RU2542980C2 - Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии - Google Patents
Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2542980C2 RU2542980C2 RU2011137408/04A RU2011137408A RU2542980C2 RU 2542980 C2 RU2542980 C2 RU 2542980C2 RU 2011137408/04 A RU2011137408/04 A RU 2011137408/04A RU 2011137408 A RU2011137408 A RU 2011137408A RU 2542980 C2 RU2542980 C2 RU 2542980C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen atom
- general formula
- alkyl group
- compounds
- Prior art date
Links
- IFBARXMKIVQPAL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-2-yl)indol-2-one;n-piperazin-2-ylacetamide Chemical class CC(=O)NC1CNCCN1.C1=CC=C2OC(C3=C4C=CC=CC4=NC3=O)=CC2=C1 IFBARXMKIVQPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 26
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 25
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 11
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CLKZWXHKFXZIMA-UHFFFAOYSA-N pyrinuron Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CN=C1 CLKZWXHKFXZIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- -1 for example Chemical group 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKHLJUSYIJMTQH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CCN1C(C)CNCC1C GKHLJUSYIJMTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFXONUASTZCXSI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)propanoic acid Chemical compound CCN1CCN(C(C)C(O)=O)CC1 LFXONUASTZCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AKCOBIDAJNERRN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1C AKCOBIDAJNERRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNGSLHVJPSVRAT-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-5-yl)-3,4,6-trichloro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2OC=CC2=CC(C2(Cl)C(=O)NC=3C=C(C=C(Cl)C=32)Cl)=C1 XNGSLHVJPSVRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCVLVFCVOVZFS-LCQOSCCDSA-N 3-(1-benzofuran-5-yl)-4,6-dichloro-1-[[(1s)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-3h-indol-2-one Chemical compound C1([C@H](NN2C3=C(C(=CC(Cl)=C3)Cl)C(C2=O)C=2C=C3C=COC3=CC=2)CO)=CC=CC=C1 FPCVLVFCVOVZFS-LCQOSCCDSA-N 0.000 description 1
- CNJAATWUMUKHSX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-5-yl)-4,6-dichloro-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2OC=CC2=CC(C2(C3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3NC2=O)O)=C1 CNJAATWUMUKHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMSWSVZTDDJLS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(1-benzofuran-5-yl)-4,6-dichloro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C2OC=CC2=CC(C2(C3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3NC2=O)N)=C1 LIMSWSVZTDDJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CGCVHJCZBIYRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC=CC2=C1 AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 0 CCCC(C)(C)CC(C)(*)N(*)CC(C)(*)CNC(C)(*)C(O)=O Chemical compound CCCC(C)(C)CC(C)(*)N(*)CC(C)(*)CNC(C)(*)C(O)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500025060 Mus musculus Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 101150076688 UCP2 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZLCCMBSJDXNDG-UHFFFAOYSA-N azepan-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCCC1 KZLCCMBSJDXNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 230000003138 coordinated effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- MNVPDVWTFSLGSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N1CCN(CC)CC1 MNVPDVWTFSLGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPINFVZIFEBEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperazin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N1CCNCC1 LWPINFVZIFEBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000009063 long-term regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов формулы (I), в которой:R1 означает атом водорода; R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода и атом галогена; R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу; R7 означает (C1-6) алкильную группу; R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода, или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличается от Н; n означает 1; которые находятся в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также к способам получения этих соединений, лекарственному средству или фармкомпозиции на их основе для лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса и терапевтическому применению этих соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения являются замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии.
Грелин является пептидным гормоном из 28 аминокислот, продуцируемый главным образом в желудке в посттрансляционном процессе после отщепления пре-прогрелина (Kojima M. et al., Nature 1999; 402:656-60). Грелин является эндогенным лигандом гипофизарного рецептора стимуляторов секреции гормона роста (GHSR1a).
GHS-R кодируется двумя экзонами: экзон 1 кодирует трансмембранные домены (TM) 1-5, а экзон 2 кодирует TM6 и TM7 рецептора, сопряженного с белком G (GPCR).
Оба транскрипта были идентифицированы в гипофизе и мозге: один, кодирующий GPCR полной длины (GHS-R1a), и другой, кодирующий обрезанный рецептор (GHS-R1b), у которого не хватает TM6 и TM7. Только подтип GHS-R1a активируется грелином и миметиками грелина. GHS-R1b присутствует в печени и других периферических тканях, но его функция неизвестна (Smith R.G. et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16, № 9).
Это рецептор типа родопсина, с семью трансмембранными доменами, из семейства A, сопряженный с Gq/фосфолипазой C. Рецептор грелина может быть связан посредством Gs/протеинкиназы A в определенных тканях (Ueno, N. et al. Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184; Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28:1264-1271). Интересно, что рецептор грелина имеет необычную характеристику - он обладает существенной конститутивной активностью, независимой от лиганда (Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288:E228-E235).
Низкие уровни экспрессии грелина были подтверждены на различных тканях, таких как кишечник, поджелудочная железа, почки, иммунная система, плацента, яички, слизистые ткани, гипоталамус (Horm. Res. 2003; 59 (3):109-17).
Было продемонстрировано, что грелин ведет к чувству голода во время еды и в начале приема пищи. Циркулирующие уровни снижаются с приемом пищи и повышаются перед едой, достигая достаточных концентраций для стимуляции чувства голода и приема пищи. Введение грелина быстро стимулирует прием пищи, причем нестационарным образом, в основном повышая стремление к пище и число приемов пищи. Грелин более эффективно стимулирует прием пищи за короткое время, чем любая другая молекула, за исключением нейропептида Y, с которым он приблизительно равномощен (Wren A.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86:5992-5). Однако грелин является уникальным в своей способности проявлять этот эффект независимо от того, введен ли он периферийно или центрально.
Это также единственная субстанция у млекопитающих, которая продемонстрировала свою способность повышать аппетит и прием пищи, когда ее вводят человеку (Druce M.R. et al., Int. J. Obes., 2005; 29:1 130-6; Wynne K. et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16:2111-8).
Помимо своей роли в инициировании приема пищи, грелин отвечает также критериям, установленным гормоном, связанным с ожирением, вовлеченным в долговременную регуляцию массы тела. Уровень грелина циркулирует в зависимости от запасов энергии и проявляет компенсирующие изменения в ответ на изменение массы тела.
Грелин переходит через гематоэнцефалический барьер и стимулирует прием пищи, действуя на определенные классические центры, регулирующие массу тела, такие как гипоталамус, ромбовидный мозг и компенсаторная мезолимбическая система.
Хронический прием грелина повышает массу тела в результате различных согласованных эффектов на прием пищи, расход энергии и использование ресурсов. Врожденная абляция грелина или гена рецептора грелина провоцирует стойкость к ожирению, вызванному питанием, а фармакологическая блокада грелина снижает прием пищи и массу тела.
Имеющиеся доказательства показывают роль грелина одновременно в побуждении к приему пищи в ближайшей перспективе и в энергетическом гомеостазе в длительной перспективе, становясь, таким образом, привлекательной целью в качестве лекарственного средства для лечения ожирения и/или расстройств, вызывающих похудение.
Грелин одновременно проявляет также физиологические и фармакологические действия на эндокринную часть поджелудочной железы. Биоактивный ацилированный грелин продуцируется в ε-клетке, недавно описанной в панкреатических островках (Prado, C.L. et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101:2924-2929), потенциально предоставляя локальный источник грелина, который действует на β-клетки островков. Блокада этой функции эндогенного грелина, используя антагонист этих рецепторов, резко уменьшала концентрации глюкозы на голодный желудок, смягчала гликемическую циркуляцию и повышала реакцию на инсулин в испытаниях на толерантность к глюкозе, что предполагает ингибирующую роль грелина в контроле секреции инсулина (Dezaki, K. et al. 2004, Diabetes, 53:3142-3151).
Удаление грелина у мышей (мышь грелин -/-) повышает глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы в результате снижения экспрессии Ucp2 и улучшает чувствительность к инсулину в периферических тканях (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3:379-386).
Таким образом, антагонисты рецептора грелина могли бы регулировать чувство голода, приемы пищи и их частоту, а также, в долгосрочной перспективе, вес, в частности повышение веса вследствие диетического или терапевтического режима. Кроме того, в рамках лечения от диабета антагонисты грелина могли бы быть полезными для удержания равновесия между инсулином и глюкозой и для контроля диабетической гиперфагии. Антагонисты грелина могли бы также использоваться как агенты, снижающие аппетит, и/или как средства от ожирения, или же в лечении диабета и его последствий.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле (I):
в которой:
R1 означает атом водорода или (C1-6)алкильную, -C(=O)(C1-6)алкильную, -C(=O)арильную группу;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода, атом галогена, CN, OH, (C1-6)алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или OH; пергалоген(C1-3)алкил, (C1-6)алкокси, пергалоген(C1-3)алкокси, аминокарбонил, (C1-6)алкиламинокарбонил, ди(C1-6)алкиламинокарбонил, арил, арилокси, гетероарил; причем арильная, арилокси или гетероарильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, CN, OH или (C1-6)алкильной, пергалоген(C1-3)алкильной или (C1-6)алкоксигруппой; причем ожидается, что по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от H и что арильная, арилокси или гетероарильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, CN, OH или (C1-6)алкильной, пергалоген(C1-3)алкильной, (C1-6)алкоксигруппой;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6)алкильную группу, или R5 и R6 вместе образуют цикл C3-C6;
R7 означает (C1-6)алкильную группу или (C2-6)алкенильную группу;
R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода, (C1-6)алкильную группу или (C2-6)алкенильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличается от H;
или два из R7, R8 и R9 вместе образуют цикл C3-C6;
причем R8 и R9 могут находиться в парной позиции на одном и том же атоме углерода;
n означает 1 или 2.
Соединения формулы (I) содержат один или несколько несимметричных атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в состоянии оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие соли присоединения составляют часть изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, полезные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
В рамках настоящего изобретения:
- под атомом галогена понимают фтор, хлор, бром или йод;
- под алкильной группой понимают линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать (C1-6)алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в частности, (C1-4)алкил, который может означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил;
- под алкенильной группой понимают алифатическую моно- или полиненасыщенную группу, линейную или разветвленную, содержащую, например, одну или две ненасыщенности и имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
- под галогеналкильной группой понимают алкильную группу, у которой один или несколько атомов водорода были замещены атомом галогена; например, фторалкил представляет собой алкильную группу, у которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- под пергалогеналкильной группой понимают алкильную группу, у которой все атомы водорода были замещены атомом галогена, например, перфторалкил представляет собой алкильную группу, у которой все атомы водорода замещены атомом фтора;
- под алкоксигруппой понимают -O-алкильный радикал, где алкильная группа такая, как определено выше;
- под пергалогеналкоксигруппой понимают -O-пергалогеналкильный радикал, где пергалогеналкильная группа такая, как определено выше, в качестве примера можно назвать трифторметокси;
- под арильной группой понимают циклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
- под гетероарильной группой понимают циклическую ароматическую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и включающую от 1 до 3 гетероатомов, таких, как азот, кислород или сера. В качестве примеров гетероарильных групп можно назвать фуранильную, пирролильную, имидазолильную, пиразолильную, тиенильную, оксадиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, фуразанильную, тиадиазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, пиридазинильную группы, а также группы, соответствующие продуктам слияния с фенильной группой, такие, например, как бензотиофен, бензофуран, бензотиазол и т.п.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения - одну группу соединений образуют соединения, для которых:
R1 означает атом водорода или (C1-6)алкильную, -C(=O)(C1-6)алкильную, -C(=O)арильную группу;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода, атом галогена, CN, OH, (C1-6)алкильную, пергалоген(C1-3)алкильную, (C1-6)алкокси, пергалоген(C1-3)алкокси, аминокарбонильную, (C1-6)алкиламинокарбонильную, ди(C1-6)алкиламинокарбонильную, арильную, арилокси, гетероарильную группу, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от H;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6)алкильную группу или R5 и R6 вместе образуют цикл C3-C6;
R7 означает (C1-6)алкильную группу;
R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от H;
или два из R7, R8 и R9 вместе образуют цикл C3-C6;
n означает 1 или 2;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения - одну группу соединений образуют соединения, для которых:
R1 означает атом водорода или -C(=O)(C1-6)алкильную, -C(=O)арильную, (C1-6)алкильную группу; и/или
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода, атом галогена, в частности, хлор или бром, или (C1-6)алкильную или трифторметильную группу, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от H; и/или
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу; и/или
R7 означает (C1-6)алкильную группу; и/или
R8 и R9, находясь в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от H; и/или
два из R7, R8 и R9 вместе образуют цикл C3-C6; и/или
n означает 1 или 2;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения - другую группу соединений образуют соединения, для которых:
R1 означает атом водорода или -C(=O)метильную, -C(=O)фенильную, метильную группу; и/или
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода, атом галогена, в частности хлор или бром, или метильную, или трифторметильную группу, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от H; и/или
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу; и/или
R7 означает метильную или этильную группу; и/или
R8 и R9, находясь в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или метильную группу, этильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от H; и/или
два из R7, R8 и R9 вместе образуют цикл C3-C6; и/или
n означает 1 или 2;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения - можно назвать, в частности, следующие соединения:
соединение 1: (+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)ацетамид;
соединение 2: (+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионамид;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
В дальнейшем под защитной группой Pg понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную группу, такую как гидрокси или аминогруппа, во время получения, а с другой стороны, позволяет восстановить реакционноспособную группу целой в конце получения. Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Под уходящей группой далее понимают группу, которая легко может быть отщеплена от молекулы в результате разрыва гетеролитической связи, с уходом электронной пары. Таким образом, эта группа легко может быть заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензосульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение приведены в "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3d Edition, Wiley Interscience, 1985, p.310-316.
Согласно изобретению получить соединения общей формулы (I) можно следующим способом.
Схема 1
Соединение формулы (I), в которой R1 отличен от H, а R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I), могут быть получены реакцией соединения формулы (I), в которой R1 означает H, с соединением формулы (II):
R1-Hal (II)
в которой R1, отличный от H, определен как в общей формуле (I), и Hal означает атом галогена, например хлор, способами, известными специалисту, например, в присутствии основания такого, как K2CO3, NaH, t-BuO-K+, в растворителе таком, как диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан, диметилсульфоксид (ДМСО).
Соединение общей формулы (I) может быть получено по одному из следующих вариантов.
Соединение общей формулы (I), в которой R1 означает H, может быть получено следующим способом, исходя из соединения общей формулы (V):
и соединения общей формулы (VII):
в которых R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I). Эта реакция обычно проводится с помощью агента галогенирования, такого как агент хлорирования, например, хлориды фосфора, в частности, PCl5 или же PCl3 или POCl3. Реакция обычно осуществляется в присутствии пиридина или 4-диметиламинопиридина, в растворителе, таком как дихлорметан или ДМФА.
Соединение общей формулы (I), в котором R1, R5 и R6 означают H, может быть получено следующим способом, по реакции соединения общей формулы (III):
с соединением общей формулы (IV):
в которых R2, R3, R4, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I), и Hal" означает атом галогена, предпочтительно хлор. Эта реакция обычно проводится с помощью основания, органического или неорганического, такого как K2CO3, Na2CO3, пиридин или 4-диметиламинопиридин, в присутствии NaI или KI, в инертном растворителе, таком как ДМФА, дихлорметан, ТГФ, диметоксиэтан или толуол.
Соединение общей формулы (III) может быть получено, исходя из соединения общей формулы (V):
и соединения общей формулы (VI):
в которых R2, R3, R4 такие, как определено в общей формуле (I), и Hal' и Hal", одинаковые или различные, независимо означают атом галогена, предпочтительно хлор.
Эта реакция обычно проводится с помощью пиридина или 4-диметиламинопиридина в растворителе, таком как толуол, бензол или дихлорметан, предпочтительно при температуре в интервале от температуры окружающей среды и до температуры кипения растворителя.
Под температурой окружающей среды понимают температуру, составляющую от 5 до 25°C.
Промежуточные соединения общей формулы (V) известны и могут быть получены способами, проиллюстрированными следующей схемой:
Схема 2
в которой R2, R3 и R4 такие, как определено в общей формуле (I), и Hal означает атом галогена, например хлор.
На этапе c в схеме 2 получают соединение формулы (V), исходя из соединения формулы (VIII), путем барботирования газообразного аммиака, в соответствии со способом, описанным в заявке FR 2714378.
Это же соединение можно получить восстановлением соединения формулы (X) согласно способам, известным специалисту, например, с помощью цинка в растворителе, таком как метанол. Получение соединения формулы (X) на этом этапе описано в заявке FR 2714378.
Оптически чистое соединение формулы (V) можно получать согласно этапам d и e на схеме 2, как описано в заявке WO 03/008407.
Промежуточные соединения общей формулы (VIII) могут быть получены способом, описанным в заявке WO 03/008407 и проиллюстрированным схемой 3.
Схема 3
в которой R2, R3 и R4 такие, как определено в общей формуле (I), и Hal означает атом галогена, например, хлор.
Соединение общей формулы (VII) может быть получено следующими способами, показанными на схемах 4 и 5.
Схема 4
Соединение общей формулы (XIII) может быть получено конденсацией соединения общей формулы (IV):
в которой R7, R8, R9 и n определены, как в общей формула (I), с соответствующим галогеновым соединением, таким как Hal”'CH2COOAlk, где Hal”' означает атом галогена, такой как хлор, и Alk означает алкильную группу, например этил.
Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, таком как толуол, бензол или диоксан.
Схема 5
Соединение общей формулы (XIII) может быть получено конденсацией соединения общей формулы (XIV):
в которой R5, R6, R8, R9 и n определены как в общей формуле (I), и Alk означает алкильную группу, с соединением R7-Hal”', где Hal”' означает атом галогена, например хлор, и R7 определен как в общей формуле (I). Эта реакция предпочтительно проводится в растворителе, таком как толуол, бензол, диоксан или ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.
Согласно другому варианту осуществления соединения общей формулы (I), в которой R1 означает алкильную группу, а R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I), могут также быть получены согласно следующей схеме 6.
Схема 6
Согласно этой схеме соединение формулы (V) приводят в реакцию с защитной группой PG, получая соединение формулы (XV). В качестве защитной группы PG амина можно использовать, например, бензимин или трет-бутилкарбамат. Эти последние вводят способами, известными специалисту, например, в присутствии основания, такого как K2CO3, NaOH, триэтиламин, в растворителе, таком, как диоксан, ТГФ или ДМСО.
Соединение общей формулы (XVI) может быть получено реакцией соединения формулы (XV) с соединением ALK-Hal, где ALK означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и Hal означает атом галогена, например хлор.
Соединение общей формулы (XVII) получают, исходя из соединения формулы (XVI), путем удаления защитной группы согласно хорошо известным способам, например, в кислой среде действием HCl или трифторуксусной кислоты.
Затем полученное соединение формулы (XVII) приводят в реакцию с соединением общей формулы (VII):
в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I). Эта реакция обычно проводится с помощью агента галогенирования, такого как агент хлорирования, например хлориды фосфора, в частности PCl5 или же PCl3 или POCl3. Реакция обычно осуществляется в присутствии пиридина или 4-диметиламинопиридина, в растворителе, таком, как дихлорметан или ДМФА.
Соединение формулы (I) необязательно превращают в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Способ согласно изобретению при необходимости может содержать этап выделения желаемого продукта общей формулы (I).
В схемах 1, 2, 3, 4, 5 и 6 исходные соединения и реагенты, когда способ их получения не описан, могут быть приобретены в продаже или описаны в литературе, или же могут быть получены способами, описанными в литературе или известными специалисту.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и всего лишь иллюстрируют настоящее изобретение.
Физико-химические измерения проводились следующим образом:
Температуры плавления измеряли на устройстве BUCHI B-540.
Спектры протонного магнитного резонанса (1H-ЯМР) снимали с использованием частоты 500 МГц на приборе Bruker, оборудованном консолью Avance III. Химические сдвиги указаны в м.д. относительно частоты TMS.
Все спектры записаны при температуре 40°C.
Сокращения, используемые для характеристики сигналов, следующие: с - синглет, шир.с - широкий синглет, м - мультиплет, шир.м - широкий мультиплет, д - дублет, шир.д - широкий дублет, т - триплет, кв - квадруплет.
* - не интегрируется из-за наложения с широким пиком от воды
** - не интегрируется из-за наложения с пиком от растворителя в ЯМР
*** - снят по первому порядку
**** - наиболее распространенный диастереоизомер
***** - наименее распространенный диастереоизомер
Условия жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ЖХ/УФ/МС) следующие:
Что касается жидкостной хроматографии:
колонка XTerra MS C18 3,5 мкм
- хроматографическая система
- элюент A - H2O+0,01% TFA
- элюент B - CH3CN.
- градиент от 98% A до 95% B за 10 минут, затем элюирование 95% B в течение 5 минут.
- скорость течения 0,5 мл/мин
- инжекция 2 мкл раствора концентрацией 0,1 мг/мл в смесь CH3CN:H2O = 9:1.
Продукты детектировали посредством УФ на 220 нм.
Что касается масс-спектрометрии:
- режим ионизации: катионный электроспрей (API-ES полярность+)
- сканирование в диапазоне от 100 до 1200 аем
Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на ТСХ-пластинках из силикагеля от Merck. Силикагель для колонок флэш-хроматографии выпускается фирмой Biotage.
Все используемые растворители имеют чистоту "чистый для анализа" или "чистый для ВЭЖХ".
Измерения альфа D проводились на поляриметре Perkin Elmer, модель PE341, используя ячейку с длиной оптического пути 1 дм.
В примерах и получениях:
AcOH и AcOEt означают соответственно уксусную кислоту и этилацетат.
MeOH, EtOH, tBuOH означают соответственно метанол, этанол и трет-бутанол.
ТГФ означает тетрагидрофуран
Т.пл. означает температуру плавления.
Получение 1
2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионовая кислота
(i) этил 2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионат
В колбу помещают 9,7 г этил 2-пиперазин-1-илпропионата в 150 мл ДМФА и 21,6 г карбоната калия. По каплям добавляют раствор 3,9 мл бромэтана. Оставляют реакционную смесь при 130°C в течение трех часов, карбонат отфильтровывают и концентрируют досуха. Извлекают этилацетатом. Фильтруют. Твердую фазу удаляют, жидкую фазу выпаривают в вакууме. Получают твердый продукт, кристаллизованный с этилацетатом. Фильтруют и получают 8,46 г указанного в заголовке продукта.
ТСХ: MeOH 100%, Rf=0,55.
(ii) 2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионовая кислота
8,45 г продукта, полученного на предыдущем этапе, добавляют к 180 мл 6 н. HCl и оставляют реакционную смесь на 4 часа при кипячении с обратным холодильником. Выпаривают досуха, промывают смесью AcOEt/EtOH 1/1 и сушат полученный твердый продукт белого цвета. Получают 5,4 г ожидаемого продукта.
ТСХ: 100% MeOH, Rf=0,2.
Получение 2
(+)3-амино-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(бензофуран-5-ил)индол-2-он
(i) 3-гидрокси-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(бензофуран-5-ил)индол-2-он
В колбу, снабженную механической мешалкой, в потоке азота вводят 2,25 г магния для реактива Гриньяра в 15 мл безводного ТГФ. Затем добавляют смесь 13,6 г 5-бромбензофурана в 35 мл безводного ТГФ. Продолжают перемешивать в течение одного часа, затем добавляют раствор 5 г 4,6-дихлор-1H-индол-2,3-диона в 50 мл безводного ТГФ. Оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды на четыре с половиной часа. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Выделяют органическую фазу, которую сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Извлекают этилацетатом и промывают 1 н. раствором соды. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Твердую фазу вводят в этиловый эфир и фильтруют. Получают 4,2 г ожидаемого продукта.
(ii) 3,4,6-трихлор-1,3-дигидро-3-(бензофуран-5-ил)индол-2-он
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, в потоке азота вводят 4,1 г продукта с предыдущего этапа в 40 мл дихлорметана. При 0°C добавляют 1,7 мл пиридина и смесь 1,4 мл SOCl2 в 30 мл дихлорметана. Оставляют реакционную смесь при температуре окружающей среды, затем выливают в насыщенный водный раствор NH4Cl. Выделяют органическую фазу, которую сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме.
ТСХ: гексан/AcOEt 7/3, Rf=0,65.
(iii) 4,6-дихлор-[[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино]-1,3-дигидро-3-(бензофуран-5-ил)индол-2-он, изомер A и изомер B
В потоке азота смешивают 4,1 г соединения предыдущего этапа в 50 мл дихлорметана и 3,1 г S-фенилглицинола. Оставляют смесь на ночь при температуре окружающей среды. Образованную твердую фазу фильтруют, фильтрационный раствор выпаривают досуха и очищают на колонке, используя как элюент смесь гексан/AcOEt 8:2.
Получено 0,64 г менее полярного продукта (изомер A, Т.пл.=135°C) и 1,23 г более полярного изомера B.
(iv) (+)-3-амино-5,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-дихлорфенил)индол-2-он
Растворяют 1,21 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в смеси 20 мл дихлорметана и 15 мл метанола. Добавляют 1,26 г Pb(OAc)4 и оставляют реакционную смесь при температуре окружающей среды на 1 час. Выпаривают досуха и извлекают этилацетатом, затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Извлекают смесью 36 мл 3 н. соляной кислоты и 3,7 мл метанола и оставляют перемешиваться на ночь. Концентрируют и разбавляют смесью воды и дихлорметана. Органическую фазу промывают раствором 1 н. соляной кислоты. Водные фазы объединяют, доводят до основного значения pH водным раствором NH3 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, чтобы получить 870 мг белого твердого продукта.
Т.пл.: 215-216°C.
ЖХ/МС: (M+H)+ - m/z 333 аем; rt=5,3 минуты.
Пример 1
(+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)ацетамид
(i) 2-хлор-N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетамид
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, в потоке азота вводят 0,43 г продукта, полученного в получении 2, 15 мл толуола, 0,11 мл пиридина и 0,11 мл хлорацетилхлорида. Оставляют реакционную смесь при 110°C в течение 4 часов, затем ее выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 500 мг твердого продукта бежевого цвета, очищают на колонке методом флэш-хроматографии смесью циклогексан/этилацетат 8:2, чтобы получить 330 мг ожидаемого продукта.
ТСХ: гексан/AcOEt 1/1, Rf=0,5.
(ii) (+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(3,5-диметил-4-этилпиперазин-1-ил)ацетамид
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,31 г продукта предыдущего этапа, 0,08 мл 2,6-диметил-N-этилпиперазина (d 0,899), 0,1 г карбоната калия, 0,05 г йодида натрия в 5 мл ДМФА. Оставляют реакционную смесь при 60°C в течение 4 часов, затем выливают ее в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают указанный в заголовке продукт.
Т.пл.=157-160°C; [αD]=+191°, c=0,946 вес.% в MeOH;
ЖХ/МС: (M+H)+ - m/z 515 аем; rt=4,9 минуты
Пример 2
(+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионамид
1) В потоке азота в 12 мл безводного дихлорметана, охлажденного на ледяной бане, добавляют 520 мг PCl5, затем медленно добавляют 430 мг кислоты получения 1. Реакционную смесь перемешивают при 0°C 10 минут, затем 3 часа при температуре окружающей среды.
2) С другой стороны, в потоке азота суспендируют 300 мг продукта получения 2 в 12 мл дихлорметана, затем добавляют 0,3 мл пиридина. Охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют раствор, полученный на этапе 1), и перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа.
Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 500 мг твердого продукта оранжевого цвета, очищают на флэш-хроматографической колонке, используя как элюент смесь этилацетат/метанол 1:1, чтобы получить указанный в заголовке продукт.
Т.пл.=137-138°C; [αD]=+217°, c=0,1064 вес.% в MeOH.
ЯМР: δ (м.д., ДМСО-d6): 0,99 (м, 3H), 1,08 (м, 3H), 2,24-2,45 (м, 6H), 2,47-2,68 (м, **), 3,18-3,33 (м, *), 6,92 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,50 (шир.с, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,61 (с, 0,4H*****), 8,73 (с, 0,6H****), 10,64 (с, 0,6H****), 10,71 (с, 0,4H*****).
ЖХ/МС: (M+H)+ = m/z 501 аем; rt=4,9 минуты
Пример 3
(+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-2-(4-этил-3-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
Действуют, как описано для примера 1, но используя 2-метил-N-этилпиперазин вместо 2,6-диметил-N-этилпиперазина, получают указанное в заголовке соединение.
Соединения согласно изобретению были объектом исследования in vivo.
Опыт in vivo
Самцы крыс Crl CD BR (Charles River, Италия) весом 150-175 г находились в камере при контролируемых температуре (22±1°C), влажности (55±10%) и с циклом свет-темнота 12 часов в течение по меньшей мере 7 дней перед их использованием. Пища и вода были доступны ad libitum. Питание прекращали за 18 часов до умерщвления животных. Крыс умерщвляли путем цервикальной дислокации, желудок удаляли хирургическим путем, разрезая вдоль наименьшей кривизны, и помещали в раствор Кребса (состав (мМ): NaCl 118,4; KCl 4,7; CaCl2 2,5; NaH2PO4 3,7; MgSO4 1,2; NaHCO3 25; глюкоза 5,6). Уход за животными и их умерщвление проводили согласно международному этическому кодексу Sanofi-Aventis и международным принципам, регулирующим уход и обработку животных в лаборатории (E.E.C. Directive 86/609, DJL358, 1, 12 декабря 1987 года). Полоски примерно 1 см (шириной 5 мм) свода желудка разрезали по продольной оси и суспендировали в 20 мл ванны, наполненной раствором Кребса, при 37°C и продували смесью газов 95% O2 + 5% CO2. Полоски поддерживали под остаточной нагрузкой 1 г и после промывки холином (предшественник ацетилхолина) в среду добавляли 10 мкМ и 10 мкМ индометацина (ингибитор простагландин-синтетазы), чтобы уменьшить спонтанные фазовые сокращения (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168, 2003; Dass et al. Neurosciences 120, 443-453, 2003). Изотонические сокращения возбуждали путем стимуляции электрическим полем. Два электрода из платиновой проволоки помещали у поверхности и дна ванны устройства, и стимуляция электрическим полем была реализована стимулятором Power Lab (AD Instruments Pty Ltd. Castle Hill, Австралия), соединенным с генератором мультиплексных импульсов (Ugo Basile, Varese, Италия) (Fukuda et al., Scand. J. Gastroenterol. 12, 1209-1214, 2004). Прикладывалась супрамаксимальная стимуляция, чтобы создать максимальные сокращения (20 Гц, ширина импульса: 2 миллисекунды; 5 вольт; I/O последовательности каждые 2 минуты, 150 мА). Затем ток снижали, чтобы получить субмаксимальную стимуляцию (50% снижения от максимальной сокращательной реакции). Сокращения регистрировались компьютером с системой записи и анализа данных (Power Lab, Chart 5), соединенной с изотоническими трансдукторами (Ugo Basile, Varese, Италия) через предусилители (Octal Bridge Amp). После стабилизации были начерчены интегральные кривые концентрация-отклик грелина (0,1 нМ - 1 мкМ), с и без инкубации (время контакта: 30 мин) молекул-антагонистов. Супрамаксимальная стимуляция электрическим полем использовалась для каждой полоски как эталон (100%), чтобы классифицировать отклики по испытуемому веществу. Концентрация агониста, производящая эффект 50% от максимума (EC50), была рассчитана, используя математическую модель с четырьмя параметрами, согласно Ratkovsky и Reedy (Biometrics, 42, 575-582, 1986), с подгонкой методом нелинейной регрессии, используя алгоритм Levenberg-Marquard в программе Everstat. Значения pKB для антагонистов были рассчитаны по уравнению Cheng-Prusoff (Kenakin et al., Competitive Antagonism, Pharmacologie Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3d edition, 331-373, Philadelphie, New York; Raven: Lippincott, 1997).
Соединения формулы (I) имеют антагонистическую активность к рецептору грелина с CI50, варьирующейся от 5·10-8 М до 1·10-9 M.
Например, соединение примера 2 показало CI50 1,2·10-8 M.
Соединения формулы (I) продемонстрировали интересные фармакологические свойства для разработки лекарственного средства, в частности лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения любой патологии, в которую вовлечен рецептор грелина.
Так, согласно одному из других его аспектов объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или соль присоединения к этому последнему фармацевтически приемлемой кислоты.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут вводиться людям или животным для лечения или профилактики различных заболеваний, зависимых от грелина. Так, соединения согласно изобретению могут применяться в качестве анорексических средств, для регуляции аппетита, приема пищи и частоты приема пищи, а также, в долговременной перспективе, для регуляции веса, в частности, прибавки в весе, происходящей после отмены диеты или после терапевтического режима. Таким образом, соединения согласно изобретению особенно полезны для профилактики или лечения ожирения, расстройств аппетита, диабета, избыточного веса и/или их последствий.
Согласно другому его аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из обычных эксципиентов, которые известны специалисту.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения действующее вещество формулы (I) выше или его соль могут вводиться в дозированной лекарственной форме, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний.
Подходящие единичные формы введения содержат формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, внутритрахеального, внутриглазного, интраназального введения, для введения ингаляцией, формы топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для топического введения соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Например, одна разовая форма введения соединения по изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты, мг:
| Соединение по изобретению | 50,0 |
| Маннитол | 223,75 |
| Кроскармелоза натрия | 6,0 |
| Кукурузный крахмал | 15,0 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,25 |
| Стеарат магния | 3,0 |
Для перорального приема доза действующего вещества, вводимая за сутки, может достигать от 0,1 до 100 мг/кг, за один или несколько приемов. При парентеральном введении она может достигать от 0,01 до 10 мг/кг в сутки.
Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, веса и реакции указанного пациента.
Возможные сочетания
Настоящее изобретение относится также к комбинациям одного или нескольких соединений согласно изобретению общей формулы (I) с одним или несколькими активными ингредиентами.
В качестве активных ингредиентов, подходящих для указанных комбинаций, можно назвать, в частности, средства от ожирения и от диабета, а также римонабант, метформин или сульфонилмочевину.
Настоящее изобретение, согласно другому его аспекту, относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение, согласно другому его аспекту, относится также к соединению формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей для лечения указанных выше патологий.
Claims (10)
1. Соединение, отвечающее формуле (I):
в которой:
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода и атом галогена;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает (C1-6) алкильную группу;
R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличается от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
в которой:
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода и атом галогена;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает (C1-6) алкильную группу;
R8 и R9, находясь в любой из доступных позиций пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6)алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличается от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Соединение по п.1, причем в общей формуле (I):
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода или атом галогена, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от Н;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает (C1-6) алкильную группу;
R8 и R9, находящиеся в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6) алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода или атом галогена, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от Н;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает (C1-6) алкильную группу;
R8 и R9, находящиеся в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или (C1-6) алкильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
3. Соединение по п.1 или 2, причем в общей формуле (I):
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода или атом галогена, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от Н;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает метильную или этильную группу;
R8 и R9, находясь в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или метильную группу, этильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
R1 означает атом водорода;
R2, R3, R4, одинаковые или различные, находящиеся в любом доступном положении фенильного ядра, независимо означают атом водорода или атом галогена, причем по меньшей мере один из R2, R3, R4 отличен от Н;
R5 и R6, одинаковые или различные, означают атом водорода, (C1-6) алкильную группу;
R7 означает метильную или этильную группу;
R8 и R9, находясь в положениях 2 и 6 пиперазинового ядра, означают атом водорода или метильную группу, этильную группу, причем по меньшей мере один из R8 и R9 отличен от Н;
n означает 1;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
4. Соединение по п.1 или 2, выбранное из следующих соединений:
соединение 1: (+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил) ацетамид;
соединение 2:(+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионамид;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
соединение 1: (+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил) ацетамид;
соединение 2:(+)N-[4,6-дихлор-3-(бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)пропионамид;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, включающий следующие этапы:
- взаимодействие соединения общей формулы (V):
в которой R2, R3 и R4 определены в любом из пп. 1-4, с соединением общей формулы (VI):
в которой Наl′ и Hal′′, одинаковые или различные, независимо означают атом галогена;
- затем взаимодействие полученного соединения общей формулы (III)
с соединением общей формулы (IV):
в которых R2, R3, R4, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I), и Hal′′ означает атом галогена.
- взаимодействие соединения общей формулы (V):
в которой R2, R3 и R4 определены в любом из пп. 1-4, с соединением общей формулы (VI):
в которой Наl′ и Hal′′, одинаковые или различные, независимо означают атом галогена;
- затем взаимодействие полученного соединения общей формулы (III)
с соединением общей формулы (IV):
в которых R2, R3, R4, R7, R8, R9 и n такие, как определено в общей формуле (I), и Hal′′ означает атом галогена.
6. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, включающий этап взаимодействия соединения общей формулы (V):
в которой R2, R3 и R4 определены в любом из пп.1-4,
с соединением общей формулы (VII):
в которой R5, R6, R7, R8, R9 и n определены в любом из пп.1-4.
в которой R2, R3 и R4 определены в любом из пп.1-4,
с соединением общей формулы (VII):
в которой R5, R6, R7, R8, R9 и n определены в любом из пп.1-4.
7. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или соль присоединения этого соединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль.
9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса.
10. Соединение по любому из пп.1-4 для профилактики или лечения ожирения, диабета, расстройств аппетита и избыточного веса.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR09/00620 | 2009-02-12 | ||
| FR0900620A FR2941946B1 (fr) | 2009-02-12 | 2009-02-12 | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2010/050206 WO2010092288A1 (fr) | 2009-02-12 | 2010-02-09 | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011137408A RU2011137408A (ru) | 2013-03-20 |
| RU2542980C2 true RU2542980C2 (ru) | 2015-02-27 |
Family
ID=40756656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011137408/04A RU2542980C2 (ru) | 2009-02-12 | 2010-02-09 | Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110312972A1 (ru) |
| EP (1) | EP2396319B1 (ru) |
| JP (1) | JP5694958B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110118157A (ru) |
| CN (1) | CN102361864B (ru) |
| AR (1) | AR075398A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010212704B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1008562A2 (ru) |
| CA (1) | CA2752198C (ru) |
| FR (1) | FR2941946B1 (ru) |
| HK (1) | HK1164861A1 (ru) |
| IL (1) | IL214544A0 (ru) |
| JO (1) | JO2851B1 (ru) |
| MX (1) | MX2011008546A (ru) |
| MY (1) | MY152069A (ru) |
| RU (1) | RU2542980C2 (ru) |
| SG (1) | SG173623A1 (ru) |
| TW (1) | TWI461421B (ru) |
| UY (1) | UY32448A (ru) |
| WO (1) | WO2010092288A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2941946B1 (fr) | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2941947B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20110105389A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Hoveyda Hamid R | Macrocyclic Ghrelin Receptor Antagonists and Inverse Agonists and Methods of Using the Same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002107318A (ru) * | 1999-08-23 | 2003-10-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Новые фенилпиперазины |
| WO2005035498A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途 |
| RU2332413C1 (ru) * | 2004-05-12 | 2008-08-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производное индола, содержащее пиперидиновый цикл |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2714378B1 (fr) | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| DE69923692T2 (de) * | 1998-08-20 | 2006-03-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate |
| SI1212320T1 (en) * | 1999-08-23 | 2005-10-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors |
| CA2412208C (en) * | 2000-06-29 | 2009-08-18 | Neurosearch A/S | Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators |
| EP1364945A4 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-31 | Sumitomo Pharma | BENZIMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES |
| FR2827604B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| JPWO2007032371A1 (ja) * | 2005-09-14 | 2009-03-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 |
| FR2920023B1 (fr) * | 2007-08-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2941946B1 (fr) | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2941947B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2009
- 2009-02-12 FR FR0900620A patent/FR2941946B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-09 RU RU2011137408/04A patent/RU2542980C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-09 BR BRPI1008562A patent/BRPI1008562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-02-09 MY MYPI2011003748 patent/MY152069A/en unknown
- 2010-02-09 AU AU2010212704A patent/AU2010212704B2/en not_active Ceased
- 2010-02-09 SG SG2011057551A patent/SG173623A1/en unknown
- 2010-02-09 MX MX2011008546A patent/MX2011008546A/es active IP Right Grant
- 2010-02-09 CN CN201080012865.XA patent/CN102361864B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-09 EP EP10708306.5A patent/EP2396319B1/fr active Active
- 2010-02-09 CA CA2752198A patent/CA2752198C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-09 US US13/201,141 patent/US20110312972A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-09 KR KR1020117020970A patent/KR20110118157A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-02-09 JP JP2011549642A patent/JP5694958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-09 WO PCT/FR2010/050206 patent/WO2010092288A1/fr active Application Filing
- 2010-02-10 JO JO201042A patent/JO2851B1/en active
- 2010-02-11 AR ARP100100378A patent/AR075398A1/es unknown
- 2010-02-11 TW TW099104420A patent/TWI461421B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-02-12 UY UY0001032448A patent/UY32448A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-08-09 IL IL214544A patent/IL214544A0/en unknown
-
2012
- 2012-06-07 HK HK12105546.4A patent/HK1164861A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-11-10 US US15/348,834 patent/US9889130B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002107318A (ru) * | 1999-08-23 | 2003-10-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Новые фенилпиперазины |
| WO2005035498A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途 |
| RU2332413C1 (ru) * | 2004-05-12 | 2008-08-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производное индола, содержащее пиперидиновый цикл |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1164861A1 (en) | 2012-09-28 |
| AU2010212704B2 (en) | 2015-11-12 |
| US20170119761A1 (en) | 2017-05-04 |
| AR075398A1 (es) | 2011-03-30 |
| CA2752198C (fr) | 2017-05-30 |
| TWI461421B (zh) | 2014-11-21 |
| EP2396319A1 (fr) | 2011-12-21 |
| MY152069A (en) | 2014-08-15 |
| SG173623A1 (en) | 2011-09-29 |
| MX2011008546A (es) | 2011-11-18 |
| KR20110118157A (ko) | 2011-10-28 |
| JP2012517460A (ja) | 2012-08-02 |
| US20110312972A1 (en) | 2011-12-22 |
| JO2851B1 (en) | 2015-03-15 |
| BRPI1008562A2 (pt) | 2017-06-06 |
| EP2396319B1 (fr) | 2013-07-17 |
| WO2010092288A1 (fr) | 2010-08-19 |
| TW201041877A (en) | 2010-12-01 |
| CA2752198A1 (fr) | 2010-08-19 |
| AU2010212704A1 (en) | 2011-09-01 |
| UY32448A (es) | 2010-09-30 |
| CN102361864B (zh) | 2015-11-25 |
| FR2941946B1 (fr) | 2011-03-25 |
| JP5694958B2 (ja) | 2015-04-01 |
| FR2941946A1 (fr) | 2010-08-13 |
| CN102361864A (zh) | 2012-02-22 |
| RU2011137408A (ru) | 2013-03-20 |
| IL214544A0 (en) | 2011-09-27 |
| US9889130B2 (en) | 2018-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5685440B2 (ja) | ３位において二置換されているインドール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 | |
| US9889130B2 (en) | Substituted 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamididopiperazine derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| JP5694959B2 (ja) | 三位で置換された３−ベンゾフラニル−インドール−２−オン誘導体、この調製およびこの治療的使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160210 |