JP5017105B2 - 新規なインダゾールカルボキサミドおよびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である、ある種のインダゾールカルボキサミド化合物に向けられる。より詳細には、該化合物は、IKK2阻害剤である。これらの化合物は、不適当なIKK2(IKKβともいう)活性に関連する障害の治療、特に、炎症性および組織修復障害を包含するIKK2メカニズムによって媒介される障害の治療および予防において有用である。かかる障害は、関節リウマチ、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)を包含する。
酵素の重要な大きなファミリーは、タンパク質キナーゼファミリーである。現在、約500の異なる既知のタンパク質キナーゼがある。しかしながら、ヒトゲノムの3〜4%がタンパク質キナーゼ形成のためのコードなので、人体には、何千もの別個の異なるキナーゼが存在しうる。タンパク質キナーゼは、種々のタンパク質において、ATP−Mg2+複合体のγ−ホスフェートをアミノ酸側鎖へ移動させることによって、該アミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するように働く。これらの酵素は、細胞内でのシグナル伝達プロセスの大部分を制御し、その結果、タンパク質においてセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基を可逆的にリン酸化することによって、細胞機能、成長、分化および崩壊(アポトーシス)を支配する。タンパク質キナーゼは、シグナル変換、転写調節、細胞運動、および細胞分裂を包含する多くの細胞機能の重要なレギュレーターであることが研究により示された。また、いくつかの腫瘍遺伝子がタンパク質キナーゼをコードすることも示されており、それにより、キナーゼが腫瘍形成において役割を果たすことが示唆される。これらのプロセスは、しばしば各キナーゼ自体が1以上のキナーゼによって調節される複雑に噛み合った経路によって、高度に調節される。結果として、異常または不適当なタンパク質キナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性に関連する病態の発症に寄与することができる。それらの生理的関連性のため、多様かつ偏在的なタンパク質キナーゼは、生化学的および医学的研究において最も重要で幅広く研究された酵素ファミリーになった。
本発明は、新規なインダゾールカルボキサミド誘導体に向けられる。詳細には、本発明は、式I:
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に向けられる。
本発明の記載において、化学的元素は、元素周期表にしたがう。本明細書中で使用される略語および記号は、化学および生物学の分野の当業者に一般的なかかる略語および記号の使用にしたがう。詳細には、下記の略語が実施例および本明細書を通して使用されうる。
mg(ミリグラム);
L(リットル);
mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);
psi(一平方インチあたりのポンド);
M(モル濃度);
mM(ミリモル濃度);
i.v.(静脈内);
Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ);
mol(モル);
mmol(ミリモル);
rt(室温);
min(分);
h(時間);
mp(融点);
TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間);
RP(逆相);
MeOH(メタノール);
i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン);
TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);
CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル);
HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ−クロロ過安息香酸);
EDC(1−[3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル);
atm(大気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル);
TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);
TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
BSA(ウシ血清アルブミン);
ATP(アデノシン三リン酸);
HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物);
TBAF(フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(アジ化ジフェニルホスホリル);
fHNO3(発煙HNO3);
EDTA(エチレンジアミン四酢酸);
TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−エタンジアミン);
NBS(N−ブロモスクシンイミド);
HATU(O−(7アザベンゾベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);
dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);
NIS(N−ヨードスクシンイミド)。
エーテルに関する全ての言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインは飽和NaCl水溶液を示す。
「アルキル」なる語は、特定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個のメンバー原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書に定義されるような1以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、1、2または3個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)およびヘキシルを包含する。
「半減期」なる語は、物質量の半分が別の化学的に別個の種にイン・ビトロまたはイン・ビボで変換されるのに要する時間をいう。
本発明は、式I:
Zは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、CN、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、SO2NRaRb、SO2NRxRy、ORc、N(Rb)C(O)NRaRb、N(Rb)C(O)NRxRy、N(Rb)C(O)ORdからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、NRaRb、C3−C6シクロアルキル、ORc、フェニル、および1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R1は、H、ハロまたは−WXであり;
Wは、結合またはC1−C6アルキレンであり;
Xは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいC4−C7シクロアルキル、置換されていてもよいC5−C7シクロアルケニル、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Re、N(Rb)C(O)ORd、N(Rb)C(O)NRaRb、またはN(Rb)C(O)NRxRyであり、
ここに、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C4−C7シクロアルキルおよびC5−C7シクロアルケニルは、ハロ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、ORc、C(O)Rg、C(O)ORf、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、SO2Re、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、1個のフェニル基で置換されていてもよく;
各Raは、H、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロ、ORc、C1−C6ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORc、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rbは、Hおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、1以上のORc基で置換されていてもよく;
各Rcは、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1以上のC1−C3アルキル基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここに、該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Reは、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC5−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルは、ORc、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ORcまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびNRaRbからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、N(Rb)C(O)RaおよびORhからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに該C5−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORcで置換されていてもよいC1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、Hおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C4アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rgは、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロおよびC1−6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rhは、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個のメンバー原子からなる環を形成し、ここに、該環は、メンバー原子として1つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、かつ、該環は、1または2個のC1−C3アルキル置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物に向けられる。
上記のとおり、Zは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。一の具体例において、Zは、置換されていてもよいフェニルである。一の具体例において、Zは、非置換フェニルである。別の具体例において、Zは、ハロ、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、ORc、NRaRb、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されたフェニルである。また別の具体例において、Zは、ハロ、ジ−ハロ、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、ORcまたは置換されていてもよいC1−C6アルキルで置換されたフェニルである。Zが置換されていてもよいC1−C6アルキルで置換されたフェニルである一の具体例において、該C1−C6アルキルは、ORc、NRaRbまたはヘテロシクロアルキルで置換される。Zが置換されていてもよいC1−C6アルキルで置換されたフェニルである別の具体例において、該C1−C6アルキルは、ORcまたはNRaRbで置換される。
上記したとおり、−WXは、結合またはC1−C6アルキレンである。一の具体例において、R1は、−WXであり、Wは、結合である。
4−[7−(アミノカルボニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
5−フェニル−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−[1−(フェニルカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−[1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1−メチルエチル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(2−アミノエチル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[2−(シクロペンチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(シクロペンチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−ピリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−[1−(2−チエニルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(シクロブチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−フェニル−3−(1−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(シクロペンチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−({3−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]プロピル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−{1−[(3−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
5−{3−[(エチルアミノ)メチル]フェニル}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミドおよび
5−[(メチルアミノ)メチル]−3−(1−{[3−(メチルオキシ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドを包含する。
本発明の化合物は、従来の有機合成を用いて調製される。適当な合成経路は、下記の一般的な反応スキームに示される。
本発明の化合物は、IKK2の阻害剤である。これらの化合物は、その基礎をなす病理が(少なくとも部分的に)不適当なIKK2(IKKβとしても知られる)活性に起因する障害、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の治療に有用であることができる。「不適当なIKK2活性」なる語は、特定の患者において経験される正常なIKK2活性から逸脱するいずれかのIKK2活性をいう。不適当なIKK2活性は、例えば、活性の異常な増加、またはIKK2活性の時期および/または制御の異常の形態を取っていてもよい。次いで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当または制御されない活性化を導いている該タンパク質キナーゼの過剰発現または突然変異に由来しうる。別の態様において、本発明は、かかる障害の治療法に向けられる。
本発明の化合物は、全身投与および局所的投与の両方を包含するいずれかの適当な投与経路によって投与すればよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮的投与、直腸投与、および吸入による投与を包含する。非経口投与は、腸以外の投与、経皮または吸入による投与経路をいい、典型的には、注射または注入による。非経口投与は、静脈内、筋内、および皮下注射または注入を包含する。吸入は、口または鼻腔を介して吸入される患者の肺への投与をいう。局所投与は、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与を包含する。
本発明の化合物は、通常、必ずしも必要ではないが、患者に投与する前に、医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物および1以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
(2)陽イオンまたは陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するFinnigan TSQ700;254nmでのインラインHP1050単波長UV検出器を用いるESI源に対し、2.0mL/分で駆動するHP1050システム、200μL/分スプリット;カラム−Higgins Clipeus C18、5ミクロン、100x3.0mm、または
(3)PE Sciex単一四重極LC/MS API−150:
液体クロマトグラフ:
システム:SCL−10Aコントローラーおよび二重UV検出器を有するShimadzu LC
オートサンプラー:Valco6ポートインジェクターを有するLeap CTC
カラム:Aquasil/Aquasil(C18 40x1mm)
注射量(μL):2.0
溶媒A:H2O,0.02%TFA
溶媒B:MeCN,0.018%TFA
勾配:直線状
チャンネルA:UV214nm
チャンネルB:ELS
質量分光計:PE Sciex単一4重極LC/MS API−150
極性:陽性
獲得モード:プロフィール
中間体1
4−{[メチル(メチルオキシ)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジン−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS−M+H 273
4−[(5−ブロモ−3−シアノ−2−フルオロフェニル)カルボニル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS−M−H 407
4−(5−ブロモ−7−シアノ−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペリジン−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS−M+H 405
4−(7−シアノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペリジン−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS−M+H 403
4−[7−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS (ESI) 423.2 [M+H]+ Rt 2.10分
5−ブロモ−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 323 Rt. 1.28分
5−ブロモ−3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 463.2 Rt. 2.02分
5−ブロモ−3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 473.0 Rt: 1.54分
5−ブロモ−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル
LC/MS: 305.0 Rt: 1.33分
5−ブロモ−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボニトリル
LC/MS: 397.0 Rt: 2.16分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル
LC/MS: 414.4 Rt. 1.89分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル
LC/MS: 414.4 Rt. 1.93分
5−ブロモ−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 417.0 Rt: 1.71分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 439.4 Rt. 2.46分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 339.4 Rt. 1.59分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 427.4 Rt. 2.24分
3−(4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 327.0 Rt. 1.32分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 427.0 Rt. 2.19分
3−(4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 327.0 Rt. 1.56分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−(3−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 366.4 Rt. 1.52分
3−(4−ピペリジニル)−5−(3−ピリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 322.2 Rt. 0.81分
3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 461.2 Rt. 2.12分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 443.4 Rt. 1.65分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−ホルミルフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 441.4 Rt. 1.81分
5−ブロモ−3−(1−{[3−(メチルオキシ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 459.2 Rt. 1.80分
5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−{[3−(メチルオキシ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 487.4 Rt. 1.69分
5−ブロモ−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 499.0 Rt: 1.55分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
5−フェニル−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド塩酸塩
LC/MS−M+H 321
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 413
5−フェニル−3−[1−(フェニルカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 425
3−{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 465
3−{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 475
3−[1−(メチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 399
3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 363
5−フェニル−3−[1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 461
3−{1−[(1−メチルエチル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 427
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS (ESI) 479.2 [M+H]+ Rt 2.28分
3−{1−[(2−アミノエチル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 428.0 Rt: 1.54分
3−(1−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 518.2 Rt. 2.25分
3−{1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 486.2 Rt. 2.12分
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 470.4 Rt: 1.60分
3−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 456.2 Rt: 1.51分
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 572.2 Rt: 1.64分
5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 536.4 Rt: 1.51分
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 536.4 Rt: 1.52分
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 509.2 Rt: 1.42分
3−{1−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 469.4 Rt: 1.33分
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 554.6 Rt: 1.77分
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 486.2 Rt. 1.24分
5−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 589.2 Rt. 1.39分
5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 589.2 Rt. 1.41分
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 526.6 Rt. 1.46分
5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 526.6 Rt. 1.46分
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 449.0 Rt. 2.06分
5−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 449.0 Rt. 2.07分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 431.0 Rt. 1.94分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 431.0 Rt. 1.95分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 431.2 Rt. 1.96分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 500.6 Rt: 1.51分
3−(1−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 502.4 Rt: 1.63分
3−(1−{[2−(シクロペンチルアミノ)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 514.4 Rt: 1.64分
3−(1−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 597.2 Rt: 1.44分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)エチル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 530.0 Rt: 1.44分
3−(1−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
該化合物は、実施例3に記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、5−(3−フルオロフェニル)−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド(中間体15)(106mg,0.222mmol)をトリエチルアミン(124μL,0.888mmol)の存在下、DMF(4mL)中において3−クロロプロパンスルホニルクロリド(34μL,0.275mmol)と反応させて、3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド(0.222mmol)のDMF(4mL)中溶液に、K2CO3(61mg,0.444mmol)およびジエチルアミン(115μL,1.11mmol)を加えた。反応混合物を100℃に一晩加熱した。該溶液をろ過し、ろ液を、25mL/分にてポンプで注入により10分で10%B〜80%B、1分間ホールド(ここに、A=H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)およびB=CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸))を用いて溶出する、YMC ODS−A(C−18)カラム 50mm x 20mm IDを用いるGilsonセミ分取HPLCシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た(24.7mg,2工程で22%)。
LC/MS: 516.4 Rt: 1.71分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 514.4 Rt: 1.61分
3−(1−{[3−(シクロペンチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 528.4 Rt: 1.75分
3−(1−{[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 611.2 Rt: 1.53分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 544.4 Rt: 1.49分
5−(3−フルオロフェニル)−3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 530.2 Rt: 1.45分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 419.4 Rt: 1.92分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 419.4 Rt: 1.85分
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
該化合物は、実施例38aに記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、3−(4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド塩酸塩(中間体17)(25mg,0.076mmol)をDMF(4mL)中において3−クロロプロパンスルホニルクロリド(30μL,0.242mmol)と反応させて、3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
標題化合物は、実施例38bに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、DMF(4mL)中における3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド(0.076mmol)をK2CO3(22mg,0.16mmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg)およびピロリジン(26.98mg,0.4mmol)と反応させて、標題化合物を得た(16.2mg,42%)。
LC/MS: 502.4 Rt: 1.58分
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 476.2 Rt: 1.52分
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
該化合物は、実施例38aに記載の手法と類似の方法において調製された。かくして、3−(4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド塩酸塩(中間体19)(25mg,0.076mmol)をDMF(4mL)中において3−クロロプロパンスルホニルクロリド(30μL,0.242mmol)と反応させて、3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
標題化合物は、実施例38bに記載の一般的手法にしたがって調製された。かくして、DMF(4mL)中における3−{1−[(3−クロロプロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド(0.076mmol)をK2CO3(22mg,0.16mmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg)およびピロリジン(26.98mL,0.4mmol)と反応させて、標題化合物を得た(14.2mg,37%)。
LC/MS: 502.4 Rt: 1.53分
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 476.4 Rt: 1.51分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−ピリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 414.4 Rt: 1.31分
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 518.4 Rt: 1.58分
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 518.4 Rt: 1.57分
3−(1−{[4−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 491.2 Rt: 2.19分
5−フェニル−3−[1−(2−チエニルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 467.2 Rt: 2.2分
5−フェニル−3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 496.4 Rt: 1.59分
3−(1−{[3−(シクロブチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 496.4 Rt: 1.58分
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 512.4 Rt: 1.54分
5−フェニル−3−(1−{[3−(1−ピペラジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 511.2 Rt: 1.25分
3−[1−({3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 555.4 Rt: 1.38分
3−(1−{[3−(シクロペンチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 510.4 Rt: 1.67分
3−[1−({3−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]プロピル}スルホニル)−4−ピペリジニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 540.4 Rt: 1.40分
3−{1−[(3−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}プロピル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−5−フェニル−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 516.4 Rt: 1.43分
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 456.2 Rt: 1.34分
5−{3−[(エチルアミノ)メチル]フェニル}−3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 470.2 Rt: 1.56分
5−[(メチルアミノ)メチル]−3−(1−{[3−(メチルオキシ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
上記アルデヒド(8mg,0.017mmol)のDCM/MeOH(1mL,1mL)中溶液に、メチルアミン(50μL,0.106mmol)および一滴の酢酸を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(4.0mg,0.106mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMSO(0.9mL)中に溶解し、25mL/分にてポンプで注入により10分で10%B〜80%B、1分間ホールド(ここに、A=H2O(0.1%トリフルオロ酢酸)およびB=CH3CN(0.1%トリフルオロ酢酸))を用いて溶出する、YMC ODS−A(C−18)カラム 50mm x 20mm IDを用いるGilsonセミ分取HPLCシステムを用いることによって精製して、標題化合物を得た(2.6mg,31%)。
LC/MS: 500.6 Rt: 1.42分
4−(7−(アミノカルボニル)−5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 514 Rt. 2.01分
5−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 414 Rt. 1.33分
4−[5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−7−(アミノカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 478 Rt. 1.91分
5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 378 Rt. 1.29分
4−[5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−7−(アミノカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 478 Rt. 1.95分
5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 378 Rt. 1.17分
4−{7−(アミノカルボニル)−5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 451 Rt. 2.12分
5−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 351 Rt. 1.23分
4−[7−(アミノカルボニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
LC/MS: 411 Rt. 1.71分
3−(4−ピペリジニル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS: 311 Rt. 1.09分
5−フェニル−3−{1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]−4−ピペリジニル}−1H−インダゾール−7−カルボキサミド
LC/MS−M+H 467
IKK2アッセイ
組み換え型ヒトIKKβ(残基1−737)をバキュロウイルス中において、C−末端GST−タグ付加融合タンパク質として発現させ、その活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いて評価した。簡単に言うと、アッセイバッファー(1mM DTTおよび0.01%w/v BSAを含有する50mM HEPES,10mM MgCl2,1mM CHAPS pH7.4)中で希釈したIKK2(5nM最終)を、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(3%最終)を含有するウェルに加えた。GST−IκBα基質(25nM最終)/ATP(1μM最終)を全量で30μl加えることによって、反応を開始した。反応は、室温で30分間インキュベートし、次いで、15μlの50mM EDTAの添加によって終止した。W−1024ユーロピウムキレート(Wallac OY, Turku, Finland)で標識した抗ホスホセリン−IκBα−32/36モノクローナル抗体12C2(Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)、およびAPC−標識化抗−GST抗体(Prozyme, San Leandro, California, USA)を含有するバッファー(100mM HEPES pH7.4,150mM NaClおよび0.1%w/v BSA)中における検出試薬(15μl)を加え、反応をさらに室温で60分間インキュベートした。GST−IκBαのリン酸化の程度を、Packard Discoveryプレートリーダー(Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK)を用いて、特異的な665nmエネルギー移動シグナルの基準ユーロピウム620nmシグナルに対する比として測定した。
上記の例示した化合物の多くをIKK2に対する活性について試験し、IKK2に対して試験した化合物の全てがIKK2の阻害剤であることが分かった。全ての試験化合物は、5.0以上のplC50を有した。
Claims (8)
- 式(I):
Zは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、CN、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、SO2NRaRb、SO2NRxRy、ORc、N(Rb)C(O)NRaRb、N(Rb)C(O)NRxRy、N(Rb)C(O)ORdからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、NRaRb、C3−C6シクロアルキル、ORc、フェニル、および1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R1は、−WXであり;
Wは、結合であり;
Xは、置換されていてもよいピペリジニルであり、
ここに、該ピペリジニルは、ハロ、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、ORc、C(O)Rg、C(O)ORf、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、SO2Re、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、1個のフェニル基で置換されていてもよく;
各Raは、H、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロ、ORc、C1−C6ハロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORc、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rbは、Hおよび置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、1以上のORc基で置換されていてもよく;
各Rcは、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルは、C3−C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1以上のC1−C3アルキル基で置換されていてもよく;
各Rdは、独立して、置換されていてもよいC1−C3アルキルであり、ここに、該C1−C3アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Reは、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC5−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C6アルキルは、ORc、トリフルオロメチル、フェニル、ヘテロアリール、ORcまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、およびNRaRbからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、N(Rb)C(O)RaおよびORhからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに該C5−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、ORcで置換されていてもよいC1−C6アルキル、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは、Hおよび置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C4アルキルは、C3−C6シクロアルキル;ハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびハロ、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rgは、置換されていてもよいC1−C3アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここに、該C1−C3アルキルは、ハロおよびC1−6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;ここに、該フェニル、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Rhは、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
RxおよびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個のメンバー原子を有する環を形成し、ここに、該環は、メンバー原子として1つの付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、該環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、かつ、該環は、1または2個のC1−C3アルキル置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Zが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項1記載の化合物。
- Zが置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物。
- Zが置換されていてもよいフェニルであり、Xが置換されていてもよい4−ピペリジニルである請求項3記載の化合物。
- Zが、ハロ、N(Rb)SO2Re、N(Rb)C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)NRxRy、ORc、NRaRb、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項4記載の化合物。
- Zが、1以上の置換されていてもよいC1−C6アルキルで置換されたフェニルであり、ここに、該C1−C6アルキルがORc、NRaRbまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい請求項5記載の化合物。
- XがC(O)Rg、C(O)ORfまたはSO2Reで置換されたピペリジニルである請求項1記載の化合物。
- 3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−[1−(エチルスルホニル)−4−ピペリジニル]−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(1−ピロリジニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(2−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミド;または
3−(1−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]スルホニル}−4−ピペリジニル)−5−(3−チエニル)−1H−インダゾール−7−カルボキサミドから選択される化合物あるいはその医薬上許容される塩。
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