CN101005836A - 新的吲唑甲酰胺以及它们的用途 - Google Patents

新的吲唑甲酰胺以及它们的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101005836A
CN101005836A CNA200580028413XA CN200580028413A CN101005836A CN 101005836 A CN101005836 A CN 101005836A CN A200580028413X A CNA200580028413X A CN A200580028413XA CN 200580028413 A CN200580028413 A CN 200580028413A CN 101005836 A CN101005836 A CN 101005836A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional
replaces
alkyl
phenyl
indazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580028413XA
Other languages
English (en)
Inventor
杰弗里·K·克恩斯
克里斯廷·爱德华兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN101005836A publication Critical patent/CN101005836A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及新的吲唑甲酰胺衍生物。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和Z如下面所定义，及其药学上可接受的盐。本发明的化合物是IKK2的抑制剂，并且可以用于治疗与不合适的IKK2(亦称IKKβ)活性有关的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明更进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制IKK2活性以及治疗有关疾病的方法。

Description

新的吲唑甲酰胺以及它们的用途
发明领域
本发明涉及某些吲唑甲酰胺化合物，其是激酶活性的抑制剂。更具体地说，所述的化合物是IKK2抑制剂。这些化合物用于治疗与不合适的IKK2(亦称IKKβ)活性有关的疾病，特别是用于治疗和预防由IKK2机理介导的疾病包括炎性疾病和组织修复疾病。这些疾病包括类风湿性关节炎、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。
发明背景
酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，约有500种不同的已知的蛋白激酶。然而，因为3-4％的人基因组是蛋白激酶形成的密码，因而在人体中可能有成千上万的不同的和分离的激酶。通过将ATP-Mg2+络合物的-磷酸酯转移至所述的氨基酸侧链，蛋白激酶在各种蛋白中用来催化氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内大多数信号的处理，通过蛋白中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆性磷酸化，由此支配细胞功能、生长、分化和破坏(编程性细胞死亡)。研究表明，蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节者，所述的细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动性和细胞分裂。若干致癌基因同样表明编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成中起一定的作用。这些过程是被高度调节的，经常通过络合物互相结合途径，其中每种激酶本身被一个或多个激酶所调节。因此，异常的或不合适的蛋白激酶活性可能促进与这些异常的激酶活性有关的疾病状态的上升。由于它们的生理学关联性、种类和普遍存在，蛋白激酶在生物化学和医学研究中已经成为最重要的并且广泛研究的一种酶家族。
基于它们磷酸化的氨基酸残基，酶的蛋白激酶家族典型地分为两种主要的亚家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)，包括环状AMP-和环状GMP-依赖性蛋白激酶，钙和磷脂依赖性蛋白激酶，钙-和钙调蛋白-依赖性蛋白激酶，酪蛋白激酶，细胞分裂周期蛋白激酶等等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分有关，可能借助于锚定蛋白。在大量病状如类风湿性关节炎、牛皮癣、脓毒性休克、骨失去、许多癌症以及其它增殖性疾病中，已经涉及到或怀疑与异常的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性有关。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶及其它们的信号转导途径在一定程度上是药物设计的重要靶标。所述的酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。酪氨酸激酶在细胞调节中同样起着非常重要的作用。这些激酶包括若干分子如生长因子和激素的受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体等等。研究表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，它们的受体区域位于细胞外并且它们的激酶区域在细胞内。对酪氨酸激酶调节剂的识别同样做了许多工作。
核因子κB(NF-κB)属于一族密切相关的二聚转录因子络合物，其由多肽的Rel/NF-κB族的各种组合组成。该家族由五种单独的哺乳动物基因产物组成，RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p49/p100)、c-Rel和RelB，它们所有都可以构成异源或同源二聚体。这些蛋白共享一种高度同源的300个氨基酸“Rel同源域”，其含有DNA结合域和二聚体化功能域。在Rel同源域的C-末端是核易位(translocation)序列，其在将NF-κB从细胞质运送到细胞核中是重要的。此外，p65和cRel在它们的C-末端具有有效的激活区。
NF-кB的活性通过它与蛋白的抑制剂IкB族的一个成员相互作用来进行调节。这种相互作用有效地阻断NF-кB蛋白上的核定位序列，由此阻止二聚体迁移至该核。各式各样的刺激通过很可能是多重信号转导途径激活NF-кB。包括的是细菌产物(LPS)，一些病毒(HIV-1、HTLV-1)，炎性细胞因子(TNFα、IL-1)，环境应激和氧化应激和DNA损伤剂。然而，与所有刺激相同的是IκB的磷酸化和随后的降解。IκB在两个N-末端丝氨酸上由最近识别的IкB激酶(IKK-α和IKK-β)被磷酸化。IKK-β亦称为IKK2。定位诱变研究表明，这些磷酸化作用对随后的NF-κB的激活是关键的，因为一旦被磷酸化，该蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径标记降解。没有IκB，该活性NF-кB络合物能够转移至核，在那里它们以选择性方式与优选的基因-特异性增强子序列结合。由NF-κB调节的基因包括大量细胞因子和趋化因子，细胞粘附分子，急性期蛋白质，免疫调节蛋白，类花生酸代谢酶和抗细胞凋亡基因。
现已公知，NF-κB在大量促炎介质的可调型表达中起关键性作用，该促炎介质包括细胞因子例如TNF、IL-1β、IL-6和IL-8，细胞粘附分子，例如ICAM和VCAM，以及可诱导的氧化氮合酶(iNOS)。这些介质已知在炎症部位的白细胞募集中起一定的作用，并且在iNOS的情况中，在一些炎症性疾病和自身免疫性疾病中可导致器官破坏。
此外，NF-κB在炎症中的重要性通过气道炎症(包括哮喘)的研究加强，其中NF-κB已被证明被激活。这种激活可能潜在地增加细胞因子产生和这些疾病的白细胞浸润特征。此外，已知吸入性甾体减少气道高反应性并抑制哮喘性气道中的炎症应答。根据最新关于NF-κB的糖皮质激素抑制的发现，人们可能推测，这些作用通过抑制NF-κB进行调节。
其它关于NF-κB在炎症中作用的证据来自对类风湿性滑膜的研究。虽然NF-κB通常以非活性细胞质络合物的形式存在，最新的免疫组织化学研究表明，NF-κB存在于核中，并因此是活性的，在包含类风湿性滑膜的细胞中。此外，NF-κB在人滑膜细胞中随用TNF-α或IL-1β刺激被证明是被激活的。这种分布可能是细胞因子增加和这种组织的类花生酸产生特征的潜在机理。参见Roshak，A.K.，等，J.Biol.Chem.，271，31496-31501(1996)。IKK-β的表达已经显示在类风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，并且基因转移研究已经证实，IKK-β在这些细胞中的刺激性炎症介质产生中的重要作用。参见Aupperele等.J.Immunology 1999.163：427-433和Aupperle等.J.Immunology2001；166：2705-11。新近，野生型IKK-β腺病毒构造的关节内给药造成大鼠爪肿胀，而显性-负相IKKβ抑制的佐剂的关节内给药诱发大鼠关节炎。参见Tak等.Arthritis and Rheumatism 2001，44：1897-1907。
NF-κB/Rel和IκB蛋白在致瘤性转化和转移中也可能起关键性作用。家族成员与体外和体内细胞转化有关，这是由于过度表达、基因扩增、基因重排或易位的结果。此外，在20-25％的某些人淋巴瘤中可以看见编码这些蛋白的基因的重排和/或扩增。此外，NF-κB被致癌ras激活，在人肿瘤中的最常见缺陷和NF-κB激活的阻断抑制ras介导的细胞转化。此外，现已报道，NF-κB在调节细胞凋亡中的作用增强了这种转录因子在调节肿瘤细胞增殖中的作用。TNF、电离辐射和DNA损伤剂都表明激活NF-κB，其反过来导致若干抗细胞凋亡蛋白的正调节表达。相反，现已表明，在一些肿瘤细胞类型中，NF-κB的抑制增加了被这些试剂杀死的细胞凋亡。因为这可能代表肿瘤细胞抗化疗的一种主要机理，NF-κB激活的抑制剂可用作单一试剂或辅助治疗的化疗剂。最新报道表明，NF-κB作为骨骼细胞分化抑制剂以及细胞因子诱导的肌肉萎缩的调节剂(Guttridge等Science；2000；289：2363-2365.)进一步支持了NF-κB抑制剂作为新的癌症治疗的潜能。
一些NF-κB抑制剂描述在C.Wahl等.J.Clin.Invest.101(5)，1163-1174(1998)，R.W.Sullivan等.J.Med.Chem.41，413-419(1998)，J.W.Pierce等.J.Biol.Chem.272，21096-21103(1997)中。
海洋天然产物hymenialdisine已知抑制NF-κB。Roshak，A.，等，JPET，283，955-961(1997).Breton，J.J和Chabot-Fletcher，M.C.，JPET，282，459-466(1997)。
此外，关于IKK2的氨基噻吩抑制剂的专利申请已经提交，参见Callahan等WO 2002030353；Baxter等WO 2001058890，Faull等WO 2003010158；Griffiths等WO2003010163；Fancelli等WO 200198290；IKK2的咪唑抑制剂，参见Callahan等WO 200230423；IKK2的苯胺基苯基嘧啶抑制剂，参见Kois等WO 2002046171；IKK2的β-咔啉抑制剂，参见Ritzeler等WO 2001068648，Ritzeler等EP 1134221；Nielsch等DE 19807993；Ritzeler等EP 1209158；IKK2的吲哚抑制剂，参见Ritzeler等WO 2001030774；IKK2的苯并咪唑抑制剂，参见Ritzeler等DE 19928424；Ritzeler等WO 2001000610；Ritzeler等WO2004022553；IKK2的氨基吡啶抑制剂，参见Lowinger等，WO 2002024679；Murata等，WO 2002024693；Murata等，WO 2002044153；IKK2的吡唑并喹唑啉抑制剂，参见Beaulieu等，WO 2002028860；Burke等，WO 2002060386，Burke等US 20030022898；IKK2的喹啉抑制剂，Browner等，WO2002041843，Browner等，US 20020161004和IKK2的吡啶基氰基胍抑制剂，参见Bjorkling等，WO 2002094813，Binderup等，WO 2002094322和Madsen等，WO200294265。IKK2的吡唑抑制剂，参见Lennon等，WO 2003095430，Geng等，WO 2003027075，Xu等，WO 2003070706，Bermanis等，WO 2003024935。天然产物十字孢碱、槲皮素、K252a和K252b已经表明是IKK2抑制剂，参见Peet，G W.和Li，J.J.Biol.Chem.，274，32655-32661(1999)和Wisniewski，D.，等，Analytical Biochem.274，220-228(1999)。IKK2的合成抑制剂也已经描述了，参见Burke等.J.Biol.Chem.，278，1450-1456(2003)，Baxter等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，2817-2822(2004)和Murata等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，913-198(2003)已经描述了IKK2抑制剂。
因此，试图制备抑制IKK2活性的化合物，许多这些化合物已经在本领域中公开了。然而，考虑到由IKK2介导的病理性反应的数目，还需要IKK2抑制剂，其可以被用于治疗各种病症。
发明概述
本发明涉及新的吲唑甲酰胺衍生物。具体地说，本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20058002841300101
其中R1和Z如下面所定义。
本发明的化合物是IKK2抑制剂，并且可用于治疗与不合适的IKK2(亦称IKKβ)活性有关的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明更进一步涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物抑制IKK2活性以及治疗相关疾病的方法。
发明的详细说明
在描述本发明的过程中，化学元素根据元素周期表识别。在此使用的缩写和符号是化学和生物学领域中的熟练技术人员通常所使用的这些缩写和符号。具体地说，在实施例和整个说明书中可使用下列缩写：
g(克)；        mg(毫克)；
L(升)；        mL(毫升)；
μL(微升)；    psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔)；      mM(毫摩尔)；
i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；
MHz(兆赫)；    mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)； rt(室温)；
min(分钟)；    h(小时)；
mp(熔点)；     TLC(薄层色谱法)；
Tr(保留时间)； RP(反相)；
MeOH(甲醇)；                     i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)；                    TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟醋酐)；                 THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲亚砜)；                 AcOEt(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；         DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)；                  DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)；    CDI(1，1-羰基二咪唑)；
IBCF(氯甲酸异丁酯)；             HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；         HOBT(1-羟基苯并三唑)；
mCPBA(间-氯过苯甲酸)；
EDC(1-[3-二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔丁氧基羰基)；              FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；          CBZ(苄氧基羰基)；
Ac(乙酰基)；                     atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；   TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；         TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；         BSA(牛血清白蛋白)
ATP(三磷酸腺苷)；                HRP(辣根过氧化物酶)；
DMEM(Dulbecco’s改进的Eagle培养基)；
HPLC(高压液相色谱)；
BOP(双(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯)；
TBAF(四正丁基氟化铵)；
HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)；
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)；
DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；
fHNO3(发烟HNO3)；和
EDTA(乙二胺四乙酸)。
TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙二胺)
NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)
DIPEA(二异丙基乙胺)
dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)
NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)
所有引用醚的地方都是指乙醚，盐水是指饱和NaCl水溶液。
术语和定义
″烷基″是指具有指定成员原子数目的饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个成员原子的烷基。烷基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
″亚烷基″是指具有指定成员原子数目的饱和二价烃链。例如，C1-C6亚烷基是指具有1-6个成员原子的亚烷基。亚烷基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。亚烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链亚烷基具有一个、两个或三个支链。亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基(亚正丙基和异亚丙基)、亚丁基(亚正丁基、异亚丁基和亚叔丁基)、亚戊基(亚正戊基、异亚戊基和亚新戊基)和亚己基。
″链烯基″是指具有指定成员原子数目并且在链中具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烃链。例如，C2-C6链烯基是指具有2-6个成员原子的链烯基。在某些实施方案中，链烯基在链中具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中，链烯基在链中具有不止一个碳-碳双键。链烯基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。链烯基可以是直链的或支链的。代表性的支链链烯基具有一个、两个或三个支链。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
″亚烯基″是指具有指定成员原子数目并且在链中具有一个或多个碳-碳双键的不饱和二价烃链。例如，C2-C6亚烯基是指具有2-6个成员原子的亚烯基。在某些实施方案中，亚烯基在链中具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中，亚烯基在链中具有不止一个碳-碳双键。亚烯基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。亚烯基可以是直链的或支链的。代表性的支链亚烯基具有一个、两个或三个支链。亚烯基包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。
″亚炔基″是指具有指定成员原子数目并且在链中具有一个或多个碳-碳三键的不饱和二价烃链。例如，C2-C6亚炔基是指具有2-6个成员原子的亚炔基。在某些实施方案中，亚炔基在链中具有一个碳-碳三键。在其它实施方案中，亚炔基在链中具有不止一个碳-碳三键。为了清楚起见，在链中具有一个或多个碳-碳三键和在链中具有一个或多个碳-碳双键的不饱和二价烃链是亚炔基。亚炔基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。亚炔基可以是直链的或支链的。代表性的支链亚炔基具有一个、两个或三个支链。亚炔基包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。
″芳基″是指芳香族烃环。芳基是单环体系或双环体系。单环芳环是指苯基。双环芳环是指萘基以及其中苯基与具有5、6或7个成员原子的环烷基或环烯基环稠合的环。芳基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。
″环烷基″是指具有指定成员原子数目的饱和烃环。环烷基是单环体系。例如，C3-C6环烷基是指具有3-6个成员原子的环烷基。环烷基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
″环烯基″是指具有指定成员原子数目并且在环中具有碳-碳双键的不饱和烃环。例如，C3-C6环烯基是指具有3-6个成员原子的环烯基。在某些实施方案中，环烯基在环内具有一个碳-碳双键。在其它实施方案中，环烯基在环中具有不止一个碳-碳双键。但是，环烯基环不是芳香性的。环烯基是单环体系。环烯基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
″对映异构体富集的″是指对映异构体过量大于0的产物。例如，对映异构体富集的是指对映异构体过量大于50％ee，大于75％ee以及大于90％ee的产物。
″对映异构体过量″或″ee″是一种对映异构体相对于另一种对映异构体的过量，以百分比表示。因此，由于两种对映异构体在外消旋混合物中以等量存在，因此，外消旋混合物的对映异构体过量为0(0％ee)。然而，如果将一种对映异构体富集使得它占产物的95％，那么所述的对映异构体过量将为90％ee(富集对映异构体的数量，95％，减去另一种对映异构体的数量，5％)。
″对映异构体纯的″是指对映异构体过量为99％ee或更大的产物。
″半衰期″(或″半衰变周期″)是指在体外或体内一半数量的物质转化为另一种化学上不同的物质所需的时间。
″卤代″是指选自氟、氯、溴或碘的卤代基团。
″卤代烷基″是指烷基，其中烷基中的至少一个氢原子用卤素代替。卤代烷基包括三氟甲基。
″杂芳基″是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的芳环。含有不止一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。杂芳基是单环体系或稠合、螺环或桥连双环体系。单环杂芳基环具有5或6个成员原子。双环杂芳基环具有7-11个成员原子。双环杂芳基环包括那些环，其中苯基和单环杂环烷基环连接形成稠合、螺环或桥连双环体系，以及那些环其中单环杂芳基环和单环环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基环连接形成稠合、螺环或桥连双环体系。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃并吡啶基和萘啶基。
″杂原子″是指氮、硫或氧原子。
″杂环烷基″是指在环中含有1-4个杂原子作为成员原子的饱和或不饱和环。但是，杂环烷基环不是芳香性的。含有不止一个杂原子的杂环烷基可以含有不同的杂原子。杂环烷基可以任选被如在此所定义的一个或多个取代基取代。杂环烷基是具有4-7个成员原子的单环体系。在某些实施方案中，杂环烷基是饱和的。在其它实施方案中，杂环烷基是不饱和的但不是芳香性的。杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，3-二氧戊环基、1，3-二烷基、1，4-二烷基、1，3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1，3-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、1，3-二噻烷基(dithianyl)和氮杂环丁烷基。
″成员原子″是指构成链或环的一个或多个原子。如果在链和环中存在不止一个成员原子，那么在该链或环中每个成员原子与相邻的成员原子共价结合。在链或环上构成取代基的原子不是链或环中的成员原子。
″任选取代的″表示基团，例如烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，可以是未取代的或被一个或多个如在此所定义的取代基取代。″取代″是指基团，其中连接于成员原子的氢原子被基团代替。应当理解，术语″取代″包括隐含的规定，即这种取代遵照取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代生成一种稳定化合物(即不会例如通过重排、环化或消除自发地发生转化的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可以被不止一个取代基取代，只要这种取代符合该原子的允许化合价。对于每个取代的或任选取代的基团，合适的取代基在此所定义。
″药学上可接受的″是指那些化合物、物质、组合物和剂型，其在健康医学判断的范围内，适合与人体和动物体组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性或其它问题或并发症，具有相称的合理受益/风险比。
化合物
本发明涉及式I的化合物：
其中：
Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、CN、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、SO2NRaRb、SO2NRxRy、ORc、N(Rb)C(O)NRaRb、N(Rb)C(O)NRxRy、N(Rb)C(O)ORd，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：NRaRb、C3-C6环烷基、ORc、苯基和任选被一个或两个C1-C6烷基取代的杂环烷基；
R1是H、卤素或-WX；
W是化学键或C1-C6亚烷基；
X是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C4-C7环烷基、任选取代的C5-C7环烯基、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Re、N(Rb)C(O)ORd、N(Rb)C(O)NRaRb或N(Rb)C(O)NRxRy，
其中所述的芳基、杂芳基、杂环烷基、C4-C7环烷基和C5-C7环烯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、ORc、C(O)Rg、C(O)ORf、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、SO2Re和杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个苯基取代；
每个Ra独立地选自：H、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、ORc、C1-C6卤代烷基、苯基和杂芳基；以及其中所述的苯基、杂芳基、C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、ORc、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自：H和任选取代的C1-C3烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个ORc基团取代；
每个Rc独立地选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：C3-C6环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基；以及其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和OH；以及其中所述的C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个C1-C3烷基取代；
每个Rd独立地是任选取代的C1-C3烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：C3-C6环烷基；任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
每个Re独立地选自：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C5-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基任选被一个取代基取代，所述的取代基选自：ORc、三氟甲基、苯基、杂芳基、任选被ORc或杂环烷基取代的杂环烷基、以及NRaRb；其中所述的苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、N(Rb)C(O)Ra和ORh；以及其中所述的C5-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、任选被ORc取代的C1-C6烷基、以及C3-C6环烷基；
每个Rf独立地选自：H和任选取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：C3-C6环烷基；任选被一个或多个选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的苯基；和任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
每个Rg独立地选自：任选取代的C1-C3烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素和C1-6卤代烷基；以及其中所述的苯基、杂芳基、C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Rh独立地选自：H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
Rx和Ry与它们相连的氮原子一起形成具有5-7个成员原子的环，其中所述的环任选含有一个其它杂原子作为成员原子，所述的环是饱和或不饱和的但不是芳香族的，并且所述的环任选被一个或两个C1-C3烷基取代基取代。
除非另有说明，式I或其子式中的任何官能团或取代基在任何一次出现时的含义与在任何其它情况出现时的任何其它官能团或取代基的含义是独立的。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此，其可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或其混合物的形式存在。手性中心如手性碳原子还可以存在于取代基如烷基中。当手性中心的立体化学存在于式I或在此所示的任何化学结构中时，虽然没有特定指出，但是所述的结构应该包括任何立体异构体以及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或对映体纯的各个立体异构体的形式使用。
含有一个或多个不对称中心的式I化合物的各个立体异构体可以通过本领域熟练技术人员已知的方法拆分。例如，这种拆分可以如下进行(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体专一性试剂选择性反应，例如通过酶氧化或还原反应；或(3)通过在手性环境下的气-液色谱或液相色谱，例如，在手性载体如二氧化硅上与结合的手性配体或在手性溶剂存在下。本领域熟练技术人员将会理解，当所需的立体异构体通过如上所述的分离方法之一转化为另一种化学个体时，需要另外的步骤以释放所需的形式。或者，特定的立体异构体可以通过使用旋光的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
式I化合物还可以含有双键或其它几何不对称中心。当式I或在此所示的任何化学结构存在几何不对称的立体化学中心时，虽然没有特定指出，但是所述的结构应该包括所述的反式(E)几何异构体，所述的顺式(Z)几何异构体以及其所有的混合物。同样，所有互变异构形式也将包括在式I内，不管这些互变异构体以平衡形式存在还是以一种形式占主要的形式存在。
本领域熟练技术人员将会理解，可以制得式I化合物的药学上可接受的盐。的确，在本发明的某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐可优选是各自的游离碱或游离酸，因为这些盐给予分子更大的稳定性或溶解度，由此有助于配制到剂型中。因此，本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的盐。
在此所使用的术语″药学上可接受的盐″是指保留主题化合物所需生物学活性并且表现出极低不希望毒理学作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和提纯期间在原位(in situ)制备，或通过使提纯后的以其游离酸或游离碱形式存在的化合物单独地与合适的碱或酸分别反应进行制备。
在某些实施方案中，式I化合物可以含有酸性官能团。合适的药学上可接受的盐包括这些酸性官能团的盐。代表性的盐包括药学上可接受的金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯、仲和叔胺包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在某些实施方案中，式I化合物可以含有碱性官能团，并因此可通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸类和药学上可接受的有机酸类。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)和萘-2-磺酸盐。
在此所使用的术语″化合物″和″本发明的化合物″是指式I化合物及其药学上可接受的盐。本发明中还出现术语″化合物″和″本发明化合物″并且是指式I化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以固体或液体的形式存在。在固态中，本发明的化合物可以以晶体或非晶体的形式存在，或以它们的混合物的形式存在。对于以晶体形式存在的本发明的化合物，本领域熟练技术人员将会理解，可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶期间溶剂分子混入到晶格中。溶剂合物可以包括非水溶剂如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包括水作为混入到晶格中的溶剂。其中水是混入到晶格中的溶剂的溶剂合物被典型地称为″水合物″。水合物包括化学计量的水合物和含有可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
本领域熟练技术人员将会进一步理解到，本发明以晶体形式存在的某些化合物，包括其各种溶剂合物，可以表现出多晶型现象(即出现不同晶体结构的性能)。这些不同的晶体形式典型地被称为″多晶型物″。本发明包括所有这些多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在晶体固态的堆积、几何排列以及其它所述性能方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性能。多晶型物典型地表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可以被用来进行鉴定。本领域熟练技术人员将会理解，不同的多晶型物例如可以通过改变或调节在制备化合物中所使用的反应条件或试剂进行制备。例如，改变温度、压力或溶剂可以产生多晶型物。此外，在某些条件下，一种多晶型物可以自发地转变成另一种多晶型物。
代表性的实施方案
如上所定义，Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，Z是任选取代的苯基。在一个实施方案中，Z是未取代的苯基。在另一个实施方案中，Z是被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、ORc、NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基和任选取代的杂环烷基。在还有另一个实施方案中，Z是被卤代、二卤代、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、ORc或任选取代的C1-C6烷基取代的苯基。在一个实施方案中，其中Z是被任选取代的C1-C6烷基取代的苯基，所述的C1-C6烷基被ORc、NRaRb或杂环烷基取代。在另一个实施方案中，其中Z是被任选取代的C1-C6烷基取代的苯基，所述的C1-C6烷基被ORc或NRaRb取代。
在另一个实施方案中，Z是任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，Z是未取代的杂芳基。在其另一个实施方案中，Z是单环杂芳基。在其还有另一个实施方案中，Z是任选被C1-C6烷基取代的吡唑基、噻吩基或嘧啶基，其中所述的C1-C6烷基任选被ORc、NRaRb或杂环烷基取代。在其还有另一个实施方案中，Z是未取代的吡唑基、噻吩基或嘧啶基。
如上所定义，R1是H、卤素或-WX。在一个实施方案中，R1是-WX。
如上所定义，-WX是化学键或C1-C6亚烷基。在一个实施方案中，R1是-WX以及W是化学键。
如上所定义，X是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C4-C7环烷基、任选取代的C5-C7环烯基、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Re、N(Rb)C(O)ORd、N(Rb)C(O)NRaRb或N(Rb)C(O)NRxRy。
在一个实施方案中，X是任选取代的杂环烷基。在其另一个实施方案中，X是任选取代的哌啶基。在一个实施方案中，X是未取代的哌啶基。在另一个实施方案中，X是被C(O)Rg、C(O)ORf或SO2Re取代的哌啶基。
在一个实施方案中，其中X是被C(O)Rg取代的哌啶基，Rg是任选取代的C1-C3烷基或任选取代的苯基。在其另一个实施方案中，Rg是未取代的C1-C3烷基或未取代的苯基。在其还有另一个实施方案中，其中Rg是未取代的C1-C3烷基，Rg是甲基。
在一个实施方案中，其中X是被C(O)ORf取代的哌啶基，Rf是任选取代的C1-C4烷基。在其另一个实施方案中，Rf是叔丁基。
在一个实施方案中，其中X是被SO2Re取代的哌啶基，Re是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，Re是未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，Re是被NRaRb或杂环烷基取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，Re是未取代的苯基。在另一个实施方案中，Re是被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤代、CN、N(Rb)C(O)Ra和ORh。在一个实施方案中，Re是未取代的杂芳基。在其另一个实施方案中，Re是噻吩基。在其另一个实施方案中，Re是未取代的咪唑基。在其还有另一个实施方案中，Re是被C1-C6烷基取代的咪唑基。
在另一个实施方案中，其中X是被SO2Re取代的哌啶基，Re是任选取代的C1-C3烷基。在一个实施方案中，Re是未取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Re是被NRaRb取代的C1-C3烷基。在其另一个实施方案中，Ra是H、任选取代的C1-C3烷基或任选取代的C3-C7环烷基。在其还有另一个实施方案中，Ra是H、未取代的C1-C3烷基或未取代的C3-C7环烷基。在其还有另一个实施方案中，Ra是被一个或多个ORc基团取代的C1-C3烷基或被一个或多个ORc基团取代的C3-C7环烷基。在另一个实施方案中，Re是被杂环烷基取代的C1-C3烷基，所述的杂环烷基任选被ORc或杂环烷基取代。在其另一个实施方案中，杂环烷基是任选被ORc或杂环烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在其还有另一个实施方案中，杂环烷基是任选被OH或哌啶基(piperadinyl)取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
本发明化合物的具体实例包括以下：
4-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-苯基-3-[1-(苯基羰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲引唑-7-甲酰胺；
3-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-苯基-3-[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(2-氨基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-[4-(羟甲基)苯基]-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-[3-(羟甲基)苯基]-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[2-(环戊基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(二乙基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(环戊基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(1，4′-联哌啶-1′-基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(4-羟基-1-哌啶基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-苯基-3-[1-(2-噻吩基磺酰基)-4-哌啶基]-1 H-吲唑-7-甲酰胺；
5-苯基-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(环丁基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-苯基-3-(1-{[3-(1-哌嗪基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-({3-[3-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-(1-{[3-(环戊基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-({3-[(4-羟基环己基)氨基]丙基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-{1-[(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺；
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺；
5-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺，和
5-[(甲基氨基)甲基]-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺。
化合物制备
本发明的化合物使用常规有机合成制备。合适的合成路线描述在下面的一般反应方案中：
方案1
Figure A20058002841300251
条件：a)N，O-二甲基羟基胺，HATU，DMF b)LDA，THF，-78℃，c)水合肼，EtOH，回流d)Pd(dppf)Cl2，ZYB(OR)2，Cs2CO3，1，4-二烷；e)NaOH，EtOH，80-100℃。
方案1表示制备式(I)化合物的一般方案，其中R1是-WX，除其中W是化学键以及X是芳基、杂芳基、杂环烷基、C4-C7环烷基和C5-C7环烯基之外。制备式(I)化合物的一般反应方案，其中W是化学键和X是N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Re、N(Rb)C(O)ORd、N(Rb)C(O)NRaRb或N(Rb)C(O)NRxRy在下面的方案3中描述。在方案1中，除非另有定义，Y和Z如上所定义。所述的起始物料羧酸1是市场上可买到的或由市场上可买到的起始物料使用本领域熟练技术人员已知的方法制备。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，反应条件和/或试剂方面可能有某些改变。
羧酸1，在HATU存在下通过与N，O-二甲基羟基胺偶联，转化为Weinreb酰胺2。随后，通过用LDA锂化5-溴-2-氟苄腈，接着与Weinreb酰胺2反应，可以转化为中间体4。中间体4在回流乙醇中与水合肼反应形成腙，并成环以制备吲唑中间体5。使用合适的催化剂和偶合体，通过过渡金属介导的偶合反应，可以连接上取代基YZ。作为这种转化的一个例子，对于方案1条件″d″中的情况，使用硼酸酯或酸，在Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3存在下在1，4-二烷中，可以完成Suzuki交叉偶合反应。通过与氢氧化钠在乙醇中反应，所述的腈可以进一步转化为伯甲酰胺6。在WX和/或YZ含有合适的保护基的情况下，可以在合适的条件下除去保护基并进一步转化为其它所需的产物。
方案2
Figure A20058002841300261
条件：a)H2SO4，MeOH b)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，H2SO4；c)i.i-亚硝酸异戊酯，PhSNa；ii.t-BuOK，DMSO d)Pd(dppf)Cl2，ZYB(OR)2，Cs2CO3，1，4-二烷；e)NaOH，EtOH，80-100℃；f)NH3，HATU，DMF；g)N-卤代琥珀酰亚胺，CH2Cl2.
方案2表示制备其中R1是H或卤素的式I化合物的一般方案。在方案2中，除非另有定义，Y和Z如上所定义。所述的2-甲基-3-氨基苯甲酸(7)是市场上可买到的。反应条件如上方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所使用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
在甲醇中用硫酸处理2-甲基-3-氨基苯甲酸(7)，制得所需的甲酯。然后，将该甲酯与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应，制得所需的溴化物8。然后，通过重氮化和成环，可以形成吲唑。Dell′Erba及其同事描述了一种说明性的制备吲唑环的方法(Tetrahedron 50(11)，1994，3529-3536)其中所述的中间体重氮盐通过与苯硫醇钠反应被转化为芳基偶氮硫化物。然后，用叔丁醇钾在DMSO中处理，成环并闭环成吲唑。使用合适的催化剂和偶合体，通过过渡金属介导的偶合反应，可以连接上取代基YZ。作为这种转化的一个例子，对于方案2条件″d″中的情况，使用硼酸酯或酸，在Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3存在下在2，4-二烷中，可以完成Suzuki交叉偶合反应。通过用氢氧化钠水解所述的酯，接着用氨水在HATU存在下偶合所得的酸，可以将所述的甲酯转化为伯甲酰胺11。通过用亲电卤化试剂如N-氯琥珀酰亚胺处理，化合物11可以转化为C3卤化物。
方案3
Figure A20058002841300271
条件：a)LDA，THF，-78℃；b)水合肼，EtOH，回流；c)Pd(dppf)Cl2，ZYB(OR)2，Cs2CO3，1，4-二烷；d)NaOH，EtOH，80-100℃；e)NH3，HATU，DMF；f)RCHO，NaCNBH3，HOAc，MeOH；g)TCl，TEA，CH2Cl2
方案3表示制备式(I)化合物的一般方案，其中R1是-WX，并且W是化学键以及X是N(Rb)T，其中″T″表示：-SO2Re、-C(O)Re、-C(O)ORd、-C(O)NRaRb或-C(O)NRxRy。在方案3中，除非另有定义，Y和Z如上所定义。所述的起始物料5-溴-2-氟苄腈是市场上可买到的。反应条件如上面方案中所述；然而，本领域熟练技术人员将会理解，所使用的反应条件和/或试剂可能有某些改变。
用LDA处理5-溴-2-氟苄腈(14)，接着与氯甲酸甲酯(7)反应，生成酯15。然后，通过与水合肼在乙醇中反应，可以生成氨基吲唑，生成16。使用合适的催化剂和偶合体，通过过渡金属介导的偶合反应，可以连接上取代基YZ。作为这种转化的一个例子，对于方案3条件″c″中的情况，使用硼酸酯或酸，在Pd(dppf)Cl2和Cs2CO3存在下在1，4-二烷中，可以完成Suzuki交叉偶合反应。通过用氢氧化钠水解所述的酯，接着用氨水在HATU存在下偶合所得的酸，可以将所述的甲酯转化为伯甲酰胺18。当Rb是C1-C3烷基时，所述的烷基可以使用合适的醛通过还原性胺化反应引入该烷基。当Rb是H时，本领域熟练技术人员可以理解，可以省略方案3的步骤″f″。然后，通过与合适的前体反应转化成T，生成所需产物19。
本领域熟练技术人员将会理解，如果在此所述的取代基不与在此所述的合成方法相匹配，那么该取代基可以用合适的、对反应条件稳定的保护基保护。在反应工序中，所述的保护基可以在合适的时刻除去，以便得到所需中间体或目标化合物。合适的保护基以及使用这些合适的保护基保护和脱保护各种取代基的方法是本领域熟练技术人员公知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts， Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley &Sons，NY(1999)中找到。在有些情况下，可以特定地选择取代基以便在所使用的反应条件下是活性的。在这些情况下，所述的反应条件将所选的取代基转化成另一种取代基，其作为中间体化合物是有用的或者在目标化合物中是一种所需的取代基。
使用方法
本发明的化合物是IKK2抑制剂。这些化合物可以用于治疗疾病，其中所述的潜在病状(至少在某种程度上)可归因于不合适的IKK2(亦称IKKβ)活性如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。″不合适的IKK2活性″是指任何IKK2活性，其偏离在具体患者中所预期的正常IKK2活性。不合适的IKK2活性例如可以采取活性异常增加、定时和/或IKK2活性控制失常的形式。然后，这些不合适的活性例如可以由导致不合适的或非受控激活的蛋白激酶的超表达或突变产生。因此，在另一方面中，本发明涉及治疗这些疾病的方法。
这些疾病包括炎性疾病和组织修复疾病，特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨关节炎、骨质疏松症和纤维变性疾病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线照射(UV)-诱发的皮肤损伤；自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎(alkylosing spondylitis)、组织和器官排异反应、阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、包括何杰金氏病、恶病质、与感染和某些病毒感染有关的炎症、包括获得性免疫缺损综合征(AIDS)、成人呼吸性窘迫综合征和共济失调性毛细血管扩张症。
本发明的治疗方法包括给予需要的患者安全和有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各个实施方案包括治疗上述任何一种疾病的方法，包括给予需要的患者安全和有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在此所使用的″治疗″与疾病有关，是指：(1)改善或预防疾病或疾病的一个或多个生物学表现，(2)干涉(a)生物学级联(biological cascade)的一个或多个点，其引起疾病或是造成疾病的原因或(b)疾病的一个或多个生物学表现，(3)减轻与疾病有关的一个或多个症状或影响，或(4)减缓疾病的进展或疾病的一个或多个生物学表现。
如上所述的疾病的″治疗″包括该疾病的预防。本领域熟练技术人员将会理解，″预防″不是绝对的术语。在医学中，″预防″被理解为是指预防性给予药物以显著削弱疾病或其生物学表现的可能或严重程度，或延迟这种疾病或其生物学表现的发病。
在此所使用的关于本发明化合物或其它药学活性剂的″安全和有效量″是指在正确的医学判断范围内，足以治疗患者的疾病但同时足够低以避免严重副作用(合理的益处/风险比)的化合物数量。化合物的安全和有效量将随所选择的具体化合物(例如考虑该化合物的药效、效力和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗疾病的严重程度；所治疗患者的年龄、大小、体重和身体状态；所治疗患者的病史；治疗的持续时间；联合治疗的性质；所需的治疗效果等因素而变化，但仍然通常可由本领域熟练技术人员确定。
在此所使用的″患者″是指人或其它动物。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给予，包括全身性给药和局部给药。全身性给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指除肠道给药、经皮给药或吸入给药以外的给药途径，并且典型地通过注射或输液给药。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输液。吸入给药是指通过患者的肺给药，不管是通过口腔吸入或通过鼻通道吸入。局部给药包括施用于皮肤和眼内、耳内、阴道内和鼻内给药。
本发明的化合物可以给药一次，或根据给药方案，在规定的时间内以可变的时间间隔多次给药。例如，每日可以给药一次、二次、三次或四次。可以一直给予剂量，直到实现所需的疗效为止，或者无期限地给药以维持所需的疗效。本发明化合物的合适的给药方案取决于该化合物的药物动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可以由本领域熟练技术人员确定。此外，对于本发明的化合物，合适的给药方案，包括这些给药方案的持续时间，将取决于所治疗的疾病、所治疗疾病的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状态、所治疗患者的病史、联合治疗的性质、所需的疗效等因素，这些都在本领域熟练技术人员知识和技术的范围内。本领域熟练技术人员可以进一步理解，考虑个体患者的反应后，合适的给药方案可能需要调整，或者随时间需要改变。
典型的日剂量可以随所选择的具体给药途径而改变。对于口服给药来说，典型的日剂量在0.001mg-50mg每kg总体重的范围内。
此外，可以前药的形式给予本发明的化合物。在此所使用的本发明化合物的″前药″是该化合物的功能衍生物，当给予患者时，其在体内最终释放出本发明的化合物。以前药的形式给予本发明的化合物可以使本领域熟练技术人员去做下列一个或多个：(a)改变化合物在体内的开始；(b)改变化合物在体内的作用持续时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物的副作用或其它难点。用于制备前药的典型的功能衍生物包括修饰在体内化学或酶裂解的化合物。这些修饰，其包括磷酸酯、酰胺、酯、硫代酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，是本领域熟练技术人员公知的。
本发明还提供本发明的化合物在医学治疗上的用途，特别是在治疗由IKK2活性介导的疾病中的用途。因此，另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特征为不合适的IKK2活性的疾病的药物中的用途。
特征在于不合适的IKK2活性的具体疾病包括炎性疾病和组织修复疾病，特别是类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)；骨关节炎、骨质疏松症和纤维变性疾病；皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线照射(UV)-诱发的皮肤损伤；自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、组织和器官排异反应、阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、包括何杰金氏病、恶病质、与感染和某些病毒感染有关的炎症、包括获得性免疫缺损综合征(AIDS)、成人呼吸性窘迫综合征和共济失调性毛细血管扩张症，其是蛋白激酶IKK2抑制的结果。
组合物
在给药于患者之前，通常将本发明的化合物，但不是必须，配制成药物组合物。因此，在另一方面中，本发明涉及包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以成批形式制备和包装，其中可以提取安全和有效量的本发明化合物，然后以粉剂或糖浆的形式给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式制备和包装，其中每个物理上分开的单元含有安全和有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物典型地可以含有，例如，0.5mg-1g，或1mg-700mg，或5mg-100mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物典型地含有一种本发明化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有不止一种本发明化合物。例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物可以任选进一步包含一个或多个其它的药学活性化合物。
在此所使用的″药学上可接受的赋形剂″是指药学上可接受的物质、组合物或赋形剂，它们用于产生药物组合物的形状或一致性。当混入时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其它组分相容，这样当给予患者时将避免显著降低本发明化合物的效力以及避免导致药物组合物不是药学上可接受的。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度，以使得它是药学上可接受的。
典型地，将本发明化合物和药学上可接受的一种或多种赋形剂配制成一种剂型，该剂型适合通过所需的给药途径给药于所述的患者。例如，剂型包括那些，适合于(1)口服给药例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药例如无菌溶液、悬浮液和重构(reconstitution)的粉剂；(3)经皮给药例如经皮贴片；(4)直肠给药例如栓剂；(5)吸入给药例如气雾剂、溶液和干粉；以及(6)局部给药例如乳剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将随所选择的具体剂型而改变。此外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂，以便它们在组合物中起特定的作用。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成均匀的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，这些赋型剂能够促进生成稳定的剂型。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，一旦给予患者，它们能够促进本发明的一个或多个化合物从一种器官或身体的一部分携带或输送到另一器官或身体的另一部分。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，它们能够增强患者的顺应性。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、hemectants、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域熟练技术人员将会理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起不止一种作用，并且根据制剂中赋形剂量的多少以及制剂中存在的其它组分，可以起可供选择的作用。
本领域熟练技术人员能够选择合适的药学上可接受的赋形剂以合适的量用于本发明中。此外，本领域熟练技术人员可以从许多描述药学上可接受的赋形剂的地方获得资源并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)， The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域熟练技术人员已知的工艺和方法进行制备。在本领域中使用的一些通用方法描述在 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型如片剂或胶囊，其包含安全和有效量的本发明化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝化的淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述的口服固体剂型可以进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、褐藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述的口服固体剂型可以进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联甲羧纤维素、褐藻酸和羧甲基纤维素钠。所述的口服固体剂型可以进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
如果合适的话，可以对口服给药的剂量单位制剂进行微胶囊化。例如，通过将粒状物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中，可以延长或维持该组合物的释放。
本发明化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚维酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与在获得控制释放药物中使用的一类可生物降解的聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚己内酯(polepsilon caprolactone)、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
在另一方面中，本发明涉及液体口服剂型。口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制得，这样给定的数量中含有预定量的本发明化合物。糖浆可以通过将本发明化合物溶解在适当调味的水溶液中制得，而酏剂通过使用无毒性醇赋形剂制得。悬浮液可以通过将本发明化合物分散在无毒性赋形剂中进行配制。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味料或糖精或其他人工甜味料等。
在另一方面中，本发明涉及一种适合于通过吸入给予患者的剂型。例如，本发明的化合物可以以干粉、气雾剂、悬浮液或溶液的形式被吸入到肺中。
通过吸入递送至肺的干粉组合物典型地包含细粉末形式的本发明化合物以及以细粉末形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适于在干粉中使用的药学上可接受的赋形剂是本领域熟练技术人员已知的，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇以及单糖、二糖和多糖。
所述的干粉可以通过贮存干粉的吸入器(RDPI)给予患者，该吸入器具有适于贮存多个干粉形式的(未计量剂量)药物的贮器。RDPI典型地包括从贮器中计量每个药物剂量到给药位置的设备。例如，该计量设备可以包含计量杯，其可从第一位置移动到第二位置，在第一位置处，计量杯可充满来自贮器的药物，在第二位置处，计量过的药物剂量可以被患者吸入。
或者，所述的干粉可以存在于胶囊(例如明胶或塑料制品)、药筒或发泡包装(blister packs)中以供多剂量干粉吸入器(MDPI)使用。MDPI是吸入器，其中药物被包含在含有(或否则携带)多个限定剂量(或其部分)药物的多剂量包装中。当所述的干粉以发泡包装的形式存在时，它包括含干粉形式药物的多个泡罩(blister)。典型地，所述的泡罩以规则方式排列，以方便从其中释放药物。例如，所述的泡罩通常可以以圆形方式排列在圆盘型泡罩包装上，或所述的泡罩可为长形的，例如包括条状或带状。每个胶囊、药筒或泡罩可以例如含有20μg-10mg的本发明化合物。
气雾剂可以通过将本发明的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中进行制备。合适的推进剂包括卤代烃、烃以及其它液化的气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂典型地通过压力定量气雾器(MDI)给予患者。这些装置是本领域熟练技术人员已知的。
所述的气雾剂可以含有其它药学上可接受的、典型地与MDI一起使用的赋形剂如表面活性剂、润滑剂、共溶剂以及其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门性能、改善溶解度或改善口味。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可以通过喷雾器给予患者。用于喷雾的溶剂或助悬剂可以是任何药学上可接受的液体如水、盐水、醇或二醇类，例如，乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。盐水溶液使用给药后几乎没有或没有表现出药理学活性的盐。为此，可以使用有机盐如碱金属盐或卤化铵盐，例如，氯化钠、氯化钾或有机盐，如钾、钠和铵盐或有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等。
可以将其它药学上可接受的赋形剂加入到所述的悬浮液或溶液中。本发明的化合物可以通过加入无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂如维生素E或抗坏血酸进行稳定。这些可以单独使用或一起使用以稳定本发明的化合物。可以加入防腐剂如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。特别可以加入表面活性剂以改善悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基丁二酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
适合经皮给药的药物组合物可以以分离的贴片形式使用，用于与患者的表皮密切接触一段时间。例如，可以通过离子渗入从贴片中释放活性成分，其通常描述在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中。
适合于局部给药的药物组合物可以配制成软膏、乳剂、悬浮液、洗液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，所述的组合物可以以局部软膏或乳剂的形式使用。当配制成软膏时，本发明的化合物可以与石蜡或与水可混溶的软膏基质一起使用。或者，本发明的化合物可以与水包油软膏基质或油包水基质一起配制成乳剂。
适合于鼻内给药的药物组合物，其中所述的载体是一种固体，包括粒径例如在20-500微米范围内的粗粉末，可以以这样一种方式给药，其通过鼻部通道由接近鼻子持有的粉剂容器中快速吸入。合适的组合物，其中所述的载体是液体，用于作为鼻喷雾给药或作为滴鼻剂给药，包括本发明的化合物的水溶液或油溶液。
适合于肠胃外给药的药物组合物包括含水和无水无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得所述制剂与所指定的接受者的血液等渗；并且含水和无水无菌悬浮液可以包括助悬剂和增稠剂。所述的组合物可以在单位-剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶中存在，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下存储，其仅需要在临用时加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
实施例
下面的实施例对本发明进行解释。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是指导本领域熟练技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的具体实施方案，但是本领域熟练技术人员将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修饰。
除非另有说明，所有原料来自市购并且没有进一步纯化而使用。除非另有说明，所有温度都用℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应都在惰性气氛中在室温下进行。
化合物用制备性HPLC或硅胶色谱法提纯。制备性HPLC是指其中所述的物质用高压液相色谱法提纯的方法。制备性HPLC在C18-反相柱(10cm×2.1cm i.d Genesis柱，7um粒径)上进行，用乙腈(含有0.1％三氟乙酸)的水(含有0.1％三氟乙酸)溶液以5mL/min的流速进行梯度洗脱。除非另有说明，使用230nm的UV检测。除非另有说明，硅胶快速柱色谱法是指物质使用RedisepTM预装填硅胶快速柱，在ISCO sq16x仪器上，使用所述的溶剂体系进行提纯。
质谱在下列仪器上记录：(1)具有以阳离子模式运行的电喷雾源的Platform LCT。Waters 1525 lc泵以2.0ml/min运行，HTS PAL自动进样器，200ul/min分裂成ESI源，具有在254nm的在线(inline)Waters UV2488双波长UV检测器和Sedex ELS检测。 柱-Higgins Clipeus C18 5um 100×3.0mm，或
(2)Finnigan TSQ700，具有以阳离子或阴离子模式运行的电喷雾源。HP1050系统以2.0mL/min运行，200uL/min分裂成ESI源，具有在254nm的在线(inline)HP1050单波长UV检测器。 柱-Higgins Clipeus C18 5μm，100×3.0mm，或
(3)PE Sciex单四极LC/MS API-150：
液相色谱：
系统：具有SCL-10A控制器和双UV检测器的Shimadzu LC系统
自动进样器：具有Valco六孔注射器的Leap CTC
柱：Aquasil/Aquasil(C18 40×1mm)
进样体积(μL)：2.0
溶剂A：H2O，0.02％TFA
溶剂B：MeCN，0.018％TFA
梯度：线性的
通道A：UV 214nm
通道B：ELS
 步骤 时间(min) 持续时间(min) 流速(μL/min)   溶剂A  溶剂B
    012345     0.000.000.013.214.214.31   0.000.013.201.000.100.40   300.00300.00300.00300.00300.00300.00   95.0095.0010.0010.0095.0095.00   5.005.0090.0090.005.005.00
质谱仪：PE Sciex单四极LC/MS API-150
极性：正的
获得方式：侧面(profile)
1H NMR谱在Varian Unity Inova 400或Bruker AC 400谱仪上记录，对于1H，其在400MHz下操作。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，以及CD3OD是四氘代甲醇。化学位移以距内标四甲基硅烷的低磁场的百万分之一(δ)记录。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝明显的，br＝宽峰。J表示以赫兹测定的NMR耦合常数。
除非另有说明，硅胶快速柱色谱法和Combiflash是指物质使用RedisepTM预装填硅胶快速柱，在ISCO sq16x仪器上，使用所述的溶剂体系进行提纯。
中间体
中间体1
4-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300371
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.26g，43.7mmols)、二-异丙基乙胺(33.88g，45.66mL，262.2mmols)和HATU(19.94g，52.4mmols)加入到N-Boc-哌啶-4-羧酸(11.03g，48.1mmols)在干燥DMF(250mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。在真空中除去DMF，残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，接着在MgSO4中进行干燥。蒸除溶剂，得到深色油(21.0g)，将该深色油用快速色谱法提纯(二氧化硅，用戊烷/乙酸乙酯9∶1v/v-3∶2v/v梯度洗脱)，得到胶状的标题化合物12.5g(95％)。
LC/MS-M+H  273
中间体2
4-[(5-溴-3-氰基-2-氟苯基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300381
在氮气氛中，将5-溴-2-氟苄腈(7.34g，36.7mmols)在干燥THF(90mL)中的溶液冷却至-78℃。在15分钟中内，加入2M LDA在THF(21.48mL，43.0mmols)中的溶液，接着将混合物在-78℃下搅拌2小时，得到一种深蓝色溶液。加入在干燥THF(45mL)中的4-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(12.5g，45.9mmols)，接着将反应混合物温热至室温并搅拌16小时(过夜)。加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，接着加入乙酸乙酯(200mL)。混合物用炭脱色处理，过滤，接着分离有机相。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用MgSO4干燥。蒸除溶剂，得到一种绿色固体(16.8g)。该固体用快速色谱法提纯(干燥装载到二氧化硅上，用戊烷/乙酸乙酯9∶1v/v-3∶2v/v梯度洗脱)，得到绿色胶状的标题化合物(1.35g，9％)。
LC/MS-M-H 407
中间体3
4-(5-溴-7-氰基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300391
将4-[(5-溴-3-氰基-2-氟苯基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(1.35g，3.3mmols)和水合肼(0.21mL，6.9mmols)在乙醇(30mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却后，蒸除溶剂，残余物用快速色谱法提纯，用戊烷/乙酸乙酯4∶1v/v洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(0.78g)(59％)。
LC/MS-M+H 405
中间体4
4-(7-氰基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300392
4-(5-溴-7-氰基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.78g，1.9mmols)、苯基硼酸(0.26g，2.1mmols)、碳酸铯水溶液(4mL，2M)和Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.19mmols)在二烷(12mL)中的混合物在4mL，5mL微波反应器中同样地分解(split)。一个在100℃加热1800秒，而另一个在100℃加热2700秒。合并瓶中的物质，接着在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到0.62g黄色固体。1H NMR表明是所需产物，苯基硼酸和起始溴化物的混合物。将该混合物，连同Pd(dppf)Cl2(0.03g，0.034mmols)、2M碳酸铯溶液(0.68mL，1.4mmols)和二烷(2mL)一起再次进行反应(反应条件为微波辐射，100℃，1800秒)。所得混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到一种深色胶状物。将此深色胶状物通过硅胶色谱提纯，使用20％乙酸乙酯/戊烷作为流动相，得到0.24g黄色固体。
LC/MS-M+H  403
中间体5
4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300401
向在2-甲基-2-丙醇(30mL)中的4-(5-溴-7-氰基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸酯(0.30g，0.74mmols)中加入KOH(0.45g，7.4mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。冷却后，蒸除溶剂，将残余物再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，接着通过硅胶填料过滤，得到黄色固体形式的标题化合物(300mg)(99％)。
LC/MS(ESI)423.2[M+H]+Rt    2.10min
中间体6
5-溴-3-(4-哌啶基)-1 H-吲唑-7-甲酰胺
将4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(1g，2.36mmols)和浓HCl(3mL)在甲醇(75mL)中的溶液加热至50℃2小时。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐(0.8g，94％)，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：323  Rt.1.28min.
中间体7
5-溴-3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300411
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.31mmol)与3-氯-1-丙磺酰氯(63uL，0.46mmol)在二异丙基乙胺(0.24mL，1.38mmol)存在下在二氯甲烷(5mL)中反应，得到粗标题化合物(140mg，98％)，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：463.2 Rt.2.02min.
中间体8
5-溴-3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300412
向5-溴-3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体7)(200mg，0.432mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(250mg)、碘化钠(10mg)和2M二甲胺的DMF(1mL)溶液，接着将反应混合物加热至60℃过夜。将溶液过滤。滤液用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMCODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用40％B-80％B在3.2min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(100mg，49％)
LC/MS：473.0  Rt：1.54min。
中间体9
5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-腈
Figure A20058002841300421
将4-(5-溴-7-氰基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体3)(0.200g，0.493mmols)和三氟乙酸(0.25mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺(222mg)三氟乙酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：305.0  Rt：1.33min.
中间体10
5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-腈
Figure A20058002841300422
将粗5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-腈(中间体9)(0.222g，0.493mmol)悬浮在二氯甲烷(5mL)中，接着在环境温度下用二异丙基乙胺(0.257mL，1.48mmols)和乙磺酰氯(0.070mL，0.74mmols)处理。2小时后，将所述的混合物在真空中在环境温度下浓缩至干，用水(25mL)处理，接着用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体。将此固体用combiflash(柱10g，用100％二氯甲烷，5％乙酸乙酯/二氯甲烷，30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，得到标题化合物(0.083g，24％)。
LC/MS：397.0  Rt：2.16min.
中间体11
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-腈
Figure A20058002841300431
按照实施例65的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-腈(中间体10)(50mg，0.102mmols)、4-氟苯基硼酸(42mg，0.306mmols)、碳酸钾(84mg，0.612mmol)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(6/1，3.5mL)中反应，得到粗标题化合物。
LC/MS：414.4 Rt.1.89min.
中间体12
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑-7-腈
Figure A20058002841300432
按照实施例65的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-腈(中间体10)(50mg，0.102mmols)、2-氟苯基硼酸(42mg，0.306mmols)、氢氧化钾(84mg，0.612mmol)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(6/1，3.5mL)中反应，得到粗标题化合物。
LC/MS：414.4 Rt.1.93min.
中间体13
5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300441
将粗5-溴-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体6)(1.23mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中，接着在0℃下用三乙胺(0.856mL，6.15mmols)和乙磺酰氯(0.175mL，1.85mmols)处理。2小时后，将所述的混合物在真空中在环境温度下浓缩至干，用水(25mL)处理，接着用二氯甲烷(100mL)萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体。将此固体用combiflash(柱10g，用100％二氯甲烷，5％乙酸乙酯/二氯甲烷，30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，得到标题化合物(0.161g，32％)。
LC/MS：417.0  Rt：1.71min.
中间体14
4-[7-(氨基羰基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300442
按照实施例65的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(400mg，0.545mmols)、3-氟苯基硼酸(397mg，2.84mmols)、碳酸钾(782mg，5.67mmol)和Pd(PPh3)4(218mg，0.189mmol)的混合物在二烷/水(7mL/1mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(280mg，68％)
LC/MS：439.4  Rt.2.46min.
中间体15
5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300451
向4-[7-(氨基羰基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体14)(1.057g，2.41mmols)和4M HCl在二烷(30mL)中的溶液中鼓入HCl(气体)3分钟，接着在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐(1.10g，94％)，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：339.4  Rt.1.59min.
中间体16
4-[7-(氨基羰基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300452
按照实施例65的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(100mg，0.24mmols)、2-噻吩基硼酸(92mg，0.72mmols)、碳酸钾(197mg)和Pd(PPh3)4(28mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(56mg，55％)
LC/MS：427.4 Rt.2.24min.
中间体17
3-(4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300461
将4-[7-(氨基羰基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体16)(56，0.131mmols)和4M HCl(1.1mL)在二烷(1.1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：327.0 Rt.1.32min.
中间体18
4-[7-(氨基羰基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300462
按照实施例65的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H引唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(100mg，0.24mmols)、3-噻吩基硼酸(92mg，0.72mmols)、碳酸钾(197mg)和Pd(PPh3)4(28mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(57mg，55％)
LC/MS：427.0 Rt.2.19min.
中间体19
3-(4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300471
将4-[7-(氨基羰基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体18)(56mg，0.131mmols)和4M HCl(1.1mL)的二烷(1.1mL)溶液在甲醇(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：327.0 Rt.1.56min.
中间体20
4-[7-(氨基羰基)-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300472
按照实施例65的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(100mg，0.24mmols)、3-吡啶基硼酸(88.5mg，0.72mmols)、碳酸钾(197mg)和Pd(PPh3)4(28mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(33mg，38％)
LC/MS：366.4  Rt.1.52min.
中间体21
3-(4-哌啶基)-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300481
将4-[7-(氨基羰基)-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体20)(33mg，0.09mmols)和4M HCl(0.8mL)的二烷(0.8mL)溶液在甲醇(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：322.2 Rt.0.81min.
中间体22
3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300482
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(140mg，0.437mmol)与3-氯丙烷磺酰氯(58uL，0.480mmol)在二异丙基乙胺(305uL，1.75mmol)和DMAP(53mg，0.437mmol)存在下在二氯甲烷(5mL)中反应，得到标题化合物(134mg，77％)
LC/MS：461.2  Rt 2.12min。
中间体23
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[3-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300491
按照实施例65的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体13)(180mg，0.4337mmols)、[3-(羟甲基)苯基]硼酸(264mg，1.74mmols)、碳酸铯(282mg，0.868mmols)和Pd(PPh3)4(22mg，0.021mmol)的混合物在二烷/水(2mL/0.7mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(130mg，68％)
LC/MS：443.4 Rt.1.65min.
中间体24
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-甲酰基苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300492
向3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-[3-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体23)(130mg，0.294mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入MnO2(900mg，8.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着过滤。将该滤液减压下浓缩，得到粗标题化合物，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：441.4 Rt.1.81min.
中间体25
5-溴-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
向5-溴-3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-1 H-吲唑-7-甲酰胺(中间体7)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入在MeOH(1mL)中的3.8M甲醇钠和碘化钠(5.0mg)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，接着在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，接着用水(5mL)洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物(30mg)，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：459.2 Rt.1.80min.
中间体26
5-(羟甲基)-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
按照实施例65的一般方法，5-溴-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体25)(30mg，0.065mmol)、[3-(羟甲基)苯基]硼酸(40mg，0.26mmols)、碳酸铯(42.5mg，0.13mmols)和Pd(PPh3)4(22mg)的混合物在二烷/水(2mL/0.7mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(18.0mg，14％)
LC/MS：487.4 Rt.1.69min.
中间体27
5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
向5-溴-3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体7)(200mg，0.432mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(120mg)、碘化钠(2mg)和吡咯烷(0.15mL)。将反应混合物加热至60℃2小时。将溶液过滤。滤液用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用40％B-80％B在3.2min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(40mg，46％)
LC/MS：499.0 Rt：1.55min.
实施例1
4-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300512
4-(7-氰基-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体4)(1.1g，2.7mmols)和氢氧化钾(1.53g，27.3mmols)在正丁醇(100mL)中的混合物在85℃加热2-3天，然后在回流下过夜。将溶液冷却，接着在真空中除去溶剂。所得残余物通过硅胶色谱提纯，用50％乙酸乙酯/戊烷、100％乙酸乙酯和30％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到0.68g黄色固体。LC/MS M+H 421
实施例2
5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐
Figure A20058002841300521
将4-[7-(氨基羰基)-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例1)(0.200g，0.48mmols)和浓HCl(1mL)在甲醇(8mL)中的溶液加热至40℃，直到没有剩余的起始物料为止(TLC)。将该溶液冷却，在真空中除去溶剂，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS-M+H  321
实施例3
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300522
将粗5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)悬浮在DMF(8mL)中，接着在环境温度下用三乙胺(0.3mL，2.2mmols)、DMAP(0.0056g，0.065mmol)和乙磺酰氯(0.044mL，0.47mmols)处理。12小时后，将所述的混合物在真空中在环境温度下浓缩至干，用水(10mL)处理，接着用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体。将此固体通过制备性HPLC提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，得到0.080g白色固体。
LC/MS-M+H 413
实施例4
5-苯基-3-[1-(苯基羰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300531
将5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.051g，0.17mmols)、三乙胺(0.1mL，0.71mmols)、DMAP(0.0021g，0.017mmols)和苯甲酰氯(0.020mL，0.17mmols)在DMF(3mL)中的混合物在环境温度保持过夜。混合物在真空中进行浓缩，所得残余物通过制备性HPLC提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，得到0.036g白色固体。LC/MS-M+H 425
实施例5
3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300532
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.031g，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.048g白色固体。
LC/MS-M+H 465
实施例6
3-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300541
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与4-氟苯基磺酰氯(0.033g，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.048g白色固体。
LC/MS-M+H 475
实施例7
3-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300542
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与甲磺酰氯(0.013mL，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.009g白色固体。
LC/MS-M+H  399
实施例8
3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300551
此化合物以类似于实施例4中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与乙酰氯(0.012mL，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.030g白色固体。
LC/MS-M+H  363
实施例9
5-苯基-3-[1-(苯磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300552
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与苯磺酰氯(0.022mL，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.007g浅黄色固体。
LC/MS-M+H 461
实施例10
3-{1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300561
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(0.057g，0.17mmol)与异丙磺酰氯(0.02mL，0.17mmol)在三乙胺(0.1mL，0.71mmol)和DMAP(0.0021g，0.017mmol)存在下在DMF(3mL)中反应，得到0.015g白色固体。
LC/MS-M+H 427
实施例11
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300562
向5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(20mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(25mg，37％)
LC/MS(ESI)479.2[M+H]+Rt  2.28min
实施例12
3-{1-[(2-氨基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300571
向5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙磺酰氯(53mg，0.168mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入肼(4当量)。将反应混合物搅拌4小时。将溶液过滤。浓缩滤液，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(10mg，17％)
LC/MS：428.0  Rt：1.54min.
实施例13
3-(1-{[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300572
按照实施例11的一般方法，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H引唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)、二异丙基乙胺(100ul，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和4-(乙酰氨基)苯磺酰氯(44mg，0.168mmol)反应，得到标题化合物(20mg，28％)。
LC/MS：518.2 Rt.2.25min.
实施例14
3-{1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300581
按照实施例11的一般方法，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)、二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和4-氰基苯磺酰氯(34mg，0.168mmol)反应，得到标题化合物(28mg，41％)。
LC/MS：486.2 Rt.2.12min.
实施例15
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300582
向5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和3-氯-1-丙磺酰氯(28uL，0.21mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入碘化钠(20mg)、K2CO3(40mg)和在DMF(0.32mL)中的2M二甲胺。将反应混合物搅拌4小时。将溶液过滤。滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(30mg，46％)
LC/MS：470.4  Rt：1.60min.
实施例16
3-(1-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300591
向5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(50mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和2-氯乙磺酰氯(25uL，0.21mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入碘化钠(20mg)、K2CO3(40mg)和在DMF(0.32mL)中的2M二甲胺。将反应混合物搅拌4小时。将溶液过滤。浓缩滤液，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(10mg，16％)
LC/MS：456.2  Rt：1.51min.
实施例17
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300601
按照实施例11的一般方法，5-{3-[(甲基磺酰基)-氨基]苯基}-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例67)(0.07mmol)、二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(5mg，13％对于3个步骤)。
LC/MS：572.2  Rt：1.64min.
实施例18
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300602
按照实施例11的一般方法，5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例69)(0.07mmol)、二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(10mg，27％对于3个步骤)。
LC/MS：536.4  Rt：1.51min.
实施例19
5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300611
按照实施例11的一般方法，5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例71)(0.07mmol)、二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(5mg，13％对于3个步骤)。
LC/MS：536.4  Rt：1.52min.
实施例20
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300612
按照实施例11的一般方法，5-[4-(羟甲基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例73)(0.07mmol)、二异丙基乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(11mg，31％对于3个步骤)。
LC/MS：509.2  Rt：1.42min.
实施例21
3-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300621
按照实施例11的一般方法，3-(4-哌啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例75)(0.07mmol)、二异丙基-乙胺(100uL，0.56mmol)、DMAP(25mg，0.014mmol)和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(33mg，0.17mmol)反应，得到标题化合物(9mg，27％对于3个步骤)。LC/MS：469.4 Rt：1.33min。
实施例22
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300622
向5-溴-3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体8)(20mg，0.04mmol)在二烷/水(1∶1，5mL)中的溶液中加入{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}硼酸(30mg，0.12mmol)、碳酸钾(40mg)和Pd(dppf)Cl2(8mg)。将反应混合物在100℃加热1800秒。将瓶中的物质在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到0.62g黄色固体。将此固体通过硅胶色谱提纯，使用20％乙酸乙酯/戊烷作为流动相，得到标题化合物(5mg，23％)。
LC/MS：554.6  Rt：1.77min.
实施例23
5-(1H-吡唑-4-基)-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300631
按照实施例66的一般方法，将5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体27)(24mg，0.048mmols)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(28mg，0.144mmols)、碳酸钾(40mg)和Pd(PPh3)4(3mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中进行反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(10mg，43％)
LC/MS：486.2 Rt.1.24min.
实施例24
5-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300632
按照实施例66的一般方法，将5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体27)(24mg，0.048mmols)、{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(31mg，0.144mmols)、碳酸钾(40mg)和Pd(PPh3)4(3mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中进行反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(15mg，53％)
LC/MS：589.2  Rt.1.39min.
实施例25
5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300641
按照实施例66的一般方法，将5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体27)(24mg，0.048mmols)、{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(31mg，0.144mmols)、碳酸钾(40mg)和Pd(PPh3)4(3mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中进行反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(5mg，18％)
LC/MS：589.2 Rt.1.41min.
实施例26
5-[4-(羟甲基)苯基]-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300651
按照实施例66的一般方法，5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体27)(50mg，0.10mmols)、[4-(羟甲基)苯基]硼酸(50mg，0.30mmols)、碳酸铯(200mg)和Pd(PPh3)4(5mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(15mg，29％)
LC/MS：526.6 Rt.1.46min.
实施例27
5-[3-(羟甲基)苯基]-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300652
按照实施例66的一般方法，5-溴-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体27)(100mg，0.20mmols)、[3-(羟甲基)苯基]硼酸(91mg，0.60mmols)、碳酸铯(400mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(20mg，19％)
LC/MS：526.6 Rt.1.46min.
实施例28
5-(3，4-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300661
按照实施例66的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-腈(中间体10)(50mg，0.102mmols)、3，4-二氟苯基硼酸(48mg，0.306mmols)、碳酸钾(84mg，0.612mmol)和氯化(二-2-norbonyl膦基)-(2-二甲基氨基甲基-二茂铁-1-基)合钯(3mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。浓缩滤液，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(11mg，24％)
LC/MS：449.0 Rt.2.06min.
实施例29
5-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300662
按照实施例66的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-腈(中间体10)(61.3mg，0.125mmols)、3，5-二氟苯基硼酸(59mg，0.375mmols)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)和氯化(二-2-norbonyl膦)-(2-二甲基氨基甲基-二茂铁-1-基)合钯(15mg，0.025mmol)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(15mg，33％)
LC/MS：449.0  Rt.2.07min.
实施例30
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
将3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-腈(中间体11)(0.102mmols)和氢氧化钾(26mg，0.51mmol)的混合物在2-甲基-2-丙醇(4mL)中加热过夜。浓缩反应混合物，用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-70％B在3.2min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(21mg，48％对于2个步骤)
LC/MS：431.0 Rt.1.94min.
实施例31
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300681
将3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑-7-腈(中间体12)(0.102mmols)和氢氧化钾(26mg，0.51mmol)的混合物在2-甲基-2-丙醇(4mL)中加热过夜。将反应混合物浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(11mg，25％对于2个步骤)
LC/MS：431.0 Rt.1.95min.
实施例32
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300682
按照实施例66的一般方法，5-溴-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体13)(30mg，0.072mmols)、3-氟苯基硼酸(30mg，0.216mmols)、碳酸钾(60mg，0.433mmol)和Pd(PPh3)4(8mg，0.0072mmol)的混合物在二烷(2ml)和水(1mL)中反应。将反应混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(6.57mg，21％)
LC/MS：431.2  Rt.1.96min.
实施例33
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300691
此化合物以类似于实施例16中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(75mg，0.167mmol)与2-氯-1-乙磺酰氯(17uL，0.167mmol)在三乙胺(93uL，0.665mmol)存在下、在DMF(2mL)中在0℃下反应。10分钟后，加入K2CO3(46mg，0.334mmol)和吡咯烷(41uL，0.501mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。将所得悬浮液过滤。将滤液浓缩，残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(12.6mg，15％对于2个步骤)。
LC/MS：500.6 Rt：1.51min.
实施例34
3-(1-{[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300692
标题化合物根据实施例33中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(75mg，0.167mmol)与2-氯-1-乙磺酰氯(17uL，0.167mmol)在三乙胺(93uL，0.665mmol)存在下、在DMF(2mL)中在0℃下反应。10分钟后，加入K2CO3(46mg，0.334mmol)和二乙胺(52uL，0.501mmol)，得到标题化合物(12.1mg，14％对于2个步骤)。
LC/MS：502.4 Rt：1.63min.
实施例35
3-(1-{[2-(环戊基氨基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
标题化合物根据实施例33中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(75mg，0.167mmol)与2-氯-1-乙磺酰氯(17uL，0.167mmol)在三乙胺(93uL，0.665mmol)存在下、在DMF(2mL)中在0℃下反应。10分钟后，加入K2CO3(46mg，0.334mmol)和环戊胺(49uL，0.501mmol)，得到标题化合物(4.9mg，8.1％对于2个步骤)。
LC/MS：514.4  Rt：1.64min.
实施例36
3-(1-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300702
标题化合物根据实施例33中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(75mg，0.167mmol)与2-氯-1-乙磺酰氯(17uL，0.167mmol)在三乙胺(93uL，0.665mmol)存在下、在DMF(2mL)中在0℃下反应。10分钟后，加入K2CO3(46mg，0.334mmol)和4-哌啶子基-哌啶(84mg，0.501mmol)，得到标题化合物(22.6mg，23％对于2个步骤)。
LC/MS：597.2 Rt：1.44min
实施例37
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300711
标题化合物根据实施例33中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(75mg，0.167mmol)与2-氯-1-乙磺酰氯(17uL，0.167mmol)在三乙胺(93uL，0.665mmol)存在下、在DMF(2mL)中在0℃下反应。10分钟后，加入K2CO3(46mg，0.334mmol)和4-哌啶醇(51mg，0.501mmol)，得到标题化合物(17.9mg，20％对于2个步骤)。
LC/MS：530.0  Rt：1.44min
实施例38
3-(1-{[3-(二乙基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300712
38a)3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-(3-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体15)(106mg，0.222mmol)与3-氯丙烷磺酰氯(34uL，0.275mmol)在三乙胺(124uL，0.888mmol)存在下在DMF(4mL)中反应，得到3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺，其没有进一步提纯就用于下一步。
38b)3-(1-{[3-(二乙基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(0.222mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(61mg，0.444mmol)和二乙基胺(115uL，1.11mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。溶液过滤，滤液用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(24.7mg，22％对于2个步骤)
LC/MS：516.4 Rt：1.71min.
实施例39
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300721
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例38a)(0.222mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(61mg，0.444mmol)和吡咯烷(92uL，1.11mmol)反应，得到标题化合物(23.5mg，21％对于2个步骤)。
LC/MS：514.4 Rt：1.61min
实施例40
3-(1-{[3-(环戊基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300731
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例38a)(0.222mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(61mg，0.444mmol)和环戊胺(110uL，1.11mmol)反应，得到标题化合物(8mg，7％对于2个步骤)。
LC/MS：528.4  Rt：1.75min。
实施例41
3-(1-{[3-(1，4′-联哌啶-1′-基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300732
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例38a)(0.222mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(61mg，0.444mmol)和4-哌啶子基-哌啶(187mg，1.11mmol)反应，得到标题化合物(53.14mg，39％对于2个步骤)。
LC/MS：611.2  Rt：1.53min
实施例42
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(4-羟基-1-哌啶基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300741
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例38a)(0.222mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(61mg，0.444mmol)和4-羟基哌啶(112mg，1.11mmol)反应，得到标题化合物(32.07mg，27％对于2个步骤)。
LC/MS：544.4 Rt：1.49min
实施例43
5-(3-氟苯基)-3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例38a)(0.222mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(61mg，0.444mmol)和吗啉(97uL，1.11mmol)反应，得到标题化合物(37.73mg，32％对于2步骤)。
LC/MS：530.2 Rt：1.45min
实施例44
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300751
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，3-(4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(中间体17)(0.117mmol)与乙磺酰氯(0.02mL，0.234mmol)在三乙胺(0.04mL，0.468mmol)存在下在二氯甲烷(10mL)中反应，得到标题化合物(4.9mg，10％对于最后两个步骤)
LC/MS：419.4 Rt：1.92min
实施例45
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，3-(4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(中间体19)(0.117mmol)与乙磺酰氯(0.02mL，0.234mmol)在三乙胺(0.04mL，0.468mmol)存在下在二氯甲烷(10mL)中反应，得到标题化合物(9.4mg，19％最后两个步骤)
LC/MS：419.4 Rt：1.85min
实施例46
3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
46a)3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
此化合物以类似于实施例38a中所述的方法进行制备。因此，3-(4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(中间体17)(25mg，0.076mmol)与3-氯丙磺酰氯(30uL，0.242mmol)在DMF(4mL)中反应，得到3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺，其没有进一步提纯就用于下一步。
46b)3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(0.076mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(22mg，0.16mmol)、碘化钠(2mg)和吡咯烷(26.98mg，0.4mmol)反应，得到标题化合物(16.2mg，42％)。
LC/MS：502.4 Rt：1.58min
实施例47
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300761
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例46a)(0.076mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(22mg，0.16mmol)、碘化钠(2mg)和二甲胺(0.2mL，0.4mmol)反应，得到标题化合物(13.9mg，38％)。
LC/MS：476.2 Rt：1.52min
实施例48
3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300771
48a)3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
此化合物以类似于实施例38a中所述的方法进行制备。因此，3-(4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(中间体19)(25mg，0.076mmol)与3-氯丙磺酰氯(30uL，0.242mmol)在DMF(4mL)中反应，得到3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺，其没有进一步提纯就用于下一步。
48b)3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(0.076mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(22mg，0.16mmol)、碘化钠(2mg)和吡咯烷(26.98mL，0.4mmol)反应，得到标题化合物(14.2mg，37％)。
LC/MS：502.4 Rt：1.53min
实施例49
3-(1-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300772
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例48a)(0.076mmol)的DMF(4mL)溶液与K2CO3(22mg，0.16mmol)、碘化钠(2mg)和二甲胺(0.2mL，0.4mmol)反应，得到标题化合物(16.9mg，47％)。
LC/MS：476.4 Rt：1.51min
实施例50
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300781
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，3-(4-哌啶基)-5-(3-吡啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(中间体21)(0.09mmol)与乙磺酰氯(0.01mL，0.217mmol)在三乙胺(0.04mL，0.468mmol)存在下在二氯甲烷(10mL)中反应，得到标题化合物(4.9mg，13％对于最后两步)
LC/MS：414.4 Rt：1.31min
实施例51
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300782
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例48a)(0.1mmol)的DMF(2mL)溶液与K2CO3(27.6mg，0.2mmol)、三乙胺(83uL，0.6mmol)和吗啉(43uL，0.5mmol)反应，得到标题化合物(29.4mg，57％)。
LC/MS：518.4 Rt：1.58min
实施例52
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300791
标题化合物根据实施例38b的一般方法进行制备。因此，3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(实施例48a)(0.05mmol)的DMF(2mL)溶液与K2CO3(14mg，0.1mmol)、三乙胺(42uL，0.3mmol)和吗啉(22uL，0.25mmol)反应，得到标题化合物(2.3mg，8.8％)。
LC/MS：518.4 Rt：1.57min
实施例53
3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300792
将粗的5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(21.1mg，0.066mmol)(实施例2)悬浮在二氯甲烷(8mL)中，接着在0℃下用二异丙基乙胺(46uL，0.264mmols)、DMAP(8mg，0.065mmol)和4-(甲氧基)苯磺酰氯(21mg，0.1mmols)处理。12小时后，将所述的混合物在真空中在环境温度下浓缩至干，用水(10mL)处理，接着用用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体。将此固体通过制备性HPLC提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(16mg，55％)。
LC/MS：491.2  Rt：2.19min
实施例54
5-苯基-3-[1-(2-噻吩基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300801
将粗的5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(20mg，0.06mmol)(实施例2)悬浮在二氯甲烷(2mL)中，接着在0℃下用二异丙基乙胺(46uL，0.24mmols)、DMAP(8mg，0.06mmol)和2-噻吩磺酰氯(19mg，0.09mmols)处理。12小时后，将所述的混合物在真空中在环境温度下浓缩至干，用水(10mL)处理，接着用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体。将此固体通过制备性HPLC提纯，用10％B-80％B洗脱，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(6.8mg，24％)。
LC/MS：467.2  Rt：2.2min
实施例55
5-苯基-3-(1-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300802
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(18mg，0.039mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入K2CO3(25mg，0.156mmol)、吡咯烷(19uL，0.196mmol)和碘化钠(0.7mg，0.0039mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(5.5mg，28％)。
LC/MS：496.4 Rt：1.59min.
实施例56
3-(1-{[3-(环丁基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300811
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(20mg，0.0435mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(27mg，0.174mmol)、环丁基胺(18uL，0.217mmol)和碘化钠(0.8mg，0.00438mmol)。将反应混合物加热至120℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(4.1mg，19％)。
LC/MS：496.4 Rt：1.58min.
实施例57
3-(1-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(20mg，0.0435mmo1)在乙腈(1mL)中的溶液中加入K2CO3(27mg，0.174mmo1)、吗啉(19uL，0.219mmol)和碘化钠(0.8mg，0.00435mmol)。将反应混合物加热至60℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在1Omin内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(3.6mg，16％)。
LC/MS：512.4 Rt：1.54min．
实施例58
5-苯基-3-(1-{[3-(1.哌嗪基)丙基]磺酰基)-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300822
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(20mg，0.0435mmo1)在乙腈(1mL)中的溶液中加入K2CO3(27mg，0.174mmoll、哌嗪(18.9mR，O.219mmol)和碘化钠(0.8mg，0.00435mmol)。将反应混合物加热至60℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在l0min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN((0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(11.0mg，49％)。
LC/MS：511.2 Rt：1.25min.
实施例59
3-[1-({3-[3-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]丙基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300831
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(20mg，0.0435mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入K2CO3(27mg，0.174mmol)、2-(2-哌嗪基)乙醇(20uL，0.219mmol)和碘化钠(0.8mg，0.00435mmol)。将反应混合物加热至60℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mmID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(7.0mg，30％)。
LC/MS：555.4  Rt：1.38min.
实施例60
3-(1-{[3-(环戊基氨基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300832
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(19mg，0.0413mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(25mg，0.165mmol)、环戊胺(22uL，0.2065mmol)和碘化钠(1.0mg)。将反应混合物加热至120℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(5.5mg，26％)。
LC/MS：510.4 Rt：1.67min.
实施例61
3-[1-({3-[(4-羟基环己基)氨基]丙基}磺酰基)-4-哌啶基]-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300841
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(19mg，0.0413mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(25mg，0.165mmol)、4-羟基环己胺(33mg，0.2065mmol)和碘化钠(1.0mg)。将反应混合物加热至120℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H20(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(12.2mg，55％)。
LC/MS：540.4  Rt：1.40min.
实施例62
3-{1-[(3-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300851
向3-{1-[(3-氯丙基)磺酰基]-4-哌啶基}-5-苯基-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体22)(19mg，0.0413mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(25mg，0.165mmol)、2-氨基-1，3-丙二醇(20mg，0.2065mmol)和碘化钠(1.0mg)。将反应混合物加热至120℃14小时。将溶液过滤并浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(5.8mg，27％)。
LC/MS：516.4 Rt：1.43min.
实施例63
3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300852
向3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-甲酰基苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体24)(30mg，0.068mmol)在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的溶液中加入2.0M甲胺的THF溶液(0.2mL)和一滴乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着加入硼氢化钠(16mg，0.408mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(13mg，42％)。
LC/MS：456.2  Rt：1.34min.
实施例64
5-{3-[(乙基氨基)甲基]苯基}-3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300861
向3-[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]-5-(3-甲酰基苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体24)(30mg，0.068mmol)在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的溶液中加入2.0M乙胺的THF溶液(0.2mL)和一滴乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着加入硼氢化钠(16mg，0.408mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接着浓缩。残余物用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(5.1mg，16％)。
LC/MS：470.2  Rt：1.56min.
实施例65
5-[(甲基氨基)甲基]-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300862
向5-(羟甲基)-3-(1-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}-4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(中间体26)(18mg，0.04mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入MnO2(120mg，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗醛化合物，其没有进一步提纯就用于下一步。
向以上醛(8mg，0.017mmol)在DCM/MeOH(1mL，1mL)中的溶液中加入甲胺(50uL，0.106mmol)和一滴乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着加入硼氢化钠(4.0mg，0.106mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DMSO(0.9mL)中并用Gilson半制备性HPLC体系提纯，使用YMC ODS-A(C-18)柱50mm×20mm ID，用10％B-80％B在10min内洗脱，保持1min，其中A＝H2O(0.1％三氟乙酸)和B＝CH3CN(0.1％三氟乙酸)，以25mL/min的流速泵入，得到标题化合物(2.6mg，31％)。
LC/MS：500.6  Rt：1.42min.
实施例66
4-(7-(氨基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300871
将4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(30mg，0.07mmols)、{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(46mg，0.21mmols)、碳酸铯(150mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中在160℃加热2700秒(微波辐射)。将所得混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷中，接着过滤。将滤液浓缩，并且没有进一步提纯就用于下一步中。
LC/MS：514 Rt.2.01min.
实施例67
5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300881
按照实施例2的一般方法，将4-(7-(氨基羰基)-5-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例66)(0.07mmols)和浓HCl(1ml)的混合物在二烷/水(3/1，10mL)中反应，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：414 Rt.1.33min.
实施例68
4-[5-[3-(乙酰氨基)苯基]-7-(氨基羰基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300882
按照实施例66的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(30mg，0.07mmols)、[3-(乙酰氨基)苯基]硼酸(38mg，0.21mmols)、碳酸铯(150mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应，得到标题化合物。
LC/MS：478  Rt.1.91min.
实施例69
5-[3-(乙酰氨基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300891
按照实施例2的一般方法，4-[5-[3-(乙酰氨基)苯基]-7-(氨基羰基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例68)(0.07mmols)和浓HCl(1ml)的混合物在二烷/水(3/1，10mL)中反应，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：378 Rt.1.29min.
实施例70
4-[5-[4-(乙酰氨基)苯基]-7-(氨基羰基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300892
按照实施例66的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(30mg，0.07mmols)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酰胺(55mg，0.21mmols)、碳酸铯(150mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应，得到标题化合物。
LC/MS：478  Rt.1.95min.
实施例71
5-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300901
按照实施例2的一般方法，4-[5-[4-(乙酰氨基)苯基]-7-(氨基羰基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例70)(0.07mmols)和浓HCl(1ml)的混合物在二烷/水(3/1，10mL)中反应，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：378 Rt.1.17min.
实施例72
4-{7-(氨基羰基)-5-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-3-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300902
按照实施例66的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(30mg，0.07mmols)、[4-(羟甲基)苯基]硼酸(32mg，0.21mmols)、碳酸铯(150mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应，得到标题化合物。
LC/MS：451 Rt.2.12min.
实施例73
5-[4-(羟甲基)苯基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300911
按照实施例2的一般方法，4-{7-(氨基羰基)-5-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吲唑-3-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例72)(0.07mmols)和浓HCl(1ml)的混合物在二烷/水(3/1，10mL)中反应，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：351 Rt.1.23min.
实施例74
4-[7-(氨基羰基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure A20058002841300912
按照实施例66的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-溴-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体5)(30mg，0.07mmols)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(41mg，0.21mmols)、碳酸铯(150mg)和Pd(PPh3)4(10mg)的混合物在二烷/水(3/1，4mL)中反应，得到标题化合物。
LC/MS：411 Rt.1.71min.
实施例75
3-(4-哌啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300921
按照实施例2的一般方法，4-[7-(氨基羰基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例74)(0.07mmols)和浓HCl(1ml)的混合物在二烷/水(3/1，10mL)中反应，得到粗胺盐酸盐，其没有进一步提纯就用于下一步。
LC/MS：311 Rt.1.09min.
实施例76
5-苯基-3-{1-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]-4-哌啶基}-1H-吲唑-7-甲酰胺
Figure A20058002841300922
此化合物以类似于实施例3中所述的方法进行制备。因此，5-苯基-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(实施例2)(0.030g，0.07mmol)与2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.015ml，0.105mmol)在三乙胺(0.04mL，0.28mmol)存在下在DMF(2mL)中反应，得到6.7mg的白色固体。
LC/MS-M+H 467
试验和生物学数据
IKK2试验
重组人IKKβ(残基1-737)在杆状病毒中以C-末端GST-标记的融合蛋白的形式表达，其活性使用时间分辨的(resolved)荧光共振能量转移(TR-FRET)试验进行评价。简单地说，将稀释在试验缓冲液(50mM HEPES，10mMMgCl2，1mM CHAPS pH7.4，含1mM DTT和0.01％w/v BSA)中的IKK2(5nM最终浓度)加入到含有不同浓度化合物或DMSO赋形剂(3％最终浓度)的孔中。通过加入GST-IκBα底物(25nM最终)/ATP(1μM最终)至总体积30μl而引发反应。反应在室温下孵育30分钟，然后通过加入15μl的50mM EDTA终止。加入在含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸丝氨酸-IκBα-32/36单克隆抗体12C2(Cell Signalling Technology，BeverlyMassachusetts，USA)的缓冲液(100mM HEPES pH7.4，150mM NaCl和0.1％w/v BSA)中的检测试剂(15μl)和APC标记的抗-GST抗体(Prozyme，SanLeandro，California，USA)，所述反应在室温下再培养60分钟。使用PackardDiscovery板读数器(Perkin-Elmer Life Sciences，Pangbourne，UK)，以特定的665nm能量传递信号对参比铕620nm信号的比值，来测量GST-IκBα的磷酸化程度。
结果
测试上面所给出的许多示范性化合物的抗IKK2活性，发现测试的所有抗IKK2化合物都是IKK2抑制剂。所有测试化合物具有5.0或更大的plC50。

Claims (26)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800284130002C1
其中：
Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、CN、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、SO2NRaRb、SO2NRxRy、ORc、N(Rb)C(O)NRaRb、N(Rb)C(O)NRxRy、N(Rb)C(O)ORd，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：NRaRb、C3-C6环烷基、ORc、苯基和任选被一个或两个C1-C6烷基取代的杂环烷基；
R1是H、卤素或-WX；
W是化学键或C1-C6亚烷基；
X是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C4-C7环烷基、任选取代的C5-C7环烯基、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Re、N(Rb)C(O)ORd、N(Rb)C(O)NRaRb或N(Rb)C(O)NRxRy，
其中所述的芳基、杂芳基、杂环烷基、C4-C7环烷基和C5-C7环烯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、ORc、C(O)Rg、C(O)ORf、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、SO2Re和杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个苯基取代；
每个Ra独立地选自：H、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、ORc、C1-C6卤代烷基、苯基和杂芳基；以及其中所述的苯基、杂芳基、C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、ORc、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自：H和任选取代的C1-C3烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个ORc基团取代；
每个Rc独立地选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的杂环烷基、和任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：C3-C6环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基；以及其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和OH；以及其中所述的C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个C1-C3烷基取代；
每个Rd独立地是任选取代的C1-C3烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个选自C3-C6环烷基的取代基取代；任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和任选被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
每个Re独立地选自：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C5-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基任选被一个取代基取代，所述的取代基选自：ORc、三氟甲基、苯基、杂芳基、任选被ORc或杂环烷基取代的杂环烷基以及NRaRb；其中所述的苯基和杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、N(Rb)C(O)Ra和ORh；以及其中所述的C5-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、任选被ORc取代的C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
每个Rf独立地选自：H和任选取代的C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：C3-C6环烷基；任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的苯基；和任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的杂芳基；
每个Rg独立地选自：任选取代的C1-C3烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C7环烷基和任选取代的杂环烷基，其中所述的C1-C3烷基任选被一个或多个选自卤素和C1-C6卤代烷基的取代基取代；以及其中所述的苯基、杂芳基、C3-C7环烷基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自：卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Rh独立地选自：H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
Rx和Ry与它们相连的氮原子一起形成5-7员环，其中所述的环任选含有一个其它杂原子作为成员原子，所述的环是饱和或不饱和的但不是芳香族的，并且所述的环任选被一个或两个C1-C3烷基取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-WX。
3.根据权利要求2的化合物，其中W是化学键。
4.根据权利要求3的化合物，其中Z是任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求3的化合物，其中Z是任选取代的芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中X是任选取代的杂环烷基。
7.根据权利要求5的化合物，其中Z是任选取代的苯基以及X是任选取代的哌啶基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、ORc、NRaRb、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基和任选取代的杂环烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Z是被一个或多个任选取代的C1-C6烷基取代的苯基，其中所述的C1-C6烷基任选被ORc、NRaRb或杂环烷基取代。
10.根据权利要求4的化合物，其中X是任选取代的杂环烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中X是任选取代的哌啶基。
12.根据权利要求8的化合物，其中X是被C(O)Rg、C(O)ORf或SO2Re取代的哌啶基。
13.包含根据权利要求1的化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
14.一种治疗由不合适的IKK2活性介导的疾病的方法，所述方法包括给药需要的患者安全的和有效量的根据权利要求1的化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病选自：类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、特应性皮炎、紫外线照射(UV)-诱发的皮肤损伤、系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、组织排异反应、器官排异反应、阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、何杰金氏病、恶病质、与感染和某些病毒感染有关的炎症，包括获得性免疫缺损综合征(AIDS)、成人呼吸性窘迫综合征和共济失调性毛细血管扩张症。
16.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是炎症或组织修复疾病。
17.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是类风湿性关节炎、哮喘或COPD。
18.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病选自：阿尔茨海默氏病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、骨关节炎、骨质疏松症和共济失调性毛细血管扩张症。
19.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是自身免疫性疾病。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣性关节炎或强直性脊椎炎。
21.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是癌症或恶病质。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的癌症是何杰金氏病。
23.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是类风湿性关节炎。
24.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是哮喘。
25.根据权利要求14的方法，其中所述的由不合适的IKK2活性介导的疾病是COPD。
26.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备用于治疗由不合适的IKK2活性介导的疾病中的用途。
CNA200580028413XA 2004-06-24 2005-06-24 新的吲唑甲酰胺以及它们的用途 Pending CN101005836A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58265504P 2004-06-24 2004-06-24
US60/582,655 2004-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101005836A true CN101005836A (zh) 2007-07-25

Family

ID=35782386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580028413XA Pending CN101005836A (zh) 2004-06-24 2005-06-24 新的吲唑甲酰胺以及它们的用途

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8501780B2 (zh)
EP (1) EP1758578B1 (zh)
JP (1) JP5017105B2 (zh)
KR (1) KR20070043940A (zh)
CN (1) CN101005836A (zh)
AR (1) AR050253A1 (zh)
AT (1) ATE493396T1 (zh)
AU (1) AU2005258332A1 (zh)
BR (1) BRPI0512533A (zh)
CA (1) CA2571712A1 (zh)
DE (1) DE602005025632D1 (zh)
ES (1) ES2358579T3 (zh)
IL (1) IL179747A0 (zh)
MA (1) MA28727B1 (zh)
MX (1) MXPA06014481A (zh)
NO (1) NO20070076L (zh)
PE (1) PE20060373A1 (zh)
RU (1) RU2007102576A (zh)
TW (1) TW200616967A (zh)
WO (1) WO2006002434A2 (zh)
ZA (1) ZA200609759B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114585609A (zh) * 2019-06-27 2022-06-03 比奥根Ma公司 2h-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
TWI380973B (zh) * 2005-06-30 2013-01-01 Smithkline Beecham Corp 化合物
US20080269291A1 (en) * 2005-11-18 2008-10-30 Kerns Jeffrey K Chemical Compounds
JP2009526035A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 スムミト コーポレーション ピーエルシー デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
JP5019768B2 (ja) * 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
GB0715087D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0804591D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0804592D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN102171204B (zh) 2008-10-02 2014-08-20 旭化成制药株式会社 8位取代异喹啉衍生物及其用途
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP2015214492A (ja) * 2012-09-07 2015-12-03 大日本住友製薬株式会社 ３−（４−ピペリジル）−インダゾール誘導体
SG11201901146SA (en) 2016-09-23 2019-04-29 Novartis Ag Indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries
JOP20190053A1 (ar) 2016-09-23 2019-03-21 Novartis Ag مركبات أزا إندازول للاستخدام في إصابات الأوتار و/ أو الرباط

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
DE3342632A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
US5256673A (en) * 1983-11-25 1993-10-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds
DE3882732T2 (de) 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
IL95584A (en) 1989-09-07 1995-03-15 Abbott Lab Indole-, benzoporene- and benzothiophene compounds including lipoxygenase-inhibiting compounds and pharmaceutical compounds containing them
US5254473A (en) * 1990-03-16 1993-10-19 Jp Laboratories Solid state device for monitoring integral values of time and temperature of storage of perishables
JP2963288B2 (ja) 1992-01-14 1999-10-18 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 水中有害付着生物防除剤
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
FR2701026B1 (fr) 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5576336A (en) 1993-03-18 1996-11-19 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
GB9305623D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
JPH11506770A (ja) 1995-06-07 1999-06-15 スーゲン，インコーポレーテッド アダプタプロテイン／チロシンキナーゼ相互作用を阻害するための方法および組成物
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
US5846982A (en) 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
EP1077213A3 (en) 1996-06-14 2001-06-13 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
WO1998028292A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
CN1272842A (zh) 1997-08-06 2000-11-08 伊莱利利公司 作为速激肽受体拮抗剂的2－酰氨基丙胺类化合物
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
DE19756036A1 (de) 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Amid- und Harnstoffderivate
DE19807993A1 (de) 1998-02-26 1999-09-02 Bayer Ag Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten
PL342477A1 (en) 1998-02-27 2001-06-04 Kissei Pharmaceutical Derivatives of indole and pharmacological compositions containing them
US6589954B1 (en) * 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2002519348A (ja) 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
DE19928424A1 (de) 1999-06-23 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzimidazole
EP1194425B1 (de) 1999-06-23 2005-08-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituierte benzimidazole
AU6634000A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Vela Pharmaceuticals Inc. Cyclobenzaprine for treating generalized anxiety disorder and compositions thereof
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
US6245799B1 (en) * 1999-11-08 2001-06-12 American Home Products Corp [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
AU1446601A (en) 1999-11-08 2001-06-06 American Home Products Corporation ((indol-3-yl)-cycloalkyl)-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP1209158A1 (en) 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
EP1268477B1 (en) 2000-03-15 2010-04-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2001081340A2 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
WO2001083472A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
AU2001256714A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Water-based liquid preparation
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
ES2262674T3 (es) 2000-08-14 2006-12-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
EP1311502A1 (en) 2000-08-17 2003-05-21 Celltech R&D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders
US6868504B1 (en) * 2000-08-31 2005-03-15 Micron Technology, Inc. Interleaved delay line for phase locked and delay locked loops
EP1315741A2 (en) * 2000-09-06 2003-06-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6869956B2 (en) * 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
ATE319713T1 (de) 2000-10-03 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Amino- substituierte tetracyclische verbindungen die als entzündungshemmende mittel nützlich sind, und diese enthaltende arzneimittel.
EP1328272A1 (en) 2000-10-12 2003-07-23 SmithKline Beecham Corporation Nf-kappa-b inhibitors
JP2004523476A (ja) 2000-10-12 2004-08-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
ES2305125T3 (es) 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2002-07-10 Bayer Ag ４−アリールピリジン誘導体
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
HUP0400684A2 (hu) 2000-12-22 2004-07-28 Wyeth 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilindazol- és -azaindazol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PL364111A1 (en) 2001-02-01 2004-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of ikappab kinase (ikk)
DE10112151A1 (de) 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
WO2002094265A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Leo Pharma A/S A method of modulating nf-$g(k)b activity
US20030045515A1 (en) 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
MXPA03010669A (es) 2001-05-24 2004-07-01 Leo Pharma As Nuevos compuestos de cianoguanidina de piridilo.
DE60218037T2 (de) * 2001-06-07 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
US6638679B2 (en) 2001-07-12 2003-10-28 Kodak Polychrome Graphics, Llc Photosensitive compositions having mixtures of alkoxy and non-alkoxy diazonium salt containing compounds
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030127204A1 (en) 2001-09-06 2003-07-10 Varnell Daniel F. Amphoteric polymer resins that increase the rate of sizing development
MXPA04002682A (es) 2001-09-19 2004-06-18 Pharmacia Corp Compuestos pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
BR0212661A (pt) 2001-09-19 2004-08-24 Pharmacia Corp Compostos de pirazolil benzenossulfamida substituìdos para o tratamento de inflamação
BR0212611A (pt) * 2001-09-19 2004-08-17 Pharmacia Corp Compostos de pirazolila substituìdos para o tratamento da inflamação
JP2005507922A (ja) 2001-09-19 2005-03-24 ファルマシア・コーポレイション 炎症の治療のための置換されたインダゾール化合物
CA2464924A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
AU2003202058B2 (en) 2002-02-14 2009-05-28 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition comprising N- ((1-N-butyl-4-piperidinyl) methyl)-3, 4-dihydro-2H- (1, 3) oxazino (3, 2-a) indole-10-carboxamide or salt and process therefor comprising dry granulation
AU2003222106A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiopene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JP2005526831A (ja) 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
TW200403991A (en) * 2002-04-11 2004-03-16 Smithkline Beecham Corp NF-κb inhibitors
MXPA04010952A (es) 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US20040034084A1 (en) * 2002-05-24 2004-02-19 Celgene Corporation Methods for using JNK inhibitors for treating or preventing disease-related wasting
CA2482639A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
NZ537394A (en) 2002-06-06 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
EP1532133A4 (en) 2002-06-06 2006-11-15 Smithkline Beecham Corp NF-: B INHIBITORS
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
AU2003255259A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US6911445B2 (en) 2002-09-12 2005-06-28 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7135479B2 (en) 2002-09-12 2006-11-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
PT1567112E (pt) 2002-11-22 2009-01-08 Smithkline Beecham Corp Novos compostos químicos
MXPA05005794A (es) * 2002-12-02 2005-08-16 Hoffmann La Roche Derivados de indazol como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina.
JP2006510676A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
DE10259244A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
WO2004075846A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2007533602A (ja) 2003-07-31 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ベンゾチオフェン化合物及びそれらの使用
CA2541667A1 (en) 2003-10-14 2005-04-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazinone compounds for the treatment of inflammation
AU2004293443A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc. Indazole Compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DE102004012069A1 (de) * 2004-03-12 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aryl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
WO2006106326A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
JP5833804B2 (ja) 2005-04-13 2015-12-16 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
US8063071B2 (en) * 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
ES2372701T3 (es) 2005-07-22 2012-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de pgd2.
US20080242685A1 (en) * 2005-10-25 2008-10-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
EP1940394A4 (en) * 2005-10-25 2009-07-08 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US20080269291A1 (en) * 2005-11-18 2008-10-30 Kerns Jeffrey K Chemical Compounds
JP2009519968A (ja) * 2005-12-16 2009-05-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化学物質
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
UY30600A1 (es) * 2006-09-22 2008-05-02 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos
PE20081889A1 (es) * 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0804592D0 (en) 2008-03-12 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114585609A (zh) * 2019-06-27 2022-06-03 比奥根Ma公司 2h-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US8501780B2 (en) 2013-08-06
MXPA06014481A (es) 2007-03-01
DE602005025632D1 (de) 2011-02-10
EP1758578B1 (en) 2010-12-29
ES2358579T3 (es) 2011-05-11
EP1758578A2 (en) 2007-03-07
CA2571712A1 (en) 2006-01-05
KR20070043940A (ko) 2007-04-26
NO20070076L (no) 2007-02-26
BRPI0512533A (pt) 2008-03-25
WO2006002434A3 (en) 2006-06-15
ATE493396T1 (de) 2011-01-15
MA28727B1 (fr) 2007-07-02
WO2006002434A2 (en) 2006-01-05
RU2007102576A (ru) 2008-07-27
IL179747A0 (en) 2007-05-15
EP1758578A4 (en) 2009-05-27
ZA200609759B (en) 2007-10-31
PE20060373A1 (es) 2006-04-29
US20070281933A1 (en) 2007-12-06
TW200616967A (en) 2006-06-01
AU2005258332A1 (en) 2006-01-05
JP2008504296A (ja) 2008-02-14
JP5017105B2 (ja) 2012-09-05
AR050253A1 (es) 2006-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101005836A (zh) 新的吲唑甲酰胺以及它们的用途
CN107074787B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
JP5140600B2 (ja) オーロラキナーゼのアザインドール阻害薬
JP6750806B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
CN102264727B (zh) 哒嗪酮衍生物
US20210171534A1 (en) Pyrrolopyrimidines as CFTR Potentiators
US10294207B2 (en) Pyrazole derivatives as TNIK, IKKϵ and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
CA3161836A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
AU2004228352A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their medical use
KR101661777B1 (ko) Ｍｅｔ 키나아제 저해제로서의 3-（3-피리미딘-2-일-벤질）-〔1,2,4〕트리아졸로〔4,3-ｂ〕피리다진 유도체
JP6882289B2 (ja) 二環式ｂｅｔブロモドメイン阻害剤及びその使用
JP2008508358A (ja) アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
CA2847921A1 (en) Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
EP2942349A1 (en) Enzyme modulators and treatments
CN101247804B (zh) 化学化合物
AU2005286795A1 (en) Chemical compounds
JP2009541268A (ja) Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
EP1703905A1 (en) Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors in particular ikk2 inhibitors
US20080293802A1 (en) Chemical Compounds
JP2019507179A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質−タンパク質結合の阻害剤
WO2001070728A1 (en) 2-[nitrogen-heterocyclic]pyrimidone derivatives
WO2007062318A2 (en) Chemical compounds
JP2019001715A (ja) 三環性化合物
AU2015215863A1 (en) Inhibitors of jun n-terminal kinase

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070725