KR102383739B1 - Wnt 경로 조절제 - Google Patents

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KR102383739B1
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웨이 링 왕
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Abstract

본 발명은 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:

Figure 112016068445413-pct00330

상기 식에서,
R1은 H; 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1-3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -C(O)O알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 또는 -알킬아릴을 나타내고;
각 R2는 독립적으로 H; 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -NH알킬; -N(알킬)2; 아미노; 하이드록실; 알콕시 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3은 H 또는 알킬을 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
W 및 X는 각각 독립적으로 C=O; C=S; 또는 CH2를 나타내고;
Y는 아릴; 헤테로아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다)을 나타내고;
Z는 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 아릴; 헤테로아릴; -알킬아릴; -알킬헤테로아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 또는 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다)을 나타낸다.

Description

Wnt 경로 조절제{WNT PATHWAY MODULATORS}
본 발명은 Wnt 경로 조절제, 그의 제조방법 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
우선권
본 출원은 2013년 12월 17일에 출원된 영국출원 제GB1322333.4호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 상호참조로서 통합된다.
Wnt 단백질은 β-카테닌-의존성 및 -비의존성 경로를 포함한 여러 세포 내 신호전달 캐스케이드를 활성화하여, 증식, 분화, 사멸, 이동 및 극성을 비롯한 다양한 세포 기능을 조절하는 성장 인자로서 작용하는 당단백질을 분비한다. 인간 및 마우스에서 19개의 Wnt 구성원이 발견되었으며, 이들은 발생 중에 독특한 발현 패턴 및 별개의 기능을 나타낸다. 인간 및 마우스에서, 프리즐드(Frizzled (FZ)) 패밀리의 10개 구성원은 Wnt 수용체로서 규명된 일련의 7 통과 막관통 수용체를 포함한다. FZ 단백질 외에, 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 5 (LRP5), LRP6, 수용체 티로신 키나제 (RTK)-유사 오펀 수용체 1 (Rorl), Ror2 및 수용체-유사 티로신 키나제 (Ryk)와 같은 1 통과 막관통 단백질이 Wnt 신호전달에 대한 공-수용체로서 기능하는 것으로 나타났다. 따라서 전통적으로, 상이한 Wnt의 그의 특이적 수용체에 대한 결합은 상이한 세포 내 경로를 통해 서로 다른 결과를 선택적으로 유발한다고 생각되어 왔다.
다양한 Wnt, Wnt 수용체 및 하류 경로는 모두 Wnt의 역할에 기여한다. 이들 경로는 모두 발생, 줄기세포 유지, 암 및 전이에 관여한다.
Wnt 신호전달의 부재에서, β-카테닌은 글리코겐 신타아제 키나아제 3 (GSK3) 및 카세인 키나제 I (CKI) 뿐만 아니라 선종성 용종증 대장균 (APC) 및 액신 단백질을 함유하는 "파괴 복합체"에 의해 결합되고 인산화된다. 인산화된 β-카테닌은 F 박스 단백질 Slimb/β-TrCP에 의해 결합되고 다중유비퀴틴화하여 프로테아좀(proteosomal) 분해에 이른다. 또한, 복합체는 β-카테닌의 핵 국재화를 방지하도록 작용한다. Wnt가 프리즐드 (FZ) 및 저밀도 지단백질-관련 단백질 5 및 6 (LRP5/6)에 결합하게 되면, GSK3, 액신 및 기타 파괴 복합체 성분들이 수용체 복합체에 동원된다. 파괴 복합체의 기능이 억제되고 비인산화된 β-카테닌이 세포질에 축적되어 결국에는 핵으로 전위된다. 거기에서, 이는 TCF를 리프레서로부터 Wnt-응답 유전자 전사의 활성체로 변환시키는 TCF 단백질과 연관되게 된다.
암 및 줄기세포에서의 Wnt:
Wnt/β-카테닌 신호전달 성분의 조절 이상은 퇴행성 질환, 대사 질환, 및 많은 암, 예컨대 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암, 두경부암, 위암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 비소세포 폐암뿐만 아니라 만성 림프성 백혈병, 중피종, 흑색종, 췌장 선암, 기저 세포 암종, 골육종, 간세포 암종, 빌름스 종양 및 수모세포종을 포함한 광범위 스펙트럼의 질환에 연루된다.
Wnt 신호전달은 발생 동안, 및 성인의 줄기 세포 적소 내에서 역할을 한다. 이는 피부, 조혈 줄기 세포, 유선 및 장내 증식에서 가장 잘 확립되어 있다. 예를 들어, Wnt 신호전달 억제제인 DKK1의 고수준 발현은 마우스 장내에서 정상적인 줄기 세포의 증식을 차단하는데 이는 소화관내 줄기 세포의 유지에 Wnt 신호전달이 필수적인 역할을 함을 제안한다. 줄기 세포의 자가 재생 및 확장에 있어서 Wnt의 역할이 배아 및 신경 줄기 세포에 대해 또한 입증되었으며, 이는 Wnt 신호전달이 줄기 세포의 유지에 일반적인 요건일 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 액신 또는 세포외 Wnt 결합 단백질인 sFRP의 과발현에 의한 Wnt 신호전달의 억제는 시험관 내에서 조혈 줄기 세포 (HSC) 성장과 생체 내에서 HSC의 재구성능을 감소시킨다. 특히, 활성화된 β-카테닌의 과발현은 장기간 동안 배양시 HSC 군체를 확장시킬 수 있지만, 두 그룹은 β-카테닌이 HSC 생존 및 연속 이식에 필요치 않다고 보고하였으며, 이는 줄기 세포 생존에 β-카테닌의 안정화보다 Wnt 신호전달이 더 중요하다는 제안을 지지하는 것이다. 다양한 Wnt가 줄기 세포의 증식을 조절할 수 있다: Wnt 1, 5a, 및 10b는 HSC 군체의 확장을 자극할 수 있고, Wnt5a는 HSC의 자가-재생을 확장 및 촉진하도록 줄기 세포 인자 (SCF)와 상승적으로 작용한다. Wnt5a는 종종 β-카테닌과 독립적인 방식으로 작용하기 때문에, HSC 자가-재생에서 Wnt5a의 역할 및 줄기 세포 인자와 상호협력할 수 있는 능력이 입증되었다는 것이 특히 흥미롭다. Wnt 신호전달은 줄기 세포 유지를 위해 중요한데, 이는 β-카테닌 경로와 상이하게 또는 그와 유사한 신호전달 경로를 통해 일어날 수 있다.
섬유증:
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 보통 배아 발생 및 기관의 형태 형성에 필수적이기 때문에, 성인에서 이 경로의 조절 이상이 섬유아세포 생물학 및 섬유증과 관련된다는 것은 놀라운 일이 아니다. Wnt/β-카테닌 신호전달이 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증 및 신장 섬유증과 같은 중증 섬유성 질환에서 역할을 한다는 것이 입증되었다.
기타:
Wnt/β-카테닌 신호전달의 조절 이상은 또한 망막 염증, 혈관 누출 및 혈관 신생을 유도하여 당뇨병성 망막병증의 발생에 기여한다.
중간엽 세포에서 원형질막 수용체에 대한 Wnt 단백질의 결합은 골아세포 계통으로 이들 세포의 분화를 유도하여 골 형성을 지원한다. Wnt는 또한 관절 재형성 과정의 주요 신호전달 단백질이다. 활성적인 Wnt 신호전달은 골극 형성에 기여하고, 강직성 척추염과 골관절염에서 관찰되는 관절 재형성의 동화 패턴에 중요한 역할을 할 수 있다. 이에 반해, Wnt 신호전달의 봉쇄는 류마티스성 관절염에서 관찰되는 과정인 골 침식을 촉진하고 관절 재형성의 이화에 기여한다.
따라서, Wnt 활성과 관련된 질환을 치료하기 위하여 Wnt 활성을 조절 및/또는 억제하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
정의
효소에 대한 억제제 결합 및 효소로부터의 후속 방출 척도는 주어진 기질 농도에서 50% 효소 활성을 이끄는 억제제 농도를 반영하는 "C50" 값이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일 구체예에서 대상체는 인간이 아니다. 대상체는 예를 들어 인간이 아닌 포유동물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 비롯해 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 것으로 판단되는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 인간 및 수의적 용도를 모두 포괄한다: 예를 들어 용어 "약학적으로 허용가능한"은 수의학적으로 허용가능한 화합물 또는 인간 의학 및 건강 관리에 허용가능한 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 인간의 의학 및 건강 관리는 제외된다.
명세서 및 청구범위를 통해 표현 "알킬"은 특별히 한정하지 않는 한, C1-12 알킬 그룹, 적합하게는 C1-6 알킬 그룹, 예를 들면 C1-4 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 적합한 알킬 그룹은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸), 헥실 (예를 들면 n-헥실), 헵틸 (예를 들면 n-헵틸) 및 옥틸 (예를 들면 n-옥틸)을 포함한다. 예를 들어 표현 "알콕시", "할로알킬" 및 "티오알킬"에서 표현 "알크"는 "알킬"의 정의에 따라 해석되어야 한다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면 n-프로폭시), 부톡시 (예를 들면 n-부톡시), 펜톡시 (예를 들면 n-펜톡시), 헥속시 (예를 들면 n-헥속시), 헵톡시 (예를 들면 n-헵톡시) 및 옥톡시 (예를 들면 n-옥톡시)를 포함한다. 예시적인 티오알킬 그룹은 메틸티오-를 포함한다. 예시적인 할로알킬 그룹은 플루오로알킬, 예를 들면 CF3을 포함한다.
표현 "알케닐"은 특별히 한정하지 않는 한, 임의의 소정 위치에 적어도 하나의 이중결합을 갖고 어떤 삼중 결합도 갖지 않는 C2-12 알케닐 그룹, 적합하게는 C2-6 알케닐 그룹, 예를 들면 C2-4 알케닐 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 1개의 이중결합을 갖는 예시적인 알케닐 그룹은 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 2개의 이중결합을 갖는 예시적인 알케닐 그룹은 펜타디에닐, 예를 들면 (1E, 3E)-펜타디에닐을 포함한다.
표현 "알키닐"은 특별히 한정하지 않는 한, 임의의 소정 위치에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 또한 하나 이상의 이중결합을 갖거나 갖지 않을 수 있는 C2-12 알키닐 그룹, 적합하게는 C2-6 알키닐 그룹, 예를 들면 C2-4 알키닐 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 알키닐 그룹은 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
표현 "알킬렌"은 특별히 한정하지 않는 한, 식 -(CH2)n- (여기서 n은 예를 들면 1-12, 1-6, 2-6 또는 2-5의 정수이다)의 쇄를 나타낸다.
표현 "사이클로알킬"은 특별히 한정하지 않는 한, C3-10 사이클로알킬 그룹 (즉, 3 내지 10개의 환 탄소원자), 더 적합하게는 C3-8 사이클로알킬 그룹, 예를 들면 C3-6 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 가장 적합한 환 탄소원자수는 3 내지 6개이다.
표현 "사이클로알케닐"은 특별히 한정하지 않는 한, C3-10 사이클로알케닐 그룹 (즉, 3 내지 10개의 환 탄소원자), 적합하게는 C5-10 사이클로알케닐 그룹 (즉, 5 내지 10개의 환 탄소원자), 더 적합하게는 C5-8 사이클로알케닐 그룹, 예를 들면 C5-6 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다. 예시적인 사이클로알케닐 그룹은 사이클로프로페닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 가장 적합한 환 탄소원자수는 5 내지 6개이다.
표현 "카보사이클릴"은 특별히 한정하지 않는 한, 모든 환 원자가 탄소이고 3 내지 12개의 환 탄소원자, 적합하게는 3 내지 10개의 탄소원자 및 더 적합하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가지는 임의의 환 시스템을 나타낸다. 카보사이클릴 그룹은 포화 또는 부분 불포화일 수 있으나 방향족 환을 포함하지 않는다. 카보사이클릴 그룹의 예는 모노사이클릭, 비사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템, 특히 모노사이클릭 및 비사이클릭 환 시스템을 포함한다. 기타 카보사이클릴 그룹은 브릿지 환 시스템 (예를 들면 비사이클로[2.2.1]헵테닐)을 포함한다. 카보사이클릴 그룹의 특정 예는 사이클로알킬 그룹이다. 카보사이클릴 그룹의 추가 예는 사이클로알케닐 그룹이다.
표현 "헤테로사이클릴"은 특별히 한정하지 않는 한, 하나 이상 (예를 들면 1, 2 또는 3)의 환 원자가 헤테로원자에 의해 대체된 카보사이클릴 그룹을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 보통 N, S 및 O로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 그룹의 특정 예는 하나 이상 (예를 들면 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 특히 1)의 환 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 사이클로알킬 그룹 (예를 들면 사이클로펜틸 또는 더욱 특히 사이클로헥실)이다. 1개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 피페리딘을 포함하고, 2개의 헤테로 원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴린 및 피페라진을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹의 추가의 특정 예는 하나 이상 (예를 들면 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 특히 1)의 환 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 사이클로알케닐 그룹 (예를 들면 사이클로헥세닐 그룹)이다. 이러한 그룹의 예로는 디하이드로피라닐 (예를 들면 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일-)이 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 의해 다른 분자의 부분 또는 부분들에 연결될 수 있다.
표현 "아릴"은 특별히 한정하지 않는 한, C6-12 아릴 그룹, 적합하게는 C6-10 아릴 그룹, 더 적합하게는 C6-8 아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 적어도 하나의 방향족 환 (예를 들면 1, 2 또는 3개의 환)을 가질 것이다. 다수의 방향족 환을 가지는 아릴 그룹은 1개의 단일 결합에 의해 서로 연결된 방향족 환 및 융합 방향족 환을 포함한다. 1개의 방향족 환을 가지는 전형적인 아릴 그룹의 예는 페닐이다. 2개의 융합 방향족 환을 가지는 전형적인 아릴 그룹의 예는 나프틸이다. 2개의 직접 연결된 방향족 환을 가지는 방향족 그룹의 예는 비페닐이다.
표현 "헤테로아릴"은 특별히 한정하지 않는 한, 하나 이상 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4, 적합하게는 1, 2 또는 3)의 환 원자가 헤테로원자에 의해 대체되고 상기 헤테로원자는 보통 N, S 및 O로부터 선택되는 아릴 잔기, 또는 하나 이상 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4, 적합하게는 1, 2 또는 3) 환 원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 보통 N, S 및 O로부터 선택되는 5-원 방향족 환을 나타낸다. 일부 구체예에서 헤테로아릴 그룹은 질소 이외의 환 헤테로원자를 갖지 않을 것이다. 1개의 헤테로원자를 가지는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5 원 환 (예를 들면 피롤, 푸란, 티오펜); 및 6 원 환 (예를 들면 피리딘, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 가지는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5 원 환 (예를 들면 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 예컨대 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일 이미다졸-4-일); 및 6 원 환 (예를 들면 피리다진, 피리미딘, 피라진)을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 가지는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 가지는 예시적인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 테트라졸을 포함한다. 예시적인 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 인돌 (예를 들면 인돌-6-일), 벤조푸란, 벤즈티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴나졸린 및 퓨린을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자에 의해 분자의 다른 부분 또는 부분들에 연결될 수 있다.
상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 경우에 따라 각각 1가 또는 다가 (즉, 1 초과 원자가를 가지는) 작용 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예를 들면 1, 2 또는 3, 적합하게는 1 또는 2)의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환체 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -알콕시 (예를 들면 OMe), 사이클로알킬, 알케닐옥시-, 알키닐옥시-, 알콕시알킬-, 니트로, 할로겐 (예를 들면 플루오로, 클로로 및 브로모), 시아노, 하이드록실, 옥소, -C(O)-알킬 (예를 들면 COMe), C(O)OH, -C(O)O알킬 (예를 들면 -C(O)OMe), -OC(O)알킬 (예를 들면 -OC(O)Me), -NH2, -NH알킬 (예를 들면 -NHMe), -N(알킬)2 (예를 들면 디메틸아미노-), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬) (예를 들면 -C(O)NHMe), -NHC(O)알킬 (예를 들면 -NHC(O)Me), -C(NH)NH2, 티오알킬 (예를 들면 -티오메틸), -SO2알킬 (예를 들면 SO2Me), -SO알킬 (예를 들면 -SOMe), -SO2사이클로알킬 및 -SO사이클로알킬을 포함한다. 보다 전형적으로, 치환체는 알킬 (예를 들면 Me), 플루오로알킬 (예를 들면 CF3 및 CHF2), 알콕시 (예를 들면 OMe), 할로겐 및 하이드록실로부터 선택될 것이다.
표현 "-알킬아릴"은 특별히 한정하지 않는 한, 알킬렌 부분, 예를 들면 C1- 4알킬렌 부분을 통해 연결된 아릴 잔기를 나타낸다. 이러한 그룹의 예는 벤질: PhCH2-이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl) 및 브롬 (Br)을 포함한다.
용어 "아미노"는 그룹 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 그가 치환하는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹 C=O을 형성하는 산소 원자를 지칭한다.
용어 "-아릴헤테로사이클릴"은 아릴 부분을 통해 연결된 헤테로사이클릴 잔기를 지칭한다.
입체이성체:
청구한 화합물의 모든 가능한 입체이성체가 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 이들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이들은 또한 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
입체이성체의 제조 및 분리:
본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 초래하는 경우, 이들 이성체는 제조용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리할 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조할 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체를 거울상이성체특이적 합성 또는 분할로 제조할 수 있다. 화합물은 표준 기술, 광학적 활성 산, 예를 들면 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성 후 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 의하여 그들 성분의 거울상이성체로 분할할 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할할 수도 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분할할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염:
자유 화합물과 그의 염 또는 용매화물 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 비추어, 화합물이 문맥에서 언급되는 경우는 언제나 상응하는 염, 용매화물 또는 다형체가 의도되나, 단 그 상황에서 이러한 것이 가능하거나 적절하여야 한다.
의약에 사용하기에 적합한 화학식 (I)의 화합물의 염 및 용매화물과 그의 생리학적 기능성 유도체는 카운터 이온 또는 관련 용매가 약학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 카운터 이온 또는 관련 용매를 가지는 염 및 용매화물도 예를 들어, 다른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 용도로서 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기산 또는 염기와 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산 (예를 들어 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카발릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들어, 4 메틸 및 4-메톡시신남산을 포함한 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산 (예를 들어 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들어 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들어 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 과염소산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄설폰산, 파모산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨의 것과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염의 것과 같은 알칼리 토금속염, 및 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 산 부가염 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
다형 결정형:
또한, 화합물의 결정성 형태의 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 이 자체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 상기 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 그의 염을 비롯한 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
전구약물:
본 발명은 추가로 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 목적하는 치료적 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 이 경우, 본 발명의 치료 방법에서, "투여"라는 용어는 청구된 하나 이상의 화합물의 전구약물 변형 형태로 기술된 다양한 질환의 치료를 포함할 것이지만, 상기 유도체는 대상체에 투여 후 생체내에서 상기 특정된 화합물로 전환되어야 한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 설명되었다.
보호 그룹:
본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 예컨대 전적으로 본원에 참고로 인용되는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 통상적인 보호 그룹의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당 분야에서 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 치료적 유효량으로 청구된 화합물을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 청구된 화합물의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 생성물도 포함한다.
생약 제제용 담체 및 첨가제:
혼합물에 첨가될 수 있는 담체는 적합한 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 코팅, 붕해제, 염료 및 착색제를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 필요한 불활성 약학 부형제를 포함한다.
따라서, 액체 경구 제제, 예컨대, 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 위한 적합한 담체 및 첨가제는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 고체 경구 제제, 예컨대, 분말, 캡슐, 젤캡 및 정제를 위한 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
목표로 하는 약물 담체로서의 가용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 서방출을 이루는데 적합한 생분해성 중합체류, 예를 들어, 폴리액틴산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교화 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
적절한 결합제로는 제한없이 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트와 같은 천연 또는 합성 검, 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 들 수 있다.
붕해제로는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
발명의 개요
본 발명에 따라 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112016068445413-pct00001
상기 식에서,
R1은 H; 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1-3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -C(O)O알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 또는 -알킬아릴을 나타내고;
각 R2는 독립적으로 H; 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -NH알킬; -N(알킬)2; 아미노; 하이드록실; 알콕시 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3은 H 또는 알킬을 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
W 및 X는 각각 독립적으로 C=O; C=S; 또는 CH2를 나타내고;
Y는 아릴; 헤테로아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다)을 나타내고;
Z는 임의로 치환된 알킬 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 아릴; 헤테로아릴; -알킬아릴; -알킬헤테로아릴; 임의로 치환된 카보사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -알킬헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다); 또는 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 임의로 치환되고 여기서 임의적인 치환체는 C1- 6알킬, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 포함한다)을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따라 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112016068445413-pct00002
상기 식에서,
R1은 H; 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; -C(O)O알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 또는 -알킬아릴을 나타내고;
각 R2는 독립적으로 H; 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; -알킬아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 각각 C1- 6알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; -NH알킬; -N(알킬)2; 아미노; 하이드록실; 알콕시 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3은 H 또는 알킬을 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
W 및 X는 각각 독립적으로 C=O; C=S; 또는 CH2를 나타내고;
Y는 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 또는 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
Z는 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; 아릴; 헤테로아릴; -알킬아릴; -알킬헤테로아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; -알킬카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); -알킬헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타낸다.
도 1: 화합물 51 및 화합물 110에 의한 포유동물 포큐파인의 활성 억제를 도시하는 막대 그래프.
도 2: MMTV-Wntl 마우스 모델에서 화합물 51의 효능을 나타내는 그래프.
도 3: MMTV-Wntl 마우스 모델에서 화합물 110의 효능 데이타를 나타내는 그래프.
도 4: 화합물 51에 의한 Wnt3a의 팔미토일화 억제를 보여주는 이미지.
도 5 내지 7: 연한천 분석 결과를 나타내는 이미지 및 그래프: 도 5는 화합물 51로 처리된 세포주 AsPC-1에 대한 결과를 나타낸다. 도 6은 화합물 51로 처리된 세포주 HPAF-II에 대한 결과를 나타낸다. 도 7은 화합물 51로 처리된 세포주 CFPAC-1에 대한 결과를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명에 따라 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112016068445413-pct00003
상기 식에서,
R1은 H; 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; -C(O)O알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 또는 -알킬아릴을 나타내고;
각 R2는 독립적으로 H; 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; -알킬아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; -NH알킬; -N(알킬)2; 아미노; 하이드록실; 알콕시 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3은 H 또는 알킬을 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
W 및 X는 각각 독립적으로 C=O; C=S; 또는 CH2를 나타내고;
Y는 아릴; 헤테로아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 또는 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
Z는 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬; 아릴; 헤테로아릴; -알킬아릴; -알킬헤테로아릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 각각 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; -알킬카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); -알킬헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타낸다.
일 구체예에서, 하기 화합물중 어느 하나 이상, 임의로 모두가 화학식 (I)의 범위로부터 제외된다:
Figure 112016068445413-pct00004
Figure 112016068445413-pct00005
Figure 112016068445413-pct00006
Figure 112016068445413-pct00007
변수 Y의 맥락에서, Y는 말단 그룹이 아닌 연결 그룹이기 때문에, 용어 "아릴"은 "아릴렌"을 의미하는 것으로 이해하여 한다 (예를 들어 "페닐"은 "페닐렌"(즉, C6H4)을 의미하는 것으로 이해하여 한다). 다른 Y 환에 대한 용어 (예를 들어: 헤테로아릴)도 마찬가지로 해석되어야 한다. Y가 비치환된 것으로 언급된 경우, 이는 Z 및 NR5 이외의 다른 치환체를 의미하지 않는 것으로 이해하여 한다. Y가 일치환된 것으로 언급된 경우, 이는 Z 및 NR5 이외의 하나의 치환체를 의미하는 것으로 이해하여 한다.
R1이 각각 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내는 경우, 예시적인 치환체는 메톡시, -NH2, -NH메틸 및 -NH(메틸)2를 포함한다. 그 예는 C1-6 알킬 (예를 들면 비치환된 C1- 6알킬), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸 및 에틸, 특히 메틸이다.
R1이 -C(O)O알킬을 나타내는 경우, 그 예는 -C(O)OC1 - 6알킬, 예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OPr 및 -C(O)OiPr을 포함한다. 특정 일례는 -C(O)OMe이다.
R1이 할로알킬을 나타내는 경우, 그 예는 C1- 6할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CHFCH3 및 CF2CH3을 포함한다. 특정 일례는 CF3이다.
R1이 할로알콕시를 나타내는 경우, 그 예는 C1- 6할로알콕시, 예컨대 OCF3을 포함한다.
R2가 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내는 경우, 예시적인 치환체는 메톡시, -NH2, -NH메틸 및 -NH(메틸)2를 포함한다. 그 예는 C1-6 알킬 (예를 들면 비치환된 C1- 6알킬), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸이다.
R2가 -알킬아릴을 나타내는 경우, 그 예는 벤질을 포함한다.
R2가 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), C1- 6알콕시 (예를 들면 메톡시), C1- 6할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸), C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시, 예컨대 트리플루오로메톡시) 및 할로 (예를 들면 플루오로, 예를 들면 클로로)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타내는 경우, 그 예는 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 치환된 예는 메틸에 의해 치환된 사이클로헥실을 포함한다.
R2가 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, Y는 C1-6 알킬 (예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낼 수 있다. 그 예는 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들어 1 또는 2개 (예를 들면 1개)의 치환체 (예를 들면 1개의 메틸 그룹)을 가질 수 있다. 그 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴 및 4,5-디하이드로이속사졸릴이다. 특정 일례는 피롤리디닐을 포함한다.
R2가 -NH알킬을 나타내는 경우, 그 예는 -NHMe, NHEt, NHPr 및 NHiPr, 특히 NHMe를 포함한다.
R2가 -N(알킬)2을 나타내는 경우, 그 예는 -N(Me)2이다.
R2가 알콕시를 나타내는 경우을 나타내는 경우, 그 예는 메톡시 및 에톡시, 특히 메톡시이다.
n이 1을 나타내는 경우, -(CHR2)n-의 예는 -CH2- 및 -CH(CH3)-를 포함한다.
n이 2를 나타내는 경우, -(CHR2)n-의 예는 -CH2-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2- 및 -CH(CH3)-CH(CH3)-를 포함한다. -(CHR2)2- 그룹의 예는 -CH2-CH2-이다.
R3이 알킬을 나타내는 경우, 그 예는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸이다.
R4가 알킬을 나타내는 경우, 그 예는 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸을 포함한다.
R5가 알킬을 나타내는 경우, 그 예는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸이다.
Y가 아릴을 나타내는 경우, 그 예는 임의로 치환된 페닐을 포함한다. 예시적인 치환체는 C1-6 알킬 (예컨대 메틸), C1- 6알콕시 (예컨대 메톡시), 할로 및 C1- 6할로알킬 (예컨대 플루오로메틸, 예를 들면 트리플루오로메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개)의 치환체를 포함한다. 그 예는 비치환된 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 및 트리플루오로메틸페닐을 포함한다. 그의 특정 예는 비치환된 페닐을 포함한다. 특정 예는 또한 메틸페닐, 메톡시페닐, 플루오로페닐을 포함한다. Z 및 NR5는 페닐 환상에서 서로에 대해 1- 및 4- 위치에 있을 수 있다 (즉, Z 및 NR5는 파라 관계를 가진다).
Y가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 그 예는 모노사이클릭 (예를 들면 5 및 6 원) 및 비사이클릭 (예를 들면 9 및 10 원) 헤테로아릴 환, 특히 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 특히 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 또는 2개의 질소 원자 (예를 들면 1 또는 예를 들면 2개) 및 임의로 산소 또는 황 원자를 비롯해 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자 (예를 들면 1 또는 2개, 예를 들면 1개)를 포함할 수 있다. 예시적인 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. Y가 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, Z 및 NR5는 환상에서 비인접 환 원자에 위치할 수 있다. 예시적인 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 피리디닐을 포함한다. 예시적인 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 또한 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. Y가 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, Z 및 NR5는 환상에서 서로에 대해 1- 및 4- 위치에 있을 수 있다 (즉, Z 및 NR5는 파라 관계를 가진다). 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 하나 이상 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 C1- 6알킬 (예컨대 메틸), C1- 6알콕시 (예컨대 메톡시), 할로 (예컨대 플루오로) 및 C1- 6할로알킬 (예컨대 플루오로메틸, 예를 들면 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된다. Y가 비치환된 헤테로아릴인 경우, 그 예는 이속사졸릴 (예를 들면 이속사졸릴-5-일 (여기서 NR5는 5-위치에 있고 Z는 3-위치에 있다) 및 이속사졸릴-3-일 (여기서 NR5는 3-위치에 있고 Z는 5-위치에 있다), 특히 이속사졸-5-일), 옥사디아졸릴, 피리디닐 (예를 들면 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일), 피리다지닐 (예를 들면 피리다진-3-일), 피리미디닐 (예를 들면 피리미딘-3-일), 피라지닐 (예를 들면 피라진-2-일)을 포함한다. Y가 치환된 헤테로아릴인 경우, Y는 예를 들어 메틸 또는 플루오로에 의해 치환될 수 있다. Y가 치환된 헤테로아릴인 경우, 그 예는 메틸피리디닐, 플루오로피리디닐, 메틸피리다지닐, 메틸피라지닐 메틸피리미디닐 및 1-메틸피라졸릴을 포함한다.
Y가 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), C1- 6알콕시 (예를 들면 메톡시), C1- 6할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸), C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시) 및 할로 (예를 들면 플루오로, 예를 들면 클로로)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타내는 경우, Y는 C1- 6알킬에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타낼 수 있다. 그 예는 C1-6알킬 (예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 카보사이클릴의 예는 C3- 8사이클로알킬 (예를 들면 사이클로헥실) 및 C5- 8사이클로알케닐 (예를 들면 사이클로헥세닐)을 포함한다. 카보사이클릴 환은 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개, 예를 들면 1개의 메틸 그룹)에 의해 임의로 치환된다. Y가 카보사이클릴을 나타내는 경우, Y는 C3- 8사이클로알킬, 예컨대 C5- 6사이클로알킬을 나타낼 수 있다. 특정 일례는 사이클로헥실이다. Y가 6-원 카보사이클릴인 경우, Z 및 NR5는 카보사이클릴 환상에서 서로에 대해 1- 및 4- 위치에 있을 수 있다.
Y가 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, Y는 C1-6 알킬 (예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타낼 수 있다. 그 예는 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 비치환되거나 또는 예를 들어 1 또는 2개 (예를 들면 1개의) 치환체 (예를 들면 1개의 메틸 그룹)를 가질 수 있다. 그 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴 및 4,5-디하이드로이속사졸릴을 포함한다. 특정 예는 4,5-디하이드로이속사졸릴 (예를 들면 4,5-디하이드로이속사졸-5-일) 및 피페리디닐 (예를 들면 피페리딘-4-일)을 포함한다. Y가 6-원 헤테로사이클릴인 경우, Z 및 NR5는 헤테로사이클릴 환상에서 서로에 대해 1- 및 4- 위치에 있을 수 있다. Y가 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 일 구체예에서 Z는 -알킬아릴을 나타내지 않는다.
Z가 C1- 6알콕시, NH2, -NHC1 - 3알킬 및 -N(C1- 3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내는 경우, 예시적인 치환체는 메톡시, -NH2, -NH메틸 및 -NH(메틸)2를 포함한다. 그 예는 C1- 6알킬 (예를 들면 비치환된 C1- 6알킬), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실). 예는 또한 C3- 6알킬 (예를 들면 비치환된 C3- 6알킬), 예를 들어 프로필 (예를 들면 n-프로필, 이소프로필), 부틸 (예를 들면 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 펜틸 (예를 들면 n-펜틸) 및 헥실 (예를 들면 n-헥실)을 포함한다. 예시적인 C1-6 알킬 그룹은 메틸 및 tert-부틸이다.
Z가 아릴을 나타내는 경우, 그 예는 임의로 치환된 페닐을 포함한다. 예시적인 치환체는 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 메톡시, 메틸, 할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸), -COOH, -C(O)NMe2, 디메틸아미노 및 -NHC(O)Me로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개)의 치환체를 포함한다. 그 예는 비치환된 페닐을 포함한다. 치환된 예는 플루오로페닐 (예를 들면 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐), 클로로페닐 (예를 들면 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,4-디클로로페닐), 브로모페닐 (예를 들면 2-브로모페닐, 3-브로모페닐 및 4-브로모페닐), 아미노페닐 (예를 들면 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐), 메톡시페닐 (예를 들면 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 및 4-메톡시페닐), 메틸페닐 (예를 들면 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 및 4-메틸페닐), 플루오로메틸페닐 (예를 들면 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐), 카복시페닐 (예를 들면 3-(COOH)-페닐), 3-(C(O)NMe2)-페닐), 3-디메틸아미노페닐 및 3-(NHC(O)Me)-페닐을 포함한다.
Z가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 그 예는 모노사이클릭 (예를 들면 5 및 6 원) 및 비사이클릭 (예를 들면 9 및 10 원) 헤테로아릴 환, 특히 모노사이클릭 환을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 또는 2개의 질소 원자 (예를 들면 1 또는 예를 들면 2개) 및 임의로 산소 또는 황 원자를 비롯해 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자 (예를 들면 1 또는 2개, 예를 들면 1개)를 포함한다. 예시적인 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 예시적인 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 피리디닐을 포함한다. 예시적인 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹은 또한 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 상기 언급한 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 하나 이상 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개)의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 메틸, 플루오로, 클로로, 아미노, 할로메틸 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된다. 비치환된 예는 피리디닐 (예를 들면 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피라지닐 (예를 들면 피라진-2-일), 피리다지닐 (예를 들면 피리다진-3-일), 피리미디닐 (예를 들면 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 옥사졸릴 (예를 들면 옥사졸-2-일 및 옥사졸-5-일), 티아졸릴 (예를 들면 티아졸-2-일 및 티아졸-5-일) 및 피라졸릴 (예를 들면 피라졸-1-일)을 포함한다. 치환된 예는 클로로피리디닐 (예를 들면 4-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일 및 5-클로로피리딘-3-일), 플루오로피리디닐 (예를 들면 4-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일 및 5-플루오로피리딘-3-일), 메틸피리디닐 (예를 들면 2-메틸피리딘-5-일, 6-메틸피리딘-2-일 및 5-메틸피리딘-3-일), 플루오로메틸피리디닐 (예를 들면 5-트리플루오로메틸피리딘-3-일), 아미노피리디닐 (예를 들면 5-아미노피리딘-3-일), 메틸피라지닐 (예를 들면 5-메틸피라진-2-일), 메틸티아졸릴 (예를 들면 2-메틸티아졸-4-일) 및 메틸피라졸릴 (예를 들면 1-메틸피라졸-5-일)을 포함한다.
Z가 -알킬아릴을 나타내는 경우, 그 예는 벤질을 포함한다.
Z가 -알킬헤테로아릴 (예를 들면 -CH2-헤테로아릴)을 나타내는 경우, 그 예는 -알킬피롤릴, -알킬피라졸릴, -알킬이미다졸릴, -알킬옥사졸릴, -알킬이속사졸릴, -알킬티아졸릴, -알킬이소티아졸릴, -알킬옥사디아졸릴, -알킬티아디아졸릴, -알킬피리디닐, -알킬피리다지닐, -알킬피리미디닐 및 -알킬피라지닐을 포함한다.
Z가 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), C1- 6알콕시 (예를 들면 메톡시), C1- 6할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸), C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시) 및 할로 (예를 들면 플루오로, 예를 들면 클로로)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타내는 경우, Z는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴을 나타낼 수 있다. 그 예는 C1-6 알킬 (예컨대 메틸)에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 카보사이클릴의 예는 C3-8사이클로알킬 (예를 들면 사이클로헥실) 및 C5- 8사이클로알케닐 (예를 들면 사이클로헥세닐)을 포함한다. 카보사이클릴 환은 1, 2 또는 3개의 치환체 (예를 들면 1 또는 2개, 특히 1개, 예를 들면 1개의 메틸 그룹)에 의해 임의로 치환된다. Z가 카보사이클릴을 나타내는 경우, Z는 C3- 8사이클로알킬, 예컨대 C5- 6사이클로알킬을 나타낼 수 있다. 특정 일례는 사이클로헥실이다.
Z가 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬,-C(O)NHC1 - 6알킬 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), -C(O)OC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)O메틸), -C(O)C1- 6알킬 (예를 들면 -C(O)메틸),-C(O)NHC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)NH메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 그 예는 비치환된 헤테로사이클릴 및 1 또는 2개의 (예를 들면 1개의) 치환체를 가지는 헤테로사이클릴을 포함한다. 그 예는 1개의 질소 원자 (예컨대 피롤리디닐 및 피페리디닐) 또는 2개의 질소 원자 (예컨대 피페라지닐)를 함유하는 헤테로사이클릴 그룹을 포함한다. 그 예는 또한 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자(예를 들면 모르폴리닐) 또는 1개의 황 원자 (예를 들면 티오모르폴리닐)를 함유하는 헤테로사이클릴 그룹을 포함한다. Z가 치환된 일 구체예에서, 환 질소 원자는 치환된다. 치환된 예는 치환된 피페라지닐, 예컨대 4-치환된 피페라지닐, 예를 들면 4-Boc-피페라지닐, 4-(C(O)Me)-피페라지닐, 4-(C(O)NHEt)피페라지닐 및 4-메틸피페라지닐을 포함한다.
Z가 -알킬카보사이클릴 (예를 들면 -CH2-카보사이클릴) (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), C1- 6할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸), C1- 6알콕시 (예를 들면 메톡시), C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시) 및 할로 (예를 들면 플루오로, 예를 들면 클로로)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 경우, 그 예는 -CH2-사이클로프로필 및 -CH2-사이클로부틸을 포함한다.
Z가 -알킬헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1-6알킬, -C(O)NHC1 - 6알킬 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), -C(O)OC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)O메틸), -C(O)C1- 6알킬 (예를 들면 -C(O)메틸), -C(O)NHC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)NH메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 경우, 그 예는 -CH2-헤테로사이클릴, 예컨대 -CH2-모르폴리닐, -CH2-피페라지닐, -CH2-피페리디닐 및 -CH2-피롤리디닐을 포함한다.
Z가 -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), C1-6알콕시 (예를 들면 메톡시), C1- 6할로알킬 (예를 들면 플루오로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸), C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시) 및 할로 (예를 들면 플루오로, 예를 들면 클로로)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 경우, Z는 페닐카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 환은 비치환되거나, 하나 이상의 C1- 6알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다. 카보사이클릴 환은 모노사이클릭일 수 있다. 예시적인 카보사이클릴 환은 사이클로알킬이다. 그 예는 사이클로프로필페닐- 및 사이클로헥실페닐-을 포함한다.
Z가 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1- 6알킬, -C(O)NHC1 - 6알킬 C1- 6알킬 (예를 들면 메틸), -C(O)OC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)O메틸), -C(O)C1- 6알킬 (예를 들면 -C(O)메틸),-C(O)NHC1 - 6알킬 (예를 들면 -C(O)NH메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 경우, Z는 -페닐헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 환은 모노사이클릭일 수 있고 1 또는 2개 (예를 들면 1개)의 질소 원자를 함유할 수 있다. 그 예는 모르폴리닐페닐-, 피페라지닐페닐-, 피페리디닐페닐-, 피롤리디닐페닐-을 포함한다. 특정 일례는 3-(모르폴린-4-일)페닐-이다.
적합하게는 R1은 H, 메틸, 에틸, -C(O)OMe, CF3 또는 OMe를 나타낸다. 일 구체예에서 R1은 메틸을 나타낸다.
적합하게는 각 R2는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타낸다. 더 적합하게는 R2는 H 또는 메틸을 나타낸다. 일 구체예에서, R2는 H를 나타낸다. 일 구체예에서 R2는 메틸을 나타낸다.
적합하게는 n은 0 또는 1을 나타내고, 예를 들어 n은 1을 나타낸다.
적합하게는 R3은 H 또는 메틸을 나타내고, 예를 들어 R3은 H를 나타낸다.
적합하게는 R4는 H 또는 메틸을 나타내고, 예를 들어 R4는 H를 나타낸다.
적합하게는 R5는 H 또는 메틸을 나타내고, 예를 들어 R5는 H를 나타낸다.
적합하게는 W 및 X는 서로 동일하다.
적합하게는 W 및 X는 각각 C=O를 나타낸다.
적합하게는 Y는 아릴 (예를 들면 페닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들면 1 또는 2개의 질소 원자를 비롯해 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐)을 나타낸다. 일 구체예에서 Y는 페닐을 나타낸다. 일 구체예에서 Y는 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타낸다. 일 구체예에서 Y는 C1-6 알킬, C1- 6알콕시, 할로 및 C1- 6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 일 구체예에서 Y는 비치환된다. 일 구체예에서 Y는 일치환된다. Y가 5-원인 경우, 적합하게는 Z 및 NR5는 환상에서 비인접 환 원자에 위치한다. Y가 6-원인 경우, 적합하게는 Z 및 NR5는 환상에서 서로에 대해 1- 및 4- 위치에 있을 수 있다 (즉, Z 및 NR5는 파라 관계를 가진다).
적합하게는 Z는 아릴 (예를 들면 페닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어 6-원 헤테로아릴 예컨대 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐, 특히 피리디닐; 또는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴)을 나타낸다. 일 구체예에서 Z는 헤테로아릴을 나타낸다. 일 구체예에서 Z는 아릴을 나타낸다. 일 구체예에서, Z는 메틸 또는 에틸을 나타내지 않는다. 일 구체예에서 Z는 비치환된 알킬을 나타내지 않는다.
일 구체예에서 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (IA)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
Figure 112016068445413-pct00008
상기 식에서,
R1은 알킬을 나타내고;
각 R2는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 카보사이클릴, -NH알킬, -N(알킬)2, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 할로를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
W 및 X는 각각 독립적으로 C=O 또는 C=S를 나타내고 (일부 구체예에서, W 및 X는 둘 다 C=O임);
Y는 아릴; 헤테로아릴; C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; 또는 C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
Z는 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시 (예를 들면 플루오로메톡시) C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴; C1- 6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; -아릴카보사이클릴 (여기서 카보사이클릴은 C1- 6알킬, C1-6알콕시, C1- 6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -아릴헤테로사이클릴 (여기서 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, -C(O)OC1 - 6알킬, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)NHC1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 나타낸다.
일 구체예에서, R1은 메틸을 나타내고; R2는 H를 나타내고; n은 1을 나타내고; W 및 X는 각각 C=O를 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H를 나타내고; Y는 이속사졸릴을 나타내고; Z는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, R1은 메틸을 나타내고; R2는 H를 나타내고; n은 1을 나타내고; W 및 X는 각각 C=O를 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H를 나타내고; Y는 페닐을 나타내고; Z는 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, R1은 메틸을 나타내고; R2는 H를 나타내고; n은 1을 나타내고; W 및 X는 각각 C=O를 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H를 나타내고; Y는 피리디닐을 나타내고; Z는 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 피리디닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, R1은 메틸을 나타내고; R2는 H를 나타내고; n은 1을 나타내고; W 및 X는 각각 C=O를 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H를 나타내고; Y는 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 나타내고; 및 Z는 플루오로, 클로로, 메틸, 아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 피리디닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, R2, R4 및 R5는 모두 H이고, n은 1이고, W 및 X는 둘 다 C=O이다.
일 구체예에서 하기 화학식 (I)의 화합물은 제외된다:
Figure 112016068445413-pct00009
일 구체예에서, Z는 트리플루오로알킬에 의해 치환된 페닐이 아니다.
일 구체예에서, Y가 이속사졸릴인 경우, Z는 이속사졸릴 환의 4-위치에 있지 않다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 HEK293-STF3A 세포에 대해 약 10 마이크로몰 미만의 IC50을 가진다.
방법
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 아미드 커플링 반응시키는 것을 포함하는, W 및 X 가 각각 C=O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112016068445413-pct00010
Figure 112016068445413-pct00011
상기 식에서, R1, R2, n, R3, R4, W, X, R5, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응을 위한 예시적인 용매는 클로로포름이다:
Figure 112016068445413-pct00012
Figure 112016068445413-pct00013
상기 식에서, R1, R2, n, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 트리에틸아민 또는 다른 아민 염기 (DBU, DBN 등) 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 다른 이극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행할 수 있다:
Figure 112016068445413-pct00014
Figure 112016068445413-pct00015
상기 식에서, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹, 예컨대 Br, I, 토실레이트 등을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물은 커플링 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 의해 합성할 수 있다. Y가 이속사졸인 경우, 화학식 (III)의 화합물은 대안적으로 상응하는 옥소프로판니트릴로부터 수산화나트륨의 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드과의 반응에 의해 합성할 수 있다. 옥소프로판니트릴은 상응하는 에스테르로부터 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 W 및 X 그룹에서 C=O 그룹을 CH2 그룹으로 전환시키는 것을 포함하는, W 및 X가 각각 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 제조방법을 제공한다. 이러한 전환은 예를 들어, 보란 디메틸설파이드를 사용한 환원에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 W 및 X 그룹에서 C=O 그룹을 C=S 그룹으로 전환시키는 것을 포함하는, W 및 X가 각각 C=S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 보호된 유도체의 제조방법을 제공한다. 이러한 전환은 예를 들어, 라벳손 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
치료상 용도
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 STF3A에 대해 20 마이크로몰 미만, 예를 들면 10 마이크로몰 미만의 IC50을 가질 수 있다. IC50은 5, 2, 1, 0.5, 0.2 또는 0.1 마이크로몰 미만일 수 있다. 이는 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰, 또는 약 0.01 내지 5, 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.1, 0.01 내지 0.05, 0.1 내지 5, 0.1 내지 1, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 10, 0.5 내지 10, 1 내지 10, 5 내지 10, 1 내지 5 또는 0.1 및 0.5, 예를 들면 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 마이크로몰일 수 있다.
본 발명은 WNT 경로 조절에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 WNT 단백질 또는 WNT 수용체를 화학식 (I)의 화합물에 노출하는 것을 포함하는, WNT 활성의 조절방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 WNT 활성을 조절하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 또한 WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명에 의해 WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
상기 언급된 질환 또는 병태는 암, 섬유증, 줄기 세포 및 당뇨성 망막병증, 류마티스 관절염, 건선 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 적절히 선택된다.
암은 높은 WNT 활성이 특징인 암일 수 있다.
질환 또는 병태는 암, 예컨대 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암, 두경부암, 위암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 비소세포 폐암뿐만 아니라, 만성 림프구성 백혈병, 중피종, 악성 흑색종, 췌장 선암, 기저 세포 암종, 골육종, 간세포 암종, 빌름스 종양 또는 수모세포종, 또는 섬유성 질환, 예컨대 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증 또는 신장 섬유증, 또는 퇴행성 질환 또는 당뇨성 망막병증과 같은 대사 질환일 수 있다.
또한, 본 발명은 진단에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물의 제조를 위해, 임의로 다른 상기 언급된 기타 약제의 적어도 하나와 조합된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물이 활성 성분(들)으로서 사용될 수 있다. 활성 성분(들)은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 예를 들어, 분말, 캡슐, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 보통 다른 성분들을 통해, 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 살균수를 포함할 것이다.
주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상술된 효과적인 용량을 전달하는데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서에서 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사액, 좌제, 티스푼풀 등과 같은 단위 투여량 단위 당 약 0.03 mg 내지 100 mg/kg (바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg)을 함유할 것이며, 1일 약 0.1 내지 300 mg/kg (바람직하게는 1일 1 내지 50 mg/kg)의 용량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 병상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 중 어느 하나의 사용이 채용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매달 1회 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사용 데포 제제 (depot preparation)를 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 또는 그의 조합 0.1 내지 약 500 ㎎을 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 다수의 중합 산을 포함한다.
본 발명의 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적절히 착향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 가진 착향 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
약학적 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎; 바람직하게는 약 5 내지 약 50 ㎎의 각 화합물을 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제제를 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 또는 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 비독성의 약학적으로 허용가능한 경구용 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 리포좀 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 라멜라 소포 및 대형 단층 라멜라 소포 및 다중층 라멜라 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한, 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 서방출을 이루는데 적합한 생분해성 중합체류, 예를 들어, 폴리액틴산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교화 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 해당 장애의 치료가 필요할 때는 언제든지 상기 어느 조성물로서 당업계에서 확립된 투약 용법에 따라 투여될 수 았다.
생성물의 1일 투여량은 1일 포유동물당 약 0.01 내지 약 1,000 ㎎의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위하여 바람직하게는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 보통 1일 체중 1㎏ 당 약 0.1 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 범위의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 1일 체중 1㎏ 당 약 1 내지 약 50 ㎎이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적의 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들에 의해 투여량의 조정이 필요할 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은 또한 임의로 적어도 하나의 상기 언급한 다른 약제와 조합된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
조성물은 관련 1일 투여량에 적절한 양의 단위 복용 형태이다.
본 발명의 화합물의 특히 단위 투여량을 비롯한 적합한 투여량은 영국 및 미국 약전, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale Extra Pharmacopoeia (London, Pharmaceutical Press) (예를 들어 31판 341 페이지 및 여기에 인용된 페이지) 또는 상기 언급된 문헌과 같은 참조 텍스트에 기술되거나 언급된 바와 같이, 이들 화합물에 대한 단위 투여량을 비롯한 공지 투여량을 포함한다.
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일 구체예에서, STF3A 세포에 대해 10 마이크로몰 이상의 IC50을 가지는 실시예 1 내지 171로부터 선택되는 화합물은 제외된다.
실시예의 합성:
화합물은 다음 일반적인 합성 반응식에 따라 합성할 수 있다:
W 및 X가 각각 C=O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다:
Figure 112016068445413-pct00041
W 및 X가 각각 CH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다:
Figure 112016068445413-pct00042
W 및 X가 각각 C=S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다:
Figure 112016068445413-pct00043
예를 들어, R1은 메틸을 나타내고, R2는 H를 나타내며, n은 1을 나타내고, W 및 X는 각각 C=O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다:
Figure 112016068445413-pct00044
아민의 합성
일반적인 에스테르화 절차
메탄올 (0.65 M) 중 상응하는 벤조산 (1 당량)의 용액에 농축 황산 (32 M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 10 시간동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 목적 에스테르를 수득하였다.
3-페닐-3-옥소프로판니트릴의 일반적인 형성 절차
테트라하이드로푸란 (0.9 M) 중 상기 제조한 상응하는 에스테르 (1 당량) 및 아세토니트릴 (1 당량)을 테트라하이드로푸란 (0.65M) 중 수소화나트륨 (1.5 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후, 반응 혼합물을 빙냉각수로 퀀칭하고, 농축 염산으로 pH 5 까지 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 진공하에 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
아민의 일반적인 형성
물 (0.7M) 중 상응하는 3-페닐-3-옥소프로판니트릴 (1 당량)의 교반 용액에 수산화나트륨 (2 당량) 수용액 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 수집하고, 건조하여 목적 생성물을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)이속사졸-5-아민의 합성.
단계 1: 메틸 2-클로로벤조에이트의 제조.
Figure 112016068445413-pct00045
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.84-7.82 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). LC-MS: m/z 170.9 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴의 제조.
Figure 112016068445413-pct00046
LC-MS: 178.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(2-클로로페닐)이속사졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.70-7.67 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.52 (brs, 2H). LC-MS: 194.9 [M+H]+.
3-페닐이속사졸-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.73-7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 6.78 (brs, 2H), 5.40 (s, 1H). LC-MS: m/z 161.0 [M+H]+.
3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00049
LC-MS: m/z 195 [M+H]+.
3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00050
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.76-7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (brs, 2H), 5.42 (s, 1H). LC-MS: m/z 194.9 [M+H]+.
3-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-5-아민 (VCW-WNT-168B)의 합성
Figure 112016068445413-pct00051
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.51 (s, 1H). LC-MS: m/z 230 [M+H]+.
3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-아민의 합성.
단계 1: 3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴의 제조.
Figure 112016068445413-pct00052
LC-MS: m/z 162.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.60-7.47 (m, 3H), 7.30-7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (brs, 2H), 5.42 (s, 1H). LC-MS: m/z 177.0 [M+H]+.
3-(o-톨릴)이속사졸-5-아민의 합성.
단계 1: 3-옥소-3-(o-톨릴)프로판니트릴의 제조.
Figure 112016068445413-pct00054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
단계 2: 3-(o-톨릴)이속사졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.39 (s, 3H). LC-MS: m/z 175 [M+H]+.
3-(4-클로로피리딘-2-일)이속사졸-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00056
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.50 (dd, J=4 Hz, 2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H). LC-MS: m/z 196 [M+H]+.
3-(5-클로로피리딘-2-일)이속사졸-5-아민의 합성.
단계 1: 3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조.
Figure 112016068445413-pct00057
[0143] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.81 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H). LC-MS: m/z 182 [M+H]+.
단계 2: 3-(5-클로로피리딘-2-일)이속사졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.70 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.44 (s, 1H). LC-MS: m/z 196 [M+H]+.
3-(5-클로로피리딘-3-일)이속사졸-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.59 (s, 1H). LC-MS: m/z 196 [M+H]+.
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민의 합성.
단계 1: 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴의 제조.
Figure 112016068445413-pct00060
LC-MS: m/z 178.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.81-7.77 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). LC-MS: 208 [M+H]+.
5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00062
에탄올 (0.02 M)　및 물 (0.02 M)의 혼합물중 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴 (1 당량)　및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.2 당량)의 교반 용액을 수산화나트륨 용액을 사용해 pH 8로 조절하고, 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 하이드로클로라이드 용액을 사용해 pH 2로 조절하고, 80 ℃에서 1 시간 더 가열하였다. 실온으로 식히고, pH 10으로 염기화한 후, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.83 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 2H). LC-MS: m/z 195 [M+H]+.
4-(피롤리딘-1-일)아닐의 합성린.
단계 1: 1-(4-니트로페닐)피롤리딘의 제조.
Figure 112016068445413-pct00063
트리에틸아민을 2-프로판올 (0.1 M) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.0 당량) 및 피롤리딘 (1.3 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간동안 환류하에 교반하였다. 출발 물질이 소비되면, 용매를 증발건고하였다; 미정제물을 물로 희석하고; 디클로로메탄으로 추출한 후; 유기층을 합해; 염수로 세척한 뒤; 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 미정제물을 이소프로판올에 용해시키고, 여과하여 순수한 생성물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.05 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.39 (m, 4H), 2.00 - 1.97 (m, 4H). LC-MS: m/z 193 [M+H]+.
단계 2: 4-(피롤리딘-1-일)아닐린의 제조.
Figure 112016068445413-pct00064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 6.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.07 (br s, 4H), 1.90 - 1.87 (m, 4H). LC-MS: m/z 163 [M+H]+.
1-페닐피페리딘-4-아민의 합성
Figure 112016068445413-pct00065
자일렌 (20 mL) 중 클로로벤젠 (1.0 g, 8.92 mmol)의 교반 용액에 4-아미노 피페리딘 (0.93 mL, 8.92 mmol), KOtBu (2.0 g, 17.84 mmol), X-Phos (636 mg, 1.33 mmol) 및 Pd2(dba)3 (816 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다 (10 분간 아르곤으로 탈기). 반응 혼합물을 130 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. TLC는 일부 출발 물질 및 새로운 점의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한 후, 빙냉각수에 부어 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과한 다음, 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS: m/z 175 [M+H]+.
스즈키 커플링
일반적인 스즈키 절차 A
1,4-디옥산 (4 mL) 중 브로모아닐린 유도체 (1.0 당량) 용액을 탈기하였다. 용액에 물 (1 mL) 중 탄산칼륨 (3.0 당량) 및 보론산/피나콜 에스테르를 첨가하였다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 촉매 (0.1 eq) 첨가 전에 10 분간 탈기하였다. 10 분간 더 탈기하고, 18 시간동안 환류하에 가열하였다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 증발건고하였다. 미정제물을 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 제조용 HPLC 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6,.18 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LC-MS: m/z 174 [M+H]+.
5-페닐피라진-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.49 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.53 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
3-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00068
LC-MS: m/z 200 [M+H]+.
4'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00069
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.24 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H). LC-MS: m/z 215 [M+H]+.
6-(3-클로로페닐)피리딘-3-아민의 합성.
단계 1: 2-(3-클로로페닐)-5-니트로피리딘의 제조.
Figure 112016068445413-pct00070
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 9.49 - 9.50 (m, 1H), 8.54 - 8.56 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 - 7.97 (m, 1H), 7.89 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H). LC-MS: m/z 235 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-클로로페닐)피리딘-3-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00071
2:1 에탄올 및 물 (0.1M) 중 2-(3-클로로페닐)-5-니트로피리딘의 용액에 철 분말 (5 당량) 및 아세트산 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주변 대기하에 30 분동안 격렬히 교반하였다. 출발 물질 소비 후, 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기화하고 (pH 8 내지 10), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후 진공하에 농축하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.17 - 8.18 (m, 1H), 7.89 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 7.06 (m, 1H). LC-MS: m/z 205 [M+H]+.
6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00072
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.55 (s, 2H). LC-MS: m/z 189 [M+H]+.
6-(m-톨릴)피리딘-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.01 - 8.00 (m, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). LC-MS: m/z 185 [M+H]+.
5-(3-클로로페닐)피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00074
LC-MS: m/z 205 [M+H]+.
5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00075
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.29 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.6 Hz, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). LC-MS: m/z 189 [M+H]+.
5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00076
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.20 (s, 1H), 8.09 - 8.10 (m, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 6.80 - 6.82 (m, 1H).
3-메틸-5-페닐피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00077
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.11 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: m/z 185 [M+H]+.
5-(m-톨릴)피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00078
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS: m/z 185 [M+H]+.
6-(3-클로로페닐)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00079
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H). LC-MS: m/z 206 [M+H]+.
6-(3-플루오로페닐)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.86-7.76 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.85 (d, J= 9.6Hz, 1H), 6.55 (s, 2H). LC-MS: m/z 190 [M+H]+.
6-(m-톨릴)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). LC-MS: m/z 186 [M+H]+.
6-(5-메틸피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: m/z 187 [M+H]+.
6-(6-메틸피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00083
LC-MS: m/z 187[M+H]+.
5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00084
LC-MS: m/z 190 [M + H]+.
6'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00085
LC-MS: m/z 186 [M+H]+.
5'-클로로-[3,3'-비피리딘]-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00086
LC-MS: m/z 206 [M+H]+.
5'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00087
LC-MS: m/z 190 [M+H]+.
5-(m-톨릴)피라진-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). LC-MS: m/z 186 [M + H]+.
일반적인 스즈키 절차 B
디옥산 (0.02 M) 및 물 (0.05 M) 중 아릴 할라이드 (1 당량), 보론산 (1.1 당량) 및 탄산나트륨 (2 당량)의 교반 용액을 질소로 10 분간 탈기하였다. 비스(사이클로펜틸디페닐포스판)디클로로메탄 팔라듐 클로라이드 철 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 16 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을　식히고, Celite®를 통해 여과하였다. 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-(피리다진-3-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.01-9.00 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
4-(피리미딘-2-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.72 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
4-(피리미딘-5-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.00 (m, 3H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
5-페닐피리미딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.56 (s, 2H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
[3,3'-비피리딘]-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.15 (s, 2H). LC-MS: m/z 172 [M+H]+.
6-(피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.14 - 9.13 (m, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.71 (bs, 1H). LC-MS: m/z 173 [M+H]+.
2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00095
LC-MS: m/z 184 [M+H]+.
3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00096
LC-MS: m/z 184 [M+H]+.
2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00097
LC-MS: m/z 188 [M+H]+.
3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H). LC-MS: m/z 188 [M+H]+.
3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.29 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H).
4-(피라진-2-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00100
MS (ESI) m/z 172 [M+H]+.
2-플루오로비페닐-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00101
MS (ESI) m/z 188 [M+H]+.
4'-플루오로비페닐-4-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00102
MS (ESI) m/z 188 [M+H]+.
5-메틸-6-페닐피리딘-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00103
MS (ESI) m/z 185 [M+H]+.
4-메틸-5-페닐피리딘-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00104
MS (ESI) m/z 186 [M+H]+.
5-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00105
MS (ESI) m/z 190 [M+H]+.
6-(4-클로로페닐)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00106
LC-MS: m/z 206 [M+H]+.
6-(5-클로로피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 합성.
단계-1: 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조.
Figure 112016068445413-pct00107
1,4-디옥산 (0.2 M) 중 3-브로모-5-클로로피리딘 (1 당량), 비스(피나콜레이토) 디보란 (1.2 당량), 아세트산칼륨 (3 당량)의 교반 용액을 아르곤으로 20 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.05 당량)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 후처리 물질을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계-2: 6-(5-클로로피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00108
LC-MS: m/z 207 [M+H]+.
5-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.71 (s, 1H), 8.60-8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.36 (brs, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: 187.0 [M+H]+
5'-메틸-2,3'-비피리딘-5-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00110
LC-MS: m/z 186 [M+H]+.
5'-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.58 (s, 1H), 8.30 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.74 (dd, J=9.2 Hz, J=2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). LC-MS: m/z 186 [M+H]+.
4-메틸-3,3'-비피리딘-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00112
LC-MS: m/z 186 [M+H]+.
6'-메틸-3,3'-비피리딘-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00113
MS (ESI) m/z 186 [M+H]+.
5-(6-메틸피리딘-3-일)피라진-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00114
MS (ESI) m/z 187 [M+H]+.
4-(피라진-2-일)아닐린의 합성.
Figure 112016068445413-pct00115
MS (ESI) m/z 172 [M+H]+.
디 tert-부틸 (6'-아미노-[3,3'-비피리딘]-5-일)카바메이트의 합성.
Figure 112016068445413-pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (bs, 2H), 1.39 (s, 18H); MS (ESI) m/z 387.30 [M+H]+.
5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.67 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 173.0 [M+H]+.
4,5'-디메틸-3,3'-비피리딘-6-아민의 합성.
Figure 112016068445413-pct00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.11 (s, 1H); MS (ESI) m/z 200.0 [M+H]+.
5-(5-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-아민의 합성.
단계 1: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조.
Figure 112016068445413-pct00119
1,4-디옥산 (0.4 M) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘 (1 당량), 비스(피나콜레이토) 디보란 (1.1 당량), KOAc (2 당량)의 교반 용액을 아르곤으로 20 분동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.1 당량)을 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 후처리 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI) m/z 224 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.01 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H); MS (ESI) m/z 191.17 [M+H]+.
산-중간체에 대한 절차:
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 합성.
단계 1: 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조.
Figure 112016068445413-pct00121
1,4-디옥산 (0.5 M) 중 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1 당량)의 교반 용액에 TEA (5 당량)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 1,3-디브로모프로판 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 중간체를 수득하였다.
단계 2: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00122
클로로포름 (0.5 M) 중 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 교반 용액에 숙신산 무수물 (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 완료 후, 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척한 후, 건조하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.11 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.02-3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.
4-(6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 합성
Figure 112016068445413-pct00123
클로로포름 (0.4 M) 중 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 용액에 숙신산 무수물 (1.3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 클로로포름으로 세척한 후, 건조하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.14 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.12-4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.80-2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H). LC-MS (ESI): MS m/z 224.0 [M+H]+.
4-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)부탄산의 합성
단계 1: 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
Figure 112016068445413-pct00124
1,4-디옥산 (0.2 M) 중 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (1 당량)의 용액을 0 ℃에서 1,3-디브로모프로판 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 12 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 여과한 후, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): 12.25 (brs, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.03-4.00 (t, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H). LC-MS: MS m/z 192 [M+H]+.
단계 2: 4-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00125
CHCl3 (0.15 M) 중 화합물 2-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 용액에 숙신산 무수물 (2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생긴 반응 혼합물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 12.20 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (brs, 2H). LC-MS: MS m/z 290 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 합성
Figure 112016068445413-pct00126
단계 1: 2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트의 제조
디클로로메탄 (0.45 M) 중 2-메틸프로판-1,3-디올 (1 당량)의 교반 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 (2.8 당량)를 트리에틸아민 (2.8 당량)을 사용하여 16 시간동안 0 ℃ ~ 실온에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 중간체를 수득하였다.
Figure 112016068445413-pct00127
단계 2: 2,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
1,4-디옥산 (0.5 M) 중 2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트 (1.2 당량)의 교반 용액에 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다.
Figure 112016068445413-pct00128
단계 3: 4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 제조
클로로포름 (0.15 M) 중 2,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 교반 용액에 숙신산 무수물 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.08 (s, 1H), 6.35 (brs, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.99 ( brs, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.35 (brs, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.74-2.70 (brs, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.25 (brs, 1H), 2.08 (brs, 3H), 1.04-1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 252.07 [M+H]+.
에틸 2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트의 합성
Figure 112016068445413-pct00129
단계 1: 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
1,4-디옥산 (0.1 M) 중 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (5 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 1,3-디브로모프로판 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 중간체를 수득하였다.
Figure 112016068445413-pct00130
단계 2: 2-브로모-1-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)에타논의 제조
디클로로메탄 (0.6 M) 중 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 교반 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (2 당량)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척한 후, 건조하여 중간체를 수득하였다.
Figure 112016068445413-pct00131
단계 3: 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트의 제조
DMSO (0.5 M) 중 NaH (광유중 60% 현탁액) (1.2 당량)의 교반 용액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물에 2-브로모-1-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)에타논 (1 당량)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉각수로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다. LC-MS: m/z 402 [M+H]+.
Figure 112016068445413-pct00132
단계 4: 에틸 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-2-메틸렌-4-옥소부타노에이트의 제조
THF (0.4 M) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트 (1 당량)의 교반 용액에 수성 K2CO3 (1.5 당량, 2 M)에 이어 aq. HCHO (20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 278 [M+H]+.
Figure 112016068445413-pct00133
단계 5: 에틸 2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트의 제조
에탄올 (0.1 M) 중 에틸 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-2-메틸렌-4-옥소부타노에이트 (1 당량)의 용액에 메탄올중 10% Pd/C (10% w/w) 슬러리를 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간동안 H2 (50 psi) 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 6.33 (brs, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.99-3.81 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.08 (brs, 5H), 1.19-1.13 (m, 6H). MS (ESI) m/z 280 [M+H]+.
아미드 커플링 반응을 위한 일반적인 절차:
아미드 커플링 방법 A:
피리딘 (0.1 M) 중 각각의 아민 (1 당량) 및 산-중간체 (1.1 당량)의 용액을 질소하에 0 ℃로 냉각하고, POCl3 (3 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45 분동안 교반하였다. 출발 물질 소비 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 화합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(3-메틸이속사졸-5-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 1의 합성
Figure 112016068445413-pct00134
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 6.15 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.91 - 3.94 (m, 2H), 2.96 - 2.98 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (bs, 2H), 2.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 318 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(3-페닐이속사졸-5-일)부탄아미드, 화합물 2의 합성
Figure 112016068445413-pct00135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.80 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.73-2.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.07-2.05 (m, 5H). LC-MS: 380.2 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 3의 합성
Figure 112016068445413-pct00136
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.66 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.70 (brs, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.86 (brs, 5H). LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-페닐이속사졸-5-일)부탄아미드, 화합물 4의 합성
Figure 112016068445413-pct00137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.99 (s, 1H), 7.58-7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.35 (brs, 1H), 4.00-3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.07 (brs, 5H). LC-MS: MS m/z 380 [M+H]+.
N-(3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 5의 합성
Figure 112016068445413-pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.83 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.02-4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.73-2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05-2.03 (m, 5H). LC-MS: 414.2 [M+H]+
N-(3-(2-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 6의 합성
Figure 112016068445413-pct00139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.89 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.72-2.70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 5H). LC-MS: 414.15 [M+H]+.
N-(3-(3,4-디클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 7의 합성
Figure 112016068445413-pct00140
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.84 (br s, 1H), 8.10 (d, J=2 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 449 [M+H]+.
N-(3-(3-플루오로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 8의 합성
Figure 112016068445413-pct00141
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.84 (s, 1H), 7.71-7.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57-7.52 (q, J = 8.4 Hz 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.88-2.85 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.73-2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 5H).LC-MS: 398.2 [M+H]+.
N-[3-(3-브로모페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 9의 합성
Figure 112016068445413-pct00142
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 5H). LC-MS: m/z 459 [M+H]+.
N-[3-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 10의 합성
Figure 112016068445413-pct00143
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) 7.40-7.33 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.82 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 5H). LC-MS: m/z 410 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-N-[3-(3-메틸페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-옥소부탄아미드, 화합물 11의 합성
Figure 112016068445413-pct00144
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) 7.61-7.56 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.10 (t, J=Hz, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.82 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 5H). LC-MS: m/z 394 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(3-(o-톨릴)이속사졸-5-일)부탄아미드, 화합물 12의 합성
Figure 112016068445413-pct00145
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.79 (br s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 394 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-5-일}부탄아미드, 화합물 13의 합성
Figure 112016068445413-pct00146
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 9.34-9.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.6Hz, 1H)), 7.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 5H). LC-MS: m/z 448 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)부탄아미드, 화합물 14의 합성
Figure 112016068445413-pct00147
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) 7.78 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 4H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.96 (m, 2H), 2.98 - 3.00 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 457 [M+H]+.
N-[3-(4-아미노페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 15의 합성
단계 1: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(4-니트로페닐)이속사졸-3-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.90 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H),6.85 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 425 [M+H]+.
단계 2: N-[3-(4-아미노페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00149
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-N-[3-(4-니트로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-4-옥소부탄아미드 (1 당량), 염화암모늄 (4 당량), 및 철 (2 당량)을　에탄올 (0.02 M)　및 물 (0.08 M)의 용액에 첨가하고, 40 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.61 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 395 [M+H]+.
N-(3-(4-클로로피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 16의 합성
Figure 112016068445413-pct00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.90 (br s, 1H), 8.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=4.0 Hz, 2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 415 [M+H]+.
N-(3-(5-클로로피리딘-2-일)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 17의 합성
Figure 112016068445413-pct00151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.88 (br s, 1H), 8.76 (d, J=2 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.91 (t, J=6 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 415 [M+H]+.
N-[3-(5-클로로피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-5-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 18의 합성
Figure 112016068445413-pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.83 (br s, 1H), 9.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.92-2.91 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 415 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(3-(피리딘-3-일)이속사졸-5-일)부탄아미드, 화합물 19의 합성
Figure 112016068445413-pct00153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.85 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 - 8.67 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.91 - 2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 381 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-[3-(피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-5-일]부탄아미드, 화합물 20의 합성
Figure 112016068445413-pct00154
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): 8.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 5H). LC-MS: m/z 381 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 21의 합성
Figure 112016068445413-pct00155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.92-288 (m, 2H), 2.70-2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 5H). LC-MS: 427.1 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 22의 합성
Figure 112016068445413-pct00156
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.05 (1H, t), 7.93-7.95 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.40 (1H, t), 4.17 (2H, t), 3.66 (2H, bs), 3.07(4H, m), 2.18(5H, m). LC-MS: m/z 415.1 [M+H]+.
N-[5-(3-클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 23의 합성
Figure 112016068445413-pct00157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 　7.57-7.56 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.09 (s, 5H). LC-MS: m/z 414 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-4-옥소부탄아미드, 화합물 24의 합성
Figure 112016068445413-pct00158
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.04 - 4.01 (t, J=6 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.88 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 380 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-4-옥소부탄아미드, 화합물 25의 합성
Figure 112016068445413-pct00159
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.25 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 3H), 7.73 - 7.70 (m, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 396 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(티아졸-2-일)피리딘-2-일)부탄아미드, 화합물 26의 합성
Figure 112016068445413-pct00160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.87 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 7.88 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.55 (br s, 0.5H), 5.81 (br s, 0.5H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 5H). LC-MS: m/z 397 [M+H]+.
N-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 27의 합성
Figure 112016068445413-pct00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.17 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 3H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 379 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-4-옥소부탄아미드, 화합물 28의 합성
Figure 112016068445413-pct00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.08 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 )s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.31 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 410 [M+H]+.
N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 29의 합성
Figure 112016068445413-pct00163
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.17 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 3H), 6.34 (d, J=2 Hz, 2H), 4.02 (t, J=6 Hz, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 393 [M+H] +.
N-(4-(tert-부틸)페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 30의 합성
Figure 112016068445413-pct00164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.90 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.07 (br s, 5H), 1.25 (s, 9H). LC-MS: m/z 369 [M+H] +.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)부탄아미드, 화합물 31의 합성
Figure 112016068445413-pct00165
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.95 (bs, 2H), 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 2.02 - 2.00 (m, 4H). LC-MS: m/z 382 [M+H] +.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-4-옥소부탄아미드, 화합물 32의 합성
Figure 112016068445413-pct00166
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.65 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 5H), 2.07 (s, 5H). LC-MS: m/z 411 [M+H] +.
N-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 33의 합성
Figure 112016068445413-pct00167
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.09 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 389 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피리딘-2-일)페닐)부탄아미드, 화합물 34의 합성
Figure 112016068445413-pct00168
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.15 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (br s, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 390 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)부탄아미드, 화합물 35의 합성
Figure 112016068445413-pct00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J=9.2 Hz, 4H) 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (br s, 2H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 390 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)부탄아미드, 화합물 36의 합성
Figure 112016068445413-pct00170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.20 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.76 (q, J=8.8 Hz, 4H), 7.68 (d, J=6 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.10 - 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.91 - 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 390 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-[4-(피리다진-3-일)페닐]부탄아미드, 화합물 37의 합성
Figure 112016068445413-pct00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.24 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피리미딘-4-일)페닐)부탄아미드, 화합물 38의 합성
Figure 112016068445413-pct00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.29 (s, 1H), 9.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-[4-(피리미딘-5-일)페닐]부탄아미드, 화합물 39의 합성
Figure 112016068445413-pct00173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.20 (s, 1H), 9.13-9.11 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 4H), 6.34 (br s, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.8 Hz, 2H), 　2.08 (br s, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-[4-(피리미딘-2-일)페닐]부탄아미드, 화합물 40의 합성
Figure 112016068445413-pct00174
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): 8.82 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.82 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.24-2.20 (m, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
N-([2,3'-비피리딘]-6'-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 41의 합성
Figure 112016068445413-pct00175
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 10.72 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.91 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 6.34 (1H, bs), 4.02 (2H, t), 3.86 (2H, bs), 2.89(2H, t), 2.74 (2H, t), 2.08(5H, m). LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피라진-2-일)페닐)부탄아미드, 화합물 42의 합성
Figure 112016068445413-pct00176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.24 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 391 [M+H] +.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-페닐피리딘-3-일)부탄아미드, 화합물 43의 합성
Figure 112016068445413-pct00177
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.66 (1H, s), 8.52 (1H, bs), 8.23 (1H, bs), 8.10 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 4.17 (2H, t), 3.90 (2H, bs), 2.98 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.23 (5H, m). LC-MS: m/z 390.1 [M+H] +.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-페닐피리딘-2-일)부탄아미드, 화합물 44의 합성
Figure 112016068445413-pct00178
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 8.66 (1H, s), 8.52 (1H, bs), 8.23 (1H, bs), 8.10 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 4.17 (2H, t), 3.90 (2H, bs), 2.98 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.23 (5H, m). LC-MS: m/z 390.1 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-페닐피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 45의 합성
Figure 112016068445413-pct00179
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.25 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 6.33 (1H, bs), 4.02 (2H, t), 3.86 (2H, bs), 2.91(2H, t), 2.80 (2H, t), 2.08(5H, m). LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-(5-페닐피리미딘-2-일)부탄아미드, 화합물 46의 합성
Figure 112016068445413-pct00180
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (s, 4H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-페닐피라진-2-일)부탄아미드, 화합물 47의 합성
Figure 112016068445413-pct00181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.93 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 6.34 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
N-([2,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 48의 합성
Figure 112016068445413-pct00182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소-N-[5-(피리딘-3-일)피리딘-2-일]부탄아미드, 화합물 49의 합성
Figure 112016068445413-pct00183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.68 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 391 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)부탄아미드, 화합물 50의 합성
Figure 112016068445413-pct00184
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz ), 8.94 (1H, s), 8.63 (1H,t), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45 (1H, s), 8.33 (2H, m), 4.16 (2H, t), 3.94 (2H, bs), 2.97 (2H, m), 2.87 (2H, t), 2.23 (4H, m), 1.25 (3H, s). LC-MS: m/z 392.1 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(피리딘-3-일)피라진-2-일)부탄아미드, 화합물 52의 합성
Figure 112016068445413-pct00185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.65 - 8.64 (m, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 392 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 53의 합성
Figure 112016068445413-pct00186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.38 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 5H). LC-MS: m/z 403 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 54의 합성
Figure 112016068445413-pct00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.99 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 403 [M+H]+.
N-(3-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 55의 합성
Figure 112016068445413-pct00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.22 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-(2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 56의 합성
Figure 112016068445413-pct00189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.10 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-(2-플루오로비페닐-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 57의 합성
Figure 112016068445413-pct00190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.31 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 58의 합성
Figure 112016068445413-pct00191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.08 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 6H), 6.35 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 5H). LC-MS: m/z 403 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(3'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 59의 합성
Figure 112016068445413-pct00192
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.09 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 403 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 60의 합성
Figure 112016068445413-pct00193
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.07 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 403 [M+H]+.
N-(2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 61의 합성
Figure 112016068445413-pct00194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.05 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=4.2 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 62의 합성
Figure 112016068445413-pct00195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.10 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 6H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 5H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 63의 합성
Figure 112016068445413-pct00196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.05 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 65의 합성
Figure 112016068445413-pct00197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.13 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.35 (br, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (br, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (br, 5H). LC-MS: m/z 407 [M+H]+.
N-(4'-플루오로비페닐-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 66의 합성
Figure 112016068445413-pct00198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.10 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
4'-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산, 화합물 67의 합성
Figure 112016068445413-pct00199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.56 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 433 [M+H]+.
N-(2'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 69의 합성
단계 1: N-(4-브로모페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00200
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.13 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 392 [M+H]+.
단계 2: N-(2'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00201
목적 생성물을 일반적인 스즈키 절차 A를 이용해 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.06 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.61 (t, J=7.2 Hz, 1H) 6.35 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
N-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 70의 합성
단계 1: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 5H), 6.35 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 434 [M+H]+.
단계 2: N-(3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00203
4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-N-[4-(3-니트로페닐)페닐]-4-옥소부탄아미드 (1 당량), 염화암모늄 (4 당량), 및 철 (2 당량)을　에탄올 (0.02 M)　및 물(0.08 M)의 용액에 첨가하고, 40 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.05 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 　6.34 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
N-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 71의 합성
단계 1: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00204
MS: m/z 434 [M+H]+.
단계 2: N-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00205
목적 생성물을 화합물 70과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.97 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.70-5.60 (br s, 2H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
N-(3'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 72의 합성
Figure 112016068445413-pct00206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.03(s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 432 [M+H]+.
N-(3'-아세트아미도-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 74의 합성
Figure 112016068445413-pct00207
N-[4-(3-아미노페닐)페닐]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드(1 당량)를 0 ℃에서 디클로로메탄(0.02 M)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1 당량)에 이어 아세틸 클로라이드(1.05 당량)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이어 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.09 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 8H). LC-MS: m/z 446 [M+H]+.
N-(4-사이클로헥실페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 75의 합성
Figure 112016068445413-pct00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.88 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (bs, 5H), 1.76 - 1.67 (m, 5H), 1.41 - 1.19 (m, 5H). LC-MS: m/z 395 [M+H]+.
tert-부틸 4-(4-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트, 화합물 76의 합성
Figure 112016068445413-pct00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.77 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 4H), 3.02 - 2.99 (m, 4H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H), 1.42 (s, 9H). LC-MS: m/z 497 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)부탄아미드, 화합물 77의 합성
Figure 112016068445413-pct00210
디옥산 중 4M HCl (15 당량) 을 boc-보호된 아민 (1 당량)에 첨가하고, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 추출한 뒤, 유기층을 합해 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축 건고하였다. 미정제물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 정제하고 동결건조하여 순수한 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.73 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 4H), 2.84 - 2.81 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 397 [M+H]+.
N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 78의 합성
Figure 112016068445413-pct00211
건조 테트라하이드로푸란중 화합물 77 (1.0 당량)의 용액을 테트라하이드로푸란중 산 클로라이드 (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.2 당량)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 계속 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공중에서 증발건고하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 미정제물을, DCM/메탄올/헥산으로 고체를 연마하여 정제하여 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.77 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.30 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 4H), 3.08 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.59 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08 (bs, 5H), 2.03 (s, 3H). LC-MS: m/z 439 [M+H]+.
N-에틸-4-(6-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카복사미드, 화합물 79의 합성
Figure 112016068445413-pct00212
단계 1: tert-부틸 4-(6-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
LC-MS: m/z 498 [M+H]+.
Figure 112016068445413-pct00213
단계 2: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)부탄아미드의 제조
디클로로메탄 (0.04M) 중 tert-부틸 4-(6-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1 당량)의 교반 용액에 TFA (5 당량)를 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 중간체를 수득하였다.
LC-MS: m/z 398 [M+H]+.
Figure 112016068445413-pct00214
단계 3: N-에틸-4-(6-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카복사미드의 제조
THF (0.015 M) 중 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)부탄아미드 (1 당량)의 교반 용액에 에틸이소시아네이트 (4.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조용 TLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.39 (dd, J = 2.7 Hz, 9.3 Hz, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.32 (brs, 1H), 4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.39-3.41 (m, 4H), 3.05-3.07 (m, 6H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.07 (brs, 5H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-페닐사이클로헥실)부탄아미드, 화합물 80의 합성
Figure 112016068445413-pct00215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.08 (m, 5H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 395 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-4-옥소부탄아미드, 화합물 82의 합성
Figure 112016068445413-pct00216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.90 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 2.88 - 2.86 (m, 5H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H). LC-MS: m/z 410 [M+H]+.
N-(6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 83의 합성
Figure 112016068445413-pct00217
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.80 - 8.81 (m, 1H), 8.18 - 8.20 (m, 1H), 7.97 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.96 (m, 2H), 2.99 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 424 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(m-톨릴)피리딘-3-일)부탄아미드, 화합물 85의 합성
Figure 112016068445413-pct00218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.31 (s, 1H), 8.81 - 8.80 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-메틸-6-페닐피리딘-3-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 86의 합성
Figure 112016068445413-pct00219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.24 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 404 [M+H]+.
N-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 87의 합성
Figure 112016068445413-pct00220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.33 (s, 1H), 8.81 - 8.80 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, 8.8 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 408 [M+H]+.
N-(6-(3-플루오로페닐)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 88의 합성
Figure 112016068445413-pct00221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.67 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),8.13-8.10 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 424 [M+H]+.
N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 89의 합성
Figure 112016068445413-pct00222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.67 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 408 [M+H]+.
N-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 90의 합성
Figure 112016068445413-pct00223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.62 (s, 1H), 8.62 - 8.63 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.85 - 3.87 (m, 2H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (bs, 2H), 2.08 (s, 3H). LC-MS: m/z 408 [M+H]+.
N-(3-메틸-5-페닐피리딘-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 91의 합성
Figure 112016068445413-pct00224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
N-(4-메틸-5-페닐피리딘-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 92의 합성
Figure 112016068445413-pct00225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.55 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 404.1 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(m-톨릴)피리딘-2-일)부탄아미드, 화합물 93의 합성
Figure 112016068445413-pct00226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.63 (s, 1H), 8.63 - 8.622 (m, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 404 [M+H]+.
N-(5-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 94의 합성
Figure 112016068445413-pct00227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.72 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.84 (td, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
N-(4-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 95의 합성
Figure 112016068445413-pct00228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.75 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70-8.67 (dd, J = 5.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.48-8.46 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.04-4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (brs, 2H), 2.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 (brs, 5H). MS (ESI) m/z 409.11 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6-메틸-[2,3'-비피리딘]-6'-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 96의 합성
Figure 112016068445413-pct00229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.71 (s, 1H), 9.01 - 9.00 (m, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.17 - 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.86 (br, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08 (br, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
N-(6-(3-클로로페닐)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 97의 합성
Figure 112016068445413-pct00230
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.50 - 8.53 (m, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 7.94 - 7.95 (m, 1H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 3.00 - 3.02 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.22 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 425 [M+H] +.
N-[6-(4-클로로페닐)피리다진-3-일]-4-{2-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일}-4-옥소부탄아미드, 화합물 100의 합성
Figure 112016068445413-pct00231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.29 (s, 1H), 8.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.07 (s, 5H). LC-MS: m/z 426 [M+H]+.
N-(6-(4-플루오로페닐)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 101의 합성
Figure 112016068445413-pct00232
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 9.17 (1H, bs), 8.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (2H, t), 4.16 (2H, t), 3.94 (2H, bs), 2.96-3.06(4H, m), 2.23 (5H, m). LC-MS: m/z 409.2 [M+H]+.
N-(6-(5-클로로피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 102 의 합성
Figure 112016068445413-pct00233
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.36 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (q, J = 9.2 Hz, 17.1 Hz, 2H), 6.35 (br s, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 2.91 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.08 (br s, 5H). MS (ESI) m/z 426.24 [M+H]+.
N-(5'-클로로-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 108의 합성
Figure 112016068445413-pct00234
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 9.02 (1H, bs), 8.68 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29-8.32 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (2H, t), 3.94 (2H, bs), 2.97 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.24 (5H, m). LC-MS: m/z 425.1 [M+H]+.
N-(5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 109의 합성
Figure 112016068445413-pct00235
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 409 [M+H]+.
N-(3-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 111의 합성
Figure 112016068445413-pct00236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.68 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.30-8.15 (m, 2H), 7.55-7.50 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
N-(5'-아미노-2,3'-비피리딘-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 112의 합성
Figure 112016068445413-pct00237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.38 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 113의 합성
Figure 112016068445413-pct00238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.36 (s, 1H), 9.08 - 9.07 (m, 1H), 8.83 - 8.82 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
N-(5'-클로로-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 114의 합성
Figure 112016068445413-pct00239
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.73 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 425 [M+H]+.
N-(5'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 115의 합성
Figure 112016068445413-pct00240
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.73 (s, 1H), 8.86 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 3H), 6.30 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 409 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 116의 합성
Figure 112016068445413-pct00241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.68 (s, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.90 - 2.87(m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)부탄아미드, 화합물 117의 합성
단계 1: Boc-보호된 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.71 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.44 - 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 3H), 6.36 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H), 1.40 (s, 18H). LC-MS: m/z 606 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00243
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.64 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.05 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5'-(트리플루오로메틸)-[3,3'-비피리딘]-6-일)부탄아미드, 화합물 118의 합성
Figure 112016068445413-pct00244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.77 (s, 1H), 9.27 - 9.26 (m, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.85 - 8.84 (m, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.74 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 459 [M+H]+.
N-(4-메틸-3,3'-비피리딘-6-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 119의 합성
Figure 112016068445413-pct00245
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.56 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 5H); MS (ESI) m/z 405.39 [M+H]+.
N-(4,5'-디메틸-3,3'-비피리딘-6-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 120의 합성
Figure 112016068445413-pct00246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
N-(6'-메틸-3,3'-비피리딘-6-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 121의 합성
Figure 112016068445413-pct00247
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.08-7.98 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.96 (bs, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
N-(5-(5-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 122의 합성
Figure 112016068445413-pct00248
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.06 (s, 1H), 9.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.18 (t, J=1.6 Hz, 1H), 9.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
N-(5-(3-플루오로페닐)피라진-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 123의 합성
Figure 112016068445413-pct00249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.98 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.07 (s. 3H). LC-MS: m/z 409 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(5-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 124의 합성
Figure 112016068445413-pct00250
[0121] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.98 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.50 - 2.75 (m, 2H), 2.39 (bs, 3H), 2.08 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 404.10 [M +H]+.
N-(6-메틸-5-(피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 125의 합성
Figure 112016068445413-pct00251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 - 8.82 (m, 1H), 8.65 - 8.63 (m, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 z, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(m-톨릴)피라진-2-일)부탄아미드, 화합물 126의 합성
Figure 112016068445413-pct00252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.91 (s, 1H), 9.35 (s, 1H),8.97 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(6-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 127의 합성
Figure 112016068445413-pct00253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.97 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(6-메틸피라진-2-일)피리딘-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 128의 합성
Figure 112016068445413-pct00254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.79 (s, 1H), 9.08 - 9.06 (m, 2H), 8.51 (bs, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(4-(피라진-2-일)페닐)부탄아미드, 화합물 129의 합성
Figure 112016068445413-pct00255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.24 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-N-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 130의 합성
Figure 112016068445413-pct00256
단계 1: N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.66 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.13 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.70 (brs, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.86 (brs, 5H). LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+.
단계 2: N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-N-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00257
건조 테트라하이드로푸란중 N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드 (1 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (3 당량)을 실온에서 첨가하고, 15 분동안 계속 교반하였다. CH3I (5 당량)를 반응 혼합물에 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 용매를 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.87 (bs, 4H), 2.07 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 428.20 [M+H]+.
3-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)부틸)이속사졸-5-아민, 화합물 131의 합성
단계 1: N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조.
Figure 112016068445413-pct00258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.88 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.86 (brs, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.07 (brs, 5H). LC-MS: MS m/z 414 [M+H]+.
단계 2: 3-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)부틸)이속사졸-5-아민의 제조.
Figure 112016068445413-pct00259
THF (0.03 M) 중 N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드 (1 당량)의 용액을 0 ℃에서 보란.DMS (5 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 10 시간동안 40 ℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올로 퀀칭하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다; 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합해 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): 7.72 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (brs, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.69 (brs, 4H). LC-MS: MS m/z 386 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 132의 합성
단계 1: 4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00260
메탄올 (0.3 M) 중 4-메톡시-2-메틸렌-4-옥소부탄산 (1 당량)의 용액에 메탄올중 10% Pd/C (0.1 당량)의 슬러리를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 H2 (풍선)하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 세척하여 고체 불순물을 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 중간체를 담황색 액체로 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트의 제조
Figure 112016068445413-pct00261
DMF (0.5 M) 중 4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄산 (1 당량), 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 교반 용액에 HATU (1.5 당량), TEA (3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다. LC-MS: MS m/z 266 [M+H]+.
단계 3: 3-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00262
THF-CH3OH-H2O (1:1:1) (0.2 M) 중 메틸 3-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부타노에이트 (1 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 포화 KHSO4 용액으로 산성화한 후, 클로로포름중 10% 메탄올로 추출하였다. 수성층을 감압하에 증발시키고, 클로로포름중 10% 메탄올에서 교반한 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체를 수득하였다. LC-MS: MS m/z 266 [M+H]+.
단계 4: N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00263
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.06 - 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (dd, J = 4.8 Hz, 16.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (bs, 5H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 428.20 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 133의 합성
Figure 112016068445413-pct00264
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.14-4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92-3.90 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.74-2.71 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H). LC-MS: MS m/z 400.1 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)부탄아미드, 화합물 134의 합성
Figure 112016068445413-pct00265
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.88 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.89 (brs, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (brs, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.19 (brs, 2H). LC-MS: MS m/z 467 [M-H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-메톡시-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 135의 합성
Figure 112016068445413-pct00266
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.96 (b s, 1H), 3.93 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.85 (b s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.67 (b s, 2H), 2.11 (b s, 2H). LC-MS: m/z 430 [M+H]+.
메틸 4-(4-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일아미노)-4-옥소부타노일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실레이트, 화합물 136의 합성
Figure 112016068445413-pct00267
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.3 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (brs, 2H), 2.90 (brs, 2H), 2.28 (brs, 2H).
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(2-에틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 137의 합성
Figure 112016068445413-pct00268
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.77 (1H, bs), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.25 (1H, s), 6.64 (1H, s), 4.18 (2H, t), 4.00 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.88 (2H, m, ), 2.60 (2H, t), 2.19 (2H, m), 0.88 (3H, m).
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 138의 합성
단계 1: 6-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸의 제조
Figure 112016068445413-pct00269
1,4-디옥산 (0.5 M) 중 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 15 분 후, 1,2-디브로모에탄 (1.2 당량)을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: m/z 124 [M+H]+.
단계 2: 4-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00270
클로로포름 (0.5 M) 중 6-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸 (1 당량)의 교반 용액에 디하이드로푸란-2,5-디온 (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 완료 후, 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척한 후, 건조하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: m/z 224 [M+H]+.
단계 3: N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-4-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00271
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.81 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.11 (s, 1H). LC-MS: m/z 400.22 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-페닐피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 139의 합성
단계 1: 2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트의 제조
Figure 112016068445413-pct00272
디클로로메탄 (0.45 M) 중 2-메틸프로판-1,3-디올 (1 당량)의 교반 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 (2.7 당량)를 트리에틸아민 (2.7 당량)을 사용하여 16 시간동안 0 ℃ ~ 실온에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: 2,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
Figure 112016068445413-pct00273
1,4-디옥산 (0.5 M) 중 2-메틸프로판-1,3-디일 디메탄설포네이트 (1.2 당량)의 교반 용액에 3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: m/z 152 [M+H]+.
단계 3: 4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112016068445413-pct00274
클로로포름 (0.1 M) 중 2,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 당량)의 교반 용액에 숙신산 무수물 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: m/z 252 [M+H]+.
단계 4: 4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-페닐피리다진-3-일)부탄아미드의 제조
Figure 112016068445413-pct00275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 5H), 4.32 - 3.97 (m, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (bs, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.05 (s, 3H); LC-MS: m/z 405.0 [M+H]+.
N-(2,3'-비피리딘-5-일)-4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 140의 합성
Figure 112016068445413-pct00276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.40 (s, 1H), 9.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.08 (bs, 3H), 1.05 (d, J=4.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 141의 합성
Figure 112016068445413-pct00277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.33 (s, 1H), 9.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.08 (bs, 3H), 1.05 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 142의 합성
Figure 112016068445413-pct00278
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.69 (s, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 2H), 8.42 - 8.42 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (q, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.06 - 1.04 (m, 3H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6-메틸-[2,3'-비피리딘]-6'-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 143의 합성
Figure 112016068445413-pct00279
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.71 (s, 1H), 9.01 - 9.00 (m, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 8.17 - 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.86 (br, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.08 (br, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 144의 합성
Figure 112016068445413-pct00280
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.39 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.85 (br, 1H), 8.43 - 8.42 (m, 1H), 8.21 (br, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.06 - 1.05 (m, 3H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
N-([2,3'-비피리딘]-5-일)-2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 145의 합성
Figure 112016068445413-pct00281
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.38 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.07 (bs, 5H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
N-([3,3'-비피리딘]-6-일)-2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 147의 합성
Figure 112016068445413-pct00282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.68 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 - 8.57 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.27 (br, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.06 (br, 5H), 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
N-(4-메틸-2,3'-비피리딘-6'-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 148의 합성
Figure 112016068445413-pct00283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.70 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43-8.40 (dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (brs, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (brs, 5H); MS (ESI) m/z 405.18 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(5-메틸피라진-2-일)피리딘-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 149의 합성
Figure 112016068445413-pct00284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.75 (s, 1H), 9.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46-8.43 (dd, J = 2.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (brs, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (brs, 5H). MS (ESI) m/z 406.16 [M+H]+.
2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 150의 합성
Figure 112016068445413-pct00285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (br, 5H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 419 [M+H]+.
2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(6-메틸피라진-2-일)피리딘-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 151의 합성
Figure 112016068445413-pct00286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.78 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (br, 5H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 420 [M+H]+.
2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-메틸-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 152의 합성
Figure 112016068445413-pct00287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.67 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (bs, 5H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부탄아미드, 화합물 153의 합성
Figure 112016068445413-pct00288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.73 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 6.32 (brs, 1H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). MS (ESI) m/z 392.15 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드, 화합물 154의 합성
Figure 112016068445413-pct00289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.44 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22-8.20 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1H ), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H). MS (ESI) m/z 392.15 [M+H]+.
N-(5-플루오로-6-페닐피리딘-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 156의 합성
Figure 112016068445413-pct00290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.62 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.15 (dd, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.55-7.56 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-(6-메틸피라진-2-일)피리딘-2-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 157의 합성
Figure 112016068445413-pct00291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.80 (s, 1H), 9.08 - 9.07 (m, 2H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.75 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.06 - 1.05 (m, 3H). LC-MS: m/z 420 [M+H]+.
N-(3-플루오로-5'-메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 158의 합성
Figure 112016068445413-pct00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.69 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.87 (br, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (br, 5H). LC-MS: m/z 423 [M+H]+.
N-(3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일)-2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 159의 합성
Figure 112016068445413-pct00293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.86 (br, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.07 (br, 5H), 1.74 (br, 1H), 1.18 - 1.16 (d, J=4.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 428 [M+H] +.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-메틸-2,3'-비피리딘-6'-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 160 및 화합물 161의 합성
Figure 112016068445413-pct00294
생성물을 키랄 크로마토그래피에 적용하여 거울상이성체적으로 순수한 화합물 160 및 화합물 161을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.33 (brs, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.65-3.60 (dd, J = 9.2 Hz, 11.8 Hz 1H), 3.4 (s, 1H) 2.97-2.86 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.08 (brs, 3H), 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 419.15 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-플루오로-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 162의 합성
Figure 112016068445413-pct00295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.46(s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.60 - 8.59 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.36 (br, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.28 (br, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.06 - 1.05 (m, 3H). LC-MS: m/z 423 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5'-플루오로-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 163의 합성
Figure 112016068445413-pct00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.74 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79 - 8.78 (m, 1H), 8.59 - 8.58 (m, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 6.34 (br, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.40 (br, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.28 (br, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.06 - 1.04 (m, 3H). LC-MS: m/z 423 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-플루오로-[2,3'-비피리딘]-6'-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 164의 합성
Figure 112016068445413-pct00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.73 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.08 (bs, 3H), 1.05 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(4-플루오로-[3,3'-비피리딘]-6-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 165의 합성
Figure 112016068445413-pct00298
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.08 (bs, 3H), 1.05 (d, J=4.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
N-(3,5'-디메틸-[2,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 168의 합성
Figure 112016068445413-pct00299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.03 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H); MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
N-(3,3'-비피리딘-6-일)-4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 169 및 화합물 170의 합성
Figure 112016068445413-pct00300
생성물을 키랄 크로마토그래피에 적용하여 거울상이성체적으로 순수한 화합물 169 및 화합물 170을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.67 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 3H), 7.50-7.47 (dd, J = 4.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.3 (brs, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.4 (s, 1H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 405.18 [M+H]+.
N-([2,3'-비피리딘]-6'-일)-4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 171의 합성
Figure 112016068445413-pct00301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.72 (s, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.67 - 8.66 (m, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.34 (br, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.29 (br, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.05 (m, 3H). MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
아미드 커플링 방법 B:
트리에틸아민 (1.3 eq) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.0 당량)를 디클로로메탄 (0.05 M) 중 산 (1.1 당량)의 교반 용액에 0 ℃에서 적가하고, 각 아민 (1.0 당량)을 첨가하기 전에 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ ~ 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 9.0으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한 뒤, 유기상을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 미정제물을 역상 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 51의 합성
Figure 112016068445413-pct00302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.32 (S, 1H), 9.26 (d, J=2 Hz, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.91 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 392 [M+H]+.
N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 84의 합성
Figure 112016068445413-pct00303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.73 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 408 [M+H]+.
N-(6-(3-플루오로페닐)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 98의 합성
Figure 112016068445413-pct00304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.30 (s, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 409 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6-(5-메틸피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 104의 합성
Figure 112016068445413-pct00305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
아미드 커플링 방법 C:
DMF (0.2 M) 중 산, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 당량) 및 HATU (1.5 당량)의 교반 용액에 5 분 후 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 방치하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 미정제물을 시마주(Shimadzu) semi-prep에 의해 정제하고, 동결건조하여 백색 고체를 수득하였다.
N-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 64의 합성
Figure 112016068445413-pct00306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.35 (br, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (br, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (br, 5H). LC-MS: m/z 407 [M+H]+.
N,N-디메틸-4'-(4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카복사미드, 화합물 68의 합성
Figure 112016068445413-pct00307
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.11 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 6H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.97 (d, J=23.6 Hz, 6H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(3'-모르폴리노비페닐-4-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 73의 합성
Figure 112016068445413-pct00308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.05 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 474.33 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(1-페닐피페리딘-4-일)부탄아미드, 화합물 81의 합성
Figure 112016068445413-pct00309
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (bs, 5H), 1.79 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z 396.40 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(m-톨릴)피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 99의 합성
Figure 112016068445413-pct00310
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.25 (s, 1H), 8.35 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.04 - 4.01 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.91 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
N-(6-(5-플루오로피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 103의 합성
Figure 112016068445413-pct00311
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 6.34 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 105의 합성
Figure 112016068445413-pct00312
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.41 (s, 1H), 9.58 (m, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.46 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.93 - 2.91 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 2H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(5-메틸-6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 106의 합성
Figure 112016068445413-pct00313
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.21 (s, 1H), 8.81 - 8.80 (m, 1H), 8.69 - 8.68 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.03 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6-(6-메틸피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 107의 합성
Figure 112016068445413-pct00314
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.29 (s, 1H), 9.14 - 9.13(m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). LC-MS: m/z 406 [M+H]+.
N-(5'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 110의 합성
Figure 112016068445413-pct00315
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.35 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (bs, 5H). MS (ESI) m/z 405.33 [M+H]+.
2-메틸-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-페닐피리다진-3-일)부탄아미드, 화합물 146의 합성
Figure 112016068445413-pct00316
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.25 (s, 1H), 8.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.06 (br, 5H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
N-(2-플루오로비페닐-4-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 155의 합성
Figure 112016068445413-pct00317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.32 (s, 1H), 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.06 (bs, 5H), 1.22 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)부탄아미드, 화합물 166의 합성
Figure 112016068445413-pct00318
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.46 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.26-8.23 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz,1H), 6.3 (brs, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (brs, 1H), 3.17 (d, J =5.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H); MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
4-(2,6-디메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-(6-(5-플루오로피리딘-3-일)피리다진-3-일)-4-옥소부탄아미드, 화합물 167의 합성
Figure 112016068445413-pct00319
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.55-8.45 (m, 3H), 6.34 (bs, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.07 (bs, 3H), 1.05 (d, J=4.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
재료 및 방법:
세포주 및 배양 조건:
HEK293-STF 세포주를 STF 리포터로 트랜스펙션시킨 인간 배아 신장 세포주 HEK293으로부터 변형시켰다. HEK293-STF 세포주로부터 Wnt3A를 발현하도록 HEK293-STF3A 세포주를 추가 변형시켰다. 이 세포주를 Wnt 경로의 초기 또는 후기 신호전달 성분을 조절하는 화합물을 식별하는데 사용하였다. 이들 두 세포주는 David Virshup 연구소, Duke-NUS로부터 입수하였다. L-Wnt3 (ATCC, #CRL-2647의) 세포주를 Wnt3 조정 배지를 제공하기 위해 사용하였다. 세 개의 세포주를 5% C02와 37 ℃에서 배양시킨 10% FBS (소 태아 혈청)와 함께 DMEM (듈베코 변형 이글 배지)에서 증식시켰다.
세포 생존성 분석:
75 ㎕ 배양 배지중 5000개의 세포를 블랙 96 웰 플레이트 (Greiner #655090)의 각 웰에 시딩하고, 37 ℃에서 하룻밤 배양하였다. 일련적으로 희석한 화합물 25 ㎕를 50 μM 내지 1.5 nM의 최종 농도가 되도록 세포에 첨가하였다. 처리 하루 후, CellTiter-Glo 발광 세포 생존 분석 시약 (G#7571, Promega) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. Tecan Safire2 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 발광을 측정하였다.
STF3A 분석:
75 ㎕ 배양 배지중 2×l04개의 HEK293-STF3A 세포를 백색 96 웰 플레이트 (Greiner #655098)의 각 웰에 시딩하고, 37 ℃에서 하룻밤 배양하였다. 일련적으로 희석한 화합물 25 ㎕를 50 μM 내지 1.5 nM의 최종 농도가 되도록 세포에 첨가하였다. 처리 하루 후, Steady Glo 루시퍼라제 분석 시약 (#E2520, Promega) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. Tecan Safire2 플레이트 판독기를 이용하여 발광을 측정하였다.
STF / WNT3A 조정 배지 ( STF / WNT3A CM) 분석:
L-Wnt3A 세포를 세 T-175 플라스크에서 플라스크 당 30 ml 배양 배지에서 3×l04 세포/ml로 배양하였다. 인큐베이션 4 일 후에, Wnt3A 조정 배지를 수확하고, 10 분동안 2,000 rpm으로 원심분리하여 잔해를 제거하였다. 즉시 사용하지 않을 경우 Wnt3A 조정 배지는 -20 ℃에서 보관하였다.
25 ㎕ 배양 배지중 2×l04개의 HEK293-STF 세포를 백색 96 웰 플레이트 (Greiner #655098)의 각 웰에 첨가하고, 일련적으로 희석한 화합물 25 ㎕를 세포에 첨가하였다. 인큐베이션 4 시간 후에, 100 ㎕ Wnt-3A 조정 배지를 세포에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 33 μM 내지 1 nM이었다. 37 ℃에서 하루 배양한 후, Steady Glo® 루시퍼라제 분석 시약 (#E2520, Promega) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. Tecan Safire2 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 발광을 측정하였다.
웨스턴 블롯:
2.5 ml 배지중에 8.0×105 세포를 T-25 플라스크에 시딩하였다. 화합물을 1 ml 배지에서 600 nM로 희석하고, 0.5 ml를 T-25 플라스크에 100 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 37 ℃에서 이틀 동안 배양한 후, 배양 배지를 수집하고, 10 분동안 2000 rpm에서 원심분리하였다. 상층액을 수집하고, 각 샘플로부터 32 ㎕를 SDS PAGE 겔 전기영동에 사용하였다. 분리된 단백질을 막으로 이동시킨 후, 일차 Wnt3A 항체 (1:1000, #09-162, Millipore)와 밤새 배양하였다. 0.05% Tween-20 (TBST)을 함유하는 Tris-완충 염수로 세척한 후, 막을 폴리클로날 염소 항-토끼 IgG HRP-접합된 이차 항체 (1:3000, #P0448)와 실온에서 1 시간동안 배양하였다. TBST로 세척한 후, 막을 Amersham™ ECL™ Select 웨스턴 블로팅 검출 시약 (#RPN2235, GE Healthcare Life Sciences)으로 현상하고, Bio-Rad Molecular Imager VersaDoc MP로 기록하였다.
MMTV - Wntl 마우스 모델 1:
8-10 주령 암컷 BALBc 마우스를 150 ㎎/kg 케타민 + 75 mg/kg 자일라진으로 마취하였다. 무균 조건하에, 4기 유방 지방체 주변의 피부를 절개하였다. 유방 지방체를 겸자로 잡아당기고, 종양 단편 약 2 ㎣를 이식하였다. 조직 접착제로 절개부를 폐쇄하였다. 동물을 여덟 그룹으로 무작위로 나누고, 14 일동안 시험 화합물로 매일 처리하였다. 종양을 캘리퍼를 이용하여 이차원으로 측정하고, 부피를 다음 식을 사용하여 계산하였다: 종양 용적 (㎣) = w2 × ½. 최대 종양 용적 한계는 2,000 ㎣이었다.
Wnt3A 팔미토일화 분석:
화합물에 의한 Wnt의 팔미토일화 억제를 결정하기 위해 얍(Yap) 등 (Yap MC, Kostiuk MA, Martin DD, Perinpanayagam MA, Hak PG, Siddam A, Majjigapu JR, Rajaiah G, Keller BO, Prescher JA, Wu P, Bertozzi CR, Falck JR, Berthiaume LG. 2010. Rapid and selective detection of fatty acylated proteins using omega-alkynyl-fatty acids and click chemistry. J Lipid Res. 51(6):1566-1580)에 의해 설명된 분석법을 일부 변형하여 사용하였다. 3×106 HeLa 세포를 10 cm 배양 접시에 시딩하고, 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 세포를 5 μg pCDNA3.2/V5-Wnt3a 벡터 (Najdi R, Proffitt K, Sprowl S, Kaur S, Yu J, Covey TM, Virshup DM, Waterman ML. 2012. A uniform human Wnt expression library reveals a shared secretory pathway and unique signaling activities. Differentiation, 84(2), 203-213. doi:10.1016/j.diff.2012.06.004)로 형질감염시켜 V5-표지 Wnt3a를 과발현시켰다. 6 시간 후, 세포를 PBS로 세척하고, 5% BSA를 함유한 배지에서 100 μM의 알킨 팔미테이트로 처리하였다. 100 nM 화합물 또는 DMSO를 첨가하고, 세포를 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 세포를 용해시키고, 600 μg의 세포 용해물을 수집하여 항-V5 항체 (Invitron)와 인큐베이션한 후, 단백질 A/G 아가로스 비드 (Thermo scientific)를 첨가하여 V5-Wnt3a을 풀 다운하였다. V5-Wnt3a를 함유하는 풀다운 용해물을 비오틴-아지드 (Invitron)와 클릭 반응시켰다. 비오틴-표지된 단백질 용해물을 SDS-PAGE 상에서 분리하고, 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. V5-Wnt3a 검출을 위해 막을 일차 항-V5 항체와 인큐베이션한 후, 이어 이차 항-마우스 Dylight 680 (Thermo scientific)와 인큐베이션하였다. 이어 막을 비오틴 표지 Wnt3a 검출을 위해 스트렙타비딘-Dylight 800 (Thermo scientific)와 인큐베이션하였다. 신호를 Odyssey CLx 적외선 화상 시스템 (LI-COR Bioscience)으로 포착하였다.
연한천 분석:
AsPC-1 세포를 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 P/S (100 단위/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)가 보충된 RPMI164에서 유지하였다. HPAF-II 세포를 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 P/S (100 단위/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)가 보충된 MEM (이글)에서 유지하였다. CFPAC-1 세포를 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 P/S (100 단위/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)가 보충된 Iscove MEM에서 유지하였다.
0.6% 한천 600 ㎕를 24 웰 플레이트에 첨가하여 베이스 층을 형성하였다. 이어서 0.36% 한천 (5000 세포 및 일련의 희석 화합물 함유)의 중간층을 베이스 층에 첨가하였다. 마지막으로 신선한 증식 배지 500 ㎕를 중간층의 상부에 첨가하였다. 플레이트를 2 주동안 가습 인큐베이터에서 5% 이산화탄소와 함께 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 콜로니 형성을 광학 현미경을 이용하여 관찰하였다. 콜로니 크기가 500 ㎛ 보다 큰 경우, 70 ㎕ MTT (5 ㎎/㎖)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 2 시간 이상 37 ℃에서 배양하였다. 콜로니를 GelCount® 장비로 계수하였다. 콜로니 계수를 그래프 패드프리즘 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도에 대해 플롯팅하였다. 비-선형 곡선 피팅 및 50% 콜로니 형성을 억제하는 화합물의 농도 계산 수행을 위해 상기 소프트웨어가 또한 사용되었다.
결과:
본 발명의 화합물은 특히 포유동물 PORCN을 억제한다.
PORCN-null HT1080 세포를 WNT3A, STF 리포터 및 형질감염 대조군으로 mCherry와 함께, 포유동물 또는 제노푸스 (Xenopus) PORCN 발현 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 6 시간 후, 세포를 화합물 또는 DMSO로 설명한 바와 같이 처리하고, 다음날 루시페라제에 대해 분석하였다. 제노푸스 PORCN은 화합물의 억제 효과에 대해 내성적이었다. 두 화합물, 화합물 51 및 화합물 110은 포유동물의 포큐파인 활성을 억제한다 (도 1).
화합물 51 및 110 처리는 처리된 모든 마우스에서 종양 성장을 감소시켰다 (도 2 및 도 3).
Wnt3a의 팔미토일화는 화합물 51에 의해 억제된다 (도 4). Wnt3a-V5를 항-V5 항체에 이어 항-마우스 Dylight 680 B를 사용하여 시각화하였다. V5-Wnt3a에서 비오틴-아지드 클릭된 팔미테이트가 스트렙타비딘-Dylight 800으로 검출되었다. Wnt3a-V5 단백질 위에서 비특이적 밴드가 관찰되었다. 비오틴-아지드 클릭된 팔미테이트가 스트렙타비딘-Dylight 800으로 검출되었다 (낮은 밴드). DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 레인 1: 알킨 팔미테이트 없음; 레인 2: 비처리 대조군, DMSO + 알킨 팔미테이트; 레인 3: 100 nM 화합물 51 + 알킨 팔미테이트.
연한천 분석 결과를 표 1 및 도 5 내지 7에 나타내었다.
췌장암 세포주 AsPC-1 및 HPAF-II에 대한 화합물 51의 50% 콜로니 증식 억제 농도 (IC50, μM). 아래 결과는 두 독립 실험으로부터의 평균±표준편차 (SD)이다.
화합물 세포주 시험 1
IC50 (μM)		 시험 2
IC50 (μM)		 평균
IC50 (μM)		 표준편차 (SD) 최대 억제
51

 AsPC-1 0.024 0.010 0.017 0.010 76%
HPAF-II 0.008 0.010 0.009 0.001 97%
CFPAC-1 0.058 0.039 0.049 0.013 79%
MMTV-Wntl 마우스 모델의 결과를 표 2 및 도 2에 나타내었다:
14 일
화합물 - 용량 %TGI T/C %T/C 유의성 TRD NTRD
비히클 - - - 0/8 0/8
화합물 51 -1 mg/kg 68 0.375 37.5 *** 0/8 1/8
화합물 51 -3 mg/kg 67 0.383 38.3 *** 0/8 0/8
화합물 51 -10 mg/kg 91 0.160 16.0 *** 0/8 0/8
본원 명세서 및 하기 청구범위에서 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 '포함한다' 및 '포함하다' 및 '포함하는'과 같은 변형어는 명시된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 포함하고 어떤 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본 발명의 명세서를 통해 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 그의 전체가 본원에 참고로 원용되었다.
본 발명은 바람직한 그룹, 보다 바람직한 그룹 및 상기 열거된 그룹의 구체예들의 모든 조합을 포함한다.

Claims (42)

  1. 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112021084026614-pct00362

    상기 식에서,
    R1은 H; C1-6알콕시, NH2, -NHC1-3알킬 및 -N(C1-3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 알킬; -C(O)O알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 또는 -알킬아릴을 나타내고;
    각 R2는 독립적으로 H; C1-6알콕시, NH2, -NHC1-3알킬 및 -N(C1-3알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 알킬; -알킬아릴; C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 카보사이클릴; C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴; -NH알킬; -N(알킬)2; 아미노; 하이드록실; 알콕시 또는 할로를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3은 H 또는 알킬을 나타내고;
    R4는 H 또는 알킬을 나타내고;
    R5는 H 또는 알킬을 나타내고;
    W 및 X는 각각 독립적으로 C=O; C=S; 또는 CH2를 나타내고;
    Y는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시-, 알키닐옥시-, 알콕시알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, -C(O)-알킬, C(O)OH, -C(O)O알킬, -OC(O)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -NHC(O)알킬, -C(NH)NH2, 티오알킬, -SO2알킬, -SO알킬, -SO2사이클로알킬 및 -SO사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내고;
    Z는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모르폴리닐페닐-을 나타내고; 여기서 페닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시-, 알키닐옥시-, 알콕시알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, -C(O)-알킬, C(O)OH, -C(O)O알킬, -OC(O)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)NMe2, -NHC(O)알킬, -C(NH)NH2, 티오알킬, -SO2알킬, -SO알킬, -SO2사이클로알킬 및 -SO사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 모노사이클릭 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시-, 알키닐옥시-, 알콕시알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 옥소, -C(O)-알킬, C(O)OH, -C(O)O알킬, -OC(O)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -NHC(O)알킬, -C(NH)NH2, 티오알킬, -SO2알킬, -SO알킬, -SO2사이클로알킬 및 -SO사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, -C(O)OMe 또는 CF3을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각 R2가 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각 R2가 H를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n이 1을 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3가 H를 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4가 H를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 H를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, W 및 X가 각각 C=O를 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Y가 C1-6 알킬, C1-6알콕시, 할로 및 C1-6할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Y가 일치환된 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Y가 비치환된 화합물.
  14. 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 다음 화합물 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112019128893005-pct00363

    Figure 112019128893005-pct00364

    Figure 112019128893005-pct00365

    Figure 112019128893005-pct00366

    Figure 112019128893005-pct00367

    Figure 112019128893005-pct00368

    Figure 112019128893005-pct00369

    Figure 112019128893005-pct00370

    Figure 112019128893005-pct00371

    Figure 112019128893005-pct00372

    Figure 112019128893005-pct00373

    Figure 112019128893005-pct00374

    Figure 112019128893005-pct00375
    Figure 112019128893005-pct00376

    Figure 112019128893005-pct00377

    Figure 112019128893005-pct00378

    Figure 112019128893005-pct00379

    Figure 112019128893005-pct00380

    Figure 112019128893005-pct00381
  15. 제14항에 있어서, STF3A 세포에 대해 10 마이크로몰 이상의 IC50을 가지는 화합물은 제외되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, n은 1이고, R1은 메틸이며, R2 내지 R5는 모두 H이고, W 및 X는 둘 다 C=O이며, Y는 1 또는 2개의 환 질소를 갖고 다른 헤테로원자를 갖지 않는 6-원 헤테로아릴이고, Z는 메틸에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소-N-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)부탄아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112019128893005-pct00382
    .
  18. 제1항에 있어서, 모든 호변 이성체 및 입체이성체를 포함한 N-(5'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)-4-(2-메틸-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-4-옥소부탄아미드 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112019128893005-pct00383
    .
  19. 제1항에 있어서, HEK293-STF3A 세포에 대해 10 마이크로몰 미만의 IC50을 가지는 화합물.
  20. 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 치료적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는, WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제.
  21. WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 제1항의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  22. 암, 섬유증, 당뇨성 망막병증, 퇴행성 질환, 류마티스 관절염, 건선 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 WNT 경로 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 질환 또는 병태가 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암, 두경부암, 위암, 폐암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 중피종, 악성 흑색종, 췌장 선암, 기저 세포 암종, 골육종, 간세포 암종, 빌름스 종양 또는 수모세포종으로부터 선택되는 암, 또는 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증 또는 신장 섬유증으로부터 선택되는 섬유성 질환, 또는 퇴행성 질환 또는 당뇨성 망막병증으로부터 선택되는 대사 질환인 것인 약학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 진단에 사용하기 위한 화합물.
  25. 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, W 및 X가 각각 C=O를 나타내는 제1항에 따른 화합물의 제조방법:
    Figure 112021084026614-pct00384

    Figure 112021084026614-pct00385

    상기 식에서,
    R1, R2, n, R3, R4, R5, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  26. 화학식 (I)의 화합물의 W 및 X 그룹을 C=O 그룹에서 CH2 그룹으로 전환시키는 것을 포함하는, W 및 X가 각각 CH2를 나타내는 제1항의 화합물의 제조방법.
  27. 화학식 (I)의 화합물의 W 및 X 그룹을 C=O 그룹에서 C=S 그룹으로 전환시키는 것을 포함하는, W 및 X가 각각 C=S를 나타내는 제1항의 화합물의 제조방법.
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