ES2687493T3 - Moduladores de la ruta de WNT - Google Patents

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ES2687493T3 ES14870867.0T ES14870867T ES2687493T3 ES 2687493 T3 ES2687493 T3 ES 2687493T3 ES 14870867 T ES14870867 T ES 14870867T ES 2687493 T3 ES2687493 T3 ES 2687493T3
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Wei Ling WANG
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Abstract

Compuesto de fórmula (I), **Fórmula** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos, en los que: R1 representa H; alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo C1-3)2); -C(O)O-alquilo; haloalquilo, haloalcoxi o -alquilarilo, cada R2 representa independientemente H, alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo C1-3)2); -alquilarilo; carbociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o más sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y halo); heterociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 y-C(O)NH-alquilo C1-6; -NH-alquilo; - N(alquilo)2; amino, hidroxilo, alcoxi o halo, n representa 0, 1 o 2, R3 representa H o alquilo, R4 representa H o alquilo, R5 representa H o alquilo, W y X representan, cada uno independientemente, C>=O, C>=S o CH2, Y representa arilo o heteroarilo monocíclico de 6 elementos y Z representa arilo o heteroarilo.

Description

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Moduladores de la ruta de WNT
DESCRIPCION
Campo
La invencion se refiere a moduladores de la ruta de WNT, a procedimientos para generarlos y a metodos de utilizacion de los mismos.
Prioridad
La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud de Reino Unido n° GB 1322333.4, presentada el 17 de diciembre de 2013.
Antecedentes
Las protemas Wnt son glucoprotemas secretadas que actuan como factores de crecimiento que regulan diversas funciones celulares, incluyendo la proliferacion, la diferenciacion, la muerte, la migracion y la polaridad, mediante la activacion de multiples cascadas intracelulares de senalizacion, incluyendo las rutas dependientes e independientes de la p-catenina. Se han encontrado 19 miembros de Wnt en el ser humano y en ratones, y muestran patrones de expresion unicos y funciones diferentes durante el desarrollo. En el ser humano y en el raton, los 10 miembros de la familia de Frizzled (Fz) comprenden una serie de receptores transmembranales de siete dominios que han sido identificados como receptores de Wnt. Ademas de las protemas Fz, las protemas transmembranales de un solo dominio, tales como la protema 5 relacionada con el receptor de lipoprotema de baja densidad (LRP5, por sus siglas en ingles), LRP6, receptor huerfano 1 de tipo receptor de tirosina quinasa (RTK) (Ro1), Ror2 y tirosina quinasa de tipo receptor (Ryk), se ha demostrado que funcionan como correceptores para la senalizacion de Wnt. Por lo tanto, tradicionalmente se ha supuesto que la union de diferentes Wnt a sus receptores espedficos induce selectivamente diferentes resultados por diferentes rutas intracelulares.
Diversos Wnt, receptores de Wnt y la ruta posterior contribuyen todos a la funcion de Wnt. Todas estas rutas desempenan un papel en el desarrollo, mantenimiento de las celulas madre, el cancer y la metastasis.
En ausencia de senalizacion de Wnt, la p-catenina se une y resulta fosforilada por un "complejo de destruccion" que contiene las protemas de adenomatosis poliposis coli (APC) y axina, asf como la glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK3, por sus siglas en ingles) y la casema quinasa I (CKI). La p-catenina fosforilada es ligada por la protema con caja F Slimb/p-TrCP y resulta poliubiquitinada, conduciendo a la degradacion proteosomica. Ademas, el complejo actua evitan la localizacion nuclear de la p-catenina. Tras la union de Wnt a Frizzled (Fz) y las protemas 5 y 6 relacionadas con lipoprotema de baja densidad (LRP5/6), GSK3, axina y otros componentes del complejo de destruccion son atrafdos al complejo de receptor. La funcion del complejo de destruccion resulta inhibida y la p-catenina no fosforilada se acumula en el citoplasma y eventualmente se trasloca al nucleo. En el nucleo, se asocia a protemas TCF, convirtiendo TCF de represor en activador de la transcripcion genica sensible a Wnt.
Wnt en celulas de cancer y celulas madre:
La desregulacion de los componentes de la senalizacion de Wnt/p-catenina participa en un amplio espectro de enfermedades, incluyendo enfermedades degenerativas, enfermedades metabolicas y varios canceres, tales como el cancer cervical, de colon, mamario, de vejiga, de cabeza y cuello, gastrico, pulmonar, ovarico, de prostata, de tiroides, pulmonar de celulas no pequenas, asf como la leucemia linfodtica cronica, el mesotelioma, el melanoma, pancreatico, adenocarcinoma, carcinoma de celulas basales, osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilm y meduloblastoma.
La senalizacion de Wnt desempena un papel tanto durante el desarrollo como en nichos de celula madre en el adulto. Ello se observa mejor en celulas de la piel, celulas madre hematopoyeticas, en las glandulas mamarias y en la proliferacion intestinal. Por ejemplo, un nivel de expresion elevado de DKK1, un inhibidor de la senalizacion de Wnt, bloquea la proliferacion normal de las celulas madre en el intestino del raton, sugiriendo que la senalizacion de Wnt desempena un papel esencial en el mantenimiento de las celulas madre en el tracto digestivo. Tambien se han demostrado funciones de Wnt en la autorrenovacion y expansion de las celulas madre para las celulas embrionarias y madre neurales, sugiriendo que la senalizacion de Wnt podna ser un requisito general del mantenimiento de las celulas madre. La inhibicion de la senalizacion de Wnt, p.ej. Debido a la sobreexpresion de la axina o de una protema extracelular de union a Wnt, sFRP, reduce el crecimiento de las celulas madre hematopoyeticas (HSC) in vitro y la capacidad de reconstituir las HSC in vivo. Especialmente, aunque la sobreexpresion de la p-catenina activada puede expandir las poblaciones de HSC en cultivo durante periodos prolongados, dos grupos han informado de que la p- catenina no resulta necesaria para la supervivencia de las HSC y el trasplante en serie, apoyando la idea de que en la supervivencia de las celulas madre hay otros factores en la senalizacion de Wnt aparte de la estabilizacion de la p- catenina. Diversas Wnt puede regular la proliferacion de las celulas madre. Las Wnt 1, 5a y 10b son capaces de estimular la expansion de las poblaciones de HSC y Wnt5a actua sinergicamente con el factor de celulas madre (SCF,
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por sus siglas en ingles) en la expansion y promocion de la autorrenovacion de las HSC. La demostracion de un papel para Wnt5a en la autorrenovacion de HSC y su capacidad de sinergia con el factor de celulas madre resulta particularmente interesante ya que Wnt5a con frecuencia actua de una manera independiente de la p-catenina. La senalizacion de Wnt resulta crucial para el mantenimiento de las celulas madre, por lo que podnan ser rutas de senalizacion diferentes o paralelas a la ruta de la p-catenina.
Fibrosis:
La ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina resulta esencial para el desarrollo embrionario en general y la morfogenesis de los organos, de manera que no resulta inesperado que la desregulacion de esta ruta en el adulto se haya asociado a la biologfa del fibroblasto y a la fibrosis. Se ha demostrado que la senalizacion de Wnt/p-catenina desempena un papel en las enfermedades fibroticas severas, tales como la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepatica, la fibrosis cutanea y la fibrosis renal.
Otros:
La desregulacion de la senalizacion de Wnt/p-catenina contribuye al desarrollo de la retinopatfa diabetica mediante la induccion de inflamacion retiniana, fuga vascular y neovascularizacion.
La union de protemas Wnt a receptores de la membrana plasmatica sobre las celulas mesenquimales induce la diferenciacion de estas celulas en el linaje osteoblastico y de esta manera contribuye a la formacion osea. Los Wnt tambien son protemas de senalizacion clave en los procesos de remodelado articular. La senalizacion de Wnt activa contribuye a la formacion de osteofitos y podna presentar un papel esencial en el patron anabolico de remodelado articular que se observa en la espondilitis anquilosante y osteoartritis. En contraste, el bloqueo de la senalizacion de Wnt facilita la erosion osea y contribuye al remodelado articular catabolico, un proceso que se observa en la artritis reumatoide.
Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que modulen y/o inhiban la ruta de WNT con el fin de tratar enfermedades asociadas a la actividad de WNT.
Definiciones
Una medida de la union de un inhibidor y la consiguiente liberacion de un enzima es el valor de "IC50", que refleja la concentracion del inhibidor que a una concentracion de sustrato dada resulta en 50% de actividad del enzima.
El termino "sujeto" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero, mas preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento. En una realizacion, el sujeto no es un ser humano. El sujeto puede ser, por ejemplo, un mai^ero no humano.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que induce la respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad o trastorno bajo tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "farmaceuticamente aceptable" comprende el uso tanto humano como veterinario: Por ejemplo, la expresion "farmaceuticamente aceptable" comprende un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en medicina y atencion sanitaria humanas. En una realizacion, la medicina y atencion sanitaria humanas estan excluidas.
Durante toda la descripcion y las reivindicaciones, la expresion "alquilo", a menos que se limite espedficamente en contrario, se refiere a un grupo alquilo C1-12, convenientemente un grupo alquilo C1-6, p.ej., un grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Entre los grupos alquilo adecuados se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (p.ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p.ej., n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo (p.ej., n-pentilo), hexilo (p.ej., n-hexilo), heptilo (p.ej., n-heptilo) y octilo (p.ej., n-octilo). La expresion "alc", por ejemplo en las expresiones "alcoxi", "haloalquilo" y "tioalquilo" debe interpretarse de acuerdo con la definicion de "alquilo". Entre los grupos alcoxi ejemplares se incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p.ej., n-propoxi), butoxi (p.ej., n-butoxi), pentoxi (p.ej., n- pentoxi), hexoxi (p.ej., n-hexoxi), heptoxi (p.ej., n-heptoxi) y octoxi (p.ej., n-octoxi). Entre los grupos tioalquilo ejemplares se incluye metiltio-. Entre los grupos haloalquilo ejemplares se incluye fluoroalquilo, p.ej., CF3.
La expresion "alquenilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo alquenilo C2-12, convenientemente un grupo alquenilo C2-6, p.ej. un grupo alquenilo C2-4, que contiene por lo menos un doble enlace en cualquier localizacion deseada y que no contiene ningun triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Entre los grupos alquenilo ejemplares que incluyen un doble enlace se incluyen propenilo y butenilo. Entre los grupos alquenilo ejemplares que incluyen dos dobles enlaces se incluyen pentadienilo, p.ej., (1E,3E)- pentadienilo.
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La expresion "alquinilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo alquinilo C2-12, convenientemente un grupo alquinilo C2-6, p.ej., un grupo alquinilo C2-4, que contiene por lo menos un triple enlace en cualquier localizacion deseada y puede contener o no ademas uno o mas dobles enlaces. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Entre los grupos alquinilo ejemplares se incluyen propinilo y butinilo.
La expresion "alquileno" se refiere a una cadena de formula -(CH2)n- en la que n es un numero entero, p.ej., 1 a 12, 1 a 6, 2 a 6 o 2 a 5, a menos que se limite espedficamente.
La expresion "cicloalquilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir, 3 a 10 atomos anulares de carbono), mas convenientemente, un grupo cicloalquilo C3-8, p.ej., un grupo cicloalquilo C3-6. Entre los grupos cicloalquilo ejemplares se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un numero mas adecuado de atomos anulares de carbono es tres a seis.
El termino "cicloalquenilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo cicloalquenilo C3-10 (es decir, 3 a 10 atomos anulares de carbono), convenientemente un grupo cicloalquenilo C5-10 (es decir, 5 a 10 atomos anulares de carbono), mas convenientemente un grupo cicloalquenilo C5-8, p.ej., un grupo cicloalquenilo C5-6. Entre los grupos cicloalquenilo ejemplares se incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Un numero mas adecuado de atomos anulares de carbono es cinco a seis.
El termino "carbociclilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a cualquier sistema de anillos en el que la totalidad de los atomos anulares son carbonos y que contiene entre tres y doce atomos anulares de carbono, convenientemente entre tres y diez atomos de carbono y mas convenientemente entre tres y ocho atomos de carbono. Los grupos carbociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromaticos. Entre los ejemplos de grupos carbociclilo se incluyen los sistemas de anillos monodclicos, bidclicos y tridclicos, en particular los sistemas de anillos monodclicos y bidclicos. Entre otros grupos carbociclilo se incluyen los sistemas de anillos puenteados (p.ej., biciclo[2.2.1]heptenilo). Un ejemplo espedfico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. Un ejemplo adicional de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquenilo.
El termino "heterociclilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno o mas (p.ej., 1, 2 o 3) atomos anulares han sido sustituidos por heteroatomos. El heteroatomo o heteroatomos se seleccionan comunmente de N, S y O. Un ejemplo espedfico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (p.ej., ciclopentilo o mas particularmente, ciclohexilo), en el que uno o mas (p.ej., 1,2 o 3, en particular 1 o 2, especialmente 1) atomos anulares son sustituidos por heteroatomos seleccionados de N, S u O. Entre los grupos heterociclilo ejemplares que contienen un heteroatomo se incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y entre los grupos heterociclilo ejemplares que contiene dos heteroatomos se incluyen morfolina y piperazina. Un ejemplo espedfico adicional de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (p.ej., un grupo ciclohexenilo) en el que uno o mas (p.ej., 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, especialmente 1) atomos anulares han sido sustituidos por heteroatomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (p.ej., 3,4-dihidor-2H-piran-2-ilo). El grupo heterociclilo puede unirse a otra parte o partes de la molecula mediante un atomo anular de carbono o un atomo anular de nitrogeno.
La expresion "arilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un grupo arilo C6-12, convenientemente un grupo arilo C6-10, mas convenientemente un grupo arilo C6-8. Los grupos arilo contienen por lo menos un anillo aromatico (p.ej., uno, dos o tres anillos). Entre los grupos arilo con multiples anillos aromaticos se incluyen anillos aromaticos fusionados y anillos aromaticos conectados entre si mediante un enlace sencillo. Un ejemplo de un grupo arilo tfpico con un anillo aromatico es el fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo tfpico con dos anillos aromaticos fusionados es el naftilo. Un ejemplo de un grupo aromatico con dos anillos aromaticos conectados directamente es el bifenilo.
La expresion "heteroarilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un residuo arilo, en el que uno o mas (p.ej., 1, 2, 3 o 4, convenientemente 1, 2 o 3) atomos anulares son sustituidos por heteroatomos, seleccionando comunmente dichos heteroatomos de N, S y O, o por el contrario un anillo aromatico de 5 elementos que contiene uno o mas (p.ej., 1, 2, 3 o 4, convenientemente 1,2 o 3) atomos anulares, seleccionando comunmente dichos heteroatomos de N, S y O. En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo no presentara ningun heteroatomo anular diferente de nitrogeno. Entre los grupos heteroarilo monodclicos ejemplares con un heteroatomo se incluyen: anillos de cinco elementos (p.ej., pirrol, furano y tiofeno) y anillos de seis elementos (p.ej., piridina, tal como piridm-2-ilo, piridm-3-ilo y piridm-4-ilo). Entre los grupos heteroarilo monodclicos ejemplares con dos heteroatomos se incluyen: anillos de cinco elementos (p.ej., pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tal como imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo e imidazol- 4-ilo) y anillos de seis elementos (p.ej., piridazina, pirimidina y pirazina). Entre los grupos heteroarilo monodclicos ejemplares con tres heteroatomos se incluyen: 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol y 1,2,4-oxadiazol. Entre los grupos heteroarilo monodclicos ejemplares con cuatro heteroatomos se incluyen el tetrazol. Entre los grupos heteroarilo bidclicos ejemplares se incluyen: indol (p.ej., indol-6-ilo), benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinazolina y purina. El grupo heteroarilo puede unirse a otra parte o partes de la molecula mediante un atomo anular de carbono o un atomo anular de nitrogeno.
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Los grupos arilo y heteroarilo anteriormente indicados pueden, en caso apropiado, sustituirse opcionalmente con uno o mas (p.ej., 1, 2 o 3, convenientemente 1 o 2) grupos, seleccionados cada uno independientemente, de grupos funcionales monovalentes o multivalentes (es decir, con una valencia superior a 1). Entre los grupos sustituyentes adecuados se incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -alcoxi (p.ej., OMe), cicloalquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialquilo, nitro, halogeno (p.ej., fluor, cloro y bromo), ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)-alquilo (p.ej., COMe), C(O)OH, - C(O)O-alquilo (p.ej., -C(O)OMe), -OC(O)-alquilo (p.ej., -OC(O)Me), -NH2, -NH-alquilo (p.ej., -NHMe), -N(alquilo)2 (p.ej., dimetilamino-), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo) (p.ej., -C(O)NHMe), -NHC(O)-alquilo (p.ej., -NHC(O)Me), -C(NH)NH2, tioalquilo (p.ej., -tiometilo), -SO2alquilo (p.ej., sO2Me), -SO-alquilo (p.ej., -SOMe), -SO2-cicloalquilo y - SO-cicloalquilo. Mas tfpicamente, se seleccionan sustituyentes de alquilo (p.ej., Me), fluoroalquilo (p.ej., CF3 y CHF2), alcoxi (p.ej., OMe), halogeno e hidroxilo.
El termino "-alquilarilo", a menos que se limite espedficamente, se refiere a un residuo arilo que se conecta mediante una fraccion alquileno, p.ej. una fraccion alquileno C1-4. Un ejemplo de dicho grupo es bencilo: PhCH2-.
El termino "halogeno" o "halo" comprende fluor (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El termino "amino" se refiere al grupo -NH2.
El termino "oxo" se refiere a un atomo de oxfgeno que, junto con el atomo de carbono al que sustituye, forma un grupo carbonilo, C=O.
El termino "-arilheterociclilo" se refiere a un residuo heterociclilo que esta conectado mediante una fraccion arilo. Estereoisomeros:
Todos los posibles estereoisomeros de los compuestos reivindicados se encuentran incluidos en la presente invencion.
En el caso de que los compuestos segun la presente invencion presenten por lo menos un centro quiral, pueden de acuerdo con ello existir como enantiomeros. En el caso de que los compuestos presenten dos o mas centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. Debe entenderse que la totalidad de dichos isomeros y mezclas de los mismos se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invencion.
Preparacion y aislamiento de estereoisomeros:
En el caso de que los procedimientos para la preparacion de los compuestos segun la invencion den lugar a una mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales, tales como la cromatograffa preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racemica o pueden prepararse enantiomeros individuales mediante smtesis enantioespedfica o mediante resolucion. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes enantiomeros mediante tecnicas estandares, tales como la formacion de parejas diastereomericas mediante formacion de sales con un acido opticamente activo, tal como acido (-)-di-p-toluoil-d- tartarico y/o acido (+)-di-p-toluoil-l-tartarico, seguido de la cristalizacion fraccionada y la regeneracion de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse mediante la formacion de esteres o amidas diastereomericas, seguido de la separacion cromatografica y eliminacion del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLc quiral.
Sales farmaceuticamente aceptables:
En vista de la estrecha relacion entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, en toda referencia a un compuesto en este contexto, tambien se pretende hacer referencia a una sal, solvato o polimorfo correspondiente, con la condicion de que ello resulte posible o apropiado bajo las circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de formula (I) y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos que resultan adecuados para la utilizacion en medicina son aquellos en los que el contraion o solvente asociado resulta farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que presentan contraiones o solventes asociados no farmaceuticamente aceptables se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invencion, por ejemplo para la utilizacion como intermediarios en la preparacion de otros compuestos y sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Entre las sales adecuadas segun la invencion se incluyen las formadas con acidos o bases tanto organicos como inorganicos. Entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se incluyen las formadas a partir de acido clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, mtrico, dtrico, tartarico, fosforico, lactico, piruvico, acetico, trifluoroacetico, trifenilacetico, sulfamico, sulfamlico, sucdnico, oxalico, fumarico, maleico, malico, mandelico, glutamico, aspartico, oxalacetico, metanosulfonico, etanosulfonico, arilsulfonico (por ejemplo, p-toluenosulfonico, bencenosulfonico, naftalenosulfonico o naftalenodisulfonico), salidlico, glutarico, gluconico, tricarbalflico, cinamico, cinamico sustituido (por ejemplo, cinamico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluyendo acido 4-metilcinamico y 4-
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metoxicinamico), ascorbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacnlico (por ejemplo, naftaleno-2-acnlico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4- fenilbenzoico, bencenoacnlico (por ejemplo, 1,4-bencenodiacnlico), isetionico, perclorico, propionico, glicolico, hidroxietanosulfonico, pamoico, ciclohexanosulfamico, salidlico, sacannico y trifluoroacetico. Entre las sales de base farmaceuticamente aceptables se incluyen las sales amonicas, sales metalicas, tales como las de sodio y potasio, sales de metal alcalinoterreo, tales como las de calcio y magnesio y las sales con bases organicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion se encuentren comprendidas en el alcance de la presente invencion.
Formas de cristal polimorfo:
Ademas, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que se encuentren incluidas en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes organicos comunes y dichos solvatos tambien se pretenden que se encuentren comprendidos dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas en cuestion. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante grupos protectores convencionales, tales como los indicados en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos de la tecnica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "composicion" pretende comprender un producto que comprende los compuestos reivindicados en cantidades terapeuticamente eficaces, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Portadores y aditivos para formulaciones galenicas:
Entre los portadores, los cuales pueden anadirse a la mezcla, se incluyen excipientes farmaceuticos necesarios e inertes, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, ligantes adecuados, agentes de suspension, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, agentes de desintegracion, pigmentos y agentes colorantes.
De esta manera, para preparaciones orales lfquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, entre los portadores y aditivos adecuados pueden incluirse ventajosamente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, tales como, por ejemplo, polvos, capsulas, capsulas de gelatina y tabletas, entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares.
Entre los polfmeros solubles como portadores de farmaco dirigibles pueden incluirse polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxido-polilisina sustituido con residuo palmitoilo. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse con una clase de polfmeros biodegradables utiles para conseguir la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, el acido polilactico, poli(epsilon-caprolactona), el acido polihidroxi-buterico, los poliortoesteres, los poliacetales, los polidihidropiranos, los policianoacrilatos y los copolfmeros en bloque entrecruzados o anfipaticos de hidrogeles.
Entre los ligantes adecuados se incluyen, aunque sin limitacion, almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas, tales como acacia, tragacanto u oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares.
Entre los desintegrantes se incluyen, aunque sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Descripcion resumida de la invencion
Segun la invencion se proporciona un compuesto de formula (I),
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imagen1
o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautomeros y estereoisomeros de los mismos, en los que:
R1 representa H; alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, cada uno de los cuales seleccionados independientemente de alcoxi C1-6, NH2, - NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo Ci-3)2); -C(O)O-alquilo; haloalquilo, haloalcoxi o -alquilarilo, cada R2 representa independientemente H, alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alcoxi Ci- 6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo Ci-3)2); -alquilarilo; carbociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y halo); heterociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 y-C(O)NH-alquilo C1-6; -NH-alquilo; - N(alquilo)2; amino, hidroxilo, alcoxi o halo, n representa 0, 1 o 2,
R3 representa H o alquilo,
R4 representa H o alquilo,
R5 representa H o alquilo,
W y X representan, cada uno independientemente, C=O, C=S o CH2,
Y representa arilo o heteroarilo monodclico de 6 elementos y Z representa arilo o heteroarilo.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1: Grafico de barras que ilustra la inhibicion de la actividad de Porcupine de mairnfero por el compuesto 51 y el compuesto 110.
Figura 2: Grafico que ilustra la eficacia del compuesto 51 en el modelo de raton MMTV-Wnt1.
Figura 3: grafico que ilustra la eficacia del compuesto 110 en el modelo de raton MMTV-Wnt1.
Figura 4: imagenes que ilustra la inhibicion de la palmitoilacion de Wnt3a por el compuesto 51.
Figuras 5 a 7: Imagenes y graficos que muestran los resultados del ensayo en agar blando. La figura 5 muestra los resultados para la lmea celular AsPC-1 tratada con el compuesto 51. La figura 6 muestra los resultados para la lmea celular HPAF-II tratada con el compuesto 51. La figura 7 muestra los resultados para la lmea celular CFPAC-1 tratada con el compuesto 51.
Descripcion detallada
imagen2
o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautomeros y estereoisomeros de los mismos, en los que:
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Ri representa H, alquilo que se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo C1-3)2; -C(O)O-alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o alquilarilo,
cada R2 representa independientemente H, alquilo que se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo Ci-3)2; -alquilarilo; carbociclilo que se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y halo; heterociclilo que se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 y -C(O)NH-alquilo C1-6, - NH-alquilo, - N(alquilo)2, amino, hidroxilo, alcoxi o halo, n representa 0, 1 o 2,
R3 representa H o alquilo,
R4 representa H o alquilo,
R5 representa H o alquilo,
W y X representan, cada uno independientemente, C=O, C=S o CH2,
Y representa arilo o heteroarilo monodclico de 6 elementos y Z representa arilo o heteroarilo.
En una realizacion, uno o mas cualesquiera, u opcionalmente la totalidad, de los compuestos siguientes estan excluidos del alcance de la formula (I):
imagen3
imagen4

Claims (10)

  1. 5
    10
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  2. 2.
    30
  3. 3.
  4. 4.
    35 5.
  5. 6.
    40 7.
  6. 8.
    imagen1
    o una sal, solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautomeros y estereoisomeros de los mismos, en los que:
    R1 representa H; alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo Ci-3)2); -C(O)O-alquilo; haloalquilo, haloalcoxi o -alquilarilo, cada R2 representa independientemente H, alquilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alcoxi C1-6, NH2, -NH-alquilo C1-3 y -N(alquilo Ci-3)2); -alquilarilo; carbociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 y halo); heterociclilo sustituido opcionalmente (en el que entre los sustituyentes opcionales se incluyen uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 y-C(O)NH-alquilo C1-6; -NH-alquilo; - N(alquilo)2; amino, hidroxilo, alcoxi o halo, n representa 0, 1 o 2,
    R3 representa H o alquilo,
    R4 representa H o alquilo,
    R5 representa H o alquilo,
    W y X representan, cada uno independientemente, C=O, C=S o CH2,
    Y representa arilo o heteroarilo monodclico de 6 elementos y Z representa arilo o heteroarilo.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 representa H, metilo, etilo, -C(O)OMe, CF3 o OMe.
    Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que cada R2 representa independientemente H o alquilo.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W y X representan cada uno C=O.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa heteroarilo monodclico que comprende uno, dos o tres heteroatomos anulares, incluyendo uno o dos atomos de nitrogeno.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa fenilo.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y no esta sustituido.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, que es uno de los compuestos siguientes:
    ID de comp.
    Estructura Nombre de IUPAC
    14
    ryV'-y/ f3c 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifeml]-4- il)butanamida
    24
    n/vU S kt 'to 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(4-(oxazol-5-il)fenil)-4-oxobutanamida
    25
    4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(4-(oxazol-5-il)fenil)-4-oxobutanamida
    26
    N N ^ X X^N isr^ ° ^ VN 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(tiazol-2-il)piridm-2- il)butanamida
    27
    5 kk \=^N N-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    28
    s/^U 5 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(4-(2-metiltiazol-4-il)fenil)-4- oxobutanamida
    29
    ° X-J N'nx N-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    32
    N S Xi s/vA rnu 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(4-(2-metiltiazol-4-il)fenil)-4- oxobutanamida
    33
    ° kk N-([1,1’-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    34
    ryvA^ ^Ak O kk 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pmdm-2-il)fenil)butanamida
    35
    r,vX N|-yA^ o kk 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pmdm-3-il)fenil)butanamida
    36
    ,TY'rXk f^vAJ 0 kk n A 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pmdm-4-il)fenil)butanamida
    37
    rvVX^ N'NyAk o kk 4-{2-metil-5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pinmidm-4-il}- 4-oxo-N-[4-(pmdazm-3-il)fenil]butanamida
    38
    0 kk nA 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pinmidm-4- il)fenil)butanamida
    39
    jD-'X-k N^kkk o kk l J N 4-{2-metil-5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pinmidm-4-il}- 4-oxo-N-[4-(pmmidm-5-il)fenil]butanamida
    40
    X 4-{2-metil-5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pinmidm-4-il}- 4-oxo-N-[4-(pmmidm-2-il)feml]butanamida
    41
    h I? r\ f"Y%^VV ^.N: J-.^J 6 \\ '( ' "" N-([2,3’-bipiridM]-6’-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    42
    4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pirazm-2-il)feml)butanamida
    43
    ^K*S fy^ o l^j 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-femlpindm-3-il)butanamida
    44
    N jLYj^d /yV o k_k Smtesis de 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirimidm-4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-fenilpindm-2- il)butanamida
    45
    N N X Xi /A o k^k 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-femlpindazm-3-il)butanamida
    46
    O k_k 4-{2-metil-5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pinmidm-4-il}- 4-oxo-N-(5-femlpinmidm-2-il)butanamida
    47
    rNYRY-k.N'k^ qV 1 ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-femlpirazm-2-il)butanamida
    48
    0 A N-([2,3’-bipiridM]-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    49
    N^J ° A 4-{2-metil-5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pinmidm-4-il}- 4-oxo-N-[5-(pmdm-3-il)piridm-2-il]butanamida
    50
    [rV^N^" NVJ s a k^N 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(pirazm-2-il)pindm-2- il)butanamida
    51
    ,N m/C/J N N N N-^A^ o kj 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(pindm-3-il)pindazm-3- il)butanamida
    52
    N 13 ~X xi ifV Y^f t N^J^nT ° L—J 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(pindm-3-il)pirazm-2- il)butanamida
    53
    o k_k 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- oxobutanamida
    54
    yy^y^n^n 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- oxobutanamida
    55
    rV'A-k" /wAA o k^J N-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    56
    /jy o a N-(2'-metoxi-[1,r-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    57
    /AA o A N-(2-fluorobifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    58
    „VA^N AAA ° A 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- oxobutanamida
    59
    jyXy^Jy" wV o A 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- oxobutanamida
    60
    /A ° A 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- oxobutanamida
    61
    xo AT^A^n"^ AJ ° A N-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    62
    jArA^ /O^AA ° A N-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    63
    ° A N-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    64
    ° AA N-(2'-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    65
    jrytrJ-i4 o kA N-(3'-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    66
    xy^^An/jN ^YjAAA 0 Ak N-(4'-fluorobifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    67
    HOOC^^Jk^ O AA acido 4'-(4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirimidm-4(5H)-il)-4-oxobutanamidoH1,1'- bifenil]-3-carboxflico
    68
    o ^AkA ° YY N,N-dimetil-4'-(4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirimidm-4(5H)-il)-4-oxobutanamidoH1,1'- bifenil]-3-carboxamida
    69
    nh2 AjAA o Ak N-(2'-ammo-[1,r-bifeml]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    70
    rj-r~\4 ° A-j N-(3'-ammo-[1,1'-bifeml]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    71
    /Vy-AA o aa N-(4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    72
    i o kA N-(3'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(2-metil- 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    73
    <p j ANy^AA o A 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(3'-morfolinobifenil-4-il)-4- oxobutanamida
    74
    « /vHr^V/ -yN^JA 0 LA o kA N-(3'-acetamido)-[1,1'-bifeml]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    83
    c'YyN^ 0 ^ N-(6-(3-dorofenil)pindm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    84
    rYHrAc5^ FyyV 0 ^ N-(6-(3-fluorofenil)piridm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    85
    ryVA Yy^N^ ° ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(m-tolil)piridm-3-il)butanamida
    86
    Y^V^V/ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-metil-6-fenilpmdm-3-il)-4- oxobutanamida
    87
    fy"y~^xJyN jQ^N^ ° ^ N-(6-(4-fluorofenil)piridm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    88
    ° AA N-(6-(3-fluorofenil)piridazm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    89
    jVr^yN F^0^N ° AA N-(5-(3-fluorofenil)piridm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    90
    jVrA j^A^n o AA N-(5-(4-fluorofenil)piridm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    91
    A^Aa/" /yAN 0 AA N-(3-metil-5-fenilpindm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    92
    WA1^ /AA 0 AA N-(4-metil-5-fenilpindm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    93
    \^AAn o AA 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(m-tolil)piridm-2-il)butanamida
    94
    rvVA /AAn ° AA fJUA N-(5-fluoro-2,3'-bipindm-6'-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    95
    jAr^A^ FyyA^ 0 AA N-(4-fluoro-2,3'-bipindm-6'-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    96
    or 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(6-metil-[2,3'-bipiridm]-6'-il)-4- oxobutanamida
    97
    C^y^jS c'TjvN ° ^ N-(6-(3-dorofenil)pindazm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    98
    fVy^^N FW^N"N 0 N-(6-(3-fluorofenil)piridazm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    99
    Cr^r-X^S 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(m-tolil)pindazm-3- il)butanamida
    100
    oV-W fY^n"n 0 ^ Cl^ N-[6-(4-dorofeml)pindazm-3-il]-4-{2-metil- 5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidm-4-il}-4- oxobutanamida
    101
    P0n"N ° ^ N-(6-(4-fluorofenil)piridazm-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    102
    f^yX/S cIy%An'n 0 L—J ^i\r N-(6-(5-doropindm-3-il)pindazm-3-il)-4-(2-metil- 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    103
    «Vy~y/" FyY^N"N 0 ^ ^NT N-(6-(5-fluoropiridm-3-il)pindazm-3-il)-4-(2-metil- 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    104
    rr^"^ 'Y>An"N ° ^ ^NT 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(6-(5-metilpiridm-3-il)pindazm-3-il)-4- oxobutanamida
    105
    FsCy^A^N O kj 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(5-(trifluorometil)pindm-3- il)pindazm-3-il)butanamida
    106
    kNr 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-metil-6-(pindm-3-il)pindazm-3-il)-4- oxobutanamida
    107
    jP^N'" ° ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(6-(6-metilpiridm-3-il)pindazm-3-il)-4- oxobutanamida
    108
    rr^k" ClyY^^ ° ^ ^KT N-(5'-cloro-[2,3'-bipirid^n]-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    109
    jrYBr^V^ FYr 1^ 0 ^ N-(5’-fluoro-[2,3’-bipindm]-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    110
    j^Hr°V^ ^yV ° ^ N-(5’-metil-2,3’-bipindm-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    111
    ° ^ ^NT N-(3-fluoro-2,3’-bipindm-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    112
    jVr'-V/ h2n^An^ o N-(5’-amino-2,3’-bipindm]-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    113
    jpyV^ ° ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(6’-metil-[2,3’-bipiridm]-5-il)-4- oxobutanamida
    114
    fY*5Y■^'N'^S o kk ^INT N-(5’-cloro-[3,3’-bipirid^n]-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    115
    fYV-V^ 0 kk ^NT N-(5’-fluoro-[3,3’-bipindm]-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    116
    o kk ^NT 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5’-metil-[3,3’-bipiridm]-6-il)-4- oxobutanamida
    117
    Cr-r-J^jS h2N^^J1^,N o kk ^NT 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(piperazm-1- il)fenil)butanamida
    118
    Cr"-TT^'n^N f3c_^A^n o kk ^ST 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5’-(trifluorometil)-[3,3’-bipindm]- 6-il)butanamida
    119
    ^NT N-(4’-metil-3,3’-bipindm-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    120
    YYar^^ '^-'W'k^N ° kk ^NT N-(4,5’-dimetil-3,3’-bipiridm-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    121
    rVrA^ /'^nt N-(6’-metil-3,3’-bipirid^n-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    122
    0 ^ N-(5-(5-fluoropiridm-3-il)pirazm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    123
    N-(5-(3-fluorofenil)pirazm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    124
    ° k^ ^NT 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-(5-metilpiridm-3-il)pirazm-2-il)-4- oxobutanamida
    125
    pA^N o kA ^l\T N-(6-metil-5-(piridm-3-il)pirazm-2-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    126
    o aj 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(m-tolil)pirazm-2- il)butanamida
    127
    ° ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-(6-metilpiridm-3-il)pirazm-2-il)-4- oxobutanamida
    128
    jrvHrNjkf^ U N 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-(6-metilpirazm-2-il)pindazm-2-il)-4- oxobutanamida
    129
    ^cfr^ kJ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(4-(pirazm-2-il)fenil)butanamida
    139
    ,N A/'' N Y Y ^ N N rr^ ° V 4-(2,6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-fenilpindazm-3-il)butanamida
    140
    „Y^aA nY^j ° y N-(2,3’-bipiridrn-5-il)-4-(2,6-d i metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    141
    xi n y Y n n 0 A'1 4-(2,6-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(pindm-3-il)pindazm-3- il)butanamida
    142
    o L^J ^NT 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(5'-metil-[3,3'-bipiridm]-6-il)-4- oxobutanamida
    143
    fN r^YnA ■y>y^J ° ^ 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(6-metil-[2,3'-bipindm]-6'-il)-4- oxobutanamida
    144
    XT*- ° V N 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidrn- 4(5H)-il)-N-(5’-metil-[2,3’-bipiridm]-5-il)-4- oxobutanamida
    145
    nVr^i nV^ ° ^ N-([2,3’-bipindm]-5-il)-2-metil-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    146
    N ^ y N N ° ^ 2-metil-4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirimidm-4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-fenilpindazm-3- il)butanamida
    147
    H 1 jj rNYNr^/N'N tfj1 u N-([3,3’-bipiridrn]-6-il)-2-metil^-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    148
    N-(4-metil-2,3’-bipiridm-6-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    149
    f^ySjS 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-N-(5-(5-metilpirazm-2-il)pindm-2-il)-4- oxobutanamida
    150
    „^^xk4‘ ° ^ 2-metil-4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pinmidm-4(5H)-il)-N-(5’-metil-[2,3’-bipindm]-5-il)- 4-oxobutanamida
    151
    ry^-A '-yN^A^.n o V 2-metil-4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pinmidm-4(5H)-il)-N-(5-(6-metilpirazm-2- il)pindm-2-il)-4-oxobutanamida
    152
    jY 2-metil-4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pinmidm-4(5H)-il)-N-(5'-metil-[3,3'-bipindm]-6-il)- 4-oxobutanamida
    153
    rA''N-'V$ l J N 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(5-(pinmidm-5-il)piridm-2- il)butanamida
    154
    jVy^V^ V 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(pinmidm-5-il)piridm-3- il)butanamida
    155
    H 1 y lf^ n-nyn^_AnJ.n.n qXJ 8 ^ N-(2-fluorobifeml]-4-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    156
    g^V ° ^ N-(5-fluoro-6-femlpiridm]-3-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    157
    ^IST 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(5-(6-metilpirazm-2-il)pindm-2-il)-4- oxobutanamida
    158
    Yy^ ° ^ N-(3-fluoro-5'-metil-[2,3'-bipindm]-5-il)-4-(2-metil- 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    160
    xYN ° v N (S)-4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pinmidm-4(5H)-il)-N-(5'-metil-[3,3'-bipindm]-6-il)- 4-oxobutanamida
    161
    ^IST (R)-4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pinmidm-4(5H)-il)-N-(5’-metil-[3,3’-bipindm]-6-il)- 4-oxobutanamida
    162
    'XT'- ° V N 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(5’-fluoro-[2,3’-bipirid^n]-5-il)-4- oxobutanamida
    163
    r(«Y-\4 fY^y^n 0 y ^NT 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(5’-fluoro-[3,3’-bipirid^n]-6-il)-4- oxobutanamida
    164
    0 kk Fi^N 1 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(5-fluoro-[2,3’-bipiridm]-6’-il)-4- oxobutanamida
    165
    Yy^n 0 kk ^NT 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(4-fluoro-[3,3’-bipiridm]-6-il)-4- oxobutanamida
    166
    N-yAJ o iy k^N 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pinmidm- 4(5H)-il)-4-oxo-N-(6-(pirazm-2-il)pindm-3- il)butanamida
    167
    ,."T«irj.„i5" 'lyXJ « y N 4-(2,6-dimetil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm- 4(5H)-il)-N-(6-(5-fluoropindm-3-il)piridazm-3-il)-4- oxobutanamida
    168
    YyV ° ^ N-(3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridm]-5-il)-4-(2-metil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    169
    ° V (S)-N-([3,3’-bipiridm]-6-il)-4-(2,6-dimetil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    170
    o kj (R)-N-([3,3’-bipiridm]-6-il)-4-(2,6-dimetil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    171
    o kJ i N-(2,3’-bipiridm-6’-il)-4-(2,6-dimetil-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4- oxobutanamida
    Compuesto segun la reivindicacion 1, que es 4-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidm-4(5H)-il)-4-oxo-N- (6-(piridin-3-il)piridazin-3-il)butanamida:
    imagen2
    10 10. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilizacion como medicamento.
  7. 11. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinacion con uno o mas adyuvantes, diluyentes o portadores terapeuticamente aceptables.
    15 12. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilizacion en la modulacion de la ruta de
    WNT.
  8. 13. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilizacion en el tratamiento de una enfermedad o condicion asociada a la actividad de la ruta de WNT.
    9
    5
    o
  9. 14. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 13, en el que la enfermedad o condicion se selecciona del grupo que consiste en cancer, tal como cancer cervical, de colon, de mama, de vejiga, de cabeza y cuello, gastrico, de pulmon, ovarico, de prostata, de tiroides, pulmonar de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mesotelioma, melanoma, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma de celulas basales, 5 osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilms o meduloblastoma, fibrosis, tal como fibrosis
    pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis cutanea o fibrosis renal, retinopatia de celulas madre y diabetica, artritis reumatoide, soriasis e infarto de miocardio.
  10. 15.
    10
    15
    Procedimiento para la preparacion de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que W y X representan, cada uno, C=O, en el que el procedimiento comprende la reaccion de un compuesto de formula (II)
    imagen3
    en la que R1, R2, R2, n, R3 y R4 son tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con un compuesto de formula (III)
    imagen4
    o un derivado protegido del mismo, en el que R5, Y y Z son tal como se define segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
    Expresion relativa
    125
    □ mPORCN ■ x PORCN
    imagen5
    imagen6
    DMSO
    Compuesto 51 Compuesto 110
    122
    2000
    Volumen tumoral medio de grupo (mm3 + SEM)
    >= Vehiculo
    i- Compuesto 51-1 mpk Is Compuesto 51 - 3 mpk
    imagen7
    Dias
    123
    2000
    imagen8
    =#= Vehfculo
    -A- Compuesto 110 -1 mpk -A- Compuesto 110 - 3 mpk -A- Compuesto 110 -10 mpk
    imagen9
    Dias
    124
    imagen10
    50kDa
    1
    imagen11
    imagen12
    no espedfico
    V5-Wnt3a (46 kDa)
    3
    imagen13
    no espedfico
    V5-Wnt3a
    (Aik-Pa!)
    (46 kDa)
    125
    imagen14
    126
    celular
    imagen15
    127
    imagen16
    ^2mM^s/^0,04 |i:Vr\
    celular
    CFPAC-1
    1500-
    V>
    'c
    -§ 1000-
    o
    Cl>
    TJ
    u 500 E
    /0,008 pM§^\X0,0016 |aM\/'0I00032 |i Ms/'#! DM SO Ctrl.
    r / v \ /
    ¥ j * A ..
    / 0,0 08 PM,^V/0,0016 mM\/0,00032
    •' ■; • /o' ' -
    DMSO Ctrl’*
    —f-----------i-------—1-----------r~
    -3-2-1 0
    Log10[ET C2017569],(Jil
    IC50 = 0,058 |iM
    Inhibicion maxima: 79%
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201322333D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
RS63397B1 (sr) * 2014-10-08 2022-08-31 Redx Pharma Plc Derivati n-piridinil acetamida kao inhibitori signalnog puta wnt
WO2016167372A1 (ja) * 2015-04-14 2016-10-20 国立大学法人京都大学 大脳皮質ニューロンの誘導方法
TWI804545B (zh) * 2018-03-23 2023-06-11 法商史坦普醫藥簡式股份公司 化合物
KR20200135463A (ko) * 2018-03-23 2020-12-02 스텝 파마 에스.에이.에스. Ctps1 억제제로서 아미노피리미딘 유도체
WO2019180244A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine derivatives as ctps1 inhibitors
IL282386B2 (en) 2018-10-23 2024-02-01 Step Pharma S A S Aminopyrimidine/pyrazine history as CTPS1 inhibitors
CN111620874B (zh) * 2019-02-28 2022-11-15 汇瀚医疗科技有限公司 取代5,6-双杂环氨基化合物作为wnt信号通路抑制剂及其治疗应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070219183A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Wyeth Dihydropyrazolo[1,5-A]pyrimidine and dihydroimidazo[1,5-A]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
CN101906105B (zh) 2009-06-08 2013-01-16 河北医科大学 吡唑并[1，5-a]嘧啶酮衍生物及其药物组合物以及其用途
WO2011121096A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS
WO2011156632A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
AU2013212175B2 (en) * 2012-01-28 2017-03-02 Cancer Research Technology Limited Azaheterocyclic compounds
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
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