JP2002523400A - オキシインドール誘導体 - Google Patents

オキシインドール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式１： 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ５は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを表す。Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。Ｗ１およびＷ２は、一方が、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１を表し、他方が、 【化２】 を表す。ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表す。Ｒ６およびＲ７は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ８およびＲ９は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素原子、アルキル等を表す。］のオキシインドール、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は、成長ホルモン分泌促進剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、成長ホルモン分泌促進剤等として有用なオキシインドール誘導体に
関する。
【０００２】
【背景技術】
個体の成長には種々の因子が関与するが、成長ホルモンの分泌過剰が巨人症や
末端肥大症を起こし、成長ホルモン欠損症が小人症を呈することから、成長には
成長ホルモンが最も重要な因子であることは明らかである。さらに成長ホルモン
は身体の代謝過程において、蛋白質合成速度の上昇、炭水化物利用速度の減少、
遊離脂肪酸の流通及び脂肪酸利用の増大等の基本的な効果を及ぼすことが知られ
ている。 成長ホルモンを分泌させる作用を有する様々な物質が知られており、アルギニ
ン、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(L-DOPA)、グルカゴン、バソプレッシ
ン、低血糖症を誘導するインシュリンなどが挙げられる。さらに、睡眠及び運動
のような活動にも成長ホルモンを分泌させる作用があることが知られている。こ
れらの物質や活動は、ソマトスタチンの分泌の減少や、既知の成長ホルモン分泌
促進因子(GRF)もしくは未知の内因性成長ホルモン分泌促進因子の分泌の増大、
のような種々の機序により視床下部において作用して、下垂体から間接的に成長
ホルモンを分泌させる要因となることも知られている。 体内における成長ホルモンの濃度を上げる方法としては、外因的に成長ホルモ
ンを投与する方法が知られている。成長ホルモンは、死体の下垂体からの抽出品
または組換え品が使用されているが、これらは非常に高価であり、また下垂体か
らの抽出品は材料源に関連した疾患が成長ホルモンの受容者に伝播するという危
険を伴っていた。また、成長ホルモンは経口投与が困難であるため注射あるいは
経鼻噴霧により投与されることが必要である。 成長ホルモンの濃度を上げる他の方法としては、ＧＲＦもしくはその誘導体(S
choen W. R.ら“Growth hormone secretagogues”in Annual Reports in Medici
nal Chemistry：Academic Press, Vol.28, Chapter 19, 1993)またはペプチド性
化合物（US 4,411,890）等の内因的に成長ホルモンの分泌を刺激する化合物を投
与する方法が知られている。これらのペプチドは成長ホルモンと比較するとかな
り小さいが、それでも様々なプロテアーゼによって分解されるために、これらは
経口投与の際の生物的利用率が低い。 WO 94/01369には、成長ホルモン分泌促進剤として有用な非ペプチド性化合物
が記載されている。本化合物は、さまざまな生理的環境において安定であり、か
つ非経口的、経鼻的、あるいは経口的な経路により投与可能であるが、医薬とし
て承認されていない。 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975-1979(1991)には、オキシインドール誘
導体を酸触媒存在下、加熱することで、ベンゾジアゾシン誘導体が生成されたこ
とが記載されている。 Chem. Pharm. Bull., 21, 960-971(1973)には、ベンゼン環が無置換であるオ
キシインドール誘導体が鎮痛作用、抗炎症作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明者らは、成長ホルモン分泌促進剤に関して鋭意検討した結果、オキシイ
ンドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩が、医薬
として適応可能な成長ホルモン分泌促進剤であることを見いだして、本発明を完
成した。
【０００４】 すなわち、本発明は、以下の通りである。 [１] 式１：
【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって相互に独立して、
水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換され
てもよいアルキニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリ
ール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ、アルコキ
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいスルファモイル、
置換されてもよいカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノを表す。た
だし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない
。 Ｒ５は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを
表す。 Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。 Ｗ１およびＷ２は、一方が、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)
Ｒ１１を表し、他方が、
【化８】 を表す。 ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。 Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表す。 Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって相互に独立して、水素原子、置換され
てもよいアルキルもしくは置換されてもよいシクロアルキルを表すか、または一
緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環を表す。 Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって相互に独立して、水素原子もしくは置
換されてもよいアルキルを表すか、または一緒になって、隣接する炭素原子と共
に、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を
表す。 Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいシクロ
アルキルを表し、Ｒ９が、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す場合
は、Ｒ８とＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを表してもよい。 Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって相互に独立して、水素原子または
アルキルを表すか、または一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されて
もよい飽和ヘテロ環を表す。］ のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
塩。
【０００５】 ［２］ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、ハロゲン置換
されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキ
ニル、置換されてもよいカルバモイル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイ
ル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルで
ある（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になるこ
とはない。）［１］記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそ
れらの薬学上許容される塩。 ［３］ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、トリフルオロ
メチル、カルバモイル、ハロゲン、４−カルバモイル−１−ブチニル、４−アル
キルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアルキルカルバモイル−１−ブチニル
、４−モルホリノカルボニル−１−ブチニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ２)ｋ−Ｑ（
ｋは１または２を表し、Ｑは水酸基、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ
、アルキルウレイド、２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは２−オキソ−１
，３−オキサゾリン−３−イルを表す。）である（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない。）［１］記載のオキシイ
ンドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［４］ Ｒ２およびＲ４が共に水素原子である［３］記載のオキシインドール
誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［５］ Ｒ２およびＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１がトリフルオロメチル、
塩素原子または臭素原子であり、Ｒ３が、カルバモイル、ハロゲン、４−カルバ
モイル−１−ブチニル、４−アルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアル
キルカルバモイル−１−ブチニル、４−モルホリノカルボニル−１−ブチニルま
たは−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ２)ｋ−Ｑ（ｋおよびＱは前記と同義である。）である［１
］記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容
される塩。
【０００６】 ［６］ Ｒ２およびＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１がトリフルオロメチル、
塩素原子または臭素原子であり、Ｒ３がカルバモイルである［１］記載のオキシ
インドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［７］ Ｒ５が、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよい２−ナフ
チルである［１］〜［６］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［８］ Ｒ５が、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されても
よいフェニル、またはハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されて
もよい２−ナフチルである［１］〜［６］のいずれか記載のオキシインドール誘
導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［９］ Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換されてもよいアルキルもしくは置
換されてもよいシクロアルキルであるか、または一緒になって、隣接する窒素原
子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環である［１］〜［８］のいずれか記載
のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
塩。
【０００７】 ［１０］ Ｗ１およびＷ２の、一方が、水素原子または−ＣＯＮＨＲ１０であり
、他方が、
【化９】 である［１］〜［９］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は［１］における意義と同義で
ある。） ［１１］ Ｗ１およびＷ２の、一方が、水素原子であり、他方が、
【化１０】 である［１］〜［９］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｐは、２〜７の整数を表す。Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、置換されても
よいアルキルを表す。）
【０００８】 ［１２］ （１）Ｗ１が、水素原子であり、Ｗ２が、
【化１１】 であるか、または （２）Ｗ２が、水素原子であり、Ｗ１が、
【化１２】 である［１］〜［９］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラ
ッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｐ１は、２〜７の整数を表す。ｐ２は、３〜７の整数を表す。Ｒ１２およびＲ １３ は、独立して、置換されてもよいアルキルを表す。） ［１３］ Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、メチルまたはエチルである［１１
］または［１２］記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれ
らの薬学上許容される塩。 ［１４］ ３位の立体配置が(+)-1-ジエチルアミノエチル-4-トリフルオロメチ
ル-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドールと等
価である［１］〜［１３］のいずれか記載のオキシインドール誘導体の光学異性
体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【０００９】 ［１５］ ［１］〜［１４］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプ
ロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体ま
たは希釈剤を含有する医薬。 ［１６］ 成長ホルモン分泌促進剤である［１５］記載の医薬。 ［１７］ 治療のために使用される［１］〜［１４］のいずれか記載のオキシイ
ンドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 ［１８］ 成長ホルモン分泌促進剤を製造するための、［１］〜［１４］のいず
れか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許
容される塩の使用。 ［１９］ ［１］〜［１４］のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプ
ロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒトまたは
非ヒト哺乳動物に投与することからなる成長ホルモンの分泌方法。
【００１０】 発明の詳細な説明 「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル等が挙
げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メ
チルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチル、１−エチルブチル等が挙げられる。「アルキルチオ」、「アルキルス
ルフィニル」、「アルキルスルホニル」および「アルキルスルホニルアミノ」に
おけるアルキルとしては、同様のものが挙げられる。 「アルケニル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニル等
が挙げられ、具体的にはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ペンテニル等が挙げられる。 「アルキニル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニル等
が挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチ
ニル、２−ペンチニル等が挙げられる。 「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ等
が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ
、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−
メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１
−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられ
る。「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、同様のものが挙げ
られる。 「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルカノイ
ル基等が挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル
等が挙げられる。「アルカノイルアミノ」におけるアルカノイルとしては、同様
のものが挙げられる。
【００１１】 「Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ５ア
ルキレン等が挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、ペ
ンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン等が挙げ
られる。ＹにおけるＣ１〜Ｃ３アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖の
Ｃ１〜Ｃ３アルキレン等が挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチ
レンが挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。 「置換アルキル」における置換基としては、例えばハロゲン、置換されてもよ
いアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、水酸基、カルボキシ
、置換されてもよいカルバモイル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、飽和ヘテロ環基カルボニル、アルカノイルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ
、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいスルファモイル等が挙げ
られる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４における好ましい置換アルキルとしては、
例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロエチル等のハロ
ゲン置換アルキルが挙げられる。 「置換アルケニル」および「置換アルキニル」における置換基としては、例え
ばハロゲン、置換されてもよいアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
リール、水酸基、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、アルカノイル、
アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、飽和ヘテロ環基カルボニル、
アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、
アルコキシカルボニルアミノ、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されても
よいスルファモイル等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４における好ま
しい置換アルキニルとしては、例えば水酸基、アルキルスルホニルアミノ、アル
カノイルアミノ、アルキルウレイド、オキソ飽和ヘテロ環基（例えば、２−オキ
ソ−１−イミダゾロジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリン−３−イル）、
置換されてもよいカルバモイル等の極性基で置換されたＣ３〜Ｃ６の１−アルキ
ニルが挙げられる。具体的には、４−カルバモイル−１−ブチニル、４−アルキ
ルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアルキルカルバモイル−１−ブチニル、
４−モルホリノカルボニル−１−ブチニルおよび−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ２)ｋ−Ｑ（ｋ
およびＱは前記と同義である）が挙げられる。
【００１２】 「アリール」としては、例えばＣ６〜Ｃ１０アリール等が挙げられ、具体的に
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「アリールカルボニ
ル」におけるアリールとしては、同様のものが挙げられる。 「ヘテロアリール」としては、例えば１から３個の窒素原子、酸素原子および
／または硫黄原子を含有する単環もしくは２環の５〜７員のヘテロアリール等が
挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、
フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル
、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル
、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリア
ゾリル、トリアジニル、テトラゾリル等の１から３個の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含有する単環の５〜７員のヘテロアリール、インドリル、
クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチア
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等の１から３個の窒素原子、
酸素原子および／または硫黄原子を含有する２環の５〜７員のヘテロアリール等
が挙げられる。「ヘテロアリールカルボニル」におけるヘテロアリールとしては
、同様のものが挙げられる。 「シクロアルキル」としては、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、
具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 「シクロアルカン」としては、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルカンが挙げられ、
具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００１３】 「飽和ヘテロ環」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子および／ま
たは硫黄原子を含有する単環の５〜７員環の飽和ヘテロ環が挙げられる。具体的
にはテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリン、チアゾリジン、オキサゾリ
ジン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環
の５員環飽和ヘテロ環、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン
等の１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の６
員環飽和ヘテロ環、パーヒドロアゼピン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子およ
び／または硫黄原子を含有する単環の７員環飽和ヘテロ環等が挙げられる。「飽
和ヘテロ環基」とは、飽和ヘテロ環から水素原子を取り除くことで生成される基
を意味する。「飽和ヘテロ環基カルボニル」における飽和ヘテロ環基としては、
同様のものが挙げられる。 「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換２−ナフチル」、「置換ヘテロ
アリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルカン」、「置換飽和ヘ
テロ環」および「置換飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えばハロゲ
ン、アリール、ヘテロアリール、置換されてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニル、置換されてもよいアミノ、シアノ、ニトロ、水酸基、メルカプト、アル
コキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよい
スルファモイル、置換されてもよいカルバモイル、アルキルスルファモイルアミ
ノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、
アルカノイルアミノ等が挙げられる。「置換飽和ヘテロ環」および「置換飽和ヘ
テロ環基」における置換基には、オキソも含まれる。「オキソ飽和ヘテロ環」お
よび「オキソ飽和ヘテロ環基」としては、例えばピロリジノン（イル）、チアゾ
リジノン（イル）、２−オキソ−１，３−オキサゾリン（イル）、２−オキソ−
イミダゾリジン（イル）等のオキソ５員環飽和ヘテロ環（基）、ピペリジノン（
イル）等のオキソ６員環飽和ヘテロ環（基）等が挙げられる。
【００１４】 Ｒ５における「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」における好まし
い置換基としては、例えばハロゲン、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル等が挙
げられ、特に好ましくは、例えば塩素原子、フッ素原子、メトキシ、トリフルオ
ロメチル等が挙げられる。 「ハロゲン」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。 「置換アミノ」における置換基としては、例えば水酸基でまたはアルコキシで
置換されてもよいアルキル等が挙げられ、アミノは２個の置換基で置換されても
よい。 「置換スルファモイル」、「置換カルバモイル」および「置換ウレイド」にお
ける置換基としては、例えば水酸基でまたはアルコキシで置換されてもよいアル
キル等が挙げられ、スルファモイル、カルバモイルおよびウレイドは２個の置換
基で置換されてもよい。また、スルファモイル、カルバモイルまたはウレイドが
２個の置換基で置換される場合は、その２つの置換基が一緒になって、隣接する
窒素原子と共に、モルホリン等の飽和ヘテロ環を形成してもよい。
【００１５】 「プロドラッグ」としては、例えばChemistry and Industry, 1980, 435また
はAdvanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)に記載されたプロドラッグが
挙げられる。具体的には、アシルオキシメチルエステル、グリコレート、ラクテ
ートおよびモルホリノエチルエステル等のカルボキシルの生加水分解性エステル
、フェノール性水酸基のグルタル酸モノエステル、Ｎ−モルホリノメチルアミド
、Ｎ−アシルオキシメチルアミン、Ｎ−アシルオキシアルコキシカルボニルアミ
ンが挙げられる。 オキシインドール誘導体またはそのプロドラッグは、分離された純粋な光学異
性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、およびジアステレオ
マーの混合物等の形態であってもよい。オキシインドール誘導体の好ましい光学
異性体としては、３位の立体配置が(+)-1-ジエチルアミノエチル-4-トリフルオ
ロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドー
ルと等価である光学異性体が挙げられる。これらの光学異性体は、通常、ＨＰＬ
Ｃ（Chiralpak OD（登録商標）、流出液：イソプロパノール／ヘキサン）の保持
時間で区別することができる。好ましい光学異性体は、通常他の異性体より遅く
流出する。
【００１６】 オキシインドール誘導体またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩として
は、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸
との塩としては、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マ
ロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、
オキシインドール誘導体にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩
基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン
、トリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウム、カ
リウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、バリウム等）等の無機塩基との塩
、アンモニウム等が挙げられる。オキシインドール誘導体またはその薬学上許容
される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。
【００１７】 式１のオキシインドール誘導体は、例えば下記の方法に従って製造することが
できる。方法Ａ
【化１３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ、ｎおよ
びｍは前記と同義である。Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスル
ホキシまたはトルエンスルホキシを表す。Ｍはリチウム原子、マグネシウムブロ
マイド、マグネシウムヨウダイドまたはマグネシウムクロライドを表す。Ｗ３は
、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１ は前記と同義である）を表す。］ 塩基存在下、イサチン誘導体（２）を化合物（３）と反応させることで、化合
物（４）が製造される。反応は、通常のＮ−アルキル化反応の条件に従って実施
することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等の水素化アルカリ、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリアミド、
カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルカリアルコキシド等が
挙げられる。塩基の使用量としては、通常、イサチン誘導体（２）に対して1〜1
0当量が挙げられ、好ましくは1.5〜5当量が挙げられる。ただし、化合物（３）
の塩酸塩等の塩を使用する場合は、対応する当量分だけ、塩基を過剰に加えても
よい。化合物（３）の使用量としては、通常、イサチン誘導体（２）に対して1
〜3当量が挙げられ、好ましくは1.2〜2当量が挙げられる。反応溶媒としては、
例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反
応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。 化合物（４）と化合物（５）を反応させることで、化合物（６）が得られる。
化合物（４）と化合物（５）との反応は、通常の反応条件に従って実施すること
ができる。化合物（５）の使用量としては、通常、化合物（４）に対して1〜2当
量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、エーテル、ＴＨＦ等のエーテルが
挙げられる。反応温度としては、例えば、-78℃〜室温の範囲が挙げられる。 化合物（６）の水酸基は、必要に応じてアミノ基に変換することができる。化
合物（６）を塩化チオニルを用いて塩素化し、続いてアジド化し、還元すること
で、対応するアミンが得られる。塩素化は、通常、無溶媒で室温〜50℃の範囲で
行われる。アジド化は、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ等の不活性溶媒中、室温〜80℃の範囲で、アジ化ナトリウム等のアジ化アルカ
リを用いて実施される。還元剤としては、例えば塩化スズが挙げられる。反応溶
媒としては、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。反応温度と
しては、室温〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。 必要に応じて、化合物（６）または対応するアミンに、アルキルまたは−Ｙ−
ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は前記と同義である）を導入するこ
とで、オキシインドール誘導体（７）を製造することができる。アルキルまたは
−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１で表される基の導入は、常法に従って実施すること
ができ、例えば、塩基の存在下または不存在下、アルキルハライド、Ｘ１−Ｙ−
ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は前記と同義である。Ｘ１は、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルまたはトルエンスルホニルを表
す。）またはＲ１０−ＮＣＯ（Ｒ１０は前記と同義である）と反応させることで
実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ、ナトリウムアミド、リチウムアミド等のアルカリアミド、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の
使用量としては、通常、化合物（６）または対応するアミンに対して1〜10当量
が挙げられる。アルキルハライド、Ｘ１−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１またはＲ１ ０ −ＮＣＯの使用量としては、通常、化合物（６）または対応するアミンに対し
て1〜10当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の不
活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の
範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。
【００１８】方法Ｂ
【化１４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ、ｍ、Ｘ
、ＭおよびＷ３は、前記と同義である。］ 化合物（４）と化合物（５）との反応と同様にして、イサチン誘導体（２）と
化合物（５）とを反応させることで、化合物（８）が製造される。化合物（６）
の水酸基の変換と同様にして、化合物（８）の水酸基をアミノ基に変換すること
ができる。つづいて、イサチン誘導体（２）と化合物（３）との反応と同様にし
て、化合物（８）と化合物（３）とを反応させ、さらに必要に応じてアルキルま
たは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は前記と同義である）を
導入することで、オキシインドール誘導体（７および９）を製造することができ
る。本反応では、主としてオキシインドール誘導体（９）が得られる。
【００１９】 イサチン誘導体（２）は、例えば、以下のようにして製造することができる。イサチン誘導体の製法（方法Ｃ）
【化１５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同義である。］ イサチン誘導体（２）は、Sandmeyerの方法（Org. Synth., Coll. Vol. I, 32
1(1941)）に従って製造することができる。イサチン誘導体（２）は、アニリン
誘導体（１０）を、加熱還流下、水中で飽水クロラールとヒドロキシルアミンと
反応させて化合物（１１）とし、つづいて酸で処理し、水で処理することで、製
造される。酸としては、例えば濃硫酸、ポリリン酸等が挙げられ、これを反応溶
媒として使用するのが好ましい。酸処理の温度としては、例えば50〜100℃の範
囲が挙げられる。水での処理は、例えば、水中に反応液を加えることで実施でき
る。水での処理の温度としては、好ましくは、0℃〜室温の範囲が挙げられる。
発熱が激しいため、氷に加えてもよい。 イサチン誘導体（２）は、アニリン誘導体（１０）にオキザリルクロライドを
反応させ、さらに分子内フリーデルクラフツ反応させることでも、製造される。
これらの２反応は、同一反応容器で一度に行うこともできる。反応溶媒としては
、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒が挙げられ
、また無溶媒でもよい。フリーデルクラフツ反応ではルイス酸を添加するのが好
ましく、ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム等が挙げられる。
【００２０】イサチン誘導体の製法（方法Ｄ）
【化１６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同義である。Ｒ１４およびＲ１ ５ は、独立してアルキルを表す。］ イサチン誘導体（２）は、Gassmanの方法（J. Am. Chem. Soc., 96, 5508(197
4)）に従って製造することができる。化合物（１２）は、アニリン誘導体（１０
）をクロル化し、Ｒ１４ＳＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５を加え、塩基で処理することで得
られる。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン溶媒が挙げられる。クロル化剤としては、例えばスルフリルクロリド
、ｔ−ブトキシクロリド等が挙げられる。クロル化反応およびＲ１４ＳＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｒ１５との反応の温度としては、-20〜-78℃の範囲が挙げられる。塩基とし
ては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基による処理は、
例えば反応混合物を室温まで暖め、その温度で保温することで行うことができる
。 化合物（１２）を酸で処理することで、化合物（１３）が得られる。酸として
は、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、反応温度としては、例
えば室温が挙げられる。この反応は、前の反応の同一容器で、引き続き行うこと
ができる。 化合物（２）は、化合物（１３）を酸化することで得られる。酸化剤としては
、例えば酸化第２銅等が挙げられる。反応温度としては、例えば室温〜溶媒の沸
点の範囲が挙げられ、反応溶媒としては、例えばアセトン、アセトニトリル等の
不活性溶媒が挙げられる。
【００２１】イサチン誘導体の製法（方法Ｅ）
【化１７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同義である。Ｒ１５およびＲ１ ６ は、独立してアルキルを表す。］ イサチン誘導体（２）は、ライザート反応によって得ることができる。例えば
、ニトロトルエン（１４）を、アルコール性溶媒中、金属アルコシド存在下、シ
ュウ酸ジアルキルとライザート反応を行うことで、ケトエステル（１５）が得ら
れる（J. Am. Chem. Soc., 78, 221 (1956)）。シュウ酸ジアルキル、金属アル
コキシドおよびアルコール性溶媒の好ましい組み合わせとしては、シュウ酸ジメ
チル−ナトリウムメトキシド−メタノール、シュウ酸ジメチル−カリウムメトキ
シド−メタノール、そしてシュウ酸ジエチル−ナトリウムエトキシド−エタノー
ルが挙げられる。ケトエステル（１５）を過塩素酸等の酸の存在下、過酸化水素
水と処理（J. Org. Chem., 16, 1785 (1951)）し、続いてメタノール／塩化水素
または塩化チオニルを用いてメチル化することで、エステル（１６）が得られる
。そのニトロ基を、鉄／酢酸、三塩化チタン水溶液または塩化スズ(II)で還元す
ることで、オキシインドール（１７）が得られる（Synthesis, 1993, 51）。オ
キシインドール（１７）をピリジニウムトリブロマイドと処理し、シュウ化水素
酸等の酸を用いて加水分解するという２工程の反応により、イサチン（２）が得
られる（Tetrahedron Lett., 39, 7679 (1998)）。
【００２２】 以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することがで
きる。保護基としては、公知の保護基（Protective Groups in Organic Synthes
is, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981)等)等が使用できる
。 上記の製造方法に従って製造されたオキシインドール誘導体（１）は、異性体
の混合物として得られることがある。その場合には、最終段階または中間体の段
階で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適当な精製方法によって各異性
体を分離することができる。 オキシインドール誘導体（１）の光学異性体は、酒石酸等の光学活性な酸との
付加塩の分別再結晶等の公知の光学分割法によって得ることができる。 オキシインドール誘導体（１）のプロドラッグは、常法（Chemistry and Indu
stry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)）に従って得
ることができる。 オキシインドール誘導体（１）またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩
は、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、オキシインドール誘
導体（１）またはそのプロドラッグを、塩酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の
薬学上許容される酸と混合することで得ることができる。
【００２３】 オキシインドール誘導体の特に好ましい例としては、下記のものが挙げられる
。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロ-3-ピリジル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロ-3-チエニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(5-インドリル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(3-メチル-2-オキ
ソ-1-イミダゾリジニル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オ
キシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[4-(3-メチル-2-オキ
ソ-1-イミダゾリジニル)-1-ブチニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキ
シインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[4-ジメチルカルバモ
イル-1-ブチニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[5-ジメチルカルバモ
イル-1-ペンチニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ジメチルカルバモイル
エチニル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイルエチニル
-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロ-4-ブロモフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-カルバモイルエテ
ニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロ-4-ブロモフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-カルバモイルエチ
ル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロ-4-ブロモフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-アミノ-1-ブチニル
)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-アセトアミノ-1-ブ
チニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(5-カルボキシ-1-ペン
チニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-スルファモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-メチルスルファモイル
-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ジメチルスルファモイ
ル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-スルファモイル-1-
ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(1-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-7-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェ
ニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-メチル-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-
クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-メトキシ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2
-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-フルオロ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2
-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-シアノ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-
クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ヒドロキシ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-
(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-クロロ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-
クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-5-クロロ-6-カルバモイ
ル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-(2-ピペリジニル)エチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-(2-ピロリジニル)エチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-(N-メチル-2-ピロリジニル)エチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモ
イル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ピペリジニルメチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(3-アミノブチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-
(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(4-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルブチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバ
モイル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロ-4-ブロモフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒド
ロキシ-3-(2,3,4-トリクロロフェニル)オキシインドール
【００２４】 本発明のオキシインドール誘導体は、脳下垂体からの成長ホルモン分泌を促進
することができるため、成長ホルモンと同様の効果および用途を有している。成
長ホルモンの効果および用途としては、例えば以下のもの等が挙げられる。 高齢者における成長ホルモン分泌の促進／成長ホルモン欠損症の成人の治療／
グルココルチコイドの同化的副作用の予防／骨粗鬆症の予防・治療／免疫系の促
進／創傷治癒の促進／骨折修復の促進／成長遅延の治療／急性もしくは慢性腎機
能障害もしくは腎不全の治療／成長ホルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身
長の治療／慢性疾患に関連する短身長の治療／肥満症及び肥満症に関連した成長
遅延の治療／Prader-Willi症候群及びTurner's症候群に関連した成長遅延の治療
／火傷患者の回復の亢進及び入院日数の低減／胃腸手術のような大手術後の回復
の亢進及び入院日数の低減／子宮内成長遅延、骨格異形性、コルチソン過多症及
びCushing's症候群の治療／断続的成長ホルモンの誘導／ストレスがある患者に
おける成長ホルモンの代用／骨軟骨異形性症、Noonan's症候群、精神分裂病、う
つ病、Alzheimer's疾患、遅延性創傷治癒及び心理社会的情緒欠如の治療／肺機
能不全及び人工呼吸器依存状態の治療／大手術後の蛋白質同化応答の減衰／吸収
不良症候群の治療／癌もしくはＡＩＤＳのような慢性疾患に起因するカヘキシア
及び蛋白質損失の低減／ＴＰＮ（全非経口栄養）を受けている患者の体重増加及
び蛋白質増加の亢進／膵臓島細胞症をはじめとするインシュリン分泌過剰症の治
療／排卵誘発のための補助治療／胃及び十二指腸潰瘍を予防及び治療するための
補助治療／甲状腺の発育の亢進／年齢に関連する甲状腺機能の低下の予防／慢性
的に血液透析を行っている患者のための補助療法／免疫抑制状態の患者の治療／
ワクチン接種後の抗体反応の亢進／虚弱高齢者における筋力及び可動性の改善／
虚弱高齢者における皮膚の厚さ、代謝的恒常性及び腎臓の恒常性の保持／虚弱高
齢者における骨芽細胞、骨の再生及び軟骨成長の亢進／末梢神経症及び薬剤誘導
性神経症、Guillian-Barre症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血管
の障害及び髄鞘脱落性疾患の治療／愛玩動物の免疫系の亢進／愛玩動物における
加齢性疾患の治療／家畜類における成長促進／ヒツジにおける羊毛成長の促進／
その他。 オキシインドール誘導体は、特に成長ホルモン欠損に由来する疾患の治療に有
用である。
【００２５】 本発明のオキシインドール誘導体は、ヒトのみならず、例えば、マウス、ラッ
ト、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ等の種々の非ヒト哺乳動物
にも適用できる。 本発明のオキシインドール誘導体は、経口または非経口（筋肉内、静脈内、皮
下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与
剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤
、エマルジョン剤、直腸坐剤、経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等）
等が挙げられる。 製剤化の際は、通常の担体または希釈剤を用い、常法により製造することがで
きる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体または
賦形剤（乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコラートナ
トリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）または保
存剤等とを混合して製造することができる。液剤、サスペンジン剤等の非経口剤
を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、デキストロース溶液等
の生理学的に許容される担体または希釈剤に溶解または懸濁させることで調製で
き、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調
製剤等の補助剤を添加することもできる。 オキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
塩の投与量及び投与回数は、一般に、治療される動物種、投与経路、症状の程度
、体重等によって異なる。オキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそ
れらの薬学上許容される塩は、通常、成人（体重６０ｋｇ）においては、約１ｍ
ｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜
約５０ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週
間に一回の投与も可能である。治療に使用される投与量では毒性は今まで観測さ
れていない。
【００２６】
【実施例】
以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。 参考例１4,6-ジクロロイサチン 抱水クロラール(13.25 g, 1.3 eq)の水溶液(150 mL)に、続けて、硫酸ナトリ
ウム(17.55 g, 4.0 eq)、3,5-ジクロロアニリン(10.0 g, 61.5 mmol)と塩酸(6.1
mL, 37%)の熱水溶液(50 mL、約80℃)とヒドロキシルアミン塩酸塩(16.3 g, 3.8
eq)の水溶液(75 mL)を激しく攪拌しながら加えた。反応液を２分間加熱還流し
室温まで冷却した。生成した薄褐色の固体を濾取し、水(200 mL)で洗浄し、乾燥
して、粗イソニトロソアセトアニリド(20.13 g)を得た。これをよく攪拌した濃
硫酸(72 mL)中に温度を50〜70℃に保つように数回に分けて加えた。その後、反
応溶液を80℃で10分間攪拌した後、室温まで冷却した。反応溶液を粉砕氷(約300
g)に注ぎ１時間放置した。生成したオレンジ色の固体を濾取し、水(300 mL)で
洗浄し、乾燥して、4,6-ジクロロイサチンを得た。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11.34 (brs, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.
89 (d, J=1.6 Hz, 1H).
【００２７】 参考例２4-ブロモイサチンと6-ブロモイサチンの混合物 3,5-ジクロロアニリンの替わりに3-ブロモアニリンを用い、参考例１と同様に
して、標題の混合物（2.5:1）を合成した。 4-ブロモイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 11.17 (brs, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H)
, 7.22 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H). 6-ブロモイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 11.10 (brs, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26
(dd, J=1.7 and 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H).
【００２８】 参考例３7-ブロモイサチン 3,5-ジクロロアニリンの替わりに2-ブロモアニリンを用い、参考例１と同様に
して合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.94 (brs, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.9 and 7.9 Hz, 1H).
【００２９】 参考例４4,6-ジメチルイサチン 3,5-ジクロロアニリンの替わりに3,5-ジメチルアニリンを用い、参考例１と同
様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.72 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 2
.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【００３０】 参考例５4-ヨード-6-クロロイサチンと4-クロロ-6-ヨードイサチンの混合物 3,5-ジクロロアニリンの替わりに3-クロロ-5-ヨードアニリン(J. Med. Chem.,
1991, 34, 1243)を用い、参考例１と同様にして、標題の混合物（2.4:1）を合
成した。 4-ヨード-6-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11.17 (brs, 1H), 7.57 (brm, 1H), 6.94 (brm,
1H). 4-クロロ-6-ヨードイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11.25 (brs, 1H), 7.53 (brm, 1H), 7.20 (brm,
1H).
【００３１】 参考例６4-トリフルオロメチルイサチン 3-トリフルオロアニリン(3.29 g, 10 mmol)のジクロロメタン溶液（100 mL）
に-78℃で塩化スルフリル(1.2 eq)を滴下した。反応溶液を30分間攪拌し、続い
てエチル メチルチオアセテート(1.2 eq)を加えた。反応溶液をさらに-78℃で２
時間攪拌し、トリエチルアミン(7 mL)を加えた。反応溶液を室温まで温め過剰の
1N塩酸水溶液を加えて一晩攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル＝3/1)で精製し、3-メチルチオ-4-トリフルオロメチルオキシインドールを得
た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.35 (brs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7
.14 (s, 1H), 4.32 (1H, s), 2.07 (s, 3H). 3-メチルチオ-4-トリフルオロメチルオキシインドール(1 mmol)のアセトン溶
液(6 mL)に塩化銅(II)(1.5 eq)と酸化銅(II)(1.5 eq)を加え、室温で３時間攪拌
した。反応溶液に1N 塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、これを1N 塩酸
、続いて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して4-ト
リフルオロメチルイサチンを得た(定量的)。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 8.61 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (m, 1H),
7.17 (d, 1H).
【００３２】 参考例７5-ブロモ-4-クロロイサチンと5-ブロモ-6-クロロイサチンの混合物 4-クロロイサチンと6-クロロイサチンの1 : 1混合物は、3,5-ジクロロアニリ
ンの替わりに3-クロロアニリンを用い、参考例１の合成で用いた方法と同様にし
て合成した。 4-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (1H, s), 7.55 (1H, J=8 Hz, t), 7.06 (1H, J=0.5,
8.0 Hz, dd), 6.85 (1H, J=0.5, 8.0 Hz, dd). 6-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (1H, s), 7.53 (1H, J=8.0 Hz, d), 7.11 (1H, J=2.
0, 8.0 Hz, dd), 6.94 (1H, J=2.0 Hz, d). 4-クロロイサチンと6-クロロイサチンの混合物(1:1, 1.03 g, 5.67 mmol)とN-
ブロモスクシンイミド(1.23 g, 6.91 mmol)をDMF(10 mL)に溶解しこれを60℃で
３時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷して飽和重曹水を加え酢酸エチル
/トルエン(1:1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、標題の混合物(1:1)を得た。 5-ブロモ-4-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11.3 (1H, s), 7.90 (1H, J=8.5 Hz, d), 6.82
(1H, J=8.5 Hz, d). 5-ブロモ-6-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 11.3 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.13 (1H,s).
【００３３】 参考例８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4,6-ジクロロイサチン 参考例１の化合物(1.00 g, 4.63 mmol)のDMF溶液(10 mL)に攪拌しながら60%水
素化ナトリウム(1.67 g, 10.2 mmol)を加え、続いて2-ジエチルアミノエチルク
ロライド塩酸塩(876.4 mg, 5.09 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で９時間攪
拌し、室温まで冷却した。水を加えた後、酢酸エチル/トルエン(1:1)で抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.5 Hz, 1H
), 3.77 (t, J=6 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6 Hz, 2H), 2.54 (q, J=7 Hz, 4H), 0.9
7 (t, J=7 Hz, 6H).
【００３４】 参考例９1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-4,6-ジクロロイサチン 2-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩の替わりに2-ジイソプロピルアミノ
エチルクロライド塩酸塩を用い、参考例8と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.69 (t
, J=6.6 Hz, 2H), 3.03 (hep, J=6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.96
(d, J=6.3 Hz, 12H).
【００３５】 参考例１０1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチンおよび 1-(2-ジエチルアミノエ
チル)-6-ブロモイサチン 参考例１の化合物の替わりに、参考例２の混合物（2.5:1）を用い、参考例８
と同様にして合成した。1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチンと1-(2-
ジエチルアミノエチル)-6-ブロモイサチンはシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0.1/1)で分離精製した。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.5, 7.7
Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.6
Hz, 2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H). 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-ブロモイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.39 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8
Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.8
Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００３６】 参考例１１1-(3-ジメチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン 2-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩の替わりに3-ジメチルアミノエチル
クロライド塩酸塩を用い、参考例１の化合物の替わりに、参考例２の混合物（2.
5:1）を用い、参考例８と同様にして合成した。生成物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0.1/1)で精製した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) 7.40 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Hz,
1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, 2H, J=6.8
Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
【００３７】 参考例１２1-(3-ジメチルアミノプロピル)-4-ブロモイサチン 2-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩の替わりに3-ジメチルアミノプロピ
ルクロライド塩酸塩を用い、参考例１の化合物の替わりに、参考例２の混合物（
2.5:1）を用い、参考例８と同様にして合成した。生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0.1/1)で精製した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.39 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8
Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J=6.8
Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.84 (dt, J=6.8, 6.8 Hz, 2H).
【００３８】 参考例１３1-(2-ジエチルアミノエチル)-7-ブロモイサチン 参考例１の化合物の替わりに、参考例３の化合物を用い、参考例８と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.70 (dd, J=1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.3
, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.3, 8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.6
9 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.51 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.89 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００３９】 参考例１４1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-ブロモイサチン 参考例１の化合物の替わりに5-ブロモイサチンを用い、参考例８と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.69 (d, J=2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9, 2 Hz, 1H
), 6.88 (d, J=9 Hz, 1H), 3.78 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H),
2.55 (q, J=7 Hz, 4H), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００４０】 参考例１５1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-クロロイサチン 参考例１の化合物の替わりに5-クロロイサチンを用い、参考例８と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.55 (d, J=2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9, 2 Hz, 1H
), 6.92 (d, J=9 Hz, 1H), 3.79 (t, J=7 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7 Hz, 2H), 2.5
5 (q, J=7 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7 Hz, 6H).
【００４１】 参考例１６1-(3-ジエチルアミノプロピル)-5-クロロイサチン 2-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩の替わりに3-ジエチルアミノプロピ
ルクロライド塩酸塩を用い、参考例１の化合物の替わりに5-クロロイサチンを用
い、参考例８と同様にして合成した。
【００４２】 参考例１７1-(2-ジエチルアミノエチル)-4,6-ジメチルイサチン 参考例１の化合物の替わりに、参考例４の化合物を用い、参考例８と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 6.67 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.76 (t, J=7.0 Hz
, 2H), 2.68 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.3
7 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００４３】 参考例１８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ヨード-6-クロロイサチンと1-(2-ジエチルアミ
ノエチル)-6-ヨード-4-クロロイサチンの混合物 参考例１の化合物の替わりに、参考例５の混合物を用い、参考例８と同様にし
て合成し、標題の混合物（3:1）を得た。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ヨード-6-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.5 Hz,
1H), 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz,
4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H). 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-ヨード-4-クロロイサチン:1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.77 (t, J=6.4
Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1
Hz, 6H).
【００４４】 参考例１９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチルイサチン 参考例１の化合物の替わりに、参考例６の化合物を用い、参考例８と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.73 (t, J=9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H),
7.31 (m, 1H), 3.87 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (q,
J=6.3 Hz, 4H), 1.03 (t, J=6.3 Hz, 6H).
【００４５】 参考例２０1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-ブロモ-4-クロロイサチンと1-(2-ジエチルアミ
ノエチル)-5-ブロモ-4-クロロイサチンの混合物 参考例１の化合物の替わりに、参考例７の混合物を用い、参考例８と同様にし
て合成し、標題の混合物（1.8:1）を得た。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-ブロモ-4-クロロイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H
), 3.79 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J=7 Hz, 4H),
0.96 (t, J=7 Hz, 6H). 1-(2-ジエチルアミノエチル)-5-ブロモ-4-クロロイサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.79 (1H, s), 7.15 (1H, s), 3.77 (t, J=6.5 Hz
, 2H), 2.69 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.55 (q, J=7 Hz, 4H), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H
).
【００４６】 参考例２１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-クロロ-6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
プロピニル)イサチンと1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-クロロ-4-(3-t-ブチルジ
メチルシリルオキシ-1-プロピニル)イサチンの混合物 参考例１８の混合物（3:1, 392.0 mg, 0.96 mmol）と塩化ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)(33.7 mg, 20 mol%)のトリエチルアミン溶液(4.0 mL
)にt-ブチルジメチル(2-プロピニルオキン)シラン(244.8 mg, 1.5 eq)とヨウ化
銅(I)(8.3 mg, 22 mol%)を加え、これを60℃で１時間半加熱攪拌した。冷却後、
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→1/1
.5)で精製し、標題の混合物（2:1）を得た。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-クロロ-6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
プロピニル)イサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H
), 4.63 (s, 2H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55 (q
, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-クロロ-4-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
プロピニル)イサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.7
8 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.9
7 (t, J=7.1 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
【００４７】 参考例２２1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-クロロ-6-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
ブチニル)イサチン）と1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-クロロ-4-(4-t-ブチルジ
メチルシリルオキシ-1-ブチニル)イサチンの混合物 t-ブチルジメチル(2-プロピニルオキン)シランの替わりにt-ブチルジメチル(3
-ブチニルオキン)シランを用い、参考例２１と同様にして合成し、標題の混合物
（3.7:1）を得た。 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-クロロ-6-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
ブチニル)イサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H
), 3.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H
), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.54 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H
), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-クロロ-4-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-
ブチニル)イサチン:1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.88 (t, J=7.0 Hz
, 2H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.6 Hz
, 2H), 2.54 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.1
0 (s, 6H).
【００４８】 参考例２３4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 2-ブロモナフタレン（2.952g）の無水THF 25ml溶液に、-78℃で n-ブチルリチ
ウム/ヘキサン（1.55 N, 10.12ml）を滴下し、30分間攪拌後、4,6-ジクロロイサ
チン（1.54g）の無水THF溶液（25ml）を50分間かけて滴下した。その温度で２時
間攪拌後、室温にもどし1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝2/1→1/1
）で精製して、標題化合物（0.652g; 27%）を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ6.93 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=1.7Hz), 7.12 (1H
, d, J=1.7Hz), 7.23 (1H, m), 7.49 (2H, m), 7.80-7.94 (4H, m), 10.80 (1H,
brs).
【００４９】 参考例２４1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン 参考例１８の混合物の替わりに4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチンと6-
トリフルオロメチル-4-ヨードイサチンの混合物を用い、参考例８と同様にして
合成し、得られた生成物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製して、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J=6.1 Hz), 2.
69 (t, 2H, J=6.1 Hz), 2.55 (q, 4H, J=7.1 Hz), 0.97 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【００５０】 実施例１4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキ
シインドール 参考例８の化合物(102.6 mg, 0.317 mmol)のTHF溶液(0.6 mL)に、2-ブロモナ
フタレン(98.5 mg, 1.5 eq)とマグネシウム(11.4 mg, 1.5 eq)から調整したグリ
ニャール試薬を室温で滴下した。反応溶液を一夜攪拌し、メタノールを加えて反
応を停止させた後、溶媒を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(1% メタノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物（33.3 mg）を
得た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.77
(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.04 (d
, J=1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.87 (dt, J=13, 6.5 Hz, 1H), 3.
69 (dt, J=13, 6.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.56 (q, J=7 Hz, 4H),
0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００５１】 実施例２4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-フルオロフェニ
ル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-3-フルオロベンゼンを用い、実施例
１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.24-7.32 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.03 (d
, J=1.5 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.88 (dt, J=
14, 7 Hz, 1H), 3.65 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7 Hz, 1H), 2.68 (t,
J=7 Hz, 1H), 2.55 (q, J=7 Hz, 4H), 0.95 (t, J=7 Hz, 6H).
【００５２】 実施例３4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニ
ル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを用い、実施例
１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.35-7.42 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.
97-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.66-3.88 (m, 2H), 2.70 (t, J=7
Hz, 2H), 2.57 (q, J=7 Hz, 4H), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００５３】 実施例４4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニ
ル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-4-メトキシベンゼンを用い、実施例
１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.21 (d, J=9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H),
6.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (dt, J
=14, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (dt, J=14, 6.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2
.55 (q, J=7 Hz, 4H), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００５４】 実施例５4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジフルオロフ
ェニル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンを用い、実
施例１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.29-7.37 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.03 (d
, J=1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.89 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 3.65
(dt, J=14, 7 Hz, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.55 (q, J=7 Hz, 4H), 0.94 (t,
J=7 Hz, 6H).
【００５５】 実施例６4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニ
ル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼンを用い、実施例
１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.97 (ddd, J=1.9, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.36
(m, 3H), 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89-6.97 (m,
1H), 3.75-3.90 (m, 3H), 2.51-2.82 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 6H).
【００５６】 実施例７4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル
)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-クロロベンゼンを用い、実施例１
と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.16 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=1.
5, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.88 (d,
J=1.7 Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.52-2.85 (m, 6H),
1.03 (t, J=7.3 Hz, 6H).
【００５７】 実施例８4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメ
チルフェニル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼンを用
い、実施例１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.42 (br, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.48 (dd, J
=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.91-
4.02 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.49-2.71 (m, 4H), 1
.01 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００５８】 実施例９4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジクロロフェ
ニル)オキシインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼンを用い、実施
例１と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H
), 7.27 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.7
Hz, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2
.56 (q, J=7.1 Hz, 4H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００５９】 実施例１０4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ジメチルアミノ
スルホニルフェニル)オキシインドール 参考例８の化合物(45.4 mg, 0.14 mmol)のTHF溶液(0.6 mL)に、N,N-ジメチル
ベンゼンスルホンアミド(40.0 mg, 0.22 mmol)のTHF溶液(1 mL)とn-ブチルリチ
ウム/ヘキサン(1.6M, 0.135 mL)とから0℃で調整した有機リチウム試薬を、0℃
で滴下した。反応溶液を一夜攪拌し、メタノールを加えて反応を停止させた後、
溶媒を濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1% メタ
ノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.
51 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 2H
), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.53-2.72 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.1 Hz
, 6H).
【００６０】 実施例１１4,6-ジクロロ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル
)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例９の化合物を用い、実施例１と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.
45-7.51 (m, 2H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6
.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.56-3.77 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.70 (t, J=
6.8 Hz, 2H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【００６１】 実施例１２4,6-ジクロロ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフ
ェニル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例９の化合物を用い、また、2-ブロモナフタ
レンの替わりに1-ブロモ-2-クロロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成し
た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.12 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.43 (m, 3
H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.57-3.81 (m, 2H), 3
.02-3.11 (m, 2H), 2.63-2.82 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.04 (d, J=
6.6 Hz, 6H).
【００６２】 実施例１３4,6-ジクロロ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフル
オロメチルフェニル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例９の化合物を用い、また、2-ブロモナフタ
レンの替わりに1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼンを用い、実施例１と同
様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.31 (br, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.45-7.51 (
m, 2H), 7.49 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J
=1.7 Hz, 1H), 3.54-3.76 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2
H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【００６３】 実施例１４4,6-ジクロロ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ジメチル
アミノスルホニルフェニル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例９の化合物を用い、実施例１０と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.
49-7.55 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.53-3.5
5 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.02-1.06 (m,
12H).
【００６４】 実施例１５4,6-ジクロロ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジクロ
ロフェニル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例９の化合物を用い、また、2-ブロモナフタ
レンの替わりに1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼンを用い、実施例１と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H
), 7.19 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.7
Hz, 1H), 3.53-3.76 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0
.97 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H).
【００６５】 実施例１６5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１６の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 3H)
, 7.29 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=14, 7 Hz,
1H), 3.74 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 2.75 (t, J=7 Hz, 2H), 2.61 (q, J=7 Hz, 2
H), 2.60 (q, J=7 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7 Hz, 6H).
【００６６】 実施例１７5-クロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１５の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-2-メトキシベンゼンを用い、実施例1と同様にして合
成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.69 (dd, J=7.5, 2 Hz, 1H), 7.31 (td, J=8, 2
Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=8,
7.5, 2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 3.83 (t
, J=7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.75 (t, J=7 Hz, 2H), 2.64 (q, J=7 Hz, 4H),
1.06 (t, J=7 Hz, 6H).
【００６７】 実施例１８5-クロロ-1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル
)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１６の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼンを用い、実施例１と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.91 (td, J=7.5, 2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H)
, 7.08 (d, J=2 Hz, 1H), 6.93 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H)
, 3.68-3.95 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 6H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.08 (t, J=7
Hz, 6H).
【００６８】 実施例１９5-クロロ-1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル
)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１６の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-2-メトキシベンゼンを用い、実施例１と同様にして
合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.72 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.31 (td, J=8, 2 Hz
, 1H), 7.25 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.05 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2
Hz, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 3.77 (t, J=7 Hz, 2H
), 3.59 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 6H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.04 (t, J=7 Hz,
6H).
【００６９】 実施例２０5-クロロ-1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシ
インドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１６の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.90 (d, J=2Hz, 1H), 7.76- 7.82 (m, 1H), 7.77
(d, J=9 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.30 (d,
J=2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (
m, 2H), 2.47-2.58 (m, 6H), 1.83-1.94 (m, 2H), 0.99 (t, J=7 Hz, 6H).
【００７０】 実施例２１4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-フル
オロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.00 (ddd, J=2.1, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.47
(m, 4H), 6.88-6.95 (m, 2H), 3.83 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.53-2.82 (m, 6H),
1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００７１】 実施例２２4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-メト
キシベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.72 (brd, 1H), 7.31 (ddd, J=1.8, 7.7, 7.7 Hz
, 1H), 7.01-7.20 (m, 3H), 6.86 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 H
z, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.63 (q, J=6
.9 Hz, 4H), 1.06 (t, J=6.9 Hz, 6H).
【００７２】 実施例２３4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 7.
44-7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.97 (
dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 3.61-3.93 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.57
(q, J=7.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００７３】 実施例２４4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-ビフェニル)オキシ
インドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに4-ブロモビフェニ
ルを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.54-7.58 (m, 4H), 7.20-7.47 (m, 8H), 6.97 (d
, J=5.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.64-2.85 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6H)
.
【００７４】 実施例２５6-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-2-フル
オロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.86 (ddd, J=1.9, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.90-7.48
(m, 6H), 3.83 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.55-2.82 (m, 6H), 1.05 (t, J=7.1 Hz,
6H).
【００７５】 実施例２６7-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１３の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合
成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.91 (ddd, J=1.9, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.78-7.57
(m, 6H), 4.20-4.48 (m, 2H), 2.37-2.75 (m, 6H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 6H).
【００７６】 実施例２７7-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１３の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 7.41-7.49 (m
, 4H), 7.20 (dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.31
(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.3
Hz, 6H).
【００７７】 実施例２８7-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-ビフェニル)オキシ
インドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１３の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに4-ブロモビフェニルを用い、実施例1と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.33-7.56 (m, 10H), 7.24 (dd, J=7.5, 1 Hz, 1H
), 6.94 (dd, J=8, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J=7 Hz, 2H), 2.70-2.87 (m, 2H),
2.56-2.75 (m, 4H), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００７８】 実施例２９5-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１４の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合
成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.86 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H),
7.43 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J=12, 8, 1 Hz
, 1H), 6.84 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 3.73-3.93 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2
.62 (q, J=7 Hz, 2H), 2.61 (q, J=7 Hz, 2H), 1.03 (t, J=7 Hz, 6H).
【００７９】 実施例３０5-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１４の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.95 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.75
(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J=2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=
2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 3.71 (dt,
J=14, 7 Hz, 1H), 2.73 (t, J=7 Hz, 1H), 2.71 (t, J=7 Hz, 1H), 2.59 (q, J=
7 Hz, 2H), 2.58 (q, J=7 Hz, 2H), 0.98 (t, J=7 Hz, 6H).
【００８０】 実施例３１5-ブロモ-4-クロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例２０の混合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。標題化合物は生成物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(0.5% メタノール/クロロホルム)で分離精製して得た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.
77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.34 (dd,
J=8.5, 2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (dt, J=14, 6.5 Hz, 1H),
3.73 (dt, J=14, 6.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.57 (q, J=7 Hz, 4H
), 0.96 (t, J=7 Hz, 6H).
【００８１】 実施例３２5-ブロモ-6-クロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例２０の混合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。標題化合物は生成物の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(0.5% メタノール/クロロホルム)で分離精製して得た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.
76 (d, J=8 Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 2 H
z, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.93 (dt, J=14, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=14, 6.5 H
z, 1H), 2.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7 Hz, 4H), 0.98 (t, J=7 Hz, 6
H).
【００８２】 実施例３３4-ブロモ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１１を用い、実施例1と同様にして合成し
た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74-7.84 (m, 3H), 7.
43-7.49 (m, 2H), 7.33 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 6.96 (
dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.70 (dt, J=12.5, 6.7 Hz
, 1H), 2.52 (dt, J=12.5, 6.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H).
【００８３】 実施例３４4-ブロモ-1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１１を用い、また、2-ブロモナフタレンの
替わりに1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成し
た。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.18-7.35 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.90 (d
d, J=1.5, 7.1 Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 2H), 2.69 (dt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H),
2.51 (dt J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H).
【００８４】 実施例３５4-ブロモ-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシ
インドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１２の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 7.
43-7.49 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.99 (dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 3.76 (
t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25-2.49 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H).
【００８５】 実施例３６4-ブロモ-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジフルオロフェ
ニル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１２の化合物を用い、また、2-ブロモナフ
タレンの替わりに1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンを用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.19-7.30 (m, 3H), 6.95-7.15 (m, 3H), 3.66-3.
78 (m, 2H), 2.22-2.44 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H).
【００８６】 実施例３７4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-3-フル
オロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.14-7.33 (m, 5H), 7.00 (dddd, J=1.5, 1.5, 8.
4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 3.87 (dt, J=13.7, 6.8 Hz,
1H), 3.71 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.55 (q, J=7
.2 Hz, 4H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【００８７】 実施例３８4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-4-フル
オロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.34-7.42 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.90-7.
07 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.57-2.73 (m, 6H), 0.88-1.09 (m, 6H).
【００８８】 実施例３９4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)
オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、また、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-4-メト
キシベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.18-7.33 (m, 4H), 6.84-6.93 (m, 3H), 3.79 (s
, 3H), 3.66-3.85 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 4H)
, 0.97 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【００８９】 実施例４０4-ブロモ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン
（参考例１０）を用い、2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモ-3,4-ジフルオ
ロベンゼンを用い、実施例1と同様にして合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.18-7.33 (m, 4H), 6.84-6.93 (m, 3H), 3.79 (s
, 3H), 3.66-3.85 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 4H)
, 0.97 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【００９０】 実施例４１4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(1-ナフチル)オキ
シインドール 2-ブロモナフタレンの替わりに1-ブロモナフタレンを用い、実施例1と同様に
して合成した。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.53 (brs, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.93
-7.96 (m, 2H), 7.18-7.68 (m, 6H), 4.25 (m, 2H), 3.26-3.52 (m, 6H), 1.20-
1.24 (m, 6H).
【００９１】 実施例４２4,6-ジメチル-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキ
シインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１７の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.61 (brs, 1H), 7.78-7.92 (m, 4H),
7.48-7.51 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 4
.10 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.21 (t, J=6
.6Hz, 6H).
【００９２】 実施例４３4-トリフルオロメチル-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチ
ル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例１９の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.38 (brs, 1H), 7.72-7.91 (m, 6H),
7.42-7.56 (m, 3H), 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.18 (t, J=6.6
Hz, 2H), 3.16-3.37 (m, 6H), 1.21 (t, J=6.9 Hz, 6H).
【００９３】 実施例４４4-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-1-ブチニル)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例２２の混合物を用い、実施例1と同様にし
て4-クロロ-6-(4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ブチニル)-1-(2-ジエチルア
ミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドールを位置異性体の混
合物として得た。この混合物(36 mg)のアセトニトリル(0.8 mL)溶液に、46% HF
水溶液(0.1 mL)を加え、３時間室温で攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム＝1/40→1/30)で精製し、
標題化合物(4.9 mg)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 7.97 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 7.
44-7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6
.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.72-3.91 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 4H), 2.60 (q, J=
7.1 Hz, 4H), 0.98 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【００９４】 実施例４５4-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒド
ロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例２１の混合物を用い、実施例1と同様にし
て4-クロロ-6-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロピニル)-1-(2-ジエチル
アミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドールを位置異性体の
混合物として得た。実施例４４と同様にしてシリル基を脱保護し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75-7.84 (
m, 3H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.2
Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2
.71-2.85 (m, 2H), 2.65 (q, J=7.2 Hz, 4H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【００９５】 実施例４６4,6-ジクロロ-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-(ジエチルカルバモイルメトキシ)
-3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール 実施例６の化合物(40.0 mg, 0.09 73mmol)のTHF溶液(1.0 ml)に、カリウムｔ
−ブトキシド(18.7 mg, 0.167 mmol)とN,N-ジエチルクロロアセタミド(27μl, 0
.197 mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。水、飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラム（ク
ロロホルム/メタノール＝40/1）で精製することによりフリー体(41.6 mg)を得た
。窒素気流下、フリー体に4N HCl/ジオキサン溶液(0.3 ml)を加えた後、溶媒を
留去した。エーテルを加え析出した白色固体をろ取することにより標題化合物(2
0.6 mg, 38%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.41 (brs, 1H), 7.97 (ddd, J=1.8,
7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.26 (d, J=
1.5 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.20-3.
40 (m, 10H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (t, J=
7.1 Hz, 3H).
【００９６】 実施例４７4,6-ジクロロ-3-(3-ジエチルアミノプロピルオキシ)-3-(2-ナフチル)オキシイン
ドール 参考例２３の化合物（41.0mg）のジエチレングリコールジメチルエーテル（1m
l）溶液に、60%水素化ナトリウム（14.3mg）を加えて、室温で１時間攪拌した。
ジエチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（22.2mg）を加えて、90℃にて７時間攪
拌した。放冷し1N 塩酸(1ml)を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮し、HPLCにより精製して、標題化合物（28.8mg）を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz: トリフルオロ酢酸塩) δ 1.21 (t, J=7.1 Hz, 6H),
1.99 (m, 2H), 3.10-3.45 (m, 8H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7
Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.82-7.94 (m, 4H), 9
.15 (brs, 1H), 11.24 (s, 1H).
【００９７】 実施例４８4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-
(2-ナフチル)オキシインドール 参考例８の化合物の替わりに参考例２４の化合物を用い、実施例1と同様にし
て合成した。1 H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.
68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.20 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H
), 3.68-3.91 (m, 2H), 2.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.56 (q, J=7.0 Hz, 4H), 0.
96 (t, J=7.0 Hz, 6H).
【００９８】 実施例４９4-トリフルオロメチル-6-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-1-(2-ジエチルアミノエ
チル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 実施例４８の化合物を用い、参考例２１と同様にして4-トリフルオロメチル-6
-(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロピニル)-1-(2-ジエチルアミノエチル
)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドールを得た。実施例４４と同様に
してシリル基を脱保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題
化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.21 (brs, 1H), 7.77-7.92 (m, 5H),
7.48-7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.46
(brs, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 6H), 1.20 (t, J = 6
.9 Hz, 6H).
【００９９】 実施例５０4-クロロ-6-(4-ヒドロキシブチル)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール 窒素気流下、4-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-1-ブチニル)-1-(2-ジエチルアミノエ
チル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(8.6 mg, 0.0180 mmol)の
メタノール溶液(1.5 ml)に、10%パラジウム炭素(4.0 mg)を加え、室温で1時間水
素添加した。セライトろ過後、溶媒を留去することにより標題化合物(8.7 mg)を
得た。1 H NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.50 (brs, 1H), 7.80-7.93 (m, 4H), 7.48-7.5
2 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.13-4.18 (m,
2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.21-3.40 (m, 6H), 2.67 (t, J=7.8 Hz, 2H),
1.64-1.72 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H).
【０１００】 実施例１〜５０で得られた化合物の構造を、以下に示す。
【化１８】
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】 実施例５１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) モルホリノカルボニル-1-ブチン 4-ペンチン酸(210 mg, 2.14 mmol)、モルホリン塩酸塩(265 mg, 2.14 mmol)、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(338 mg, 2.50 mmol)、WSC塩酸塩(484 mg, 2.5
2 mmol)およびトリエチルアミン(0.37 ml, 2.65 mmol)をDMF(7 mL)中、室温で１
時間攪拌した。水を加え、酢酸エチル/トルエンで抽出し、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル＝1/1→1/5)で精製して、標題化合物(325 mg, 91%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.64-3.70 (m, 6 H), 3.48-3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2
.56 (s, 2H), 1.97 (s, 1H).
【０１０９】 (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 35 mg, 0.0616 mmol)および 4-
モルホリノカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(
26.1 mg)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、乾燥することにより標
題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.31 (brs, 1H), 7.79-7.91 (m, 4H), 7.73 (s,
1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H),
4.17 (m, 2H), 3.08-3.57 (m, 14H), 2.71 (s, 4H), 1.20 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１１０】 実施例５２1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-ジメチルアミノ-1-プ
ロピニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 40.1 mg, 0.0706 mmol)および 3
-ジメチルアミノ-1-プロピンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(18.
0 mg)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、乾燥することにより標題化
合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 11.05 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 8
.02 (s, 1H), 7.79-7.92 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.20 (d
, 1H, J=10.2 Hz), 7.10 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 3.18-3.
38 (m, 6H), 2.91 (s, 6H), 1.21 (t, 6H, J=7.3 Hz).
【０１１１】 実施例５３1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-ジエチルカルバモイ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 4-ジエチルカルバモイル-1-ブチン 4-ペンチン酸(250 mg, 2.55 mmol)およびジエチルアミン塩酸塩(310 mg, 2.83
mmol)を用い、実施例５１(1)と同様にして、標題化合物(370 mg, 95%)を合成し
た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.39 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.31 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.56 (
s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.19 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.12 (t, 3H,
J=6.8 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-ジエチルカルバ
モイル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 40.5 mg, 0.0713 mmol)および 4
-ジエチルカルバモイル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物
(28.9 mg)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、乾燥することにより標
題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩) δ 10.28 (brs, 1H), 7.79-7.91 (m, 4H),
7.72 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.9 Hz),
7.03 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.17-3.37 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 4H), 1.19 (
t, 6H, J=7.8 Hz), 1.14 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.03 (t, 3H, J=7.1 Hz).
【０１１２】 実施例５４1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-カルボキシ-1-ブチニ
ル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-t-ブトキシカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 40.9 mg, 0.0720 mmol)および 4
-t-ブトキシカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物
(34.9 mg, 82%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.
37 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 3.69-3.92 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 4H), 2.5
1-2.60 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 0.95 (t, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-カルボキシ-1-ブ
チニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-t-ブトキシカルボ
ニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(25.5 mg, 0.
0429 mmol)を、4N HCl/ジオキサン溶液(1 mL)で、50℃で２時間処理し、溶媒を
留去し乾燥することにより標題化合物(19.7 mg, 80%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 12.37 (brs, 1H), 10.28 (brs, 1H), 7.79-7.98 (m, 4H),
7.72 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H),
7.04 (s, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.09-3.44 (m, 6H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2
.55-2.61 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J=6.9 Hz).
【０１１３】 実施例５５1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-3-
(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 582 mg, 1,24 mmol)、60% シア
ン化亜鉛(172 mg, 0.879 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(177 mg, 0.153 mmol)を、DMF(6 mL)中、80℃で2.5時間攪拌した。飽和重
曹水を加え、酢酸エチル/トルエンで抽出し、飽和重曹水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム/メタノール＝80/1→50/1)で精製して、標題化合物(382 mg, 66%)を得た
。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74-7.82 (m, 3H), 7.64 (s, 1H
), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H, J=2.0, 8.7 Hz), 3.75-3.93 (m, 2H), 2
.73 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.49-2.63 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１１４】 実施例５６1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例５５; 185 mg, 0.396 mmol)の t-ブタ
ノール(8 mL)溶液に、粉末KOH(約 1 g)を、50℃で加えた。反応混合物を50℃で
１時間攪拌し、セライトを用いてろ過した。セライトはTHFで洗浄し、ろ液を濃
縮した。残渣を水と酢酸エチルで分散し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して、標題化合物(198 mg, 定量的)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処
理し、乾燥することにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.06 (brs, 1H), 8.36 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H
), 7.79-7.93 (m, 5H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=1.3, 8.3 Hz), 7
.08 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.14-3.36 (m, 6H), 1.20 (t, 6H, J=7.9 Hz).
【０１１５】 実施例５７3-ジエチルアミノプロピルオキシ-4-トリフルオロメチル-6-(3-ヒドロキシ-1-プ
ロピニル)-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 5-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゾトリフルオライド 窒素雰囲気下、硫酸(110 mL, 96%)に、N-ヨードスクシンミド(41.13 g, 1.5 e
q)を 0〜5℃で攪拌しながら加えた。得られた黒色/暗赤色の混合物を 0〜5℃で4
0分間攪拌した。ここに、購入した 2-メチル-3-ニトロベンゾトリフルオライド(
25.0 g, 121.9 mmol)の硫酸(75 mL)溶液を滴下した。滴下の終了(約１時間)後、
5〜10℃で５時間攪拌した。混合物を氷(600 mL)に注ぎ、酢酸エチル(400 mL, 3
x 200 mL)で抽出した。抽出液を合わせ、飽和Na2SO3水溶液(500 mL)および水(40
0 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下
留去し、黒色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で
精製して、標題化合物(34.81 g, 86%)を淡黄色/緑色油状物(その後、結晶化した
)として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 2.494 (3H, dd, J=1.65 and 1.65 Hz), 8.145 (1H
, dd, J=1.3 and 0.7 Hz), 8.195 (1H, s). (2) 3-[2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-プロピ
オン酸メチル シュウ酸ジメチル(127.79 g, 5.0 eq)をナトリウムメチラート(216.4mL, 28%,
5.0 eq)に加えた。混合物を室温で1時間半攪拌した。ここに、5-ヨード-2-メチ
ル-3-ニトロベンゾトリフルオライド(71.64 g, 216.4 mmol)のメタノール(216 m
L)溶液を加えた。暗赤色混合物を室温で６時間攪拌し、終夜放置した。溶媒を減
圧下留去し、赤色固体を得て、続いてこれを2.5N塩酸(800 mL)に加えた。酢酸エ
チル(500 mL, 2 x 300 mL)で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、溶媒を減圧下留去し、粗化合物である黄色固体(161.41 g)を得た
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝15/1→10/1)で
精製して、標題化合物を黄色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 3.957 (3H, s), 4.624 (2H, s), 8.291 (1H, d, J
=1.3 Hz), 8.544 (1H, d, J=2.0 Hz). (3) [2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸 上で得られた粗 3-[2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-
オキソ-プロピオン酸メチル(40.98g)の酢酸(750 mL)溶液に、30%過酸化水素水(2
66 mL)加え、さらに70%過塩素酸(41 mL)を加えた。混合物を50℃(浴温)で4.5時
間攪拌した。溶液を冷却し、固体のNa2SO3(100 g)を加えた。溶液を減圧下留去
し、得られたオレンジ色固体を酢酸エチル(500 mL)に懸濁し、水(300 mL)で洗浄
した。有機層を、飽和重曹水/2N水酸化ナトリウム水溶液(6/1, 600 mL)で抽出し
、さらに飽和重曹水(200 mL)で抽出した。水性抽出層を合わせ、氷水浴で冷却し
、35%塩酸で酸性化した。生成した固体をろ取し、乾燥し、標題化合物を黄色固
体(7.086 g)として得た。また、有機層は飽和重曹水(6 x 50 mL)で抽出した。水
性抽出層を合わせ、氷水浴で冷却し、35%塩酸で酸性化した。生成した固体をろ
取し、乾燥し、標題化合物を黄色固体(6.896 g)として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 4.162 (2H, s), 8.266 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.509
(1H, d, J=1.65 Hz). (4) [2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル [2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(34.7 g, 96.2 mm
ol)をHCl/メタノール(300 mL)溶液に溶解し、4時間半加熱還流した。溶媒を減圧
下留去し、得られた油状物を酢酸エチル(400 mL)に溶解した。飽和重曹水(60 mL
, 100 mL and 80 mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減
圧下留去し、標題化合物(33.11 g, 92%)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 3.726 (3H, s), 4.109 (2H, s), 8.258 (1H, s),
8.486 (1H, d, J=1.65 Hz). (5) 4-トリフルオロメチル-6-ヨードオキシインドール [2-ニトロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチル(33.11 g,
85.1 mmol)のメタノール(1000 mL)溶液に、0℃で 20%三塩化チタン水溶液(815 g
, 12.4 eq)を加えた。冷却浴を取り除き、室温で３時間攪拌し、終夜放置した。
ここに、6N塩酸(900 mL)を加え、酢酸エチル/トルエン(1:1, 3 x 1000 mL)およ
び酢酸エチル/トルエン(2:1, 3 x 900 mLと 3 x 500 mL)で抽出した。抽出液を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下留去し、淡褐色固体
を得た。エタノール(300 mL)から結晶化させて精製することで、標題化合物(21.
588g, 78%)を淡褐色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 3.970 (2H, s), 7.387 (1H, s), 7.597 (1H, s),
7.930 (1H, brs). (6) 3,3-ジブロモ-4-トリフルオロメチル-6-ヨードオキシインドール 4-トリフルオロメチル-6-ヨードオキシインドール(21.00 g, 64.2 mmol)の t-
ブタノール(610 mL)懸濁液に、ピリジニウムブロマイドパーブロマイド(91.32 g
, 90%, 4.0 eq)を加え、室温で４時間激しく攪拌した。水(1200 mL)を加え、す
べての固体が溶けるまで攪拌した。赤色溶液は、酢酸エチル(4 x 250 mL)で抽出
した。抽出液を合わせ、水(3 x 400 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、溶媒を減圧下留去し、粗目的化合物(35.11 g)を淡紫色/灰色固体として
得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7.563 (1H, s), 7.780 (1H, s), 11.735 (1H, b
rs). (7) 4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン 上で得られた粗 3,3-ジブロモ-4-トリフルオロメチル-6-ヨードオキシインド
ール(35.11 g)をメタノール(1200 mL)に溶解し、水(300 mL)を加え、３時間加熱
攪拌した。さらに、48%シュウ化水素酸(10 mL)を加え、27時間加熱攪拌した。メ
タノール溶媒を減圧下留去し、褐色/黄色固体を得た。固体をろ取し、多量の水
で洗浄した。真空デシケーター(乾燥剤:水酸化ナトリウム)中で終夜乾燥し、目
的のイサチン(20.8214 g, 95% (２段階))を淡褐色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) δ 7.552 (1H, s), 7.680 (1H, s), 11.310 (1H, b
rs, NH). (8) 4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシイン
ドール 4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン(400 mg, 1.17 mmol)および 2-ナフ
チルマグネシウムブロマイドを用い、実施例１と同様にして、標題化合物(35.8
mg, 6.5%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.77-7.87 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.
50 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H). (9) 3-ジエチルアミノプロピルオキシ-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-(2-ナ
フチル)オキシインドール 4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-(2-ナフチル)オキシインドー
ル(34.5 mg, 0.0735 mmol)および 3-クロロプロピル-N,N-ジエチルアミン塩酸塩
を用い、参考例８と同様にして、標題化合物(13.9 mg, 33%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.71-7.77 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.
46 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J=10.2 Hz), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.48-2.82 (m, 6H
), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.11 (t, 6H, J=6.8 Hz). (10) 3-ジエチルアミノプロピルオキシ-4-トリフルオロメチル-6-(3-ヒドロキシ
-1-プロピニル)-3-(2-ナフチル)オキシインドール 3-ジエチルアミノプロピルオキシ-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-(2-ナフ
チル)オキシインドール(12.4 mg, 0.0213 mmol)および 1-プロピン-3-オールを
用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(3.7 mg, 34%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.70-7.79 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.
39 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.52 (s, 2H), 3.11-3.39 (m, 8H), 2.2
2-2.25 (m, 2H), 1.37 (t, 6H, J=7.4 Hz).
【０１１６】 実施例５８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-モルホリノカルボニル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(30 mg, 0.0642 mmol)、濃塩酸(2 mL)および酢
酸(2 mL)の混合物を５時間加熱還流した。過剰の溶媒をトルエンを用いて共沸混
合物として減圧下留去することで、粗カルボン酸を得た。残渣をDMF(0.5 mL)に
溶解し、モルホリン塩酸塩(5.6 mg, 0.0453 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(7.5 mg, 0.0555 mmol)、WSC塩酸塩(8.5 mg, 0.0443 mmol)およびトリエ
チルアミン(0.04 mL, 0.287 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。飽和重曹水
で希釈し、酢酸エチル/トルエンで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム/メタノール＝30/1→25/1)で精製して、標題化合物(4.8 mg, 18%)を得た
。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.74-7.83 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.
34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 3.55-3.90 (m, 10
H), 2.69-2.87 (m, 2H), 2.62 (q, 4H, J=7.1 Hz), 0.97 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１１７】 実施例５９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-7-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 7-ヨード-4-トリフルオロメチルイサチン 4-トリフルオロメチルイサチン(450 mg, 2.09 mmol)と N-ヨードスクシンミド
(800 mg, 3.72 mmol)を、濃硫酸(5 mL)に混合し、40℃で６時間攪拌した。混合
物を粉砕した氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO3水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル＝3/1)で精製して、標題化合物(296 mg, 42%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (brs, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.14 (d, 1H
, J=8.4 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-7-ヨード-4-トリフルオロメチルイサチン 7-ヨード-4-トリフルオロメチルイサチン(250 mg, 0.733 mmol)および 2-クロ
ロエチル-N,N-ジエチルアミン塩酸塩を用い、参考例８と同様にして、標題化合
物(245 mg, 76%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.40 (
t, 2H, J=6.5 Hz), 2.60 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.45 (q, 4H, J=7.3 Hz), 0.82 (
t, 6H, J=7.3 Hz). (3) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-7-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-7-ヨード-4-トリフルオロメチルイサチン(152 m
g, 0.345 mmol)および 2-ナフチルマグネシウムブロマイドを用い、実施例１と
同様にして、標題化合物(103 mg, 53%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.84 (m, 3H
), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.2 H
z), 4.24-4.45 (m, 2H), 2.39-2.83 (m, 6H), 0.88 (t, 6H, J=7.1 Hz). (4) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-7-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-7-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(43.4 mg, 0.0764 mmol)および 4-モルホリノ
カルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(28.2 mg)を
合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題化合
物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.19 (brs, 1H), 7.79-7.92 (m, 4H), 7.65 (d,
1H, J=8.2 Hz), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.11-7.28 (m,
1H), 7.04 (s, 1H), 4.41-4.60 (m, 2H), 3.14-3.60 (m, 14H), 2.76-2.80 (m,
4H), 1.17-1.23 (m, 6H).
【０１１８】 実施例６０(+)-および(-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モル
ホリノカルボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール
（実施例５１の化合物の光学異性体） 分取用HPLC (Chiralpak OD(登録商標); ヘキサン/イソプロパノール/ジエチル
アミン=80/20/1)を用いて、ラセミ体の 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフ
ルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナ
フチル)オキシインドール(実施例５１)を(+)-および(-)-鏡像異性体に分離した
。鏡像体過剰率(enantiomeric excess)は、HPLC (Chiralpak AD(登録商標) 250
x 4.6 mm; ヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン=100/100/1; 流速 0.5 m
l/分)で測定した。本条件で、両鏡像異性体はそれぞれ保持時間 11.2分および 1
8.7分に流出する。
【０１１９】 実施例６１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-アミノ-3-
(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 100 mg, 0.176 mmol)および塩化
チオニル(2 mL)の混合物を、室温で1.5時間攪拌し、過剰の試薬を減圧下留去し
、粗塩化物を得た。残渣を DMF(1.5 mL)およびトリエチルアミン(0.06 mL, 0.43
mmol)に溶解し、アジ化ナトリウム(27 mg, 0.415 mmol)を加え、70℃で2.5時間
攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチル/トルエンで抽出し、飽和重曹水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗アジド(100 mg, 96%)を得た。粗
アジド(89 mg, 0.15 mmol)をメタノール(1.5 mL)に溶解し、SnCl2 2H2O(58.5 mg
, 0.259 mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、濃縮した。残渣に飽和
重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝
40/1)で精製して、標題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.77-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.67 (s, 1H
), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H, J=1.8, 8.7 Hz), 3.85-3
.95 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.68 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.54 (q, 4H, J=7
.1 Hz), 2.47 (brs, 2H), 0.96 (t, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-アミノ-3-(2
-ナフチル)オキシインドール(36.3 mg, 0.0640 mmol)および 4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(34.3 mg)を合成
した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題化合物の
塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.38 (brs, 1H), 7.89-7.95 (m, 5H), 7.57-7.6
0 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.15-4.39 (m, 2H), 3.19
-3.57 (m, 14H), 2.72-2.75 (m, 4H), 1.22 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１２０】 実施例６２1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール 1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(0.09 mL, 0.823 mmol)の THF(4 mL)溶液に、ブ
チルリチウム/ヘキサン(1.53 N, 0.54 mL, 0.826 mmol)を -78℃で10分間かけて
滴下し、10分間攪拌した。その混合物を、-78℃に冷却された 1-(2-ジエチルア
ミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン(330 mg, 0.75 mmol)の T
HF(2 mL)溶液に管を用いて加えた。混合物を同温度で30分間攪拌し、重曹水を加
えて反応を止めた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝50/1
→30/1)で精製して、標題化合物(35.9 mg, 9%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J=7.1, 7.1 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1
H), 7.21-7.35 (m, 2H), 6.89 (ddd, 1H, J=1.5, 8.1, 11.8 Hz), 3.75-3.95 (m
, 2H), 2.54-2.83 (m, 6H), 1.03 (t, 6H, J=6.9 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール(27.4 mg, 0.0511 mmol)および 4-モ
ルホリノカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(19
.2 mg)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより
標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.43 (brs, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=7.3, 7.3 Hz
), 7.68 (s, 1H), 7.14-7.38 (m, 4H), 7.01 (dd, 1H, J=8.3, 10.9 Hz), 4.10-
4.30 (m, 2H), 3.24-3.63 (m, 14H), 2.69 (m, 4H), 1.24 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１２１】 実施例６３1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシインド
ール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシインドール 2-ブロモベンゾトリフルオライド(0.3 mL, 2.23 mmol)の THF(1.5 mL)溶液に
、ブチルリチウム/ヘキサン(1.53 N, 1.45 mL, 2.22 mmol)を -78℃で10分間か
けて滴下し、10分間攪拌した。その溶液 1.2 mL(0.82 mmol)を、-78℃に冷却さ
れた 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン(35
2 mg, 0.8 mmol)の THF(4 mL)溶液にシリンジを用いて加えた。混合物を室温ま
で放冷し、30分間攪拌し、重曹水を加えて反応を止めた。酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール＝50/1→40/1)で精製して、標題化合物(96.3 mg,
21%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.44 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.60-7.74 (m, 3H), 7.45-7.53 (
m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.50-2.87 (m, 6H), 1.01 (t
, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシイ
ンドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシインドール(25.2 mg, 0.043 mmol)お
よび 4-モルホリノカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題
化合物(22.1 mg)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥するこ
とにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.27 (brs, 1H), 8.42 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.8
2 (dd, 1H, J=7.7, 7.7 Hz), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H, J=7.7, 7.7 H
z), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.06-4.26 (m, 2H), 3.26-3.57 (m, 14H), 2
.69-2.75 (m, 4H), 1.24 (t, 6H, J=6.9 Hz).
【０１２２】 実施例６４1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-3-
(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキシインドール(49.8 mg, 0.0849 mmol)を
用い、実施例５５と同様にして、標題化合物(26.1 mg, 63%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=7.8, 7.8 Hz),
7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=7.8, 7.8 Hz), 7.42
(s, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 2.51-
2.74 (m, 5H), 1.00 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１２３】 実施例６５1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-カルバモイル-1-ブチ
ニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 4-カルバモイル-1-ブチン 4-ペンチン酸(189 mg, 1.93 mmol)および塩化チオニル(1.5 mL)の混合物を、
１時間加熱還流し、過剰の試薬を減圧下留去した。残渣を THF(5 mL)に溶解し、
氷冷した濃アンモニア水(5 mL)に滴下した。室温で 2時間攪拌し、塩酸で酸性化
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物
(61.1 mg, 33%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 5.61 (brs, 2H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.03 (s, 1H). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-カルバモイル-1-
ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 50.1 mg, 0.0881 mmol)および 4
-カルバモイル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(28.9 mg
)を合成した。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題化
合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.01 (brs, 1H), 7.79-7.94 (m, 4H), 7.71 (s,
1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 1H)
, 7.03 (brs, 1H), 6.94 (brs, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.13-3.50 (m, 6H),
2.69 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.40 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.19 (t, 6H, J=7.3 Hz).
【０１２４】 実施例６６1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-アミノ-1-プロピニル
)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-t-ブトキシカル
ボニルアミノ-1-プロピニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 195 mg, 0.343 mmol)および 3-t
-ブトキシカルボニルアミノ-1-プロピンを用い、参考例２１と同様にして、標題
化合物(170 mg, 83%)を合成した。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.
41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J=2.0, 8.9 Hz), 4.84 (brs, 1H),
4.20 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.76-3.91 (m, 2H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.50-2.64
(m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.95 (t, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-アミノ-1-プロピ
ニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-t-ブトキシカルボ
ニルアミノ-1-プロピニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドールを、
4N HCl/ジオキサン溶液で50℃で1.5時間処理し、濃縮乾燥することにより標題化
合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (brs, 1H), 8.53 (brs, 3H), 7.79-7.99 (m, 5H),
7.47-7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.12-4
.28 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.13-3.39 (m, 6H), 1.21 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１２５】 実施例６７1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(N-エチルウレイド)-
1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-アミノ-1-プロピニ
ル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(40 mg, 0.074 mmol)、イソ
シアン酸エチル(0.0065 mL, 0.0821 mmol)およびトリエチルアミン(0.025 mL, 0
.0821 mmol)を THF(0.5 mL)に加え、室温で4時間攪拌し、飽和重曹水を加えて反
応を止めた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝40:1→20:1)で精製し
て、標題化合物(20.6 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥す
ることにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.21 (brs, 1H), 7.79-7.96 (m, 4H), 7.74 (s,
1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 1H), 7.05 (brs, 1H)
, 6.35 (brs, 1H), 6.08 (brs, 1H), 4.13-4.18 (m, 4H), 3.17-3.41 (m, 6H),
3.04 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.19 (t, 6H, J=6.9 Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.1 Hz).
【０１２６】 実施例６８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-メタンスルホニルア
ミノ-1-プロピニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-アミノ-1-プロピニ
ル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(40 mg, 0.0704 mmol)およ
びメタンスルホニルクロライドを用い、実施例６７と同様にして、標題化合物(2
6.3 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題
化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.24 (brs, 1H), 7.79-7.92 (m, 5H), 7.74 (t,
1H, J=6.1 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.07
(s, 1H), 4.14-4.16 (m, 4H), 3.18-3.33 (m, 6H), 3.07 (s, 3H), 1.20 (t, 6
H, J=7.1 Hz).
【０１２７】 実施例６９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[4-(N-ヒドロキシエチル
カルバモイル)-1-ブチニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール
4-ペンチン酸(200 mg, 2.03 mmol)および 2-エタノールアミンを用い、実施例
６５(1)と同様にして、N-ヒドロキシエチル-4-ペンチンアミド(128 mg, 45%)を
得た。1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 50.4 mg, 0.0887 mmol)お
よび N-ヒドロキシエチル-4-ペンチンアミドを用い、参考例２１と同様にして、
標題化合物(34.2 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥するこ
とにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.27 (brs, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.78-7.92 (m,
4H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 1H),
7.04 (brs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.12-3.44 (m, 8H), 2.70 (t,
2H, J=7.3 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.19 (t, 6H, J=6.8 Hz).
【０１２８】 実施例７０1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン(4 g,
9.09 mmol)のジエチルエーテル(60 mL)/トルエン(20 mL)溶液に、調製したばか
りの 2-クロロフェニルマグネシウムヨーダイド/エーテル(0.67 N, 15 mL, 10.1
mmol)を室温で20分間かけて滴下し、同温度で20分間攪拌し、重曹水で反応を止
めた。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノー
ル＝100/1→50/1)で精製して、標題化合物(2.81 g, 56%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.
41 (dd, 1H, J=6.8, 6.8 Hz), 7.21-7.32 (m, 2H), 3.97-4.11 (m, 1H), 3.68-3
.78 (m, 1H), 2.55-2.84 (m, 6H), 1.03 (t, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(35.2 mg, 0.0637 mmol)および 4-モル
ホリノカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(26.5
mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題化
合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.33 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.6
4 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=7.4, 7.4 Hz), 7.12-7.39 (m, 4H), 4.11-4.34 (m
, 2H), 3.20-3.65 (m, 14H), 2.68 (m, 4H), 1.24 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１２９】 実施例７１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-モルホリノカルボキ
シ-1-エチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-t-ブトキシカル
ボニル-1-エチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 75.1 mg, 0.132 mmol)およびプ
ロピオン酸 t-ブチルを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(75.7 mg,
定量的)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.73-7.86 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.
42 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.70-3.80 (
m, 1H), 2.67 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.44-2.58 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (t
, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-カルボキシ-1-エ
チニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-t-ブトキシカルボ
ニル-1-エチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(73 mg, 0.12
9 mmol)を、4N HCl/ジオキサン溶液で50℃で2時間処理し、濃縮乾燥することに
より標題化合物の塩酸塩(72.8 mg, 100%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.83-7.97 (m, 5H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.14-7.31 (m,
1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 3.17-3.54 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 6H). (3) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-モルホリノカル
ボキシ-1-エチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(2-カルボキシ-1-エチ
ニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(35 mg, 0.064 mmol)、モ
ルホリン塩酸塩(14.6 mg, 0.118 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(11 m
g, 0.0814 mmol)、WSC塩酸塩(14.7 mg, 0.0767 mmol)およびトリエチルアミン(0
.04 mL, 0.287 mmol)をDMF(0.6 mL)中、室温で21時間攪拌した。飽和重曹水を加
え、酢酸エチル/トルエンで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール＝50/1→30/1)で精製して、標題化合物(2.5 mg, 4.6 %)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73-7.81 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.22-7.30 (m,
2H), 3.48-3.96 (m, 10 H), 2.51-2.71 (m, 6H), 0.89 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１３０】 実施例７２(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール （実施例７０の化合物の光学異性） (1) (+)-および(-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨー
ド-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 分取用HPLC (Chiralpak OD(登録商標); 6% イソプロパノール/ヘキサン)を用
いて、ラセミ体の 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨー
ド-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドールを(+)-および(-)-鏡像
異性体に分離した。鏡像体過剰率(enantiomeric excess)は、HPLC (Chiralpak O
D(登録商標) 250 x 4.6 mm; 7% イソプロパノール/ヘキサン; 流速 0.5 ml/分)
で測定した。本条件で、(+)-および(-)-鏡像異性体はそれぞれ保持時間 20.8分
および 16.7分に流出した。 (+)-鏡像異性体: [α]D +43.2゜(c = 0.210, メタノール) (-)-鏡像異性体: [α]D -49.0゜(c = 0.220, メタノール) (2) (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノ
カルボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(300 mg, 0.543 mmol)および 4-モ
ルホリノカルボニル-1-ブチンを用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(24
6 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥することにより標題化
合物の塩酸塩を得た。標題化合物のNMRスペクトルは、実施例７０と同じであっ
た。 [α]D +58.3゜(c = 0.252, メタノール)
【０１３１】 実施例７３(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(N-エチルウレイ
ド)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール （実施例９３の化合物の光学異性体） (1) N-エチル-N’-プロパルギルウレア プロパルギルアミン(2 mL, 31.2 mmol)の THF(100 mL)溶液に、イソシアン酸
エチル(2.47 mL, 31.2 mmol)を 0℃で滴下し、室温で30分間攪拌した。溶媒を留
去し、残った固体をエーテルで洗浄して、標題化合物(3.43 g, 87%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 4.75 (br, 2H), 4.02 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.96 (d, 1H, J
=12.0 Hz), 3.23 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.14 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(2) (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(N-エチルウ
レイド)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(実施例７２(1); 347 mg, 0.628 m
mol)および N-エチル-N’-プロパルギルウレアを用い、参考例２１と同様にして
、標題化合物(232 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥する
ことにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 10.36 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.65 (s, 1H
), 7.47 (dd, 1H, J=7.6, 7.6 Hz), 7.14-7.39 (m, 4H), 6.33 (brs, 1H), 6.06
(brs, 1H), 4.11-4.33 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 6H), 3.03 (q, 2H, J=7.1 Hz)
, 1.25 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.00 (t, 3H, J=7.1 Hz). [α]D +63.9゜(c = 0.504, メタノール)
【０１３２】 実施例７４(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール （実施例７８の化合物の光学異性体） (1) (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒド
ロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(実施例７２(1); 645 mg, 1,17 mm
ol)を用い、実施例５５と同様にして、標題化合物(335 mg, 63%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H
), 7.33 (ddd, 1H, J=1.5, 7.6, 7.6 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.5, 7.9 Hz), 4.0
3-4.13 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 2.59-2.78 (m, 6H), 1.01 (t, 6H, J=7.1
Hz). [α]D +72.8゜(c = 0.338, メタノール) (2) (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3
-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(289 mg, 0.64 mmol)を用い、実施
例５６と同様にして、標題化合物(248 mg, 66%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.41 (brs, 1H), 8.33 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H
), 8.08 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.48 (ddd, 1H,
J=1.7, 7.6, 7.6 Hz), 7.11-7.40 (m, 4H), 4.16-4.36 (m, 2H), 3.25-3.51 (m,
6H), 1.26 (t, 6H, J=7.3 Hz). [α]D +75.7゜(c = 0.412, メタノール)
【０１３３】 実施例７５(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(3-メタンスルホニ
ルアミノ-1-プロピニル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール
(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(実施例７２(1); 347 mg, 0.628 m
mol)および 1-メタンスルホニルアミノ-2-プロピンを用い、参考例２１と同様に
して、標題化合物(270 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥
することにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.40 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.6
7-7.72 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H, J=7.6, 7.6 Hz), 7.14-7.40 (m, 5H), 4.11-4.
37 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, J=7.3 Hz). [α]D +68.1゜(c = 0.228, メタノール)
【０１３４】 実施例７６(-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール （実施例５６の化合物の光学異性体） (1) (+)-および(-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨー
ド-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 分取用HPLC (Chiralpak OD(登録商標); 10% イソプロパノール/ヘキサン)を用
いて、ラセミ体の 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨー
ド-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８)を(+)-および(-
)-鏡像異性体に分離した。鏡像体過剰率(enantiomeric excess)は、HPLC (Chira
lpak OD(登録商標) 250 x 4.6 mm; 12% イソプロパノール/ヘキサン; 流速 0.5
ml/分)で測定した。本条件で、(+)-および(-)-鏡像異性体はそれぞれ保持時間 1
6.0分および 18.7分に流出した。 (+)-鏡像異性体: [α]D +4.25゜(c = 0.574, メタノール) (-)-鏡像異性体: [α]D -1.82゜(c = 0.440, メタノール) (2) 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-
3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(619 mg, 1.09 mmol)を用い、実施例５５
と同様にして、標題化合物(298 mg, 59%)を得た。標題化合物のNMRスペクトルは
、実施例５５と同じであった。 (3) (-)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-
ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(185 mg, 0.396 mmol)を用い、実
施例５６と同様にして、標題化合物(196 mg, 95%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.26 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.21 (brs,
1H), 7.79-7.92 (m, 6H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.08
(s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.20-3.44 (m, 6H), 1.21 (t, 6H, J=7.1 Hz). [α]D -12.2゜(c = 0.118, メタノール)
【０１３５】 実施例７７(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[4-(N-ヒドロキシエ
チルカルバモイル)-1-ブチニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシイ
ンドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(実施例７２(1); 102 mg, 0.185 m
mol)および N-ヒドロキシエチル-4-ペンチンアミドを用い、参考例２１と同様に
して、標題化合物(740 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥
することにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.30 (brs, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.64 (s,
1H), 7.46 (ddd, 1H, J=1.5, 7.4, 7.4 Hz), 7.14-7.40 (m, 4H), 4.70 (brs,
1H), 4.13-4.31 (m, 2H), 3.10-3.48 (m, 10H), 2.68 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.40
(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.24 (t, 6H, J=7.1 Hz). [α]D +66.2゜(c = 0.172, メタノール)
【０１３６】 実施例７８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキ
シ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(600 mg, 1.09 mmol)を用い、実施例７
４(1)と同様にして、標題化合物(316 mg, 64%)を得た。標題化合物のNMRスペク
トルは、実施例７４(1)と同じであった。 (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(261 mg, 0.578 mmol)を用い、実施例５
６と同様にして、標題化合物(297 mg, 定量的)を得た。標題化合物のNMRスペク
トルは、実施例７４(2)と同じであった。
【０１３７】 実施例７９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-エトキシカルボニル-3-
ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例４８; 300 mg, 0.527 mmol)、トリエチ
ルアミン(0.15 mL, 1.08 mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(II)(40 mg, 0.087 mmol)を、エタノール(1.5 mL)/トルエン(1.5 mL)に加え
、一酸化炭素雰囲気下、60℃で7時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝50/1)で精製し、標題化合
物(273 mg, 定量的)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.
72-7.81 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J=2.0, 8.7 Hz), 4.47 (
q, 2H, J=7.1 Hz), 3.78-3.99 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.57 (q, 4H
, J=6.9 Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.95 (t, 6H, J=6.9 Hz).
【０１３８】 実施例８０1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-N,N-ジメチルカルバモイ
ル-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-エトキシカルボニル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(43.4 mg, 0.0843 mmol)のメタノ
ール(0.2 mL)/THF(0.2 mL)溶液に、4N 水酸化ナトリウム水溶液(0.13 mL, 0.52
mL)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、4N HCl/ジオキサンを
加えた。溶媒を再度減圧下留去した。残渣を DMF(1 mL)、ジメチルアミン塩酸塩
(125 mg, 0.153 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(220 mg, 0.163 mmol)
、WSC塩酸塩(309 mg, 0.161 mmol)およびトリエチルアミン(0.1 mL, 0.717 mmol
)に溶解した。混合物を室温で64時間攪拌し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル/ト
ルエンで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝50/1→
20/1)で精製して、標題化合物(206 mg)を得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し
、濃縮乾燥することにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.37 (brs, 1H), 7.83-7.94 (m, 4H), 7.79 (s,
1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.0
6 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.00-3.48 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.03 (s, 3H),
1.20 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１３９】 実施例８１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-N-ヒドロキシエチルカル
バモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-エトキシカルボニル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(65.9 mg, 0.128 mmol)および 2-
エタノールアミンを用い、実施例８０と同様にして、標題化合物(18.7 mg, 26%)
を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.14 (brs, 1H), 8.95 (t, 1H, J=5.3 Hz), 8.2
1 (s, 1H), 7.79-7.92 (m, 6H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=1.5, 8.
4 Hz), 7.10 (s, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 3.17-3.72 (m, 10H), 1.21 (t, 6H,
J=7.3 Hz).
【０１４０】 実施例８２1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヒドロキシエチル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-エトキシカルボニル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(605 mg, 0.118 mmol)のトルエン
(1 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン(1.01N, 0.36 mL, 0.
364 mmol)を加え、4時間かけて室温まで暖めた。飽和重曹水と酢酸エチルを加え
、不溶物をろ去し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝30/1→15
/1)で精製して、標題化合物(5 mg, 9%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.
31 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 4.82 (s, 2H), 3.79-3.92 (m, 2H
), 2.62-2.84 (m, 2H), 2.60 (q, 4H, J=7.1 Hz), 0.97 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１４１】 実施例８３1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-N-メチルカルバモイル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-エトキシカルボニル-3
-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(50.3 mg, 0.0978 mmol)およびメ
チルアミン塩酸塩を用い、実施例８０と同様にして、標題化合物(10.4 mg, 20%)
を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.16 (brs, 1H), 8.94 (br, 1H), 8.19 (s, 1H)
, 7.79-7.92 (m, 5H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H),
4.18-4.22 (m, 2H), 3.20-3.44 (m, 6H), 2.87 (d, 3H, J=4.3 Hz), 1.21 (t,
6H, J=7.3 Hz).
【０１４２】 実施例８４1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロモ-6-
カルバモイルオキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロ
モ-6-シアノオキシインドール 窒素雰囲気下、Pd2(dba)3 CHCl3(60.1 mg, 5 mol%)とトリフェニルホスフィン
(60.9 mg, 20 mol%)に乾燥 DMF(0.5 mL)を加えた。室温で30分間、生じた沈殿を
攪拌した。その間に赤色から黄/オレンジ色に変化した。ここに、1-(2-ジエチル
アミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロモ-6-ヨードオキシ
インドール(626.4 mg, 1.16 mmol)の乾燥 DMF(1.0 mL)溶液を加えた。得られた
赤色溶液に、シアン化亜鉛を加え、生じた沈殿を60℃(浴温)まで加温し、同温度
で4時間攪拌を継続した。室温まで放冷し、酢酸エチル/トルエン(1:1, 10 mL)で
希釈した。混合物を水(6 mL)で洗い、水層を酢酸エチル/トルエン(1:1, 5 mL x
5)でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、
溶媒を減圧下留去した。得られたオレンジ色の固体をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(1%, 2%, 3% メタノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物(4
62.6 mg, 91%)を淡褐色/オレンジ色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.030 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.666 (5H, m), 2.763
(1H, m), 3.679 (1H, ddd, J=11.6, 5.9 and 5.9 Hz), 4.109 (1H, ddd, J=14.
8, 5.9 and 5.9 Hz), 7.140 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.272-7.360 (2H, m), 7.410
(1H, d, J=1.0 Hz), 7.423 (1H, m), 8.197 (1H, dd, J=7.9 and 1.6 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロ
モ-6-カルバモイルオキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロモ-
6-シアノオキシインドール(462.6 mg, 1.06 mmol)の無水 t-ブタノール(30 mL)
溶液に、粉末KOH(1.2 g, 20 eq)を、50℃で加え、１時間攪拌し、室温まで冷却
した。氷を加え、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出し、抽出層を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去して、淡褐色固体を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン＝80/20/2
)で精製し、標題化合物(346.5 mg, 69%)を白色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.025 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.619 (2H, q, J=6.9
Hz), 2.638 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.725 (1H, m), 2.816 (1H, m), 3.836 (1H, m
), 3.958 (1H, m), 5.828 (1H, brs), 6.486 (1H, brs), 7.201-7.344 (2H, m),
7.412 (1H, ddd, J=7.6, 1.3 and 1.3 Hz), 7.508 (2H, m), 8.236 (1H, dd, J
=7.9 and 1.3 Hz).
【０１４３】 実施例８５1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)-4-ブロモ-6-
[3-(N-エチルウレイド)-1-プロピニル]オキシインドール 窒素雰囲気下、1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェ
ニル)-4-ブロモ-6-ヨードオキシインドール(21.0 mg, 3.89 x 10-5mol)、N-エチ
ル-N’-プロパルギルウレア(7.36 mg, 1.5 eq.)、塩化ビス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(II)(4.10 mg, 15 mol%)とヨウ化銅(I)(1.10 mg, 15 mol%)に、
トリエチルアミン(0.5 mL)、無水トルエン(0.5 mL)と無水 THF(0.5 mL)を加えた
。得られた黄色混合物を50℃(浴温)に加熱し、同温度で2時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%
メタノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物(18.8 mg, 86%)を淡褐色固体と
して得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.958 (6H, t, J=7.25 Hz), 0.993 (3H, t, J=7.3
Hz), 2.486-2.637 (3H, m), 3.014 (3H, m), 3.757 (1H, brt, J=6.6 Hz), 3.8
77 (0.67H, brd, J=5.6 Hz), 4.062 (1.33H, brd, J=5.9 Hz), 5.991 (1H, brt,
J-5.6 Hz), 6.247 (1H, brt, J=5.6 Hz), 7.096 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.128 (1
H, d, J=1.3 Hz), 7.310 (1H, td, J=7.9 and 1.65 Hz), 7.359 (1H, td, J=7.9
and 1.65 Hz), 7.449 (1H, td, J=7.3 and 1.65 Hz), 8.126 (1H, dd, J=7.9 a
nd 1.65 Hz).
【０１４４】 実施例８６1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモ-6-[3-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)-1
-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 窒素雰囲気下、1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェ
ニル)-4-ブロモ-6-ヨードオキシインドール(25.0 mg, 4.64 x 10-5mol)、3-(2-
オキソ-1-イミダゾリジニル)-1-プロピン(8.6 mg, 1.5 eq.)、塩化ビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.88 mg, 15 mol%)とヨウ化銅(I)(1.32 mg,
15 mol%)に、トリエチルアミン(0.5 mL)、無水トルエン(0.5 mL)と無水 THF(0.5
mL)を加えた。得られた黄色混合物を50℃(浴温)に加熱し、同温度で1時間20分
攪拌した。溶媒を減圧下留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(6% メタノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物(23.9 mg, 92%)
を淡褐色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.183 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.920 (5H, m), 3.122
(1H, m), 3.481 (3H, m), 3.602 (2H, m), 4.043 (1H, m), 4.194 (2H, s), 4.
703 (1H, brs), 7.111-7.432 (5H, m), 8.226 (1H, dd, J=7.43 and 1.65 Hz).
【０１４５】 実施例８７1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモ-6-[3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イ
ル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 窒素雰囲気下、1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェ
ニル)-4-ブロモ-6-ヨードオキシインドール(31.5 mg, 5.84 x 10-5mol)、3-(2-
オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)-1-プロピン(10.95 mg, 1.5 eq.)、塩化ビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.15 mg, 15 mol%)とヨウ化銅(I)(1.7
mg, 15 mol%)に、トリエチルアミン(0.5 mL)、無水トルエン(0.5 mL)と無水 TH
F(0.5 mL)を加えた。得られた黄色混合物を50℃(浴温)に加熱し、同温度で1時間
20分攪拌した。溶媒を減圧下留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(3% メタノール/クロロホルム)で精製し、標題化合物(24.9 mg,
76%)を白色固体として得た。4N HCl/ジオキサン溶液で処理し、濃縮乾燥するこ
とにより標題化合物の塩酸塩を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz: 塩酸塩)δ 1.234 (6H, brt, J=6.6 Hz), 3.315 (8H
, m), 3.683 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.116 (1H, m), 4.201 (1H, m), 4.310 (2H,
s), 7.253-7.497 (5H, m), 8.146 (1H, dd, J=7.4 and 1.65 Hz).
【０１４６】 実施例８８1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-クロロ-6-
カルボキサミドオキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-クロ
ロ-6-シアノオキシインドール 窒素雰囲気下、Pd2(dba)3 CHCl3(5.69 mg, 5 mol%)とトリフェニルホスフィン
(5.76 mg, 20 mol%)に乾燥 DMF(0.5 mL)を加えた。室温で30分間攪拌し、オレン
ジ色/黄色混合物を得た。ここに、1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3
-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-6-ヨードオキシインドール(57.0 mg, 1.1 x 10- 4 mol)、続いてシアン化亜鉛(17.2 mg, 0.8 eq., 60%)を加えた。得られた懸濁液
を60℃(浴温)まで加温し、同温度で3時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチ
ル/トルエン(1:1, 10 mL)で希釈した。混合物を水(2 x 10 mL)で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、粗標題化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.031 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.6494 (6H, m), 3.73
2 (1H, m), 4.075 (1H, m), 7.231-7.480 (5H, m), 8.176 (1H, d, J=7.9 Hz).
(2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-クロ
ロ-6-カルボキサミドオキシインドール 窒素雰囲気下、攪拌しながら、粗 1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-(2-クロロ
フェニル)-3-ヒドロキシ-4-クロロ-6-シアノオキシインドール(1.1 x 10-4mol)
を無水 t-ブタノール(2 mL)に溶解し、50℃(浴温)まで加温した。粉末KOH(123 m
g, 20 eq.)を加え、50℃で1時間激しく攪拌した。混合物を室温まで冷却し、氷(
ca. 10 g)を加えた。この2層混合物を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出し、抽出層
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去した。シリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー(5% メタノール/クロロホルム→酢酸エチ
ル/エタノール/トリエチルアミン＝80/10/2)で精製し、標題化合物(21.1 mg, 44
% (2工程))を得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.046 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.676 (5H, m), 2.866
(1H, m), 3.816 (1H, m), 4.054 (1H, m), 5.800 (1H, brs), 6.522 (1H, brs)
, 7.160-7.307 (2H, m), 7.342 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.414 (1H, dt, J=6.3 and
1.65 Hz), 7.464 (1H, s), 8.217 (1H, dd, J=6.6 and 1.0 Hz).
【０１４７】 実施例８９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(2-オキソ-1-イミダ
ゾリジニル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインド
ール (1) 3-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)-1-プロピン エチルウレア(2.0 g, 23.2 mmol)の THF(80 mL)懸濁液に、室温で n-ブチルリ
チウム/ヘキサン（1.47 N, 15.8 mL, 23.2 mmol）を滴下した。3-ブロモプロピ
ン(2.0 mL, 22.4 mmol)を加え、室温で30分間攪拌し、50℃で2時間攪拌した。5%
硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン/酢酸エチル＝1/1→0/1）で精製して、標題化合物(641 mg, 22%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 4.74 (brs, 1H), 4.02 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.41-3.57 (m,
4H), 2.24 (t, 1H, J=2.4 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(2-オキソ-1-イ
ミダゾリジニル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシイ
ンドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(720 mg, 0.13 mmol)、3-(2-オキソ-1-
イミダゾリジニル)-1-プロピン(280 mg, 0.226 mmol)、トリエチルアミン(1 mL)
、ヨウ化銅(I)(12.8 mg, 0.0372 mmol)と塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(II)(22.6 mg, 0.0322 mmol)を、THF(0.5 mL)とトルエン(0.5 mL)の混
合溶液に加え、50℃で3時間攪拌した。水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝30/1→20/1）で精製して、標
題化合物(625 mg)を得た。この化合物をジオキサン(4 mL)に溶解し、4N HCl/ジ
オキサン溶液(1.5 mL)を加えた。溶媒をトルエンを用いて共沸的に留去した。残
留固体をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより塩酸塩(583 mg, 77%)を
得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.30 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.7
1 (s, 1H), 7.16-7.49 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 4.12-4.33 (m, 4H), 3.26-3.50
(m, 10H), 1.24 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１４８】 実施例９０1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(2-オキソ-1,3-オキ
サゾリン-3-イル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシイ
ンドール (1) 3-(2-オキソ-1,3-オキサゾリン-3-イル)-1-プロピン 2-オキサゾリン(1.0 g, 11.5 mmol)の THF(40 mL)懸濁液に、60%水素化ナトリ
ウム(460 mg, 11.5 mmol)と 3-ブロモプロピン(1.0 mL, 11.2 mmol)を加えた。5
0℃で1時間、60℃で3時間攪拌し、5% 硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、標題化合物(1
.02 g, 71%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 4.37 (dd, 2H, J=7.1, 8.7 Hz), 4.10 (d, 2H, J=2.4 Hz),
3.67 (dd, 2H, J=7.1, 8.7 Hz), 2.31 (t, 1H, J=2.4 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(2-オキソ-1,3-
オキサゾリン-3-イル)-1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキ
シインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(796 mg, 0.144 mmol)、3-(2-オキソ-1,
3-オキサゾリン-3-イル)-1-プロピン(464 mg, 0.371 mmol)、ヨウ化銅(I)(10.8
mg, 0.0567 mmol)と塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18.6 mg
, 0.0265 mmol)を、トリエチルアミン(1 mL)に加え、50℃で4.5時間攪拌した。
水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタ
ノール＝80/1→50/1)で精製して、標題化合物(738 mg)を得た。この化合物をジ
オキサン(2 mL)に溶解し、4N HCl/ジオキサン溶液(1 mL)を加えた。溶媒をトル
エンを用いて共沸的に留去した。残留固体をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥する
ことにより塩酸塩(528 mg, 63%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.48 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.7
8 (s, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H), 4.07-4.38 (m, 6H), 3.71 (dd, 2H, J=8.1, 8.
1 Hz), 3.26-3.44 (m, 6H), 1.25 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１４９】 実施例９１1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン(150 m
g, 0.341 mmol)のジエチルエーテル(2 mL)/トルエン(1 mL)溶液に、調製したば
かりの 2,4-ジクロロフェニルマグネシウムヨーダイド/エーテル(0.794 N, 0.45
mL, 0.387 mmol)を室温で滴下した。同温度で1時間攪拌し、重曹水で反応を止
めた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝80/1→50/1）で精製し
て、標題化合物(111 mg, 55%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.
39 (dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.0 Hz), 3.98-4.08 (m, 1H), 3
.68-3.80 (m, 1H), 2.51-2.79 (m, 6H), 1.02 (t, 6H, J=7.3 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキ
シ-3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール(782 mg, 0.138 mmol)を用い、実施
例５５と同様にして、標題化合物(412 mg, 64%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.42 (
d, 1H, J=0.7 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.8, 8.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J=1.8 Hz),
4.06-4.17 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.53-2.86 (m, 6H), 1.00 (t, 6H, J=
7.1 Hz). (3) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2,4-ジクロロフェニル)オキシインドール(315 mg, 0.648 mmol)の t-ブタノ
ール(5 mL)溶液に、50℃で粉末KOH(約 300 mg)を加えた。同温度で30分間攪拌し
、セライトを用いてろ過した。セライトを THFで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣
を水と酢酸エチルで分散し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、標題化合物(248 mg, 66%)を得た。この化合物をジオキサン(2.5 mL)に溶解
し、4N HCl/ジオキサン溶液(0.5 mL)を加えた。溶媒をトルエンを用いて共沸的
に留去し、乾燥することにより塩酸塩(331 mg, 94%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.37 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H
), 8.08 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.50-7.61 (m, 3
H), 4.13-4.39 (m, 2H), 3.16-3.47 (m, 6H), 1.26 (t, 6H, J=7.3 Hz).
【０１５０】 実施例９２1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール 1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(0.13 mL, 1.15 mmol)の THF (7.5 mL)溶液
に、-78℃でブチルリチウム/ヘキサン(1.47 N, 0.77 mL, 1.13 mmol)を滴下し、
15分間攪拌した。この溶液に、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメ
チル-6-ヨードイサチン(500 mg, 1.14 mmol)の THF(6 mL)溶液を-78℃で15分間
かけて滴下した。同温度で40分間攪拌し、重曹水で反応を止めた。酢酸エチルで
抽出し、抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝80/1→50/1）で精製して、標題化合
物（576 mg, 91%）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.25-7.
33 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J=6.4 Hz)
, 2.59 (q, 4H, J=7.1 Hz), 1.02 (dt, 6H, J=2.1, 7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキ
シ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール(400 mg, 0.722 mmol)を用い、実
施例９１(2)と同様にして、標題化合物(278 mg, 85%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.51-7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.
82-6.93 (m, 2H), 3.77-3.94 (m, 2H), 2.72 (dt, 2H, J=2.4, 6.3 Hz), 2.58 (
q, 4H, J=7.1 Hz), 0.99 (dt, 6H, J=2.2, 7.1 Hz). (3) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2,4-ジフルオロフェニル)オキシインドール(238 mg, 0.525 mmol)を用い、実
施例９１と同様にして、標題化合物(234 mg, 88%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.36 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),
7.73-7.87 (m, 2H), 6.99-7.47 (m, 4H), 4.19-4.35 (m, 2H), 3.21-3.40 (m,
6H), 1.25 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１５１】 実施例９３1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-[3-(N-エチルウレイド)-
1-プロピニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-クロロフェニル)オキシインドール(408 mg, 0.738 mmol)を用い、実施例７
３と同様にして、標題化合物(206 mg, 48%)を得た。標題化合物のNMRスペクトル
は、実施例７３と同じであった。
【０１５２】 実施例９４1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨードイサチン (200
mg, 0.454 mmol)および 2,5-ジクロロブロモベンゼンを用い、実施例９２(1)と
同様にして、標題化合物(137 mg, 51%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (dd,
1H, J=2.4, 8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.70-3.80
(m, 1H), 2.53-2.82 (m, 6H), 1.02 (t, 6H, J=7.1 Hz). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキ
シ-3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール(870 mg, 1.48 mmol)を用い、実施
例９１(2)と同様にして、標題化合物(585 mg, 81%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (dd,
1H, J=2.5, 8.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.72-3.82
(m, 1H), 2.49-2.86 (m, 6H), 0.99 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１５３】 (3) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2,5-ジクロロフェニル)オキシインドール(41.7 mg, 0.0857 mmol)を用い、実
施例９１と同様にして、標題化合物(34.8 mg, 75%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.36 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H
), 8.04 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.63 (s, 1H), 7
.48 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.16-4.39 (m, 2H),
3.24-3.45 (m, 6H), 1.26 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１５４】 実施例９５光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ア
ミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例７６(1); 239 mg, 0.42 mmol)を
用い、実施例６１(1)と同様にして、標題化合物(206 mg, 48%)を得た。標題化合
物のNMRスペクトルは、実施例６１(1)と同じであった。
【０１５５】 実施例９６光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイ
ル-3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール (1) 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-
3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-
アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(実施例９５; 485 mg, 0.0855 mmol)を
用い、実施例９１(2)と同様にして、標題化合物(172 mg, 43%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.71-7.83 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.
10 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.67-2
.72 (m, 2H), 2.53 (q, 4H, J=7.2 Hz), 2.52 (brs, 2H), 0.93 (t, 6H, J=7.2
Hz). (2) 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバ
モイル-3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 光学活性な 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-
アミノ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(160 mg, 0.0343 mmol)を用い、実施例
９１と同様にして、標題化合物(151 mg, 79%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 10.31 (brs, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H
), 8.00 (s, 1H), 7.82-7.94 (m, 5H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=8.
6 Hz), 4.18-4.41 (m, 2H), 3.13-3.81 (m, 6H), 1.23 (t, 6H, J=7.1 Hz).
【０１５６】 実施例９７1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-ピリジル)-4-ブロモオキシイ
ンドール 窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム/ヘキサン(1.53 M, 0.16 mL, 1.0 eq)の無水
ジエチルエーテル(1.0 mL)溶液に 3-ブロモピリジン(40.8 mg, 0.0249 mL, 1.05
eq)の無水ジエチルエーテル(0.5 mL)溶液を-78℃で滴下した。生じた淡黄色沈
殿を-78℃で30分間攪拌し、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(80.
0 mg, 2.46 x 10-4mol)の無水ジエチルエーテル(1.5 mL)溶液を滴下し、さらに7
.5時間攪拌した。得られた褐色反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 m
L)を加え、室温まで暖めた。酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(1%, 1.5%, 2% メタノール/クロロホルム）で精製して、標題化合物(35.5
mg, 36%)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.946 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.561 (4H, q, J=7.3
Hz), 2.706 (4H, m), 3.784 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.916 (1H, dd, J=7.3 and 1.
0 Hz), 7.174-7.305 (3H, m), 7.928 (1H, td, J=8.25 and 2.0 Hz), 8.413 (1H
, d, J=2.0 Hz), 8.475 (1H, dd, J=4.95 and 1.3 Hz).
【０１５７】 実施例９８1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-キノリニル)-4-ブロモオキシ
インドール 窒素雰囲気下、3-ブロモキノリン(56.3 mg, 1.1 eq)の無水ジエチルエーテル(
1.0 mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン(1.53 M, 0.18 mL, 1.1 eq)を-50℃
(内部温度)で加えた。20分間攪拌し、生じた赤/褐色沈殿に、1-(2-ジエチルアミ
ノエチル)-4-ブロモイサチン(80.0 mg, 2.46 x 10-4mol)の無水ジエチルエーテ
ル(2.0 mL)溶液を加え、得られた暗青色混合物を-50℃でさらに8.5時間攪拌した
。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖めた。酢酸エチルで
抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下留去
した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2% メタノール/クロロホルム)
で精製して、標題化合物(5.3 mg, 5%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.964 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.592 (2H, q, J=7.3
Hz), 2.604 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.747 (2H, m), 3.830 (2H, m), 6.966 (1H, d
d, J=7.1 and 1.0 Hz), 7.228-7.283 (2H, m), 7.549 (1H, t, J=8.25 Hz), 7.7
10 (1H, ddd, J=6.9, 1.3 and 1.3 Hz), 7.845(1H, d, J=8.2 Hz), 8.443 (1H,
d, J=2.3 Hz), 8.654 (1H, d, J=2.3 Hz).
【０１５８】 実施例９９1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ベンゾ[b]チエニル)-4-ブロモ
オキシインドール ベンゾ[b]チオフェン(86.8 mg, 2.1 eq)の無水 THF(2 mL)溶液に、n-ブチルリ
チウム/ヘキサン(1.53 M, 0.423 mL, 2.1 eq)を-40℃(浴温)で加えた。得られた
無色溶液を30分間攪拌し、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(100.
0 mg, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を加えた。-40℃で9時間攪拌を続
けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖めた。酢酸エチ
ルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%, 2% メタノール/クロロホ
ルム）で精製して、標題化合物(43.0 mg, 30%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.970 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.564 (2H, q, J=6.9
Hz), 2.578 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.727 (2H, m), 3.792 (2H, m), 6.948 (1H, d
d, J=6.9 and 2.3 Hz), 7.186 (1H, s), 7.305 (4H, m), 7.678 (1H, ddd, J=4.
6, 3.7 and 3.0 Hz), 7.778 (1H, m).
【０１５９】 実施例１００1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ベンゾ[b]フラニル)-4-ブロモ
オキシインドール ベンゾ[b]フラン(76.4 mg, 2.1 eq)の無水 THF(2 mL)溶液に、n-ブチルリチウ
ム/ヘキサン(1.53 M, 0.423 mL, 2.1 eq)を-40℃(浴温)で加えた。得られた淡黄
色溶液を30分間攪拌し、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(100.0
mg, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を加えた。-40℃で9時間攪拌を続け
た。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖めた。酢酸エチル
で抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下留
去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%, 2% メタノール/クロロホル
ム）で精製して、標題化合物(29.0 mg, 21%)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.992 (6H, t, J=6.9 Hz), 1.256 (1H, brs), 2.5
81 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.596 (2H, q, J=6.9 Hz), 2.736 (2H, m), 3.836 (2H,
m), 6.919 (1H, s), 6.943 (1H, dd, J=7.3 and 10.3 Hz), 7.249 (4H, m), 7.
374 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.552 (1H, m).
【０１６０】 実施例１０１1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-ベンゾ[b]チエニル)-4-ブロモ
オキシインドール 3-ブロモベンゾ[b]チオフェン(146.5 mg, 2.2 eq)の無水 THF(2 mL)溶液に、
ｔ-ブチルリチウム/ヘキサン(1.70 M, 0.40 mL, 2.1 eq)を-40℃(浴温)で加えた
。得られた淡黄色溶液を30分間攪拌し、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモ
イサチン(100.0 mg, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を加えた。-40℃で9
時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖め
た。酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、
溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%, 2% メタノー
ル/クロロホルム）で精製して、標題化合物(119.3 mg, 84%)を黄色/褐色粉状物
として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.025 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.616 (2H, q, J=7.3
Hz), 2.656 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.705 (1H, m), 2.884 (1H, ddd, J=13.5, 7.9
and 7.9 Hz), 3.732 (1H, ddd, J=12.5, 7.6 and 4.9 Hz), 4.061 (1H, ddd, J
=14.2, 7.6 and 7.6 Hz), 6.930 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.248 (3H, m), 7.393 (2
H, m), 7.689 (1H, ddd, J 4.3, 2.6 and 2.6 Hz), 7.845 (1H, ddd, J=4.3, 2.
6 and 2.6 Hz).
【０１６１】 実施例１０２1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-チエニル)-4-ブロモオキシイ
ンドール 窒素雰囲気下、3-ブロモチオフェン(105.5 mg, 2.1 eq)の無水 THF(2 mL)溶液
に、t-ブチルリチウム/ペンタン(1.7 M, 0.38 mL, 2.1 eq)を-40℃(浴温)で加え
た。30分間攪拌を続け、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(100.0
mg, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を滴下した。得られた赤色溶液を-40
℃で8時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖
めた。酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し
、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%, 2% メタノ
ール/クロロホルム）で精製して、標題化合物(124.5 mg, 99%)を淡褐色発泡体と
して得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.037 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.660 (4H, m), 2.724
(1H, m), 2.872 (1H, m), 3.736 (1H, ddd, J=14.2, 7.9 and 5.3 Hz), 4.017
(1H, ddd, J=14.5, 7.6 and 7.6 Hz), 6.893 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.902 (1H, d
d, J=7.3 and 1.0 Hz), 7.157-7.269 (3H, m), 7.301 (1H, d, J=5.3 Hz).
【０１６２】 実施例１０３1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(3-フリル)-4-ブロモオキシイン
ドール 窒素雰囲気下、3-ブロモフラン(95.1 mg, 2.1 eq)の無水 THF(2 mL)溶液に、t
-ブチルリチウム/ペンタン(1.7 M, 0.38 mL, 2.1 eq)を-78℃(浴温)で加えた。1
時間攪拌を続け、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(100.0 mg, 3.
08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を滴下した。得られた赤色溶液を-40℃で8
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖めた。
酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒
を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%, 2% メタノール/
クロロホルム）で精製して、標題化合物(103.3 mg, 85%)を黄色固体として得た
。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.207 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.618 (4H, q, J=7.3
Hz), 2.746 (2H, m), 3.809 (2H, m), 6.431 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.913 (1H, d
d, J=7.3 and 1.6 Hz), 7.178-7.274 (3H, m), 7.398 (1H, d, J=2.0 Hz).
【０１６３】 実施例１０４1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-インドリル)-4-ブロモオキシ
インドール 窒素雰囲気下攪拌しながら、インドール(39.7 mg, 1.1 eq)の無水 THF(2 mL)
溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン(1.53 M, 0.22 mL, 1.1 eq)を-78℃(浴温)
で加えた。1時間攪拌を続け、その後、約30分間炭酸ガスを溶液中にバブリング
した。室温まで暖め、室温でさらに30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、さら
に減圧(10 mmHg)下17時間放置し、白色/淡黄色固体を得た。窒素雰囲気下、得ら
れた固体に無水 THF(2 mL)を加えた。得られた透明な溶液を-78℃(浴温)に冷却
し、t-ブチルリチウム/ペンタン(1.7 M, 0.20 mL, 1.1 eq)を滴下した。この無
色溶液を1時間攪拌し、1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ブロモイサチン(100.0 m
g, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液を滴下した。得られた赤色溶液を-40
℃で7.5時間攪拌した。水(1.5 mL)を加え、室温まで暖め、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(1.5 mL)を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わせ硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(1%, 1.5% メタノール/クロロホルム）で精製して、標題化合物(39.4 mg,
29%)を赤色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 0.936 (6H, m, J=6.9 Hz), 2.564 (2H, q, J=7.3
Hz), 2.622 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.735 (2H, m), 3.662 (1H, ddd, J=11.9, 5.6
and 5.6 Hz), 3.966 (1H, ddd, J=14.2, 6.9 and 6.9 Hz), 6.406 (1H, d, J=2
.0 Hz), 6.883 (1H, dd, J=5.9 and 3.0 Hz), 7.047 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.145
(1H, dt, J=7.7 and 1.0 Hz), 7.203-7.534 (4H, m), 9.530 (1H, brs).
【０１６４】 実施例１０５1-(2-ジエチルアミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-(2-ベンゾチアゾリル)-4-ブロモ
オキシインドール 窒素雰囲気下攪拌しながら、ベンゾチアゾール(83.3 mg, 2.0 eq)の無水 THF(
2 mL)溶液に、n-ブチルリチウム/ヘキサン(1.53 M, 0.40 mL, 2.0 eq)を-78℃(
浴温)で加えた。得られた明黄色反応混合物を1時間攪拌し、1-(2-ジエチルアミ
ノエチル)-4-ブロモイサチン(100.0 mg, 3.08 x 10-4mol)の無水 THF(2 mL)溶液
を滴下した。得られた赤色溶液を-78℃で7.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液(1.5 mL)を加え、室温まで暖めた。酢酸エチルで抽出し、抽出層を合わ
せ硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(1%, 3% メタノール/クロロホルム）で精製して、標題化
合物(20.7 mg, 15%)を淡黄色固体として得た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1.014(6H, t, J=7.25 Hz), 1.256 (1H, brs), 2.6
22 (2H, q, J=6.9 Hz), 2.632 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.699 (1H, m), 2.807 (1H,
m), 3.814 (1H, m), 3.881 (1H, m), 6.981 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.244 (2H, m
), 7.308-7.488 (2H, m), 7.869 (1H, dd, J=8.25 and 1.3 Hz), 7.982 (1H, dd
d, J=7.9, 0.7 and 0.7 Hz).
【０１６５】 実施例１０６1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-3-
(2-フルオロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール(実施例６２(1); 18.1 mg)を用い、実
施例５５と同様にして、標題化合物(10.9 mg, 74%)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.02 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.88-2.57 (6H, m), 4.
02-3.79 (2H, m), 6.93-6.86 (1H, m), 7.36-7.22 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.5
7 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=7.1 Hz).
【０１６６】 実施例１０７1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロ
キシ-3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-シアノ-3-ヒドロキシ-
3-(2-フルオロフェニル)オキシインドール(実施例１０６)を用い、実施例５６と
同様にして、標題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.22 (6H, brs), 3.37-3.20 (6H, m), 4.30-4.1
0 (2H, m), 7.06-6.97 (1H, m), 7.42-7.20 (3H, m), 7.85-7.70 (2H, m), 7.92
(2H, t, J=6.9 Hz), 8.27 (1H, s), 9.48 (1H, brs).
【０１６７】 実施例１０８1-(2-ジエチルアミノエチル)-4,6-ジクロロ-3-アミノ-3-(2-ナフチル)オキシイ
ンドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オ
キシインドールを用い、実施例６１(1)と同様にして、標題化合物を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz:塩酸塩) δ 1.18 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.22 (4H, q,
J=7.2 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8
.6, 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.56-7.61 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=1
.7 Hz), 7.91-7.96 (4H, m).
【０１６８】 実施例１０９1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカルボニ
ル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(フェニル)オキシインドール (1) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキ
シ-3-(フェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-6-ヨード-4-トリフルオロメチルイサチンおよび
フェニルマグネシウムブロマイドを用い、実施例１と同様にして、標題化合物(5
3%)を得た。得られた化合物は、逆相HPLC(水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸
)でさらに精製した。1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz: トリフルオロ酢酸塩) δ 0.95 (6H, t, J=7.2 Hz), 2
.51-2.58 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m
), 4.05 (1H, br), 7.23-7.33 (5H, m), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, s). (2) 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-(4-モルホリノカル
ボニル-1-ブチニル)-3-ヒドロキシ-3-(フェニル)オキシインドール 1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(フェニル)オキシインドール(57.2 mg)および 4-モルホリノカルボニル-1-ブ
チン(31.1 mg)を用い、参考例２１と同様にして、標題化合物(65.2 mg, 88%)を
得た。得られた化合物は、逆相HPLC(水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)でさ
らに精製した。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz: トリフルオロ酢酸塩) δ 1.14-1.19 (6H, m), 2.68
(4H, s), 3.18-3.21 (4H, m), 3.28-3.29 (2H, m), 3.50-3.59 (6H, m), 3.98-
4.15 (2H, m), 6.86 (1H, br), 7.15-7.18 (2H, m), 7.25-7.29 (3H, m), 7.35
(1H, s), 7.61 (1H, s), 9.50 (1H, br).
【０１６９】 実施例１１０1-メチル-4,6-ジクロロ-3-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-(2-ナフチル)オキシ
インドール (1) 1-メチル-4,6-ジクロロイサチン 60%水素化ナトリウム(20.5 mg)、4,6-ジクロロイサチン(947 mg)とヨードメタ
ン(0.328 mL)を THF(20 mL)に加えて、室温で終夜攪拌した。1N 塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をヘキサンで洗い、標題化合物(849 mg, 84%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.12-3.11 (3H, m), 7.33-7.30 (2H, m). (2) 1-メチル-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-(2-ナフチル)オキシインドール 1-メチル-4,6-ジクロロイサチン(250 mg)および 2-ナフチルマグネシウムブロ
マイドを用い、実施例１と同様にして、標題化合物(59.1 mg, 1.5%)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.18 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 6.85 (1H, d, J=
1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.81-7.73 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz). (3) 1-メチル-4,6-ジクロロ-3-(3-ジエチルアミノプロポキシ)-(2-ナフチル)オ
キシインドール 1-メチル-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-(2-ナフチル)オキシインドール(59.1 m
g)を用い、実施例４７と同様にして、標題化合物(5.0 mg, 5%)を得た。得られた
化合物は、逆相HPLC(水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)でさらに精製した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz: トリフルオロ酢酸塩) δ 1.19 (6H, t, J=7.0 Hz),
2.03-1.89 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.40-3.07 (8H, m), 7.35-7.29 (2H, m),
7.53-7.46 (3H, m), 7.91-7.84 (4H, m).
【０１７０】 実施例１１１1-(5-アミノペンチル)-4-ブロモ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)
オキシインドール (1) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンタノール 60%水素化ナトリウム/オイル(1 g, 25 mmol)をヘキサンで洗い、THF(50 mL)に
懸濁させた。この懸濁液に0℃で 1,5-ペンタンジオール(2.62 mL, 25 mmol)を滴
下し、30分間攪拌した。t-ブチルジメチルシリルクロリド(3.77 g, 25 mmol)を
加え、室温で1時間攪拌した。混合物をエーテルと 5% 炭酸カリウム水溶液で分
散し、有機層を分離した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4:1→1:1）で精製して
、標題化合物(3/16 g, 58%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.60-3.67 (m, 4H), 1.37-1.65 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.
05 (s, 6H). (2) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ヨードペンタン イミダゾール(1.13 g, 16.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.16 g, 8.24 m
mol)とヨウ素(1.92 g, 7.56 mmol)を、トルエン(40 mL)とアセトニトリル(4 mL)
の混合溶媒に加え、5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンタノール(1.5 g, 6
.87 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝10:1）で精製して、標題化合物(1.55
g, 69%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.61 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.20 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.85 (
tt, 2H, J=7.1, 7.1 Hz), 1.41-1.57 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). (3) 1-(5-t-ブチルジメチルシリルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨードイサチン 4-ブロモ-6-ヨードイサチン(450 mg, 1.32 mmol)と60%水素化ナトリウム(60 m
g, 1.5 mmol)に、5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ヨードペンタン(600 mg,
1.83 mmol)を加えた。混合物を50℃で4時間攪拌し、水と5%硫酸水素カリウム水
溶液を加えた。酢酸エチル/トルエンで抽出し、抽出層を5%硫酸水素カリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝6/1)で精製し、標題化合物(615 mg,
86%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.74 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.
62 (t, 2H, J=6.1 Hz), 1.41-1.75 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). (4) 1-(5-t-ブチルジメチルシリルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒド
ロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(5-t-ブチルジメチルシリルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨードイサチン(5
00 mg, 0.923 mmol)および 2-ナフチルマグネシウムブロマイドを用い、実施例
１と同様にして、標題化合物(463 mg, 75%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.73-7.86 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.
13 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.55 (
t, 2H, J=6.3 Hz), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.35-1.57 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.
01 (s, 6H). (5) 1-(5-ヒドロキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチ
ル)オキシインドール 1-(5-t-ブチルジメチルシリルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(450 mg, 0.67 mmol)の THF(5 mL)溶液に
、1N n-テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF(1 mL, 1 mmol)を加え、室温
で4時間攪拌した。5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0/1)で精製し、標題化合物(349 mg,
94%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.73-7.86 (m, 4H), 7.70 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.44-7.51 (
m, 3H), 7.14 (dd, 1H, J=1.8, 8.7 Hz), 3.61-3.83 (m, 3H), 3.57 (dt, 2H, J
=1.4, 6.3 Hz), 1.38-1.77 (m, 6H). (6) 1-(5-メタンスルホニルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロキシ-
3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(5-ヒドロキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)
オキシインドール(155 mg, 0.279 mmol)とトリエチルアミン(0.06 mL, 0.43 mmo
l)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.025 mL, 0.
323 mmol)を加えた。同温度で5分間攪拌し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)で精製して、標題化合物とジメシル体の混合物
(116 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.75-7.86 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.46-7.50 (
m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.63-3.84
(m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.39-1.50 (m, 2H). (7) 1-(5-ジ-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒド
ロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 粗 1-(5-メタンスルホニルオキシペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロキシ
-3-(2-ナフチル)オキシインドール(85.9 mg)、イミノジカルボン酸 ジ-t-ブチル
(102 mg, 0.469 mmol)、炭酸カリウム(112 mg, 0.81 mmol)と微量のヨウ化カリ
ウムを、2-ブタノン(2.5 mL)に加え、3時間加熱還流した。飽和食塩水を加え、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製して、標題化合物
(101 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.70-7.87 (m, 5H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.12 (dd, 1H, J=
2.0, 8.6 Hz), 3.60-3.82 (m, 2H), 3.53 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.32-1.85 (m, 6
H), 1.48 (s, 18H). (8) 1-(5-ジ-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-シアノ-3-ヒド
ロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(5-ジ-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-ヨード-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(81.5 mg, 0.108 mmol)を用い、実施例５
５と同様にして、標題化合物(438 mg, 61% 2工程)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.75-7.84 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.
09 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 3.85 (s, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.54 (t, 2H
, J=7.3 Hz), 1.34-1.80 (m, 6H), 1.49 (s, 18H). (9) 1-(5-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-カルバモイル-3-
ヒドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール 1-(5-ジ-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-シアノ-3-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(400 mg, 0.612 mmol)の t-ブタノール(1
.5 mL)溶液に、粉末KOH(約 1 g)を、50℃で加えた。反応混合物を同温度で30分
間攪拌し、セライトを用いてろ過した。セライトはTHFで洗浄し、ろ液を濃縮し
た。残渣を水と酢酸エチルで分散し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝2:3→1:4
）で精製して、標題化合物(321 mg, 92%)を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.74-7.87 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.
26 (brs, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 5.81 (brs, 1H), 4.63 (br, 1H
), 3.85 (brs, 1H), 3.68-3.81 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2
H), 1.38-1.54 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). (10) 1-(5-アミノペンチル)-4-ブロモ-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-ナフ
チル)オキシインドール 1-(5-t-ブトキシカルボニルアミノペンチル)-4-ブロモ-6-カルバモイル-3-ヒ
ドロキシ-3-(2-ナフチル)オキシインドール(292 mg, 0.0511 mmol)を、4N HCl/
ジオキサン溶液で室温で2時間処理し、濃縮乾燥することにより標題化合物の塩
酸塩(220 mg, 85%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6: 塩酸塩) δ 8.40 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.92 (m,
9H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.07 (s, 1H), 3.69-3.86
(m, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 1.51-1.74 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 2H).
【０１７１】 実施例５１〜１１１で得られた化合物の構造を、以下に示す。
【化２６】
【０１７２】
【化２７】
【０１７３】
【化２８】
【０１７４】
【化２９】
【０１７５】
【化３０】
【０１７６】
【化３１】
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】 試験例１生物学的活性 本発明化合物は、文献（Smith R. G.ら，Science, 260, 1640(1993)）記載の
方法に従って、ラット脳下垂体細胞からの成長ホルモンのin vitro分泌活性を評
価した。 7週齢雄性Wistar/STラットから摘出した脳下垂体を、HBSS (Hank’s balanced
salt solution)で3回洗浄した後、ハサミを用い、1mm角程度になるように組織
を細切した。組織を15mL丸底遠沈管に移し替え、10mL HBSSで3回洗浄した。脳下
垂体１個あたり0.1mLの酵素液を加え、37℃の水浴中で約20分から30分間、5分間
毎にピペッティングを行い、細胞の分散を行った。得られた細胞分散液は、室温
で1200rpmで2から3分間遠心し、上清を除いた。培養液を加え、細胞分散液は、
再度室温で1200rpmで2から3分間遠心し、上清を除いた。この操作をさらに2回繰
り返した。得られた細胞分散液0.1 mLを、96穴プレートに2×104細胞数/wellに
なるように蒔き込み、37℃、5% CO2で５日間培養した。 培養上清を捨て、アッセイ液(0.1 mL)を添加し、1.5時間培養し、細胞をアッ
セイ液で１回洗浄した。被験化合物液(0.1 mL)を添加し、37℃、5% CO2でインキ
ュベーターで15分間反応させた。上清を回収し、そのＧＨ濃度をRIA (Radio imm
unoassay)法で測定した。溶液は、RIAバッファー(1% BSA、0.1% NaN3、25mM EDT
A / PBS(pH=7.3))で0.05 mLまで希釈した。その希釈溶液と[125I]標識ＧＨ溶液(
0.05 mL、約10,000 cpm)とウサギ由来抗ラットＧＨ血清(1 : 1,000)0.05 mLを、
RIA用96穴プレートの各々に加え、4℃で3日間反応させた。Protein A含有細胞膜
画分を加え、20分間放置後、遠心し上清を取り除いた。沈殿物をRIAバッファー
で洗浄した後、沈殿物中の125I量を測定した。標準ＧＨで標準曲線を作製し、試
料中のＧＨ濃度を算出した。
【０１７９】 被験化合物のEC50値は、下記の計算式による回帰計算から求めた。ここで、X
は被験化合物の濃度であり、Yは測定したＧＨ濃度であり、BはEC50値である。C
は被験化合物を添加しない時の回帰計算されたＧＨ濃度を意味し、A + Cは被験
化合物の濃度を無限大にした場合の回帰計算されたＧＨ濃度を意味する。 Y= AX/( B + X ) + C 使用した培養液の組成は、10% ウマ血清、2.5% ウシ胎児血清、1% 非必須アミ
ノ酸、0.01% ストレプトマイシンとペニシリン(100 IU/mL)を含有するDMEM (Dul
becco’s Modified Eagle’s Medium)である。上記の培養液は、25mM HEPES緩衝
液でpH 7.3に調整したものであり、この液をアッセイ液として使用した。一定量
の被験化合物を、アッセイに使用する最終濃度の1000倍濃度にDMSOに溶解し、そ
の溶液0.001 mLをアッセイ液1 mLに加え、これを被験化合物液として使用した。
Collagenase 400mg、DNase typeＩ1mgとBSA 1gを、HEPES緩衝液 (0.8% NaCl、0.
037% KCl、0.9% グルコース、0.01% ストレプトマイシン、ペニシリン (100 IU/
mL)と0.7mM Na2HPO4を含有する25mM HEPES緩衝液 (pH7.4)) 40 mLおよび10mg/mL
CaCl2 0.226 mLに溶解した。その液を最終量50 mLになるように25 mM HEPES緩
衝液を加え、0.00022 mmのフィルターでろ過滅菌した。これを酵素液として使用
した。 実施例２１、７０、７４および９１の化合物は、上記の測定条件によりＧＨ分
泌活性を測定したところ、EC50値はそれぞれ 4, 5, 0.5および1.2 nMであった。
【０１８０】 試験例２生物学的活性 実施例７４の化合物(10 mg/kg/day x 2)を11週齢 F 344/Nラット(1群６匹)に
９日間経口投与し、各ラットの体重の変化を測定した。蒸留水投与群は13.5 ±
2.3 gの体重増加であったのに対し、薬物投与群は19.5 ± 2.1 g (p < 0.01)の
顕著な体重増加が観測された。
【０１８１】 製剤例錠剤の調製 実施例９１の化合物(10 mg)、乳糖(72.5 mg)、トウモロコシデンプン(30 mg)
およびカルボキシメチルセルロースカルシウム(5 mg)を混合し、ハイドロキシプ
ロピルセルロース(2 mg)水溶液と共に塊状物とし、そしてステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、圧縮成形することで、120 mg錠剤が調製される。
【０１８２】
【産業上の利用性】
本発明によって、成長ホルモン分泌促進剤として有用なオキシインドール誘導
体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を提供することができ
る。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月１８日（２０００．９．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって相互に独立して、
水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換され
てもよいアルキニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリ
ール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ、アルコキ
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいスルファモイル、
置換されてもよいカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノを表す。た
だし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない
。 Ｒ５は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを
表す。 Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。 Ｗ１およびＷ２は、一方が、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)
Ｒ１１を表し、他方が、
【化２】 を表す。 ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。 Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表す。 Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって相互に独立して、水素原子、置換され
てもよいアルキルもしくは置換されてもよいシクロアルキルを表すか、または一
緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環を表す。 Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって相互に独立して、水素原子もしくは置
換されてもよいアルキルを表すか、または一緒になって、隣接する炭素原子と共
に、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を
表す。 Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいシクロ
アルキルを表し、Ｒ９が、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す場合
は、Ｒ８とＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを表してもよい。 Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって相互に独立して、水素原子または
アルキルを表すか、または一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されて
もよい飽和ヘテロ環を表す。ただし、ＧＢ−１,１２５,６７１の次式の化合物は
除く。
【化３３】 （式中、Ｒ’は、水素原子、低級アルキルまたはジ−（低級アルキル）アミノを
表す。Ａ’は、２，３，４または５個の炭素原子の低級アルキレンを表し、少な
くとも２個の炭素原子が結合することによって２個の窒素原子を分離する。Ｒ’ １およびＲ’２は、それぞれ低級アルキルを表すか、一緒になって３−オキソ−
ペンタメチレンまたは４，５，６，７、または８個の炭素原子の低級アルキルを
表し、４または５個の炭素原子は結合する窒素原子と一緒になって環状を形成す
る。Ｒ’３およびＲ’４は、それぞれ水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲンを表す。Ａｒ’は、ベンジルまたは式
【化３４】 を表す。Ｒ’５は、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシまたは塩素原子を
表す。） ］のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上
許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【化３５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって相互に独立して、
水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換され
てもよいアルキニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリ
ール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ、アルコキ
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいスルファモイル、
置換されてもよいカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノを表す。た
だし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない
。 Ｒ５は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを
表す。 Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。 Ｗ１およびＷ２は、一方が、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)
Ｒ１１を表し、他方が、
【化３６】 を表す。 ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。 Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表す。 Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって相互に独立して、水素原子、置換され
てもよいアルキルもしくは置換されてもよいシクロアルキルを表すか、または一
緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環を表す。
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって相互に独立して、水素原子もしくは置 換されてもよいアルキルを表すか、または一緒になって、隣接する炭素原子と共
に、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を
表す。 Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいシクロ
アルキルを表し、Ｒ９が、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す場合
は、Ｒ８とＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを表してもよい。 Ｒ
１０およびＲ１１は、同一または異なって相互に独立して、水素原子または
アルキルを表すか、または一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されて
もよい飽和ヘテロ環を表す。］ のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
塩からなる医薬であり、成長ホルモン分泌促進剤である医薬。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 407/04 Ｃ０７Ｄ 407/04 409/04 409/04 413/10 413/10 417/04 417/04 // Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4178 31/4178 31/422 31/422 31/428 31/428 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 31/5377 31/5377 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 植木 靖之 兵庫県三田市武庫が丘５丁目１−Ｊ−406 (72)発明者 熊谷 和夫 兵庫県三田市けやき台３丁目53−６ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB06 CC12 CC23 CC52 CC62 CC76 CC94 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 BC28 BC38 BC69 BC73 BC84 GA07 MA01 MA04 NA14 ZC04 4C204 BB01 CB03 DB07 DB30 DB31 EB10 FB16 GB11 GB24

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって相互に独立して、
    水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換され
    てもよいアルキニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリ
    ール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されてもよいアミノ、アルコキ
    シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいスルファモイル、
    置換されてもよいカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
    ルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノを表す。た
    だし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない
    。 Ｒ５は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを
    表す。 Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す。 Ｗ１およびＷ２は、一方が、水素原子、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ(Ｒ１０)
    Ｒ１１を表し、他方が、 【化２】 を表す。 ｎは、１、２または３を表し、ｍは、０、１、２または３を表す。 Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表す。 Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって相互に独立して、水素原子、置換され
    てもよいアルキルもしくは置換されてもよいシクロアルキルを表すか、または一
    緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環を表す。 Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって相互に独立して、水素原子もしくは置
    換されてもよいアルキルを表すか、または一緒になって、隣接する炭素原子と共
    に、置換されてもよいシクロアルカンもしくは置換されてもよい飽和ヘテロ環を
    表す。 Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいシクロ
    アルキルを表し、Ｒ９が、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す場合
    は、Ｒ８とＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを表してもよい。 Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって相互に独立して、水素原子または
    アルキルを表すか、または一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されて
    もよい飽和ヘテロ環を表す。］ のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、ハロ
    ゲン置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよ
    いアルキニル、置換されてもよいカルバモイル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
    ルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニルまたはアルキルスル
    ホニルである（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子
    になることはない。）請求項１記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、トリ
    フルオロメチル、カルバモイル、ハロゲン、４−カルバモイル−１−ブチニル、
    ４−アルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアルキルカルバモイル−１−
    ブチニル、４−モルホリノカルボニル−１−ブチニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ２) ｋ −Ｑ（ｋは１または２を表し、Ｑは水酸基、アルキルスルホニル、アルカノイ
    ルアミノ、アルキルウレイド、２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは２−オ
    キソ−１，３−オキサゾリン−３−イルを表す。）である（ただし、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３およびＲ４のすべてが同時に水素原子になることはない。）請求項１記載
    のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される
    塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ２およびＲ４が共に水素原子である請求項３記載のオキシ
    インドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ２およびＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１がトリフルオロ
    メチル、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ３が、カルバモイル、ハロゲン、４
    −カルバモイル−１−ブチニル、４−アルキルカルバモイル−１−ブチニル、４
    −ジアルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−モルホリノカルボニル−１−ブ
    チニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ２)ｋ−Ｑ（ｋおよびＱは請求項３における意義と
    同義である。）である請求項１記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ２およびＲ４が共に水素原子であり、Ｒ１がトリフルオロ
    メチル、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ３がカルバモイルである請求項１記
    載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容され
    る塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ５が、置換されてもよいフェニルまたは置換されてもよい
    ２−ナフチルである請求項１〜６のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そ
    のプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ５が、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換
    されてもよいフェニル、またはハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置
    換されてもよい２−ナフチルである請求項１〜６のいずれか記載のオキシインド
    ール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換されてもよいアルキルも
    しくは置換されてもよいシクロアルキルであるか、または一緒になって、隣接す
    る窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環である請求項１〜８のいずれ
    か記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容
    される塩。
  10. 【請求項１０】 Ｗ１およびＷ２の、一方が、水素原子または−ＣＯＮＨＲ １０ であり、他方が、 【化３】 である請求項１〜９のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１における意義と同
    義である。）
  11. 【請求項１１】 Ｗ１およびＷ２の、一方が、水素原子であり、他方が、 【化４】 である請求項１〜９のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｐは、２〜７の整数を表す。Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、置換されても
    よいアルキルを表す。）
  12. 【請求項１２】 （１）Ｗ１が、水素原子であり、Ｗ２が、 【化５】 であるか、または （２）Ｗ２が、水素原子であり、Ｗ１が、 【化６】 である請求項１〜９のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッ
    グまたはそれらの薬学上許容される塩。 （ｐ１は、２〜７の整数を表す。ｐ２は、３〜７の整数を表す。Ｒ１２およびＲ １３ は、独立して、置換されてもよいアルキルを表す。）
  13. 【請求項１３】 Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、メチルまたはエチルで
    ある請求項１１または１２記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグま
    たはそれらの薬学上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ３位の立体配置が(+)-1-(2-ジエチルアミノエチル)-4-ト
    リフルオロメチル-6-カルバモイル-3-ヒドロキシ-3-(2-クロロフェニル)オキシ
    インドールと等価である上述の請求項のいずれか記載のオキシインドール誘導体
    の光学異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 上述の請求項のいずれか記載のオキシインドール誘導体、
    そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩、および薬学上許容される
    担体または希釈剤を含有する医薬。
  16. 【請求項１６】 成長ホルモン分泌促進剤である請求項１５記載の医薬。
  17. 【請求項１７】 治療のために使用される請求項１〜１４のいずれか記載の
    オキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩
    。
  18. 【請求項１８】 成長ホルモン分泌促進剤を製造するための、請求項１〜１
    ４のいずれか記載のオキシインドール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの
    薬学上許容される塩の使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１４のいずれか記載のオキシインドール誘導体
    、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を、それを必要とするヒ
    トまたは非ヒト哺乳動物に投与することからなる成長ホルモンの分泌方法。
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