(O)- 또는 -NH-CH2-이고; R1은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이고; Rw는 탄두기이고; R7은 -H, 또는 할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 고리 A는 페닐, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 10-원 이환식 헤테로방향족 고리이고; 고리 B는 페닐 또는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6-원 단환식 헤테로방향족 고리이고; Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물이다:
i. 화학식 (B-19):
식 중, 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ii. 화학식 (B-20) 또는 (B-21):
식 중, 고리 A, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
iii. 화학식 (B-22):
식 중, 고리 B, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고; 선택적으로, L1은 -NH-C(O)- 또는 -O-CH2-가 아니고;
iv. 화학식 (B-23):
식 중, 고리 B 및 Rw 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
v. 화학식 (B-24):
식 중, 고리 A, 고리 B 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같되, 단, 고리 B는 , , , 또는 가 아니고; 선택적으로, 고리 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원 이환식 헤테로환식 고리; 또한 선택적으로 고리 B는 1개의 질소를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 이환식 헤테로환식 고리이고;
vi. 화학식 (B-25):
식 중, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
vii. 화학식 (B-26) 또는 (B-27):
식 중, Rw 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
viii. 화학식 (B-28):
식 중, 고리 A 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
ix. 화학식 (B-29) 또는 (B-30):
식 중, 고리 A 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고;
x. 화학식 (B-31):
식 중, 고리 B 및 L1 각각은 독립적으로 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같고; 선택적으로, L1은 -CH2-이고;
xi. 화학식 (B-32):
식 중, L1은 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같거나; 또는
xii. 화학식 (B-33) 또는 (B-34):
식 중, L1은 화학식 B 및 B-1 내지 B-34의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 표 B에 열거된 것들 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
3. 화학식 C 및 C-1 내지 C-85의 TEAD 저해제
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 C의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
고리 B는 , , 및 로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , 및 로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
R3은 H, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH=CH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-C(O)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 독립적으로 R, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, -OR, -SR, -S(O)2NR2 또는 -S(O)2R이고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R1은 R이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, -CF3, -C(O)NH2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -Cl, -S(O)2-NH2, -OCH2CH3, -F, -C(O)NHCH3, -CN, -S(O)2-CH3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 그리고 조합하여 본 명세서의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 , , 및 로부터 선택되되, R2, R3 및 R4 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 R4 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R3 및 R4 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R4는 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 R4 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, Y, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, 각각의 R은 독립적으로 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R은 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되되, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 다음으로부터 선택된다: , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CH2CH3, , , , , -OCH3, , , , , , , , , , , , , , 및 .
일부 실시형태에서, R2는 , , , , , , , 및 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이다.
일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 둘 다 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CR5이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CH이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 -H, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이되, R은 본 명세서에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R3은 -H이다.
일부 실시형태에서, R3은 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R4는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 다음으로부터 선택된다: , 및 .
일부 실시형태에서, R4는 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R5는 R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, -CH3, -CD3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CN, , -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2C(O)NHCH3, 및 .
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: -CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2Cl, , 및 .
일부 실시형태에서, R5는 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다.
일부 실시형태에서, m은 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R은 H이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CHF2이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2C(O)NHCH3, , , , , , , , , , , , -CH2CH2Cl, 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 아래 표 C에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, m, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 C 및 C-1 내지 C-85의 TEAD 저해제 부분의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 C 및 C-1 내지 C-85의 TEAD 저해제 부분의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 C 및 C-1 내지 C-85의 TEAD 저해제 부분의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, L1 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 C 및 C-1 내지 C-85의 TEAD 저해제 부분의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 표 C에 열거된 것들 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
4. 화학식 D 및 D-1 내지 D-85의 TEAD 저해제
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 D의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
고리 B는 또는 이고;
각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH=CH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-C(O)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 독립적으로 R, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, -OR, -SR, -S(O)2NR2 또는 -S(O)2R이고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R1은 R이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, -CF3, -C(O)NH2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -Cl, -S(O)2-NH2, -OCH2CH3, -F, -C(O)NHCH3, -CN, -S(O)2-CH3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 또는 이되, R2 및 R4 각각은 단독으로 그리고 조합하여 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 R4 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 R4 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, Y, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R은 위에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, m, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 , , , , , , , , , , , , , 이되, R, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되되, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 다음으로부터 선택된다: , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CH2CH3, , , , , -OCH3, , , , , , , , , , , , , , 및 .
일부 실시형태에서, R2는 , , , , , , , 및 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이되, R5는 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 둘 다 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CH이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R4는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 다음으로부터 선택된다: , 및 .
일부 실시형태에서, R4는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각의 R은 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R5는 R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, -CH3, -CD3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CN, , -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2C(O)NHCH3, 및 .
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: -CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2Cl, , 및 .
일부 실시형태에서, R5는 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다.
일부 실시형태에서, m은 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R은 H이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CHF2이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2C(O)NHCH3, , , , , , , , , , , , -CH2CH2Cl, 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 아래 표 D에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, m, m 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 D 및 D-1 내지 D-85의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 D 및 D-1 내지 D-85의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, Y, L1, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 D 및 D-1 내지 D-85의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, L1 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 D 및 D-1 내지 D-85의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 표 D에 열거된 것들 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물이다.
5. 화학식 E 및 화학식 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제
소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 화학식 E의 화합물: 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되,
L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
고리 B는 , , , , , , 및 로부터 선택되고;
각각의 Rw는 독립적으로 , 및 로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
각각의 R3은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -C(O)-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1은 -NH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-CH2-CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH=CH-이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NH-C(O)-이다.
일부 실시형태에서, L1은 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되되, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 선택적으로 치환된 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 독립적으로 R, 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, -OR, -SR, -S(O)2NR2 또는 -S(O)2R이고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R1은 R이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로겐, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 1개 내지 6개의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, -CF3, -C(O)NH2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -Cl, -S(O)2-NH2, -OCH2CH3, -F, -C(O)NHCH3, -CN, -S(O)2-CH3, -OCH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 그리고 조합하여 본 명세서의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , 및 로부터 선택되되, 각각의 R1은 단독으로 그리고 조합하여 본 명세서의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 , , , , , , 및 로부터 선택되되, R2, R3, Rw, p 및 R4 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R4 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R4 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R2 및 Rw 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, R3 및 p 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 또는 이다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, Rw는 본 명세서에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 이되, Rw는 본 명세서에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Rw는 , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다. 일부 실시형태에서, Rw는 이다.
일부 실시형태에서, Rw는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되되, Y, m 및 R5 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다. 일부 실시형태에서, R2는 이다.
일부 실시형태에서, R2는 다음으로부터 선택된다: , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CH2CH3, , , , , -OCH3, , , , , , , , , , , , , , 및 .
일부 실시형태에서, R2는 , , , , , , , 및 -OCH3으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이다.
일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 둘 다 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CR5이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CR5이다. 일부 실시형태에서, Y는 둘 다 CH이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 CH이다.
일부 실시형태에서, Y는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 H, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이되, R은 본 명세서에 정의된 바와 같고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R3은 H이다.
일부 실시형태에서, R3은 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R4는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R4는 -선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R4는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 다음으로부터 선택된다: , 및 .
일부 실시형태에서, R4는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각의 R은 독립적으로 본 명세서에서 정의되고 본 명세서의 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R5는 R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)R이다.
일부 실시형태에서, R5는 -C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, -CH3, -CD3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , -CN, , -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2C(O)NHCH3, 및 .
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: -CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2Cl, , 및 .
일부 실시형태에서, R5는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다.
일부 실시형태에서, m은 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, p 0이다. 일부 실시형태에서, p 1이다. 일부 실시형태에서, p 2이다.
일부 실시형태에서, p는 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R은 H이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 -C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CH2CH3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R은 -CHF2이다.
일부 실시형태에서, R은 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐, -CN, -NO2 또는 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐, -CN 또는 -NO2로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -할로겐으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R은 -C1-6 지방족으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴이되, -C1-6 지방족은 -F로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 , , , , , , , , , , , , , , , , , -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH2C(O)NHCH3, , , , , , , , , , , , -CH2CH2Cl, 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R은 아래 표 E에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, Y, m, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, Y, n 및 R5 각각은 독립적으로 위에서 정의된 바와 같고 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, Rw, L1 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , ,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, L1, Rw 및 n 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , ,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R, R1, L1, Rw 및 n 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , ,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw 및 n 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, Y, m, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, Y, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw, n 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 다음으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, R1, L1, Rw 및 R5 각각은 독립적으로 화학식 E 및 E-1 내지 E-204의 TEAD 저해제 부문의 실시형태에서 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 표 E에 열거된 것들 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 발병의 지연 또는 저해를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 실시될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상 없이 실시될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하고/하거나 유전적 또는 기타 감수성 인자를 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성이 있는 개체에게 실시될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후에도 계속될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예방을 필요로 하는", "치료를 필요로 하는" 또는 "이를 필요로 하는" 환자 또는 대상체는 적절한 의료 전문가(예를 들어, 인간의 경우 의사, 간호사 또는 임상 간호사; 비인간 포유동물의 경우 수의사)의 판단에 의해 주어진 치료 또는 요법으로부터 합리적으로 이익을 얻을 수 있는 환자 또는 대상체를 지칭한다.
TEAD 저해제, EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제와 같은 약물 또는 치료제의 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 암과 같은 질환의 발병으로부터 환자 또는 대상체를 보호하거나 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제와 같은 치료제의 능력은, 예컨대, 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 치료학적 유효량의 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제와 같은 약물은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. 용어 "암 퇴행을 촉진한다"는 유효량의 약물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 항신생물제와 조합하여 투여하면 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 초래함을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로 인해 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 수준 또는 기타 불리한 생리학적 효과(부작용)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 이익" 또는 "요법으로부터의 이익"은 전체 생존율, 무진행 생존율, 부분 반응, 완전 반응 및 전체 반응률 중 하나 이상의 개선을 지칭하며, 또한 암 또는 종양 성장 또는 크기의 감소, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 증상이 없는 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
EGFR 저해제는 다중 투여 양생법의 일부로서 TEAD 저해제와 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, EGFR 저해제는 단일 조성물에서 TEAD 저해제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 양생법으로 투여되는 경우, EGFR 저해제 및 TEAD 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 기간 내에, 예를 들어, 서로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 18시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제 및 TEAD 저해제 24시간 이상의 간격을 두고 다중 투여 양생법으로 투여된다.
MEK 저해제는 다중 투여 양생법의 일부로서 TEAD 저해제와 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, MEK 저해제는 단일 조성물에서 TEAD 저해제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 양생법으로 투여되는 경우, MEK 저해제 및 TEAD 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 기간 내에, 예를 들어, 서로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 18시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제 및 TEAD 저해제는 24시간 이상의 간격을 두고 다중 투여 양생법으로 투여된다.
MEK 저해제는 다중 투여 양생법의 일부로서 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제와 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, MEK 저해제는 단일 조성물에서 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 양생법으로 투여되는 경우, MEK 저해제, EGFR 저해제 및 TEAD 저해제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정한 기간 내에, 예를 들어, 서로 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 18시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제, EGFR 저해제 및 TEAD 저해제는 24시간 이상의 간격을 두고 다중 투여 양생법으로 투여된다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드(화합물 T-A-32) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, TEAD 저해제는 EGFR 저해제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다. TEAD 저해제는 또한 MEK 저해제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 TEAD 저해제 및 MEK 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다. MEK 저해제는 또한 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 TEAD 저해제, EGFR 저해제 및 MEK 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
4. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용 가능한 조성물
일부 실시형태에서, 본 발명은 TEAD 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물 내 TEAD 저해제의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TEAD 또는 이의 변이체 또는 돌연변이를 측정 가능하게 저해하는 데 효과적인 양이다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제는 본 명세서에 기재된 것과 같은 것들로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투여하는"은 당업자에 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, TEAD 저해제의 투여 경로는 경구 투여이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제 및/또는 MEK 저해제의 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 다른 비경구가 아닌 경로는 경구, 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하며, 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일도 마찬가지이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 카복시메틸 셀룰로스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제 또는 에멀션 및 현탁액을 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. Tweens, Spans과 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화를 위해 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소적으로 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 기관 각각에 적합한 국소 제형은 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과적 용도의 경우, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제를 포함하거나 또는 포함하지 않고, 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁 또는 바람직하게는 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 용도의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 TEAD 저해제의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 다양하다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 TEAD 저해제의 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
다수의 치료제를 포함하는 조성물에서, 치료제는 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 내 각 치료제의 양은 해당 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 치료제를 포함하는 조성물에서 각 치료제의 양은 해당 작용제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위이다. 일부 실시형태에서, EGFR 저해제는 해당 작용제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, MEK 저해제는 해당 작용제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "일반적으로 투여되는"은 FDA 승인된 치료제가 FDA 라벨 삽입물에 따라 투여하도록 승인된 양을 의미한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 및 치료 양생법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다는 것을 또한 이해하여야 한다. 조성물 내 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 내 특정 화합물에 따라 달라진다.
화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 또는 이의 약제학적 조성물 및 EGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 또는 이의 약제학적 조성물 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 또는 이의 약제학적 조성물, EGFR 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
암
본 명세서에서 사용되는 "암"은 신체 내 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 그룹을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장으로 인해 악성 종양이 형성되어 주변 조직을 침범하며 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부위로 전이될 수도 있다.
본 발명에서 치료될 암은 혈액암, 림프종, 골수종, 백혈병, 신경암, 피부암, 유방암, 전립선암, 결장직장암, 폐암, 두경부암, 위장관암, 간암, 췌장암, 비뇨생식기암, 골암, 신암 및 혈관암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 PDZ 결합 모티프/Yes-관련 단백질 전사 보조활성인자(TAZ/YAP)에 의한 전사 보조활성인자의 활성화에 의해 매개된다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 YAP/TAZ와 TEAD(예를 들어, TEAD1, TEAD2, TEAD3 및/또는 TEAD4)의 상호작용의 조절에 의해 매개된다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 증가된 TEAD(예를 들어, TEAD1, TEAD2, TEAD3 및/또는 TEAD4) 발현 및/또는 증가된 TEAD(예를 들어, TEAD1, TEAD2, TEAD3 및/또는 TEAD4) 활성을 특징으로 하거나 또는 이와 연관되어 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 YAP가 암 세포의 핵에 국한된 암이다.
본 명세서에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형을 특징으로 하거나 또는 이와 연관되어 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형"은 하나 이상의 Hippo 경로 유전자에서 검출 가능한 양의 유전적 변형을 갖는 종양 샘플과 같은 샘플 내 세포의 소정의 백분율을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Hippo 경로 유전자와 같은 유전자의 유전적 변형은, 예를 들어, 유전자의 기능 상실 돌연변이(예를 들어, 프레임시프트, 넌센스 돌연변이 및 스플라이싱 돌연변이 포함), 유전자 카피 수의 변화(예를 들어, 카피 획득, 증폭, 카피 손실 또는 결실 포함) 또는 유전자와 또 다른 유전자의 융합, 예컨대, 예를 들어, TAZ-CAMTA1 융합 또는 YAP1-TFE3 융합을 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경로 유전자의 유전적 변형은 샘플 내 종양 세포와 같은 세포의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 100%가 적어도 약 3개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 4개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 5개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 6개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 7개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 8개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 9개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 10개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 11개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 12개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 9개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 10개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 11개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 12개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 13개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 14개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 15개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자, 적어도 약 20개 카피 이상의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자를 갖고 있음을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 경로 유전자의 유전적 변형은 샘플 내 약 10%의 종양 세포가 적어도 약 15개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자를 갖고 있음을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 경로 유전자의 유전적 변형은 샘플 내 약 40%의 종양 세포가 적어도 약 4개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자를 갖고 있음을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 경로 유전자의 유전적 변형은 샘플 내 약 10%의 종양 세포가 적어도 약 4개 카피의 유전적으로 변형된 Hippo 경로 유전자를 갖고 있음을 지칭한다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 NF2이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 NF2 결핍이다. 일부 실시형태에서, NF2 결핍은 NF2 기능 돌연변이의 상실을 지칭한다. 일부 실시형태에서, NF2 결핍은 NF2 카피의 손실 또는 결실을 지칭한다. 일부 실시형태에서, NF2 결핍은 NF2 mRNA 발현이 없거나 또는 매우 낮음을 지칭한다.
일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 YAP1이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 YAP1 증폭이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 YAP1-TFE3 융합과 같은 YAP1 융합이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 TAZ이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 TAZ 증폭이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 TAZ-CAMTA1 융합과 같은 TAZ 융합이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 LATS 1/2이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Hippo 경로 유전자의 유전적 변형은 LATS 1/2 카피 수의 손실 또는 결실이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 MST1/2이다. 일부 실시형태에서, Hippo 경로 유전자는 BAP1이다.
일부 실시형태에서, 암은 돌연변이 Gα-단백질을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G12, G13, Gq, G11, Gi, Go 및 Gs로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G12이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G13이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gq이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 G11 이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gi이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Go이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 Gα-단백질은 Gs이다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암, 갑상선암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 식도암, 간암, 유방암, 피부암, 중피종 또는 상피모양 혈관내피종 또는 EHE이다. 일부 실시형태에서, 암은 악성 중피종과 같은 중피종이다. 일부 실시형태에서, 암은 EHE이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 국소적으로 진행된 또는 전이성 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 KRAS 돌연변이 암이다. 일부 실시형태에서, KRAS 돌연변이 암은 KRAS G12C 돌연변이를 보유한다. 일부 실시형태에서, KRAS 돌연변이 암은 KRAS G12D 돌연변이를 보유한다. 일부 실시형태에서, KRAS 돌연변이 암은 KRAS G12V 돌연변이를 보유한다. 일부 실시형태에서, KRAS 돌연변이 암은 KRAS G13 돌연변이를 보유한다. 일부 실시형태에서, KRAS 돌연변이 암은 KRAS G12C, KRAS G12D 돌연변이, KRAS G12V 돌연변이 및 KRAS G13 돌연변이로부터 선택되는 하나 이상의 KRAS 돌연변이를 보유한다. 일부 실시형태에서, 암은 KRAS 돌연변이 폐암이다.
일부 실시형태에서, 암은 제한 없이 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종(예를 들어, 호지킨병 또는 비호지킨병), 발데스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 중쇄 질환 및 고형 종양, 예컨대, 육종 및 암종(예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간종양, 담관암종, 융모막 암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 다형성 신경교아종(Glioblastoma: GBM, 교아종으로도 알려져 있음), 수아세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관아세포종, 청각 신경종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종 및 망막아종)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 신경교종, 성상세포종, 다형성 신경교아종 (GBM, 교아종으로도 알려져 있음), 수아세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관아세포종, 청각 신경종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종 또는 망막아종이다.
암은 일부 실시형태에서 청각 신경종, 성상세포종(예를 들어, 등급 I - 털모양세포성 성상세포종, 등급 II - 저등급 성상세포종, 등급 III - 역형성 성상세포종 또는 등급 IV - 교아종(GBM)), 척색종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌간 신경교종, 뇌실막종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종, 뇌실막하종, 수아세포종, 수막종, 전이성 뇌종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시 신경외배엽성(primitive neuroectodermal: PNET) 종양 또는 슈반세포종이다. 일부 실시형태에서, 암은 뇌간 신경교종, 두개인두종, 뇌실막종, 청소년 털모양세포성 성상세포종(juvenile pilocytic astrocytoma: JPA), 수아세포종, 시신경 신경교종, 송과체 종양, 원시 신경외배엽성 종양(PNET) 또는 횡문근 종양과 같이 성인보다 어린이에게서 더 흔히 발견되는 유형이다. 일부 실시형태에서, 환자는 성인 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 어린이 또는 소아 환자이다.
암은 또 다른 실시형태에서 제한 없이 중피종, 간담도(간 및 담관), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 결장암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 위장관(위, 결장직장 및 십이지장), 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 고환암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 비호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 다발성 골수종, 담관암종, 섬유육종, 신경아세포종, 망막아종 또는 전술한 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 난소암, 난소 상피암 또는 나팔관암; 유두상 장액성 낭선암종 또는 자궁 유두상 장액성 암종(uterine papillary serous carcinoma: UPSC); 전립선암; 고환암; 담낭암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질 선종; 췌장암; 췌장관 암종 또는 췌장 선암종; 위장관/위(gastrointestinal/stomach: GIST)암; 림프종; 두경부 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck: SCCHN); 침샘암; 신경교종 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST); 발데스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 수아세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 간아세포종, 결장암, 직장암, 난소암, 난소 상피암, 나팔관암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 선종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발데스트롬 마크로글로불린혈증 또는 수아세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양, 예컨대, 육종, 암종 또는 림프종이다. 고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 부위를 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종 또는 신장암; 간세포 암종(HCC) 또는 간아세포종 또는 간암; 흑색종; 유방암; 결장직장암종 또는 결장직장암; 결장암; 직장암; 항문암; 폐암, 예컨대, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암(SCLC); 난소암, 난소 상피암, 난소 암종 또는 나팔관암; 유두상 장액성 낭선암종 또는 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC); 전립선암; 고환암; 담낭암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질암종; 췌장암; 췌장관 암종 또는 췌장 선암종; 위장관/위(GIST)암; 림프종; 두경부 편평세포 암종(SCCHN); 침샘암; 신경교종 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST); 발데스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 수아세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종, 간세포 암종(HCC), 간아세포종, 결장직장암종, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문암, 난소암, 난소 상피암, 난소 암종, 나팔관암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 연골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 뇌암, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발데스트롬 마크로글로불린혈증 또는 수아세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC), 간아세포종, 결장암, 직장암, 난소암, 난소 상피암, 난소 암종, 나팔관암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발데스트롬 마크로글로불린혈증 또는 수아세포종으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종(HCC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 간아세포종이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 직장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 난소암 또는 난소 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 난소 상피암이다. 일부 실시형태에서, 암은 나팔관암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유두상 장액성 낭선암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 간담관암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 연조직 및 뼈 활막 육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 횡문근육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 골육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 갑상선암이다. 일부 실시형태에서, 암은 부신피질암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암 또는 췌장관 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장 선암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 신경교종이다. 일부 실시형태에서, 암은 악성 말초 신경초 종양(MPNST)이다. 일부 실시형태에서, 암은 신경섬유종증-1 관련 MPNST이다. 일부 실시형태에서, 암은 발데스트롬 마크로글로불린혈증이다. 일부 실시형태에서, 암은 수아세포종이다.
일부 실시형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia: AML), 부신피질암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형/횡문근 종양, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 중추신경계 배아 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 원인 불명의 원발성 암종, 중추신경계암, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 만성 골수형성성 백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia: CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 상피내 관암종(Ductal Carcinoma In Situ: DCIS), 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막아세포종, 뇌실막종, 식도암, 감각신경아세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 임신 융모성 종양, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 상피내 소엽 암종(Lobular Carcinoma In Situ: LCIS), 폐암, 림프종, 보조제-관련 림프종, 거대글로불린혈증, 남성 유방암, 수아세포종, 수상피종, 흑색종, 메르켈세포 암종, 악성 중피종, 잠복성 원발을 동반한 전이성 편평 경부암, NUT 유전자와 관련된 정중관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수형성성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 경구 공동암, 입술암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 송과체 중간 분화 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물, 흉막 폐아세포종, 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 투명세포 신세포 암종, 신우암, 요관암, 이행세포암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 잠복성 원발을 동반한 편평 경부암, 두경부 편평세포 암종(HNSCC), 위암, 잔류 원시 신경외배엽성 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 삼중 음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer: TNBC), 임신 융모성 종양, 원발병소 불명암, 특이성 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 또는 윌름스 종양이다.
소정의 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암(TNBC 포함), 자궁경부암, 결장직장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 식도 선암종, 교아종, 두경부암, 백혈병(급성 및 만성), 저등급 신경교종, 폐암(선암종, 비소세포 폐암 및 편평세포 암종 포함), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma: NHL), 흑색종, 다발성 골수종(multiple myeloma: MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암 (신투명세포 암종 및 신장 유두상 세포 암종 포함) 및 위암으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 췌장암, 간암, 간세포암, 신경아세포종, 다른 고형 종양 또는 다른 혈액암이다.
일부 실시형태에서, 암은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 결장직장암, 다발성 골수종 또는 AML이다.
본 발명은 추가로 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus: HIV) 관련 고형 종양, 인간 유두종 바이러스(human papilloma virus: HPV)-16 양성 불치성 고형 종양, 및 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형 I(human T-cell leukemia virus type I: HTLV-I)에 의해 유발되며 백혈병 세포에 HTLV-I의 클론 통합을 특징으로 하는 매우 공격적인 형태의 CD4+ T-세포 백혈병인 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 바이러스-관련 암(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746 참조);뿐만 아니라 위암, 비인두암종, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 두경부 편평세포 암종 및 메르켈세포 암종의 바이러스-관련 종양의 진단, 예후예측 및 치료를 위한 방법 및 조성물을 특징으로 한다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759 참조; 또한, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892 참조).
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 암 또는 종양의 성장 또는 확산을 저해 또는 감소 또는 정지 또는 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 종양은 암 또는 종양의 추가 성장을 정지, 감소 또는 저해시킴으로써 치료된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 하나 이상의 면역 반응을 증가 또는 강화 또는 활성화시켜 암 또는 종양의 성장 또는 확산을 저해 또는 감소 또는 정지 또는 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 암 또는 종양은 치료 전 암 또는 종양의 크기에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%까지 암 또는 종양의 크기(예를 들어, 부피 또는 질량)를 감소시킴으로써 치료된다. 일부 실시형태에서, 암 또는 종양은 치료 전 암 또는 종양의 양에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%까지 환자에서 암 또는 종양의 양을 감소시킴으로써 치료된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도를 사용하여 치료된 환자는 치료 개시 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존율을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도를 사용하여 치료된 환자는 치료 개시 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 14개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 전체 생존율을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도를 사용하여 치료된 환자는 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%의 객관적 반응률(objective response rate: ORR)을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물은 암의 중증도를 치료하거나 또는 완화시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 질환 또는 병태의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다르다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 "투여 단위 형태"라는 표현은 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 작용제를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에서 잘 알려진 인자를 포함하여 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 본 발명의 조성물은 치료되는 질환 또는 장애의 중증도에 따라 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, TEAD 저해제는 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏의 투여 수준으로 경구 또는 비경구로 투여되어 목적하는 치료학적 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균 작용제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀션에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리바이닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 제약 분야에 잘 알려져 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 셸을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로는 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에 언급된 것과 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 분야에 잘 알려져 있는 기타 코팅과 같은 코팅 및 셸을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 일반적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로는 장관의 소정의 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 필요할 수 있는 완충액과 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점안액 및 눈 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 상정된다. 추가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 상정한다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 강화제는 또한 피부 전체에 걸쳐 화합물의 플럭스를 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
다음 실시예는 단지 설명의 목적으로 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시
본 명세서에 기재된 TEAD 저해제는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다. 추가적으로, 소정의 TEAD 저해제는 각각의 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Pobbati et al., "Targeting the Central Pocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential Cancer Therapeutic Strategy," Structure 2015, 23, 2076-2086; Gibault et al., "Targeting Transcriptional Enhanced Associate Domains (TEADs)," J. Med. Chem. 2018, 61, 5057-5072; Bum-Erdene et al., "Small-Molecule Covalent Modification of Conserved Cysteine Leads to Allosteric Inhibition of the TEAD·Yap Protein-Protein Interaction," Cell Chemical Biology 2019, 26, 1-12; Holden et al., "Small Molecule Dysregulation of TEAD Lipidation Induces a Dominant-Negative Inhibition of HippoPathway Signaling," Cell Reports 2020, 31, 107809]; 및 다음 국제 및 미국 공개 WO 2017/053706, WO 2017/111076, WO 2018/204532, WO 2018/235926, US 20190010136, WO 2019/040380, WO 2019/113236, WO 2019/222431, WO 2019/232216, WO 2020/051099, WO 2020/081572, WO 2020/097389, WO 2020/190774, WO 2020/214734, WO 2020/243415 및 WO 2020/243423에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1. HCC4006 및 HCC827 세포주에서의 TEAD 저해제인 T-A-32, EGFR 저해제인 오시머티닙, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 세포자멸사 유도 효과
이 연구에서는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이 세포주에서 오시머티닙 및 트라메티닙과 조합하여, 그리고 Kirsten 래트 육종 바이러스 종양유전자(KRAS) 또는 v raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 B(BRAF) 돌연변이 암 세포주에서 트라메티닙과 조합하여 세포자멸사를 향상시키는 T-A-32의 능력을 결정하였다.
여러 암 적응증에서 3개의 EGFR 돌연변이 세포주(HCC4006, HCC827 및 NCI-H1975), 5개의 KRAS 돌연변이 세포주(A549, HCT116, Capan-2, Calu-1 및 LoVo) 및 1개의 BRAF 돌연변이 세포주(A2058)를 테스트하였다. EGFR 돌연변이 세포주를 96-웰 플레이트 형식에서 단일 작용제 T-A-32, 오시머티닙(EGFR 저해제) 또는 트라메티닙(미토겐-활성화 단백질 카이네이스[MEK] 저해제); 오시머티닙과 트라메티닙의 이중 조합; 또는 T-A-32, 오시머티닙 및 트라메티닙의 삼중 조합으로 처리하였다. KRAS 및 BRAF 돌연변이 세포주를 96-웰 플레이트 형식에서 단일 작용제 T-A-32, 또는 트라메티닙 또는 T-A-32와 트라메티닙의 이중 조합으로 처리하였다. 세포자멸사 유도는 대략 96시간 동안 2시간 마다 세포자멸사의 초기 지표로서 활성화된 카스페이스-3/7에 의한 DEVD 펩타이드 절단 시 밝은 녹색 형광을 생성하는 프로브를 사용하여 카스페이스-3/7의 활성화를 모니터링함으로써 평가하였다.
모든 세포주는 다음과 같이 적어도 80%의 컨플루언스가 될 때까지 5% CO2를 함유하는 가습 분위기하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 권장 배지에서 배양하였다:
Roswell Park Memorial Institute 1640 + 10% FBS에서 HCC4006, HCC827 및 NCI-H1975 세포
둘베코의 수정된 이글 배지 + 10% FBS에서 A2058 세포
McCoy's 5A + 10% FBS에서 HCT-116, Capan-2 및 Calu-1 세포
F 12K + 10% FBS에서 LoVo 및 A549 세포
세포를 트립신 처리하고, 자동화 세포 계수기로 계수하고, 100㎕의 적절한 배지 중 3000개 세포/웰로 96-웰 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다(각 세포주에 대해 1개의 플레이트). 다음날, 화합물을 DMSO에 1000X 농도로 희석하였다. 1㎖의 적절한 배지에 1방울의 READYPROBE 시약을 첨가하여 제조업체의 지침에 따라 CELLEVENT 카스페이스-3/7 녹색 READYPROBE 시약을 제조하였다. 화합물을 READYPROBE/배지 혼합물에 3X 농도로 희석하고, 50㎕를 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포주에 따라 총 72시간 내지 136시간 Incucyte S3 Live-세포 분석 시스템(Sartorius)을 사용하여 2시간마다 플레이트를 스캔하였다. 플레이트는 실험 과정 동안 5% CO2를 함유하는 가습 분위기하에 37℃에서 유지하였다.
결과는 T-A-32, 오시머티닙 및 트라메티닙의 삼중 조합이 3개의 단일 작용제 처리 및 오시머티닙과 트라메티닙의 이중 조합에 비해 EGFR 돌연변이 비소세포 폐암(NSCLC) 세포주(HCC4006(도 1), HCC827(도 1) 및 NCI-H1975)에서 세포자멸사를 향상시켰음을 보여준다. 트라메티닙과 조합된 T-A-32는 단일 작용제 단독 처리에 비해 여러 암 적응증에서 KRAS(A549, HCT-116, Capan 2, Calu 1 및 LoVo) 및 BRAF(A2058) 돌연변이 세포주의 세포자멸사를 향상시켰다.
실시예 2. H1975 EGFR 돌연변이 폐암 이종이식 마우스 모델에서의 H1975 종양 성장에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, EGFR 저해제인 오시머티닙, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과
이 연구에서는 EGFR 저해제인 오시머티닙 및 MEK 저해제인 트라메티닙과 조합하여 투여된 T-A-32의 생체내 항종양 활성을 결정하였다. 이 조합을 H1975 인간 비소세포 폐 이종이식편을 보유하는 면역결핍 누드 마우스(Nu/Nu)에서 테스트하였다. H1975는 H1975가 EGFR T790M/C797S/L858R 돌연변이를 보유하고 있기 때문에 이종이식 모델로 선택하였다. T970M은 오시머티닙 저항성에 대해 잘 알려진 점 돌연변이이고, L858R은 또한 공지된 EGFR 활성화 돌연변이이다. 결과는 트라메티닙 및 오시머티닙 둘 다와 조합된 T-A-32가 확립된 H1975 인간 비소세포 폐암 이종이식편을 보유하는 암컷 Nu/Nu 마우스에서 비히클 대조군에 비해 유의미한 항종양 활성을 가짐을 보여주었다.
6주령 내지 9주령 암컷 Nu/Nu 마우스에게 오른쪽 옆구리에 2×106개의 H1975 인간 비소세포 폐종양 세포를 SC로 접종하였다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양 성장을 모니터링하고, 평균 종양 부피(mean tumor volume: MTV)를 계산하였다. MTV가 대략 177㎣에 도달하였을 때, 동물을 치료 그룹(n = 10/그룹)으로 무작위 배정하고, 18일 동안 QD로 비히클 대조군(5% DMSO + 95% PEG 400(비히클 1) + 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 0.2% Tween-80(비히클 2) + 1% Tween 80(비히클 3))을 경구로(PO) 또는 75 ㎎/㎏의 T-A-32, 2.5 ㎎/㎏의 오시머티닙 또는 1 ㎎/㎏의 트라메티닙을 (PO) 투여하였다.
처리는 제0일에 시작하였으며, 종양 크기 및 체중은 주당 2회 측정하였고, 비히클 대조군 종양이 평균 약 1600㎣에 도달하였을 때 연구를 종료하였다. 대조군 MTV가 최대 허용 종양 부피에 도달한 제18일에 TGI 퍼센트를 계산하였다. 각 그룹의 평균 최대 체중 변화를 결정하였다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 오시머티닙과 조합하여 75 ㎎/㎏ QD(1일 1회)로 PO 투여된 T-A-32를 사용한 처리는 비히클 대조군과 비교할 때 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 88%; p<0.001). 2.5 ㎎/㎏의 오시머티닙과 조합된 1 ㎎/㎏의 트라메티닙으로 처리하면 비히클 대조군에 비해 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 71%; p < 0.001).
트라메티닙 및 오시머티닙 둘 다와 조합된 T-A-32로 처리하면 가장 큰 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 99%; p < 0.001). 이 연구에서 체중 감소는 관찰되지 않았다.
따라서, 도 2에 도시된 바와 같이, T-A-32와 오시머티닙의 조합은 상승적 효과 및 의미 있는 종양 성장 저해를 가져왔으며, T-A-32, 오시머티닙 및 트라메티닙의 삼중 조합은 종양 성장의 상승적 억제를 보여 해당 치료 그룹에서 완전한 퇴행을 가져왔다.
실시예 3: 소정의 예시적인 TEAD 저해제의 합성
T-C-3
소정의 예시적인 화합물은 아래 기재된 바와 같이 제조된다.
단계 1: 2-브로모-4-아이소프로펜일-피리딘
다이옥세인(45㎖)과 H2O(15㎖) 중 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(660㎎, 3.93m㏖, 1당량), 2-브로모-4-아이오도-피리딘(2g, 7.04m㏖, 1.8당량), Cs2CO3(3.82g, 11.73m㏖, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2(143.09㎎, 195.56μ㏖, 0.05당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)는 출발 물질의 10%가 남아있고 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 2-브로모-4-아이소프로펜일-피리딘(650㎎, 3.15m㏖, 80.6% 수율, 96.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 5.65-5.50 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H); ES-LCMS m/z 198.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-아이소프로펜일-2-피리딜)- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 H2O(2㎖) 중 2-브로모-4-아이소프로펜일-피리딘(60㎎, 290.82μ㏖, 96% 순도, 1당량), tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(211.16㎎, 290.46μ㏖, 93.2% 순도, 9.99e-1당량), Pd(dppf)Cl2(19.20㎎, 26.24μ㏖, 9.02e-2당량), Cs2CO3(288.00㎎, 883.93μ㏖, 3.04당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 4/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.20)로 정제하여 3-(4-아이소프로펜일-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(140㎎, 233.90μ㏖, 80.4% 수율, 95.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.24 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 5.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.68-5.60 (m, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H); ES-LCMS m/z 569.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-아이소프로필-2-피리딜)- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
MeOH(50㎖) 중 3-(4-아이소프로펜일-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(140㎎, 233.90μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 Pd/C(140㎎, 132.08μ㏖, 10% 순도, 0.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 H2 분위기하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(10㎖)과 TFA(1㎖)에 첨가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, pH = 8이 될 때까지 NH3·H2O를 첨가하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%에서 90%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(4-아이소프로필-2-피리딜)-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(20.41㎎, 45.31μ㏖, 19.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.28 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 451.1 [M+H]+.
T-C-4
단계 1: 2-브로모-5-아이소프로펜일-피리딘
1,4-다이옥세인(60㎖)과 H2O(20㎖) 중 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(500㎎, 2.98m㏖, 1당량), 2-브로모-5-아이오도-피리딘(1.52g, 5.35m㏖, 1.80당량), Cs2CO3(2.90g, 8.92m㏖, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2(215.86㎎, 295.01μ㏖, 9.91e-2당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(40㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 2-브로모-5-아이소프로펜일-피리딘(390㎎, 1.87m㏖, 62.9% 수율, 95.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 3H).
단계 2: 3-(5-아이소프로펜일-2-피리딜)- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
다이옥세인(3㎖)과 H2O(1㎖) 중 2-브로모-5-아이소프로펜일-피리딘(40㎎, 191.86μ㏖, 95% 순도, 1당량), tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(140㎎, 185.97μ㏖, 90% 순도, 1당량), Cs2CO3(190.00㎎, 583.14μ㏖, 3.04당량) 및 Pd(dppf)Cl2(14㎎, 19.13μ㏖, 0.1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3-(5-아이소프로펜일-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(80㎎, 137.88μ㏖, 71.9% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.83 (dd, J = 3.2, 5.5 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.76 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.58-5.54 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ES-LCMS m/z 569.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(5-아이소프로필-2-피리딜)- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
MeOH(35㎖) 중 3-(5-아이소프로펜일-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(70㎎, 120.65μ㏖, 98% 순도, 1당량)의 용액에 Pd/C(70㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 H2 분위기하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(5㎖)과 TFA(1㎖)에 용해시키고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, pH = 8이 될 때까지 NH3·H2O를 첨가하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 65%에서 95%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(5-아이소프로필-2-피리딜)-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(15.68㎎, 34.81μ㏖, 28.9% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.45 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 451.2 [M+H]+.
T-C-5
단계 1: tert -뷰틸 N -[2-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]페닐]- N -[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트
THF(35㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(2g, 3.69m㏖, 97.8%, 1당량)의 용액에 DMAP(450.57㎎, 3.69m㏖, 1당량) 및 (Boc)2O(2.41g, 11.06m㏖, 2.54㎖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[2-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(2.42g, 3.68m㏖, 99.8% 수율, 95.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ES-LCMS m/z 630.0, 632.0 [M+H]+.
단계 2: tert -뷰틸 N -[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]- N -[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트
1,4-다이옥세인(20㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-브로모-4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(2.1g, 3.19m㏖, 95.9%, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(4.06g, 15.97m㏖, 5당량)의 용액에 K2CO3(882.93㎎, 6.39m㏖, 2당량) 및 Pd(PPh3)4(369.12㎎, 319.43μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, N2 분위기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 물(50㎖)에 첨가하고, EtOAc(50㎖×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.65)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(1.5g, 2.06m㏖, 64.6% 수율, 93.2% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 12H); ES-LCMS m/z 678.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(5-사이아노-2-피리딜)- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 물(2㎖) 중 tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(150㎎, 206.34μ㏖, 93.2%, 1당량) 및 6-브로모피리딘-3-카보나이트릴(43.72㎎, 226.97μ㏖, 95%, 1.1당량)의 용액에 Cs2CO3(134.46㎎, 412.67μ㏖, 2당량), Pd(dppf)Cl2(15.10㎎, 20.63μ㏖, 0.1당량) 및 6-브로모피리딘-3-카보나이트릴(43.72㎎, 226.97μ㏖, 95%, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하고, 마이크로파하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(30㎖)에 첨가하고, DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.45)로 정제하여 3-(5-사이아노-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(40㎎, 66.19μ㏖, 32.1% 수율, 91.6% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); ES-LCMS m/z 554.4 [M+H]+.
단계 4: 3-(5-사이아노-2-피리딜)- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 3-(5-사이아노-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(40㎎, 66.19μ㏖, 91.6%, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖, 204.05당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(30㎖)에 첨가하고, DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 80%, 10분)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시켜 3-(5-사이아노-2-피리딜)-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(15.13㎎, 34.91μ㏖, 52.7% 수율, 100.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.2 [M+H]+.
T-C-7
단계 1: 3-(4-사이아노-2-피리딜)- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 물(2㎖) 중 tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(300㎎, 412.67μ㏖, 93.2%, 1당량)의 용액에 Cs2CO3(268.91㎎, 825.34μ㏖, 2당량), Pd(dppf)Cl2(30.20㎎, 41.27μ㏖, 0.1당량) 및 2-브로모피리딘-4-카보나이트릴(90.63㎎, 495.20μ㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하고, 마이크로파하에 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(30㎖)에 첨가하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)로 정제하여 3-(4-사이아노-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(200㎎, 325.17μ㏖, 78.8% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.02 (s, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); ES-LCMS m/z 554.4 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-사이아노-2-피리딜)- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 3-(4-사이아노-2-피리딜)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(200㎎, 325.17μ㏖, 90%, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖, 41.54당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(30㎖)에 첨가하고, DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 39%에서 69%, 10분)로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시켜 3-(4-사이아노-2-피리딜)-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(18.1㎎, 41.76μ㏖, 12.8% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.84 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 5.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.1 [M+H]+.
T-C-12
단계 1: 2-사이클로헥실- N -메틸-7-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-설폰아마이드
DMF(1㎖) 중 3,4-다이아미노-N-메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(80㎎, 255.92μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액에 소듐 하이드로겐 설파이트(7.99㎎, 76.78μ㏖, 0.3당량), 사이클로헥세인카브알데하이드(30.14㎎, 268.72μ㏖, 32.34㎕, 1.05당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC([물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 26%에서 56%)로 정제한 후, 동결건조시켜 2-사이클로헥실-N-메틸-7-(1-메틸이미다졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아마이드(27.23㎎, 72.25μ㏖, 28.2% 수율, 99.1% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.86 (d, J = 3.5, 13.0 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 1H); ES-LCMS m/z 374.2 [M+H]+.
T-C-13 및 T-C-14(T-C-173의 이성질체)
단계 1: 5-(트라이플루오로메틸)인단-1-올
THF(6㎖) 중 5-(트라이플루오로메틸)인단-1-온(500.00㎎, 2.50m㏖, 1당량)의 용액에 NaBH4(141.75㎎, 3.75m㏖, 1.5당량)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, MeOH(2㎖)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.48)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 5-(트라이플루오로메틸)인단-1-올(500㎎, 2.37m㏖, 95.0% 수율, 96.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (s, 3H), 5.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H); ES-LCMS: 목적하는 ms는 찾을 수 없었음.
단계 2: 1-브로모-5-(트라이플루오로메틸)인데인
THF(10㎖) 중 5-(트라이플루오로메틸)인단-1-올(410㎎, 1.95m㏖, 96%, 1당량)의 용액에 PBr3(1.58g, 5.84m㏖, 782.92㎕, 3당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(순수한 PE, Rf = 0.10)는 출발 물질이 완전히 소비되고 2개의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-브로모-5-(트라이플루오로메틸)인데인(500㎎, 1.32m㏖, 67.8% 수율, 70.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 5.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 3: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(1 R )-5-(트라이플루오로메틸)인단-1-일]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(3㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(263.74㎎, 792.25μ㏖, 80%, 1.2당량)의 용액에 DIEA(255.97㎎, 1.98m㏖, 344.98㎕, 3당량)를 첨가한 후 1-브로모-5-(트라이플루오로메틸)인데인(250.00㎎, 660.20μ㏖, 70%, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 65%, 14분)로 정제한 후, 동결건조시켜 생성물을 수득하고, 이를 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3·H2O MeOH]; B%: 35%에서 35%, 분)로 분리하여 피크 1(Rt = 1.712분) 및 피크 2(Rt = 2.144분)를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(20㎖)과 H2O(40㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(1R)-5-(트라이플루오로메틸)인단-1-일]아미노]벤젠설폰아마이드(9.05㎎, 20.09μ㏖, 3.0% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.712, ee = 100%, [α]28.2 D = -44.000(MeOH, c = 0.05g/100㎖))를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.67 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H); ES-LCMS m/z 451.2 [M+H]+.
T-C-15
단계 1: 4-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 5-브로모피리딘-2-아민(319.86㎎, 1.85m㏖, 3당량)의 교반된 용액에 NaH(221.83㎎, 5.55m㏖, 60%, 9당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(300㎎, 616.26μ㏖, 80.0% 순도, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 120℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)로 정제하여 4-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(180㎎, 321.87μ㏖, 52.2% 수율, 97.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.90 (s, 1H), 8.80(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.81 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H); ES-LCMS m/z 542.0, 544.0 [M+H]+.
단계 2: 4-[(5-아이소프로펜일-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 H2O(2㎖) 중 4-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(100㎎, 178.82μ㏖, 97.0% 순도, 1당량) 및 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(45.07㎎, 268.23μ㏖, 1.5당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(116.53㎎, 357.64μ㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(13.08㎎, 17.88μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.41)로 정제하여 4-[(5-아이소프로펜일-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(80㎎, 155.67μ㏖, 87.1% 수율, 98.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ES-LCMS m/z 504.2 [M+H]+.
단계 3: 4-[(5-아이소프로필-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
EtOAc(10㎖) 중 4-[(5-아이소프로펜일-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(80㎎, 155.67μ㏖, 98.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 Pd/C(100㎎, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기(15Psi)하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-[(5-아이소프로필-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(63㎎, 124.60μ㏖, 80.1% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.55 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.80(d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.27 (d, J=7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 506.2 [M+H]+.
단계 4: 4-[(5-아이소프로필-2-피리딜)아미노]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
DCM(6㎖) 중 4-[(5-아이소프로필-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(63㎎, 124.60μ㏖, 100.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(3.08g, 27.01m㏖, 2㎖, 216.80당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 48%에서 78%, 10분)로 정제하여 4-[(5-아이소프로필-2-피리딜)아미노]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(21.17㎎, 54.92μ㏖, 44.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.84 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.80(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.41 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 386.2 [M+H]+.
T-C-17
단계 1: 2-(4-브로모이미다졸-1-일)에탄올
DMF(40㎖) 중 2-브로모에탄올(2.55g, 20.41m㏖, 1.45㎖, 3당량)의 용액에 KI(1.13g, 6.80m㏖, 1당량), Cs2CO3(8.87g, 27.22m㏖, 4당량) 및 4-브로모-1H-이미다졸(1g, 6.80m㏖, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.11)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(80㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 0/1, Rf = 0.11)로 정제하여 2-(4-브로모이미다졸-1-일)에탄올(1.1g, 3.46m㏖, 50.8% 수율, 60.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H).
단계 2: 3-[1-(2-하이드록시에틸)이미다졸-4-일]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
H2O(5㎖)와 1,4-다이옥세인(15㎖) 중 2-(4-브로모이미다졸-1-일)에탄올(250㎎, 785.24μ㏖, 60% 순도, 1당량)의 용액에 tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(729.80㎎, 785.24μ㏖, 72.9% 순도, 1당량), Cs2CO3(767.53㎎, 2.36m㏖, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2(57.46㎎, 78.52μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.10)는 출발 물질이 완전히 소비되고 많은 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 물(80㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, Rf = 0.10)로 정제하여 3-[1-(2-하이드록시에틸)이미다졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(50㎎, 74.61μ㏖, 9.5% 수율, 83.8% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.23 (s, 1H), 8.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ES-LCMS m/z 562.1 [M+H]+.
단계 3: 3-[1-(2-하이드록시에틸)이미다졸-4-일]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(4㎖) 중 3-[1-(2-하이드록시에틸)이미다졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(50㎎, 74.61μ㏖, 83.8% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(645.26㎎, 5.66m㏖, 419.00㎕, 75.85당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(40㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 34%에서 64%, 10분)로 정제하여 3-[1-(2-하이드록시에틸)이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(16.97㎎, 38.44μ㏖, 51.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.09 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.68 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 442.2 [M+H]+.
T-C-18
단계 1: tert -뷰틸 N -(5-브로모-2-피리딜)카바메이트
DCM(60㎖) 중 5-브로모피리딘-2-아민(4g, 23.12m㏖, 1당량)의 교반된 용액에 DMAP(4.24g, 34.68m㏖, 1.5당량) 및 (Boc)2O(6.06g, 27.74m㏖, 6.37㎖, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.57)는 출발 물질이 완전히 소비되고 많은 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 100/5, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.57)로 정제하여 tert-뷰틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(1.9g, 6.96m㏖, 30.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.27-8.09 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H); ES-LCMS m/z 273.2, 275.2 [M+H]+.
단계 2: tert -뷰틸 N -[5-(1-하이드록시사이클로뷰틸)-2-피리딜]카바메이트
THF(10㎖) 중 tert-뷰틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(200㎎, 732.26μ㏖, 100.0% 순도, 1당량)의 용액에 i-PrMgCl(2M, 366.13㎕, 1당량)을 N2 분위기하에 -10℃에서 적가하고, 5분 동안 교반하였다. n-BuLi(2.5M, 732.26㎕, 2.5당량)를 N2 분위기하에 -30℃에서 적가하고, 5분 동안 교반하였다. THF(1㎖) 중 사이클로뷰탄온(76.99㎎, 1.10m㏖, 82.07㎕, 1.5당량)의 용액을 N2 분위기하에 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 -30℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.28)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[5-(1-하이드록시사이클로뷰틸)-2-피리딜]카바메이트(130㎎, 477.07μ㏖, 65.2% 수율, 97.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); ES-LCMS m/z 265.3 [M+H]+.
단계 3: 5-사이클로뷰틸피리딘-2-아민
트라이에틸실레인(1.09g, 9.39m㏖, 1.5㎖, 21.33당량) 중 tert-뷰틸 N-[5-(1-하이드록시사이클로뷰틸)-2-피리딜]카바메이트(120㎎, 440.38μ㏖, 97.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(2.31g, 20.26m㏖, 1.5㎖, 46.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 H2O(10㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaOH로 pH를 9로 조정하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.17)로 정제하여 5-사이클로뷰틸피리딘-2-아민(65㎎, 434.20μ㏖, 98.6% 수율, 99.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H); ES-LCMS m/z 149.4 [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-벤젠설폰아마이드
DMF(4㎖) 중 5-사이클로뷰틸피리딘-2-아민(55㎎, 367.40μ㏖, 99.0% 순도, 1당량)의 용액에 NaH(44.08㎎, 1.10m㏖, 60%, 3당량)를 0℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(150.15㎎, 367.40μ㏖, 95.0% 순도, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.56)로 정제하여 3-브로모-4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(140㎎, 265.66μ㏖, 72.3% 수율, 98.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H); ES-LCMS m/z 516.1, 518.1 [M+H]+.
단계 5: 4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 3-브로모-4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(100㎎, 189.76μ㏖, 98.0% 순도, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(284.56㎎, 759.03μ㏖, 99.0% 순도, 4당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2(13.88㎎, 18.98μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.21)로 정제하여 4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(55㎎, 106.25μ㏖, 56.0% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.56 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.80(d, J = 2.9 Hz, 6H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H); ES-LCMS m/z 518.3 [M+H]+.
단계 6: 4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
DCM(10㎖) 중 4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(50㎎, 96.59μ㏖, 100.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(3.08g, 27.01m㏖, 2.00㎖, 279.66당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%에서 75%, 10분)로 정제하여 4-[(5-사이클로뷰틸-2-피리딜)아미노]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(34.31㎎, 86.32μ㏖, 89.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.87 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H); ES-LCMS m/z 398.3 [M+H]+.
T-C-19
단계 1: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-바이닐-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 H2O(2㎖) 중 4-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(150㎎, 251.64μ㏖, 91%, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(58.13㎎, 377.46μ㏖, 64.02㎕, 1.5당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(163.98㎎, 503.27μ㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(18.41㎎, 25.16μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.44)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-바이닐-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드(110㎎, 198.03μ㏖, 78.7% 수율, 88.1% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 2.2, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80(s, 6H), 2.57 (s, 3H); ES-LCMS m/z 490.2 [M+H]+.
단계 2: 4-[(5-에틸-2-피리딜)아미노]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
EtOAc(15㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-바이닐-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드(110㎎, 198.03μ㏖, 88.1%, 1당량)의 용액에 Pd/C(100㎎, 10%, 1.00당량)를 H2 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하고, H2하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 4-[(5-에틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(85㎎, 160.71μ㏖, 81.1% 수율, 92.9% 순도)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.80(d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 492.2 [M+H]+.
단계 3: 4-[(5-에틸-2-피리딜)아미노]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
DCM(6㎖) 중 4-[(5-에틸-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(80㎎, 151.26μ㏖, 92.9%, 1당량)의 용액에 TFA(2.86g, 25.11m㏖, 1.86㎖, 165.99당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(20㎖)를 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 39%에서 69%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 4-[(5-에틸-2-피리딜)아미노]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(20㎎, 52.84μ㏖, 34.9% 수율, 98.1% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.54 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 372.2 [M+H]+.
T-C-20
단계 1: 4-(사이클로헥실메틸아미노)- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드
MeOH(3㎖)와 AcOH(0.05㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(100㎎, 300.39μ㏖, 80% 순도, 1당량) 및 사이클로헥세인카브알데하이드(42㎎, 374.43μ㏖, 45.06㎕, 1.25당량)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(56.00㎎, 891.12μ㏖, 2.97당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 MeOH(4㎖)에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 MeOH(2㎖)로 세척하고, MeCN(50㎖)과 물(50㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 4-(사이클로헥실메틸아미노)-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(27.35㎎, 75.45μ㏖, 25.1% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 3H), 1.05 (dq, J = 3.2, 12.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 363.3 [M+H]+.
T-C-22
단계 1: 4-브로모-1-(옥세탄-3-일)이미다졸
DMF(20㎖) 중 3-브로모옥세테인(700㎎, 5.11m㏖, 1당량)의 용액에 Cs2CO3(3.33g, 10.22m㏖, 2당량) 및 4-브로모-1H-이미다졸(1.13g, 7.67m㏖, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf =0.57)로 정제하여 4-브로모-1-(옥세탄-3-일)이미다졸(740㎎, 3.23m㏖, 63.1% 수율, 88.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 5.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.85-4.79 (m, 2H); ES-LCMS m/z 204.9 [M+H]+.
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-[1-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖)과 H2O(1㎖) 중 4-브로모-1-(옥세탄-3-일)이미다졸(200㎎, 871.77μ㏖, 88.5% 순도, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(6.38㎎, 8.72μ㏖, 0.01당량), Cs2CO3(568.08㎎, 1.74m㏖, 2당량) 및 tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(1.42g, 1.05m㏖, 50% 순도, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.21)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-[1-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(130㎎, 113.32μ㏖, 13.0% 수율, 50.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.05 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40-5.31 (m, 1H), 5.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.0, 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); ES-LCMS m/z 574.2 [M+H]+.
단계 3: N -메틸-3-[1-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-[1-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(120㎎, 104.61μ㏖, 50% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(462.00㎎, 4.05m㏖, 300.00㎕, 38.74당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 44%에서 59%, 14분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-[1-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(19.77㎎, 43.60μ㏖, 41.7% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.74 (td, J = 2.8, 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H), 5.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.96-4.89 (m, 2H), 4.31 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 454.2 [M+H]+.
T-C-24
단계 1: 3-브로모-4-플루오로- N , N -다이메틸-벤젠설폰아마이드
THF(6㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(300㎎, 1.10m㏖, 1당량)의 용액에 DIEA(425.29㎎, 3.29m㏖, 573.16㎕, 3당량) 및 N-메틸메탄아민(185.44㎎, 1.65m㏖, 208.36㎕, 40%, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)는 대부분의 출발 물질이 소비되었고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3-브로모-4-플루오로-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드(300㎎, 1.03m㏖, 94.0% 수율, 97.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 2.74 (s, 6H); ES-LCMS m/z 282.1, 284.1 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모- N , N -다이메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(15㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N,N-다이메틸-벤젠설폰아마이드(300㎎, 1.03m㏖, 97%, 1당량), [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(361.32㎎, 2.06m㏖, 293.75㎕, 2당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, N2 분위기하에 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.41)로 정제하여 3-브로모-N,N-다이메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(310㎎, 574.24μ㏖, 55.6% 수율, 81.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H); ES-LCMS m/z 437.1, 439.1 [M+H]+.
단계 3: N , N -다이메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(4㎖) 중 3-브로모-N,N-다이메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(310㎎, 574.24μ㏖, 81%, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(42.02㎎, 57.42μ㏖, 0.1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(538.20㎎, 1.44m㏖, 99%, 2.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 0/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)로 정제하여 N,N-다이메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(135.21㎎, 302.20μ㏖, 52.6% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.67 (s, 6H); ES-LCMS m/z 439.2 [M+H]+.
T-C-26 및 T-C-27(T-C-174의 이성질체)
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[( Z )-1-메틸프로프-1-엔일]-1,3,2-다이옥사보롤레인
THF(10㎖) 중 (E)-2-브로모뷰트-2-엔(0.4g, 2.96m㏖, 1당량)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi(1.3M, 4.10㎖, 1.8당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(661.52㎎, 3.56m㏖, 725.35㎕, 1.2당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(Z)-1-메틸프로프-1-엔일]-1,3,2-다이옥사보롤레인(400㎎, 1.76m㏖, 59.3% 수율, 80.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 1.5, 6.8 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[( E )-1-메틸프로프-1-엔일]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
H2O(2㎖)와 1,4-다이옥세인(8㎖) 중 4-[(5-브로모-2-피리딜)아미노]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(220㎎, 369.07μ㏖, 91%, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(27.01㎎, 36.91μ㏖, 0.1당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-1-메틸프로프-1-엔일]-1,3-다이옥솔레인(255.04㎎, 1.11m㏖, 80%, 3당량) 및 Cs2CO3(240.50㎎, 738.14μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.49)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(E)-1-메틸프로프-1-엔일]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(175㎎, 328.81μ㏖, 89.0% 수율, 97.2% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.69-11.63 (m, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.33-8.15 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 3H), 5.86-.56 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.2 [M+H]+.
단계 3: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-sec-뷰틸-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드
EtOAc(10㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(E)-1-메틸프로프-1-엔일]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(170㎎, 299.71μ㏖, 91.2%, 1당량)의 용액에 Pd/C(100㎎, 10%)를 H2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 H2(15Psi)하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-sec-뷰틸-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드(150㎎, 259.79μ㏖, 86.6% 수율, 90.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.56 (s, 1H), 8.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.64 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 520.3 [M+H]+.
단계 4: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(1 R )-1-메틸프로필]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드 및 N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(1 S )-1-메틸프로필]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(10㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[(5-sec-뷰틸-2-피리딜)아미노]벤젠설폰아마이드(140㎎, 242.47μ㏖, 90%, 1당량)의 용액에 TFA(2.77g, 24.31m㏖, 1.80㎖, 100.26당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/2, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.26)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC 칼럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 60%에서 60%, 분)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(2㎖)과 물(15㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(1R)-1-메틸프로필]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(15.03㎎, 37.62μ㏖, 15.5% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 2.211, ee = 100%, []29.5 D = + 12.5 (CH3OH, c = 0.016 g/100㎖))를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.53 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 400.3 [M+H]+. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-[(1S)-1-메틸프로필]-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(15.26㎎, 38.20μ㏖, 15.7% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.51 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 400.3 [M+H]+.
T-C-28
단계 1: 3-브로모- N -메틸-4-(2-페닐에틸아미노)벤젠설폰아마이드
DMSO(5㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드(150㎎, 559.49μ㏖, 1당량)의 용액에 2-페닐에탄아민(135.60㎎, 1.12m㏖, 140.51㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.43)로 정제하여 3-브로모-N-메틸-4-(2-페닐에틸아미노)벤젠설폰아마이드(200㎎, 530.77μ㏖, 94.8% 수율, 98.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.29 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 369.1, 371.1 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(2-페닐에틸아미노)벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 3-브로모-N-메틸-4-(2-페닐에틸아미노)벤젠설폰아마이드(200㎎, 530.77μ㏖, 98%, 1당량)의 용액에 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(397.97㎎, 1.06m㏖, 99%, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(38.84㎎, 53.08μ㏖, 0.1당량)를 첨가하고, 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/2, TLC: PE/EtOAc = 1/2, Rf = 0.43)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(2-페닐에틸아미노)벤젠설폰아마이드(133.67㎎, 353.45μ㏖, 66.5% 수율, 97.9% 순도)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 371.2 [M+H]+.
T-C-30
N -[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(메틸설파모일)페닐]-3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복사마이드
DMF(6㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(100㎎, 300.39μ㏖, 80% 순도, 1당량) 및 3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산(54.11㎎, 300.39μ㏖, 1당량)의 용액에 HATU(148.48㎎, 390.51μ㏖, 1.3당량) 및 DIPEA(77.65㎎, 600.78μ㏖, 104.65㎕, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.85)로 정제하여 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(메틸설파모일)페닐]-3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복사마이드(41㎎, 95.70μ㏖, 31.9% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.88 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.66 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H); ES-LCMS m/z 429.2 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
THF(5㎖) 중 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(메틸설파모일)페닐]-3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복사마이드(130㎎, 300.40μ㏖, 99% 순도, 1당량)의 용액에 LiAlH4(34.20㎎, 901.20μ㏖, 3당량)를 25℃에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.76)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 수성 15% NaOH(1㎖)로 혼합물의 반응을 중지시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(30㎖×2)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.76)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 MeCN(3㎖)과 H2O(10㎖)로 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(5.73㎎, 13.60μ㏖, 4.5% 수율, 98.4% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.69-2.54 (m, 3H), 2.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 415.2 [M+H]+.
T-C-31
단계 1: 3-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖)과 H2O(0.5㎖) 중 1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘(50㎎, 253.77μ㏖, 1당량) 및 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(159.13㎎, 304.52μ㏖, 90% 순도, 1.2당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(18.57㎎, 25.38μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(165.36㎎, 507.53μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(20㎖)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 47%에서 77%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(55.95㎎, 118.81μ㏖, 46.8% 수율, 97.8% 순도)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 6.5, 9.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.18 (br s, 1H), 2.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460.9 [M+H]+.
T-C-32
단계 1: 3-브로모-4-플루오로- N -(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아마이드
THF(6㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(400㎎, 1.46m㏖, 1당량)의 용액에 DIEA(378.03㎎, 2.92m㏖, 509.48㎕, 2당량) 및 2-아미노에탄올(134.00㎎, 2.19m㏖, 132.67㎕, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아마이드(400㎎, 미정제)를 백색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.3, 6.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 2.2, 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.14-3.10 (m, 4H).
단계 2: 3-브로모- N -(2-하이드록시에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(3㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아마이드(400㎎, 1.34m㏖, N/A 순도, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(470.00㎎, 2.68m㏖, 382.11㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 0/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(580㎎, 959.69μ㏖, 71.5% 수율, 75.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), ES-LCMS m/z 453.0, 455.0 [M+H]+.
단계 3: N -(2-하이드록시에틸)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(6㎖) 중 3-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(580㎎, 959.69μ㏖, 75% 순도, 1당량), 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(890.46㎎, 2.40m㏖, 2.5당량), Pd(dppf)Cl2(70.22㎎, 95.97μ㏖, 0.1당량), 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(890.46㎎, 2.40m㏖, 2.5당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.49)로 정제하고, 동결건조시켜 N-(2-하이드록시에틸)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(274.08㎎, 583.18μ㏖, 60.8% 수율, 96.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28-9.20 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H). ES-LCMS m/z 455.2 [M+H]+.
T-C-33
단계 1: 3-브로모- N -에틸-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
THF(6㎖) 중 에탄아민(238.51㎎, 2.92m㏖, 346.18㎕, 2당량, HCl)의 용액에 DIEA(472.54㎎, 3.66m㏖, 636.85㎕, 2.5당량) 및 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(400㎎, 1.46m㏖, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-N-에틸-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(400㎎, 1.42m㏖, 96.9% 수율, N/A 순도)를 백색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 2.2, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 3-브로모- N -에틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(4㎖) 중 3-브로모-N-에틸-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(400㎎, 1.42m㏖, N/A 순도, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(496.65㎎, 2.84m㏖, 403.78㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3-브로모-N-에틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(217㎎, 397.01μ㏖, 28.0% 수율, 80.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41-5.27 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.4, 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.14-1.11 (m, 3H), ES-LCMS m/z 437.0, 438.9 [M+H]+.
단계 3: N -에틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(5㎖) 중 3-브로모-N-에틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(217㎎, 397.01μ㏖, 80% 순도, 1당량), 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(372.09㎎, 992.51μ㏖, 99% 순도, 2.5당량), Pd(dppf)Cl2(29.05㎎, 39.70μ㏖, 0.1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20) 및 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150×25㎜×5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%에서 73%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 N-에틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(30.89㎎, 70.45μ㏖, 17.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), ES-LCMS m/z 439.2 [M+H]+.
T-C-36
단계 1: N -[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(1g, 1.70m㏖, 90%, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(832.09㎎, 2.04m㏖, 91%, 1.2당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2(124.40㎎, 170.01μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 1분 동안 버블링하고, 마이크로파하에 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.50)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(695㎎, 1.05m㏖, 61.6% 수율, 80.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); ES-LCMS m/z 531.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(10㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(695㎎, 1.31m㏖, 1당량)의 용액에 TFA(15.40g, 135.06m㏖, 10.00㎖, 103.10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3(100㎖)를 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)로 정제하여 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(162.21㎎, 375.79μ㏖, 29.0% 수율, 96.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 411.1 [M+H]+.
T-C-37
단계 1: 1-사이클로프로필-4-아이오도-이미다졸
1,2-다이클로로에테인(25㎖) 중 4-아이오도-1H-이미다졸(2.7g, 13.92m㏖, 1당량)의 용액에 2-(2-피리딜)피리딘(2.17g, 13.92m㏖, 1당량), Cu(OAc)2(2.53g, 13.92m㏖, 1당량), K2CO3(3.85g, 27.84m㏖, 2당량) 및 사이클로프로필보론산(2.03g, 23.66m㏖, 1.7당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/DCM = 1/0 내지 1/2, TLC: PE/DCM = 1/2, Rf = 0.60)로 정제하여 1-사이클로프로필-4-아이오도-이미다졸(1.3g, 2.22m㏖, 15.9% 수율, 40.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.33 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.04-0.90 (m, 4H); ES-LCMS m/z 235.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖)과 H2O(1.5㎖) 중 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(150㎎, 287.04μ㏖, 90%, 1당량) 및 1-사이클로프로필-4-아이오도-이미다졸(201.54㎎, 344.45μ㏖, 40%, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3(187.05㎎, 574.09μ㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(21.00㎎, 28.70μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC 칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 47%에서 77%, 10분)으로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(63.84㎎, 138.40μ㏖, 48.2% 수율, 97.6% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10-0.99 (m, 4H); ES-LCMS m/z 451.2 [M+H]+.
T-C-40
단계 1: 3-브로모- N -사이클로프로필-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
THF(12㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(700㎎, 2.56m㏖, 1당량)의 교반된 용액에 사이클로프로판아민(438.37㎎, 7.68m㏖, 532.01㎕, 3당량)을 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.16)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. -60℃에서 1N HCl(8㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-N-사이클로프로필-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(800㎎, 2.50m㏖, 97.8% 수율, 92.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (dd, J = 2.3, 6.2 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 4H); ES-LCMS m/z 294.1, 296.1 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모- N -사이클로프로필-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(5㎖) 중 3-브로모-N-사이클로프로필-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(200㎎, 625.55μ㏖, 92.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(219.13㎎, 1.25m㏖, 178.16㎕, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.43)로 정제하여 3-브로모-N-사이클로프로필-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(280㎎, 573.36μ㏖, 91.7% 수율, 92.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H); ES-LCMS m/z 449.1, 451.1 [M+H]+.
단계 3: N -사이클로프로필-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(4㎖) 중 3-브로모-N-사이클로프로필-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(150㎎, 307.15μ㏖, 92.0% 순도, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(230.30㎎, 614.31μ㏖, 99.0% 순도, 2당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2(22.47㎎, 30.72μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 80%, 10분)로 정제하여 N-사이클로프로필-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(80.72㎎, 177.45μ㏖, 57.8% 수율, 99.0% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H); ES-LCMS m/z 451.2 [M+H]+.
T-C-46
단계 1: 3-브로모-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]- N -메틸-벤젠설폰아마이드
DMSO(10㎖) 중 [2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(200㎎, 1.04m㏖, 1당량)의 용액에 3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드(462.7㎎, 1.6m㏖, 90%, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.46)로 정제하여 3-브로모-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(380㎎, 790.8μ㏖, 76.4% 수율, 91.8% 순도)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 441.0, 443.0 [M+H]+.
단계 2: 4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]- N -메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖) 중 3-브로모-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(260㎎, 525.5μ㏖, 89.2%, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(400.33㎎, 1.58m㏖, 3당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(38.45㎎, 52.55μ㏖, 0.1당량) 및 KOAc(103.15㎎, 1.05m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.43)로 정제하여 4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(150㎎, 246.86μ㏖, 47.0% 수율, 80.4% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 2.59 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 489.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]- N -메틸-벤젠설폰아마이드
H2O(1㎖)와 1,4-다이옥세인(5㎖) 중 4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(150㎎, 246.86μ㏖, 80.4%, 1.16당량) 및 4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아마이드(149.29㎎, 255.15μ㏖, 40%, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3(138.55㎎, 425.25μ㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(15.56㎎, 21.26μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%에서 82%, 10분)고 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(13.56㎎, 28.95μ㏖, 13.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.11-1.02 (m, 4H); ES-LCMS m/z 469.2 [M+H]+.
T-C-47
단계 1: 3-(1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(10㎖)과 H2O(2㎖) 중 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(500㎎, 956.81μ㏖, 90%, 1당량) 및 4-아이오도-1H-이미다졸(222.71㎎, 1.15m㏖, 1.2당량)의 용액에 Cs2CO3(623.49㎎, 1.91m㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(70.01㎎, 95.68μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/2, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.44)로 정제하여 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(300㎎, 642.60μ㏖, 67.1% 수율, 87.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.19 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 411.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-4-일]- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(5㎖) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(50㎎, 107.10μ㏖, 87.9%, 1당량)의 용액에 K2CO3(29.60㎎, 214.2μ㏖, 2당량) 및 1-브로모-2-메톡시-에테인(17.86㎎, 128.52μ㏖, 12.07㎕, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%에서 73%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(16.89㎎, 35.36μ㏖, 33.0% 수율, 98.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.35-9.29 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 3H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 469.2 [M+H]+.
T-C-48
단계 1: 3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트
MeOH(50㎖) 중 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(3g, 17.23m㏖, 2.31㎖, 1당량)의 용액에 AcOH(2.07g, 34.46m㏖, 1.97㎖, 2당량) 및 메틸 4-아미노-3-브로모-벤조에이트(4.76g, 20.68m㏖, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(2.17g, 34.46m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.54)로 정제하여 메틸 3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(1.1g, 2.64m㏖, 15.3% 수율, 93.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.1, 390.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트
1,4-다이옥세인(10㎖) 중 메틸 3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(600㎎, 1.44m㏖, 93%, 1당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(730.06㎎, 2.87m㏖, 2당량)의 용액에 KOAc(282.16㎎, 2.87m㏖, 2당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(100.90㎎, 143.75μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.54)로 정제하여 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(450㎎, 920.17μ㏖, 64.0% 수율, 89.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 436.3 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트
1,4-다이옥세인(10㎖)과 H2O(2㎖) 중 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(450㎎, 920.17μ㏖, 89%, 1.2당량), 4-아이오도-1-메틸-이미다졸(159.50㎎, 766.81μ㏖, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(56.11㎎, 76.68μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(249.84㎎, 766.81μ㏖, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.38)로 정제하여 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(200㎎, 410.92μ㏖, 53.5% 수율, 80.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); ES-LCMS m/z 390.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산
THF(2㎖)와 MeOH(2㎖) 중 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조에이트(200㎎, 410.92μ㏖, 80%, 1당량)의 용액에 NaOH(109.58㎎, 410.92μ㏖, 2㎖, 15%, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 HCl(1M, 10㎖)에 용해시키고, pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 물(20㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(100㎎, 242.44μ㏖, 59.0% 수율, 91.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.13 (s, 1H), 9.41-9.31 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); ES-LCMS m/z 376.2 [M+H]+.
단계 5: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
THF(3㎖) 중 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(70㎎, 169.71μ㏖, 91%, 1당량)의 용액에 Et3N(51.52㎎, 509.13μ㏖, 70.86㎕, 3당량) 및 메탄아민; 하이드로클로라이드(57.29㎎, 848.56μ㏖, 5당량) 및 HATU(129.06㎎, 339.42μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 36%에서 66%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(27.73㎎, 71.40μ㏖, 42.0% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 389.2 [M+H]+.
T-C-49 및 T-C-50(T-C-175의 이성질체)
단계 1: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노]벤젠설폰아마이드 및 N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
MeOH(10㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(155.60㎎, 555.04μ㏖, 95.0% 순도, 1당량) 및 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥세인카브알데하이드(200㎎, 777.06μ㏖, 70.0% 순도, 1.4당량)의 교반된 용액에 AcOH(6.67㎎, 111.01μ㏖, 6.35㎕, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(174.39㎎, 2.78m㏖, 5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O(15㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH를 8로 조정하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4㎛; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%에서 50%, 10분)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC(칼럼: Phenomenex-Cellulose-2(250㎜*30㎜, 5㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 40%에서 40%, 분)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(20㎖)과 H2O(40㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(15.11㎎, 35.10μ㏖, 6.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 4.596, ee = 100.0%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.36 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.67-1.65 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 4H); ES-LCMS m/z 431.3 [M+H]+. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(20㎖)과 H2O(40㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(45.85㎎, 104.85μ㏖, 18.9% 수율, 98.4% 순도, SFC: Rt = 4.950, ee = 98.2%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H); ES-LCMS m/z 431.1 [M+H]+.
T-C-51
단계 1: N -벤질-2-플루오로-5-(메틸설파모일)벤즈아마이드
DMF(3㎖) 중 페닐메탄아민(206.76㎎, 1.93m㏖, 210.33㎕, 1당량)의 용액에 DIEA(748.12㎎, 5.79m㏖, 1.01㎖, 3당량), 2-플루오로-5-(메틸설파모일)벤조산(500㎎, 1.93m㏖, 90% 순도, 1당량) 및 HATU(1.32g, 3.47m㏖, 1.8당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15㎖)에 첨가하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.7)로 정제하여 N-벤질-2-플루오로-5-(메틸설파모일)벤즈아마이드(300㎎, 856.20μ㏖, 44.4% 수율, 92.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (dd, J = 2.7, 7.0 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 2.7, 4.7, 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 3H), 2.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 323.2 [M+H]+.
단계 2: N -벤질-5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
DMF(3㎖) 중 N-벤질-2-플루오로-5-(메틸설파모일)벤즈아마이드(150㎎, 428.10μ㏖, 92.0% 순도, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(149.96㎎, 856.20μ㏖, 121.92㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 53%에서 83%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-벤질-5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(76.67㎎, 160.57μ㏖, 37.5% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 478.2 [M+H]+.
T-C-52
단계 1: 3-브로모- N -메틸-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(6㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-메틸-벤젠설폰아마이드(400㎎, 1.49m㏖, 100% 순도, 1당량)의 용액에 [3-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(522.64㎎, 2.98m㏖, 428.39㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.30)로 정제하여 3-브로모-N-메틸-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(590㎎, 1.32m㏖, 88.8% 수율, 95.0% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.5 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 425.1 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(4㎖) 중 3-브로모-N-메틸-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(200㎎, 448.91μ㏖, 95% 순도, 1당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(136.80㎎, 538.72μ㏖, 1.2당량), KOAc(133.00㎎, 1.36m㏖, 3.02당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(31.51㎎, 44.89μ㏖, 0.1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 4/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.70)로 정제하여 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(100㎎, 138.21μ㏖, 30.8% 수율, 65.0% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 12H); ES-LCMS m/z 471.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)- N -메틸-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(1.5㎖)과 H2O(0.5㎖) 중 -메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(100㎎, 138.21μ㏖, 65% 순도, 1당량), 1-사이클로프로필-4-아이오도-이미다졸(80.86㎎, 138.21μ㏖, 40% 순도, 1당량), Cs2CO3(135.09㎎, 414.62μ㏖, 3당량) 및 Pd(dppf)Cl2(10.11㎎, 13.82μ㏖, 0.1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%에서 75%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-사이클로프로필이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(11.42㎎, 25.35μ㏖, 18.3% 수율, 100.0% 순도)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.13-1.01 (m, 4H); ES-LCMS m/z 451.2 [M+H]+.
T-C-100
단계 1: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
MeOH(5㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(55㎎, 196.19μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카브알데하이드(67.43㎎, 196.19μ㏖, 60% 순도, 1당량)를 첨가한 후, AcOH 1방울을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(36.99㎎, 588.58μ㏖, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 80%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(8.74㎎, 19.14μ㏖, 9.8% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.77-1.67 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 6H); ES-LCMS m/z 457.3 [M+H]+.
T-C-103
단계 1: N -에틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
DMF(5㎖) 중 에탄아민(102.70㎎, 2.28m㏖, 149.05㎕, 9당량)의 용액에 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(100㎎, 253.10μ㏖, 95% 순도, 1당량), Et3N(76.83㎎, 759.30μ㏖, 105.69㎕, 3당량) 및 HATU(173.23㎎, 455.58μ㏖, 1.8당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 N-에틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(40㎎, 98.77μ㏖, 39.0% 수율, 99.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 403.3 [M+H]+.
T-C-104
단계 1: N -사이클로프로필-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
THF(3㎖) 중 사이클로프로판아민(57.80㎎, 1.01m㏖, 70.15㎕, 4당량)의 용액에 DIEA(65.42㎎, 506.20μ㏖, 88.17㎕, 2당량) 및 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(100㎎, 253.10μ㏖, 95%, 1당량) 및 HATU(192.47㎎, 506.20μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-사이클로프로필-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(73.29㎎, 176.85μ㏖, 69.8% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H); ES-LCMS m/z 415.2 [M+H]+.
T-C-105
단계 1: 3-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[(2 S )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(5㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(300㎎, 734.06μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 (2S)-2-페닐프로판-1-아민(198.50㎎, 1.47m㏖, 210.05㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)에 첨가하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.55)로 정제하여 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(336㎎, 634.02μ㏖, 86.3% 수율, 95.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.1 [M+H]+.
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2 S )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(4㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(330㎎, 622.70μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(486.56㎎, 1.25m㏖, 95% 순도, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(45.56㎎, 62.27μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.2)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(310㎎, 583.58μ㏖, 93.7% 수율, 95.0% 순도)를 청색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.3 [M+H]+.
단계 3: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2 S )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(150㎎, 297.24μ㏖, 1당량)의 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖, 45.44당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2S)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(48.27㎎, 125.54μ㏖, 42.2% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.80(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 385.3 [M+H]+.
T-C-106
단계 1: 3-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[(2 R )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(2㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(100㎎, 244.69μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 (2R)-2-페닐프로판-1-아민(66.17㎎, 489.37μ㏖, 70.02㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)에 첨가하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[(2R)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(120㎎, 166.85μ㏖, 68.1% 수율, 70.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.44 (td, J = 6.4, 12.5 Hz, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.1 [M+H]+.
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2 R )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(3㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[(2R)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(120㎎, 166.85μ㏖, 70% 순도, 1당량)의 용액에 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(130.37㎎, 333.70μ㏖, 95% 순도, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(12.21㎎, 16.69μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.2)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2R)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(80㎎, 150.60μ㏖, 90.2% 수율, 95.0% 순도)를 청색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.3 [M+H]+.
단계 3: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2 R )-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2R)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(80㎎, 150.60μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1.46g, 12.83m㏖, 950.00㎕, 85.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[(2R)-2-페닐프로필]아미노]벤젠설폰아마이드(21.87㎎, 56.88μ㏖, 37.7% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.80(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 385.2 [M+H]+.
T-C-121
단계 1: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-메틸설폰일- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린
DMSO(2.5㎖)와 H2O(2.5㎖) 중 4-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(100㎎, 236.45μ㏖, 97%, 1당량), 메틸설핀일옥시소듐(163.80㎎, 1.18m㏖, 5당량, HCl), CuI(45.03㎎, 236.45μ㏖, 1당량), D-글루코사민(42.37㎎, 236.45μ㏖, 1당량) 및 KOAc(69.62㎎, 709.36μ㏖, 3당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%에서 73%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-메틸설폰일-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(11.7㎎, 28.58μ㏖, 12.1% 수율, 100.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 6H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); ES-LCMS m/z 410.2 [M+H]+.
T-C-122
단계 1: 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
DMF(3㎖) 중 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(50.00㎎, 133.21μ㏖, 1당량)의 용액에 NH4Cl(50㎎, 934.75μ㏖, 7.02당량) 및 HATU(100㎎, 263.00μ㏖, 1.97당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(20㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150×25㎜×5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%에서 65%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(27.25㎎, 72.79μ㏖, 54.6% 수율, 100.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 375.3 [M+H]+.
T-C-126
단계 1: N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-3-(2-트라이메틸실릴에틴일)벤젠설폰아마이드
TEA(30㎖) 중 3-브로모-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(3.5g, 7.09m㏖, 84% 순도, 1당량) 및 에틴일(트라이메틸)실레인(2.09g, 21.26m㏖, 2.95㎖, 3당량)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(248.75㎎, 354.40μ㏖, 0.05당량) 및 CuI(67.50㎎, 354.40μ㏖, 0.05당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.53)로 정제하여 N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-3-(2-트라이메틸실릴에틴일)벤젠설폰아마이드(3.0g, 6.36m㏖, 89.7% 수율, 93.3% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.25 (s, 9H); ES-LCMS m/z 441.3 [M+H]+.
단계 2: tert -뷰틸 N -[4-[ tert -뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-(2-트라이메틸실릴에틴일)페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
DCM(20㎖) 중 N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]-3-(2-트라이메틸실릴에틴일)벤젠설폰아마이드(3g, 6.36m㏖, 93.3% 순도, 1당량)의 용액에 DMAP(3.88g, 31.78m㏖, 5당량) 및 (Boc)2O(13.87g, 63.56m㏖, 14.60㎖, 10당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.49)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-(2-트라이메틸실릴에틴일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.9g, 2.56m㏖, 40.3% 수율, 86.5% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 0.25 (s, 9H); ES-LCMS m/z 658.3 [M+NH4]+.
단계 3: 1-[4-[5-[ tert -뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[tert-뷰톡시카보닐-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]페닐]트라이아졸-1-일]사이클로프로페인카복실산
t-BuOH(15㎖)와 H2O(15㎖) 중 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-(2-트라이메틸실릴에틴일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1g, 1.56m㏖, 1당량) 및 1-아지도사이클로프로페인카복실산(595.06㎎, 4.68m㏖, 3당량)의 용액에 소듐 아스코르베이트(309.17㎎, 1.56m㏖, 1당량) 및 CuSO4(249.09㎎, 1.56m㏖, 239.51㎕, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 염수(20㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-[4-[5-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[tert-뷰톡시카보닐-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]페닐]트라이아졸-1-일]사이클로프로페인카복실산(1.44g, 1.55m㏖, 99.4% 수율, 75.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (br s, 1H), 7.80(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (s, 9H); ES-LCMS m/z 696.2 [M+H]+.
단계 4: tert -뷰틸 N -[4-[ tert -뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-카바모일사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
DMF(15㎖) 중 1-[4-[5-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[tert-뷰톡시카보닐-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]페닐]트라이아졸-1-일]사이클로프로페인카복실산(1.2g, 1.38m㏖, 80% 순도, 1당량)의 용액에 HATU(787.02㎎, 2.07m㏖, 1.5당량), DIEA(356.68㎎, 2.76m㏖, 480.71㎕, 2당량) 및 NH4Cl(147.62㎎, 2.76m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.59)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-카바모일사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.1g, 1.14m㏖, 83.0% 수율, 72.3% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (br s, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); ES-LCMS m/z 695.2 [M+H]+.
단계 5: tert -뷰틸 N -[4-[ tert -뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-사이아노사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
EtOAc(5㎖) 중 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-카바모일사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(400㎎, 416.23μ㏖, 72.3% 순도, 1당량)의 용액에 TFAA(437.10㎎, 2.08m㏖, 289.47㎕, 5당량) 및 피리딘(329.23㎎, 4.16m㏖, 335.95㎕, 10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-사이아노사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(300㎎, 324.82μ㏖, 78.0% 수율, 73.3% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 3H), 7.15 (br s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (s, 9H); ES-LCMS m/z 696.2 [M+H]+.
단계 6: N -사이클로프로필-5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드
DCM(5㎖) 중 tert-뷰틸 N-[4-[tert-뷰톡시카보닐(메틸)설파모일]-2-[1-(1-사이아노사이클로프로필)트라이아졸-4-일]페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(300㎎, 324.82μ㏖, 73.3% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖, 41.58당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%에서 75%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-[1-(1-사이아노사이클로프로필)트라이아졸-4-일]-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(91.24㎎, 191.49μ㏖, 59.0% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 10.0 Hz, 4H); ES-LCMS m/z 477.2 [M+H]+.
T-C-127
단계 1: 4-사이클로프로필설폰일-2-(1-메틸이미다졸-4-일)- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린
DMSO(2.5㎖)와 H2O(2.5㎖) 중 4-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(100㎎, 236.45μ㏖, 97%, 1당량) 및 사이클로프로필설핀일옥시소듐(302.96㎎, 2.36m㏖, 10당량)의 용액에 CuI(45.03㎎, 236.45μ㏖, 1당량) 및 D-글루코사민(42.37㎎, 236.45μ㏖, 1당량) 및 KOAc(92.82㎎, 945.81μ㏖, 4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%에서 72%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 4-사이클로프로필설폰일-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(15.99㎎, 35.69μ㏖, 15.0% 수율, 97.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H); ES-LCMS m/z 436.0 [M+H]+.
T-C-136
단계 1: 3-플루오로- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-나이트로-벤젠설폰아마이드
THF(14㎖) 중 3-플루오로-4-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드(950㎎, 3.96m㏖, 1당량)의 용액에 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-메탄아민(608.00㎎, 4.02m㏖, 1.01당량) 및 DIEA(1.54g, 11.89m㏖, 2.07㎖, 3당량)를 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. pH = 2가 될 때까지 -10℃에서 2M HCl로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 1M HCl(20㎖×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-나이트로-벤젠설폰아마이드(1.33g, 3.57m㏖, 89.9% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (dd, J = 7.0, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-나이트로-벤젠설폰아마이드
THF(15㎖) 중 4-메틸-1H-피라졸(292.75㎎, 3.57m㏖, 287.01㎕, 1당량)의 용액에 NaH(855.68㎎, 21.39m㏖, 60% 순도, 6당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-나이트로-벤젠설폰아마이드(1.33g, 3.57m㏖, 95% 순도, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.40)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-나이트로-벤젠설폰아마이드(360㎎, 821.23μ㏖, 23.0% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-LCMS m/z 417.4 [M+H]+.
단계 3: 4-아미노- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드
MeOH(80㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-나이트로-벤젠설폰아마이드(310㎎, 707.17μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 Pd/C(294.50㎎, 277.83μ㏖, 10% 순도, 3.93e-1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.50)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 4-아미노-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드(300㎎, 698.64μ㏖, 98.8% 수율, 90.0% 순도)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 3H); ES-LCMS m/z 387.2 [M+H]+.
단계 4: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(2㎖) 중 4-아미노-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드(200㎎, 465.76μ㏖, 90% 순도, 1당량) 및 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(76.89㎎, 465.76μ㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(193.11㎎, 1.40m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)는 출발 물질의 40%가 남아있고 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. 물(10㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 4/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(110㎎, 186.25μ㏖, 40.0% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.53 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.82-3.80(m, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMS m/z 532.6 [M+H]+.
단계 5: N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(1㎖)과 TFA(0.2㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(110㎎, 186.25μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 48%에서 78%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(15.09㎎, 36.68μ㏖, 19.7% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.51 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMS m/z 412.2 [M+H]+.
T-C-138
단계 1: N -메틸-3-[1-(4-피리딜)이미다졸-4-일]-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(4㎖) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(150㎎, 347.21μ㏖, 95.0% 순도, 1당량) 및 4-아이오도피리딘(92.53㎎, 451.37μ㏖, 1.3당량)의 용액에 KI(57.64㎎, 347.21μ㏖, 1당량) 및 K2CO3(110.37㎎, 798.59μ㏖, 2.3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하고, 마이크로파하에(0바) 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4㎛; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 27%에서 57%, 10분)로 정제하여 N-메틸-3-[1-(4-피리딜)이미다졸-4-일]-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(12.92㎎, 23.81μ㏖, 6.9% 수율, 96.6% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01-8.89 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); ES-LCMS m/z 488.1 [M+H]+.
T-C-139 및 T-C-140(T-C-175의 이성질체)
단계 1: N -메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(((1 r ,4 r )-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아마이드 및 N -메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(((1 s ,4 s )-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아마이드
MeOH(5㎖) 중 4-아미노-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)벤젠설폰아마이드(100㎎, 337.94μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산온(168.44㎎, 1.01m㏖, 3당량)을 첨가한 후, AcOH 1방울을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(63.71㎎, 1.01m㏖, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 1/1, P1 (Rf = 0.36); P2 (Rf = 0.52))로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 ACN(5㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(((1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아마이드(33.97㎎, 79.94μ㏖, 23.7% 수율, 98.0% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.13 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]+. 그리고, N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-(((1s,4s)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아마이드(19.83㎎, 47.62μ㏖, 14.1% 수율, 100.0% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.36 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.78-1.51 (m, 6H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]+.
T-C-141
단계 1: 3-브로모- N -(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
THF(10㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(0.5g, 1.83m㏖, 1당량)의 용액에 사이클로프로필메탄아민(260.03㎎, 3.66m㏖, 2당량) 및 DIEA(708.79㎎, 5.48m㏖, 955.25㎕, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. HCl(1N)로 혼합물의 pH = 7 내지 8로 조정하고, 물(50㎖)을 첨가하고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(순수한 PE에서 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.40)로 정제하여 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(230㎎, 716.50μ㏖, 39.2% 수율, 96.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89-4.40 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.15-0.12 (m, 2H); ES-LCMS m/z 308.1, 310.1 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모- N -(사이클로프로필메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드
DMSO(5㎖) 중 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드(160㎎, 498.43μ㏖, 96%, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(174.60㎎, 996.86μ㏖, 141.95㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)과 EtOAc(100㎖×3) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(50㎖×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(순수한 PE에서 PE/EtOAc = 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.55)로 정제하여 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드(50㎎, 52.88μ㏖, 10.6% 수율, 49.0% 순도)를 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.91-0.87 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.11 (q, J = 5.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 463.1 [M+H]+.
단계 3: N -(사이클로프로필메틸)-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드
DMF(5㎖) 중 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드(50㎎, 52.88μ㏖, 49%, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(43.61㎎, 105.76μ㏖, 90%, 2당량)의 용액에 Pd(PPh3)4(3.06㎎, 2.64μ㏖, 0.05당량)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 80%, 10분)로 정제하여 N-(사이클로프로필메틸)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤젠설폰아마이드(8.75㎎, 18.84μ㏖, 35.6% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.22 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 0.88 (s, 1H), 0.49-0.40 (m, 2H), 0.11-0.02 (m, 2H); ES-LCMS m/z 465.2 [M+H]+.
T-C-143
단계 1: 3-브로모-4-플루오로- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아마이드
THF(5㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(300㎎, 1.04m㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 THF(3㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로에탄아민(206.43㎎, 2.08m㏖, 163.84㎕, 2당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.3)로 정제하여 3-브로모-4-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아마이드(300㎎, 847.96μ㏖, 81.3% 수율, 95.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 2.3, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H).
단계 2: 3-브로모- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(3㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)벤젠설폰아마이드(200㎎, 595.06μ㏖, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(208.45㎎, 1.19m㏖, 169.47㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.2)로 정제하여 3-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(250㎎, 458.02μ㏖, 76.9% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.80(s, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 493.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(1-메틸이미다졸-4-일)- N -(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(3㎖) 중 3-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(250㎎, 458.02μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액에 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(357.88㎎, 916.04μ㏖, 95% 순도, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(33.51㎎, 45.80μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 49%에서 79%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(66.05㎎, 131.70μ㏖, 28.7% 수율, 98.1% 순도)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.39-9.28 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 493.1 [M+H]+.
T-C-144
단계 1: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
MeOH(1㎖) 중 4-아미노-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)벤젠설폰아마이드(50㎎, 116.44μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(22.30㎎, 128.08μ㏖, 17.16㎕, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(36.59㎎, 582.20μ㏖, 5당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.60)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(12㎎, 19.83μ㏖, 17.0% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65-7.54 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 3H); ES-LCMS m/z 545.2 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(1㎖)과 TFA(0.2㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(12㎎, 19.83μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%에서 75%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(3.38㎎, 7.95μ㏖, 40.1% 수율, 99.8% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]+.
T-C-145
단계 1: 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)설폰일아미노]아세트아마이드
THF(8㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(300㎎, 1.10m㏖, 1당량)의 용액에 DIEA(296.80㎎, 2.30m㏖, 400㎕, 2.09당량) 및 2-아미노아세트아마이드(160㎎, 2.16m㏖, 1.97당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(30㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)설폰일아미노]아세트아마이드(330㎎, 1.03m㏖, 93.8% 수율, 97.0%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 2.2, 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.45 (s, 2H); ES-LCMS m/z 311.0, 313.0 [M+H]+.
단계 2: 2-[[3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]설폰일아미노]아세트아마이드
DMSO(2㎖) 중 2-[(3-브로모-4-플루오로-페닐)설폰일아미노]아세트아마이드(200㎎, 623.54μ㏖, 97%, 1당량)의 용액에 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(210㎎, 1.20m㏖, 170.73㎕, 1.92당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파하에 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. H2O(30㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20)로 정제하여 2-[[3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]설폰일아미노]아세트아마이드(200㎎, 386.04μ㏖, 61.9% 수율, 90.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H); ES-LCMS m/z 466.0, 468.0 [M+H]+.
단계 3: 2-[[3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]설폰일아미노]아세트아마이드
DMF(2㎖) 중 2-[[3-브로모-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]설폰일아미노]아세트아마이드(200㎎, 386.04μ㏖, 90%, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(30㎎, 41.00μ㏖, 0.1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(210㎎, 565.81μ㏖, 1.47당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(40㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150×25㎜×5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 34%에서 64%, 10분)로 정제하여 2-[[3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]설폰일아미노]아세트아마이드(60㎎, 126.30μ㏖, 32.7% 수율, 98.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (s, 2H); ES-LCMS m/z 468.1 [M+H]+.
T-C-146
단계 1: N -메틸-3-(1-메틸트라이아졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖)과 H2O(2㎖) 중 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(300㎎, 510.30μ㏖, 80% 순도, 1당량) 및 4-브로모-1-메틸-트라이아졸(123.99㎎, 765.45μ㏖, 1.5당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(37.34㎎, 51.03μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(332.53㎎, 1.02m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%에서 72%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-3-(1-메틸트라이아졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(80.15㎎, 188.40μ㏖, 36.9% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
T-C-147
단계 1: N -메틸-3-[1-(트라이듀테리오메틸)이미다졸-4-일]-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(20㎖) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(500㎎, 1.13m㏖, 93.0% 순도, 1당량)의 교반된 용액에 트라이듀테리오(아이오도)메테인(361.32㎎, 2.49m㏖, 155.07㎕, 2.2당량) 및 K2CO3(187.91㎎, 1.36m㏖, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%에서 80%, 10분)로 정제하여 N-메틸-3-[1-(트라이듀테리오메틸)이미다졸-4-일]-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(240㎎, 551.77μ㏖, 48.7% 수율, 98.3% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 428.2 [M+H]+.
T-C-148
단계 1: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드
DMF(5㎖) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(50㎎, 103.55μ㏖, 85%, 1당량)의 용액에 K2CO3(28.62㎎, 207.11μ㏖, 2당량) 및 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시-에테인(37.91㎎, 207.11μ㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%에서 72%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-[1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(24.95㎎, 48.34μ㏖, 46.6% 수율, 99.3% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 513.2 [M+H]+.
T-C-149
단계 1: N -(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤즈아마이드
DMF(2㎖) 중 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(51.02㎎, 133.21μ㏖, 98%, 1당량)의 용액에 HATU(60.78㎎, 159.85μ㏖, 1.2당량), 2-메톡시에탄아민(16.01㎎, 213.14μ㏖, 18.53㎕, 1.6당량) 및 TEA(40.44㎎, 399.63μ㏖, 55.62㎕, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(염기성)정제하여 N-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤즈아마이드(26.85㎎, 62.09μ㏖, 46.6% 수율, 100.0% 순도)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.98 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 7.40 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H); ES-LCMS m/z 433.2 [M+H]+.
T-C-150
단계 1: 3-[1-(사이아노메틸)이미다졸-4-일]- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(3㎖)과 H2O(1㎖) 중 2-(4-브로모이미다졸-1-일)아세토나이트릴(150㎎, 806.41μ㏖, 100% 순도, 1당량), tert-뷰틸 N-[4-[(4-메톡시페닐)메틸-메틸-설파모일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]카바메이트(500㎎, 652.36μ㏖, 88.4% 순도, 8.09e-1당량), Pd(PPh3)4(100㎎, 86.54μ㏖, 1.07e-1당량) 및 Cs2CO3(800㎎, 2.46m㏖, 3.04당량)의 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 0/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.16, 0.05)로 정제하여 3-[1-(사이아노메틸)이미다졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(30㎎, 35.41μ㏖, 4.4% 수율, 65.7% 순도)를 무색 검으로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 557.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[1-(사이아노메틸)이미다졸-4-일]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(2㎖) 중 3-[1-(사이아노메틸)이미다졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(30㎎, 53.90μ㏖, 1당량)의 용액에 TFA(770.00㎎, 6.75m㏖, 0.5㎖, 125.28당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 41%에서 71%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 3-[1-(사이아노메틸)이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(1.76㎎, 4.03μ㏖, 7.5% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); ES-LCMS m/z 437.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-브로모이미다졸-1-일)아세토나이트릴
DMF(12㎖) 중 2-브로모아세토나이트릴(2.45g, 20.41m㏖, 1.36㎖, 1.2당량) 및 4-브로모-1H-이미다졸(2.5g, 17.01m㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(4.70g, 34.02m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(100㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150×25㎜×5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0%에서 40%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 2-(4-브로모이미다졸-1-일)아세토나이트릴(1.5g, 8.06m㏖, 47.4% 수율, 90.0%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H); ES-LCMS m/z 186.1, 188.1 [M+H]+.
T-C-154
단계 1: 3-브로모-4-플루오로- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)벤젠설폰아마이드
THF(50㎖) 중 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]벤젠설폰아마이드(3.2g, 8.12m㏖, 95%, 1당량)의 용액에 NaH(649.88㎎, 16.25m㏖, 60%, 2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 트라이듀테리오(아이오도)메테인(2.31g, 16.25m㏖, 989.74㎕, 2당량)을 0℃에서 교반하면서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)벤젠설폰아마이드(3g, 7.67m㏖, 94.3% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (dd, J = 2.1, 6.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); ES-LCMS: 목적하는 m/z는 발견되지 않았다.
단계 2: 3-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DMSO(30㎖) 중 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(2.69g, 15.33m㏖, 2.18㎖, 2당량)의 용액에 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)벤젠설폰아마이드(3g, 7.67m㏖, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(80㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(60㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.58)로 정제하여 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(3.2g, 5.27m㏖, 68.7% 수율, 90.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); ES-LCMS m/z 546.1, 548.1 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모- N- (트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(40㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(3.1g, 5.11m㏖, 90%, 1당량)의 용액에 TFA(11.09g, 97.24m㏖, 7.20㎖, 19.04당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(60㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-브로모-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(2.2g, 4.64m㏖, 90.9% 수율, 90.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H); ES-LCMS m/z 426.1, 428.1 [M+H]+.
단계 4: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)- N -(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(10㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤레인(3.22g, 12.67m㏖, 3당량) 및 3-브로모-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(2g, 4.22m㏖, 90%, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(308.98㎎, 422.27μ㏖, 0.1당량) 및 KOAc(828.83㎎, 8.45m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파하에(1바) 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(60㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.64)로 정제하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(1.5g, 2.85m㏖, 67.5% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H); ES-LCMS m/z 474.1[M+H]+.
단계 5: 3-(1 H -이미다졸-4-일)- N -(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(20㎖)과 H2O(4㎖) 중 4-아이오도-1H-이미다졸(553.24㎎, 2.85m㏖, 1당량), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(1.5g, 2.85m㏖, 90%, 1당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(208.69㎎, 285.21μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(1.86g, 5.70m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.36) 및 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(트라이듀테리오메틸)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(500㎎, 1.21m㏖, 42.4% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H); ES-LCMS m/z 413.9 [M+H]+.
T-C-155
단계 1: tert -뷰틸 N -[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에틸]카바메이트
THF(5㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(300㎎, 1.20m㏖, 1당량) 및 PPh3(631.24㎎, 2.41m㏖, 2당량)의 용액에 CBr4(798.13㎎, 2.41m㏖, 2당량)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.37)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(280㎎, 654.71μ㏖, 54.4% 수율, 73.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.03 (s, 1H), 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert -뷰틸 N -[2-[2-[2-[4-[5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]이미다졸-1-일]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
DMF(3㎖) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(250㎎, 527.52μ㏖, 86.6% 순도, 1당량)의 용액에 K2CO3(145.81㎎, 1.06m㏖, 2당량) 및 tert-뷰틸 N-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(280㎎, 654.71μ㏖, 73% 순도, 1.24당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.15)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[2-[2-[2-[4-[5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]이미다졸-1-일]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(290㎎, 361.54μ㏖, 68.5% 수율, 80.0% 순도)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.32 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H); ES-LCMS m/z 642.2 [M+H]+.
단계 3: 3-[1-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]이미다졸-4-일]- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(6㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-[2-[2-[4-[5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]이미다졸-1-일]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(290㎎, 361.54μ㏖, 80% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-[1-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(170㎎, 142.62μ㏖, 39.5% 수율, 55.0% 순도, TFA)를 녹색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.55-2.52 (m, 3H); ES-LCMS m/z 542.2 [M+H]+.
단계 4: N -[2-[2-[2-[4-[5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]이미다졸-1-일]에톡시]에톡시]에틸]아세트아마이드
DCM(3㎖) 중 3-[1-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]이미다졸-4-일]-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(100㎎, 147.71μ㏖, 80% 순도, 1당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(10.44㎎, 132.94μ㏖, 9.49㎕, 0.9당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150*30㎜*4㎛; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 30%에서 50%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-[2-[2-[2-[4-[5-(메틸설파모일)-2-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]이미다졸-1-일]에톡시]에톡시]에틸]아세트아마이드(12.96㎎, 20.90μ㏖, 14.2% 수율, 100.0% 순도, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.02-7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 4H), 3.16 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H); ES-LCMS m/z 584.2 [M+H]+.
T-C-156
단계 1: N -(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤즈아마이드
DMF(25㎖) 중 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤조산(140㎎, 331.96μ㏖, 89.0% 순도, 1당량)의 용액에 2,2'-(에테인-1,2-다이일비스(옥시))다이에탄아민(344.38㎎, 2.32m㏖, 7당량), HATU(151.47㎎, 398.35μ㏖, 1.2당량) 및 N,N-다이에틸에탄아민(100.77㎎, 995.89μ㏖, 138.61㎕, 3당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(40㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(250㎎, 미정제)를 흑갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES-LCMS m/z 506.2 [M+H]+.
단계 2: N -(2-(2-(2-아세트아미도에톡시)에톡시)에틸)-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)벤즈아마이드
DCM(30㎖) 중 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(133.40㎎, 263.88μ㏖, N/A 순도, 1당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(20.71㎎, 263.88μ㏖, 18.83㎕, 1당량) 및 TEA(80.11㎎, 791.64μ㏖, 110.19㎕, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%에서 65%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-[2-[2-(2-아세트아미도에톡시)에톡시]에틸]-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤즈아마이드(45.54㎎, 82.25μ㏖, 31.1% 수율, 98.9% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58-6.45 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 6H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); ES-LCMS m/z 548.3 [M+H]+.
T-C-158
단계 1: 4-브로모-1-사이클로프로필-트라이아졸
1,2-다이클로로에테인(10㎖) 중 4-브로모-1H-트라이아졸(250㎎, 1.69m㏖, 1당량)의 용액에 2-(2-피리딜)피리딘(263.89㎎, 1.69m㏖, 1당량), Cu(OAc)2(306.89㎎, 1.69m㏖, 1당량), K2CO3(467.05㎎, 3.38m㏖, 2당량) 및 사이클로프로필보론산(217.70㎎, 2.53m㏖, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/DCM = 3/1, TLC: PE/DCM = 3/1, Rf = 0.60)로 정제하여 4-브로모-1-사이클로프로필-트라이아졸(150㎎, 398.88μ㏖, 23.6% 수율, 50.0% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. ES-LCMS m/z 188.1, 190.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(1-사이클로프로필트라이아졸-4-일)- N -메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(5㎖)과 H2O(1㎖) 중 4-브로모-1-사이클로프로필-트라이아졸(120㎎, 319.11μ㏖, 50% 순도, 1당량), N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(187.60㎎, 319.11μ㏖, 80% 순도, 1당량), Pd(dppf)Cl2(23.35㎎, 31.91μ㏖, 0.1당량), Cs2CO3(103.97㎎, 319.11μ㏖, 1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Boston Green ODS 150*30㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 51%에서 81%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 3-(1-사이클로프로필트라이아졸-4-일)-N-메틸-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]벤젠설폰아마이드(24.08㎎, 53.34μ㏖, 16.7% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80(s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (tt, J = 3.8, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H); ES-LCMS m/z 452.1 [M+H]+.
T-C-162
단계 1: 메틸 3-브로모-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트
DMF(30㎖) 중 메틸 4-아미노-3-브로모-벤조에이트(5g, 21.73m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(1.74g, 43.47m㏖, 60% 순도, 2당량)를 N2 분위기하에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(4.31g, 26.11m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl에 첨가하고, 물(300㎖)로 희석하고, EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(300㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.72)로 정제하여 메틸 3-브로모-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트(1.7g, 4.34m㏖, 19.9% 수율, 95.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS m/z 376.7 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트
DMF(20㎖) 중 메틸 3-브로모-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트(1.7g, 4.53m㏖, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(2.02g, 5.44m㏖, 1.2당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(331.58㎎, 453.00μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf1 = 0.60, Rf2=0.42)는 출발 물질이 남아있고 하나의 새로운 반점이 검출되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.19)로 정제하여 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트(1.2g, 3.01m㏖, 66.5% 수율, 94.5% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LCMS m/z 377.2 [M+H]+.
단계 3: 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조산
H2O(10㎖), MeOH(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 메틸 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조에이트(1.2g, 3.19m㏖, 1당량)의 용액에 LiOH·H2O(669.04㎎, 15.94m㏖, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(100㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조산(700㎎, 1.93m㏖, 60.6% 수율, 100.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.42 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H); LCMS m/z 363.2 [M+H]+.
단계 4: N -(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤즈아마이드
DMF(3㎖) 중 3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤조산(100㎎, 276.01μ㏖, 100% 순도, 1당량)의 용액에 HATU(125.94㎎, 331.21μ㏖, 1.2당량) 및 DIEA(107.02㎎, 828.03μ㏖, 144.23㎕, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-메톡시에탄아민(103.65㎎, 1.38m㏖, 119.97㎕, 5당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15㎖)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Boston Prime C18 150*30㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%에서 73%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤즈아마이드(61.73㎎, 131.86μ㏖, 53.3% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H); LCMS m/z 420.2 [M+H]+.
T-C-170
단계 1: 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
1,2-다이메톡시에테인(10㎖) 중 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(1g, 5.09m㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(2.11g, 15.26m㏖, 3당량), 트라이메틸보록신(2.30g, 9.16m㏖, 2.56㎖, 50%, 1.8당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(415.47㎎, 508.76μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하고, 마이크로파하에 130℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.64)는 출발 물질이 완전히 소비되고 2개의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.42)로 정제하여 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(500㎎, 2.70m㏖, 53.0% 수율, 95.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); ES-LCMS m/z 176.8 [M+H]+.
단계 2: 3-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(272.20㎎, 1.47m㏖, 95%, 1.2당량)의 용액에 NaH(146.81㎎, 3.67m㏖, 60%, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 3-브로모-4-플루오로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-벤젠설폰아마이드(500㎎, 1.22m㏖, 95%, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.55)는 출발 물질이 완전히 소비되고 2개의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 잔사를 H2O(80㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.50)로 정제하여 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(420㎎, 694.36μ㏖, 56.8% 수율, 90.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); ES-LCMS m/z 544.0, 546.0 [M+H]+.
단계 3: N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DMF(10㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(350㎎, 578.64μ㏖, 90%, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(438.28㎎, 1.16m㏖, 98%, 2당량)의 용액에 Pd(PPh3)4(33.43㎎, 28.93μ㏖, 0.05당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.57)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.35)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(280㎎, 502.96μ㏖, 86.9% 수율, 98.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); ES-LCMS m/z 546.2 [M+H]+.
단계 4: N -메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(230㎎, 413.14μ㏖, 98%, 1당량) 및 TFA(1.54g, 13.51m㏖, 1㎖, 32.69당량)의 혼합물을 N2 분위기하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.51)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사에 포화 수성 NaHCO3(80㎖)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(60㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.32)로 정제하여 N-메틸-3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(120.57㎎, 277.17μ㏖, 67.1% 수율, 97.8% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H); ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
T-C-58 내지 T-C-99, T-C-108, T-C-110, T-C-113 내지 T-C-117
A001(80.0㎎, 0.30m㏖, 1.0당량) 및 B001(0.30m㏖, 1.0당량)을 DCM(3㎖)과 TFA(1㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 NaBH(OAc)3(189.9㎎, 0.90m㏖, 3.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 NH3ㆍH2O를 적가하여 pH를 10으로 조정하였다. 일부 생성물을 ACN(2㎖)과 H2O(4㎖)로부터 침전시켰다. 또는, 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
T-C-107, T-C-109, T-C-111, T-C-112, T-C-118
A001(80.0㎎, 0.30m㏖, 1.0당량) 및 B001(0.30m㏖, 1.0당량)을 MeOH(3㎖)에 용해시키고, TEA(130.0㎕, 0.90m㏖, 3.0당량) 및 아세트산(300㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 피콜린 보레인(96.3㎎, 0.90m㏖, 3.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 NH3·H2O를 적가하여 pH 10으로 조정하였다. 일부 생성물을 ACN(2㎖)과 H2O(4㎖)로부터 침전시켰다. 또는, 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
T-D-1
단계 1: 5-브로모-6-클로로- N -메틸-피리딘-3-설폰아마이드
THF(50㎖) 중 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드(2.5g, 8.59m㏖, 1당량)의 용액에 MeNH2(1.62g, 17.19m㏖, 33% 순도, 2당량)를 -50℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.59)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물(50㎖)로 처리하고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 5-브로모-6-클로로-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(2.4g, 7.73m㏖, 90% 수율, 92% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.1 Hz, 4H); ES-LCMS m/z 285.0, 287.0, 289.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모- N -메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMSO(50㎖) 중 5-브로모-6-클로로-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(2.4g, 7.73m㏖, 92% 순도, 1당량) 및 [4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄아민(2.71g, 15.47m㏖, 2.20㎖, 2당량)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(80㎖)에 붓고, EtOAc(80㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.35)로 정제하여 5-브로모-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(3.45g, 7.40m㏖, 95.7% 수율, 91.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.92 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 424.1, 426.1 [M+H]+.
단계 3: N -메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(80㎖) 중 5-브로모-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(4.2g, 9.01m㏖, 91% 순도, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(4.83g, 11.71m㏖, 90% 순도, 1.3당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(659.20㎎, 0.90m㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.24)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔사를 포화 수성 KF(200㎖)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(400㎖×2)로 세척하였다. 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/1 내지 1/2, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.32)로 정제하여 3.5g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 MeOH(30㎖)로 분쇄하여 수율 N-메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(2.71g, 6.37m㏖, 70.7% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.41 (d, J = 5.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
T-D-3
단계 1: 5-브로모- N -메틸-6-[[(1 S )-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMSO(2㎖) 중 5-브로모-6-클로로-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(60㎎, 189.11μ㏖, 90% 순도, 1당량)의 용액에 (1R)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄아민(71.55㎎, 378.22μ㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.4)로 정제하여 5-브로모-N-메틸-6-[[(1S)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(83㎎, 179.92μ㏖, 95.1% 수율, 95.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 440.1 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[[(1 S )-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(2㎖) 중 5-브로모-N-메틸-6-[[(1S)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(83㎎, 179.92μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(140.58㎎, 359.83μ㏖, 95% 순도, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(13.16㎎, 17.99μ㏖, 0.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 46%에서 76%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-5-(1-메틸이미다졸-4-일)-6-[[(1S)-1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(17.54㎎, 39.91μ㏖, 22.1% 수율, 100.0% 순도)를 흑갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.80(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.50 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.64 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 440.2 [M+H]+.
T-D-5
단계 1: 5-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-4-일]- N -메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(2㎖) 중 5-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(100㎎, 243.07μ㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(67.19㎎, 486.14μ㏖, 2당량) 및 1-브로모-2-메톡시에테인(33.78㎎, 243.07μ㏖, 22.83㎕, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 46%에서 76%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 5-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-4-일]-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(36.58㎎, 76.36μ㏖, 31.4% 수율, 98.3% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 470.0 [M+H]+.
T-D-6
단계 1: N -메틸-5-[1-[[(2 R )-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-4-일]-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(2㎖) 중 (2S)-2-(클로로메틸)옥시레인(44.98㎎, 486.14μ㏖, 38.12㎕, 2당량) 및 KI(80.70㎎, 486.14μ㏖, 2당량)의 용액에 5-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(100㎎, 243.07μ㏖, 100%, 1당량) 및 K2CO3(67.19㎎, 486.14μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 액체를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 43%에서 73%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-메틸-5-[1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-4-일]-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(20.51㎎, 43.88μ㏖, 18.1% 수율, 100.0% 순도, []31.7 D = +1.111 (MeOH, c = 0.18 g/100㎖))를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.3, 14.8 Hz, 1H), 3.30 (qd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.57 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 468.1 [M+H]+.
T-D-10
단계 1: 5-[1-(2-클로로에틸)이미다졸-4-일]- N -메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(2㎖) 중 5-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(100㎎, 243.07μ㏖, 100% 순도, 1당량)의 용액에 K2CO3(100.78㎎, 729.22μ㏖, 3당량) 및 1-브로모-2-클로로-에테인(52.29㎎, 364.61μ㏖, 30.22㎕, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. H2O(20㎖)를 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%에서 75%, 10분)로 정제하여 5-[1-(2-클로로에틸)이미다졸-4-일]-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(43.57㎎, 91.94μ㏖, 37.8% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 4.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 474.1 [M+H]+.
T-D-11
단계 1: N -메틸-5-(1-메틸이미다졸-2-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드
THF(10㎖) 중 1-메틸이미다졸(500㎎, 6.09m㏖, 485.44㎕, 18.13당량)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 2.38㎖, 17.68당량)를 N2 분위기하에 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 트라이뷰틸(클로로)스탄네인(2.27g, 6.97m㏖, 1.88㎖, 20.76당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5-브로모-N-메틸-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(150㎎, 335.90μ㏖, 95% 순도, 1당량) 및 Pd(dppf)Cl2(95.00㎎, 129.83μ㏖, 3.87e-1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, KF(5g)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.20) 및 분취 HPLC(칼럼: Boston Prime C18 150*30㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 47%에서 77%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 N-메틸-5-(1-메틸이미다졸-2-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]피리딘-3-설폰아마이드(25.36㎎, 58.85μ㏖, 17.5% 수율, 98.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
T-E-1
단계 1: [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메탄올
THF(5㎖) 중 LiAlH4(84.28㎎, 2.22m㏖, 2당량)의 용액에 3-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜테인-1-카복실산(200㎎, 1.11m㏖, 1당량)을 0℃에서 첨가하고, 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 10% 수성 NaOH(0.5㎖)로 혼합물의 반응을 중지시키고, 침전된 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메탄올(180㎎, 975.08μ㏖, 87.8% 수율, 90% 순도)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 2H), 1.92 (s, 6H).
단계 2: [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸 메테인설포네이트
DCM(3㎖) 중 [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메탄올(180㎎, 975.08μ㏖, 90% 순도, 1당량) 및 Et3N(197.33㎎, 1.95m㏖, 271.44㎕, 2당량)의 용액에 MsCl(170㎎, 1.48m㏖, 114.86㎕, 1.52당량)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.67)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 혼합물의 반응을 중지시키고, DCM(15㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸 메테인설포네이트(230㎎, 894.65μ㏖, 91.8% 수율, 95.0% 순도)를 무색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
단계 3: N -[(1 S ,5 R )-3-[[3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드
ACN(3㎖) 중 N-[(1S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드(120㎎, 360.61μ㏖, 80% 순도, 1당량, TFA) 및 [3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸 메테인설포네이트(92.71㎎, 360.61μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 K2CO3(149.52㎎, 1.08m㏖, 3당량) 및 KI(5.99㎎, 36.06μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 48%에서 78%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-[(1S,5R)-3-[[3-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[1.1.1]펜탄일]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드(18.28㎎, 60.87μ㏖, 16.9% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.4, 16.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.61 (s, 2H); ES-LCMS m/z 301.2 [M+H]+.
T-E-8
단계 1: [4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메탄올
THF(5㎖) 중 4-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카복실산(300㎎, 1.35m㏖, 1당량)의 용액에 LiAlH4(102.49㎎, 2.70m㏖, 2당량)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.59)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 10% 수성 NaOH(0.5㎖)로 혼합물의 반응을 중지시키고, 침전된 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜 [4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메탄올(280㎎, 1.28m㏖, 94.6% 수율, 95.0% 순도)을 무색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.30 (s, 2H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 6H).
단계 2: 4-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카브알데하이드
DCM(3㎖) 중 [4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메탄올(50㎎, 228.12μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 PCC(98.35㎎, 456.25μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.75)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.75)로 정제하여 4-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카브알데하이드(50㎎, 223.08μ㏖, 97.8% 수율, 92.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (s, 1H), 1.76-1.69 (m, 12H).
단계 3: N -[(1 R ,5 S )-3-[[4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드
MeOH(10㎖) 중 N-[(1S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드(120㎎, 360.61μ㏖, 80% 순도, 1당량, TFA) 및 TEA(36.49㎎, 360.61μ㏖, 50.19㎕, 1당량)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥테인-1-카브알데하이드(47.43㎎, 211.62μ㏖, 92% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(67.98㎎, 1.08m㏖, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 51%에서 81%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-[(1R,5S)-3-[[4-(트라이플루오로메틸)-1-바이사이클로[2.2.2]옥탄일]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]프로프-2-엔아마이드(24.64㎎, 71.96μ㏖, 20.0% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.31-6.22 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 10.3, 17.1 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 1.1, 10.1 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.68-1.59 (m, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.43-1.32 (m, 6H); ES-LCMS m/z 343.2 [M+H]+.
T-E-9
단계 1: tert -뷰틸 (2-브로모-4-나이트로페닐)(4-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트
DCM(10㎖) 중 2-브로모-4-나이트로-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(1.10g, 2.67m㏖, 91.1% 순도, 1당량)의 용액에 (Boc)2O(1.75g, 8.00m㏖, 1.84㎖, 3당량) 및 DMAP(325.66㎎, 2.67m㏖, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc =10/1, Rf = 0.51)로 정제하여 tert-뷰틸 N-(2-브로모-4-나이트로-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.15g, 2.40m㏖, 89.9% 수율, 98.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.57-1.40 (m, 9H); ES-LCMS m/z 375.3[M-Boc+H]+.
단계 2: tert -뷰틸 (4-아미노-2-브로모페닐)(4-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트
EtOH(5㎖)와 H2O(5㎖) 중 tert-뷰틸 N-(2-브로모-4-나이트로-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.11g, 2.31m㏖, 98.7%, 1당량)의 용액에 Fe(646.28㎎, 11.57m㏖, 5당량) 및 NH4Cl(1.24g, 23.15m㏖, 10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(40㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 tert-뷰틸 N-(4-아미노-2-브로모-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.01g, 2.06m㏖, 89.1% 수율, 91.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50-6.39 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.38 (s, 9H); ES-LCMS m/z 391.0 [M-Boc+H]+.
단계 3: tert -뷰틸 (4-아크릴아미도-2-브로모페닐)(4-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트
DCM(10㎖) 중 tert-뷰틸 N-(4-아미노-2-브로모-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(250㎎, 539.00μ㏖, 96% 순도, 1당량)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(73.18㎎, 808.49μ㏖, 65.92㎕, 1.5당량) 및 DIEA(139.32㎎, 1.08m㏖, 187.77㎕, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.43)로 정제하여tert-뷰틸 N-[2-브로모-4-(프로프-2-엔오일아미노)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(243㎎, 486.66μ㏖, 90.2% 수율, 100% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60-7.53 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.92-6.75 (m, 1H), 6.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.63-1.52 (m, 9H), 1.33-1.25 (m, 2H); ES-LCMS m/z 521.1 [M+H]+.
단계 4: tert -뷰틸 (4-아크릴아미도-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)페닐)(4-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트
DMF(7㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-브로모-4-(프로프-2-엔오일아미노)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(200㎎, 400.54μ㏖, 100%, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(234.73㎎, 600.82μ㏖, 95%, 1.5당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(29.31㎎, 40.05μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 4/5, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.20)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(프로프-2-엔오일아미노)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(100㎎, 199.80μ㏖, 49.8% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.88 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.45-6.35 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); ES-LCMS m/z 501.2 [M+H]+.
단계 5: N -(3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)페닐)아크릴아마이드
DCM(3㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-(프로프-2-엔오일아미노)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(100㎎, 199.80μ㏖, 100%, 1당량)의 용액에 TFA(3.08g, 27.01m㏖, 2.00㎖, 135.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 N-[3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸아미노]페닐]프로프-2-엔아마이드(10.48㎎, 26.17μ㏖, 13.1% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.24 (br s, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.47-6.36 (m, 2H), 6.26-6.14 (m, 1H), 5.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]+.
T-E-10 및 T-E-11(T-E-25의 이성질체)
단계 1: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(10㎖)과 H2O(2㎖) 중 3-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(600㎎, 1.13m㏖, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(348.48㎎, 2.26m㏖, 383.79㎕, 2당량)의 용액에 Cs2CO3(737.21㎎, 2.26m㏖, 2당량) 및 Pd(dppf)Cl2(82.78㎎, 113.13μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.59)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드(500㎎, 1.04m㏖, 91.6% 수율, 98.9% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.76 (dt, J = 2.2, 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93-6.82 (m, 5H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z 478.6 [M+H]+.
단계 2: N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드
DCM(2㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드(500㎎, 1.04m㏖, 98.9% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1.52g, 13.37m㏖, 989.70㎕, 12.90당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, Rf = 0.49)로 정제하여 N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드(300㎎, 805.09μ㏖, 77.7% 수율, 95.9% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 2.1, 8.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 358.1 [M+H]+.
단계 3: 3-[(5S)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드 및 3-[(5R)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
EtOAc(10㎖) 중 N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-3-바이닐-벤젠설폰아마이드(270㎎, 724.58μ㏖, 95.9%, 1당량) 및 다이브로모메탄온 옥심(293.94㎎, 1.45m㏖, 2당량)의 교반된 용액에 NaHCO3(608.70㎎, 7.25m㏖, 281.80㎕, 10당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 혼합물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3·H2O MEOH]; B%: 40%에서 40%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 3-[(5S)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(44.51㎎, 92.87μ㏖, 12.8% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.658, ee = 100%, [α]31.4 D = -44.4 (CH3OH, c = 0.054 g/100㎖))를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 479.0 481.0 [M+H]+. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 3-[(5R)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(48.81㎎, 101.84μ㏖, 14.1% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.982, ee = 100%, [α]31.4 D = + 40.0 (CH3OH, c = 0.050 g/100㎖))를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 479.1, 481.1 [M+H]+.
T-E-12 및 T-E-13(T-E-26의 이성질체)
단계 1: 5-브로모-2-아이오도- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린
MeOH(25㎖) 중 5-브로모-2-아이오도-아닐린(2.5g, 8.39m㏖, 1당량) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(4.38g, 25.17m㏖, 3.37㎖, 3당량)의 용액에 AcOH(50.39㎎, 839.16μ㏖, 47.99㎕, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(2.64g, 41.96m㏖, 5당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(200㎖)을 첨가하여 잔사의 반응을 중지시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.70)로 정제하여 5-브로모-2-아이오도-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(1.88g, 3.67m㏖, 43.7% 수율, 89.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 455.9, 457.9 [M+H]+.
단계 2: tert -뷰틸 N -(5-브로모-2-아이오도-페닐)- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
THF(20㎖) 중 5-브로모-2-아이오도-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(1.88g, 3.67m㏖, 89%, 1당량)의 용액에 DMAP(448.24㎎, 3.67m㏖, 1당량) 및 Boc2O(2.40g, 11.01m㏖, 2.53㎖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 10/1, Rf = 0.8)로 정제하여 tert-뷰틸 N-(5-브로모-2-아이오도-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(2.23g, 미정제)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); ES-LCMS m/z 499.9, 421.9 [M-t-Bu+H]+.
단계 3: tert -뷰틸 N -[5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
DMF(10㎖) 중 tert-뷰틸 N-(5-브로모-2-아이오도-페닐)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1g, 1.73m㏖, 96.3% 순도, 1당량), 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(662.53㎎, 1.73m㏖, 97% 순도, 1당량) 및 Pd(dppf)Cl2(126.70㎎, 173.15μ㏖, 0.1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(530㎎, 934.66μ㏖, 54.0% 수율, 90.0% 순도)를 흑갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); ES-LCMS m/z 510.1, 512.1 [M+H]+.
단계 4: tert -뷰틸 N -[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5-바이닐-페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
1,4-다이옥세인(4.5㎖)과 H2O(1.5㎖) 중 tert-뷰틸 N-[5-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(530㎎, 934.66μ㏖, 90%, 1당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(287.90㎎, 1.87m㏖, 317.07㎕, 2당량), Pd(dppf)Cl2(68.39㎎, 93.47μ㏖, 0.1당량), Cs2CO3(761.33㎎, 2.34m㏖, 2.5당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc =3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 tert-뷰틸 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5-바이닐-페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(219㎎, 464.34μ㏖, 49.7% 수율, 97.0% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); ES-LCMS m/z 458.1 [M+H]+.
단계 5: tert -뷰틸 N -[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5-바이닐-페닐]- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
EtOAc(3㎖) 중 tert-뷰틸 N-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5-바이닐-페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(169㎎, 358.33μ㏖, 97%, 1당량) 및 다이브로모메탄온 옥심(109.02㎎, 537.49μ㏖, 1.5당량)의 용액에 NaHCO3(301.02㎎, 3.58m㏖, 10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 tert-뷰틸 N-[5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(248㎎, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.08 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 6: ( S )-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)- N -(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아닐린 및 ( R )-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)- N -(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아닐린
DCM(3㎖) 중 tert-뷰틸 N-[5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)페닐]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(248㎎, 428.02μ㏖, 1당량)의 용액에 TFA(184.80㎎, 1.62m㏖, 120㎕, 3.79당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(60㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.05)로 정제하여 화합물을 수득하고, 이를 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 50%에서 50%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 52%에서 82%, 10분)으로 정제하고, 동결건조시켜 (S)-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아닐린(10.44㎎, 21.35μ㏖, 5.0% 수율, 98.5% 순도, SFC : Rt = 2.143, ee = 98.2%, [α]32.0 D= + 180.0 (MeOH, c = 0.02 g/100㎖))을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 8.9, 17.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 478.8, 480.8 [M+H]+. 피크 2를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 51%에서 81%, 10분)로 정제하고, 동결건조시켜 (R)-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아닐린(9.5㎎, 18.99μ㏖, 4.4% 수율, 95.9% 순도, SFC : Rt = 2.482, ee = 98.8%, ee = 98.8%, [α]32.0 D= -187.5(MeOH, c = 0.016 g/100㎖))을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 8.9, 10.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 8.8, 17.1 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 479.0, 481.0 [M+H]+.
T-E-14
단계 1: N -(2-브로모-4-나이트로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
THF(30㎖) 중 5-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-아민(1.84g, 11.36m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(1.36g, 34.09m㏖, 60%, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-플루오로-4-나이트로-벤젠(2.5g, 11.36m㏖, 1당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 10/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.65)로 정제하여 N-(2-브로모-4-나이트로-페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(850㎎, 2.00m㏖, 17.6% 수율, 85.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 363.9 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)- N 1 -(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠-1,4-다이아민
DMF(15㎖) 중 N-(2-브로모-4-나이트로-페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(700㎎, 1.93m㏖, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(1.58g, 3.87m㏖, 91%, 2당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(70.73㎎, 96.66μ㏖, 0.05당량)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)과 EtOAc(100㎖×3) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(순수한 PE에서 PE/EtOAc = 0/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.34)로 정제하여 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N 1-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]벤젠-1,4-다이아민(300㎎, 648.04μ㏖, 33.5% 수율, 72.1% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.74-6.57 (m, 2H), 3.71 (s, 3H); ES-LCMS m/z 334.3 [M+H]+.
단계 3: N -(3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-4-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
DCM(3㎖) 중 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N 1-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]벤젠-1,4-다이아민(230㎎, 496.83μ㏖, 72%, 1당량) 및 Et3N(150.82㎎, 1.49m㏖, 207.46㎕, 3당량)의 용액에 프로프-2-엔오일 클로라이드(58.46㎎, 645.88μ㏖, 52.66㎕, 1.3당량)를 N2 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)과 EtOAc(50㎖×3) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 38%에서 68%, 10분)로 정제하여 N-[3-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]페닐]프로프-2-엔아마이드(85.15㎎, 215.43μ㏖, 43.4% 수율, 98.2% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49-6.40 (m, 1H), 6.35-6.24 (m, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.2 [M+H]+.
T-E-15 및 T-E-16(T-E-27의 이성질체)
단계 1: 3-[(5 S )-3-클로로-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]- N -메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드
1,4-다이옥세인(10㎖) 중 3-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(900㎎, 723.35μ㏖, 38.5% 순도, 1당량)의 용액에 수성 HCl(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(100㎖)를 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Agela DuraShell C18 150*25㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%에서 70%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 혼합물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC(칼럼: 칼럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3·H2O EtOH]; B%: 25%에서 20%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시킨 다음, 동결건조시켜 3-[(5S)-3-클로로-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-4-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]벤젠설폰아마이드(48.36㎎, 111.22μ㏖, 15.4% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.382, ee = 99.84%, [α]31.4 D = - 46.15 (CH3OH, c = 0.052 g/100㎖))를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H), 2.71 (d, J = 5.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 435.1, 437.1 [M+H]+.
T-E-17 및 T-E-18(T-E-28의 이성질체)
단계 1: 5-브로모-6-클로로- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-피리딘-3-설폰아마이드
THF(10㎖) 중 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드(1.0g, 3.44m㏖, 1당량) 및 Et3N(695.58㎎, 6.87m㏖, 956.78㎕, 2당량)의 용액에 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-메탄아민(571.67㎎, 3.78m㏖, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.56)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 5-브로모-6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(1.1g, 2.49m㏖, 72.6% 수율, 92.0% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); ES-LCMS m/z 405.0, 407.0 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-5-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-피리딘-3-설폰아마이드
THF(5㎖) 중 5-브로모-6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(950㎎, 2.15m㏖, 92% 순도, 1당량)의 용액에 NH3·H2O (1.48㎖, 28% 순도, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.31)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 용매를 제거하여 6-아미노-5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(860㎎, 2.12m㏖, 98.2% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 3: 5-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드
아니솔(20㎖) 중 6-아미노-5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(510㎎, 1.25m㏖, 95% 순도, 1당량) 및 1-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(409.42㎎, 1.51m㏖, 221.31㎕, 1.2당량)의 용액에 Pd(OAc)2(42.24㎎, 188.15μ㏖, 0.15당량), 잔트포스(72.58㎎, 125.43μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(613.02㎎, 1.88m㏖, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(30㎖)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.57)로 정제하여 5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드(587㎎, 1.05m㏖, 83.8% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); ES-LCMS m/z 530.0, 532.0 [M+H]+.
단계 4: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드
1,4-다이옥세인(18㎖)과 H2O(3㎖) 중 5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드(587㎎, 1.05m㏖, 95% 순도, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(323.88㎎, 2.10m㏖, 356.70㎕, 2당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(76.94㎎, 105.15μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(685.17㎎, 2.10m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc(20㎖)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 3/1, TLC: PE/EtOAc = 3/1, Rf = 0.49)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(350㎎, 732.99μ㏖, 69.7% 수율, 100.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.75 (dd, J = 11.1, 17.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z 478.2 [M+H]+.
단계 5: N -메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드
DCM(5㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(300㎎, 628.27μ㏖, 100% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1.5㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.58)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(330㎎, 616.07μ㏖, 98.1% 수율, 88.0% 순도, TFA)를 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
단계 6: 5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)- N -메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드
EtOAc(20㎖) 중 N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(330㎎, 616.07μ㏖, 88% 순도, 1당량, TFA) 및 다이브로모메탄온 옥심(249.92㎎, 1.23m㏖, 2당량)의 용액에 NaHCO3(517.54㎎, 6.16m㏖, 10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.78)는 출발 물질이 완전히 소비되고 하나의 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 2/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.78)로 정제하여 5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드(290㎎, 574.83μ㏖, 93.3% 수율, 95.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 5.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 1.8, 11.4 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 479.0, 481.0 [M+H]+.
단계 7: ( S )-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-설폰아마이드
화합물 5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드(100㎎, 198.22μ㏖, 95% 순도, 1당량)를 카이랄 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 30%에서 30%)으로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 (S)-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-설폰아마이드(32.79㎎, 68.42μ㏖, 34.5% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.372, ee = 100%, []28.6 D = -5.00 (MeOH, c = 0.08 g/100㎖)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 5.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.71 (d, J = 5.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 478.9, 480.9 [M+H]+ 그리고 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 (R)-5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-설폰아마이드(31.64㎎, 66.02μ㏖, 33.3% 수율, 100.0% 순도, SFC: Rt = 1.596, ee = 100%, []28.8 D = +6.67 (MeOH, c = 0.09 g/100㎖)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 5.77 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.70 (d, J = 5.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 479.0, 481.0 [M+H]+.
T-E-19 및 T-E-20(T-E-29의 이성질체)
단계 1: 4-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린
DMF(20㎖) 중 4-브로모-2-아이오도-아닐린(2g, 6.71m㏖, 1당량) 및 트라이뷰틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스탄네인(2.72g, 6.71m㏖, 91.5%, 1당량)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(491.22㎎, 671.32μ㏖, 0.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 0/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.30)로 정제하여 4-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린(1g, 3.25m㏖, 48.5% 수율, 82.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47-7.42 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72-5.34 (m, 2H), 3.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 252.0, 254.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-바이닐-아닐린
1,4-다이옥세인(30㎖)과 H2O(6㎖) 중 4-브로모-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린(1g, 3.25m㏖, 82.0%, 1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(1.00g, 6.51m㏖, 1.10㎖, 2당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(237.99㎎, 325.25μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(3.18g, 9.76m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100/1 내지 0/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.35)로 정제하여 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-바이닐-아닐린(500㎎, 2.16m㏖, 66.4% 수율, 86.0% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 1.0, 10.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); ES-LCMS m/z 200.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린
EtOAc(10㎖) 중 2-(1-메틸이미다졸-4-일)-4-바이닐-아닐린(500㎎, 2.16m㏖, 86.0%, 1당량)의 용액에 NaHCO3(1.81g, 21.58m㏖, 839.35㎕, 10당량) 및 다이브로모메탄온 옥심(656.59㎎, 3.24m㏖, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 0/1, TLC: PE/EtOAc = 0/1, Rf = 0.20)로 정제하여 4-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린(150㎎, 434.35μ㏖, 20.1% 수율, 93.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 10.8, 17.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 17.3 Hz, 1H), 2.98-1.99 (m, 1H); ES-LCMS m/z 321.1, 323.1 [M+H]+.
단계 4: 4-[(5 S )-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린 및 4-[(5 R )-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)- N -[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린
THF(5㎖) 중 4-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아닐린(120㎎, 347.48μ㏖, 93.0%, 1당량)의 용액에 DIEA(134.73㎎, 1.04m㏖, 181.57㎕, 3당량) 및 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(166.12㎎, 694.95μ㏖, 107.17㎕, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 HPLC(칼럼: Boston Prime C18 150*30㎜*5㎛; 이동상: [물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%에서 90%, 10분)로 정제한 후, 동결건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250㎜*50㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3·H2O EtOH]; B%: 60%에서 60%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(20㎖)과 H2O(40㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 4-[(5S)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(24.61㎎, 50.72μ㏖, 14.6% 수율, 98.8% 순도, SFC: Rt = 2.248, ee = 100%, [α]26.8 D = +140.000 (MeOH, c = 0.180 g/100㎖))을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 10.7, 17.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 17.3 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 478.9, 480.9 [M+H]+. 피크 2를 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(20㎖)과 H2O(40㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 4-[(5R)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-2-(1-메틸이미다졸-4-일)-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린(24.58㎎, 50.61μ㏖, 14.6% 수율, 98.7% 순도, SFC: Rt = 3.301, ee = 100%, [α]26.8 D = -198.71 (MeOH, c = 0.155 g/100㎖))을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 10.8, 17.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 17.3 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 478.9, 480.9 [M+H]+.
T-E-21 및 T-E-22(T-E-30의 이성질체)
단계 1: ( S )-5-(3-클로로-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)- N -메틸-6-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-설폰아마이드
1,4-다이옥세인(10㎖) 중 5-(3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)아닐리노]피리딘-3-설폰아마이드(185㎎, 366.70μ㏖, 95% 순도, 1당량)의 용액에 HCl(4M, 0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 물(10㎖)로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH 8로 조정하고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 분취 TLC(PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.71)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 35%에서 35%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 MeCN(10㎖)과 H2O(20㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 (S)-5-(3-클로로-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일)-N-메틸-6-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리딘-3-설폰아마이드(43.65㎎, 97.09μ㏖, 26.5% 수율, 96.7% 순도, SFC: Rt = 1.279, ee = 99.4%, []24.4 D = -24.24 (MeOH, c = 0.0825 g/100㎖) 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 5.84 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 2.71 (d, J = 5.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 435.0 [M+H]+.
T-E-23 및 T-E-24(T-E-31의 이성질체)
단계 1: 5-브로모- N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드
DMF(3㎖) 중 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(91.11㎎, 562.00μ㏖, 1.5당량)의 용액에 NaH(59.94㎎, 1.50m㏖, 60% 순도, 4당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5-브로모-6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-피리딘-3-설폰아마이드(160㎎, 374.67μ㏖, 95% 순도, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사에 MeOH(5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 MeOH(3㎖×2)로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜 5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(160㎎, 301.12μ㏖, 80.8% 수율, 100.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ES-LCMS m/z 533.0 [M+H]+.
단계 2: N -[(4-메톡시페닐)메틸]- N -메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드
1,4-다이옥세인(6㎖)과 H2O(1㎖) 중 5-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(260㎎, 489.32μ㏖, 100% 순도, 1당량)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(301.45㎎, 1.96m㏖, 331.99㎕, 4당량), Pd(dppf)Cl2(35.80㎎, 48.93μ㏖, 0.1당량) 및 Cs2CO3(318.86㎎, 978.64μ㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석하고, EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 5/1, TLC: PE/EtOAc = 5/1, Rf = 0.35)로 정제하여 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(200㎎, 409.62μ㏖, 83.7% 수율, 98.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 11.0, 17.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); ES-LCMS m/z 479.6 [M+H]+.
단계 3: N -메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드
DCM(3㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(200㎎, 409.62μ㏖, 98% 순도, 1당량)의 용액에 TFA(1.51g, 13.24m㏖, 980.00㎕, 32.31당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(140㎎, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.94 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); ES-LCMS m/z 359.2 [M+H]+.
단계 4: 5-[(5S)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드 및 5-[(5R)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]- N -메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드
EtOAc(10㎖) 중 N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-5-바이닐-피리딘-3-설폰아마이드(140㎎, 390.69μ㏖, 1당량)의 용액에 NaHCO3(328.22㎎, 3.91m㏖, 151.95㎕, 10당량) 및 다이브로모메탄온 옥심(158.49㎎, 781.38μ㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/0 내지 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.32)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 카이랄 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250㎜*30㎜, 10㎛); 이동상: [0.1% NH3H2O MeOH]; B%: 55%에서 55%)로 분리하여 피크 1과 피크 2를 수득하였다. 피크 2를 감압하에 농축시켜 5-[(5R)-3-브로모-4,5-다이하이드로이속사졸-5-일]-N-메틸-6-[[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피리딘-3-설폰아마이드(39.4㎎, 81.48μ㏖, 20.9% 수율, 99.3% 순도, SFC: Rt = 4.427, ee = 99.9%, [α]24.5 D = +39.22 (MeOH, c = 0.051 g/100㎖))를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.68-8.55 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.63 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.9, 11.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.0, 17.5 Hz, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 480.1 [M+H]+.
실시예 4. HCT116 KRAS G13D 돌연변이 인간 결장직장암종 이종이식 마우스 모델에서 HCT-116 종양 성장에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 영향
이 연구에서는 트라메티닙, MEK 저해제와 조합하여 투여된 T-A-32의 생체내 항종양 활성을 결정하였다. 이 조합을 HCT-116 인간 결장직장암종 이종이식편을 보유하는 면역결핍 누드 마우스(Nu/Nu)에서 테스트하였다. HCT116은 HCT116이 KRAS G13D 돌연변이를 보유하고 있기 때문에 이종이식 모델로 선택되었다. 결과는 확립된 HCT116 인간 결장직장암종 이종이식편을 보유하는 암컷 Nu/Nu 마우스에서 트라메티닙과 조합된 T-A-32가 비히클 대조군 및 두 작용제 단독에 비해 유의한 항종양 활성을 가짐을 보여주었다.
6주령 내지 8주령 암컷 Nu/Nu 마우스에의 오른쪽 옆구리에 1×106개의 HCT116 인간 결장직장암종 종양 세포를 피하로 접종하였다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양 성장을 모니터링하고, 평균 종양 부피(MTV)를 계산하였다. MTV가 대략 150㎣ 내지 200㎣에 도달하였을 때, 세포 접종 약 십(10)일 후에, 동물을 치료 그룹(n = 10/그룹)으로 무작위 배정하고, 십사(14)일 동안 1일 1회 비히클 대조군(5% DMSO + 95% PEG 400(비히클 1) + 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 0.2% Tween-80(비히클 2))을 경구로(PO) 또는 75 ㎎/㎏의 T-A-32 또는 0.5 ㎎/㎏의 트라메티닙을 (PO) 투여하였다.
종양 크기 및 체중은 2회 측정하였고, 비히클 대조군 종양이 평균 약 2000㎣에 도달하였을 때 연구를 종료하였다. 대조군 MTV가 최대 허용 종양 부피에 도달한 제14일에 TGI 퍼센트를 계산하였다. 각 그룹의 평균 최대 체중 변화를 결정하였다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 0.5 ㎎/㎏의 트라메티닙과 조합하여 75 ㎎/㎏ QD (1일 1회)로 PO 투여된 T-A-32를 사용한 처리는 비히클 대조군에 비해 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 78%; p < 0.0001). 따라서, 도 3에 도시된 바와 같이, T-A-32와 트라메티닙의 조합은 종양 성장의 상승적 억제를 보여주었다.
실시예 5. A549 KRAS G12S 돌연변이 인간 폐암 이종이식 마우스 모델에서 A549 종양 성장에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과
이 연구에서는 트라메티닙, MEK 저해제와 조합하여 투여된 T-A-32의 생체내 항종양 활성을 결정하였다. 이 조합을 A549 인간 폐암 이종이식편을 보유하는 면역결핍 누드 마우스(Nu/Nu)에서 테스트하였다. A549는 A549 세포가 KRAS G12S 돌연변이를 보유하고 있기 때문에 이종이식 모델로 선택되었다. 결과는 트라메티닙과 조합된 T-A-32가 확립된 A549 인간 폐암 이종이식편을 보유하는 암컷 Nu/Nu 마우스에서 비히클 대조군 및 두 작용제 단독에 비해 유의미한 항종양 활성을 가짐을 보여주었다.
6주령 내지 8주령 암컷 Nu/Nu 마우스의 오른쪽 옆구리에 5×106개의 A549 인간 폐암 세포를 피하로 접종하였다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양 성장을 모니터링하고, 평균 종양 부피(MTV)를 계산하였다. MTV가 대략 150㎣ 내지 200㎣에 도달하였을 때, 세포 접종 약 팔(8)일 후에, 동물을 치료 그룹(n = 8/그룹)으로 무작위 배정하고, 이십오(25)일 동안 1일 1회 비히클 대조군(5% DMSO + 95% PEG 400(비히클 1) + 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 0.2% Tween-80(비히클 2))을 경구로(PO) 또는 75 ㎎/㎏의 T-A-32 또는 1.0 ㎎/㎏의 트라메티닙을 (PO) 투여하였다.
종양 크기 및 체중은 주당 2회 측정하였고, 모든 처리는 제25일에 종료하였다. 대조군 MTV가 최대 허용 종양 부피에 도달한 제25일에 TGI 퍼센트를 계산하였다. 각 그룹의 평균 최대 체중 변화를 결정하였다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 1.0 ㎎/㎏의 트라메티닙과 조합하여 75 ㎎/㎏ QD (1일 1회)로 PO 투여된 T-A-32를 사용한 처리는 비히클 대조군에 비해 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 83%; p < 0.0001). 따라서, 도 4에 도시된 바와 같이, T-A-32와 트라메티닙의 조합은 종양 성장의 상승적 억제를 보여주었다.
실시예 6. LoVo KRAS G12D 돌연변이 인간 결장직장 선암종 이종이식 마우스 모델에서 LoVo 종양 성장에 대한 TEAD 저해제인 T-A-32, MEK 저해제인 트라메티닙 및 이들의 조합의 효과
이 연구에서는 트라메티닙, MEK 저해제와 조합하여 투여된 T-A-32의 생체내 항종양 활성을 결정하였다. 이 조합을 LoVo 인간 결장직장 선암종 이종이식편을 보유하는 면역결핍 누드 마우스(Nu/Nu)에서 테스트하였다. LoVo는 세포가 KRAS G12D 돌연변이를 보유하고 있기 때문에 이종이식 모델로 선택하였다. 결과는 트라메티닙과 조합된 T-A-32가 확립된 LoVo 인간 인간 결장직장 선암종 이종이식편을 보유하는 암컷 Nu/Nu 마우스에서 비히클 대조군 및 두 작용제 단독에 비해 유의미한 항종양 활성을 가짐을 보여주었다.
6주령 내지 8주령 암컷 Nu/Nu 마우스의 오른쪽 옆구리에 5×106개의 LoVo 인간 결장직장 선암종 세포를 피하로 접종하였다. 버니어 캘리퍼스를 사용하여 주당 2회 종양 성장을 모니터링하고, 평균 종양 부피(MTV)를 계산하였다. MTV가 대략 150㎣ 내지 200㎣에 도달하였을 때, 세포 접종 약 팔(8)일 후에, 동물을 치료 그룹(n = 10/그룹)으로 무작위 배정하고, 이십팔(28)일 동안 1일 1회 비히클 대조군(5% DMSO + 95% PEG 400(비히클 1) + 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 0.2% Tween-80(비히클 2))을 경구로(PO) 또는 75 ㎎/㎏의 T-A-32 또는 1.0 ㎎/㎏을 (PO) 투여하였다.
종양 크기 및 체중은 주당 2회 측정하였고, 모든 처리는 제28일에 종료하였다. 대조군 MTV가 최대 허용 종양 부피에 도달한 제28일에 TGI 퍼센트를 계산하였다. 각 그룹의 평균 최대 체중 변화를 결정하였다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 1.0 ㎎/㎏의 트라메티닙과 조합하여 75 ㎎/㎏ QD (1일 1회)로 PO 투여된 T-A-32를 사용한 처리는 비히클 대조군에 비해 유의미한 항종양 활성을 나타내었다(TGI = 75%; p < 0.0001). 따라서, 도 5에 도시된 바와 같이, T-A-32와 트라메티닙의 조합은 종양 성장의 상승적 억제를 보여주었다.
본 발명의 다수의 실시형태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 실시형태를 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 실시형태에 의해서가 아니라 출원 및 청구범위에 의해 정의되어야 한다는 것이 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 EGFR 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 A의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
    고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    Rw는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 B의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
    고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    Rw는 탄두기(warhead group)이되; Rw가 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 또는 헤테로환식 고리인 경우, 이는 선택적으로 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성하고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 C의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    R3은 H, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 D의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 또는 이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 E의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 , , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Rw는 독립적으로 , 및 로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 세툭시맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 및 마투주맙으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 오시머티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 네라티닙, 반데타닙, 아파티닙, 브리가티닙, 다코미티닙 및 이코티닙으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 MEK 저해제는 레파메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 EGFR 돌연변이 저항성 암인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 EGFR 돌연변이 저항성 폐암 또는 EGFR 돌연변이 저항성 NSCLC인, 방법.
  13. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 TEAD 저해제 및 MEK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 A의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
    고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    Rw는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-원, 5-원 또는 6-원 고리이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족인, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 B의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -O-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R)2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)- 또는 -(R)NC(S)N(R)-로 대체되고;
    고리 A는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리 또는 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    고리 B는 페닐, 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-원, 5-원 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로환식 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 단환식 헤테로방향족 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 이환식 방향족 고리, 8원 내지 10원 이환식 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
    Rw는 탄두기이되; Rw가 포화 또는 부분 불포화 단환식 탄소환식 또는 헤테로환식 고리인 경우, 이는 선택적으로 고리 B와 함께 스피로 이환식 고리를 형성하고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족인, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 C의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    R3은 H, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 D의 화합물:

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 또는 이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 TEAD 저해제는 하기 화학식 E의 화합물:
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이되, 식 중,
    L1은 공유 결합되거나 또는 C1-6 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬이되, 상기 사슬의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 선택적으로 -N(R)-, -O- 또는 -C(O)-로 대체되고;
    고리 A는 , , , , , , , , , , 및 로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 , , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Rw는 독립적으로 , 및 로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 -OR, -C(O)NR2, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, , , , , , 및 로부터 선택되고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR5이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)2R, -C(O)NR2, -C(O)R 또는 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 R, -CN, -C(O)R, -C(O)NR2, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고, 그리고
    각각의 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 -C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 카보사이클릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로사이클릴인, 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 저해제는 레파메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 미르다메티닙 및 피마서팁으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 KRAS 돌연변이 암인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이 암은 KRAS G12C, KRAS G12D 돌연변이, KRAS G12V 돌연변이 및 KRAS G13 돌연변이로부터 선택되는 하나 이상의 KRAS 돌연변이를 보유하는, 방법.
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