DE69923692T2 - Wachstumshormon-freisetzende oxindolderivate - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Oxindolderivat, das als Wachstumshormonreleaser usw. nützlich ist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Verschiedene Faktoren betreffen das Wachstum bei Individuen. Dennoch sollte Wachstumshormon offensichtlich der wichtigste Faktor für das Wachsen sein, weil übermäßige Sekretion von Wachstumshormon zu Gigantismus oder Akromegalie und ein Mangel an Wachstumshormon zu Zwergwuchs führen kann. Von Wachstumshormon ist bekannt, dass es grundlegende Wirkungen auf die metabolischen Prozesse des Körpers aufweist: die Geschwindigkeit der Proteinsynthese zu erhöhen, die Geschwindigkeit der Kohlehydratnutzung zu senken und die Mobilisierung freier Fettsäuren und die Verwendung von Fettsäuren zur Energiegewinnung zu erhöhen.
  • Von verschiedenen Verbindungen, wie zum Beispiel Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon, Vasopressin und durch Insulin hervorgerufene Hypoglykämie ist bekannt, dass sie eine Freisetzung von Wachstumshormon verursachen. Es ist ebenfalls bekannt, dass Aktivitäten, wie zum Beispiel Schlaf und Bewegung, Wachstumshormon freisetzen. Diese Verbindungen und Aktivitäten verursachen indirekt, durch Wirkung auf den Hypothalamus auf verschiedenen Wegen, wie zum Beispiel die Somatostatinsekretion zu senken und die Sekretion des bekannten sekretorischen Wachstumshormon-freisetzenden Faktors (GRF) oder eines unbekannten endogenen Wachstumshormon-freisetzenden Hormons zu erhöhen, dass Wachstumshormon aus der Hypophyse freigesetzt wird.
  • Das Bereitstellen von exogenem Wachstumshormon wird als ein Weg verwendet, den Wachstumshormonspiegel zu erhöhen. Die Quellen des verwendeten Wachstumshormons sind entweder aus Extraktionen der Hypophysen von Leichen oder rekombinantes Wachstumshormon. Dennoch ist das so erhaltene Wachstumshormon sehr teuer, und die extrahierten Produkte aus den Hypophysen weisen das Risiko auf, dass Erkrankungen, die in Zusammenhang mit der Herkunft der Hypophyse stehen, auf den Empfänger des Wachstumshormons übertragen werden könnten. Wachstumshormon sollte durch Injektion oder durch ein Nasenspray gegeben werden, da seine orale Verabreichung schwierig ist.
  • Ein anderer Weg die Wachstumshormonspiegel zu erhöhen ist, Verbindungen zu verabreichen, welche die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, wie zum Beispiel GRF oder seine Derivate (Schoen W. R. et. al., „Growth-hormone secretagogues" in Annual Reports in Medicinal Chemistry: Academic Press, Band 28, Kapitel 19, 1993) und Peptidylverbindungen ( US 4,411,890 ). Diese Peptide sind wesentlich kleiner als Wachstumshormone, aber noch empfänglich für verschiedene Proteasen. Folglich ist ihr Potential für die orale Bioverfügbarkeit gering.
  • WO 94/01369 offenbart nicht-Peptidverbindungen, die als Wachstumshormonreleaser nützlich sind. Obwohl diese Verbindungen unter verschiedenen physiologischen Umgebungen stabil sind und parenteral, intranasal oder oral anwendbar sind, sind diese Verbindungen nicht als ein Arzneistoff zugelassen worden.
  • J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975 – 1979 (1991) beschreibt, dass Benzodiazocin-Derivate durch Erhitzen von Oxindolderivaten in Gegenwart eines Säurekatalysators gebildet wurden.
  • Chem. Pharm. Bull., 21, 960 – 971 (1973) beschreibt, dass Oxindolderivate ohne irgendeinen Substituenten an ihrem Benzolring analgetische und entzündungshemmende Wirkungen aufweisen.
  • GB-1,125,671 erörtert Oxindolderivate, aber erwähnt ihre Nützlichkeit als Wachstumshormonreleaser nicht.
  • US 5,283,241 erörtert eine weitere Gruppe von Oxindolderivaten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Forschung an Wachstumshormonreleasern durchgeführt und festgestellt, dass Oxindolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon Wachstumshormonreleaser sind, die als eine Medizin anwendbar sind. Daher ist die vorliegende Erfindung zu Stande gekommen.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung ist wie folgt:
    • [1] Oxindolderivat der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
      Figure 00030001
      wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkoxy, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino oder Alkanoylamino sind, mit der Maßgabe, dass die Reste R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; R5 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; Z gleich -O- oder -NH- ist; ein Rest W1 und W2 Wasserstoff, Alkyl oder-Y-CON(R10)R11 ist; der andere Rest W1 und W2
      Figure 00030002
      ist; n gleich 1, 2 oder 3 ist; m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; Y eine Einfachbindung oder C1-C3-Alkylen ist; R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl sind; oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden; R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gegebenenfalls substituiertes Cycloalkan oder einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden; R8 und R6 zusammen C1-C5-Alkylen bilden können, wobei in diesem Fall R7 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl ist, und R9 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; oder R10 und R11 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden; anders als die Verbindungen der Formel GB-1,125,671, wie in Anspruch 1 definiert.
    • [2] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach [1], wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, mit der Maßgabe, dass nicht alle Reste R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasserstoff sind;
    • [3] Ein Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach [1], wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Carbamoyl, Halogen, 4-Carbamoyl-1-butinyl, 4-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Dialkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl, -C≡C-(CH2)k-Q ist, wobei k gleich 1 oder 2 ist; Q Hydroxy, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino, Alkylureido, 2-Oxo-1-imidazolidinyl oder 2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl ist; mit der Maßgabe, dass nicht alle Reste R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasserstoff sind.
    • [4] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach [3] wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind.
    • [5] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach [1], wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind; R1 Trifluormethyl, Chlor oder Brom ist; und R3 Carbamoyl, Halogen, 4-Carbamoyl-1-butinyl, 4-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Dialkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl, -C≡C-(CH2)k-Q ist, wobei k und Q wie vorstehend definiert sind.
    • [6] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach [1], wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind; R1 Trifluormethyl, Chlor oder Brom ist; und R3 Carbamoyl ist.
    • [7] Ein Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [6], wobei R5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Naphthyl ist.
    • [8] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [6], wobei R5 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen) und/oder Trifluormethyl(en) oder 2-Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen) und/oder Trifluormethyl(en) ist.
    • [9] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [8], wobei R6 und R7 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl sind; oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden.
    • [10] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [9], wobei einer der Reste W1 und W2 Wasserstoff oder -CONHR10 ist; und der andere Rest W1 und W2
      Figure 00050001
      ist, wobei n, m, R6, R7, R8, R9 und R10 wie in [1] definiert sind.
    • [11] Ein Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [9], wobei einer der Reste W1 und W2 Wasserstoff ist; und der andere Rest W1 und W2
      Figure 00060001
      ist, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind;
    • [12] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [9], wobei (1) W1 Wasserstoff ist; und W2
      Figure 00060002
      (2) W2 Wasserstoff ist; und W1
      Figure 00060003
      ist, wobei p1 eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; p2 eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl sind;
    • [13] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [11] oder [12], wobei R12 und R13 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind.
    • [14) Ein optisches Isomer eines Oxindolderivats nach einem der Punkte [1] bis [13], dessen Konfiguration an der C-3-Position zu der von (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbaxnoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-oxindol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon äquivalent ist.
    • [15] Ein Arzneimittel, das ein Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [14] und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
    • [16] Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Punkte [1] bis [14] zur Verwendung bei einer Therapie.
  • Die Verwendung eines Oxindolderivats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 17 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, welches ein Wachstumshormonreleaser ist.
  • „Alkyl" ist ein gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkyl. Typische Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl und 1-Ethylbutyl. Die Alkyle in „Alkylthio", „Alkylsulfinyl", „Alkylsulfonyl" und „Alkylsulfonylamino" weisen die gleiche Bedeutung auf.
  • „Alkenyl" ist ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl. Typische Beispiele sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und 3-Pentenyl.
  • „Alkinyl" ist ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkinyl. Typische Beispiele sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl und 2-Pentinyl.
  • „Alkoxy" ist ein gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy. Typische Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy und 1-Ethylbutoxy. Das Alkoxy in "Alkoxycarbonyl" weist die gleiche Bedeutung auf.
  • „Alkanoyl" ist ein gerades oder verzweigtes C1-C6-Alkanoyl. Typische Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propanoyl und Butanoyl. Das Alkanoyl in "Alkanoylamino" weist die gleiche Bedeutung auf.
  • „C1-C5-Alkylen" schließt gerades oder verzweigtes C1-C5-Alkylen ein. Typische Beispiele sind Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen und 2-Methyltetramethylen. „C1-C3-Alkylen" in Y schließt gerades oder verzweigtes C1-C3-Alkylen ein. Typische Beispiele sind Methylen, Ethylen und Trimethylen, vorzugsweise Methylen und Ethylen.
  • Die Substituenten von „substituiertem Alkyl" sind Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Hydroxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, ein gesättigter heterocyclischer Carbonylrest, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido, Alkoxycarbonylamino, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter heterocyclischer Rest und gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl.
  • Bevorzugte Beispiele für substituiertes Alkyl in R1, R2, R3 und R4 sind mit Halogenen) substituierte Alkyle, wie zum Beispiel Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 2-Chlorethyl.
  • Die Substituenten von „substituiertem Alkenyl" und „substituiertem Alkinyl" sind Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryl, Hydroxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Alkanoyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, ein gesättigter heterocyclischer Carbonylrest, Alkanoylamino, Alkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido, Alkoxycarbonylamino, ein gegebenenfalls substituierter gesättigter heterocyclischer Rest und gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl.
  • Bevorzugte Beispiele für substituiertes Alkinyl in R1, R2, R3 und R4 sind mit (einem) polaren Substituenten, wie zum Beispiel Hydroxy, Alkylsulfonylamino, Alkanoylamino, Alkylureido, ein gesättigter heterocyclischer Oxo-Rest (z. B. 2-Oxo-1-imidazoldinyl, 2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl) und gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl. Die Beispiele schließen 4-Carbamoyl-1-butinyl, 4-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Dialkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl, -C≡C2CH2)k-Q ein, wobei k und Q wie vorstehend definiert sind;
    „Aryl" ist ein C6-C10-Aryl. Typische Beispiele sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Das Aryl in "Arylcarbonyl" weist die gleiche Bedeutung auf.
  • „Heteroaryl" ist ein 5- bis 7-gliedriges mono- oder bicyclisches Heteroaryl, das 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthält. Typische Beispiele schließen 5- bis 7-gliedriges monocyclisches Heteroaryl, das 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthält, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyridazinyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Isothiazolyl, Triazinyl, Triazolyl, Imidazolidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Triazinyl und Tetrazolyl; 5- bis 7-gliedriges bicyclisches Heteroaryl, das 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthält, wie zum Beispiel Indolyl, Chromenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl und Benzimidazolyl, ein. Das Heteroaryl in „Heteroarylcarbonyl" weist die gleiche Bedeutung auf.
  • „Cycloalkyl" ist ein C3-C8-Cycloalkyl. Typische Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • „Cycloalkan" ist ein C3-C8-Cycloalkan. Typische Beispiele sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan.
  • Ein „gesättigter heterocyclischer Ring" ist ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer gesättigter heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthält. Typische Beispiele schließen 5-gliedrige monocyclische gesättigte heterocyclische Ringe, die 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthalten, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Pyrazolin, Thiazolidin und Oxazolidin; 6-gliedrige monocyclische gesättigte heterocyclische Ringe, die 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthalten, wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin; 7-gliedrige monocyclische gesättigte heterocyclische Ringe, die 1 bis 3 Atome von Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen enthalten, wie zum Beispiel Perhydroazepin, ein.
  • Ein „gesättigter heterocyclischer Rest" ist ein durch das Entfernen von Wasserstoff aus dem gesättigten heterocyclischen Ring gebildeter Rest. Der gesättigte heterocyclische Rest in „gesättigter heterocyclischer Carbonylrest" weist die gleiche Bedeutung auf.
  • Die Substituenten von „substituiertem Aryl", „substituiertem Phenyl", „substituiertem 2-Naphthyl", „substituiertem Heteroaryl", „substituiertem Cycloalkyl", „substituiertem Cycloalkan", „substituiertem gesättigtem heterocyclischem Ring" und „substituiertem gesättigtem heterocyclischem Rest" sind ausgewählt aus Halogen, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Alkoxy, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, Alkylsulfamoylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino und Alkanoylamino. Die Substituenten von „substituiertem gesättigtem heterocyclischem Ring" und „substituiertem gesättigtem heterocyclischem Rest" schließen auch Oxo ein. Beispiele für den „gesättigten heterocyclischen Oxo-Ring" und „gesättigten heterocyclischen Oxo-Rest" schließen 5-gliedrige gesättigte heterocyclische Oxo-Ringe oder -Reste, wie zum Beispiel Pyrrolidinon(yl), Thiazolidinon(yl), 2-Oxo-1,3-oxazolin(yl) und 2-Oxo-imidazolidin(yl); 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Oxo-Ringe oder -Reste, wie zum Beispiel Piperidinon(yl), ein.
  • Bevorzugte Beispiele für Substituenten von „substituiertem Aryl" und „substituierten Heteroaryl" in R5 sind Halogen, Alkoxy und mit Halogenen) substituiertes Alkyl, besonders Chlor, Fluor, Methoxy und Trifluormethyl.
  • „Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Substituenten für „substituiertes Amino" sind ausgewählt aus einem gegebenenfalls mit Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkyl. Amino kann mit zwei Substituenten substituiert sein.
  • Die Substituenten für „substituiertes Sulfamoyl", „substituiertes Carbamoyl" und „substituiertes Ureido" sind ausgewählt aus einem gegebenenfalls mit Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkyl. Sulfamoyl, Carbamoyl und Ureido können mit zwei Substituenten substituiert sein. Wenn Sulfamoyl, Carbamoyl oder Ureido mit zwei Substituenten substituiert ist, können die beiden Substituenten zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie zum Beispiel Morpholin, bilden.
  • Das Oxindolderivat kann in der Form eines reinen optischen Isomers, eines partiell gereinigten optischen Isomers, eines Racemats, eines Gemischs aus Diastereomeren oder dergleichen sein. Bevorzugte optische Isomere der Oxindolderivate sind optische Isomere, deren Konfigurationen an der 3ten Position zu der von (+)-1-Diethylaminoethyl-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol äquivalent sind. Gewöhnlich sind die optischen Isomere durch ihre Retentionszeiten bei der HPLC an einer Chiralpak ODTM mit Isopropanol/Hexan als das Elutionsmittel unterscheidbar. Das genannte optische Isomer eluiert gewöhnlich später als sein Enantiomer.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Oxindolderivate schließen Salze mit anorganischen Säuren und Salze mit organischen Säuren ein. Typische Beispiele für Salze mit anorganischen Säuren sind Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Nitrat-, Sulfat- und Phosphatsalze. Typische Beispiele für Salze mit organischen Säuren sind Format-, Acetat-, Trifluoracetat-, Propionat-, Lactat-, Tartrat-, Oxalat-, Fumarat-, Maleat-, Citrat-, Malonat-, Methansulfonat- und Benzolsulfonatsalze. Für den Fall, dass die Oxindolderivate (einen) saure(n) Rest(e), wie zum Beispiel Carboxyl, aufweisen, können Salze davon mit Basen gebildet werden. Die Salze schließen Salze mit organischen Basen, wie zum Beispiel Arginin-, Lysin- und Triethylammoniumsalze; Salze mit anorganischen Basen, wie zum Beispiel Alkalimetall(Natrium, Kalium, usw.), Erdalkalimetall- (Calcium, Barium, usw.) und Ammoniumsalze ein. Das Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann in Form eines Solvats, wie zum Beispiel eines Hydrats, sein.
  • Das Oxindolderivat der Formel 1 kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A
    Figure 00120001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Z, n und m wie vorstehend definiert sind. X ist Chlor, Brom, Iod, Methansulfoxy oder Toluolsulfoxy; M ist Lithium, Magnesiumbromid, Magnesiumiodid oder Magnesiumchlorid; W3 ist Wasserstoff, Alkyl oder -Y-CON(R10)R11, wobei R10 und R11 wie vorstehend definiert sind.
  • Verbindung (4) wird durch Umsetzen des Isatinderivats (2) mit Verbindung (3) in Gegenwart einer Base hergestellt. Die Umsetzung kann nach herkömmlichen Bedingungen der N-Alkylierungsumsetzung durchgeführt werden. Die Base schließt ein Alkalimetallhydrid, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Alkalimetallamid, wie zum Beispiel Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen; Alkalimetallalkoxid, wie zum Beispiel Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid und dergleichen; und dergleichen ein. Gewöhnlich ist die Menge der Base 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1,5 bis 5 Äquivalente pro Äquivalent des Isatinderivats (2). Wenn ein Salz der Verbindung (3), wie zum Beispiel das Hydrochlorid und dergleichen, verwendet wird, können die entsprechenden Äquivalente der Base im Überschuss zugegeben werden. Gewöhnlich ist die Menge der Verbindung (3) 1 bis 3 Äquivalente, vorzugsweise 1,2 bis 2 Äquivalente, pro Äquivalent des Isatinderivats (2). Das Umsetzungslösungsmittel schließt ein inertes organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen, ein. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich Raumtemperatur bis 80 °C, sein.
  • Verbindung (6) wird durch Umsetzen von Verbindung (4) mit Verbindung (5) hergestellt. Die Umsetzung der Verbindung (4) mit Verbindung (5) kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Menge der Verbindung (5) ist gewöhnlich 1 bis 2 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung (4). Das Umsetzungslösungsmittel schließt Ether, wie zum Beispiel Diethylether, THF und dergleichen, ein. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von –78 °C bis Raumtemperatur sein.
  • Falls erforderlich, kann die Hydroxygruppe der Verbindung (6) in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Chlorierung der Verbindung (6) mit Thionylchlorid, gefolgt von Azidierung und Reduktion liefert das entsprechende Amin. Gewöhnlich wird die Chlorierung ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 °C durchgeführt. Die Azidierung wird zum Beispiel unter Verwendung von Alkalimetallazid, wie zum Beispiel Natriumazid, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF und DMF, bei der Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80 °C durchgeführt. Das Reduktionsmittel schließt Zinnchlorid ein. Das Umsetzungslösungsmittel schließt Alkohole, wie zum Beispiel Methanol und Ethanol, ein. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels sein.
  • Falls erforderlich, kann Oxindolderivat (7) durch das Einführen von Alkyl oder -Y-CON(R10)R11 wobei R10 und R11 wie vorstehend definiert sind, in Verbindung (6) oder dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Die Einführung des Alkyls oder -Y-CON(R10)R11 kann durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel Umsetzung mit Alkylhalogenid, X1-Y-CON(R10)R11 wobei R10 und R11 wie vorstehend definiert sind; X1 Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl ist, oder R10 -NCO, wobei R10 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Die Base schließt ein Alkalimetallhydrid, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; ein Alkalimetallamid, wie zum Beispiel Natriumamid, Lithiumamid und dergleichen; eine organische Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldiisopropylamin und dergleichen, ein. Gewöhnlich ist die Menge der Base 1 bis 10 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung (6) oder des entsprechenden Amins. Gewöhnlich ist die Menge des Alkylhalogenids, X1-Y-CON(R10)R11 oder R10 -NCO 1 bis 10 Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung (6) oder des entsprechenden Amins. Das Umsetzungslösungsmittel schließt inerte Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, DMF und dergleichen, ein. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von 0 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise im Bereich Raumtemperatur bis 80 °C, sein. Verfahren B
    Figure 00140001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, m, X, M und W3 wie vorstehend definiert sind. Verbindung (8) wird durch Umsetzen des Isatinderivats (2) und Verbindung (5) durch das gleiche Verfahren, wie das bei der Umsetzung der Verbindung (4) mit Verbindung (5) verwendete, hergestellt. Die Hydroxylgruppe der Verbindung (8) kann durch das gleiche Verfahren, wie das bei der Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung (6) verwendete, in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Dann können Oxindolderivate (7) und (9) durch das gleiche Verfahren wie das bei der Umsetzung des Isatinderivats (2) mit Verbindung (3) verwendete, durch Umsetzen der Verbindung (8) mit Verbindung (3), falls erforderlich, gefolgt von der Einführung des Alkyls oder -Y-CON(R10)R11 wobei R10 und R11 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Diese Umsetzung erzeugt normalerweise vor allem das Oxindolderivat (9).
  • Isatinderivat (2) kann zum Beispiel wie nachstehend hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von Isatinderivaten (Verfahren C)
    Figure 00150001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind.
  • Isatinderivat (2) kann nach dem Sandmeyer Verfahren (Org. Synth., Coll. Band I, 321 (1941)) hergestellt werden. Isatinderivat (2) wird durch Umsetzen des Anilinderivats (10) mit Chloralhydrat und Hydroxylamin in Wasser unter Rückfluss hergestellt, um Verbindung (11) zu geben, gefolgt von der Behandlung der Verbindung mit Säure und dann mit Wasser. Die Säure schließt konz. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen ein. Die Säure kann vorzugsweise als ein Lösungsmittel verwendet werden. Die Temperatur bei der Behandlung mit Säure kann im Bereich von 50 bis 100 °C sein. Die Behandlung mit Wasser wird durch Zugabe des Umsetzungsgemisches in Wasser durchgeführt. Die Temperatur bei der Behandlung mit Wasser ist vorzugsweise im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur. Eis kann an Stelle des Wassers verwendet werden, da die Behandlung viel Wärme erzeugt.
  • Isatinderivat (2) wird durch Umsetzen des Anilinderivats (10) mit Oxalylchlorid hergestellt, gefolgt von intramolekularer Friedel-Crafts-Umsetzung. Diese zwei Umsetzungen können auch auf einmal im gleichen Gefäß durchgeführt werden. Das Umsetzungslösungsmittel schließt halogeniert1,2-Dichlorethan une Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, d dergleichen, ein. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zur Friedel-Crafts-Umsetzung kann Lewis-Säure zugegeben werden. Die Lewis-Säure schließt Ahluminiumchlorid und dergleichen ein. Verfahren zur Herstellung des Isatinderivats (Verfahren D)
    Figure 00160001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; R14 und R15 unabhängig voneinander Alkyl sind.
  • Isatinderivat (2) kann nach dem Gassman-Verfahren (J. Am. Chem. Soc., 96, 5508 (1974)) hergestellt werden. Verbindung (12) wird hergestellt durch Chlorierung des Anilinderivats (10), gefolgt von der Zugabe der Verbindung: R14SCH2CO2R15 und dann einer Base. Das Umsetzungslösungsmittel schließt halogenierte Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, ein. Das Chlorierungsmittel schließt Sulfurylchlorid, t-Butoxychlorid und dergleichen ein. Die Temperatur der Chlorierung und der Zugabe der Verbindung: R14SCH2CO2R15 kann im Bereich von –20 bis –78 °C sein. Die Base schließt organische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin und dergleichen, ein. Die Zugabe einer Base kann durch Erwärmen des Umsetzungsgemisches auf Raumtemperatur und Halten des Gemisches bei der Temperatur durchgeführt werden.
  • Verbindung (13) wird durch Behandlung der Verbindung (12) mit einer Säure erzeugt. Die Säure schließt Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und dergleichen ein. Die Umsetzungstemperatur kann Raumtemperatur sein. Diese Umsetzung kann nacheinander im gleichen Gefäß der vorherigen Umsetzung durchgeführt werden.
  • Verbindung (2) wird durch Oxidation der Verbindung (13) erzeugt. Das Oxidationsmittel schließt Kupfer(II)oxid und dergleichen ein. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels sein. Das Umsetzungslösungsmittel schließt ein inertes organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton, Acetonitril und dergleichen, ein. Verfahren zur Herstellung des Isatinderivats (Verfahren E)
    Figure 00170001
    wobei R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; R15 und R16 unabhängig voneinander Alkyl sind.
  • Isatinderivat (2) kann durch die Reisert-Umsetzung hergestellt werden. Zum Beispiel stellt die Reisert-Umsetzung von Nitrotoluol (14) mit Dialkyloxalat in Gegenwart von Metallalkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel Ketoester (15) (J. Am. Chem. Soc., 78, 221 (1956)) bereit. Geeignete Kombinationen des Dialkyloxalats, Metallalkoxids und alkoholischen Lösungsmittels sind Dimethyloxalat-Natriummethoxid-Methanol, Dimethyloxalat-Kaliummethoxid-Methanol und Diethyloxalat-Natriumethoxid-Ethanol. Das Behandeln des Ketoesters (15) mit wässrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Säure, wie zum Beispiel Perchlorsäure (J. Org. Chem, 16, 1785 (1951)), gefolgt von Methylierung unter Verwendung von Methanol-Chlorwasserstoff oder Thionylchlorid liefert Ester (16). Reduktion der Nitrogruppe mit Fe-Essigsäure, wässrigem Titaniumtrichlorid oder Zinn(II)chlorid bildet Oxindol (17) (Synthesis, 1993, 51). Die Zweistufenumwandlung des Oxindols (17) in Isatin (2) wird durch Behandlung von Pyridiniumtribromid, gefolgt von Hydrolyse unter Verwendung von Säure, wie zum Beispiel Bromwasserstoff (Tetrahedron Lett., 39, 7679 (1998)), bewirkt.
  • In den vorstehenden Umsetzungen können funktionelle Reste falls erforderlich in jeder Verbindung geschützt werden. Die Schutzgruppen schließen die wohlbekannten Schutzgruppen (Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, A Wiley-Interscience Publication (1981) usw.) und dergleichen ein.
  • Oxindolderivat (1), das nach den vorstehenden Verfahren hergestellt wurde, kann ein Gemisch aus Isomeren sein. In diesem Fall kann jedes Isomer mit einem geeigneten Verfahren, wie zum Beispiel Kieselgelchromatographie und dergleichen, bei der letzten Stufe oder einer Zwischenstufe isoliert werden.
  • Optische Isomere des Oxindolderivats (1) können durch herkömmliche optische Trennverfahren, wie zum Beispiel Umkristallisation der Salze davon mit einer optischen Säure, wie zum Beispiel Weinsäure und dergleichen, erhalten werden.
  • Ein Prodrug des Oxindolderivats (1) kann durch herkömmliche Verfahren (wie in Chemistry and Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3 39 (1989) beschrieben) erhalten werden.
  • Das pharmazeutisch verträgliche Salz des Oxindolderivats (1) oder ein Prodrug davon kann durch Mischen des Oxindolderivats (1) oder eines Prodrugs davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Citronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton und dergleichen, gebildet werden.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für Oxindolderivate sind:
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlor-3-pyridyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlor-3-thienyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(5-indolyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[4-(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-butinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[4-dimethylcarbamoyl-1-butinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[5-dimethylcarbamoyl-1-pentinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-dimethylcarbamoylethinyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoylethinyl-3-hydroxy-3-(2-chlor-4-bromphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-carbamoylethenyl)-3-hydroxy-3-(2-chlor-4-bromphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-carbamoylethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlor-4-bromphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-amino-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-acetamino-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(5-carboxy-1-pentinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-sulfamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluonmethyl-6-methylsulfamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-dimethylsulfamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-sulfamoyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluorrriethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(1-naphthyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-7-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-6-carbanoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-methyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-methoxy-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-fluor-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-cyano-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-hydroxy-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-5-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-5-chlor-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-5-chlor-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-(2-Piperidinyl)ethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-clilorphenyl)oxindol,
    1-(2-(2-Pyrrolidinyl)ethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-(N-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Pipertdinylmethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(3-Amino-3-methylbutyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(3-Aminobutyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(4-Dimethylamino-3,3-dimethylbutyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluorrnethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,3-dichlorphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlor-4-methoxyphenyl)oxindol,
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlor-4-bromphenyl)oxindol und
    1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,3,4-trichlorphenyl)oxindol.
  • Die Oxindolderivate der vorliegenden Erfindung weisen Wirkungen und eine Verwendung auf, die ähnlich dem des Wachstumshormons ist, da die Oxindolderivate die Freisetzung von Wachstumshormon aus der Hypophyse stimulieren können. Beispiele für die Wachstumshormonwirkungen und Verwendung sind wie folgt:
    Stimulierung der Wachstumshormonfreisetzung bei älteren Personen; Behandlung von Erwachsenen, denen es an Wachstumshormon mangelt; Vorbeugung katabolischer Nebenwirkungen von Glucocorticoiden; Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose; Stimulierung des Immunsystems; Beschleunigung der Wundheilung; Beschleunigen der Wiederherstellung nach Knochenbruch; Behandlung von Wachstumsverzögerung;
    Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder -insuffizienz; Behandlung von physiologischem Kleinwuchs, welche Kinder, denen es an Wachstumshormon mangelt, und Kleinwuchs, welcher mit chronischer Krankheit in Zusammenhang steht, einschließt; Behandlung von Fettsucht und Wachstumsverzögerung, die mit Fettsucht in Zusammenhang steht; Behandlung von Wachstumsverzögerung, die mit dem Prader-Willi Syndrom und Ullrich-Turner Syndrom in Zusammenhang steht; Beschleunigen der Genesung und Reduzierung des Krankenhausaufenthalts von Verbrennungspatienten oder auf eine große Operation folgend, wie zum Beispiel einer gastrointestinalen Operation;
    Behandlung intrauteriner Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Hyperkortisolismus und Cushing-Syndrom; Induktion von pulsierender Wachstumshormonfreisetzung; Ersatz des Wachstumshormons in gestressten Patienten; Behandlung von spondyloepiphysärer Dysplasie, Noonan-Syndrom, Schizophrenie, Depressionen, Alzheimer-Erkrankung, verzögerter Wundheilung und psychosozialer Deprivation; Behandlung von Lungendysfunktion und Abhängigkeit vom Beatmungsgerät; Attenuierung katabolischer Proteinreaktionen nach einer großen Operation; Behandlung von Malabsorptionssyndromen; Reduzierung von Kachexie und Proteinverlust auf Grund chronischer Krankheit, wie zum Beispiel Krebs oder AIDS; Beschleunigen der Gewichtszunahme und Proteinzunahme in Patienten bei TPN (total parenteral nutrition, vollständige parenterale Ernährung); Behandlung von Hyperinsulinämie, einschließlich diffuser Inselzellhyperplasie; Hilfststoffbehandlung zur Induktion der Ovulation und, um Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zu vermeiden und zu behandeln; Stimulierung der Thymusentwicklung; Vorbeugung des altersbedingten Rückgangs der Thymusfunktion; unterstützende Therapie für Patienten bei chronischer Hämodialyse;
    Behandlung immunsupprimierter Patienten; Verstärken der Antikörperantwort einer Impfung folgend; Verbesserung der Muskelkraft und Mobilität bei gebrechlichen älteren Personen; Erhaltung der Hautdicke, metabolische Homöostase, Nierenhomöostase bei gebrechlichen älteren Personen; Stimulierung der Osteoblasten, Knochenumgestaltung und Knorpelwachstum bei gebrechlichen älteren Personen; Behandlung von neurologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel peripherer und durch Arzneimittel hervorgerufene Neuropathie, Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophische Lateralsklerose, Multiple Sklerose, zerebrovaskuläre Ereignisse und demyelinisierende Erkrankungen; Stimulierung des Immunsystems bei Haustieren; Behandlung von Altersstörungen bei Haustieren;
    Wachstumsförderung beim Viehbestand; Stimulierung des Wollwachstums beim Schaf;
    und dergleichen.
  • Insbesondere sind die Oxindolderivate nützlich zur Behandlung medizinischer Störungen, welche aus einem Mangel an Wachstumshormon resultieren.
  • Die erfindungsgemäßen Oxindolderivate können nicht nur bei Menschen, sondern auch bei verschiedenen nicht-menschlichen Säugetieren, wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Hunden, Kühen, Pferden, Ziegen, Schafen, Kaninchen, Schweinen und dergleichen anwendbar sein.
  • Das erfindungsgemäße Oxindolderivat kann oral oder parenteral (intramuskulär, intravenös, subcutan, percutan, intranasal, durch Zäpfchen, durch Augentropfen, durch Injektion ins Gehirn) verabreicht werden. Pharmazeutische Formen schließen im Allgemeinen verträgliche Formen, zum Beispiel Pulver, Granulatkörner, Feingranulatkörner, Tabletten, Kapseln, Pillen, Sirupe, Suspensionen, Injektionen, wie zum Beispiel Lösungen, Emulsionen, Zäpfchen zur Verabreichung durch das Rektum, dermale Herstellungen (Salben, Cremes, Lotionen usw.) und dergleichen, ein.
  • Diese Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die festen Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Tabletten, können durch Mischen des Wirkstoffs mit pharmazeutisch verträglichen herkömmlichen Trägern oder Exalpienten, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Maisstärke oder dergleichen; Bindemitteln, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen; Sprengmitteln, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat oder dergleichen; Gleitmitteln, wie zum Beispiel Stearinsäure, Magnesiumstearat oder dergleichen; oder Konservierungsmitteln oder dergleichen hergestellt werden. Zur parenteralen Verabreichung, wie zum Beispiel Lösungen und Suspensionen, kann der Wirkstoff in einem physiologisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung, Öl, Dextroselösung oder dergleichen, welche gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie zum Beispiel pH-Einstellmittel, Puffer, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks und dergleichen, enthalten können, gelöst oder suspendiert werden.
  • Die Dosis und die Häufigkeit zur Verabreichung des Oxindolderivats oder eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variiert im Allgemeinen in Abhängigkeit von der zu heilenden Spezies, dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der Syptome, dem Körpergewicht und dergleichen. Das Oxindolderivat, ein Prodrug davon und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon werden an einen Erwachsenen (Körpergewicht: 60 kg) gewöhnlich in einer Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1 g, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg, stärker bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 50 mg pro Tag in einer Portion oder mehreren Portionen verabreicht. Sie können auch in 2 Tagen bis 1 Woche einmal verabreicht werden. Bei therapeutischen Dosen wurden keine toxischen Wirkungen beobachtet.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im Detail beschrieben, unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele und Beispiele, welche für die vorliegende Erfindung nicht beschränkend sind.
  • Referenzbeispiel 1
  • 4,6-Dichlorisatin
  • Zu einer Lösung aus Trichloracetaldehydmonohydat (13,25 g, 1,3 äq.) in H2O (150 ml) wurde aufeinander folgend unter schnellem Rühren Natriumsulfat (17,55 g, 4,0 äq.), eine heiße Lösung (ca. 80 °C) aus 3,5-Dichloranilin (10,0 g, 61,5 mmol) in H2O (50 ml) und 37 % HCl (6,1 ml), und eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (16,3 g, 3,8 äq.) in H2O (75 ml) gegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde das Umsetzungsgemisch unter Rückfluss 2 Minuten lang erhitzt und dann ließ man es auf Raumtemperatur kühlen. Der so erhaltene hellbraune Niederschlag wurde filtriert, mit H2O (200 ml) gewaschen und dann getrocknet, um das rohe Isonitrosoacetanilid (20,13 g) zu ergeben.
  • Das vorstehende Produkt (20,13 g) wurde portionsweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zu schnell gerührter konz. Schwefelsäure (72 ml) gegeben, um die Umsetzungstemperatur von 50 °C bis 70 °C zu halten. Die so erhaltene Lösung wurde 10 Minuten lang bei 80 °C gerührt, wobei man das Gemisch danach auf Raumtemperatur kühlen ließ. Das gekühlte Gemisch wurde vorsichtig auf Eis (ca. 300 g) gegossen. Man ließ das Eisgemisch 1 Stunde lang stehen. Der gebildete orange Niederschlag wurde filtriert, mit H2O (300 ml) gewaschen und dann getrocknet, um 4,6-Dichlorisatin zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11,34 (brs, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Referenzbeispiel 2
  • Gemisch aus 4-Bromisatin und 6-Bromisatin
  • Dieses Gemisch (2,5 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Bromanilin an Stelle von 3,5-Dichloranilin. 4-Bromisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 11,17 (brs, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 0,7, 8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 0,7, 8,0 Hz, 1H).
    6-Bromisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 11,10 (brs, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,7 und 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
  • Referenzbeispiel 3
  • 7-Bromisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-Bromanilin an Stelle von 3,5-Dichloranilin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,94 (brs, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9 und 7,9 Hz, 1H).
  • Referenzbeispiel 4
  • 4,6-Dimethylisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren, wie das in Referenzbeispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3,5-Dimethylanilin an Stelle von 3,5-Dichloranilin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,72 (brs, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
  • Referenzbeispiel 5
  • Gemisch aus 4-Iod-6-chlorisatin und 4-Chlor-6-iodisatin
  • Dieses Gemisch (2,4 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Chlor-5-iodanilin (J. Med. Chem., 1991, 34, 1243) an Stelle von 3,5-Dichloranilin.
  • 4-Iod-6-chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11,17 (brs, 1H), 7,57 (brm, 1H), 6,94 (brm, 1H).
  • 4-Chlor-6-iodisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11,25 (brs, 1H), 7,53 (brm, 1H), 7,20 (brm, 1H).
  • Referenzbeispiel 6
  • 4-Trifluormethylisatin
  • Zu einer Lösung aus 3-Trifluoranilin (3,29 g, 10 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Sulfurylchlorid (1,2 äq.) bei –78 °C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde dann Ethylmethylthioacetat (1,2 äq.) gegeben, und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden bei –78 °C fortgeführt. Danach wurde Triethylamin (7 ml) zugegeben. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Zu dem Gemisch wurde ein Mengenüberschuss an 1 N HCl gegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (3 : 1 Hexan/Ethylacetat) durchgeführt, um 3-Methylthio-4-trifluormethyloxindol zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,35 (brs, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,32 (1H, s), 2,07 (s, 3H).
  • Zu einer Lösung aus 3-Methylthio-4-trifluormethyloxindol (1 mmol) in Aceton (6 ml) wurde Kupfer(II)chlorid (1,5 äq.) und Kupfer(II)oxid (1,5 äq.) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde 1 N HCl gegeben, gefolgt von Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, weiter mit 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel eingedampft, um quantitativ 4-Trifluormethylisatin zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 8,61 (brs, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (d, 1H).
  • Referenzbeispiel 7
  • Gemisch aus 5-Brom-4-chlorisatin und 5-Brom-6-chlorisatin
  • Das Gemisch aus 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin (1 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Chloranilin an Stelle von 3,5-Dichloranilin.
  • 4-Chlorisatin:
    1H NMR(DMSO-d6) δ 11,2 (1H, s), 7,55 (1H, J = 8 Hz, t), 7,06 (1H, J = 0,5, 8,0 Hz, dd), 6,85 (1H, J = 0,5, 8,0 Hz, dd).
  • 6-Chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,2 (1H, s), 7,53 (1H, J = 8,0 Hz, d), 7,11 (1H, J = 2,0, 8,0 Hz, dd), 6,94 (1H, J = 2,0 Hz, d).
  • Das Gemisch aus 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin (1 : 1, 1,03 g, 5,67 mmol) und N-Bromsuccinimid (1,23 g, 6,91 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 60 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde dem Umsetzungsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, um das Titelgemisch (1 : 1) zu ergeben.
  • 5-Brom-4-chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11,3 (1H, s), 7,90 (1H, J = 8,5 Hz, d), 6,82 (1H, J = 8,5 Hz, d).
  • 5-Brom-6-chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11,3 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,13 (1H, s).
  • Referenzbeispiel 8
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4,6-dichlorisatin
  • Zu der Verbindung aus Referenzbeispiel 1 (1,00 g, 4,63 mmol) in DMF (10 ml) wurde 60 NaH (1,67 g, 10,2 mmol) unter Rühren gegeben, gefolgt von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid (876,4 mg, 5,09 mmol). Das Gemisch wurde 9 Stunden lang bei 60 °C gerührt, wobei man das Umsetzungsgemisch danach auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Wasser wurde dann zugegeben und das Gemisch mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Nach Konzentration wurde eine Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Ethylacetat) durchgeführt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 9
  • 1-(2-DÜsopropylaminoethyl)-4,6-dichlorisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-Diisopropylaminoethylchloridhydrochlorid an Stelle von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (hep, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 12H).
  • Referenzbeispiel 10
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-bromisatin
  • Diese Verbindungen wurden durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 2 (2,5 : 1) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1. Abtrennung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-bromisatin wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 bis 0 : 1 Gradient) durchgeführt.
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-bromisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 11
  • 1-(3-Dimethylaminoethyl)-4-bromisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid an Stelle von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid und unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 2 (2,5 : 1) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 bis 0,1 : 1 Gradient) durchgeführt.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) 7,40 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H).
  • Referenzbeispiel 12
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-bromisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid an Stelle von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid und unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 2 (2,5 : 1) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 bis 0,1 : 1 Gradient) durchgeführt.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,84 (dt, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H).
  • Referenzbeispiel 13
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-7-bromisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 3 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,70 (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 14
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-bromisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Bromisatin an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 15
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-chlorisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Chlorisatin an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 16
  • 1-(3-Diethylaminopropyl)-5-chlorisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 3-Diethylaminopropylchloridhydrochlorid an Stelle von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid, und unter Verwendung von 5-Chlorisatin an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
  • Referenzbeispiel 17
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4,6-dimethylisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 4 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 6,67 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 18
  • Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-iod-6-chlorisatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-iod-4-chlorisatin
  • Dieses Gemisch (3 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 5 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-iod-6-chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-iod-4-chlorisatin:
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7,46 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 19
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethylisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 6 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,73(t, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 6,3 Hz, 4H), 1,03 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 20
  • Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-Brom-4-chlorisatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-brom-4-chlorisatin
  • Dieses Gemisch (1,8 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 7 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 1.
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-brom-4-chlorisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-5-brom-4-chlorisatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,79 (1H, s), 7,15 (1H, s), 3,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 21
  • Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-chlor-6-(3-t-butyldimethlsiyloxy-1-propinyl)isatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-chlor-4-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-propinyl)isatin
  • Zu dem Gemisch aus Referenzbeispiel 18 (3 : 1, 392,0 mg, 0,96 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (33,7 mg, 20 mol-%) in Triethylamin (4,0 ml) wurde t-Butyldimethylsilyl(2-propinyloxy)silan (244,8 mg, 1,5 äq.) und Kupfer(I)iodid (8,3 mg, 22 mol %) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 bis 1 : 1,5 Gradient) durchgeführt, um das gewünschte Gemisch (2 : 1) zu ergeben.
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-chlor-6-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-propinyl)isatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-chlor-4-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-propinyl)isatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
  • Referenzbeispiel 22
  • Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-chlor-6-(4-t-butyldimethysiyloxy-1-butinyl)isatin und 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-chlor-4-(4-t-butyldimethylsilyloxy-1-butinyl)isatin
  • Dieses Gemisch (3,7 : 1) wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 21 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von t-Butyldimethylsilyl(3-butinyloxy)silan an Stelle von t-Butyldimethylsilyl(2-propinyloxy)silan.
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-chlor-6-(4-t-butyldimethylsilyloxy-1-butinyl)isatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-chlor-4-(4-t-butyldimethylsilyloxy-1-butinyl)isatin:
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,03 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • Referenzbeispiel 23
  • 4,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 2-Bromnaphthalin (2,952 g) in wasserfreiem THF (25 ml) wurde portionsweise eine Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,55 N, 10,12 ml) bei –78 °C gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde dann portionsweise 50 Minuten lang eine Lösung aus 4,6-Dichlorisatin (1,54 g) in wasserfreiem THF (25 ml) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Zu dem Gemisch wurde 1 N HCl gegeben und durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan : Ethylacetat, 2 : 1 bis 1 : 1 Gradient) durchgeführt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,652 g, Ausbeute: 27 %).
    1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,93 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,23 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,80 – 7,94 (4H, m), 10,80 (1H, brs).
  • Referenzbeispiel 24
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie das in Referenzbeispiel 8 beschriebene hergestellt, unter Verwendung eines Gemisches aus 4-Trifluormethyl-6-iodisatin und 6-Trifluormethyl-4-iodisatin an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 18. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie durchgeführt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,97 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 1
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylanminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung von Referenzbeispiel 8 (102,6 mg, 0,317 mmol) in wasserfreiem THF (0,6 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise das Grignardreagenz, welches aus 2-Bromnaphthalin (98,5 mg, 1,5 äq.) und Magnesium (11,4 mg, 1,5 äq.) hergestellt wurde, gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt. Methanol wurde zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen und es wurde konzentriert. Gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (1 % Methanol in Chloroform) ergab die Titelverbindung (33,3 mg).
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 – 7,83 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 13, 6,5 Hz, 1H), 3,69 (dt, J = 13, 6,5 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 2
  • 4 6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-3-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,24 – 7,32 (m, 1H), 7,13 – 7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,96 – 7,03 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 3
  • 4 6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl-3-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-4-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,35 – 7,42 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 – 7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,66 – 3,88 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 4
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-4-methoxyanisol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 3,67 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 5
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3,4-difluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-3,4-difluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,29 – 7,37 (m, 1H), 7,04 – 7,14 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,65 – 2,72 (m, 2H), 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 6
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,97 (ddd, J = 1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,36 (m, 3H), 6,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 – 6,97 (m, 1H), 3,75 – 3,90 (m, 3H), 2,51 – 2,82 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 7
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-2-chlorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,16 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 1,5, 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,33 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,90 – 4,01 (m, 1H), 3,65 – 3,75 (m, 1H), 2,52 – 2,85 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 8
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-2-trifluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,42 (br, 1H), 7,66 – 7,69 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,91 – 4,02 (m, 1H), 3,59 – 3,69 (m, 1H), 2,75 – 2,86 (m, 2H), 2,49 – 2,71 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 9
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydro-3-(3,4-dichlorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Brom-3,4-dichlorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,81 – 3,91 (m, 1H), 3,65 – 3,75 (m, 1H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 10
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-dimethylaminosulfonylphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung von Referenzbeispiel 8 (45,4 mg, 0,14 mmol) in wasserfreiem THF (0,6 ml) wurde bei 0 °C portionsweise das Organolithiumreagenz, welches aus einer Lösung N,N-Dimethylbenzolsulfonamid (40,0 mg, 0,22 mmol) in wasserfreiem THF (1,0 ml) und n-Butyllithium (0,135 ml, 1,6 M in Hexan) bei 0 °C hergestellt wurde, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Methanol wurde zugegeben, um die Umsetzung zu stoppen, und es wurde konzentriert. Gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (1 % Methanol in Chloroform) ergab die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 – 7,66 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,52 – 3,57 (m, 2H), 2,83 – 2,90 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,53 – 2,72 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 11
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 9 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 – 7,83 (m, 3H), 7,45 – 7,51 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,56 – 3,77 (m, 2H), 2,99 – 3,08 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 12
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 9 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-chlorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,12 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,43 (m, 3H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,57 – 3,81 (m, 2H), 3,02 – 3,11 (m, 2H), 2,63 – 2,82 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 13
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-trifluormethlphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 9 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-trifluormethylbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,31 (br, 1H), 7,68 – 7,71 (m, 2H), 7,45 – 7,51 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,54 – 3,76 (m, 2H), 3,01 – 3,13 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 14
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-dimethylaminosulfonylphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 9 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 – 7,74 (m, 2H), 7,49 – 7,55 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,81 – 3,83 (m, 1H), 3,53 – 3,55 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,67 – 2,75 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 1,02 – 1,06 (m, 12H).
  • Beispiel 15
  • 4 6-Dichlor-1-(2-diisopropylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3,4-dichlorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 9 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-3,4-dichlorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53-3,76 (m, 2H), 2,99 – 3,08 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 16
  • 5-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 16 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,41 – 7,48 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,74 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 17
  • 5-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-methoxynhenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 15 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-methoxybenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,69 (dd, J = 7,5, 2 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8, 7,5, 2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,64 (q, J = 7 Hz, 4H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 18
  • 5-Chlor-1-(3-diethylaminopropyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 16 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,91 (td, J = 7,5, 2 Hz, 1H), 7,18 – 7,36 (m, 3H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8, 2 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,68 – 3,95 (m, 2H), 2,53 – 2,70 (m, 6H), 1,92 – 2,05 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 19
  • 5-Chlor-1-(3-diethylaminopropyl)-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 16 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-methoxybenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,54 – 2,62 (m, 6H), 1,85 – 1,96 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 20
  • 5-Chlor-1-(3-diethylaminopropyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 16 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 – 7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 – 7,50 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,72 – 3,79 (m, 2H), 2,47 – 2,58 (m, 6H), 1,83 – 1,94 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 21
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,00 (ddd, J = 2,1, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,05 – 7,47 (m, 4H), 6,88 – 6,95 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 – 2,82 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 22
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-methoxybenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,72 (brd, 1H), 7,31 (ddd, J = 1,8, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,01 – 7,20 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 1,3, 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,79 – 3,86 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,70 – 2,76 (m, 2H), 2,63 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
  • Beispiel 23
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 – 7,85 (m, 3H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,30 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H), 3,61 – 3,93 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 24
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(4-biphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 4-Brombiphenyl an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,54 – 7,58 (m, 4H), 7,20 – 7,47 (m, 8H), 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,64 – 2,85 (m, 6H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 25
  • 6-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,86 (ddd, J = 1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90 – 7,48 (m, 6H), 3,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 – 2,82 (m, 6H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 26
  • 7-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • sDiese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 13 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,91 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,78 – 7,57 (m, 6H), 4,20 – 4,48 (m, 2H), 2,37 – 2,75 (m, 6H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 27
  • 7-Brom-1-(2-diethyllaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 13 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,75 – 7,83 (m, 3H), 7,41 – 7,49 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 – 2,84 (m, 2H), 2,53 – 2,66 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
  • Beispiel 28
  • 7-Brom-1-(2-diethylaminoethyl-3-hydroxy-3-(4-biphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 13 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 4-Brombiphenyl an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,33 – 7,56 (m, 10H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8, 7,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,70 – 2,87 (m, 2H), 2,56 – 2,75 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 29
  • 5-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 14 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-2-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,86 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,43 – 7,49 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J = 12, 8, 1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 3,73 – 3,93 (m, 2H), 2,68 – 2,76 (m, 2H), 2,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 30
  • 5-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 14 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 – 7,80 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 – 7,49 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 31
  • 5-Brom-4-chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 20 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und durch Kieselgelchromatographie (0,5 % Methanol in Chloroform) abgetrennt.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 – 7,84 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 3,73 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 32
  • 5-Brom-6-chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 20 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und durch Kieselgelchromatographie (0,5 % Methanol in Chloroform) abgetrennt.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 – 7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 – 7,50 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1H), 3,93 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 33
  • 4-Brom-1-(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 11 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 – 7,84 (m, 3H), 7,43 – 7,49 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,18 – 7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70 (dt, J = 12,5, 6,7 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 12,5, 6,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 6H).
  • Beispiel 34
  • 4-Brom-1-(2-dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3,4-difluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 11 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-3,4-difluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,18 – 7,35 (m, 3H), 7,07 – 7,15 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 1,5, 7,1 Hz, 1H), 3,73 – 3,90 (m, 2H), 2,69 (dt J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,51 (dt J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H).
  • Beispiel 35
  • 4-Brom-1-(3-dimethylaminopropyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 12 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 – 7,85 (m, 3H), 7,43 – 7,49 (m, 2H), 7,18 – 7,29 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 – 2,49 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,82 – 1,93 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • 4-Brom-1-(3-dimethylaminopropyl)-3-hydroxy-3-(3,4-difluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 12 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-3,4-difluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,19 – 7,30 (m, 3H), 6,95 – 7,15 (m, 3H), 3,66 – 3,78 (m, 2H), 2,22 – 2,44 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,79 – 1,87 (m, 2H).
  • Beispiel 37
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)oxindol
  • sDiese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-3-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,14 – 7,33 (m, 5H), 7,00 (dddd, J = 1,5, 1,5, 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 38
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-4-fluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,34 – 7,42 (m, 2H), 7,18 – 7,26 (m, 2H), 6,90 – 7,07 (m, 3H), 3,83 (m, 2H), 2,57 – 2,73 (m, 6H), 0,88 – 1,09 (m, 6H).
  • Beispiel 39
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-4-methoxybenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,18 – 7,33 (m, 4H), 6,84 – 6,93 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 – 3,85 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 40
  • 4-Brom-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3,4-difluorphenyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (Referenzbeispiel 10) an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8 und unter Verwendung von 1-Brom-3,4-difluorbenzol an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,18 – 7,33 (m, 4H), 6,84 – 6,93 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 – 3,85 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 41
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(1-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 1-Bromnaphthalin an Stelle von 2-Bromnaphthalin.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,53 (brs, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,93 – 7,96 (m, 2H), 7,18 – 7,68 (m, 6H), 4,25 (m, 2H), 3,26 – 3,52 (m, 6H), 1,20 – 1,24 (m, 6H).
  • Beispiel 42
  • 4,6-Dimethyl-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 17 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,61 (brs, 1H), 7,78 – 7,92 (m, 4H), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,20 – 3,31 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Beispiel 43
  • 4-Trifluormethyl-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 19 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,38 (brs, 1H), 7,72 – 7,91 (m, 6H), 7,42 – 7,56 (m, 3H), 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 – 3,37 (m, 6H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
  • Beispiel 44
  • 4-Chlor-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • 4-Chlor-6-(4-t-butyldimethylsilyloxy-1-butinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol wurde als ein Gemisch aus Regioisomeren durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 22 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8. Zu einer Lösung aus diesem Gemisch (36 mg) in wasserfreiem Acetonitril (0,8 ml) wurde wässrige 46 %iges HF (0,1 ml) gegeben und das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, und konzentriert. Reinigung wurde durch Kieselgelchromatographie (Methanol : Chloroform, 1 : 40 bis 1 : 30 Gradient) durchgeführt, um die Titelverbindung (4,9 mg) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 7,97 (s, 1H), 7,75 – 7,83 (m, 3H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,72 – 3,91 (m, 4H), 2,70 – 2,76 (m, 4H), 2,60 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 45
  • 4-Chlor-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • 4-Chlor-6-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-propinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol wurde als ein Gemisch aus Regioisomeren durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung des Gemisches aus Referenzbeispiel 21 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8. Die Silylgruppe wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 44 entfernt und durch Kieselgelchromatographie abgetrennt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 – 7,84 (m, 3H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,71 – 2,85 (m, 2H), 2,65 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 46
  • 4,6-Dichlor-1-(2-diethylaminoethyl)-3-(diethylcarbamoylmethoxy)-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung 1 von Beispiel 6 (40,0 mg, 0,0973 mmol) in wasserfreiem THF (1,0 ml) wurde Kalium-t-butoxid (18,7 mg, 0,167 mmol) und N,N-Diethylchloracetamid (27 μl, 0,197 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. H2O und gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Methanol : Chloroform, 1 : 40), um die freie Verbindung zu ergeben (41,6 mg). Unter einem Stickstoffstrom wurde zu der freien Verbindung 4 N HCl/Dioxanlösung (0,3 ml) gegeben. Nachdem das Lösungsmittel eingedampft war, wurde Ether zugegeben und der gebildete weiße Feststoff wurde filtriert, um die Titelverbindung (20,6 mg, 38 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,41 (brs, 1H), 7,97 (ddd, J = 1,8, 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 – 7,48 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,08 – 7,18 (m, 1H), 4,17 – 4,26 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,20 – 3,40 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 47
  • 4,6-Dichlor-3-(3-diethylaminopropyloxy)-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung von Referenzbeispiel 23 (41,0 mg) in Diethylenglycoldimethylether (1 ml) wurde 60 % NaH (14,3 mg) gegeben und das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Diethylaminopropylchloridhydrochlorid (22,2 mg) gegeben und das Gemisch 7 Stunden lang bei 90 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurde 1 N HCl (1 ml) hinein gegeben. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung wurde durch HPLC durchgeführt, um die Titelverbindung (28,8 mg) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz: Trifluoracetat) δ 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,99 (m, 2H), 3,10 – 3,45 (m, 8H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,82 – 7,94 (m, 4H), 9,15 (brs, 1H), 11,24 (s, 1H).
  • Beispiel 48
  • 4-Trifluormethyl-6-iod-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Referenzbeispiel 24 an Stelle der Verbindung von Referenzbeispiel 8.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 – 7,82 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43 – 7,48 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 3,68 – 3,91 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 49
  • 4-Trifluormethyl-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • 4-Trifluormethyl-6-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-propinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol wurde durch das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 21 beschrieben hergestellt, unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 48. Die Silylgruppe wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 44 entfernt und durch Kieselgelchromatographie abgetrennt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,21 (brs, 1H), 7,77 – 7,92 (m, 5H), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,18 – 7,25 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,46 (brs, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,20 – 3,37 (m, 6H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 6H).
  • Beispiel 50
  • 4-Chlor-6-(4-hydroxybutyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Unter Stickstoffstrom wurde zu einer Lösung aus 4-Chlor-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (8,6 mg, 0,0180 mmol) in Methanol (1,5 ml) 10 % Palladium/Kohlenstoff (4,0 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach Filtration mit Celite wurde das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben (8,7 mg).
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,50 (brs, 1H), 7,80 – 7,93 (m, 4H), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,18 – 7,28 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,13 – 4,18 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,21 – 3,40 (m, 6H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64 – 1,72 (m, 2H), 1,46 – 1,54 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Die Strukturen der in den Beispielen 1 bis 50 erhaltenen Verbindungen werden nachstehend gezeigt.
  • Figure 00500001
    • Beispiel 1 : Ar1 = 2-Naphthyl
    • Beispiel 2 : Ar1 = 3-Fluorphenyl
    • Beispiel 3 : Ar1 = 4-Fluorphenyl
    • Beispiel 4 : Ar1 = 4-Methoxyphenyl
    • Beispiel 5 : Ar1 = 3,4-Difluorphenyl
    • Beispiel 6 : Ar1 = 2-Fluorphenyl
    • Beispiel 7 : Ar1 = 2-Chlorphenyl
    • Beispiel 8 : Ar1 = 2-Trifluormethylphenyl
    • Beispiel 9 : Ar1 = 3,4-Dichlorphenyl
    • Beispiel 10 : Ar1 = 2-Dimethylaminosulfonylphenyl
  • Figure 00500002
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Beispiel 51
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) Morpholincarbonyl-1-butin
  • Ein Gemisch aus 4-Pentinsäure (210 mg, 2,14 mmol), Morpholinhydrochlorid (265 mg, 2,14 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (338 mg, 2,50 mmol), WSC HCl (484 mg, 2,52 mmol), und Triethylamin (0,37 ml, 2,65 mmol) in DMF (7 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie mit 1 : 1 bis 1 : 5 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (325 mg, 91 %).
    1H NMR (CDCl3) δ 3,64 – 3,70 (m, 6H), 3,48 – 3,50 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,97 (s, 1H).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (26,1 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (35 mg, 0,0616 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenem ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,31 (brs, 1H), 7,79 – 7,91 (m, 4H), 7,73 (s, 1H), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,17 – 7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,08 – 3,57 (m, 14H), 2,71 (s, 4H), 1,20 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 52
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-dimethylamino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (18,0 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (40,1 mg, 0,0706 mmol) und 3-Dimethylamino- 1-propin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenem ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 11,05 (brs, 1H), 10,76 (brs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,10 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,21 – 4,23 (m, 2H), 3,18 – 3,38 (m, 6H), 2,91 (s, 6H), 1,21 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 53
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-diethylcarbamoyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 4-Diethylcarbamoyl-1-butin
  • Die Titelverbindung (370 mg, 95 %) wurde aus 4-Pentinsäure (250 mg, 2,55 mmol) und Diethylaminhydrochlorid (310 mg, 2,83 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 51 (1) beschriebenem ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 3,39 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,56 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,19 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-diethylcarbamoyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (28,9 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (40,5 mg, 0,0713 mmol) und 4-Diethylcarbamoyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenem ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 10,28 (brs, 1H), 7,79 – 7,91 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,03 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,17 – 3,37 (m, 6H), 2,63 – 2,72 (m, 4H), 1,19 (t, 6H, J = 7,8 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 54
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-carboxy-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-t-butoxycarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (34,9 mg, 82 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (40,9 mg, 0,0720 mmol) und 4-t-Butoxycarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenem ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,71 – 7,81 (m, 3H), 7,42 – 7,48 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,19 – 7,23 (m, 2H), 3,69 – 3,92 (m, 2H), 2,68 – 2,76 (m, 4H), 2,51 – 2,60 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-carboxy-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • 2 Stunden langes Behandeln von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-t-butoxycarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (25,5 mg, 0,0429 mmol) mit 4 N HCl in Dioxan (1 ml) bei 50 °C, gefolgt von Eindampfung des Lösungmittels zur Trockene gab die Titelverbindung (19,7 mg, 80 %).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (brs, 1H), 10,28 (brs, 1H), 7,79 – 7,98 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,34 – 7,37 (m, 1H), 7,17 – 7,21 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,08-4,21 (m, 2H), 3,09 – 3,44 (m, 6H), 2,69 – 2,78 (m, 2H), 2,55 – 2,61 (m, 2H), 1,19 (t, 6H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 55
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (582 mg, 1,24 mmol), 60 % Zn(CN)2 (172 mg, 0,879 mmol), und (PPh3)4Pd (177 mg, 0,153 mmol) in DMF (6 ml) wurde 2,5 Stunden lang bei 80 °C gerührt. Ges. wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Toluol-Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässr. NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie mit 80 : 1 bis 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (382 mg, 66 %).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,74 – 7,82 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,45 – 7,50 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,75 – 3,93 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,49 – 2,63 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 56
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 55 (185 mg, 0,396 mmol) in t-Butanol (8 ml) wurde pulverisiertes KOH (ca. 1 g) bei 50 °C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt und durch einen Celiteballen gelassen. Das Celite wurde mit THF gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (198 mg, quant.) zu ergeben. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,06 (brs, 1H), 8,36 (brs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 – 7,93 (m, 5H), 7,48 – 7,53 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,14 – 3,36 (m, 6H), 1,20 (t, 6H, J = 7,9 Hz).
  • Beispiel 57
  • 3-Diethylaminopropyloxy-4-trifluormethyl-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 5-Iod-2-methyl-3-nitrobenzotrifluorid
  • Zu unter Stickstoffatmosphäre bei 0 – 5 °C rührender H2SO4 (110 ml, 96 %) wurde N-Iodsuccinimid (41,13 g, 1,5 äq.) gegeben. Das so erhaltene schwarze/dunkelrote Gemisch wurde 40 Minuten lang bei 0 – 5 °C gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise im Handel erhältliches 2-Methyl-3-nitrobenzotrifluorid (25,0 g, 121,9 mmol) in H2SO4 (75 ml) gegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, ca. 1 Stunde, wurde das Gemisch 5 Stunden lang bei 5 – 10 °C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde in Eis (600 ml) gegossen und mit EtOAc (400 ml, 3 × 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wässrigen Na2SO3 (500 ml) und H2O (400 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein dunkles Öl zu ergeben. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit Hexan eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als ein hellgelb/grünes Öl zu ergeben, welches sich beim Stehen verfestigte (34,81 g, 86 %).
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 2,494 (3H, dd, J = 1,65 und 1,65 Hz), 8,145 (1H, dd, J = 1,3 und 0,7 Hz), 8,195 (1H, s).
  • (2) Methyl-3-[2-nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]-2oxo-propanoat
  • Dimethyloxalat (127,79 g, 5,0 äq.) wurde zu Natriummethylat (216,4 ml, 28 %, 5,0 äq.) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde dann 5-Iod-2-methyl-3-nitrobenzotrifluorid (71,64 g, 216,4 mmol), gelöst in MeOH (216 ml), gegeben. Das dunkelrote Gemisch wurde dann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen roten Feststoff zu ergeben, der anschließend zu wässriger 2,5 N HCl (800 ml) gegeben wurde. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert (500 ml und 2 × 300 ml). Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff des Rohprodukts (161,41 g) zu ergeben. Eine Fraktion davon wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, wobei mit 15 : 1 bis 10 : 1 Hexan : EtOAc eluiert wurde), um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 3,957 (3H, s), 4,624 (2H, s), 8,291 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,544 (1H, d, J = 2,0 Hz).
  • (3) [2-Nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure
  • Zu dem rohen, vorstehend hergestellten Methyl-3-[2-nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-propanoat (40,98 g) in AcOH (750 ml) wurde wässrige 30 %ige H2O2-Lösung (266 ml) gegeben, gefolgt von 70 % HClO4 (41 ml). Das so erhaltene Gemisch wurde 4,5 Stunden lang bei 50 °C (Badtemperatur) gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und festes Na2SO3 (100 g) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Der so erhaltene orange Feststoff wurde in EtOAc (500 ml) suspendiert und mit H2O (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 : wässriger 2 N NaOH (6 : 1, 600 ml), gefolgt von wässriger gesättigter NaHCO3 (200 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Die Lösung wurde dann mit wässriger 35 %iger HCl angesäuert. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (7,086 g). Die organische Phase wurde dann wieder mit wässrigem gesättigtem NaHCO3 (6 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und in einem Eis-Wasserbad gekühlt, und dann mit wässriger 35 %iger HCl angesäuert. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (6,896 g) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 4,162 (2H, s), 8,266 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,509 (1H, d, J = 1,65 Hz).
  • (4) Methyl-[2-nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]acetat
  • [2-Nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]essigsäure (34,7 g, 96,2 mmol) wurde in HCl/MeOH (300 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das so erhaltene Öl wurde in EtOAc (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (60 ml, 100 ml und 80 ml) gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (33,11 g, 92 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 3,726 (3H, s), 4,109 (2H, s), 8,258 (1H, s), 8,486 (1H, d, J = 1,65 Hz).
  • (5) 4-Trifluormethyl-6-iodoxindol
  • Zu Methyl-[2-nitro-4-iod-6-(trifluormethyl)phenyl]acetat (33,11 g, 85,1 mmol) in MeOH (1000 ml) bei 0 °C wurde wässriges 20 %iges TiCl3 (815 g, 12,4 äq.) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das so erhaltene Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Zu dem Gemisch wurde dann wässrige 6 N HCl (900 ml) gegeben und das Gemisch mit EtOAc : Toluol(1 : 1,3 × 1000 ml) und EtOAc : Toluol(2 : 1,3 × 900 ml und 3 × 500 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Reinigung wurde durch Kristallisation aus EtOH (300 ml) durchgeführt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen kristallinen Feststoff (21,588 g, 78 %) zu ergeben.
    1H NMR CDCl3, 270 MHz) δ 3,970 (2H, s), 7,387 (1H, s), 7,597 (1H, s), 7,930 (1H, brs).
  • (6) 3,3-Dibrom-4-trifluormethyl-6-iodoxindol
  • Zu in t-BuOH (610 ml) suspendierten 4-Trifluormethyl-6-iodoxindol (21,00 g, 64,2 mmol) wurde Pyridiniumbromidperbromid (91,32 g, 90 %, 4,0 äq.) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden lang schnell bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1200 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich das gesamte feste Material gelöst hatte. Die rote Lösung wurde dann mit EtOAc (4 × 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (3 × 400 ml) gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das gewünschte Rohprodukt als einen hellvioletten/grauen Feststoff (35,11 g) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7,563 (1H, s), 7,780 (1H, s), 11,735 (1H, brs).
  • (7) 4-Trifluormethyl-6-iodisatin
  • Das vorstehend hergestellte rohe 3,3-Dibrom-4-trifluormethyl-6-iodoxindol (35,11 g) wurde in MeOH (1200 ml) gelöst, und H2O (300 ml) wurde zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde wässriges 48 %iges HBr (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann 27 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das MeOH-Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen braunen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, wobei der gesammelte Feststoff mit reichlichen Mengen an H2O gewaschen wurde. Der Feststoff wurde dann über Nacht in einem Vakuumexsikkator (NaOH als Trocknungsmittel) getrocknet, um das gewünscht Isatin als einen hellbraunen Feststoff (20,8214 g, 95 % (zwei Schritte)) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7,552 (1H, s), 7,680 (1H, s), 11,310 (1H, brs, NH).
  • (8) 4-Trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (35,8 mg, 6,5 %) wurde aus 4-Trifluormethyl-6-iodisatin (400 mg, 1,17 mmol) und 2-Naphthylmagnesiumbromid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,77 – 7,87 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 – 7,50 (m, 2H), 7,21 – 7,26 (m, 1H).
  • (9) 3-Diethylaminopropyloxy-4-trifluormethyl-6-iod-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (13,9 mg, 33 %) wurde aus 4-Trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-(2-naphthyl)oxindol (34,5 mg, 0,0735 mmol) und 3-Chlorpropyl-N,N-diethylaminhydrochlorid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 8 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,71 – 7,77 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 – 7,46 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,28 – 3,46 (m, 2H), 2,48 – 2,82 (m, 6H), 1,97 – 2,01 (m, 2H), 1,11 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
  • (10) 3-Diethylaminopropyloxy-4-trifluormethyl-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (3,7 mg, 34 %) wurde aus 3-Diethylaminopropyloxy-4-trifluormethyl-6-iod-3-(2-naphthyl)oxindol (12,4 mg, 0,0213 mmol) und 1-Propin-3-ol durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR CDCl3) δ 7,70 – 7,79 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,42 – 7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,52 (s, 2H), 3,11 – 3,39 (m, 8H), 2,22 – 2,25 (m, 2H), 1,37 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
  • Beispiel 58
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-morpholincarbonyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (30 mg, 0,0642 mmol), konz. HCl (2 ml) und Essigsäure (2 ml) wurde unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Überschüssige Lösungsmittel wurden im Vakuum azeotropisch unter Verwendung von Toluol entfernt, um die rohe Carbonsäure zu ergeben. Der Rückstand wurde in DMF (0,5 ml) und Morpholinhydrochlorid (5,6 mg, 0,0453 mmol) gelöst, 1-Hydroxybenzotriazol (7,5 mg, 0,0555 mmol), WSC HCl (8,5 mg, 0,0443 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,287 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit ges. wässrigem NaHCO3 verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 30 : 1 bis 25 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (4,8 mg, 18 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,74 – 7,83 (m, 3H), 7,46 – 7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,55 – 3,90 (m, 10H), 2,69 – 2,87 (m, 2H), 2,62 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,97 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 59
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-7-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 7-Iod-4-trifluormethylisatin
  • Ein Gemisch aus 4-Trifluormethylisatin (450 mg, 2,09 mmol) und N-Iodsuccinimid (800 mg, 3,72 mmol) in konz. H2SO4 (5 ml) wurde 6 Stunden lang bei 40 °C gerührt und in zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit wässriger Na2SO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 3 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (296 mg, 42 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 11,24 (brs, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-7-iod-4-trifluormethylisatin
  • Die Titelverbindung (245 mg, 76 %) wurde aus 7-Iod-4-trifluormethylisatin (250 mg, 0,733 mmol) und 2-Chlorethyl-N,N-diethylaminhydrochlorid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 8 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,45 (q, 4H, J = 7,3 Hz), 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • (3) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-7-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (103 mg, 53 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-7-iod-4-trifluormethylisatin (152 mg, 0,345 mmol) und 2-Naphthyhnagnesiumbromid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,73 – 7,84 (m, 3H), 7,44 – 7,48 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,24 – 4,45 (m, 2H), 2,39 – 2,83 (m, 6H), 0,88 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (4) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-7-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (28,2 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-7-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (43,4 mg, 0,0764 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,19 (brs, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 – 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,41 – 4,60 (m, 2H), 3,14 – 3,60 (m, 14H), 2,76 – 2,80 (m, 4H), 1,17 – 1,23 (m, 6H).
  • Beispiel 60
  • (+) und (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (Optische Isomere der Verbindung von Beispiel 51)
  • Die racemische Verbindung 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 51 wurde unter Verwendung einer präparativen HPLC auf einer Chiralpak ODTM mit 80 : 20 : 1 Hexan/Isopropanol/Diethylamin als das Elutionsmittel in (+)- und (–)-Enantiomere abgetrennt. Der enantiomere Überschuss wurde unter Verwendung von HPLC auf einer Chiralpak ADTM (250 × 4,6 mm) mit 100 : 100 : 1 Hexan/Isopropanol/Diethylamin als das Elutionsmittel bei einer Flussgeschwindigkeit von 0,5 ml/min bestimmt. Unter diesen Bedingungen wurden zwei Enantiomere bei der Retentionszeit von 11,2 bzw. 18,7 min eluiert.
  • Beispiel 61
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (100 mg, 0,176 mmol) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 1,5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, und das überschüssige Reagenz wurde im Vakuum eingedampft, um das rohe Chlorid zu ergeben. Der Rückstand wurde in DMF (1,5 ml) gelöst und Triethylamin (0,06 ml, 0,43 mmol) und NaN3 (27 mg, 0,415 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Std. lang bei 70 °C gerührt. Ges. wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässriger NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um das rohe Azid (100 mg, 96 %) zu ergeben. Das rohe Azid (89 mg, 0,15 mmol) wurde in MeOH (1,5 ml) und SnCl2-2 H2O (58,5 mg, 0,259 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Zu dem Rückstand wurde ges. wässriges NaHCO3 und Ethylacetat gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 40 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,77 – 7,85 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 – 7,50 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 3,85 – 3,95 (m, 1H), 3,64 – 3,74 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,54 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 2,47 (brs, 2H), 0,96 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (34,3 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol (36,3 mg, 0,0640 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,38 (brs, 1H), 7,89 – 7,95 (m, 5H), 7,57 – 7,60 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,15 – 4,39 (m, 2H), 3,19 – 3,57 (m, 14H), 2,72 – 2,75 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 62
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-Brom-2-fluorbenzol (0,09 ml, 0,823 mmol) in THF (4 ml) wurde über 10 Min. hinweg bei –78 °C tropfenweise 1,53 N BuLi in Hexan (0,54 ml, 0,826 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Min. lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde dann über eine Kanüle in eine gekühlte Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (330 mg, 0,75 mmol) in THF (2 ml) bei –78 °C übertragen. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mit wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 50 : 1 bis 30 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (35,9 mg, 9 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,21 – 7,35 (m, 2H), 6,89 (ddd, 1H, J = 1,5, 8,1, 11,8 Hz), 3,75 – 3,95 (m, 2H), 2,54 – 2,83 (m, 6H), 1,03 (t, 6H, J = 6,9 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (19,2 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol (27,4 mg, 0,0511 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,43 (brs, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,14 – 7,38 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,3, 10,9 Hz), 4,10 – 4,30 (m, 2H), 3,24 – 3,63 (m, 14H), 2,69 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 63
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-2-trifluormethylphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl) oxindol
  • Zu einer Lösung aus 2-Brombenzotrifluorid (0,3 ml, 2,23 mmol) in THF (1,5 ml) wurde über 10 Min. hinweg bei –78 °C tropfenweise 1,53 N BuLi in Hexan (1,45 ml, 2,22 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 10 Min. lang gerührt. Die so erhaltene Lösung (1,2 ml, 0,82 mmol) wurde dann über eine Spritze tropfenweise zu der gekühlten Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (352 mg, 0,8 mmol) in THF (4 ml) bei –78 °C gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 30 Minuten lang rühren. Die Umsetzung wurde mit wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 50 : 1 bis 40 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (96,3 mg, 21 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60 – 7,74 (m, 3H), 7,45 – 7,53 (m, 2H), 4,01 – 4,08 (m, 1H), 3,60 – 3,70 (m, 1H), 2,50 – 2,87 (m, 6H), 1,01 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (22,1 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)oxindol (25,2 mg, 0,043 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,27 (brs, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,66 – 7, 70 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,06 – 4,26 (m, 2H), 3,26 – 3,57 (m, 14H), 2,69 – 2,75 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 64
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (26,1 mg, 63 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-trifluormethylphenyl)oxindol (49,8 mg, 0,0849 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,47 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,42 (s, 1H), 4,11 – 4,22 (m, 1H), 3,60 – 3,70 (m, 1H), 2,82 – 2,93 (m, 1H), 2,51 – 2,74 (m, 5H), 1,00 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 65
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-carbamoyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 4-Carbamoyl-1-butin
  • Ein Gemisch aus 4-Pentinsäure (189 mg, 1,93 mmol) und Thionylchlorid (1,5 ml) wurde 1 Std. lang unter Rückfluss erhitzt, und das überschüssige Reagenz wurde herausgedampft. Der Rückstand wurde in THF (5 ml) gelöst und tropfenweise zu eisgekühltem konz. wässrigem Ammoniak (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (61,1 mg, 33 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 5,61 (brs, 2H), 2,43 – 2,58 (m, 4H), 2,03 (s, 1H).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-carbamoyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (28,9 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (50,1 mg, 0,0881 mmol) und 4-Carbamoyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,01 (brs, 1H), 7,79 – 7,94 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,47 – 7,53 (m, 2H), 7,44 (brs, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,14 – 7,28 (m, 1H), 7,03 (brs, 1H), 6,94 (brs, 1H), 4,12 – 4,19 (m, 2H), 3,13 – 3,50 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,19 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 66
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl(3-amino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-t-butoxycarbonylamino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (170 mg, 83 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (195 mg, 0,343 mmol) und 3-t-Butoxycarbonylamino-1-propin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,72 – 7,82 (m, 3H), 7,43 – 7,49 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz), 4,84 (brs, 1H), 4,20 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,76 – 3,91 (m, 2H), 2,66 – 2,79 (m, 2H), 2,50 – 2,64 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-amino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch 1,5 Std. lange Behandlung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-t-butoxycarbonylamino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol mit 4 N HCl in Dioxan bei 50 °C, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,63 (brs, 1H), 8,53 (brs, 3H), 7,79 – 7,99 (m, 5H), 7,47 – 7,56 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,11 – 7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,12 – 4,28 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,13 – 3,39 (m, 6H), 1,21 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 67
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(N-ethylureido)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-amino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (40 mg, 0,074 mmol), Ethylisocyanat (0,0065 ml; 0,0821 mmol) und Triethylamin (0,025 ml, 0,0821 mmol) in THF (0,5 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mit ges. wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit 40 : 1 bis 20 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (20,6 mg) zu ergeben. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,21 (brs, 1H), 7,79 – 7,96 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,47 – 7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,14 – 7,28 (m, 1H), 7,05 (brs, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,08 (brs, 1H), 4,13 – 4,18 (m, 4H), 3,17 – 3,41 (m, 6H), 3,04 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,19 (t, 6H, J = 6,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 68
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-methansulfonylamino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl]oxindol
  • Die Titelverbindung (26,3 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-amino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (40 mg, 0,0704 mmol) und Methansulfonylchlorid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 67 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,24 (brs, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 5H), 7,74 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,18 – 7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,14 – 4,16 (m, 4H), 3,18 – 3,33 (m, 6H), 3,07 (s, 3H), 1,20 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 69
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[4-(N-hydroxyethylcarbamoyl)-1-butinyl]-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • N-Hydroxyethyl-4-pentinamid (128 mg, 45 %) wurde aus 4-Pentinsäure (200 mg, 2,03 mmol) und 2-Ethanolamin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 65(1) beschriebenen ist, hergestellt. Die Titelverbindung (34,2 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (50,4 mg, 0,0887 mmol) und N-Hydroxyethyl-4-pentinamid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,27 (brs, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 – 7,92 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,48 – 7,51 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,14 – 7,28 (m, 1H), 7,04 (brs, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,12 – 3,44 (m, 8H), 2,70 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,43 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,19 (t, 6H, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 70
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (4 g, 9,09 mmol) in einem Gemisch aus Diethylether (60 ml) und Toluol (20 ml) wurde über 20 Min. hinweg tropfenweise bei Raumtemperatur frisch hergestelltes 0,67 N 2-Chlorphenylmagnesiumiodid in Ether (15 ml, 10,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mit wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 100 : 1 bis 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (2,81 g, 56 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,09 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 6,8, 6,8 Hz), 7,21 – 7,32 (m, 2H), 3,97 – 4,11 (m, 1H), 3,68 – 3,78 (m, 1H), 2,55 – 2,84 (m, 6H), 1,03 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (26,5 mg) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (35,2 mg, 0,0637 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,33 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,12 – 7,39 (m, 4H), 4,11 – 4,34 (m, 1H), 3,20 – 3,65 (m, 14H), 2,68 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 71
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-morpholincarboxy-1-ethinyl)-3-hydroxy-3-2-naphthyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-t-butoxycarbonyl-1-ethinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (75,7 mg, quant.) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (75,1 mg, 0,132 mmol) und t-Butylpropionat durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,73 – 7,86 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,44 – 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,87 – 3,97 (m, 1H), 3,70 – 3,80 (m, 1H), 2,67 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,44 – 2,58 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 0,89 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-carboxy-1-ethinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Das Hydrochlorid der Titelverbindung (72,8 mg, 100 %) wurde durch 2 Stunden lange Behandlung von 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-t-butoxycarbonyl-1-ethinyl)-3- hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (73 mg, 0,129 mmol) mit 4 N HCl in Dioxan bei 50 °C, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 – 7,97 (m, 5H), 7,54 – 7,56 (m, 3H), 7,14 – 7,31 (m, 1H), 4,22 – 4,26 (m, 2H), 3,17 – 3,54 (m, 6H), 1,13 – 1,23 (m, 6H).
  • (3) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-morpholincarboxy-1-ethinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Eine Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(2-carboxy-1-ethinyl)-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (35 mg, 0,064 mmol), Morpholinhydrochlorid (14,6 mg, 0,118 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (11 mg, 0,0814 mmol), WSC HCl (14,7 mg, 0,0767 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,287 mmol) in DMF (0,6 ml) wurde 21 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, und ges. wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 50 : 1 bis 30 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (2,5 mg, 4,6 %) zu ergeben.
    1H NMR DMSO-d6) δ 7,73 – 7,81 (m, 4H), 7,45 – 7,55 (m, 3H), 7,22 – 7,30 (m, 2H), 3,48 – 3,96 (m, 10H), 2,51 – 2,71 (m, 6H), 0,89 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 72
  • (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (Optisches Isomer der Verbindung von Beispiel 70)
  • (1) (+)- und (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die racemische Verbindung 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol wurde in (+)- und (–)-Enantiomere unter Verwendung einer präparativen HPLC auf einer Chiralpak ODTM mit 6 % Isopropanol/Hexan als das Elutionsmittel abgetrennt. Der enantiomere Überschuss wurde unter Verwendung von HPLC auf einer Chiralpak ODTM (250 × 4,6 mm) mit 7 % Isopropanol/Hexan als das Elutionsmittel bei der Flussgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min. bestimmt. Unter diesen Bedingungen wurden (+)- und (–)-Enantiomere bei der Retentionszeit von 20,8 bzw. 16,7 Min eluiert.
    (+)-Enantiomer: [α]D +43,2° (c = 0,210, MeOH)
    (–)-Enantiomer: [α]D –49,0° (c = 0,220, MeOH).
  • (2) (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (246 mg) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (300 mg, 0,543 mmol) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 70.
    [α]D+58,3° (c = 0,252, MeOH).
  • Beispiel 73
  • (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethYl-6-[3-(N-ethylureido)-1-propinyll-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (Optisches Isomer der Verbindung von Beispiel 93)
  • (1) N-Ethyl-N'-propargylharnstoff
  • Zu einer Lösung aus Propargylamin (2 ml, 31,2 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise Ethylisothionat (2,47 ml, 31,2 mmol) bei 0 °C gegeben und das Gemisch wurde 30 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (3,43 g, 87 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 4,75 (br, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,23 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,22 (m, 1H), 1,14 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • (2) (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(N-ethylweido)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (232 mg) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol von Beispiel 72(1) (347 mg, 0,628 mmol) und N-Ethyl-N'-propargylharnstoff durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR DMSO-d6) δ 10,36 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,14 – 7,39 (m, 4H), 6,33 (brs, 1H), 6,06 (brs, 1H), 4,11 – 4,33 (m, 4H), 3,20 – 3,45 (m, 6H), 3,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,25 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    [α]D+63,9° (c = 0,504, MeOH).
  • Beispiel 74
  • (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (Optisches Isomer der Verbindung von Beispiel 78)
  • (1) (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (335 mg, 63 %) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol von Beispiel 72(1) (645 mg, 1, 17 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,40 – 7,47 (m, 2H), 7,33 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,6, 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 4,03 – 4,13 (m, 1H), 3,73 – 3,83 (m, 1H), 2,59 – 2,78 (m, 6H), 1,01 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
    [α]D +72,8° (c = 0,338, MeOH).
  • (2) (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (248 mg, 66 %) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (289 mg, 0,64 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 56 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,41 (brs, 1H), 8,33 (brs, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,77 (brs, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,6, 7,6 Hz), 7,11 – 7,40 (m, 4H), 4,16 – 4,36 (m, 2H), 3,25 – 3,51 (m, 6H), 1,26 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
    [α]D +75,7° (c = 0,412, MeOH).
  • Beispiel 75
  • (+)2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(3-methansulfonylamino-1-propinyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (270 mg) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol von Beispiel 72(1) (347 mg, 0,628 mmol) und 1-Methansulfonylamino-2-propin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,40 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,67 – 7,72 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,14 – 7,40 (m, 5H), 4,11 – 4,37 (m, 4H), 3,20 – 3,40 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
    [α]D +68,1° (c = 0,228, MeOH).
  • Beispiel 76
  • (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (Optisches Isomer der Verbindung von Beispiel 56)
  • (1) (+)- und (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die racemische Verbindung 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 wurde in (+)- und (–)-Enantiomere unter Verwendung einer präparativen HPLC auf einer Chiralpak ODTM mit 10 % Isopropanol/Hexan als das Elutionsmittel getrennt. Der enantiomere Überschuss wurde unter Verwendung von HPLC auf einer Chiralpak ODTM (250 × 4,6 mm) mit 12 % Isopropanol/Hexan als das Elutionsmittel bei der Flussgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min. bestimmt. Unter diesen Bedingungen wurden (+)- und (–)-Enantiomere bei der Retentionszeit von 16,0 bzw. 18,7 Min. eluiert.
    (+)-Enantiomer: [α]D +4,25° (c = 0,574, MeOH)
    (–)-Enantiomer: [α]D –1,82° (c 0,440, MeOH).
  • (2) Optisch aktives 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (298 mg, 59 %) wurde aus (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (619 mg, 1,09 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 55.
  • (3) (–)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (196 mg, 95 %) wurde aus dem vorstehenden optisch aktiven 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (185 mg, 0,396 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 56 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,26 (brs, 1H), 8,38 (brs, 1H), 8,21 (brs, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 6H), 7,48 – 7,53 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,08 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,20 – 3,44 (m, 6H), 1,21 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
    [α]D –12,2° (c = 0,118, MeOH).
  • Beispiel 77
  • (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[4-(N-hydroxyethylcarbamoyl)-1-butinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (740 mg) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol von Beispiel 72(1) (102 mg, 0,185 mmol) und N-Hydroxyethyl-4-pentinamid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,30 (brs, 1H), 8,01 – 8,09 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,4, 7,4 Hz), 7,14 – 7,40 (m, 4H), 4,70 (brs, 1H), 4,13 – 4,31 (m, 2H), 3,10 – 3,48 (m, 10H), 2,68 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,24 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
    [α]D +66,2° (c = 0,172, MeOH).
  • Beispiel 78
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (316 mg, 64 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (600 mg, 1,09 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 74(1) beschriebenen ist, hergestellt. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 74(1).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (297 mg, quant.) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (261 mg, 0,578 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 56 beschriebenen ist, hergestellt. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 74(2).
  • Beispiel 79
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-ethoxycarbonyl-3-hyydroxy-3-(2-naphthylloxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 48 (300 mg, 0,527 mmol), Triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol), und (PPh3)2PdCl2 (40 mg, 0,087 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (1,5 ml) und Toluol (1,5 ml) 7 Stunden lang bei 60 °C unter CO-Atmosphäre gerührt. Ges. wässriges NaHCO3 wurde zugegeben, und Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (273 mg, quant.) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,72 – 7,81 (m, 3H), 7,44 – 7,49 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J = 2,0, 8,7 Hz), 4,47 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,78 – 3,99 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 6,9 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,95 (t, 6H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 80
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-N,N-dimethylcarbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (43,4 mg, 0,0843 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (0,2 ml) und THF (0,2 ml) wurde 4 N wässrige NaOH (0,13 ml, 0,52 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und 4 N HCl in Dioxan wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde wieder im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in DMF (1 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (125 mg, 0,153 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (220 mg, 0,163 mmol), WSC HCl (309 mg, 0,161 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,717 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 64 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, und ges. wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 50 : 1 bis 20 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (206 mg) zu ergeben. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,37 (brs, 1H), 7,83 – 7,94 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 7,49 – 7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,06 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,00 – 3,48 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,20 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 81
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-N-hydroxyethylcarbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (18,7 mg, 26 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (65,9 mg, 0,128 mmol) und 2-Ethanolamin durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 80 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,14 (brs, 1H), 8,95 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 6H), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,10 (s, 1H), 4,18 – 4,23 (m, 2H), 3,17 – 3,72 (m, 10H), 1,21 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 82
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-hydroxyethyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (605 mg, 0, 118 mmol) in Toluol (1 ml) wurde tropfenweise 1,01 N Düsobutylaluminiumhydrid in Toluol (0,36 ml, 0,364 mmol) gegeben. Man ließ das Gemisch über 4 Std. hinweg auf Raumtemperatur erwärmen. Ges. wässriges NaHCO3 und Ethylacetat wurden zugegeben. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 30 : 1 bis 15 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (5 mg, 9 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,72 – 7,82 (m, 3H), 7,44 – 7,49 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,82 (s, 2H), 3,79 – 3,92 (m, 2H), 2,62 – 2,84 (m, 2H), 2,60 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,97 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 83
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-N-methylcarbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (10,4 mg, 20 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (50,3 mg, 0,0978 mmol) und Methylaminhydrochlorid, durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 80 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,16 (brs, 1H), 8,94 (br, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 – 7,92 (m, 5H), 7,48 – 7,52 (m, 2H), 7,17 – 7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,18 – 4,22 (m, 2H), 3,20 – 3,44 (m, 6H), 2,87 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 1,21 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 84
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-Brom-6-carbamoyloxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-Brom-6-cyanooxindol
  • Zu Pd2(dba)3CHCl3 (60,1 mg, 5 mol %) und PPh3 (60,9 mg, 20 mol-%) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies DMF (0,5 ml) gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich während dieser Zeit die Farbe von rot auf gelb/orange änderte. Zu diesem wurde in wasserfreiem DMF (1,0 ml) gelöstes 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-iodoxindol (626,4 mg, 1,16 mmol) gegeben. Zu der so erhaltenen roten Lösung wurde dann Zn(CN)2 gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde dann auf 60 °C (Badtemperatur) erhitzt und bei jener Temperatur wurde das Rühren 4 Stunden lang fortgeführt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur kühlen und verdünnte mit EtOAc : Toluol (1 : 1, 10 ml). Das Gemisch wurde mit H2O (6 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit EtOAc : Toluol (1 : 1, 5 ml × 5) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene orange Feststoff wurde dann durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % bis 2 % bis 3 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen/orangen Feststoff (462,6 mg, 91 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,030 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,666 (5H, m), 2,763 (1H, m), 3,679 (1H, ddd, J = 11,6, 5,9 und 5,9 Hz), 4,109 (1H, ddd, J = 14,8, 5,9 und 5,9 Hz), 7,140 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,272 – 7,360 (2H, m), 7,410 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,423 (1H, m), 8,197 (1H, dd, J = 7,9 und 1,6 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-carbamoyloxindol
  • Zu 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-cyanooxindol (462,6 mg, 1,06 mmol), gelöst in wasserfreiem t-BuOH (30 ml) bei 50 °C, wurde pulverisiertes KOH (1,2 g, 20 äq.) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Eis wurde zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, wobei mit EtOAc EtOH : Et3N, 80 : 20 : 2 eluiert wurde), um die Titelverbindung (346,5 mg, 69 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,025 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,619 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,638 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,725 (1H, m), 2,816 (1H, m), 3,836 (1H, m), 3,958 (1H, m), 5,828 (1H, brs), 6,486 (1H, brs), 7,201 – 7,344 (2H, m), 7,412 (1H, ddd, J = 7,6, 1,3 und 1,3 Hz), 7,508 (2H, m), 8,236 (1H, dd, J = 7,9 und 1,3 Hz).
  • Beispiel 85
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-Brom-6-[3-(N-ethylureido)-1-propinyl]oxindol
  • Zu 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-iodoxindol (21,0 mg, 3,89 × 10–5 mol), N-Ethyl-N'-propargylharnstoff (7,36 mg, 1,5 äq.), Pd(PPh3)2Cl2 (4,10 mg, 15 mol-%) und CuI (1,10 mg, 15 mol-%) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies Et3N (0,5 ml), wasserfreies Toluol(0,5 ml) und wasserfreies THF (0,5 ml) gegeben. Das so erhaltene gelbe Gemisch wurde auf 50 °C (Badtemperatur) erhitzt und bei jener Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, 10 % MeOH in CHCl3), um die Titelverbindung (18,8 mg, 86 %) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,958 (6H, t, J = 7,25 Hz), 0,993 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,486 – 2,637 (3H, m), 3,014 (3H, m), 3,757 (1H, brt, J = 6,6 Hz), 3,877 (0,67H, brd, J = 5,6 Hz), 4,062 (1,33H, brd, J = 5,9 Hz), 5,991 (1H, brt, J = 5,6 Hz), 6,247 (1H, brt, J = 5,6 Hz), 7,096 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,128 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,310 (1H, td, J = 7,9 und 1,65 Hz), 7,359 (1H, td, J = 7,9 und 1,65 Hz), 7,449 (1H, td, J = 7,3 und 1,65 Hz), 8,126 (1H, dd, J = 7,9 und 1,65 Hz).
  • Beispiel 86
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-brom-6-[3-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-propinyll-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Zu 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-iodoxindol (25,0 mg, 4,64 × 10–5 mol), 3-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-1-propin (8,6 mg, 1,5 äq.), Pd(PPh3)2Cl2 (4,88 mg, 15 mol-%) und CuI (1,32 mg, 15 mol-%) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies Et3N (0,5 ml), wasserfreies Toluol (0,5 ml) und wasserfreies THF (0,5 ml) gegeben. Das so erhaltene gelbe Gemisch wurde auf 50 °C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde und 20 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, 6 % MeOH in CHCl3), um die Titelverbindung (23,9 mg, 92 %) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,183 (6H, t, J = 7,3 Hz}, 2,920 (5H, m), 3,122 (1H, m), 3,481 (3H, m), 3,602 (2H, m), 4,043 (1H, m), 4,194 (2H, s), 4,703 (1H, brs), 7,111 – 7,432 (5H, m), 8,226 (1H, dd, J = 7,43 und 1,65 Hz).
  • Beispiel 87
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-brom-6-[3-(2-oxo-1 3-oxazolin-3-yl)-1-propinyll-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Zu 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-brom-6-iodoxindol (31,5 mg, 5,84 × 10–5 mol), 3-(2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propin (10,95 mg, 1,5 äq.), Pd(PPh3)2Cl2 (6,15 mg, 15 mol-%) und CuI (1,7 mg, 15 mol-%) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies Et3N (0,5 ml), wasserfreies Toluol (0,5 ml) und wasserfreies THF (0,5 ml) gegeben. Das so erhaltene gelbe Gemisch wurde auf 50 °C (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde und 20 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, 3 % MeOH in CHCl3), um die Titelverbindung (24,9 mg, 76 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Behandlung mit 4 N HCl in Dioxan, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H NMR DMSO-d6, 270 MHz: Hydrochlorid) δ 1,234 (6H, brt, J = 6,6 Hz), 3,315 (8H, m), 3,683 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,116 (1H, m), 4,201 (1H, m), 4,310 (2H, s), 7,253 – 7,497 (5H, m), 8,146 (1H, dd, J = 7,4 und 1,65 Hz).
  • Beispiel 88
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4-chlor-6-carboxamidooxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4-chlor-6-cyanooxindol
  • Zu Pd2(dba)3CHCl3 (5,69 mg, 5 mol-%) und Triphenylphosphin (5,76 mg, 20 mol-%) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies DMF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, um ein oranges/gelbes Gemisch zu ergeben. Zu diesem wurde dann 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-6-iodoxindol (57,0 mg, 1,1 × 10–4 mol), gefolgt von Zn(CN)2 (17,2 mg, 0,8 äq., 60 %) gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde auf 60 °C (Badtemperatur) erhitzt und bei jener Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Man ließ das Gemisch abkühlen und verdünnte mit EtOAc : Toluol(10 ml, 1 : 1). Das Gemisch wurde mit H2O (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die rohe Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,031 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,6494 (6H, m), 3,732 (1H, m), 4,075 (1H, m), 7,231 – 7,480 (5 H, m), 8,176 (1H, d, J = 7,9 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4-chlor-6-carboxamidooxindol
  • Das rohe 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4-chlor-6-cyanooxindol (1,1 × 10–4mol) wurde, während des Rührens unter einer Stickstoffatmosphäre, in wasserfreiem t-BuOH (2 ml) gelöst und auf 50 °C (Badtemperatur) erwärmt. Festes KOH (123 mg, 20 äq.) wurde zugegeben und das Gemisch schnell 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt. Man ließ das Gemisch abkühlen, und Eis (ca. 10 g) wurde zugegeben. Das Zweiphasengemisch wurde dann mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (wasserfreies MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, wobei mit 5 % MeOH in CHCl3 und EtOAc : EtOH : Et3N, 80 : 10 2 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung (21,1 mg, 44 % (zwei Schritte)) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,046 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,676 (5H, m), 2,866 (1H, m), 3,816 (1H, m), 4,054 (1H, m), 5,800 (1H, brs), 6,522 (1H, brs), 7,160 – 7,307 (2H, m), 7,342 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,414 (1H, dt, J = 6,3 und 1,65 Hz), 7,464 (1H, s), 8,217 (1H, dd, J = 6,6 und 1,0 Hz).
  • Beispiel 89
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-propinyll-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • (1) 3-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-1-propin
  • Zu einer Suspension aus Ethylenharnstoff (2,0 g, 23,2 mmol) in THF (80 ml) wurde tropfenweise 1,47 N n-BuLi in Hexan (15,8 ml, 23,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. 3-Brompropin (2,0 ml, 22,4 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Min. lang bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Wässriges 5 % KHSO4 wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 1 : 1 bis 0 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (641 mg, 22 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 4,74 (brs, 1H), 4,02 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,41 – 3,57 (m, 4H), 2,24 (t, 1H, J = 2,4 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (720 mg, 0,13 mmol), 3-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-1-propin (280 mg, 0,226 mmol), Triethylamin (1 ml), CuI (12,8 mg, 0,0372 mmol) und (PPh3}2PdCl2 (22,6 mg, 0,0322 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus THF (0,5 ml) und Toluol (0,5 ml) wurde 3 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Wasser und ges. wässriges NaHCO3 wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 30 : 1 bis 20 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (625 mg) zu ergeben. Die Verbindung wurde in Dioxan (4 ml) gelöst und 4 N HCl in Dioxan (1,5 ml) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde mit Toluol azeotropisch eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das Hydrochlorid (583 mg, 77 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,30 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,16 – 7,49 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 4,12 – 4,33 (m, 4H), 3,26 – 3,50 (m, 10H), 1,24 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 90
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-f 3-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propinyll-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • (1) 3-(2-Oxo-1,3-Oxazolin-3-yl)-1-propin
  • Zu einer Suspension aus 2-Oxazolin (1,0 g, 11,5 mmol) in THF (40 ml) wurde 60 % NaH (460 mg, 11,5 mmol) und 3-Brompropin (1, 0 ml, 11,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei 50 °C, dann 3 Std. lang bei 60 °C gerührt, in wässriges 5 % KHSO4 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 1 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (1,02 g, 71 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 4,37 (dd, 2H, J = 7,1, 8,7 Hz), 4,10 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,67 (dd, 2H, J = 7,1, 8,7 Hz), 2,31 (t, 1H, J = 2,4 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (796 mg, 0,144 mmol), 3-(2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propin (464 mg, 0,371 mmol), CuI (10,8 mg, 0,0567 mmol) und (PPh3)2PdCl2 (18,6 mg, 0,0265 mmol) in Triethylamin (1 ml) wurde 4,5 Std. lang bei 50 °C gerührt. Wasser und ges. wässriges NaHCO3 wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 80 : 1 bis 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (738 mg) zu ergeben. Die Verbindung wurde in Dioxan (2 ml) gelöst und 4 N HCl in Dioxan (1 ml) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde mit Toluol azeotropisch eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das Hydrochlorid zu ergeben (528 mg, 63 %).
    1H NMR (DMSO-d3: Hydrochlorid) δ 10,48 (brs, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,28 – 7,49 (m, 5H), 4,07 – 4,38 (m, 6H), 3,71 (dd, 2H, J = 8,1, 8,1 Hz), 3,26 – 3,44 (m, 6H), 1,25 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 91
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol
  • (1) (2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (150 mg, 0,341 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Diethylether (2 ml) und Toluol (1 ml) wurde tropfenweise ein frisch hergestelltes 0,794 N 2,4-Dichlorphenylmagnesiumiodid in Ether (0,45 ml, 0,387 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mit wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 80 : 1 bis 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung (111 mg, 55 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,98 – 4,08 (m, 1H), 3,68 – 3,80 (m, 1H), 2,51 – 2,79 (m, 6H), 1,02 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (412 mg, 64 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol (782 mg, 0,138 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 1,8, 8,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,06 – 4, 17 (m, 1H), 3,68 – 3,78 (m, 1H), 2,53 – 2,86 (m, 6H), 1,00 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (3) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,4-dichlorphenyl)oxindol (315 mg, 0,648 mmol) in t-Butanol (5 ml) wurde pulverisiertes KOH (ca. 300 mg) bei 50 °C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt und durch einen Celiteballen gelassen. Das Celite wurde mit THF gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (248 mg, 66 %) zu ergeben. Die Verbindung wurde in Dioxan (2,5 ml) gelöst, und 4 N HCl in Dioxan (0,5 ml) wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde mit Toluol azeotropisch zur Trockene eingedampft, um das Hydrochlorid (331 mg, 94 %) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,37 (brs, 1H), 8,35 (brs, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,50 – 7,61 (m, 3H), 4,13 – 4,39 (m, 2H), 3,16 – 3,47 (m, 6H), 1,26 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 92
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl}oxindol Zu einer Lösung aus 1-Brom-2,4-difluorbenzol (0,13 ml, 1,15 mmol) in THF (7,5 ml) wurde tropfenweise 1,47 N BuLi in Hexan (0,77 ml, 1,13 mmol) bei –78 °C gegeben, und das Gemisch wurde 15 Min. lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise über 15 Min. hinweg bei –78 °C eine Lösung aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (500 mg, 1,14 mmol) in THF (6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 40 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und die Umsetzung wurde mit wässrigem NaHCO3 gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 80 : 1 bis 50 : 1 Chloroform/Methanol gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (576 mg, 91 %).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 – 7,54 (m, 1H), 7,25 – 7,33 (m, 1H), 6,83 – 6,90 (m, 2H), 3,78 – 3,88 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,59 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 1,02 (dt, 6H, J = 2,1, 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (278 mg, 85 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)oxindol (400 mg, 0,722 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91(2) beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,51 – 7,60 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,26 – 7,36 (m, 1H), 6,82 – 6,93 (m, 2H), 3,77 – 3,94 (m, 2H), 2,72 (dt, 2H, J = 2,4, 6,3 Hz), 2,58 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 0,99 (dt, 6H, J = 2,2, 7,1 Hz).
  • 3) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (234 mg, 88 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)oxindol (238 mg, 0,525 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,36 (brs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 – 7,87 (m, 2H), 6,99 – 7,47 (m, 4H), 4,19 – 4,35 (m, 2H), 3,21 – 3,40 (m, 6H), 1,25 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 93
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-[3-(N-ethylureido)-1-propinyl]-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (206 mg, 48 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)oxindol (408 mg, 0,738 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 73 beschriebenen ist, hergestellt. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 73.
  • Beispiel 94
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (137 mg, 51 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iodisatin (200 mg, 0,454 mmol) und 2,5-Dichlorbrombenzol durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 92(1) beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,93 – 4,03 (m, 1H), 3,70 – 3,80 (m, 1H), 2,53 – 2,82 (m, 6H), 1,02 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (585 mg, 81 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol (870 mg, 1,48 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91(2) beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (brs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,01 – 4,11 (m, 1H), 3,72 – 3,82 (m, 1H), 2,49 – 2,86 (m, 6H), 0,99 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • (3) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (34,8 mg, 75 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2,5-dichlorphenyl)oxindol (41,7 mg, 0,0857 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,36 (brs, 1H), 8,35 (brs, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 – 4,39 (m, 2H), 3,24 – 3,45 (m, 6H), 1,26 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 95
  • Optisch aktives 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (206 mg, 48 %) wurde aus (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 76(1) (239 mg, 0,42 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 61(1) beschriebenen ist, hergestellt. Die NMR Spektren der Titelverbindung zeigten das gleiche wie in Beispiel 61(1).
  • Beispiel 96
  • Optisch aktives 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) Optisch aktives 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (172 mg, 43 %) wurde aus optisch aktivem 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol von Beispiel 95 (485 mg, 0,0855 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91(2) beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,71 – 7,83 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,46 – 7,53 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,91 – 3,99 (m, 1H), 3,66 – 3,76 (m, 1H), 2,67 – 2,72 (m, 2H), 2,53 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 2,52 (brs, 2H), 0,93 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
  • (2) Optisch aktives 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (151 mg, 79 %) wurde aus optisch aktivem 1-(2-Diethylaminoethyl)-4- trifluormethyl-6-cyano-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol (160 mg, 0,0343 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 91 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 10,31 (brs, 1H), 8,48 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 – 7,94 (m, 5H), 7,50 – 7,61 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,18 – 4,41 (m, 2H), 3,13 – 3,81 (m, 6H), 1,23 (t, 6H, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 97
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-4-bromoxindol
  • Zu einer Lösung aus n-BuLi (0,16 ml, 1,0 äq., 1,53 M in Hexan) bei –78 °C, in wasserfreiem Et2O (1,0 ml) und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 3-Brompyridin (40,8 mg, 0,0249 ml, 1,05 äq.) in wasserfreiem Et2O (0,5 ml) gegeben. Der so erhaltene hellgelb gefärbte Niederschlag wurde 30 Minuten lang bei –78 °C gerührt und dann wurde eine Lösung aus Isatin-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (80,0 mg, 2,46 × 10–4 mol), in wasserfreiem Et2O (1,5 ml), tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde weitere 7,5 Stunden lang gerührt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zu dem so erhaltenen braun gefärbten Umsetzungsgemisch gegeben, und man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, 1 % bis 1,5 % bis 2 % MeOH in CHCl3), um die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl (35,5 mg, 36 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,946 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,561 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,706 (4H, m), 3,784 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,916 (1H, dd, J = 7,3 und 1,0 Hz), 7,174 – 7,305 (3H, m), 7,928 (1H, td, J = 8,25 und 2,0 Hz), 8,413 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,475 (1H, dd, J = 4,95 und 1,3 Hz).
  • Beispiel 98
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-chinolinyl)-4-bromoxindol
  • Zu 3-Bromchinolin (56,3 mg, 1,1 äq.) in wasserfreiem Et2O (1,0 ml) bei –50 °C (innere Temperatur) und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde n-BuLi (0,18 ml, 1,1 äq., 1,53 M in Hexan) gegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgeführt und dann wurde zu dem so erhaltenen rotbraun gefärbten Niederschlag 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (80,0 mg, 2,46 × 10–4 mol) in wasserfreiem Et2O (2,0 ml) gegeben, und das so erhaltenen dunkelblau gefärbte Gemisch wurde weitere 8,5 Stunden lang bei –50 °C gerührt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, wobei mit 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl(5,3 mg, 5 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,964 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,592 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,604 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,747 (2H, m), 3,830 (2H, m), 6,966 (1H, dd, J = 7,1 und 1,0 Hz), 7,228 – 7,283 (2H, m), 7,549 (1H, t, J = 8,25 Hz), 7,710 (1H, ddd, J = 6,9, 1,3 und 1,3 Hz), 7,845 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,443 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,654 (1H, d, J = 2,3 Hz).
  • Beispiel 99
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-benzo[b]thienyl)-4-bromoxindol
  • Zu Benzo[b]thiophen (86,8 mg, 2,1 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) bei –40 °C (Badtemperatur) wurde n-BuLi (0,423 ml, 1,53 M in Hexan, 2,1 äq.) gegeben. Die so erhaltene farblose Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, danach wurde 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 9 Stunden lang bei –40 °C fortgeführt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie durchgeführt (Kieselgel, wobei mit 1 % – 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde), um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (43,0 mg, 30 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,970 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,564 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,578 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,727 (2H, m), 3,792 (2H, m), 6,948 (1H, dd, J = 6,9 und 2,3 Hz), 7,186 (1H, s), 7,305 (4H, m), 7,678 (1H, ddd, J = 4,6, 3,7 und 3,0 Hz), 7,778 (1H, m).
  • Beispiel 100
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-benzo[b]furanyl)-4-bromoxindol
  • Zu Benzo[b]furan (76,4 mg, 2,1 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) bei –40 °C (Badtemperatur) wurde n-BuLi (0,423 ml, 1,53 M in Hexan, 2,1 äq.) gegeben. Die so erhaltene hellgelb gefärbte Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, danach wurde 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 9 Stunden lang bei –40 °C fortgeführt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % – 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als eingelbes Öl (29,0 mg, 21 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,992 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,256 (1H, brs), 2,581 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,596 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,736 (2H, m), 3,836 (2H, m), 6,919 (1H, s), 6,943 (1H, dd, J = 7,3 und 10,3 Hz), 7,249 (4H, m), 7,374 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,552 (1H, m).
  • Beispiel 101
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-benzofblthienyl)-4-bromoxindol
  • Zu 3-Brombenzo[b]thiophen (146,5 mg, 2,2 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) bei –40 °C (Badtemperatur) wurde t-BuLi (0,40 ml, 1,70 M in Pentan, 2,1 äq.) gegeben. Die so erhaltene hellgelb gefärbte Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, danach wurde 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 9 Stunden lang bei –40 °C fortgeführt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % – 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als ein gelblbraunes Pulver (119,3 mg, 84 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,025 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,616 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,656 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,705 (1H, m), 2,884 (1, ddd, J = 13,5, 7,9 und 7,9 Hz), 3,732 (1H, ddd, J = 12,5, 7,6 und 4,9 Hz), 4,061 (1H, ddd, J = 14,2, 7,6 und 7,6 Hz), 6,930 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,248 (3H, m), 7,393 (2H, m), 7,689 (1H, ddd, J = 4,3, 2,6 und 2,6 Hz), 7,845 (1H, ddd, J = 4,3, 2,6 und 2,6 Hz).
  • Beispiel 102
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-thienyl)-4-bromoxindol
  • Zu 3-Bromthiophen (105,5 mg, 2,1 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren wurde t-BuLi (0,38 ml, 2,1 äq., 1,7 M in Pentan) bei –40 °C (Badtemperatur) gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgeführt, danach wurde 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene rot gefärbte Lösung wurde 8 Stunden lang bei –40 °C gerührt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % bis 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Schaum (124,5 mg, 99 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,037 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,660 (4H, m), 2,724 (1H, m), 2,872 (1H, m), 3,736 (1H, ddd, J = 14,2, 7,9 und 5,3 Hz), 4,017 (1H, ddd, J = 14,5, 7,6 und 7,6 Hz), 6,893 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,902 (1H, dd, J = 7,3 und 1,0 Hz), 7,157 – 7,269 (3H, m), 7,301 (1H, d, J = 5,3 Hz).
  • Beispiel 103
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(3-furyl)-4-bromoxindol
  • Zu 3-Bromfuran (95,1 mg, 2,1 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren wurde t-BuLi (0,38 ml, 2,1 äq., 1,7 M in Pentan) bei –78 °C (Badtemperatur) gegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgeführt, danach wurde 1-(2-Diethylanminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene rot gefärbte Lösung wurde 8 Stunden lang bei –40 °C gerührt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % bis 2 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (103,3 mg, 85 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,207 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,618 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,746 (2H, m), 3,809 (2H, m), 6,431 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,913 (1H, dd, J = 7,3 und 1,6 Hz), 7,178 – 7,274 (3H, m), 7,398 (1H, d, J = 2,0 Hz).
  • Beispiel 104
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-indolyl)-4-bromoxindol
  • Zu Indol (39,7 mg, 1,1 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren wurde n-BuLi (0,22 ml, 1,1 äq., 1,53 M in Hexan) bei –78 °C (Badtemperatur) gegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgeführt, danach wurde ca. 30 Minuten lang CO2 (g) durch die Lösung geleitet. Man ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen/hellgelben Feststoff zu ergeben, den man 17 Stunden lang unter Vakuum (10 mm Hg) stehen ließ. Zu dem so getrockneten Feststoff unter einer Stickstoffatmosphäre wurde wasserfreies THF (2 ml) gegeben. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf –78 °C (Badtemperatur) gekühlt und t-BuLi (0,20 ml, 1,1 äq., 1,7 M in Pentan) tropfenweise zugegeben. Die farblose Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, und 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene rot gefärbte Lösung wurde 7,5 Stunden lang bei –40 °C gerührt. Zu der Lösung wurde H2O (1,5 ml) gegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde dann zugegeben. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % bis 1,5 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als ein rotes Öl (39,4 mg, 29 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0,936 (6H, m, J = 6,9 Hz), 2,564 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,622 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,735 (2H, m), 3,662 (1H, ddd, J = 11,9, 5,6 und 5,6 Hz), 3,966 (1H, ddd, J = 14,2, 6,9 und 6,9 Hz), 6,406 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,883 (1H, dd, J = 5,9 und 3,0 Hz), 7,047 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,145 (1H, dt, J = 7,7 und 1,0 Hz), 7,203 – 7,534 (4H, m), 9,530 (1H, brs).
  • Beispiel 105
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-3-hydroxy-3-(2-benzothiazolyl)-4-bromoxindol
  • Zu Benzothiazol (83,3 mg, 2,0 äq.) in wasserfreiem THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren wurde n-BuLi (0,40 ml, 2,0 äq., 1,53 M in Hexan) bei –78 °C (Badtemperatur) gegeben. Das so erhaltene leuchtend gelb gefärbte Umsetzungsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt, danach wurde 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-bromisatin (100,0 mg, 3,08 × 10–4 mol) in wasserfreiem THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene rot gefärbte Lösung wurde 7,5 Stunden lang bei –78 gerührt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (1,5 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Na2SO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, wobei mit 1 % bis 3 % MeOH in CHCl3 eluiert wurde) durchgeführt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (20,7 mg, 15 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,014 (6H, t, J = 7,25 Hz), 1,256 (1H, brs), 2,622 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,632 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,699 (1H, m), 2,807 (1H, m), 3,814 (1H, m), 3,881 (1H, m), 6,981 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,244 (2H, m), 7,308 – 7,488 (2H, m), 7,869 (1H, dd, J = 8,25 und 1,3 Hz), 7,982 (1H, ddd, J = 7,9, 0,7 und 0,7 Hz).
  • Beispiel 106
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (10,9 mg, 74 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol von Beispiel 62(1) (18,1 mg) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,02 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 – 2,57 (6H, m), 4,02 – 3,79 (2H, m), 6,93 – 6,86 (1H, m), 7,36 – 7,22 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,1 Hz).
  • Beispiel 107
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-fluorphenyl)oxindol von Beispiel 106 durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 56 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22 (6H, brs), 3,37 – 3,20 (6H, m), 4,30 – 4,10 (2H, m), 7,06 – 6,97 (1H, m), 7,42 – 7,20 (3H, m), 7,85 – 7,70 (2H, m), 7,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 8,27 (1H, s), 9,48 (1H, brs).
  • Beispiel 108
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4,6-dichlor-3-amino-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4,6-dichlor-3-hydroxy-3-(2- naphthyl)oxindol durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 61(1) beschriebenen ist hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz: Hydrochlorid) δ 1,18 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,22 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,30 – 3,45 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56 – 7,61 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,91 – 7,96 (4H; m).
  • Beispiel 109
  • 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(phenyl)oxindol
  • (1) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(phenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (53 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-6-iod-4-trifluormethylisatin und Phenylmagnesiumbromid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist, hergestellt. Die erhaltene Verbindung wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC mit Wasser-Acetonitril-Trifluoressigsäure gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz: Trifluoracetat) δ 0,95 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 – 2,58 (4H, m), 2,63 – 2,68 (2H, m), 3,59 – 3,73 (1H, m), 3,80 – 3,89 (1H, m), 4,05 (1H, br), 7,23 – 7,33 (5H, m), 7,57 (1H, s), 7,65 (1H, s).
  • (2) 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-(4-morpholincarbonyl-1-butinyl)-3-hydroxy-3-(phenyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (65,2 mg, 88 %) wurde aus 1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-iod-3-hydroxy-3-(phenyl)oxindol (57,2 mg) und 4-Morpholincarbonyl-1-butin (31,1 mg) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Referenzbeispiel 21 beschriebenen ist, hergestellt. Die erhaltene Verbindung wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC mit Wasser-Acetonitril-Trifluoressigsäure gereinigt.
    1H-NMR DMSO-d6, 300 MHz: Trifluoracetat) δ 1,14 – 1,19 (6H, m), 2,68 (4H, s), 3,18 – 3,21 (4H, m), 3,28 – 3,29 (2H, m), 3,50 – 3,59 (6H, m), 3,98 – 4,15 (2H, m), 6,86 (1H, br), 7,15 – 7,18 (2H, m), 7,25 – 7,29 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,61 (1H, s), 9,50 (1H, br).
  • Beispiel 110
  • 1-Methyl-4,6-dichlor-3-(3-diethylaminopropoxy)-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 1-Methyl-4,6-dichlorisatin
  • Ein Gemisch aus 60 % NaH (20,5 mg), 4,6-Dichlorisatin (947 mg) und Iodmethan (0,328 ml) in THF (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 1 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit ges. wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (849 mg, 84 %) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,12 – 3,11 (3H, m), 7,33 – 7,30 (2H, m).
  • (2) 1-Methyl-4,6-dichlor-3-hydroxy-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (59,1 mg, 1,5 %) wurde aus 1-Methyl-4,6-dichlorisatin (250 mg) und 2-Naphthylmagnesiumbromid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,18 (3H, s), 3,96 (1H, brs), 6,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,50 – 7,42 (2H, m), 7,81 – 7,73 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz).
  • (3) 1-Methyl-4,6-dichlor-3-(3-diethylaminopropoxy)-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (5,0 mg, 5 %) wurde aus 1-Methyl-4,6-dichlor-3-hydroxy-(2-naphthyl)oxindol (59,1 mg) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 47 beschriebenen ist, hergestellt. Die erhaltene Verbindung wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC mit Wasser-Acetonitril-Trifluoressigsäure gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz: Trifluoracetat) δ 1,19 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,03 – 1,89 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,40 – 3,07 (8H, m), 7,35 – 7,29 (2H, m), 7,53 – 7,46 (3H, m), 7,91 – 7,84 (4H, m).
  • Beispiel 111
  • 1-(5-Aminopentyl)-4-brom-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • (1) 5-t-Butyldimethylsilyloxy-1-pentanol
  • Sechzig % NaH in Mineralöl (1 g, 25 mmol) wurde mit Hexan gewaschen und in THF (50 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde tropfenweise 1,5-Pentandiol (2,62 ml, 25 mmol) bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 30 Min. lang gerührt. t-Butyldimethylsilylchlorid (3,77 g, 25 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ether und 5 % K2CO3 aufgeteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 4 : 1 bis 1 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (3/16 g, 58 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,60 – 3,67 (m, 4H), 1,37 – 1,65 (m, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
  • (2) 5-t-Butyldimethylsilyloxy-1-iodpentan
  • Zu einem Gemisch aus Imidazol (1,13 g, 16,6 mmol), Triphenylphosphin (2,16 g, 8,24 mmol), und Iod (1,92 g, 7,56 mmol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol (40 ml) und Acetonitril (4 ml) wurde 5-t-Butyldimethylsilyloxy-1-pentanol (1,5 g, 6,87 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und wässriges Na2SO3 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 10 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (1,55 g, 69 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,61 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,85 (tt, 2H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,41 – 1,57 (m, 4H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
  • (3) 1-(5-t-Butyldimethylsilyloxypentyl)-4-brom-6-iodisatin
  • Zu einem Gemisch aus 4-Brom-6-iodisatin (450 mg, 1,32 mmol) und 60 % NaH (60 mg, 1,5 mmol) wurde 5-t-Butyldimethylsilyloxy-1-iodpentan (600 mg, 1,83 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. lang bei 50 °C gerührt und Wasser und 5 % KHSO4 wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Toluol-Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit 5 % KHSO4 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 6 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (615 mg, 86 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,74 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 1,41-1,75 (m, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
  • (4) 1-(5-t-Butyldimethylsilyloxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (463 mg, 75 %) wurde aus 1-(5-t-Butyldimethylsilyloxypentyl)-4-brom-6-iodisatin (500 mg, 0,923 mmol) und 2-Naphthylmagnesiumbromid durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,73 – 7,86 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,46 – 7,49 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,74 – 3,84 (m, 1H), 3,61 – 3,69 (m, 1H), 3,55 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,69 – 1,74 (m, 2H), 1,35 – 1,57 (m, 4H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
  • (5) 1-(5-Hydroxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(5-t-Butyldimethylsilyloxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (450 mg, 0,67 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 N n-Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1 ml, 1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. 5 % KHSO4 wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 1 : 1 bis 0 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (349 mg, 94 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,73 – 7,86 (m, 4H), 7,70 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,44 – 7,51 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H, J =1,8, 8,7 Hz), 3,61 – 3,83 (m, 3H), 3,57 (dt, 2H, J = 1,4, 6,3 Hz), 1,38 – 1,77 (m, 6H).
  • (6) 1-(5-Methansulfonyloxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(5-Hydroxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (155 mg, 0,279 mmol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,43 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,025 ml, 0,323 mmol) bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde 5 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 3 : 2 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um das Gemisch (116 mg) der Titelverbindung und Dimesylat zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,75 – 7,86 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,46 – 7,50 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,63 – 3,84 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,70 – 1,79 (m, 4H), 1,39 – 1,50 (m, 2H).
  • (7) 1-(5-Di-t-butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Ein Gemisch aus rohem 1-(5-Methansulfonyloxypentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (85,9 mg), di-t-Butyliminodicarboxylat (102 mg, 0,469 mmol), K2CO3 (112 mg, 0,81 mmol) und einer Spurenmenge KI in 2-Butanon (2,5 ml) wurde 3 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Ges. wässriges NaCl wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 4 : 1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (101 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,70 – 7,87 (m, 5H), 7,45 – 7,52 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,60 – 3,82 (m, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,32 – 1,85 (m, 6H), 1,48 (s, 18H).
  • (8) 1-(5-di-t-Butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Die Titelverbindung (438 mg, 61 %, 2 Schritte) wurde aus 1-(5-Di-t-butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-iod-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (81,5 mg, 0,108 mmol) durch das Verfahren, das gleichartig zu dem in Beispiel 55 beschriebenen ist, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,75 – 7,84 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,47 – 7,52 (m, 3H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,85 (s, 1H), 3,73 – 3,80 (m, 2H), 3,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 – 1,80 (m, 6H), 1,49 (s, 18H).
  • (9) 1-(5-t-Butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Zu einer Lösung aus 1-(5-Di-t-butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-cyano-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (400 mg, 0,612 mmol) in t-Butanol (1,5 ml) wurde pulverisiertes KOH (ca. 1 g) bei 50 °C gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei der gleichen Temperatur gerührt und durch einen Celiteballen gelassen. Das Celite wurde mit THF gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie mit 2 : 3 bis 1 : 4 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung (321 mg, 92 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,74 – 7,87 (m, 5H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,26 (brs, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,81 (brs, 1H), 4,63 (br, 1H), 3,85 (brs, 1H), 3,68 – 3,81 (m, 2H), 3,13 – 3,19 (m, 2H), 1,72 – 1,86 (m, 2H), 1,38 – 1,54 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
  • (10) 1-(5-Aminopentyl)-4-brom-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol
  • Das Hydrochlorid der Titelverbindung (220 mg, 85 %) wurde durch 2 Std. lange Behandlung von 1-(5-t-Butoxycarbonylaminopentyl)-4-brom-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)oxindol (292 mg, 0,0511 mmol) mit 4 N HCl in Dioxan bei Raumtemperatur, gefolgt von Konzentration zur Trockene erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6: Hydrochlorid) δ 8,40 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 – 7,92 (m, 9H), 7,47 – 7,53 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (s, 1H), 3,69 – 3,86 (m, 2H), 2,67 – 2,78 (m, 2H), 1,51 – 1,74 (m, 4H), 1,32 – 1,40 (m, 2H).
  • Die Strukturen der in den Beispielen Beispiele 51 bis 111 erhaltenen Verbindungen werden nachstehend gezeigt.
  • Figure 01010001
    • Beispiel 51 : Q1 = 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl
    • Beispiel 52 : Q1 = 3-Dimethylamino-1-propinyl
    • Beispiel 53 : Q1 = 4-Diethylcarbamoyl-1-butinyl
    • Beispiel 54 : Q1 = 4-Carboxy-1-butinyl
    • Beispiel 55 : Q1 = Cyano
    • Beispiel 58 : Q1 = Morpholincarbonyl
    • Beispiel 65 : Q1 = 4-Carbamoyl-1-butinyl
    • Beispiel 66 : Q1 = 3-Aming-1-butinyl
    • Beispiel 67 : Q1 = 3-Ethylureido-1-propinyl
    • Beispiel 68 : Q1 = 3-Methansulfonylamino-1-propinyl
    • Beispiel 69 : Q1 = 4-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-1-butinyl
    • Beispiel 71 : Q1 = Morpholincarbonylethinyl
    • Beispiel 79 : Q1 = Ethoxycarbonyl
    • Beispiel 80 : Q1 = Dimethylcarbamoyl
    • Beispiel 81 : Q1 = (2-Hydroxyethyl)carbamoyl)
    • Beispiel 82 : Q1 = Hydroxymethyl
    • Beispiel 83 : Q1 = Methylcarbamoyl
      Figure 01020001
    • Beispiel 70 : Q2 = 4-Morpholincarbonyl-1butinyl
    • Beispiel 75 : Q2 = 3-Methansulfonylamino-1-butinyl
    • Beispiel 77 : Q2 = 4-(2-Hydroxyethylcarbamoyl)-1-butinyl
    • Beispiel 89 : Q2 = 3-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-1-propinyl
    • Beispiel 90 : Q2 = 3-(2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propinyl
    • Beispiel 93 : Q2 = 3-Ethylureido-1-propinyl
      Figure 01020002
    • Beispiel 84 : Q3 = Carbamoyl
    • Beispiel 85 : Q3 = 3-Ethylureido-1-propinyl
    • Beispiel 86 : Q3 = 3-(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-1 propinyl
    • Beispiel 87 : Q3 = 3-(2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl)-1-propinyl
      Figure 01020003
      Figure 01030001
      Figure 01040001
  • Experiment 1
  • Biologische Aktivität
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in ihrer Wachstumshormon-Freisetzungsaktivität aus Hypophysenzellen der Ratte in vitro in Übereinstimmung mit dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (R. G. Smith et al., Science, 260, 1640 (1993)) evaluiert.
  • Hypophysendrüsen, die aus 7 Wochen alten männlichen Wistar/ST Ratten entfernt worden waren, wurden dreimal mit HBSS (Hank's balancierte Salzlösung) gewaschen und unter Verwendung einer Schere in kleine Stücke (ca. 1 mm2) zerkleinert. Die Gewebe wurden in ein 15 ml Zentrifugenröhrchen mit rundem Boden übertragen und mit HBSS (10 ml × 3) gewaschen. Eine Enzymlösung (0,1 ml pro Hypophysendrüse) wurde zugegeben und die Zelldispersion wurde ca. 20 – 30 Min. lang in einem Wasserbad bei 37 °C durchgeführt, währenddessen wurde das aufgeschlossene Gemisch durch aufeinander folgendes Aufziehen und Ablassen der Suspension unter Verwendung einer Pipette alle 5 Minuten gemischt. Die so erhaltene Zellsuspension wurde 2 – 3 Min. lang bei Raumtemperatur bei 1200 Upm zentrifugiert, und die Überstandsflüssigkeit wurde verworfen. Ein Kulturmedium wurde zugegeben, und die so erhaltene Zellsuspension wurde wieder 2 – 3 Min. lang bei Raumtemperatur bei 1200 Upm zentrifugiert, und die Überstandsflüssigkeit wurde verworfen. Dieses Verfahren wurde weitere 2 Mal wiederholt. Ein Aliquot (0,1 ml) der so erhaltenen Zellsuspension wurde in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen mit der Anzahl von 2 × 104 Zellen pro Vertiefung platziert, und die Inkubation wurde 5 Tage lang bei 37 °C unter 5 %iger CO2-Atmosphäre durchgeführt.
  • Das Kulturmedium wurde verworfen, und ein Analysemedium (0,1 ml) wurde zugegeben. Die Inkubation wurde 1,5 Std. lang fortgesetzt, und die Zellen wurden mit dem Analysemedium gewaschen. Eine Testverbindungslösung (0,1 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde 15 Min. lang bei 37 °C in einem Inkubator unter 5 %iger CO2-Atmosphäre durchgeführt. Die Überstandsflüssigkeit wurde zurück gewonnen, und der vorhandene GH-Gehalt wurde mit RIA (Radioimmunassay) gemessen. Ein Aliquot der Lösung wurde auf 0,05 ml mit einem RIA-Puffer verdünnt, welcher aus PBS (pH 7,3) bestand, das 1 % BSA, 0,1 % NaN3 und 25 mM EDTA enthält. Die verdünnte Lösung, [125I]-markierte GH-Lösung (0,05 ml, ca. 10.000 cpm) und Kaninchenantiserum (1 : 10.000) gegen Ratten GH (0,05 ml) wurde für den RIA in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen platziert, und das Gemisch wurde 3 Tage lang bei 4 °C inkubiert. Zellmembranfraktionen, die Protein A enthalten, wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Min. lang stehen gelassen und zentrifugiert. Die Überstandsflüssigkeit wurde entfernt, und die Niederschläge wurden mit dem RIA-Puffer gewaschen. Der [125I]-Gehalt in den Niederschlägen wurde gemessen. Die GH-Konzentration in den Proben wurde aus der Standardkurve berechnet, die unter Verwendung der Standard-GH-Probe hergestellt wurde.
  • Die EC50-Werte der Testverbindungen wurden unter Verwendung immer wiederkehrender Berechnung der folgenden Gleichung bestimmt, wobei X die Konzentration der Testverbindung ist, Y die GH-Konzentration bei der gegebenen Analyse ist und B der EC50-Wert ist. C bedeutet immer wiederkehrend berechnete GH-Konzentration in Abwesenheit der Testverbindung und A+C bedeutet immer wiederkehrend berechnete GH-Konzentration, wenn eine maximale Menge der Testverbindung vorhanden ist. Y = AX/(B + X ) + C
  • Das hier verwendete Kulturmedium bestand aus DMEM (Dulbecco modifiziertes Eagle Medium), das 10 % Pferdeserum, 2,5 % fötales Rinderserum, 1 % nicht essentielle Aminsäuren, 0,01 % Streptomycin und Penicillin (100 IU/ml) enthält. Das vorstehend beschriebene Kulturmedium wurde durch Zuergeben eines 25 mM HEPES-Puffers auf pH 7,3 eingestellt, und die so erhaltene Lösung wurde als das Analysemedium verwendet. Eine bestimmte Menge der Testverbindung wurde in DMSO gelöst, wobei in diesem Stadium die Konzentration der Verbindung 1000 mal höher war als die Endkonzentration in der Analyse, und das Aliquot (0,001 ml) wurde dem Analysemedium (1 ml) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde als die Testverbindungslösung verwendet. Collagenase (400 mg), DNase Typ I (1 mg) und BSA (1 g) wurden in einem 25 mM HEPES-Puffer (pH 7,4, 40 ml), der 0,8 % NaCl, 0,037 % KCl, 0,9 % Glucose, 0,01 % Streptomycin, Penicillin (100 IU/ml) und 0,7 mM Na2HPO4 enthält, und 10 mg/ml wässriger CaCl2-Lösung (0,226 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zuergeben eines 25 mM HEPES-Puffers auf ein Endvolumen von 50 ml eingestellt und durch Filtration durch einen 0,00022 mm Filter sterilisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde als die Enzymlösung verwendet.
  • Die Verbindung von Beispiel 21, 70, 74 und 91 wurden für ihre GH-freisetzende Wirksamkeit unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen evaluiert und zeigten EC50-Werte von 4, 5, 0,5 bzw. 1,2 nM.
  • Experiment 2
  • Biologische Aktivität
  • Die Verbindung von Beispiel 74 (10 mg/kg/Tag × 2) wurde an 11 Wochen alte F 344/N Ratten (6/Gruppe) 9 Tage lang oral verabreicht, und die Erhöhung des Gewichts jeder Ratte wurde gemessen. Die Gruppe, an welche Arzneimittel verabreicht wurde, zeigte eine wesentliche Erhöhung im Gewicht von 19,5 ± 2,1 g (p < 0,01), während die Gruppe, der destilliertes Wasser verabreicht wurde, 13,5 ± 2,3 g zeigte.
  • Formulierungsbeispiel
  • Herstellung von Tabletten
  • Die Verbindung von Beispiel 91 (10 mg), Lactose (72,5 mg), Maisstärke (30 mg) und Carboxymethylcellulosecalcium (5 mg) werden gemischt, mit einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylcellulose (2 mg) agglomeriert und dann mit Magnesiumstearat gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird zu einer Tablette von 120 mg verdichtet.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung kann ein Oxindolderivat oder ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitstellen, das als ein Wachstumshormonreleaser nützlich ist.

Claims (17)

  1. Oxindolderivat der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 01080001
    wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl, ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino oder C1-C6-Alkanoylamino sind, mit der Maßgabe, dass die Reste R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; R5 gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl oder ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, ist; Z gleich -O- oder -NH- ist; ein Rest W1 und W2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder-Y-CON(R10)R11 ist; der andere Rest W1 und W2
    Figure 01090001
    ist; n gleich 1, 2 oder 3 ist; m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; Y eine Einfachbindung oder C1-C3-Alkylen ist; R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl sind; oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkan oder einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; R8 und R6 zusammen C1-C5-Alkylen bilden können, wobei in diesem Fall R7 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl ist, und R9 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind; oder R10 und R11 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; wobei: die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrests unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls substituiertem Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C6-C10-Aryl, Hydroxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkanoyl, C6-C10-Arylcarbonyl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylcarbonyl (wobei der Heteroarylrest 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), einem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest-Carbonyl (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), C1-C6-Alkanoylamino, C1-C6-Alkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertem Ureido, C1-C6-Alkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält) und gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C6-C10-Arylrests, des gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylrests, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, des gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cycloalkylrests oder des gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cycloalkanrests unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C6-C10-Aryl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicylischen Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkylsulfamoylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkanoylamino; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rests ausgewählt sind aus Halogen, C6-C10-Aryl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroaryl (wobei der Heteroarylrest 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkylsulfamoylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkanoylamino und Oxo; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Amino ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertem C1-C6-Alkyl, und mit C1-C6-Alkoxy substituiertem C1-C6-Alkyl; und die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Sulfamoyls, gegebenenfalls substituierten Carbamoyls und gegebenenfalls substituierten Ureido ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertem C1-C6-Alkyl und mit C1-C6-Alkoxy substituiertem C1-C6-Alkyl; wobei, wenn Sulfamoyl, Carbamoyl und Ureido durch zwei Substituenten substituiert sind, die zwei Substituenten mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält) bilden können; mit Ausnahme von Verbindungen der Formel GB-1,125,671;
    Figure 01110001
    wobei R' Wasserstoff, ein Niederalkylrest oder Di(niederalkyl)amino ist; A' ein Niederalkylenrest mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, der die Stickstoffatome, an die er gebunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt; jeweils von R'1 und R'2 ein Niederalkylrest ist oder R'1 und R'2 kombiniert sind und zusammen 3-Oxapentamethylen oder ein Niederalkylenrest mit 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen sind, wobei 4 oder 5 der Kohlenstoffatome in einer ringförmigen Position mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, sind; jeweils von R'3 und R'4 Wasserstoff, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest oder Halogen ist; und Ar' Benzyl oder ein Rest der Formel:
    Figure 01120001
    ist, in der R'5 Wasserstoff, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest oder Chlor ist.
  2. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl oder C1-C6-Alkylsulfonyl ist, mit der Maßgabe, dass nicht alle Reste R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasserstoff sind; wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Carbamoylrests wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Carbamoyl, Halogen, 4-Carbamoyl-1-butinyl, 4-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Di-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl, -C≡C-(CH2)k-Q ist, wobei k gleich 1 oder 2 ist; Q Hydroxy, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkanoylamino, C1-C6-Alkylureido, 2-Oxo-1-imidazolidinyl oder 2-Oxo-1,3-oxazolin-3-yl ist; mit der Maßgabe, dass nicht alle Reste R1, R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasserstoff sind.
  4. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 3, wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind.
  5. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind; R1 Trifluormethyl, Chlor oder Brom ist; und R3 Carbamoyl, Halogen, 4-Carbamoyl-1-butinyl, 4-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Di-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl-1-butinyl, 4-Morpholincarbonyl-1-butinyl, -C≡C-(CH2)k-Q ist, wobei k und Q wie in Anspruch 3 definiert sind.
  6. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei beide Reste R2 und R4 Wasserstoff sind; R1 Trifluormethyl, Chlor oder Brom ist; und R3 Carbamoyl ist.
  7. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Naphthyl ist; wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Phenyls oder gegebenenfalls substituierten 2-Naphthyls ausgewählt sind aus Halogen, C6-C10-Aryl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkylsulfamoylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino und C1-C6-Alkanoylamino; und wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyls, gegebenenfalls substituierten Amino, gegebenenfalls substituierten Sulfamoyls und gegebenenfalls substituierten Carbamoyls wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 Phenyl gegebenenfalls substituiert mit Halogenen) und/oder Trifluormethyl(en) oder 2-Naphthyl gegebenenfalls substituiert mit Halogenen) und/oder Trifluormethyl(en) ist.
  9. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl sind; oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrests, des gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cyeloalkylrests und des gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rests wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei einer der Reste W1 und W2 Wasserstoff oder -CONHR10 ist; und der andere Rest W1 und W2
    Figure 01140001
    ist, wobei n, m, R6, R7, R8, R9 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  11. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei einer der Reste W1 und W2 Wasserstoff ist; und der andere Rest W1 und W2
    Figure 01140002
    ist, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl sind; wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrests wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei a. W1 Wasserstoff ist; und W2
    Figure 01150001
    ist, oder b. W2 Wasserstoff ist; und W1
    Figure 01150002
    ist, wobei p1 eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist; p2 eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl sind; wobei die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrests wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind.
  14. Optisches Isomer eines Oxindolderivats nach einem der vorstehenden Ansprüche, dessen Konfiguration an der C-3-Position zu der von (+)-1-(2-Diethylaminoethyl)-4-trifluormethyl-6-carbamoyl-3-hydroxy-3-(2-chlorphenyl)-oxindol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon äquivalent ist.
  15. Arzneimittel, das ein Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  16. Oxindolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei einer Therapie.
  17. Verwendung eines Oxindolderivats der Formel 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 01160001
    wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl, ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino oder C1-C6-Alkanoylamino ist, mit der Maßgabe, dass die Reste R1, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; R5 gegebenenfalls substituiertes C6-C10-Aryl oder ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger mono- oder bicyclischer Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, ist; Z gleich -O- oder -NH- ist; einer der Reste W1 und W2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder-Y-CON(R10)R11 ist; der andere Rest W1 und W2
    Figure 01170001
    ist; n gleich 1, 2 oder 3 ist; m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; Y eine Einfachbindung oder C1-C3-Alkylen ist; R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl sind; oder R6 und R7 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff , Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom ein gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkan oder einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; R8 und R6 zusammen ein C1-C5-Alkylen bilden können, wobei in diesem Fall R7 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl ist, und R9 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl ist; R10 und R11 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind; oder R10 und R11 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, bilden; wobei: die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrests unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, gegebenenfalls substituiertem Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C6-C10-Aryl, Hydroxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkanoyl, C6-C10-Arylcarbonyl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylcarbonyl (wobei der Heteroarylrest 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), einem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest-Carbonyl (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält); C1-C6-Alkanoylamino, C1-C6-Alkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertem Ureido, C1-C6-Allcoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), und gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten C1-C6-Arylrests, des gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylrests, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, des gegebenenfalls substituierten C3-C8-Cycloalkylrests oder des gegebenenfalls substituierten Cycloalkanrests unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C6-C10-Aryl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest, der 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkylsulfamoylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkanoylamino; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rests ausgewählt sind aus Halogen, C6-C10-Aryl, einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heteroaryl (wobei der Heteroarylrest 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl substituiert mit Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Sulfamoyl, gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl, C1-C6-Alkylsulfamoylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkanoylamino und Oxo; die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Amino ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertem C1-C6-Alkyl, und mit C1-C6-Alkoxy substituiertem C1-C6-Alkyl; und die Substituenten des gegebenenfalls substituierten Sulfamoyls, gegebenenfalls substituierten Carbamoyls und gegebenenfalls substituierten Ureido ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertem C1-C6-Alkyl und mit C1-C6-Alkoxy substituiertem C1-C6-Alkyl; wobei, wenn Sulfamoyl, Carbamoyl und Ureido durch zwei Substituenten substituiert sind, die zwei Substituenten zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten heterocyclischen Rest (wobei der heterocyclische Ring 1 bis 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält) bilden können; zur Herstellung eines Medikaments, welches ein Wachstumshormonreleaser ist.
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