JP5019768B2 - 新規低分子化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
Lは、下記式(1005)または(1008)のいずれかで表される原子団であり、
Lが前記式(1005)で表される場合は、Ar1は、下記式(1015)または(1016)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、Ar2は、下記式(1019)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、
Lが前記式(1008)で表される場合は、Ar1は、下記式(1018)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、Ar2は、下記式(1019)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、
星印(*1)は、その位置でAr1に結合していることを示し、
星印(*2)は、その位置でAr2に結合していることを示し、
前記式(1005)および(1008)中の水素原子は、任意の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、
前記式[I]、(1015)、(1016)、(1018)および(1019)中、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、直鎖もしくは分枝アルキル基、フェニル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたフェニル基、ベンジル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝アルキルカルバモイル基、 -NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝アルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であり、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R1およびR2は同一でも異なっていても良く、
Lが前記式(1008)で表される場合は、R2は、カルボキシ基または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基以外である。
星印(*1)は、その位置でAr1に結合していることを示し、
星印(*2)は、その位置でAr2に結合していることを示し、
前記式(1005)および(1008)中の水素原子は、任意の置換基で置換されていても良いし、置換されていなくても良い。
Ar2(R2を含む)において、前記式(1019)で表される原子団(R2を含む)が、下記式(1023)〜(1030)のいずれかで表される原子団であることが特に好ましい。
Ar2、Ar2、R1およびR2は、前記式[I]と同じである。
Ar1およびAr2は、同一であるかまたは異なり、それぞれ芳香環またはヘテロ芳香環であり、単環でも縮合環でも良く、
R1は、水素原子または任意の置換基であり、一つでも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R2は、水素原子または任意の置換基であり、一つでも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R1およびR2は同一でも異なっていても良い。
Ar1およびAr2は、同一であるかまたは異なり、それぞれ芳香環またはヘテロ芳香環であり、単環でも縮合環でも良く、
R1は、水素原子または任意の置換基であり、一つでも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R2は、水素原子または任意の置換基であり、一つでも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R1およびR2は同一でも異なっていても良い。
以下のデータにおいて、融点(mp)は未補正値であり、SELACO-650(米国Selaco Aluminium Berhad社の商品名)を用いて測定した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、株式会社島津製作所および米国Bruker社の 商品名Shimadzu AMX 400-Bruker(1H測定時400MHz)を用いて測定した。ケミカルシフトは百万分率(ppm)で表している。内部標準0ppmには、テトラメチルシラン(TMS)を用いた。結合定数(J)は、ヘルツで示しており、略号s、d、t、q、mおよびbrは、それぞれ、一重線(singlet)、二重線(doublet)、三重線(triplet)、四重線(quartet)、多重線(multiplet)および広幅線(broad)を表す。赤外(IR)スペクトルは、株式会社島津製作所製 商品名Shimadzu 8300 IR spectrophotometer、または米国Jasco Inc社製 商品名Jasco FT/IR-4100を用い、ヌジョール法またはKBr法により測定した。元素分析値は、米国Elementar Americas, Inc社製 商品名Vario-ELを用いて測定した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プレコートされたシリカゲルプレート(Merck社 商品名Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲルBDH60〜120メッシュを用いた。生成物質の抽出溶媒は、特に記さない限り、Na2SO4で乾燥後、減圧下エバポレーションで除去して処理した。メタノール、n-ヘキサン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル様の溶媒は、Sigma-Aldrich Co.社(ミズーリ州セントルイス)から購入した。炭酸カリウム、無水Na2SO4、NaHCO3、濃H2SO4、ワットマン濾紙、トリエチルアミン、4-フルオロベンズアルデヒド、p-トルイジン、4-クロロベンズアルデヒド、γ-フェライト、チオグリコール酸、2,6-次フルオロ安息香酸、アンモニア水、パラトルエンスルホニルクロリド、3,5-ジメトキシ安息香酸クロリドおよび2-トリフルオロメチル-4-フルオロ安息香酸クロリド等も、Sigma-Aldrich Co.社(ミズーリ州セントルイス)から購入した。
下記の通り、前記化合物1〜11を合成した。なお、合成した化合物の物性値およびX線結晶構造解析結果も併せて示す。
まず、化合物1〜3(置換オキサジン)の原料である2-(アミノメチル)-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサノール酢酸塩、すなわち化合物1aを合成した。この合成方法は、Kavitha CV et al., Journal of Chemical Crystallography, Vol. 35, No. 12, December 2005, 957-963に記載の方法に基づいて行った。
アミノアルコール1a(1g, 3.34mmol)のメタノール(5mL)溶液を、3等量(1.386g、10.02mmol)のK2CO3の存在下で攪拌しながら、等モル数の2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを加えた。前記反応混合物を室温(27℃)で10〜12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣に30mLの鉱物除去水を加え、室温(27℃)で30分間静置した。その粗生成物を、酢酸エチルで3回(20mL×3)抽出した。有機層を無水Na2SO4(1.5g)で乾燥し、溶媒を留去し、メタノールで再結晶して目的化合物1を得た。乾燥質量0.85g、収率85%、融点102℃であった。なお、この合成方法は、メタノールに代えてエタノールまたはアセトニトリルを溶媒として用い、同じく室温(27℃)で反応させても、同様に目的化合物1が得られた。収率は、それぞれ80%(エタノール)および76.5%(アセトニトリル)であった。なお、t−ブチルアンモニウムブロミドを触媒として用いたところ、反応速度に影響はみられなかった。以下に、この化合物1の機器分析データを記す。
IRスペクトル: ν 3320, 1468, 2985cm-1;
1H NMRデータ: δ 0.75-0.93 (t, 2H, cyclohexyl); 1.1-1.6 (m, 4H, cyclohexyl); 2.48-2.65 (t, 2H, cyclohexyl); 3.32 (s, 1H, ); 3.47-58 (t, 2H, N-CH2-); 3.7-3.8 (s, 3H, O-CH3); 5.6-5.8 (t, 1H, -O-CH-) 6.75-6.9 (d, J=16Hz, 2H, Ar-H); 7.05-7.18 (d, J=8Hz, 4H, Ar-H); 7.3-7.5 (m, 1H, Ar-H).
元素分析値. 計算値C22H25F2NO2: C 70.78, H 6.70, N 3.75; 実測値: C 70.77, H 6.68, N 3.76.
アミノアルコール1a(1g、3.34mmol)のメタノール(5ml)溶液を、3等量のK2CO3(1.386g、10.02mmol)の存在下で攪拌しながら、等モル数の4-フルオロベンズアルデヒド(0.415g)を加えた。前記反応混合物を室温で10〜12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣に鉱物除去水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去し、メタノールで再結晶して目的化合物2を得た。乾燥質量0.84g、収率84%、融点80〜84℃であった。以下に、この化合物2の機器分析データを記す。
IRスペクトル:ν 3320, 1468, 2985 cm-1;
1H NMRデータ: (400MHz, CDCl3): δ 1.22-1.83 (m, 6H, cyclohexyl); 2.43-2.46 (d, 2H, cyclohexyl); 2.67-2.70 (dd, 2H, cyclohexyl); 3.53-3.58 (t, 1H, -CH-Bz-O-CH3); 3.47-58 (t, 2H, N-CH2-); 3.72-3.83 (s, 3H, O-CH3); 4.00-4.13 (bs, 1H, -NH-); 5.40 (s, 1H, -CH-Bz-4F); 6.77-6.83 (dd, J= 17 Hz, 2H, Ar-H); 7.02-7.14 (m, 2H, Ar-H); 7.56-7.59 (dd, 2H, J=5Hz, Ar-H); 7.62-7.65 (dd, 2H, Ar-H)
元素分析値. 計算値 C22H25F2NO2: C 74.34, H 7.37, N 3.94; 実測値: C 74.14, H 7.28, N 3.89.
2-(2-ブチル-4-クロロ-イミダゾール-5-イル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4a-(4-メトキシフェニル)-4H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン(化合物3)の合成原料である2-ブチル-4-クロロ-イミダゾール-5-カルボアルデヒドは、下記スキーム2に従って合成した。
アミノアルコール1a(1g、3.34mmol)のメタノール溶液を3等量(1.386g、10.02mmol)のK2CO3存在下で攪拌しながら、等モル数(0.623g)の2-ブチル-4-クロロ-イミダゾール-5-カルボアルデヒド(化合物3a)を加えた。前記反応混合物を室温で10〜12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣に鉱物除去水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去し、メタノールで再結晶して目的化合物の2−(2−ブチル−4−クロロ−イミダゾール-5-イル)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4a-(4-メトキシフェニル)-4H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン(化合物3)を得た。乾燥質量0.80g、収率80%、融点120〜124℃であった。以下に、この化合物3の機器分析データを記す。
IRスペクトル:ν3320, 1468, 2985 cm-1;
1H NMRデータ:(400MHz, CDCl3): δ0.80-0.90 (m, 5H, imid-CH3, -CH2-cyclohexyl); 1.13-1.28 (m, 4H, cyclohexyl); 1.38-1.59 (m, 4H, cyclohexyl); 2.45-2.55 (m, 4H, Imid-CH2-); 2.99-3.03 (t, 2H, Imid-CH2); 3.21-3.27 (t, 1H, -CH-Bz-O-CH3); 3.67-72 (t, 2H, N-CH2-); 3.72 (bs, 3H, O-CH3); 3.314 (bs, 1H, -NH-); 3.68-3.70 (dd, 1H, -CH-Imid); 6.85-6.86 (d, J= 17 Hz, -NH-Imid); 6.77-6.79 (m, 2H, Ar-H); 7.11-7.16 (dd, 2H, J=17 Hz, J=16 Hz, Ar-H).
元素分析値. 計算値 C22H25F2NO2: C 66.09, H 7.72, N 10.05; 実測値: C 66.09, H 7.72, N 10.05.
化合物1の結晶はスローエバポレーション法により得た。すなわち、まず、精製した化合物1(100mg)を、100mlビーカー中で3mlのメタノールに溶解させ、透明な溶液を得た。次に、その透明溶液を50〜55℃で30分間攪拌し、続いて、室温(27℃)で静置して溶媒をエバポレートさせた。得られた化合物1の無色結晶を、X線結晶構造解析に用いた。化合物1のX線回折データは、DIPLaboイメージプレートシステムにより、室温において5°幅の振動モードで収集した。前記データは、DENZO(HKL Research, Inc.社の登録商標)を用いて換算し、およびScalepack(HKL Research, Inc.社の商品名)を用いて加工した。総数5607の反射が測定され、そのうち4463が一意的であった。h、kおよびlの幅は、それぞれ、-15〜15、-12〜13および-15〜10であった。吸収補正は適用しなかった。構造は、SHELXS-97(Sheldrick教授より提供を受けた。http://shelx.uni-ac.gwdg.de/SHELX/を参照のこと)を用いてダイレクトメソッドにより解き、その後、差分フーリエ解析した。全ての非水素原子は、異方的に精密化された。水素原子は、化学的に許容可能な位置に固定され、そして、親原子上に乗ることが許容された。最終の最小自乗精密化は、246のパラメータとともに4463の反射を用いて行った。最終結果は、I>2σ(I)における2102のデータについてR1=0.0833であった。適合度は1.088であった。最大(maximun)シフト/エラーは0.000であった。最大差分ピーク及びホールは、それぞれ0.296e.Å-3および-0.215e.Å-3であった。なお、1Åは0.1nmに等しい。
FTIR(KBr): γmax C=O 1672cm-1.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.2 (s, 3H, -CH3), 3.89 (d, 1H, -CH2, J=15.87Hz), 3.99 (d, 1H, -CH2, J=15.87Hz), 5.95 (s, 1H, -CH), 6.9-7.29 (m, 8H, Ar).
13C-NMR (400MHz, CDCl3): 169.0, 137.8, 136.4, 133.3, 132.2, 130.3(2C), 129.4, 129.3, 128.8(2C), 120.3(2C), 59.9, 34, 20.9.
元素分析値 C16H14NSOCl: C H N S
計算値: 63.25 4.64 4.61 10.55
実測値: 63.22 4.62 4.69 10.59
化合物4のX線解析に好適な結晶は、クロロホルムを溶媒として用い、スローエバポレーション法(slow evaporation method)により成長させた。すなわち、メタノールに代えてクロロホルムを用いる以外は前記化合物1と同様にして結晶成長を行った。前記化合物4は斜方晶系として結晶化し、Pbcaおよびセルパラメータは、a=12.1710(6)Å、b=13.0820(13)Å、c=18.548(2)Å、α=β=γ=90°、およびZ=8であった。最終剰余因子(final residual factor)は、I>2σ(I)における3960の反射について0.0737であった。図3に、化合物4の分子の、結晶学的ナンバリング法を表す50%確率におけるOak Ridge Thermal Ellipsoids Plot(ORTEP)ダイアグラムを、チアゾリン-4-オン部分から選択した結合長(Å)および角度(°)とともに示す。この構造は、C-H--O型分子間水素結合の結合長が3.4985Åであり、結合角が162.0°であることを表している。図4に、前記分子の、a-軸方向下向きのパッキングダイアグラムを示す。さらに、表5に、その結晶学情報を示す。
ギ酸(175.5mL、4.62moL)および無水酢酸(438.5mL、4.62moL)を55〜60℃で1時間加熱し、0〜5℃まで緩やかに冷却した。その温度で、イソニペコチン酸5a(200g、0.77moL)を前記酸無水物混合物中に加え、14時間反応を維持した。粗生成物を減圧下で濃縮した。残渣に300mLの2-プロパノールを加え、そして、冷却下(6〜8℃)で濾過し、純粋な化合物5b(114g、95%)を得た。融点は136〜138℃であり、IRスペクトルは1716および1631cm-1に吸収を示した。
N-ホルミルイソニペコチン酸5b(50g、0.318moL)に、塩化チオニル(45.24mL、0.636moL)のジクロロメタン(50mL)溶液を加え、そしてその混合物を35〜40度で3時間還流させた。反応は、TLC(クロロホルム:メタノール=8.5:1.5)で追跡した。反応完了後、過剰の塩化チオニル及び溶媒を蒸留で完全に除去した。その混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)を加えた。この酸クロリド溶液は、次の工程に供するまで窒素雰囲気下に静置して保存した。一方、1,3-ジフルオロベンゼン(37.49mL、0.382moL)、塩化アルミニウム(74.31g、0.55moL)およびジクロロメタン(50mL)の混合物を-2〜5℃に冷却した。それに前記酸クロリド溶液を約1時間かけて滴下し、その反応物をその状態でさらに4時間置いた。反応完了後(TLCで追跡)、反応混合物を、希塩酸(10mL)を含む氷水(600mL)でクエンチ(反応停止)し、そして、ジクロロメタンで3回(各100mL)抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水でさらに洗浄した。それを濃縮し、残渣に、室温でn−ヘキサン(75mL)を加えた。その反応混合物を、10〜15度で濾過し、化合物5c(44g、88%)を得た。融点は64〜66℃であり、IRスペクトルは1712および1656cm-1に吸収を示した。
ヒドロキシルアミン硫酸塩(12.16g、0.074moL)およびKOHフレーク(22.17g、0.39moL)のメタノール(100mL)溶液を攪拌しながら化合物5c(25g、0.098moL)を加えた。この混合物を6〜8時間還流させ、室温に冷却し、そして、25mLの鉱物除去水を加え、さらに2時間還流させた。反応完了後、内容物を減圧下で濃縮し、室温に達するまで静置し、そして鉱物除去水(400mL)を加えた。これを、ジクロロメタン(100mL、2回)で抽出し、有機層を濃縮し、これにメタノール(50mL)および濃塩酸(20mL)を加えた。反応物を5〜8℃で濾過し、純粋な化合物5d(21.8g)を得た。収率86%、融点302〜306℃であった。以下に、この化合物5dの機器分析データを示す。
IR(KBr):2144, 1612, 1460, 869cm-1;
1HNMR(400MHz, D2O): δ2.23(q,2H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.28(s, N-H), 3,53(t, 2H), 7.39(t, 1H, Ar-H), 7.74(d, 1H, Ar-H), 8.19(dd, 1H, J=8Hz, Ar-H);
13CNMR(D2O, 100MHz): δ29.8, 33.5, 33.8, 48.2, 48.4, 118.4, 121.7, 131.4, 132.3, 165.6, 166.7, 168.4;
元素分析.計算値C12H14N2OFCl: C,56.15; H,5.45; N,10.91.実測値:C,56.12; H,5.38; N,11.01%.
まず、2-エトキシ安息香酸クロリドを調製した。すなわち、まず、2-エトキシ安息香酸のジクロロメタン(10mL)溶液を調製し、次に、この溶液中に塩化チオニル(2mL)のジクロロメタン(3mL)溶液を滴下し、さらに、1滴のジメチルホルムアミド(DMF)を加えた。そして、この反応混合物を60〜70℃で6〜7時間還流させた。反応終了後、溶媒をエバポレーションで除いた。さらに、再度ジクロロメタンを添加してエバポレーションにより乾燥させることを2回繰り返し、過剰の塩化チオニルを除去した。このようにして得られた酸クロリドは、粗生成物のまま次の工程に利用した。
IR(cm-1,ヌジョール法): 1620.1, 1454.2, 1492.8, 1348.1, 1244, 1043.4. 1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.42(t, 3H), 1.65(q, 2H), 3.0-3.18(m, 1H), 3.53(q, 4H), 4.02-4.15(t, 2H), 6.9(d, 1H, J=18Hz, Ar-H), 6.96-7.02(t, 2H, Ar-H), 7.4(t, 1H, Ar-H), 7.8(d, 1H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 7.6-7.67(dd, 1H, J=2Hz, J=13Hz, Ar-H).
元素分析.計算値CHN:68.478, 5.706, 7.608. 実測値68.602, 5.689, 7.312.
X線結晶学研究に用いた化合物5の無色単結晶は、酢酸エチルを溶媒に用い、スローエバポレーション法(slow evaporation technique)により得た。すなわち、メタノールに代えて酢酸エチルを用いる以外は前記化合物1と同様にして結晶成長を行った。0.25×0.3×0.3mm容積の良い化合物5の単結晶を、X線回折研究用に選択した。測定は、DIPLABO社のKappa Imaging plate diffractometer(商品名)を用い、正規照準(normal focus)の、3kWシールX線源[MoKα放射; λ=0.71063Å]を装備して行った。前記結晶と検出器との間の距離は120mmであり、検出器領域は441×240mm2であった。データは、室温で、振動法(oscillation method)により、最大2θ値65°までで収集した。前記振動法により、フレームごとに400秒間の被爆で36フレームのデータを収集した。逐次(successive)フレームは、5°の振動幅により、5°/分の工程でスキャンし、Denzo(HKL Research, Inc.社の登録商標)により加工した。前記フレームの全ては、基本的三斜晶系格子を示した。反射は、Scalepack(HKL Research, Inc.社の商品名)を用いてマージした。構造は、SHELXS97(Sheldrick教授より提供を受けた。http://shelx.uni-ac.gwdg.de/SHELX/を参照のこと)を用いてダイレクトメソッドにより解いた。全ての非水素原子は、ファーストマップ自体の中に示された。それらを、SHELXL97を用い、R1値が0:1828に収束するまで等方的に精密化した。SHELXL97を用いた異方性精密化は、この段階で開始し、そして、剰余のR1値を0.0544まで収束させた。
IRスペクトル:ν1615(s), 1245(m), 875cm-1;
1H NMRデータ: δ 13.8 (s, 1H, S-H), 10.5 (s, 1H, CH=N-), 7.65-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.23-7.34 (t, 1H, Ar-H), 1.23 (t, 3H, -CH3), 2.68-2.76 (q, 2H, -CH2-)
元素分析値. C11H10N4F2Sによる計算値: C 49.24, H 3.76, N 20.88; 実測値: C 49.15, H 3.16, N 20.97.
6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-ベンゾ[d]イソキサゾール一塩酸塩(0.2g, 0.909mmol)を5mLジクロロメタン中に加え、この溶液に、酸スカベンジャーとしてトリエチルアミン(0.551g, 5.454mmol)を加え、続いて0〜4℃に冷却した。この溶液にジメチルホルムアミドを1滴加えた。そこに、3,5-ジメトキシベンゾイルクロリド(0.235g, 1.09mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を同じ温度で2時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を徐々に室温(27℃)まで上げ、その温度で2時間攪拌して反応を完全に進行させた。この反応混合物から溶媒を蒸留により完全に除き、残渣に3mLの水を加えた。化合物を、ジクロロメタンで3回(5mL×3)抽出した。有機層を合わせ、50%希釈塩酸(10mL)および20% NaHCO3水溶液で洗浄し、未反応のアミンおよび酸をそれぞれ除いた。そして、有機層を鉱物除去水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(2g)で乾燥させた。水和した硫酸ナトリウムを濾過し、有機層を完全に蒸発させた。残渣に5mLのn-ヘキサンを加え、10〜12℃で1時間攪拌した。その温度で生成物を濾取し、冷n-ヘキサン(2mL×2)で洗浄し、60〜65℃で乾燥して目的化合物を得た。乾燥質量0.178g、収率89%、融点115〜117℃であった。以下に、この化合物7の機器分析データを示す。
FTIR(KBr): γmax C=O 1667 cm-1; -C=N- 1442cm-1
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.79 (bs, 2H, -CH2-); 1.99-2.12 (m, 2H, -CH2-); 3.46-3.50 (m, 2H, -CH2-); 3.27-3.33 (m, 2H, -CH2-); 3.756 (S, 6H, -OCH3); 3.02 (m, 1H, -CH-Bz); 7.26-7.30 (ddd, 2H, J= 4Hz, J= 3Hz, J= 5Hz, Ar-H); 7.67-7.70 (dd, 2H, J=5Hz, J=5Hz, Ar-H); 8.06-8.09 (q, 2H, Ar-H).
元素分析値. C21H21FN2O4による計算値: C 65.62, H 5.51, N 7.29; 実測値: C 65.48, H 5.71, N 7.16
2-トリフルオロメチル-4-フルオロ安息香酸クロリド(0.264g, 1.09mmol)と6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-ベンゾ[d]イソキサゾール一塩酸塩(0.2g, 0.909mmol)を縮合反応させた。この縮合反応は、酸スカベンジャーとしてトリエチルアミン(0.551g, 5.454mmol)、溶媒としてジクロロメタン、触媒としてDMFを用いて行った。それ以外の反応条件および工程は、化合物7の合成と同様であった。このようにして、目的化合物8を、乾燥質量0.15g、収率75%、融点94〜97℃で得た。以下に、この化合物8の機器分析データを示す。
FTIR(KBr): γmax C=O 1683 cm-1; -C=N- 1414 cm-1.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.75-1.80 (br t, 2H, -CH2-); 1.97-2.03 (t, 1H, -CH2-); 2.17-2.19 (d, 1H, -CH2-); 3.07-3.13 (ddd, 2H, J= 6 Hz, J= 5Hz, J= 5Hz); 3.305 (m, 1H, -CH-); 3.47-3.55 (m, 2H, -CH2-); 7.82-7.83 (d, 1H, Ar-H); 7.19-7.37 (s, 1H, Ar-H); 7.68-7.71 (dd, 1H, J= 4 Hz, J= 9 Hz, Ar-H); 7.27-7.31 (ddd, 2H, J=4 Hz, J=4 Hz, J=4 Hz, Ar-H).
元素分析値. C20H15F5N2O2による計算値: C 58.54, H 3.68, N 6.83; 実測値: C 58.34, H 3.82, N 6.14
4-アミノ-5-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールに代えて4-アミノ-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール(1g、7.69mmol)を用い、2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを1.09g用いた以外は化合物6の合成と同様にして化合物9を合成した。乾燥質量0.94g、収率94%、融点225〜228℃であった。以下に、この化合物9の機器分析データを示す。
IRスペクトル: ν 1625 (s), 1285 (m), 892 cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H, -CH3); 7.27-7.33 (t, 1H, Ar-H); 7.65-7.74 (m, 2H, Ar-H); 10.6 (s, 1H, -CH=N-); 13.80 (s, 1H, S-H).
元素分析値. C10H8N4F2Sによる計算値: : C 47.24, H 3.17, N 22.04; 実測値: C 47.18, H 3.23, N 22.24.
4-アミノ-5-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールに代えて4-アミノ-5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール(1g、5.2mmol)を用い、2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを0.739g用いた以外は化合物6の合成と同様にして化合物10を合成した。乾燥質量0.875g、収率87%、融点195〜200℃であった。以下に、この化合物10の機器分析データを示す。
IRスペクトル: ν 1612 (s), 1236 (m), 842 cm-1.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.34 (t, 2H, Ar-H); 7.46-7.56 (dd, 2H, Ar-H); 7.66-7.76 (m, 2H, Ar-H); 7.89-7.96 (dd, 2H, Ar-H); 10.2 (s, 1H, -CH=N-); 14.35 (s, 1H, S-H).
元素分析値. C15H10N4F2Sによる計算値: : C 56.95, H 3.19, N 17.71; 実測値: C 56.82, H 3.07, N 17.63.
4-アミノ-5-エチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールに代えて4-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール(1g、4.4mmol)を用い、2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを0.627g用いた以外は化合物6の合成と同様にして化合物11を合成した。乾燥質量0.875g、収率87%、融点217〜219℃であった。以下に、この化合物11の機器分析データを示す。
IRスペクトル: ν1640 (s), 1296 (m), 821 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.35 (t, 1H, Ar-H); 7.55-7.63 (d, 2H, Ar-H); 7.67-7.74 (m, 2H, Ar-H); 7.90-7.97 (d, 2H, Ar-H); 10.3 (s, 1H, -CH=N-); 14.30 (s, 1H, S-H).
元素分析値. C15H10N4F2Sによる計算値: : C 51.36, H 2.59, N 15.97; 実測値: C 51.28, H 2.64, N 15.64.
IRスペクトル(ヌジョール法): ν3110; 1235; 734; 1539cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3, 22℃): δ 2.2-2.5(S, 3H, -CH3); 7.15-7.3(m, 2H, Ar-H); 7.35(d, 1H, Ar-H); 7.7(d, 1H, Ar-H). 13C NMR(100MHz, CDCl3, 22℃): δ 16.8, 158.3, 146.5, 164.6, 161.2, 129.6, 122.4, 130.12, 133.2, 135.3.
元素分析値. C15H10N4F2Sによる計算値: : C 47.91, H 2.81, N 22.35, S 12.79; 実測値: C 47.42, H 2.71, N 22.14, S 12.92%
基底膜は、上皮組織を隣接する支質から分離する薄い連続的シート(thin continuous sheets)であり、基底膜の主な構成要素は、ラミニン、大分子の多官能性グリコプロテイン、コラーゲンIV、およびHS PGである。前記基底膜に対する腫瘍浸潤は、腫瘍の成長、転移等における複雑な多段階工程のうち、転移の形成につながる決定的に重要な段階である。
以下の通り、前記化合物1〜11について、腫瘍細胞遊走インヒビターとしての活性(阻害活性)を評価した。使用細胞としては、前記Matrigel浸潤アッセイと同様、肝臓に対し高い転移能を有するLM8G7マウス骨肉腫セルラインを用いた。アッセイ方法は、Lee, M. C.; Tanaka, T.; Murai, T.; Kondo, M.; Kimura, J.; Wei Su.; Kitagawa, T.; Ito, T.; Matsuda, H.; and Miyasaka, M (2002) Cancer Res. 62, 4282-4288.等に記載の方法を参考にした。より具体的には、以下の通りである。
以下の方法により、化合物1〜11の抗血管新生活性絨毛尿膜(CAM)アッセイを行った。すなわち、まず、受精卵は、加湿雰囲気下、37℃で5日間インキュベートした。無菌条件下で、胚の適切な発育をチェックするために、卵殻に窓を開けた。前記窓には再シール形成し、そして、前記胚をさらに発育させた。第11日目に、食塩水又は試験する化合物の水溶液をカバーガラス上で風乾した。前記窓を再度開け、そして、前記カバーガラスをCAMにより反転させた。前記窓を再度閉じ、そして、前記卵を、さらに2日間インキュベートした。第13日目に前記窓を開け、そして、前記カバーガラス下領域における毛細血管密度の変化を点検し、そして、記録及び写真撮影した。図12に、化合物4(チアゾリジン-4-オン誘導体)の試験結果を示す。図12A(Control)は、食塩水を用いた場合すなわち試験化合物4を用いなかった場合の結果を表し、図12B(Test)は、化合物4の試験結果を表す。同図によれば、血管成長阻害により、試験化合物が抗血管新生特性を有することが明らかである。また、他の化合物も同様に血管新生阻害活性を示した。
Claims (16)
- 下記式[I]で表される化合物のうち下記式5、4Vおよび4VI以外の化合物、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
Lは、下記式(1005)または(1008)のいずれかで表される原子団であり、
Lが前記式(1005)で表される場合は、Ar1は、下記式(1015)または(1016)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、Ar2は、下記式(1019)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、
Lが前記式(1008)で表される場合は、Ar1は、下記式(1018)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、Ar2は、下記式(1019)で表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、
星印(*1)は、その位置でAr1に結合していることを示し、
星印(*2)は、その位置でAr2に結合していることを示し、
前記式(1005)および(1008)中の水素原子は、任意の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、
前記式[I]、(1015)、(1016)、(1018)および(1019)中、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、直鎖もしくは分枝アルキル基、フェニル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたフェニル基、ベンジル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝アルキルカルバモイル基、 -NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝アルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であり、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
R1およびR2は同一でも異なっていても良く、
Lが前記式(1008)で表される場合は、R2は、カルボキシ基または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基以外である。 - 前記式[I]、(1015)、(1016)、(1018)および(1019)中、R1およびR2が、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキル基、フェニル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたフェニル基、ベンジル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換されたベンジル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキルカルバモイル基、 -NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキル基、ホルミル基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルカノイル基、カルボキシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキルスルホ基、スルフィノ基、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝アルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基である請求項1に記載の化合物、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 前記式[I]、(1015)、(1016)、(1018)および(1019)中、R1およびR2が、それぞれ、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基である請求項1に記載の化合物、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 前記式[I]、(1015)、(1016)、(1018)および(1019)中、R1およびR2が、それぞれ、水素原子、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、n-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはメルカプト基である請求項1に記載の化合物、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 前記式[I]中、
Ar1(R1を含む)において、前記式(1015)で表される原子団(R1を含む)が、下記式(1023)〜(1030)のいずれかで表される原子団であり、前記式(1016)で表される原子団(R1を含む)が、下記式(1031)で表される原子団であり、前記式(1018)で表される原子団(R1を含む)が、下記式(1031−2)で表される原子団であり、
Ar2(R2を含む)において、前記式(1019)で表される原子団(R2を含む)が、下記式(1023)〜(1030)のいずれかで表される原子団である請求項1に記載の化合物、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、およびその互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分として含む薬学的組成物。
- 前記活性成分が、腫瘍細胞増殖阻害活性、腫瘍細胞浸潤阻害活性、腫瘍転移阻害活性、腫瘍細胞遊走阻害活性、腫瘍細胞死誘導活性、血管新生阻害活性および機能性タンパク質活性調節活性からなる群から選択される少なくとも一つの活性を有する請求項9または10に記載の薬学的組成物。
- 一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含む請求項8から11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その互変異体および立体異性体、ならびにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含むか、または請求項8から12のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む医薬。
- 請求項9に記載の前記式[I]で表される化合物、前記式4で表される化合物、それらの互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を、細胞増殖阻害活性および細胞死誘導活性の少なくとも一方を有する活性成分として含み、細胞の増殖に関わる疾患の治療、診断、症状の軽減および予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項13に記載の医薬。
- 細胞の増殖に関わる疾患が、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫、および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求項14に記載の医薬。
- 抗腫瘍剤、抗癌剤、制癌剤および抗転移剤からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬。
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