JP4939229B2 - Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール - Google Patents

Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール Download PDF

Info

Publication number
JP4939229B2
JP4939229B2 JP2006545364A JP2006545364A JP4939229B2 JP 4939229 B2 JP4939229 B2 JP 4939229B2 JP 2006545364 A JP2006545364 A JP 2006545364A JP 2006545364 A JP2006545364 A JP 2006545364A JP 4939229 B2 JP4939229 B2 JP 4939229B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
substituted
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006545364A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007514746A5 (ja
JP2007514746A (ja
Inventor
プラッカットル ジェイ． ビジュ，
アーサー ジー． タベラス，
ヨウノン ユー，
ジュンイン チェン，
チャンファ チャオ，
シンシア ジェイ． アキ，
ジェイ ファイン，
ダニエル ルンデル，
トニー プリーストリー，
アンジェロ レジアーニ，
ジェイ． ロバート メリット，
ジョン ジェイ． ボールドウィン，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of JP2007514746A publication Critical patent/JP2007514746A/ja
Publication of JP2007514746A5 publication Critical patent/JP2007514746A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4939229B2 publication Critical patent/JP4939229B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

（発明の分野）
本発明は、新規の置換チアジアゾール化合物およびそれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性の疾患およびＣＣケモカイン媒介性の疾患の処置における上記化合物および処方物の使用に関する。
（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位に誘引する、多種多様な細胞により放出される走化性サイトカインである。主に、２つのクラスのケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。そのクラスは、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で分離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）、または隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインとしては、限定されないが、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範囲の急性および慢性の炎症性障害に関係している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍の血管新生（新規血管の増殖）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発現すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。従って、それらの血管新生活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化とに起因する。
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘導することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、おそらく腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘導する。これは、腫瘍による血管新生の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２に対するインヒビターまたはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１に対する双方のインヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（例えば非特許文献１２）に対する抗体について、実証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の増殖を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、血管新生を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の増殖を阻害し得る。
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２） Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２） Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１） Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１） Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２） Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３４１，６４３（１９９３） Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５ ＪＢＣ ２７０ ｐ．２７３４８−５７ Ｉｎｏｕｅら、２０００ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６ ｐ．２１０４〜２１１９ Ｙｏｎｅｄａら、１９９８ Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０ ｐ．４４７〜４５４ Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９７ ｐ．２７９２〜２８０２ Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０２ ｐ．４６５−７２ Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００ ６７ ｐ．５３〜６２
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に関する有望な標的に相当する。
ＣＸＣ−ケモカインレセプターにおける活性を調節できる化合物の必要性が存続する。例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用および腫瘍増殖の原因となる）に関連した状態には、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物が役立つ。
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＡ：
の新規化合物、およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウムまたはカルシウム）を提供し、ここで、ＡおよびＢは以下に定義される。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１媒介性および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患もしくは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、以下：（ａ）微小管作用剤、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式ＩＡの化合物は、上記抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、以下：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に治療有効量：（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、以下（ｂ）からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する：（ｂ）（１）抗腫瘍剤、（２）微小管作用剤、および（３）抗血管新生剤。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を阻害する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患（例えば、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅｔ ｔｙｐｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、および角膜血管新生）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（すなわち、細気管支炎閉塞症候群）、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる群より選択されるケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７）の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）からなる群より選択されるＣＸＣＲ１媒介性および／もしくはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、ならびに白斑からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン（例えば、ＣＸＣケモカインまたはＣＣケモカイン）媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下からなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療薬）と組み合わせて投与する工程を包含する：
ａ）疾患緩和抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制剤；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物学的応答改変物質；および
ｈ）ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマーおよびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、βメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、血栓溶解剤（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ））、抗凝血薬（ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、β−メタゾン）、および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エタノルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、変形性関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程、ならびにＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つの医薬を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、上記に開示される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
任意の変数が任意の部分において１回よりも多く出現する場合、各々の出現についての定義は、他のすべての出現における定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
「有効量」とは、治療的に受容可能な量（すなわち、所望の治療効果を提供する量）を意味する。
「少なくとも１」とは、１以上（例えば、１〜３、１〜２、または１）を意味する。
「Ｂｕ」は、ブチルを表す。
「Ｂｎ」は、ベンジルを表す。
「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を含む。
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式ＩＡの化合物の投与を記載するのに使用される場合、「〜と組み合わせて」は、式ＩＡの化合物と他の医薬とが、別個の投薬形態で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを意味する。
「哺乳動物」は、人間を含み、そして好ましくは人間を意味する。
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを含む。
本明細書中で構造について使用される場合、「Ｐｈ」は、フェニルを表す。
「Ｐｒ」は、プロピルを表す。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式ＩＡの化合物へ急速に変換される化合物を表す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１５個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環が、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族である。適切なアリール基の非限定的な例としては；フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。
「Ｂｎ」はベンジルを表す。
「シクロアルキル」は、３〜１０個（例えば３〜７個）の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子、より好ましくは、５〜７個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
「Ｅｔ」は、エチルを表す。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基にある１以上の水素原子が上記のハロ基によって置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」あるいは「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または飽和環系）を意味し、この環系における１以上の原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリルの語幹（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
用語複素環式酸性官能基は、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むことが意図される。
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し、環原子の１以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては；ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
「溶媒和物」は、本発明化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する；この物理的会合は、多様な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む；特定の例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れられた場合に、単離することが可能である；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む；適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる；「水和物」は、上記溶媒分子が水の場合の溶媒和物である。
用語「薬学的組成物」はまた、１より多い（例えば２）薬学的活性薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書で記載される付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤を薬学的に不活性な賦形剤から一緒に構成される、バルク組成物および個別の投薬単位の両方を含むよう意図される。上記バルク組成物および各投薬単位は、決まった量の前記の「１より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。上記バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ形成されていない物質である。また例示的な投薬単位は、例えば錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に本明細書に記載する、本発明の薬学的組成物を投与することによる患者を処置する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含するよう意図される。
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在する第三級窒素に形成し得るか、またはヘテロアリール環置換基の＝Ｎ−に形成し得、そして式ＩＡの化合物中に含まれる。
当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
本発明の化合物は、式ＩＡ：
により表され、そしてその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）であり、
ここで：
Ａは以下（１）、（２）、（３）、（４）、（５）からなる群より選択される：
ここで、このＡ基の上記環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
ここで、このＡ基の上記環の１つまたは両方は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
ここで、このＡ基の上記フェニル環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
Ｂは、以下からなる群より選択される：
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１８、またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、１〜６個の置換基が、上記置換複素環式酸性官能基に存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
からなる群より独立して選択され、ここで、１〜６個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６個の置換基が上記置換ヘテロアリール基に存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して、選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置換基：
において、以下の式の縮合環：
（好ましくはＺ１）を形成し、ここで、Ｚ１またはＺ２は、非置換もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、４〜７員の複素環式環）であり、上記環Ｚ１またはＺ２は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記環Ｚ１またはＺ２に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
）からなる群より独立して選択され；縮合環部分の例としては、限定されないが、以下：
が挙げられる；
各Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、１〜６個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基が、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、１以上（例えば、１〜６）の置換基が上記置換Ｒ７基およびＲ８基に存在し、各々の置換基が、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各アリールは、独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な１例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｐ）１以上（例えば、１）の−ＯＨ基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、ここでｑは、１〜６、通常１〜２そして好ましくは１である）で置換されたアルキル、
ｑ）１以上（例えば、１）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４基、ここでｑは、１〜６、通常１〜２そして好ましくは１）で置換されたアルキル、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３は、Ｈであり、Ｒ１４は、例えばメチルのようなアルキルである）
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、メチルのようなＣ１〜Ｃ６アルキル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、上記置換Ｒ１２基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群（ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記シアノシクロアルキル部分に関して、シアノ（ＣＮ）基が結合している炭素原子はまた、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しない）より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し、すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される間に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、ＣＮ基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群（すなわち環内に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を含む、例えば、
）より独立して選択され、ただし、上記シアノ（ＣＮ）基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択される置換基を該炭素原子に結合しない；
（または、別の実施形態において、（１）各Ｒ１３およびＲ１４は：Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、上記置換Ｒ１３基および置換Ｒ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より独立して選択されるか；または、
（２）Ｒ１３およびＲ１４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、上記環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、上記置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される環に１〜３個の置換基が存在し）、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち環内に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
）からなる群より独立して選択される；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より選択され；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４）である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。例としては、限定されないが、（１）−ＳＯ２ＮＨ２、および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基である）（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択される。例としては、限定されないが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基である）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下（１）、（２）からなる群より選択され：
ここで、すべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、または１個もしくは２個のアルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）で置換され、ここで各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）からなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。より好ましくは、上記フラン環は、置換されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、またはメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、−ＣＦ３、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。なおより好ましくは、上記フラン環は、置換されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、さらになおより好ましくは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。
式ＩＡ中の置換基Ａの例としては、限定されないが、以下：
が挙げられる。
式ＩＡ中の置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ａは、より好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、好ましくは、以下：
からなる群より選択され、ここで、すべての置換基もまた、式ＩＡについて定義される通りである。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、より好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、さらにより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、なおさらにより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
本発明の１つの実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは人間）におけるケモカイン媒介性の疾患を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも１種（例えば１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。
ケモカイン媒介性（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７）の疾患あるいは状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、慢性関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態の例として、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶）。
ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン−バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現（例えば、貧血）、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＸＣＲ１媒介性疾患もしくは状態および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患もしくは状態を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例１〜１１、１９、２０、２４〜２８、３１および３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＣＲ７媒介性疾患または状態を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例６、３１および３２の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、その患者に治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。疼痛の例としては、限定されないが以下と関連する疼痛が挙げられる：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例えば、出産）、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者にＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種のＮＳＡＩＤの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種のＣＯＸＩＢインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種の抗うつ薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも１種（通常１種）の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも１種の鎮痙薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。
一般に、疼痛を処置するために使用される本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２アゴニスト活性を有する。
ＮＳＡＩＤは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。ＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。
ＣＯＸＩＢインヒビターは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。ＣＯＸＩＢインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ロフェコキシブおよびセレコキシブ。
抗うつ薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。抗うつ薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アミトリプチリンおよびノルトリプチリン。
鎮痙薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。鎮痙薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジン。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば人間）において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の（ａ）および（ｂ）の治療有効量を、同時にまたは連続的に投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；（ｂ）（１）微小管作用剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管新生剤、または（４）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（５）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１、２、または３種）の抗癌剤。
癌の処置に関する本発明のさらなる実施形態において、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキリテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１〜２種、あるいは１種）の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）、癌を処置する方法を提供し、この処置は、その患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量と、（ｂ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）とを、同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息、または嚢胞性線維症）を処置する方法において、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。これらのクラスに属する薬剤としては、限定されないが、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテノール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、ＭＳＩ−イプラトロピウムブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６、あるいはそれらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられる。
本発明の新規化合物の代表的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、それらに対する参照目的のために番号付けされている。
実施形態番号１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
あり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
からなる群より選択され、このＢ基についてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、ここで、：
（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りであるか、または
（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択されるか、または
（３）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同じアルキル基、例えば、メチルであり、そして
（４）そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、以下：
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、以下：
からなる群より選択され、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、式ＩＡの化合物について定義される通りであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。
実施形態番号２８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
実施形態番号２９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２３に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号２４に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、Ｒ１３およびＲ１４が各々メチルであることを除き、実施形態番号２１、２２、２５および２６に記載される通りであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
本発明の実施形態番号３７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
である。
実施形態番号４１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−ＳＯ２ＮＨ２であるかまたは（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
実施形態番号４２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
本発明の実施形態番号４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
である。
実施形態番号５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
実施形態番号５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの化合物について上記で定義される通りである。
実施形態番号５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号５４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号５５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ，−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
実施形態番号５６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、およびメチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）からなる群より独立して選択される。
実施形態番号５７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号５８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号５９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）、（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、式ＩＡについて記載されるように非置換であるか、または置換されている；ならびに
そして、ここで、（ａ）および（ｂ）において：各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、上記のＲ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号６６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり、そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される。
実施形態番号６７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下(ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下（１）（２）からなる群より選択され：
ここで、他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号８０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号８１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号８２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、Ａは、実施形態番号６５〜７９のいずれか１つに定義される通りである。
実施形態番号８３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、Ａは：
であり、その他の全ての置換基は式ＩＡで定義されている通りである。
実施形態番号８４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載され、Ａは、
であり、ここでＲ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
であり、ここで上記フラン環は、式ＩＡのＡの定義に記載されているように置換されるかまたは非置換であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、ここで上記フラン環は、置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで上記フラン環は、少なくとも１種（例えば１〜３種、または１〜２種）のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
であり、ここで、上記フラン環は、１種のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは：
であり、ここで、上記フラン環は、１種のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が同じかまたは異なり、かつ各々がＨおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態番号８６〜９０のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載される通りであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８アルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）であることを除いて、実施形態番号８９〜９３のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、式ＩＡについて定義されるように置換されていないかまたは置換されている：ならびに
そしてここで、上記（ａ）および（ｂ）において：各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より独立して選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの新規化合物について上記で定義される通りである。
実施形態番号９４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各々のＲ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択される；
からなる群より選択される；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号９５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで式ＩＡ中の置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
実施形態番号９７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下（ａ）（ｂ）からなる群より選択され：
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；ならびに
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよび非置換アルキル（例えば、メチルおよびエチル）からなる群より選択される。
実施形態番号９８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは以下：
からなる群より選択され；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびメチルからなる群より独立して選択される（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）。
実施形態番号９９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１００は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０１は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０２は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０３は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０４は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０５は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０６は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０７は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０８は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１１０は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１１１は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
実施形態番号１１２は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
実施形態番号１１３は、実施形態番号１〜１１０のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
実施形態番号１１４は、以下に記載される本発明の代表的化合物のいずれか１つの薬学的に受容可能な塩に関する。
実施形態番号１１５は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのナトリウム塩に関する。
実施形態番号１１６は、以下に記載される代表的化合物のいずれか１つのカルシウム塩に関する。
実施形態番号１１７は、実施形態番号１〜１１６のいずれか１つに記載されるような少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物を、薬学的に受容可能なキャリア（または希釈剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１１８は、本明細書中で記載される疾患または状態（すなわち、ケモカイン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１１９は、本明細書中で記載される疾患または状態（すなわち、ケモカイン媒介性疾患または状態）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２０は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１２１は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２２は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号１〜１１６のうち１種以上の化合物が使用される場合、各化合物は、上記の実施形態番号から独立して選択される。
実施形態番号１２３は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
実施形態番号１２４は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１２５は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２６は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１２７は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２８は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１２９は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程、およびＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも１種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３０は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３１は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＮＳＡＩＤを投与する工程を包含する。
実施形態番号１３２は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３３は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量のＣＯＸＩＢインヒビターを投与する工程を包含する。
実施形態番号１３４は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３５は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３６は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１３７は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程、および少なくとも１種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３８は、実施形態番号１２８〜１３１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで上記ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される。
実施形態番号１３９は、実施形態番号１２８、１２９、１３２および１３３のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記ＣＯＸＩＢインヒビターが、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群より選択される。
実施形態番号１４０は、実施形態番号１２８、１２９、１３４および１３５のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択される。
実施形態番号１４１は、実施形態番号１２８、１２９、１３６および１３７のいずれか１つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される。
実施形態番号１４２は、実施形態番号１２６〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで処置される疼痛は以下と関連する：異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩（例えば、出産）、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、ＣＯＰＤ、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後／外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および／または創傷治癒。
実施形態番号１４３は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１４４は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４５は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１４６は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４７は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１４８は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１４９は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１５０は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１５１は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性疼痛である。
実施形態番号１５２は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性炎症性疼痛である。
実施形態番号１５３は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が慢性炎症性疼痛である。
実施形態番号１５４は、実施形態番号１２８〜１４１のいずれか１つに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛がニューロパシー性疼痛である。
実施形態番号１５５は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号１〜１１６からなる群より独立して選択される。
実施形態番号１５６は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１５７は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１６のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１６からなる群より選択される。
実施形態番号１５８は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１１７に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
代表的な化合物としては、実施例１、２〜４、６〜３５、１００〜１０５、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１８８、３００〜３８９、５００〜６３９、７００〜７８７および９００〜９８７の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４、１２２、１２０、１２３、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３９、１４２、１４４、１４５、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４、３２７、３２８、３２９、３３０、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５７２、５７３、５８７、６０１、６１６、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
より好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１０、１１１、１１２、１１４、１２２、１２０、１２３、１２４、１２９、１３０、１３１、１４２、１４４、１４５、３００、３０５、３０６、３０７、３１３、３１６、３１７、３１８、３２３、３２４、３２７、３２８、３２９、３３４、３３５、３３８、３３９、３４０、３４９，３５０、３５１、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３７０、３７２、３７３、３７４、３８１、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５７２、７０８、７１８、７１９、７２１、７３２、７５４、７７４、７８４、９２８、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
最も好ましい本発明の化合物は、実施例１、６、８、１１４、１２０、１２３、１２９、１３１、３００、３０５、３０６、３０７、３１６、３１７、３１８、３２３、３２７、３２８、３２９、３３４、３５９、３６０、３６１、３７０、３７２、３７３、３７４、５４４、５４５、５４６、５４８、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、９２８、９３０、９３１、９３９、９４２、９４１、９５０、９５２の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのようなすべての立体異性体を企図する。異性体は、従来の方法を使用して調製され得る。
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば種々の置換基にある不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内と企図される。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まない、あるいは例えばラセミ体として混合され得るか、または全ての他の異性体もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により定義されるようにＳまたはＲの立体配置を有し得る。用語「塩」「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグについての塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるよう意図される。
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩もまた、企図される。
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）の点で幾分異なるが、その他の点では酸性塩および塩性基塩は、本発明の目的に対して、それぞれの遊離塩基形態と等価である。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
式ＩＡの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（または、式ＩＡの化合物は、必要に応じて溶媒和物へ変換され得る）で存在し得、水和形態を含む。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と等価である。
溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）論文１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）により記載される。代表的な、非限定的なプロセスとしては、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機性もしくは水またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、その溶液を標準的な方法により、単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程を包含する。例えばＩ．Ｒ．分光スペクトルのような分析技術は、溶媒和物（水和物）として結晶中に溶媒（または、水）の存在を示す。
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物（すなわち式ＩＡの化合物）へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の多形相を含む。式ＩＡの化合物の多形相ならびに式ＩＡの化合物および塩、溶媒和物、プロドラッグの多形相は、本発明に含まれるよう意図される。
本発明により記載した化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ．で見出され得る。
液状製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注入用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口液剤、懸濁剤および乳剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻内投与用の液剤が挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせであり得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状形態製剤に転換するように意図された固形製剤が挙げられる。このような液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形状を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的なマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられ得るかまたは調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間での部分に分割され、投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
化学療法剤（抗腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下に与えられる。
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管作用剤」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサーントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡに記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨げる薬剤であり得る。
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリン Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手可能な多くの化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照のこと）。
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるか否かを決定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破綻（例えば、正常の紡錘体形成の破綻）によって媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を担持するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０に記載されている。
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の重合および／または脱重合の阻害についてのアッセイを含む。微小管の重合アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。
上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく、処置される疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
化学療法剤および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えられ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）は、投与した治療薬（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、そして、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
本発明の方法において、式ＩＡの化合物は、化学療法剤および／または放射線と、同時または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および式ＩＡの化合物、または放射線および式ＩＡの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内である。
また、一般に、式ＩＡの化合物および化学療法剤は、同じ医薬組成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならないことがあり得る。例えば、式ＩＡの化合物は、その良好な血液レベルを生じ、そして維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与回数が修正され得る。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断ならびに彼らによる患者の状態および適切な治療プロトコルの判断に依存する。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、ならびに式ＩＡの化合物と共に（すなわち、単一処置プロトコル内で）投与する化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時、実質的に同時、または同じ処置プロトコル内）または連続的に投与され得る。
式ＩＡの化合物および化学療法剤および／または放射線が、同時またはほぼ同時には投与されない場合、式ＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。従って、式ＩＡの化合物が最初に投与され得、続いて、化学療法剤および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式ＩＡの化合物が投与され得る。この交互投与は、単一処置プロトコルの間で、繰り返され得る。処置プロトコル中の投与順序および各治療薬の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練した臨床医の知見の範囲内である。
例えば、化学療法剤および／または放射線は、特に、細胞傷害剤である場合、最初に投与され得、次いで、式ＩＡの化合物の投与を用いた処置が継続され、続いて、有利であると決定された場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または放射線などが投与される。
従って、経験および知識に従って、担当医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式ＩＡの化合物、化学療法剤または放射線）の投与に対する各プロトコルを変更し得る。
担当医は、投与した投薬量で処置が有効かどうかを判断する際に、患者の全般的な健康およびより明確的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）をも考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定し得、また、腫瘍の増殖が遅延または逆向したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性を判断するのに役立つように使用し得る。
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかである。
（レセプター結合性アッセイ：）
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＩＬ−８（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）阻害％を、ＩＣ５０値で決定した。
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ ＰａｃｋａｒｄからのＣＸＣＲ１発現膜を用いる代替的ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇの比活性を有する０．２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度になるよう再懸濁した。リガンド［１２５Ｉ］−ｌＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に２０倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（ＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎからのＣＸＣＲ１発現膜を用いた代替のＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）および５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に１３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。アッセイプレートを４時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ１アッセイについて実施例１〜３５の化合物は、９１ｎＭ〜２３，０００ｎＭの範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、９１ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合物は、８０８ｎＭのＫｉを有した。
（ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。試験化合物のＤＭＳＯ中４０×ストック溶液を調製し、次いで、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後アッセイプレートを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定した。全結合から非特異的結合を引いた％阻害（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−αまたは５０μＭアンタゴニスト）を決定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を有した。
（ＣＸＣＲ２ ５０μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各５０μｌの反応物に、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０３１μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に１３．３倍希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（ＣＸＣＲ２ ２００μｌアッセイを使用する代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイプロトコール）
各２００μｌの反応物に、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で１／２毎の系列希釈をし、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：５０μｌ試験化合物または１０％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２．５％）、１００μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝２μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応物）、５０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートし、その後ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ２アッセイについて、実施例１〜３５の化合物は、７．５ｎＭ〜１９００ｎＭの範囲内のＫｉを有した。実施例６の化合物は、１４ｎＭのＫｉを有し、実施例１の化合物は、２８ｎＭのＫｉを有した。
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαｉ／ｑで定常的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、１０，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に平板培養し、そして５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液（１％ ＦＢＳ、ＣａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭ プロベニシド（Ｓｉｇｍａ））中４ｍＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（ＣａおよびＭｇを補充したＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、プロベニシド（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
インキュベーションの間に、化合物を、０．４％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中に４×ストックとして調製し、第１の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加した。ＩＬ−８濃縮物またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％ ＢＳＡ中で４×で調製し、第２の添加プレート中のそれぞれのウェルに添加した。
培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのＦＬＩＰＲイメージングシステムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。その機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ機器によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その試験化合物のＩＣ５０値に対して、化合物（アゴニスト）の刺激％およびリガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を決定するために値を使用した。
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）に対して、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、３７℃で２時間、ＩＶ型コラーゲン（２μｇ／ｍｌ）でコーティングする。
２．そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
３．細胞を１０μＭ カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識を、２％ ＦＢＳを含有する完全培地中で行う。
４．最小培地（０．１％ ＢＳＡ）中の化合物の希釈物を作製し、そしてこれを２４ウェルプレートのウェル内部に置かれたその挿入物内部に配置する。最小培地中に０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、５０，０００細胞／挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞について行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中、５０００細胞／ウェルの濃度で一晩平板培養する。
２．０．１％ ＢＳＡを含有する最小培地中の化合物の希釈物を作製する。完全培地を注ぎ出し、その化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間、４８時間インキュベートする。細胞を１０ｕＭ カルセインＡＭで１５分間標識して、細胞生存率を決定する。検出法は、上記と同じである。
（軟寒天アッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％ 寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
（ＣＣＲ７膜調製物）
Ｂａ／Ｆ３−ＣＣＲ７膜を、以前に記載されるとおりに（Ｈｉｐｋｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１９９７，１３８６９−７６）調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．６）および１μＭ ＰＭＳＦ中、氷上で３０分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型ＲＺＲ３ポリトロンホモジナイザー（Ｃａｆｒａｍｏ，Ｗｉａｒｔｏｎ，Ｏｎｔ．）を用いて、９００ＲＰＭでの１２ストロークによりＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、５００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、１００，０００×ｇで３０分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、ｇｌｙｇｌｙ緩衝液（２０ｍＭ グリシルグリシン、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、ｐＨ７．２）中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−８０℃で保存した。
（ＣＣＲ７［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換アッセイ）
グアノシン５’−［γ−３５Ｓ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、トリエチルアンモニウム塩；比活性＝１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の交換を、以前に記載されるように（Ｃｏｘら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，２００１，７０７−１５）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。各アッセイ点について、２μｇの膜を、ＳＰＡ結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．６）中、２００μｇ 小麦胚芽アグルチニンコーティングＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに室温で３０分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移し、２ｎＭ ＭＩＰ−３βおよび／または化合物の存在下または非存在下で、１０μＭ グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）とともに室温で６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを、０．１ｎＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後にさらに６０分間継続した。膜結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ 計数装置（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して測定した。
実施例１〜３５の化合物は２２ｎＭ〜１２０μＭの範囲のＥＣ５０を有した。実施例６の化合物は２２ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例３の化合物は８８０ｎＭのＥＣ５０を有した。
（ラットのカラゲナン誘発熱痛覚過敏）
雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；１５０〜２００ｇｍ）を正常の飼育条件および明暗条件下で餌および水を自由摂取させて飼育し得る。各動物を、足の裏試験ユニット（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）に動物を置くことにより熱源に対する足の引き込め応答のベースラインに関して試験をし得、そのユニットには光源が足の下を動き、引き込め時間を測定する。次いで、その動物に本発明の化合物を経口投与し得、その後イソフラン麻酔下で足の裏内に１００μｌの生理食塩水中の２〜３ｍｇのλカラゲナン（ＦＭＣ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）を注入し得る。３時間後に、それらの動物を熱源に対する引き込め応答に関して再測定し得る。足の裏組織はまた、好中球浸潤の代替としてミエロペルオキシダーゼレベルに関して分析を行い得る。
式ＩＡの化合物は、当業者に既知のプロセスによって、以下の反応スキームにおいて、ならびに以下の調製および実施例において生成される。
式ＩＡの化合物の調製の一般的な手順は以下の通りである：
本発明の化合物は、モノエトキシチアジアゾールオキシド中間体を与えるために、アミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のどちらか）を、文献に従って調製した既知のジエトキシチアジアゾールモノオキシドと縮合することによって調製される。市販の、または調製したアミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のどちらか）によるこの中間体の次の縮合は、所望の３，４−ジアミノモノオキシド中間体を与え、これをジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素によって還元して、最終のチアジアゾールケモカインアンタゴニストを生成する。
本明細書で開示した本発明は、開示の範囲を制限するとして解釈すべきではない、以下の調製および例によって例示される。代わりの機械的経路および類似構造は、当業者に明らかであろう。
（調製実施例１）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせて、１０分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、生じた懸濁物を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨによって飽和された５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残留物の精製は、生成物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）を与えた。
（調製実施例２）
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、２５℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を２５分間に亘って添加し、生じた懸濁物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出して、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（７ｇ）を得てさらに精製せずに使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａからの粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と共に、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和させた１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を得た（２．５ｇ、４１％、ＮＨ＋＝２２３）。
（調製実施例２．１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させたＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（０．５ｇ）にベンジルイソシアナート（３ｍｍｏｌ）を溶解させた。２時間撹拌した後、アミンスカベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌し、濾過して、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで逆洗し、有機物を真空中で濃縮した。真空中での濃縮前の、２．５時間に亘る４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中での粗物質の撹拌は、表題化合物（４１％、ＭＨ＋＝３６９）を与えた。
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に示したイソシアナート（またはクロロホルメート）を使用することを除いて、調製実施例２．１で述べた方法に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例２．７）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させたＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４３％、ＭＨ＋＝２３３．１）。
（調製実施例２．８）
（工程Ａ）
２％ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に３−ニトロサリチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を濾過して、真空中で濃縮し、残留物を工程Ｂで直接使用した。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物をＤＭＦに懸濁させ、これにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中のモルホリノ−２−カルボン酸ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し濾過して、１Ｎ ＮａＣｌ（５０ｍＬ）によって塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Ｃで直接使用した（ＭＨ＋＝２９６）。
（工程Ｃ）
調製実施例２の工程Ｂと同様の手順の後、しかし工程Ｂからの生成物を使用して、表題化合物を得た（２３％、ＭＨ＋＝２６７）。
（調製実施例２．９）
（工程Ａ）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンをトリエチルアミンおよびＭｅＯＨと共に撹拌した。還流下にて一晩撹拌した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Ｂで直接使用した（ＭＨ＋＝２０９）。
（工程Ｂ）
上の調製実施例２．９の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２．８の工程Ｂと同様の手順の後、所望の化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３７４）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２の工程Ｂと同様の手順の後に、所望の化合物を得た（９９％、ＭＨ＋＝３４４）。
（調製実施例２．１０）
（工程Ａ）
３−ニトロ安息香酸を使用することを除いて、調製実施例２．８、工程Ａの手順に従って、所望の化合物を得て、工程Ｂで直接使用した。
（工程Ｂ）
調製実施例２．９、工程Ａおよび調製実施例２．１０、工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２．８、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（８６％）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（６７％、ＭＨ＋＝３３１）。
（調製実施例２．１１）
（工程Ａ）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に撹拌して、乾燥まで濃縮し、高真空下に置いた。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｎの２．５当量）を注射器で添加した。３時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空中での濃縮は、所望の生成物を与えた（５０％、ＭＨ＋＝２０５）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１１６）。
（調製実施例２．１２）
（工程Ａ）
アセトン（５０ｍＬ）に溶解させたＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を添加した。還流下で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、水で希釈し、ｐＨ１４まで塩基性化して、エーテルで濃縮した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（９８％）を得て、これを工程Ｂで直接使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、これにＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに工程Ｃで直接使用した。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂによる生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によって希釈し、これにＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の触媒量を添加し、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で一晩撹拌した。混合物を濾過して、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、精製せずに直接使用した。
（調製実施例２．１３）
（工程Ａ）
メチルグリシナートを使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望のエステルを得た。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ２００ｍＬに注入して、次にジクロロメタンによって抽出した。ｐＨを１に調整し、飽和するまでＮａＣｌを添加した。数時間後、生じた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、所望の生成物（４２％）を得た。
（工程Ｂ）
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％）。
（調製実施例２．１４）
工程Ａ
Ｎ−メチルグリシナートを使用することを除いて、調製実施例２．１３、工程Ａと同様の手順に従って、所望の生成物を得た（１８％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝２２５）。
（調製実施例２．１６）
上のｎ−オキシド（２ｇ）をＨ２ＮＭｅ／Ｈ２Ｏ（１５ｃｍ３）と合わせて、１４０℃で一晩加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を添加して、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＨによる抽出および真空中での濾液の濃縮は、粗アミン１．５６ｇ（ＭＨ＋＝１２５）を与えた。
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に示すカルボン酸、アミン、およびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例１）またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用することを除いて、調製実施例１〜２で述べた手順に従って、示したアミン生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
。
（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３の代わりの手順）
工程Ａ
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に室温にて溶解させたニトロサリチル酸（３ｇ）に塩化オキサリル（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を添加した。１日撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、半固体を得て、これを工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した工程Ａによる物質に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４当量）を添加した。室温にて２４時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム３０ｍＬで希釈して、３０分後にジクロロメタンで洗浄した。水相を６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た（３．２ｇ、９３％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（６ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）、およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物をパーシェーカーで水素（４０ｐｓｉ）雰囲気下、室温にて２日間撹拌した。セライトによる濾過および真空中での濃縮は、表題生成物を与えた（５．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１）
工程Ａ
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍＬ）および５−メチルサリチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１と同様の手順に従って、所望の生成物を調製した（６．５ｇ）。
工程Ｂ
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を、Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の上の工程Ａによる生成物（３ｇ）の、冷却した（−２０℃）懸濁物に添加した。混合物を５０％ ＮａＯＨ（ａｑ）を滴加して処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を粗固体として得た（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５）。
工程Ｃ
生成物は、調製実施例２の工程Ｂで述べたのと同じ方法で調製した（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）。
（調製実施例１１．１）
工程Ａ
調製実施例２、工程Ａに述べた手順を使用して、上のアミンを酸と反応させて、所望のアミドを得た（５４％）。
工程Ｂ
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を水（４ｍｌ）に溶解させ、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３００ｕｌ）の添加を続けた。次に溶液を、ジオキサン（４ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２００ｍｇ）に添加し、３０分間撹拌した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、生成物１００ｍｇを得た（５６％、ＭＨ＋＝２５１）。
（調製実施例１１．２）
Ｎ−メチルメトキシアミンを使用することを除いて、調製実施例１１．１、工程ＡおよびＢに述べた方法に従って、表題化合物を得た（８６％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１．１０）
工程Ａ
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％ ＤＭＦを使用することを除いて、調製実施例１で述べた手順に従って、所望のアミドを得た（３３％、ＭＨ＋＝２９７）。
工程Ｂ
調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って、アミンを調製した（９９％、ＭＨ＋＝２６７）。
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤ＤＣＣを使用することを除いて、調製実施例１１．１１で述べた手順に従って、示したアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
。
（調製実施例１２）
工程Ａ
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａで述べた手順に従って、所望の生成物を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（８ｇ）をヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と合わせて、一晩撹拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２への再溶解および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄によって、有機溶液を得て、これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物（３．１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ）と合わせた。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４ｇ）を分割して添加し、混合物を一晩撹拌した。真空中での濃縮は残留物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）による精製によって、所望の化合物を得た（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
工程Ｄ
上の工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を８０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＮＨ４ＯＨで希釈した。よく振とうした後、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）によって精製して、所望の化合物を得た（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）。
工程Ｅ
ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上の工程Ｄによる生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に添加して、３０分間撹拌し、混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる生成物（１６０ｍｇ）、酸化プラチナ（８３％、１９ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を水素（２５〜４０ｐｓｉ）下で１．５時間撹拌した。セライトによる濾過および真空中での濃縮により、生成物を得た（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２０６）。
（調製実施例１２．１）
工程Ａ
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４１％）。
工程Ｂ
上の工程Ａからの化合物（０．３ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈して、ｍＣＰＢＡ（０．４ｇ）と共に２時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、ピリジル−Ｎ−オキシドを得た（０．３２ｇ、１００％、ＭＨ＋＝３０３．９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物を使用することを除いて、調製実施例１１．１、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（１５％、ＭＨ＋＝２７４）。
（調製実施例１２．２）
工程Ａ
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４ｇ）を還流下で一晩撹拌し、真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、メチルエステルを得た（２．８ｇ、６５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１６７．９）。
（調製実施例１２．３）
０℃のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のモルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）に塩化アセチル（３ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。真空中での濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２による希釈、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）による洗浄によって、表題化合物を得た（９９％、ＭＨ＋＝１６０．１）。
（調製実施例１２．４）
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃモルホリン−２−カルボン酸（２ｇ）にボランの溶液を添加した。ＴＨＦ錯体（１Ｎ、１０．３８ｍｌ）と混合物を０℃にて３０分間、室温にて２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を反応物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物４９０ｍｇ（２６％）を得た。次に生成物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中で撹拌して、アミン塩を得た。
（調製実施例１３）
工程Ａ
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１と同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（６．３ｇ、３５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（１．５ｇ）をヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、一晩撹拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２への再溶解および１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）による洗浄によって有機溶液を得て、これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、生成物を得た（０．５ｇ、２０％、ＭＨ＋＝３０６）。
工程Ｃ
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を上の工程Ｂ（０．８ｇ）による生成物に添加し、混合物を４０分間撹拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物（８００ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物をパーシェーカー中で水素（４５ｐｓｉ）雰囲気下で１．５時間撹拌した。セライトによる濾過および真空中での濃縮により、表題生成物が得られ、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨによって飽和させた１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後、生成物を得た（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９５）。
（調製実施例１３．１）
工程Ａ
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍｌ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４．２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝２４４）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上の工程Ａ（２ｇ）による生成物に添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１．９ｇ、８０％、ＭＨ＋＝２８９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（１．９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に一部溶解させた。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．７４ｇ）を添加し、室温にて一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た（１８５ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．２）
工程Ａ
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍＬ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４．５ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２００）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を上の工程Ａによる生成物（２ｇ）に添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た（２．２ｇ、８８％、ＭＨ＋＝２４５）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（２．２ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に一部溶解させた。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、続いてＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．０１ｇ）を添加し、室温にて一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨで中和した。エマルジョン全体をセライトで濾過して、層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、固体を得た（５４０ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝２１５）。
（調製実施例１３．３）
工程Ａ
３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２０．５２ｇ）、およびＤＩＥＡ（２８ｍｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で合わせ、室温にて１０分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍｌ）を添加し、週末に亘って反応物を撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）によって酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。油をエーテル中に取って、固体を析出させ、エーテル中で粉砕して、固体４．４５ｇを得た（３９％、ＭＨ＋＝２１１）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）、およびヨードメタン（８．８４ｍｌ）をアセトン中で合わせ、還流下で一晩加熱した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。油をＣＨ２Ｃｌ２中に取って、１Ｎ ＮａＯＨによって洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油３．３ｇを得た（９９％、ＭＨ＋＝２２５）。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗生成物（３．３ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）と共に、ＥｔＯＨ ５０ｍｌ中で、水素ガス雰囲気下で２０ｐｓｉにて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、固体２．３４ｇを得た（８５％、ＭＨ＋１９５）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（４６９ｍｇ）をＡｃＯＨ（６ｍｌ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（１．２３ｍｌ）中の１．９５Ｍ Ｂｒ２を反応物に滴加し、混合物を室温にて１時間撹拌した。５０％ ＮａＯＨを０℃にて反応混合物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物を得た（２９８ｍｇ、２３％、ＭＨ＋＝２７３）。
工程Ｅ
ＢＢｒ３（２．１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を上の工程Ｄによる生成物（２９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍｌ）に添加して、一晩撹拌した。固体が生成して、これを濾過して、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、分取プレートクロマトグラフィー
（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た（１３７ｍｇ、４９％、ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．４）
工程Ａ
調製実施例１３．３、工程Ｄによる生成物（２００ｍｇ）に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）中のフェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ）、およびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を添加した。溶液を８０℃にて一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを反応物に添加し、１Ｎ ＮａＯＨによって洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、油１２８ｍｇを得た（６５％、ＭＨ＋＝２７１）。
工程Ｂ
調製実施例１３．３、工程Ｅと同様の手順に従って、上の工程Ａによる生成物を使用して、所望の化合物を調製した（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
（調製実施例１３．５〜１３．７）
以下の表に示した調製実施例によるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例１３．４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
。
（調製実施例１３．８）
工程Ａ
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）、およびトリエチルアミンヒドロクロライド（１．７３ｇ）を無水トルエン中で合わせ、９９℃で一晩加熱した。反応物を冷却した後、生成物をＨ２Ｏで抽出した。水層に濃ＨＣｌを滴加して酸性化して、沈殿物を得て、これを濾過して生成物を得た（５９７ｍｇ、８７％、ＭＨ＋＝１６３）。
工程Ｂ
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍｌ）をＡｃＯＨ中の上の工程Ａによる生成物（１００ｍｇ）に添加し、混合物を１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応物に添加した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油を得た。エーテル中での粉砕により、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２０８）。
工程Ｃ
工程Ｃによる生成物（５６ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共にＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中で水素ガス雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、固体２９ｍｇを得た（６２％、ＭＨ＋＝１７８）。
（調製実施例１３．９）
それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられているＷＯ ０１／６８５７０で開示された手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１３．１０）
それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられているＷＯ ０１／６８５７０で開示された手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１３．１１）
工程Ａ
調製実施例８８．２、工程Ａで述べた手順に従って、ケトンを調製した（６．４ｇ、３６％）。
工程Ｂ
ケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミン（０．７３ｍｌ）の無水トルエン（２０ｍｌ）による溶液に、トルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ ＴｉＣｌ４を室温にて１．５時間に亘って添加した。沈殿物を濾過して、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１８／１）で精製して、生成物８００ｍｇを得た（７１％）。
工程Ｃ
上からのイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００ｕｌ）を溶媒なしで４時間撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８／１）によって精製して、生成物６００ｍｇを得た（７９％）。
工程Ｄ
工程Ｃによるイミン（５６０ｍｇ）をエーテル（８ｍｌ）に溶解させた。３Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、室温にて一晩撹拌した。エーテル層を分離して、真空中で濃縮して、アミンヒドロクロライド生成物４００ｍｇを得た（９３％）。
（調製実施例１３．１２）
２−Ｒ−メチルベンジルアミンの代わりに２−Ｓ−メチルベンジルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．１１と同様に表題化合物を調製した（６９％）。
（調製実施例１３．１３）
工程Ａ
室温にて、ＣｓＦ（６０ｍｇ）をフルフルアルデヒド（１．３ｍｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（２．５ｇ）の混合物に添加して、室温にて撹拌し（２４時間）、さらに１２時間還流させた。３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、４時間後に混合物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮して生成物を得た（２．６ｇ、１００％）。
工程Ｂ
上からのアルコール（２．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２による溶液に室温にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０ｇ）を数回に分けて、そして水１滴を添加した。室温にて３時間撹拌した後、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した後に固体を濾過して、濾液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。エーテル／ヘキサン（１：２；３０ｍｌ）を残留物に添加し、濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た（２ｇ、７８％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、ＣおよびＤで述べた手順に従って、アミン塩を調製した。
（調製実施例１３．１５〜１３．１７）
調製した、または市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例１３．１３で述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
。
（調製実施例１３．１８）
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、Ｃ、およびＤで述べた手順に従って、トリフルオロフェニルケトンから表題化合物を調製した（６８％）。
（調製実施例１３．１９）
工程Ａ
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をアセトン２５０ｍＬに溶解させた。炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン溶液（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流までで加熱し、６時間継続した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して、固体物質をアセトン（〜２００ｍＬ）ですすいだ。濾液およびすすぎ液を減圧下で固体まで濃縮し、高真空中でさらに乾燥させてメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート１３．７ｇ（１００％）を得た（ＭＨ＋＝２５１．０）。
工程Ｂ
工程Ａより入手できるメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート（１３．７ｇ）をＴＨＦ ７５ｍＬに溶解させ、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌した。１．０Ｍ塩化水素水溶液をｐＨが約２になるまで混合物に滴加した。酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で固体、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸１０．０ｇ（１００％、２工程に亘って）まで濃縮した（ＭＨ＋＝２３７．０）。
工程Ｃ
工程Ｂより得た３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ １４０ｍＬによる撹拌溶液に、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンのＴＨＦによる２．０Ｍ溶液（３４．５ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬによって希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬｘ３）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、油まで濃縮した。この粗油生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させた。溶媒の除去により固体を得て、これを高真空中でさらに乾燥させて、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド６．７６ｇ（９３％）を得た（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）。
工程Ｄ
オーブンで乾燥させた３口丸底フラスコに還流冷却器を装備して、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、工程Ｃより）を続けて装填した。固体混合物を窒素で洗浄した。固体混合物にトルエン（９５ｍＬ）を、続いてベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、１０時間継続させた。トルエン５ｍＬ中の酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の第２のバッチを添加した。還流を１４時間継続した。酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の第３のバッチを添加し、反応を１１０℃にて２４時間継続した。混合物を室温まで冷却して、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して、エーテルですすいだ。濾液およびすすぎ液を減圧下で油まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を溶出液として使用して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製した。溶媒の除去により、アミド−チオフェンジフェニルイミン生成物４．１ｇ（７９％）を固体として得た（ＭＨ＋＝３６５．１）。
工程Ｅ
工程Ｄより得たチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７．ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ １４０ｍＬによる−７８℃の撹拌溶液に、三臭化ボロンのＣＨ２Ｃｌ２による１．０Ｍ溶液を滴加した。混合物を３時間撹拌し、その間に冷浴の温度を−７８℃から−１５℃にゆっくりと上昇させた。Ｈ２Ｏ １００ｍＬを添加して、混合物を室温にて３０分間撹拌し、次に２層を分離した。有機層（Ａとして）をＨ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。水層および水抽出物を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して〜ｐＨ８に調整した。中和水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ３）で抽出して、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で淡黄色固体、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド１．４９ｇ（１回目の収量）まで濃縮した。前に分離した有機層Ａおよび有機洗浄液を合わせて、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液３０ｍＬと共に１時間撹拌した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ〜８に調整し、分離した有機層および有機洗浄液を有機層Ｂとして合わせた。中和した水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ４）で抽出して、抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させて、減圧下で濃縮して、固体０．４８ｇを表題生成物の２回目の収量として得た。上からの有機層Ｂを塩水で洗浄して、油まで濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって分離して、固体０．４５ｇを表題生成物の３回目の収量として得た。生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの全体の収量は２．３２ｇである（８９％）（ＭＨ＋＝１８７．０）。
（調製実施例１３．２０）
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｄによる生成物（１．５６ｇ）に炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、臭素（０．４５ｍｌ）の滴加を続けた。５時間の混合の後、水（１００ｍｌ）を反応物に添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に塩水、飽和重炭酸ナトリウム、再度塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物を得た１．６ｇ（８３％）。
工程Ｂ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｃで述べた手順で反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１３．２１）
工程Ａ
−７８℃のＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製実施例１３．２０、工程Ａによる生成物（３００ｍｇ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５４ｍｌ）の溶液を添加した。１時間後、ヨードメタン（０．４２ｍｌ）を滴加した。−７８℃での３時間の撹拌後、反応物を室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムおよび水を反応物に添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１）によって精製し、生成物を得た（１１１ｍｇ、４３％）。
工程Ｂ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順で反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１３．２２）
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍｌ）中の、調製実施例１３．１９（４００ｍｇ）、工程Ｄによる生成物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ）を添加した。混合物を５時間撹拌して、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、生成物１８０ｍｇを得た（６４％）。
工程Ｂ
上による生成物（２７４ｍｇ）を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順で反応させて、アミンを得た（８９ｍｇ、５８％）。
（調製実施例１３．２３）
工程Ａ
調製実施例１３．１９、工程Ｂによる酸（６３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）による撹拌溶液に、塩化オキサリル（２３５ｕｌ）と、続いて触媒量のＤＭＦ（１０ｕｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌して、次に炭酸カリウム（１．８ｇ）を、続いて３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を添加した。反応物を一晩撹拌して、水（２５ｍｌ）で反応停止させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を得た（５８０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝３１７、３１９）。
工程Ｂ
上の工程による酸（７５０ｍｇ）を調製実施例１３．３、工程Ｂに述べられた手順に従って反応させて、生成物６２５ｍｇを得た（８０％、ＭＨ＋＝３３１）。
工程Ｃ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｄで述べた手順に従って反応させて、生成物３６５ｍｇを得た（５３％）。
工程Ｄ
上による生成物を調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って反応させて、アミン生成物を得た（ＭＨ＋＝２５４）。
（調製実施例１３．２５）
工程Ａ
２−メチルフラン（１ｇ）のエーテル（３０ｍｌ）による溶液にｎ−ＢｕＬｉ（５．３２ｍｌ）を−７８℃にて添加した。反応物を室温まで加温して、次に３８℃にて１時間還流させた。反応物を再び−７８℃まで冷却して、その温度でフリルリチウムをトリフルオロブチルアルデヒドによって反応停止させ、室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、エーテルによって抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、純生成物を得た（２ｇ、８０％）。
工程Ｂ
調製実施例７５．７５、工程Ｂによる手順および上によるアルコール（１ｇ）を使用してアジドを調製して、粗のまま以下の工程Ｃに移した。
工程Ｃ
調製実施例７５．７５、工程Ｃによる手順を使用してアミンを調製し、油４００ｍｇを得た（５３％）。
（調製実施例１３．２６）
工程Ａ
パーフルオロヨウ化物（３．６ｍｌ）を−７８℃にて濃縮した。エーテル（１２５ｍｌ）を、続いてメチルリチウム・リチウムブロミド錯体（エーテル中１．５Ｍ、１８．４ｍｌ）を添加した。１５分後、５−メチルフルアルデヒド（２．５ｍｌ）のエーテル溶液を滴加した。反応物を−４５℃まで加温して、２時間に亘って撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加して、室温にて１時間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮して、生成物５．８６ｇを得た（１００％）。
工程Ｂ
調製実施例７５．７５、工程Ｂに述べた手順を使用して、上によるアルコールを反応させてアジドを生成した。
工程Ｃ
調製実施例７５．７５、工程Ｃに述べた手順を使用して、上によるアジドを反応させてラセミアミンを生成した。
（調製実施例１３．２７）
工程Ａ
調製実施例１３．２６、工程Ａで述べた手順に従って、アルコールを調製した（１００％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコール（５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）による溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量のテトラプロピルアミンパールテナート（７６ｍｇ）を添加した。３時間後、混合物をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、シリカパッドで濾過して、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、生成物３５０ｍｇを得た（７０．７％）。
工程Ｃ
工程Ｂによるケトン（１．１９ｇ）をＴＨＦ（９．５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｓ−メチルオキサゾボロリジン（トルエン中１Ｍ、１ｍＬ）の溶液、続いてジメチルスルフィドによって錯化したボランの溶液（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を溶液に添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温にて５時間継続した。混合物を再び０℃まで冷却して、メタノール（１５ｍｌ）を混合物に滴加した。３０分後、混合物を真空中で濃縮して、油性残留物を得た。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）によって精製して、油１．１４ｇを得た（６７％）。
工程Ｄ
調製実施例７５．７５、工程Ｂに述べた手順を使用して、上によるアルコール（１．１４ｇ）を反応させてアジドを精製した。
工程Ｅ
上によるアジド（１．１１ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）と共に、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中で水素ガス雰囲気にて一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生成物７００ｍｇを得た（７０％）。
（調製実施例１３．２８）
工程Ａ
１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の無水酢酸（６ｍｌ）による０℃の撹拌溶液に、発煙硝酸の酢酸溶液（１０ｍｌ中２ｍｌ）を滴加した。３０分後、反応物を室温まで加温し、５時間撹拌すると固体が沈殿した。反応物に氷を添加し、固体を濾過した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２：１）で精製して、所望の生成物８００ｍｇを得た（２０％）。
工程Ｂ
調製実施例２、工程Ｂに述べた手順を使用して上のニトロチオフェン化合物（２７８ｍｇ）を還元して、生成物５４ｍｇを得た（２３％）。
工程Ｃ
上のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で合わせ、室温にて１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）によって反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（８５４ｍｇ、１００％）。
工程Ｄ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上の生成物（８５４ｍｇ）にテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｌ）を滴加した。混合物を一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈され、塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（２．３６ｇ、＞１００％）。
工程Ｅ
上のケトン（２．３６ｇ）を調製実施例８８．２、工程Ｂで述べた手順によって反応させ、生成物５４７ｍｇを得た（８６．６％）。
工程Ｆ
ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の工程Ｅによる生成物（３１０ｍｇ）に、ＬＡＨの溶液（エーテル中１Ｍ、３．８ｍｌ）を滴加した。混合物を還流まで一晩加熱した。反応物を室温に冷却して、ＳｉＯ２はもちろんのこと水（１ｍＬ）も滴加して、１５分間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１）によって精製し、アミン生成物（４０ｍｇ、１４％）を得た。
（調製実施例１３．２９）
工程Ａ
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）による−７８℃の溶液に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃にて１５分間、室温にて１．５時間撹拌した。その後、混合物を砕氷へ慎重に注入して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た（４．２ｇ）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を、続いてＴＨＦ（２Ｍ、２１ｍＬ）中のジエチルアミンを添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩水、飽和重炭酸塩（ａｑ）、そして再度塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過する。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た（４．４ｇ）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃浴で冷却した。三臭化ボロン（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を４時間撹拌して、その間に温度を−７８℃から−１０℃にゆっくりと上昇させた。Ｈ２Ｏを添加して、２層を分離し、水層をジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機層および抽出物を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望のヒドロキシ化合物３．９６ｇを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（６．６ｇ）を、続いて臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌して、Ｈ２Ｏ １００ｍＬによって反応停止させた。０．５Ｎ塩化水素水溶液を用いて水性混合物をｐＨ〜５に調製し、ジクロロメタンによって抽出した。抽出物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水によって洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物４．２ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１０ｇ）を、続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、３．５時間継続した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で暗褐色残留物まで濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させて、所望の生成物２．７ｇを得た。
工程Ｆ
調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と同様の手順に従って、工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
工程Ｇ
工程Ｆによるイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解させ、−７８℃浴で冷却した。三臭化ボロン溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃から５℃まで４．２５時間に亘って撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせ、塩水で洗浄して、油状残留物まで濃縮した。残留物をメタノール８０ｍＬに溶解させて、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミンヒドロクロライド（０．９５ｇ）と共に室温にて２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍａｑ、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物中に注入した。２つの層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄して、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用してｐＨを〜６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のアミン化合物１．２ｇを得た。
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用することを除いて、実施例１３．２９で述べた手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミン−チオフェン生成物を得た。
。
（調製実施例１３．３３）
工程Ａ
調製実施例１３．２９の工程Ａによる生成物、２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、エチルベンジル−アミンを用い、調製実施例１３．２９、工程Ｂで述べた手順に従って、３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェン（５．５ｇ、９４％、ＭＨ＋＝３１２．１）に変換した。
工程Ｂ
実施例１３．２９、工程Ｃで述べた手順に従って、上に工程Ａによる生成物（５．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を脱メチル化した。アルコール生成物４．５５ｇを得た（８７％、ＭＨ＋＝２９８．０）。
工程Ｃ
調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｂによる生成物（４．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を臭素化した。対応する臭化物４．８５ｇを得た（８４％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、上の工程Ｃによるブロモ−アルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。生成物４．８２ｇを得た（９６％）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）と共に室温にて３時間撹拌した。混合物に氷水（３０ｍＬ）を、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、水性混合物をｐＨ〜６に調整した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、暗褐色油まで濃縮して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させた。溶媒の除去により、脱ベンジル化生成物３．０３ｇを得た（８２％）（Ｍ＋＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）。
工程Ｆ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、工程Ｅによる生成物（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。所望の生成物１．３６ｇを得た（９７％、Ｍ＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）。
工程Ｇ
調製実施例１３．２９、工程Ｆに述べた手順を使用して、工程Ｆによる生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をイミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＋＝４１５．１）に変換した。
工程Ｈ
調製実施例１３．２９、工程Ｇに述べた手順を使用して、工程Ｇによるイミン生成物（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を所望のヒドロキシアミノチオフェン化合物（０．２６ｇ、４３％）に変換した。
（調製実施例１３．３４）
工程Ａ
調製実施例１３．２９、工程Ａによる生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬおよびビリジン２０ｍＬに溶解させた。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬｘ２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で褐色油まで濃縮した。この油をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶解させ、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬｘ３）および塩水で再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機溶液を真空中で所望の生成物の黄色固体４．４８ｇまで濃縮した（９１％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させて、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌して、ヘキサン１００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬで希釈し、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物４．２３ｇを淡黄色固体として得た（９０％、ＭＨ＋＝２８９．０）。
工程Ｃ
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍＬによる室温の撹拌懸濁物に、エタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、混合物は透明溶液となり、丸底フラスコ内の上の工程Ｂより得た生成物（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍＬによる撹拌溶液に添加した。フラスコをすりガラスストッパで密閉して、混合物を９０〜９５℃にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬへ注入し、Ｈ２Ｏ ２０ｍＬでさらにすすいだ。水性混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬｘ２）で洗浄して、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜５まで調製し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、暗黄色溶液まで濃縮した。これを酢酸エチル５０ｍＬに溶解させて、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、アルコール生成物０．４２２ｇを得た（９９％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｃより得たアルコール（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、対応する臭化物０．６０７ｇ（１００％）を得た。
工程Ｅ
調製実施例１３．２９、工程Ｅで述べた手順を使用して、上の工程Ｄより得た臭化物（０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、所望の生成物０．４０８ｇ（６５％、Ｍ＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）を得た。
工程Ｆ
調製実施例１３．２９、工程Ｆで述べた手順を使用して、上の工程Ｅによる生成物（０．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物（０．２９ｇ、５６％）に変換した。
工程Ｇ
上の工程Ｃで述べた手順を使用して、上の工程Ｆより得たイミン生成物（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチル化して、対応するアルコールを暗黄色油として得て、これをメタノール５ｍＬに溶解させ、酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミンヒドロクロライド（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて３時間撹拌して、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬへ注入した。Ｈ２Ｏ ３０ｍＬをすすぎ液として使用して、水層と合わせた。水性混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬｘ３）で洗浄して、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜６まで調整して、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬｘ２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のヒドロキシアミノチオフェンスルホアミド０．１１２ｇ（６４％、ＭＨ＋＝２９０）を得た。
（調製実施例１３．３５）
工程Ａ
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテルによる溶液に−７８℃のＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を添加して、室温にて１時間半撹拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、シクロプロピルアミド１によって反応停止させ、−７８℃にて２時間撹拌して、室温までゆっくり加温した。反応混合物で室温にて３時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止させた。混合物を分離漏斗に入れて、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、カラムクロマトグラフィーを使用してこれを精製し、ケトン３．０ｇ（８７％）を薄黄色油として得た。
工程Ｂ
ケトン（１．０ｇ）の０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液をＲ−メチルオキサゾボロリジン（１．２Ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加し、硫化ジメチルによって錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の添加を続けた。反応混合物を０℃にて３０分間、そして室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加した。混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで抽出して、水、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒の除去により、粗アルコールを得て、これをクロマトグラフィーによって精製し、純アルコール０．９１ｇ（９１％）を黄色油として得た。
（調製実施例１３．３６）
工程Ａ
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物２．６ｇの等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合して、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。反応混合物をエーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、ケトン０．９ｇを黄色油として得た（４３％）。
工程Ｂ
工程Ｂのアルコールを、調製実施例１３．３５、工程Ｂで述べた同様の手順に従って得た。
（調製実施例１３．３７）
工程Ａ
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）による溶液に、インジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌して、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純アルコール２．８ｇを得た（９２％）。
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５で述べた同様の手順に従い、表示したフランおよび求電子物質を使用して、以下の表の以下のアルコールを調製した。
。
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従い、表示したアルコールを使用して、以下の表の以下のアミンを調製した。
。
（調製実施例１３．７０）
工程Ａ
調製実施例１３．１９、工程Ａで述べた手順に従って、黄色固体として既知のブロモエステル（１．０ｇ）よりイミンを調製し、１．１ｇを得た（７９％）。
工程Ｂ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させて、アミン生成物０．１９ｇを得た（６４％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させて、酸０．９ｇを黄色固体として得た（９４％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．１９で述べた手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させて、アミノ酸０．１６７ｇを黄色固体として得た（９３％）。
（調製実施例１３．７１）
調製実施例１３．３２による生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．３３、工程Ｅで述べた同様の手順に従って、表題化合物を得た（１２１ｍｇ、収率６９％、ＭＨ＋＝２２３．０）。
（調製実施例１４）
工程Ａ
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を６０℃にて一晩加熱し、次に真空中で濃縮して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相（５．７ｇ）から生成物が固体として沈殿して、工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（２．８ｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）と共にＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中で水素ガス雰囲気にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生成物を得た（２．２ｇ、ＭＨ＋＝−１３５）。
（調製実施例１５）
工程Ａ
Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を既知の方法に従って調製した：それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている、Ｙｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ． Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；およびＳｅｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．ｉｎ Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ，（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ）１９８２，５２，２５９２（およびその中で引用された参考文献）を参照。
工程Ｂ
工程Ａより入手できるＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）の、無水ＤＭＦ ６５ｍＬによる溶液に、ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を２５℃にて添加した。混合物を２６時間撹拌して、減圧下で濃縮して、油状残留物とした。この残留物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理して、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去によって油を得て、これを分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、アミド生成物１．０９ｇ（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）を得た。
工程Ｃ
工程Ｂで得たアミド（０．６７ｇ）の濃硫酸８ｍＬによる０℃の溶液に、硝酸カリウム（１．１６ｇ）を数回に分けて添加した。冷浴を外して、混合物が１１０℃にて６時間加熱した。２５℃まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ ８０ｍＬに注入して、さらにＨ２Ｏ ２０ｍＬをすすぎ液として使用した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ４）によって抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって油が得られ、油は静置すると固化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）によって溶出させた。溶媒の除去により、生成物０．５２１ｇ（６５％）を固体として得た（ＭＨ＋＝２７７．１）。
工程Ｄ
工程Ｃより得た生成物（６１ｍｇ）をＴＨＦ ３ｍＬに溶解させた。−７８℃のこの溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサンによる１．６Ｍ溶液を添加した、フラスコの内壁に沿って滴加した。４５分後、ホウ酸メチル（０．１ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）による溶液を添加した。１．５時間後、酢酸のＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）を冷混合物に添加した。撹拌を１０分間継続し、３０重量％過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。過酸化水素水溶液のさらなる量（０．０５ｍＬ）を２０分後に添加した。冷浴を外し、混合物を２５℃にて３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ ３０ｍＬに注入して、水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ４）で抽出した。抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で残留物まで濃縮し、次に分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、ヒドロキシル化生成物を得た（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）。
工程Ｅ
エタノール中の１０％炭素担持パラジウムの条件下で、工程Ｅのヒドロキシル化生成物をＨ２で処理することによって、所望のヒドロキシル−アミノ化合物を得る。
（調製実施例１６）
工程Ａ
既知の化合物４−メチル−ピリミジン−５−オールを使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１５、工程Ａで使用した同様の酸化手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで使用する同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１７）
工程Ａ
既知の４−ヒドロキシニコチン酸を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｃによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１８）
工程Ａ
上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物、適切なＰｔまたはＰｄ触媒およびＥｔＯＨを水素雰囲気下（１〜４ａｔｍ）で撹拌して、生成物を調製できる。
（調製実施例１９）
それへの参照によりその開示が本明細書に組み入れられている、ＷＯ ０１／６８５７０に従ってアミンを調製した。
（調製実施例１９．１）
それへの参照によりその開示が本明細書に組み入れられている、ＷＯ ０１／６８５７０に従ってアミンを調製した。
（調製実施例２０）
調製実施例１で述べた手順に従って、しかし代わりに４−ニトロサリチル酸を使用して、表題化合物を調製した（５７％、ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例２２．１）
３，４−ジエトキシ−１，２−５−チアジアゾール−１，１−オキシド（２２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（既知の方法に従って調製：それへの参照によりその開示が本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照）を、メタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。所望の生成物が沈殿して、濾過によって回収した。母液の半分の体積までの濃縮により、沈殿生成物の第２のバッチを得た。合わせたバッチにより、次の工程で使用するのに十分な純度を持つ生成物２９３ｍｇ（収率６５％）を得た。ＭＨ＋＝３４６．９。
（調製実施例２２．２）
３，４−ジエトキシ−１，２−５−チアジアゾール−１，１−オキシド（２２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（既知の方法に従って調製：それへの参照によりその開示が本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照）を、メタノール（１５ｍＬ）中のＲ−２−フェニルプロピルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発によって、次の工程で使用するのに十分な純度を持つアモルファス固体（３９０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＨ＋＝２７９．９。
（調製実施例２２．３〜２２．７）
以下の表に示した市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１で述べた同様の手順に従って、以下の表に示した以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる。
。
（調製実施例２２．８〜２２．３８）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１に述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる。
。
（調製実施例２２．３９〜２２．５１）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られる。
。
（調製実施例２３．１〜２３．１０）
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
。
（調製実施例２３．４〜２３．２）
以下の表に示す調製実施例による市販の（または調製したアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２で述べた同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体が得られた。
。
（調製実施例２３．１０Ａ）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａのピロリジンおよび水素化工程Ｃにおける５０ｐｓｉ水素圧を使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（８０％、１．０ｇ、ＭＨ＋＝２４３．１。
（調製実施例２３．１０Ｂ）
水素化工程Ｃにおいて３０ｐｓｉ水素圧を使用することを除いて、調製実施例２３．１０Ａで述べた同じ手順に従って、表題化合物を得た（８３％、１．２ｇ、ＭＨ＋＝２７７．１）。
（調製実施例２４）
工程Ａ
Ｎ−保護アミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）による室温の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ）を添加した。生じた溶液を室温にて１８時間撹拌した（ＴＬＣ解析により反応が完了したと見なされるまで）。生じた混合物を１０％クエン酸（３ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２０ｍＬ）、および塩水（３ｘ２０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（４０：１）によって溶出させて、固体１．０ｇを得た（収率６３％）。
工程Ｂ
Ｎ−保護アミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）（工程Ａより）を装填した丸底に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、粗生成物０．７２ｇ（収率〜１００％）をＨＣｌ塩として得た。この物質をさらなる精製またはキャラクタリゼーションせずに使用した。
（調製実施例２５〜３３．１）
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸またはアミンを使用することを除いて、調製実施例２４で述べた手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
。
（調製実施例３３．２）
工程Ａ
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に懸濁させた。ＣＨ２Ｃｌ２−アミン溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）の添加後、混合物を一晩振とうした。溶液を濾過して、樹脂をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を得て、これを工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
工程Ａによる粗物質を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解させて、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して所望の塩酸アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。
（調製実施例３３．３〜３３．４７）
以下の表の市販のＮ−保護アミノ酸を使用することを除いて、実施例３３．２で述べた手順に従って、塩酸アミン生成物を得た。
。
（調製実施例３４）
３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）による０℃の溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴加して、生じた溶液を２０分間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴加して、混合物を２４時間還流させた。混合物を室温まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）へ注入し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残留物を３Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に３０分間撹拌して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して、有機層を廃棄した。水層を０℃まで冷却し、固体ＮａＯＨペレットでｐＨ＝１０を達成するまで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を塩水で洗浄して（１ｘ２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗アミン１．６ｇ（収率６６％）を油として得た（ＭＨ＋１７０）。この物質は純度＞９０％であることが決定され、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例３４．１）
アルデヒド（３．５ｇ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を合わせて、４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷水に注入して、エーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１．７６ｇを得た（５５％）。
（調製実施例３４．２）
塩素を１０℃のＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌへバブリングした。アルデヒド（３．７３ｍｌ）をＣＨＣｌ３ ５０ｍｌと共に装填して、次に０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３を分割して添加し、続いて塩素溶液を添加し、室温にて一晩を撹拌した。反応物を氷１５０ｍｌおよび３Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌへ注入して、３０分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４０／１）によって精製し、純生成物１．５ｇを得た。
（調製実施例３４．３）
工程Ａ
調製実施例８８．２、工程Ｂで述べた手順に従ってケトン（３．２５ｇ）を反応させ、オキシムを得た（３．５ｇ、９９％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（１．２ｇ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と共にＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中で水素雰囲気にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をエーテルに溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して生成物を得た（９６０ｍｇ、８６％）。
（調製実施例３４．４）
工程Ａ
ＮａＨ（１．４５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）による懸濁物に窒素雰囲気下で、ｐ−ブロモフェノール（５ｇ）を０℃にて添加した。２０分間撹拌した後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（５．３ｍｌ）を添加し、反応物を還流まで一晩加熱した。溶液を冷却し、氷水（８０ｍｌ）へ注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物８．４ｇを得た（１００％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（８．４ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）による溶液に、リン酸（１０ｇ）を添加した。混合物を還流下で４時間加熱した。反応物を０℃まで冷却して、氷水（８０ｍｌ）に注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウムよび塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物４．９ｇを得た（８５％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉを滴加した。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴加し、混合物を−２５℃にて３時間撹拌して、次に室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物９８０ｍｇを得た（６７％）。
工程Ｄ
アルデヒド（４００ｇ）のエーテル（１０ｍｌ）による溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８３ｍｌ）を０℃にて滴加した。溶液を０℃にて３０分間撹拌して、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴加した。反応物を一晩還流させ、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムによって反応停止させて、エーテルで抽出した。エーテルを３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）と共に撹拌して、次に水層をＮａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物２２０ｍｇを得た（４６％）。
（調製実施例３４．５）
ｍ−ブロモフェノール（８ｇ）を使用することを除いて、調製実施例３４．４、工程Ａ〜Ｄで述べた手順に従って、両方のアミンを生成して、分取プレートクロマトグラフィーによって分離した（６３〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）。
（調製実施例３４．６）
３−メチル−チオフェン（５ｇ）のエチル（５０ｍｌ）による溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３２ｍｌ）を滴加した。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。次にＤＭＦ（５．１ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注入して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ２０：１）によって精製して、油５．２７ｇを得た（８４％）。
（調製実施例３４．７）
工程Ａ
４−ブロモ−２−フルアルデヒド（４ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）による溶液に、トリメチル−オルトホルメート（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ）および混合物を還流まで３．５時間加熱した。反応物を冷却して、炭酸カリウムを添加した。混合物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、濾過した。濾液を再び真空中で濃縮して、生成物４．０３ｇを得た（８０％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（２．０２ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｌ）を滴加して、１．５時間撹拌した。ヨードメタンの溶液（１．７ｍｌ）を添加して、−６０℃にて２．５時間撹拌した。冷浴を取外し、飽和塩化アンモニウムを添加して、１０分間撹拌した。層を分離して、有機相を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物１．３４ｇを得た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（１．４３ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させて、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ）で処理した。混合物を還流まで２時間加熱した。反応物を冷却して、固体炭酸カリウムを添加した。混合物をシリカゲルパッドで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物１．２４６ｇを得た。
（調製実施例３４．８）
工程Ａ
カリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）のＨＭＰＡ（２０ｍｌ）による撹拌溶液に、２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴加した。５分後、メチル−５−ニトロ−２−フロアート（３．２ｇ）のＨＭＰＡ（８ｍｌ）による溶液を混合物に添加し、１６時間撹拌した。水を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製し、生成物３．６ｇを得た（９０％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（３．６ｇ）のトルエン（１６ｍｌ）による溶液に、トリブチルスズヒドリド（５．４ｍｌ）を、続いてＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。混合物を８５℃まで３．５時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）によって分離し、生成物２．０６ｇを得た（７３％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２．０５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬＡＨの溶液（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを沈殿が生成するまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈して、３０分間撹拌して、次にセライトパッドで濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、生成物１．５６ｇを得た（９３％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（２．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎオキシダント（７．２６ｇ）を添加して、３０分間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油および固体を得た。物質をエーテルで抽出して、濾過した。一部の固体を濾液から結晶化して、再度濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物２．１９ｇを得た。
（調製実施例３４．９）
工程Ａ
カルボン酸（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）による０℃の溶液に、Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３・ＨＣｌ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）およびＮＭＭ（４３ｍｌ）を添加して、１４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）によって希釈し、有機層を１０％ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物５．７４ｇを得た（８５％）。
工程Ｂ
ヨードエタン（０．５６ｍｌ）のエーテル（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中１．７Ｍ、８．３ｍｌ）を滴加した。混合物を室温まで１時間加温して、−７８℃のＴＨＦ １２ｍｌ中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を装填した１００ｍｌ丸底に移した。混合物を−７８℃にて１時間、０℃にてさらに２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを、続いてＣＨ２Ｃｌ２を滴加した。層を分離して、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物６２０ｍｇを得た（７６％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（６２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）による０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を一度に加えた。混合物を０℃にて一晩撹拌して、
真空中で濃縮し、粗物質ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して、生成物５１０ｍｇを得た。
工程Ｄ
調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順で上の生成物を反応させて、アミン生成物１７０ｍｇを得た（２８％）。
（調製実施例３４．１０）
ＤＣＣカップリングにおいてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを使用することを除いて、特許ＷＯ９６／２２９９７、ｐ．５６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）に述べられている手順と同様に、上のアミンを作成した。
（調製実施例３４．１１）
工程Ａ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール（１．１４ｇ）に、ＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加して、０℃まで冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシラート（３．１５ｍｌ）を滴加して、一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製して生成物（３．３ｇ）を得て、これを直接、次の工程で使用した。
工程Ｂ
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａによる生成物（３．３ｇ）に、水素雰囲気下５５ｐｓｉで１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加して、一晩撹拌し、反応物をセライトで濾過して、真空中で濃縮して、生成物３．２ｇを得た。
（調製実施例３４．１２）
工程Ａ
酸（２ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）による溶液を、ＬｉＡｌＨ４（３５０ｍｇ）のエーテル（１５ｍｌ）による０℃の懸濁物に滴加した。溶液を３時間還流させ、室温にて一晩撹拌した。５％ ＫＯＨを添加して、反応物を濾過し、エーテルで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（１．４６ｇ、７９％、ＭＨ＋１６６）。
工程Ｂ
上によるアルコール（１．４６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２の室温の溶液に、数回に分けたＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）および水１滴を添加して、週末に亘って室温にて撹拌した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、２０分間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物１．１ｇ（７６％）を得た。
（調製実施例３４．１３）
ＥＰ ０ ５５５ １５３ Ａ１（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べた手順に従って、上の化合物を調製した。
（調製実施例３４．１４）
調製実施例１３．４、工程Ａで述べた手順に従って、上によるアルデヒド（５００ｍｇ）を反応させて、生成物３７２ｍｇを得た（７６％）。
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表に示したニトロアルカンを使用することを除いて、調製実施例３４．８で述べた手順に従って、アルデヒドを調製した。
。
（調製実施例３４．１７）
工程Ａ
５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ ２２５ｍＬによる室温の撹拌懸濁物に塩化オキサリルを、続いて触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを添加した。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を、続いてトリエチルアミン（２２ｍＬ）を添加した。反応を１５時間継続した。混合物を減圧下で濃縮して残留物とし、これを過剰量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を濾過して、濾液を濃縮して黄色油とし、高真空で乾燥させて、所望のエステル１７．２ｇを得た（９３％）。
工程Ｂ
文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）を使用して、上の工程Ａにより得たエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−フロアート（７．９ｇ、３７％）に変換した。
工程Ｃ
調製実施例３４．８、工程Ｃで述べた手順を使用して、上の工程Ｂより得たエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）をアルコール（６．３２ｇ）に還元した。
工程Ｄ
上の工程Ｃより得た生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ １４０ｍＬに溶解させて、−７８℃の浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサンによる２．５Ｍ溶液（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）をフラスコの側壁に沿って滴加した。１５分後、Ｈ２Ｏ（〜７０ｍＬ）を添加した。冷浴を取外し、混合物をさらに１時間撹拌した。塩水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加して、２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、脱臭素化生成物５．３３ｇ（粗）を赤褐色油として得た。
工程Ｅ
調製実施例３４．８、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ｄより得たアルコール生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３工程で７４％）へ酸化した。
（調製実施例３４．１８）
工程Ａ
臭化シクロプロピル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル１２０ｍＬによる−７８℃の撹拌溶液に、ｔ−ブチルリチウムのペンタン（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）による１．７Ｍ溶液に滴加した。１０分後、冷浴を取外し、１．５時間撹拌を続けた。混合物を−７８℃浴で再度冷却して、３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間継続して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止させた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、アルコール生成物５．３ｇを黄色油として得た（９１％）。
工程Ｂ
ヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬによる、激しく撹拌されている懸濁物にクロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、上の工程Ａにより得たアルコール（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬによる溶液を滴加した。撹拌を５分間続けた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により暗褐色油を得て、これを５−ｉｎシリカゲルカラムで濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出させた。溶媒の除去により、ヨード生成物４．２２ｇを淡黄色油として得た（４７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより得たヨード生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに溶解させて、−７８℃浴にて撹拌した。ｔ−ブチルリチウムのペンタン（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）による１．７Ｍ溶液を滴加した。２０分後、冷浴を取外した。反応を２．５時間継続して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）によって反応停止させた。水性混合物を一晩撹拌して分離した。水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、セライトパッドで濾過した。溶媒の除去により、３−ブチルフラン１．１０ｇ（１００％）を赤みがかった黄色油として得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃより得た３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに溶解させ、−７８℃浴にて撹拌した。ｔ−ブチルリチウムのペンタン（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）による１．７Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴加した。混合物を−７８℃から０℃まで３時間に亘って撹拌して、室温にて１時間継続した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を一晩継続して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。２層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ２）によって抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油とし、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）によって精製し、アルデヒド０．４８ｇ（３６％）を得た（多少の３−ブチル−２−フルアルデヒドによって汚染）。
（調製実施例３４．１９）
工程Ａ
文献手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，１１０６−１１０７（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）に従って、３−エチルフランを３−ヒドロキシメチルフランから調製した。
工程Ｂ
調製実施例３４．３２、工程Ｄで述べた手順を使用して、上の工程Ａより得た３−エチルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。
（調製実施例３５〜５１．２１）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
。
（調製実施例５１．２５〜５１．３１）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、調製実施例３４で述べた手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
。
（調製実施例５２）
工程Ａ
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を還流下で４８〜７２時間撹拌して、次に真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ ＫＨ２ＰＯ４で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥させた。濾過および濃縮により、所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）を得て、さらに精製せずに工程Ｂで直接使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物のＴＦＡ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｚｎ粉末（３ｇ、３当量）を３０分間に亘って数回に分けて添加して、室温にて一晩撹拌した。固体を濾過して、混合物を真空中で還元した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、５０％）。
（調製実施例５３〜６１）
以下の表に挙げた市販のケトンを使用することを除いて、調製実施例５２で述べた手順に従って、以下のアミンを得た。
。
（調製実施例６２）
Ｌ−α−（２−チエニル）グリシン（０．５ｇ）およびＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）による冷却（０〜５℃）懸濁物に、ヨウ素（０．８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。室温にて５分間撹拌した後、混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ガスの発生が停止するまでＭｅＯＨを滴加して、３０分後、混合物を蒸発させた。油状残留物を２０ｍＬ ＫＯＨ中で４時間撹拌して、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製によって、生成物を得た（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）。
（調製実施例６３）
ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏを１４０〜１５０℃にて２２時間乾燥させた。この固体にＴＨＦ（８０ｍＬ、無水）を添加して２時間撹拌した後、懸濁物を−７８℃まで冷却して、それにメチルリチウムを３０分間に亘って添加した。さらに３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解させた２−チオフェンカルボニトリルを添加して、生じた混合物を−７８℃にてさらに４．５時間撹拌した。濃ＮＨ３水溶液（２５ｍＬ）を添加して、混合物を室温まで加温し、セライトで濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．２ｇ、６２％）。
（調製実施例６４）
工程Ａ
（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）による０℃の溶液にＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加して、続いて３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。不均一溶液を０℃にて２時間撹拌して、室温まで加温して、一晩（１４時間）撹拌した。混合物を濾過して、乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）によって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、油８．４ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ
工程Ａによるイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）による室温の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＣＩ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温にて６時間撹拌して、そこで生成したｐｐｔを濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）に取った。沈殿を濾過して、減圧下で濃縮し、保護イミンを１０．１ｇ（８９％）を油として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｃ
Ｅｔｌ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）による−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。混合物を室温まで加温して、１時間撹拌して、−４０℃まで再冷却した。工程Ｂによるイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）による溶液を添加漏斗を介して滴加して、淡オレンジ色混合物を得た。反応混合物を−４０℃にて１．５時間撹拌して、次に３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して、混合物を室温まで加温した。水（５０ｍＬ）を添加して、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）によって抽出して、有機層を合わせて廃棄した。水層を０℃まで冷却し、ｐＨ＝１２が達成されるまで固体ＮａＯＨペレットによって慎重に処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、合わせた層を塩水で洗浄した（１ｘ３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、アミン４．８ｇ（収率９４％）を油として得た。この物質をさらに精製せずに、粗のまま次の工程で使用した。
工程Ｄ
工程Ｃによるアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）による室温の溶液に、ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、続いてＨ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）による溶液を添加した。不均一混合物を１．５時間撹拌して（反応がＴＬＣによって完了するまで）、沈殿を濾過した。生じた濾液を水で希釈し（５０ｍＬ）、混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を体積〜３０ｍＬに濃縮して、ここで３Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌して（室温にて１２時間）、その後、混合物を濃縮して揮発性物質を除去した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）によって抽出して、有機層を廃棄した。水層を０℃まで冷却して、ｐＨ〜１２に達するまで固体ＮａＯＨペレットによって慎重に処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を減圧下で濃縮して、所望のアミン２．８ｇ（収率９７％）を油として得た。［ＭＨ＋１５４］。この化合物は、１Ｈ ＮＭＲによって純度＞８５％であることが証明され、次のカップリング工程で粗のまま使用した。
（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用することを除いて、調製実施例６４で述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
。
（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
以下の表の調製した、または市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用することと、アミンを粗のまま使用することを除いて、調製実施例６４で述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
。
（調製実施例７５．７５）
工程Ａ
アルデヒド（２．５ｇ）のエーテル（５０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（４．５６ｍｌ）を滴加した。不均一混合物を０℃にて２時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）のビーカーに注入した。２相混合物を１０分間撹拌した後、有機層を分離して、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物（２．４１ｇ、９５％）を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコール（１ｇ）のトルエンによる室温の溶液に、ＤＰＰＡを添加した。混合物を０℃まで冷却して、ＤＢＵを添加して、室温にて１２時間撹拌した。層を分離して、有機層を水、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／１）によって精製して、生成物を得た（８４０ｍｇ、７５％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるアジド（７３０ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）による溶液に、ＰＰｈ３（１ｇ）を添加した。不均一溶液を１２時間撹拌して、ここで水（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を一晩還流させて、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。エーテルおよび１Ｎ ＨＣｌを残留物に添加した。水層を０℃まで冷却して、ＮａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（４０５ｍｇ、６２％）。
工程Ｄ
アジドのＴＨＦによる−１０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４を数回に分けて添加した。不均一溶液を室温にて１時間撹拌して、次に４時間還流させた。溶液を０℃まで冷却して、水、２Ｍ ＮａＯＨおよびエーテルを反応物に添加した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を０℃まで冷却して、ＮａＯＨペレットで塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。
（調製実施例７５．７６〜７５．９０）
調製実施例７５．７５で述べた同様の手順に従い、示された還元手順を使用して、以下のアミンを得た。
。
（調製実施例７５．２００）
調製実施例１００４Ａによるアルデヒドおよびエチルリチウムの代わりにのシクロペンチルリチウムを使用することを除いて、調製実施例６４と同様の手順に従うと、表題アルデヒドが調製できる。
（調製実施例７５．２０１）
調製実施例１００４Ａによるアルデヒド代わりに５−メチルフランアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例７５．２００と同様の手順に従うと、表題アルデヒドが調製できる。
（調製実施例７６）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例７６．１）
工程Ａ
調製実施例７５．９０によるアミン（２．２２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＴＥＡ（３．０３ｍｌ）を、続いてＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した。不均一混合物を室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸を反応物に添加して、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、油２．７ｇを得た（８１％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（２８４ｍｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．４、工程Ａによる手順に従って、生成物を調製した（３２５ｍｇ、７１％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（３２５ｇ）にジオキサン（１．３１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加して、１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、真空中で再度濃縮した。この手順を５回反復して、半固体を得た（８９％）。
（調製実施例７６．２〜７６．３）
市販のボロン酸を使用することを除いて、調製実施例７６．１で述べた手順に従って、示したアミンを調製した。
。
（調製実施例７６．１０）
工程Ａ
調製実施例７５．７５、工程Ａによる生成物（２．５ｇ）を調製実施例１３．１１、工程Ｂによって反応させて、ケトンを得た（１．９３ｇ、７８％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるケトン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による０℃の溶液に、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．９８ｍｌ）を、次にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．４８ｍｌ）を滴加した。混合物を０℃にて２時間撹拌して、室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、油６５０ｍｇを得た（８９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるキラルアルコールを調製実施例７５．７５、工程Ｂによって反応させて、アジドを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによるアジドを調製実施例７５．７５、工程Ｃによって反応させて、アミン生成物を得た。
（調製実施例７６．１１）
工程ＢのＲ−２−メチルオキサザボロリジンを使用することを除いて、調製実施例７６．１０と同様に所望の化合物を調製した。
（調製実施例７７）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例７８）
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例７８．１）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９８，５６７，３１−３７（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例７９）
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８０）
（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８１）
（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８２）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３７，２１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８３）
カルボン酸（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／アセトン（１：１０／合計１２ｍＬ）による０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルクロロホルメート（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌して、その後、ＮａＮ３（０．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）による溶液を滴加した。生じた不均一混合物を０℃にて１時間撹拌し、次に冷水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、トルエン（２０ｍＬ）を添加して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で体積２０ｍＬまで濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を
３Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に取り、還流下で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。水層を０℃まで冷却して、固体ＮａＯＨペレットをｐＨ〜１２に達するまで添加した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油０．７８ｇ（収率６１％）を得た［ＭＨ＋１６２］。この物質をさらに精製せずに使用した。
（調製実施例８４）
調製実施例８３で概説した手順に従って、対応するシクロプロピル類似物質を調製した。
（調製実施例８５）
調製実施例８３で概説した手順に従って、対応するシクロヘキシル類似物質を調製した。
（調製実施例８６）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，８９２−８９８（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例８８．２）
工程Ａ
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦに溶解させ、−４０℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴加して、−４０℃にて３０分間撹拌した。ＣｕＢｒ・（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加して、−２５℃まで加温して、そこでトリフルオロ酢酸無水物（４．３２ｍｌ）を添加した。反応物−１５℃にて週末に亘って撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油４．５９ｇを得た（７８％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（４．５８ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３ｇ）、酢酸ナトリウム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を合わせて、７５℃まで一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌに取り、エーテルで抽出して、ＭｇＳＯ４を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物４．５８ｇを得た（９３％、ＭＨ＋＝２１０）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．５ｇ）をＴＦＡ（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を数回に分けて添加し、反応物を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、１Ｎ ＮａＯＨに取り、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮して、生成物３．４３ｇを得た（８０％）。
（調製実施例８９）
ＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）による室温の溶液に、塩酸アミン（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、不均一反応混合物を得た。混合物を一晩（１２時間）静置し、Ｍｅｌ（０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６時間撹拌して、その後、混合物を冷塩水（１２５ｍＬ）に慎重に注入した。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得た。この物質をさらなる精製またはキャラクタリゼーションせずに粗のままカップリング工程で使用した。
（調製実施例８９．１）
ＫＨ（１．１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）による室温の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（４８ｍｌ）を滴加して、不均一混合物を得た。混合物を一晩（１８時間）静置して、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌して、その後、塩水を添加した。エーテルで抽出して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油１．７５ｇを得た。
（調製実施例８９．２）
ＫＨ（１．１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）による室温の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（４８ｍｌ）を滴加して、不均一混合物を得た。混合物を一晩（１８時間）静置して、次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌して、その後、塩水を添加した。エーテルで抽出して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油１．７５ｇを得た。
（調製実施例９０）
調製実施例８９で述べた手順を利用して類似の方法で、対応するシス類似物質を調製した。この物質もさらに精製せずに使用した。
（調製実施例９１）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４４３７−４４４４（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例９２）
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２，３５，１１−１６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前述べた方法に従って、所望の化合物を調製した。
（調製実施例９３）
（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている標準方法に従って、対応するケトンから所望のアミンを調製した。
（調製実施例９４）
（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で以前に述べられている標準方法に従って、対応するケトンから所望のアミンを調製した。
（調製実施例９５）
工程Ａ
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃のイソブチロニトリル（２．８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加した。４０分後、シクロプロピルメチルブロミド（５ｇ）を添加し、混合物を加温して、２５℃にて一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加して、混合物をジエチルエーテルで抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で０℃にて濃縮して、所望の生成物（４．５ｇ）を得た。
工程Ｂ
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）をＥｔ２Ｏ（無水）中の上の工程Ａによる生成物（１．５ｇ）に０℃にて添加した。混合物を０〜２５℃にて一晩撹拌して、次に３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で０℃にて濃縮して、工程Ｃで直接使用した。
工程Ｃ
上の工程Ｂからの生成物をイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）のスラリに０℃にて添加し、次に混合物を還流下で８時間、室温にて４８時間撹拌した。水を添加して、混合物を３０分間撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、３Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機相を廃棄して、水相をＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望の化合物（０．５ｇ）を得た。
（調製実施例９６）
工程Ａ
２−チオフェンカルボニルクロライド（２．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温にて４時間混合した。生じた混合物を水（５００ｍＬ）に入れて、３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ〜１まで酸性化した。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ
工程Ａによる粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解させた。２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰ副生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、続いてジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。酸性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２．３１ｇ、３工程で３４％）を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによるニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、水素ガス雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（１．７８ｇ、８４％）を得た。
。
（調製実施例９７）
工程Ａ
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中で懸濁させた。ジメチルホルムアミド（５滴）の添加後、反応混合物を４時間撹拌した。溶媒の蒸発は、対応する酸塩化物をＨＣｌ塩として生じた。固体をさらに精製せずに、ジクロロメタン１２０ｍＬ中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室温にて一晩撹拌した。生じた混合物を水（５００ｍＬ）に入れて、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥より、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｂ
工程Ａからの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解させた。２日間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の添加後、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰ生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液によるほぼ中性までのｐＨの調整は、所望の化合物を溶液から析出させた。次に水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製し、所望の生成物（１．３５％、３工程で１６％）を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによるニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させて、水素ガス雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、所望の生成物（１．１０ｇ、８９％）を得た。
。
（調製実施例９８）
工程Ａ
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰ副生成物をすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液によるほぼ中性までのｐＨの調整は、所望の化合物を沈殿させた。次に水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
工程Ｂ
工程Ａによる粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）に溶解させた。３時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）による抽出および硫酸ナトリウム上での乾燥により、十分に純粋な生成物が生じ、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰ生成物をすべて除去した。次に溶液の色がオレンジ色から黄色に変わり、所望の化合物が溶液から析出するまで、水層を３Ｎ ＨＣｌによって慎重に酸性化した。水相を続いてジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出の合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによる粗ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させて、水素ガス雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２．６１ｇ、４工程で４０％）を得た。
。
（調製実施例９９）
工程Ａ
２−ブロモピリジンＮ−オキシドヒドロクロライド（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中で８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に加え、次にジクロロメタンで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、３３％）を得た。
工程Ｂ
精製した生成物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。溶媒の蒸発により、粗アミン（４６５ｍｇ）が複数のＨＣｌ塩として精製され、これをさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温にて一晩撹拌してから、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰ生成物をすべて除去した。次に水相を３Ｎ ＨＣｌで慎重に酸性化して（ｐＨ〜４〜５）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１
工程Ｄ
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を水（３．０ｍＬ）に溶解させて、１．５Ｎ溶液を得た。ジオキサン（３．０ｍＬ）の添加の後に、濃水酸化アンモニウム（０．６０ｍＬ、１．０Ｎの濃度を生じる）の注入が続いた。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を０．５時間撹拌した。次に溶媒を除去して、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）に懸濁させた。セライトによる濾過は大半の塩を除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）による最終精製により、所望の生成物（６８ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
（調製実施例１００）
工程Ａ
４−ブロモピリジンヒドロクロライド（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ベンジルピペラジン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）および硫酸銅５００ｍｇの添加後、反応混合物を１４０℃まで一晩加熱した。生じた生成物をエーテル（５ｘ７５ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終精製により、所望の生成物（２．１６ｇ、５５％）を得た。
工程Ｂ
工程Ａによるベンジルアミン（２．１６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．７１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％、１．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させて、３時間還流させた。パラジウムを濾過して、濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物をさらに精製せずに工程Ｃで使用した。
工程Ｃ
工程Ｂによる粗物質（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．９４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の添加後、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に加えた。ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）による抽出は、ＰｙＢｒＯＰをすべて除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ〜５〜６に慎重に酸性化して、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製し、所望の生成物（８５０ｍｇ、２工程で３７％）を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによるニトロ化合物（８５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させて、水素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、メタノールで完全に洗浄した。最後に濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製して、所望の生成物（６５０ｇ、８４％）を得た。
。
（調製実施例１０１）
工程１
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ、０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍＬ）を丸底フラスコに合わせた。２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１１．８２ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）による溶液を滴加した。溶液を一晩還流して、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって監視した。反応物を室温まで冷却し、次に濾過して、ベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物を油として単離した（２５．４２ｇ、０．０７５２ｍｏｌ、９２％）。ＭＳ：計算値：３３８．２０、実測値：３３９．２
工程２
パーシェーカー容器内に、エステル（２５．４３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）を合わせた。容器にアルゴンをパージして、パラジウム触媒（炭素上５％５、２．５ｇ）を添加した。系を水素雰囲気下で一晩振とうした。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を固体として単離した（１１．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ：計算値：１５８．１１、実測値：１５９．２
。
（調製実施例１０２）
ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ、０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を丸底フラスコに合わせた。室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１．８１ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）による溶液を滴加した。反応物を１時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮して、さらに精製せずに次の工程を続けた（収率９９％）。
ＭＳ：計算値：２２９．１４、実測値：２３０．１
。
（調製実施例１０３〜１０４）
調製実施例１０２で述べた手順に従って、示した市販の塩化物および調製実施例１０１によるピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して、以下の表に示した生成物を調製した。
。
（調製実施例１０５）
工程１
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍｌ）を丸底フラスコで合わせ、１５分間撹拌した。４−ジメチルカルバモイル−−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、反応物を７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、次にジクロロメタンに溶解させた。有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１回洗浄した。水相をジクロロメタンで１回逆抽出した。水相を酸性化して、酢酸エチルで３回洗浄した。水相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
ＭＳ：計算値：３９４．１５、実測値：３９５．０
工程２
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を丸底フラスコで合わせた。系にアルゴンをパージした。溶液に５％炭素担持パラジウム（〜１００ｍｇ）を添加した。フラスコに水素をパージして一晩撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過して、メタノールで洗浄した。次に物質をカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を単離した（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
ＭＳ：計算値：３６４．１７、実測値：３６５．１
工程３
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間撹拌した。溶液を３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝６まで酸性化して、次にブタノールで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。
ＭＳ：計算値：３３６．１４、実測値：３３７．１
。
（調製実施例１０６〜１０７）
調製実施例１０５で述べた手順に従って、示した調製実施例によるアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用して、以下の表に示した生成物を調製した。
。
（調製実施例１０８）
工程Ａ
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１０分間撹拌して、０℃まで冷却した。この時間の間に、沈殿が精製した。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩撹拌して、室温まで加温した。この時間の後、反応物を０℃まで冷却して、濾過した。収集した個体を冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、生成物（４７６ｍｇ、３９．０％）を得た。
工程Ｂ
調製実施例３２、工程Ａによるニトロ化合物（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させて、水素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃと共に一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物（３４４ｍｇ、９０％）を得た。
（調製実施例１０９）
上の調製実施例１０８で述べたのと本質的に同じ方法で、モルホリノ−アミン生成物を得た。
（調製実施例１１０）
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロライド（１．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を溶液に室温にて滴加した。反応物を１時間撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらに精製せずに生成物を油として得た（１．１６ｇ、１３％）。
計算値：１５７．１２、実測値：１５８．１。
（調製実施例１１１）
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解させた。フェニルスルホニルクロライド（１．４５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）の溶液を室温にて溶液に滴加した。反応物を３０分間撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。次に１Ｎ水酸化カリウムによって溶液を塩基性化して、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せずに生成物を固体として得た（１．２２ｇ、９．４％）。
ＭＳ：計算値：２２６．０８、実測値：２２７．１。
（調製実施例１１２）
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を室温にて溶液に滴加した。反応物を３０分間撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分離して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せずに生成物を固体として得た（１．０７ｇ、１１％）。
ＭＳ：計算値：１６４．０６、実測値：１６５．１。
（調製実施例１１３）
工程Ａ
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。プロピルイソシアナート（１．５１ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温にて溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した。この時間の後、反応物を１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、生成物を固体として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａの生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させ、一晩撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を反応物に添加した。水相をジクロロメタン合計６回で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物（１．３７ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ：計算値：１７１．１４、実測値：１７２．０。
（調製実施例１１４）
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５６９ｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解させた。フェニルクロロホルメート（１．４３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）による溶液を室温にて溶液に添加した。反応物を３０分間撹拌した。この時間の後、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。次に１Ｎ水酸化カリウムによって溶液を塩基性とし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、さらに精製せずに生成物（２．１２ｇ、１８％）を固体として得た。
ＭＳ：計算値：２０６．２４、実測値：２０７．１。
（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２で述べた手順に従って、示した市販のクロロホルメートおよびピペラジンを使用して以下の表に挙げた生成物を調製した。
。
（調製実施例１１８）
工程Ａ
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）と共に溶解させた。塩化ベンジル（１．８７ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温にて溶液に滴加した。反応物を数時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ Ｍｅ０Ｈ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｂｏｃ保護生成物を固体として単離した（５．２１ｇ）。
ＭＳ：計算値：２９０．１６、実測値：２９０．８。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させて、一晩撹拌した。この時間の後、反応物を１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈して、有機層を分離した。次に水相をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物を得た（２．９３ｇ）。
ＭＳ：計算値：１９０．１１、実測値：１９１．１。
（調製実施例１１９）
工程Ａ
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）と共に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロライド（１．７３ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を室温にて溶液に滴加した。反応物を数時間撹拌した。この時間の後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、さらに精製せずに生成物（４．５３ｇ）を固体として得た。
ＭＳ：計算値：２９３．１４、実測値：１９４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解させ、一晩撹拌した。この時間の後、反応物を水で希釈して、１Ｎ水酸化カリウムを使用して水層をやや塩基性にした。水層をジクロロメタンで合計７回抽出した。有機画分を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物（２．９６ｇ）を得た。
ＭＳ：計算値：１９３．０９、実測値：１９４．１。
（調製実施例１２０）
工程Ａ
調製実施例１０５、工程１で述べたのと実質的に同じ方法で、３−ニトロサリチル酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を使用して、メチルエステル生成物を調製した。
工程Ｂ
上の工程Ａによるメチルエステル（１．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（２０ｍＬ／１５ｍＬ）に室温にて溶解させた。水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。数時間後、水酸化リチウムをさらに添加して（０．１２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、反応物をさらに１時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮して、次に水に取った。溶液をエーテルで２回抽出した。次に水相を酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。次に有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃで単離して、生成物（１．６６ｇ、９８％）を得た。
工程Ｃ
ニトロ化合物を過剰のメタノール（２０ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気で覆った。５％炭素担持パラジウム（触媒）を添加して、水素バルーンをフラスコに装着した。系の雰囲気を真空下でパージして、水素と置換した。この工程を合計３回反復した。次に反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この時間の後、バルーンを取外し、溶液をセライトで濾過して、続いてメタノールで数回すすいだ。濾液を濃縮して、真空ライン上で乾燥させて、所望のアニリン生成物（１．３３ｇ、９０％）を得た。
マススペクトル、計算値：２４８、実測値：２４９．１（Ｍ＋１）＋。
（調製実施例１２１〜１２３）
市販のアミンおよび示した安息香酸を使用することを除いて、調製実施例１２０で述べた手順に従って、以下の表の中間生成物を得た。
。
（調製実施例１２４）
工程Ａ
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせて、１０分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加して、生じた懸濁物を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液を濃縮して直接精製するか、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨで飽和させたＣＨ２Ｃ１２）による残留物の精製によって、所望の化合物を得た（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を１０％Ｐｄ／Ｃと共に水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで飽和させたＣＨ２Ｃ１２）によって精製して、生成物を得た（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）。
（調製実施例１２５〜１４５）
市販のアミンまたは示した調製実施例によるアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用すること除いて、調製実施例１２４で述べた手順に従って、以下の表の生成物を得た。
。
（調製実施例１４６）
工程Ａ
トシルアジリジン（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられているＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８４４−６８４５）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）による０℃の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を２０分間に亘って滴加した。生じた溶液を徐々に室温まで加温して、１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄して（１ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させて、固体０．５７ｇ（収率８６％）を得た。精製したトシルアミンを次の工程で直接使用した。
工程Ｂ
トシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＮＨ３（２０ｍＬ）の−７８℃の溶液にナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を−７８℃にて２時間撹拌して、そこで混合物を固体ＮＨ４Ｃｌによって処置して、室温まで加温した。ＮＨ３が沸騰して蒸発したら、混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で分配した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で体積〜２０ｍＬまで濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗残留物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、固体０．３０ｇ（収率８７％）を得た。
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
以下の表に挙げた必要なトシルアジリジンおよびグリニャール試薬を使用することを除いて、調製実施例１４６で述べた手順に従って、以下のラセミアミンヒドロクロライド生成物を得た。
。
（調製実施例１５６．１１）
工程Ａ
調製実施例１４８によるアミン（１１８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）による溶液に、トリエチルアミン（１２０ｕｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加して、４０時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和塩化アンモニウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で感想させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／Ｅｔ ４：１）によって精製し、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５％）（Ｂ、９０ｍｇ、４８％）を得た。
工程Ｂ
ジオキサン（５ｍｌ）中の上による異性体Ｂ（９０ｍｇ）に、６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を添加した。反応物を週末に亘って８０℃まで加熱した。２Ｍ ＮａＯＨを添加して反応物を塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中で３０分間撹拌して、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨ／エーテル中で再結晶させて、生成物５５ｍｇを得た（９８％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂで述べた手順に従って異性体Ａ（８６ｍｇ）を反応させ、アミン塩を得た。
（調製実施例１５６．１２）
調製実施例２、工程Ｂに従って、上のニトロ化合物を還元した。
（調製実施例１５６．１３）
１，２−フェニレンジアミン（１．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を添加し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）の滴加を続けた。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加して、層を分離した。水層を固体ＮａＯＨによってｐＨ＝１１に調整して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に３Ｎ ＨＣｌを使用して塩基性化水層を中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１．８ｇを得た（７１％）。
（調製実施例１５６．１４）
ＰｈＳＯ２Ｃｌを使用することを除いて、調製実施例１５６．１３で述べた手順を使用して、上の化合物を調製した。
（調製実施例１５６．１５）
調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、ニトロ化合物を還元した。
（調製実施例１５６．１６）
工程Ａ
上の既知の酸（４１０ｍｇ）（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３４，４６５４）を、調製実施例２、工程Ａで述べた手順に従って反応させ、油３８０ｍｇを得た（８０％）。
工程Ｂ
上によるアミド（２００ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って反応させ、油１７０ｍｇを得た（１００％）。
（調製実施例１５６．１７）
ケトン（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ／水（３：１、４ｍＬ）による室温の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２１４ｍｇ）を、続いてＮａＯＨを添加して、不均一混合物を得た。反応は完全でなかったので、塩酸ヒドロキシルアミンのさらなる当量を添加して、一晩還流させた。反応物を０℃まで冷却して、３Ｎ ＨＣｌで処理して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、塩水を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、生成物５００ｍｇを得た（９２％）。
工程Ｂ
オキシム（３００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６６ｍｇ）を数回に分けて添加した。不均一溶液を室温にて１４時間撹拌し、次に８時間還流させた。溶液を０℃まで冷却し、水、２Ｍ ＮａＯＨ、水およびエーテルを反応物に添加した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を０℃まで冷却し、ＮａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物を得た（１４３ｍｇ、６９％）。
（調製実施例１５６．１８）
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１４ｍＬ）を氷水浴で冷却して、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）および塩化オキサリル（２１ｍＬ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に再溶解させた。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシルアミン（２０ｇ）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。濾過および真空中での濃縮によって、所望のアミドを得た（２１ｇ、８９％）。
工程Ｂ
上のアミド（２６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１５ｍｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃にて２時間撹拌して、−２０℃までさらに２時間加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮して、生成物２５０ｍを得た（８２％）。
工程Ｃ
上によるケトン（２５０ｍｇ）を、調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢで述べた手順によって反応させて、アミン１７６ｍｇを得た（７９％）。
（調製実施例１５６．１９）
工程Ａ
３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）のエーテル（２０ｍｌ）による−１０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５ｍｌ）を添加した。溶液を−１０℃で２０分間撹拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を滴加し、室温までゆっくり加温した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１．３７ｇを得た（６２％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順によって反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２０）
工程Ａ
マグネシウム金属（３６０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）による０℃の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（１．４５ｍｌ）を２０分間に亘って滴加した。溶液を室温まで３時間に亘って加温し、０℃まで再冷却して、そこでシクロプロピルアセトニトリル（１ｇ）のエーテル（３０ｍｌ）による溶液を注射器によって滴加し、室温まで加温して、一晩撹拌した。３Ｍ ＨＣｌを添加して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａＯＨペレットによって塩基性化して、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物６２５ｍｇで得た（６８％）。
工程Ｂ
ケトンを調製実施例１５６．１７、工程Ａで述べた手順によって反応させて、オキシムを得た。
工程Ｃ
上によるオキシムを調製実施例１５６．１７、工程Ｂで述べた手順によって反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２１）
工程Ａ
ＣＨ３ＯＮＨＣＨ３・ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸塩化物（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２による０℃の溶液に無水ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加して、不均一混合物を得た。溶液を室温まで加温して、一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加して、有機層を分離し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物１ｇを得た（８５％）。
工程Ｂ
Ｅｔｌ（６１４ｕｌ）のエーテル（５ｍｌ）による−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴加した。混合物を室温まで１時間加温して、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａによるアミド（１ｇ）を添加して、０℃まで２時間加温した。１Ｍ ＨＣｌを反応物に添加して、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物５００ｍｇを得た（６３％）。
工程Ｃ
ケトン（８００ｍｇ）のＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）による０℃の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（３６３ｍｇ）を数回に分けて添加した。溶液を０℃にて２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、生成物５６０ｍｇを得た（６９％）。
工程Ｄ
上によるアルコールを調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣで述べた手順によって反応させ、アミンを得た（１７６ｍｇ、５９％）。
（調製実施例１５６．２２）
工程Ａ
０℃のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）をＰｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）によって処理して、混合物を０℃にて２時間撹拌して、次に室温にて一晩撹拌した。塩酸（３Ｍ）を添加し、さらに１２時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して所望のケトンを得た（１．３４ｇ、７０％）。
工程Ｂ
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣで述べた手順に従って、アミンを調製した。
（調製実施例１５６．２３）
ＷＯ ９８／１１０６４（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べた手順を使用して、上のアミンを調製した。
（調製実施例１５７）
工程Ａ
既知のカルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４６５４−４６６６、それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）を取り、それに調製実施例１１２で概説した条件を受けさせることによって、生成物を調製できる。
工程Ｂ
ジメチルアミンおよび上の工程Ａによる化合物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１５８）
上の工程Ａのトリフルオロメチルスルホニルクロライドを使用することを除いて、調製実施例１５７、工程Ａ〜Ｃで使用した同様の手順に従って、生成物を調製できる。
（調製実施例１６０〜４５７）
以下の表に示す市販の（または調製したアミン）を使用して、ＭｅＯＨの代わりにＥｔＯＨを使用することを除いて、調製実施例２２．１で述べたのと同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得られる。
。
（調製実施例５００．１）
工程Ａ
調製実施例１３．３、工程Ａによるニトロアミドを使用することによって、アミジン構造は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１１），１６７７−１６８０（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）の手順と同様の手順に従って調製できる。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物および調製実施例２、工程Ｂで述べた手順を使用することによって、所望のアミン−アミジンを得られる。
（代替の調製実施例５００．２）
工程Ａ
当業界で既知の手順に従って、調製実施例１３．３、工程ＢによるニトロアミドをＰＯＣｌ３、次にＭｅＮＨ３によって処理して、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
調製実施例１３．３、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ａによる生成物を処理して、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物および調製実施例２、工程Ｂで述べた手順を使用して、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．３）
工程Ａ
代わりに２，４−ジクロロフェノールおよびジメチルホスホンクロライドを使用することを除いて、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２７，１９５７，７５４，７５７（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
（代替の調製実施例５００．４）
工程Ａ
代わりに４−クロロフェノールを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
ＭｅＭｇＢｒを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．５）
ＣＨ３ＣＣＭｇＢｒを使用することを除いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２８２４−２８２８（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で述べられているのと同様の手順に従って、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．６）
工程Ａ
調製実施例１３．１、工程Ｂで述べた手順に従って、３−メトキシチオフェンを使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物を使用して、調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物を使用して、調製実施例１３．２９、工程Ｄで述べた手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物を使用して、調製実施例１３．３、工程Ｂで述べた手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｅ
標準文献手順に従って、工程Ｄによる生成物を−７８℃のＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉによって処理して、生じたアニオンをＣＯ２によって反応停止させて、酸水溶液ワークアップ後に所望の化合物を得た。
工程Ｆ
工程Ｅによる生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃで述べた手順を使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｇ
工程Ｆによる生成物を使用して、調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、所望の化合物を得た。
工程Ｈ
工程Ｇによる生成物を使用して、調製実施例２、工程Ｂで述べた手順に従って、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．７）
工程Ａ
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）によるヒドロキシ酸を使用することを除いて、調製実施例１３．３、工程Ｂで使用したのと同様の手順を使用して、所望のメトキシ化合物を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｂで使用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物およびｔ−ブタノールを使用することを除いて、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で使用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる生成物を使用することを除いて、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１（それへの参照により本明細書にその開示が組み入れられている）で使用したのと同様の手順を使用して、所望のスルホンアミド化合物を得た。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｅで使用したのと同様の手順を使用して、所望の化合物を得た。
（調製実施例５００．８）
工程Ａ
実施例１１２５の工程Ｃによる生成物をＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理して、続いて反応混合物をＮ，Ｎ，−ジメチルスルファモイルクロライド（１．１当量）によって反応停止させると、得られる。
工程Ｂ
上の工程Ａの生成物を使用して、調製実施例５００．７の工程Ｅに従うと、表題化合物を得られる。
（調製実施例５００．９）
工程Ａ
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）による−７８℃の溶液に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃にて１５分間、室温にて１．５時間撹拌した。その後、混合物を砕氷に慎重に注入して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を、続いてＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を塩水で洗浄して、飽和重炭酸塩（ａｑ）および塩水で再度洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（４．４ｇ）を得た。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、７８℃浴で冷却した。三臭化ボロン溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、その間に温度を−７８℃から１０℃までゆっくり上昇させた。Ｈ２Ｏを添加して、２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望のヒドロキシ化合物３．９６ｇを得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（６．６ｇ）を、次に臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ １００ｍＬによって反応停止させた。０．５Ｎ塩化水素水溶液を使用して水性混合物をｐＨ〜５に調整して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライドパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物４．２ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬ中に溶解させ、炭酸カリウム（１０ｇ）を、続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を還流まで加熱し、３．５時間継続した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で暗褐色残留物まで濃縮して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成して、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させて、所望の生成物２．７ｇを得た。
工程Ｆ
調製実施例１３．１９、工程Ｄと同様の手順に従って、工程Ｅによる生成物（２．７ｇ）を所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
工程Ｇ
工程Ｆによるイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解させ、７８℃浴で冷却した。三臭化ボロンの溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴加した。混合物を−７８℃から５℃まで４．２５時間に亘って撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、濃縮して油状残留物とした。残留物をメタノール８０ｍＬに溶解させ、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）および塩酸ヒドロキシアミン（０．９５ｇ）と共に室温にて２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍａｑ、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注入した。２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで洗浄して、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用してｐＨ〜６に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のアミン化合物１．２ｇを得た。
（調製実施例６００）
工程Ａ
調製実施例１３．１９、工程Ｄで述べた手順に従って、既知のブロモエステル（１．０ｇ）よりイミンを調製して、１．１ｇ（７９％）を黄色固体として得た。
工程Ｂ
調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させて、アミン生成物０．１９ｇを得た（６４％）。
工程Ｃ
調製実施例１３．１９、工程Ｂで述べた手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させて、酸を黄色固体０．９ｇとして得た（９４％）。
工程Ｄ
調製実施例１３．１９、工程Ｅで述べた手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させて、アミノ酸を黄色固体０．１６７ｇとして得た（９３％）。
（調製実施例６０１）
工程Ａ
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテルによる溶液に−７８℃のＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を添加して、室温にて１時間半撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却して、シクロプロピルアミド１によって反応停止させて、−７８℃にて２時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止させた。混合物を分離漏斗に取り、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、これをカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ケトン３．０ｇ（８７％）を薄黄色油として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａのよるケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）による０℃の溶液にＲ−メチルオキサゾボロリジン（１．２Ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加し、硫化ジメチルによって錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の添加を続けた。
反応混合物を０℃にて３０分間、次に室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを慎重に添加した。混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで抽出して、水、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒の除去により、粗アルコールを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純アルコール０．９１ｇ（９１％）を黄色油として得た。
（調製実施例６０１．Ａ）
工程Ａ
シクロプロピルアミド（標準手順に従って調製した）の代わりにシクロペンチルアミドを使用することを除いて、調製実施例６０１で述べた手順に従って、所望のアルコールを得る。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを代わりに使用することを除いて、調製実施例１３．２５で述べた手順に従って、表題アミンを得る。
（調製実施例６０１．Ｂ）
工程Ａ
５−メチルフランの代わりに４−イソプロピルフランを使用することを除いて、調製実施例６０１．Ａで述べた手順に従って、所望のアルコールを得る。
工程Ｂ
代わりに上の工程Ａによるアルコールを使用することを除いて、調製実施例１３．２５で述べた手順に従って、表題アミンを得る。
（調製実施例６０２）
工程Ａ
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物２．６ｇの等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合して、１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。反応混合物をエーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗ケトンを得て、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、ケトン０．９ｇを黄色油として得た（４３％）。
工程Ｂ
調製実施例６０１で述べた同様の手順に従って、表題アルコールを得た。
（調製実施例６０３）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）による溶液に、インジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌して、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水、塩水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーで生成して、純アルコール２．８ｇを得た（９２％）。
（調製実施例６０３Ａ〜６０３Ｆ）
調製実施例６４の手順に従って、以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを使用して、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得る。
。
（調製実施例６０４〜６１１）
調製実施例１３．２５または６０１で述べた同様の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
。
（調製実施例６２０〜６３１）
調製実施例１３．２５で述べた同様の手順に従って、対応するアルコールから以下のアミンを調製した。
。
（調製実施例１００１）
工程Ａ
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）（既知の方法に従って調製：ＥＰ０８９７９０４Ｂ１を参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に室温にて撹拌しながら、塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発および真空下での乾燥により、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを固体として得て、精製せずに使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（約６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）による溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン溶液（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ならびにジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に室温にて撹拌しながら滴加した。反応混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンおよび水の混合物を添加した。有機相を分離して、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：１ ｖ／ｖ）によって精製して、生成物を白色固体として得た（１．２４ｇ、２工程で７４％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによるアミド（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５ｍＬ）、および鉄粉末（３０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。臭素（０．９４ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。添加後、混合物を室温にて１時間、５０℃にて３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンで希釈し、冷１０％ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくり注入した。室温にて０．５時間撹拌した後、有機層を分離および濃縮して、生成物を白色固体として得た（２．２６ｇ、９５％）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる臭素（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を装填したフラスコに、濃硫酸（１０ｍＬ）を０℃にて撹拌しながら滴加した。次に硝酸（０．２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．３ｍＬ）の混合物を滴加した。添加後、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、１５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、生成物を白色固体として得た（６２１ｍｇ、９１％）。融点９２℃、ｍ／ｅ ３７１（ＭＨ＋）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる化合物（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）による溶液を−７５℃まで冷却した。１Ｍ ＢＢｒ３のジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）による溶液を撹拌しながら滴加した。混合物を−７５℃にて２時間撹拌した。混合物を氷水に添加した。室温で０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１ ｖ／ｖ）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（１．０５ｇ、９１％）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる化合物（１．０８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、および１０％ Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物に、５０ｐｓｉで室温にて６時間に亘って、水素添加を受けさせた。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た（９３０ｍｇ、９６％）。融点１３２℃、ｍ／ｅ ２４９。
（調製実施例１００２）
工程Ａ
３−ブロモチオフェン（３．８ｍＬ）の冷（−７０℃）エーテル性（４５ｍＬ無水）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの３０ｍＬ）を滴加して、混合物を−７０℃にて２０分間撹拌した。エーテル（６ｍＬ）中のアセトフェノン（４．６ｍＬ）を滴加し、−７０℃にて撹拌した。３時間後、混合物を室温まで加温して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
工程Ｂ
上の工程Ａによる粗生成物をシュウ酸（０．３７５ｇ）と共に７０℃減圧下にて３時間撹拌して、次に室温まで冷却して、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色液体として得た（５．７ｇ、工程Ａ〜Ｂで７８％）。
工程Ｃ
ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈され、トリエチルシラン（６ｍＬ）を含有する上の工程Ｂによる生成物（４．２ｇ）に、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を無色液体として得た（４．６１ｇ、８０％）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによるチオフェン生成物（１．５ｇ）のエーテル性（３．５ｍＬ無水）溶液にＢｕＬｉ（２．５Ｍの３．２ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で１５分間加熱して、室温まで冷却し、エーテル（３．５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を滴加した。３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加して、混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１．７１ｇ、９８％）。
（調製実施例１００２Ｂ）
工程Ａ
アセトフェノンの代わりにアセトンを使用することを除いて、調製実施例１００２、工程Ａで述べた手順に従って、２−チオフェン−３−イル−２−プロパノールを得る。
工程Ｂ、Ｃ、Ｄ
調製実施例１００２、工程Ｂ〜Ｄに述べた手順に従って、上の工程Ａによる生成物を表題の４−イソプロピル−２−チオフェン−アルデヒドに変換する。
（調製実施例１００３）
工程Ａ
アルデヒド（０．５０ｇ）をエチレングリコール（１ｍＬ）、ベンゼン（４０ｍＬ）およびｐＴＳＡ１水和物（３０ｍｇ）と合わせ、還流下で２０時間撹拌した。室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液を添加し、有機層を分離して、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：４）によって精製して、無色液体を得る（６０ｍｇ）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．６０７ｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）と共に４５℃にて一晩撹拌して、次に室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。塩水による洗浄および真空中での濃縮により、固体を得た（５．０ｇ）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物およびＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ）を使用することを除いて、調製実施例１で使用したのと同様の手順に従って生成物を得た（１．２１ｇ粗）。
工程Ｄ
上の工程Ｃからの生成物をＴＨＦに溶解させて、０．３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）共に撹拌して、室温にて４時間撹拌した。真空中の濃縮により、薄黄色油を得た（１．１ｇ、６７％）。
（調製実施例１００４）
工程Ａ
メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ）の冷（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２０分間撹拌した後、混合物を室温まで加温して、４時間撹拌して、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３５ｍＬ）に注入した。室温にて２０分間撹拌した後、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して，有機相を乾燥させ、次に真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）による精製により、アルコールを固体として得た（０．４ｇ、９７％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｎＯ２（５．２ｇ）の混合物を室温にて２２時間撹拌して、次に濾過して、真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させて、ＭｎＯ２（５．２ｇ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。濾過、濃縮およびシリカゲル精製（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３）により、表題化合物を固体として得た（０．６０ｇ、６７％）。
（調製実施例１００４Ａ）
工程Ａ
カリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）のＨＭＰＡ（２４ｍｌ）による撹拌溶液に、２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴加した。５分後、メチル−５−ニトロ−２−フロアート（３．２ｇ）のＨＭＰＡ（８ｍｌ）の溶液を混合物に添加して、１６時間撹拌した。水を添加して、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製して、生成物３．６ｇを得た（９０％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（３．６ｇ）のトルエン（１６ｍｌ）による溶液に、トリブチルスズヒドリド（５．４ｍｌ）を、続いてＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。混合物を８５℃まで３．５時間加熱した。冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）によって分離し、生成物２．０６ｇを得た（７３％）。
工程Ｃ
工程Ｂによる生成物（２．０５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）による０℃の溶液に、ＬＡＨの溶液（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分間撹拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを沈殿が生成するまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈して、３０分間撹拌して、次にセライトパッドで濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、生成物１．５６ｇを得た（９３％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（２．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎオキシダント（７．２６ｇ）を添加して、３０分間撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、油および固体を得た。物質をエーテルで抽出して、濾過した。一部の固体を濾液から結晶化して、再度濾過して、濾液を真空中で濃縮して、生成物２．１９ｇを得た。
（調製実施例１００４Ｂ）
工程Ａ
５−ブロモ−２−フロ酸（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ）による室温の懸濁物に塩化オキサリル（６．９ｍｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌して、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｌ）を添加して、次に一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ヘキサンおよびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、抽出物を真空中で濃縮して、油を得た（１７．２ｇ、９３％）。
工程Ｂ
工程Ａによる生成物（１７．２ｇ）、三塩化アルミニウム（１９．５２ｇ）および二硫化炭素（１５０ｍｌ）をフラスコ内に合わせた。ｎ−オクタデシルブロミド（２４．４ｇ）の二硫化炭素（５０ｍｌ）による溶液を４５分間に亘って滴加した。反応物を２．５時間撹拌し、砕氷３００ｍｌおよび水を添加した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１）で精製して、生成物７．９１ｇを得た（３７％）。
工程Ｃ
−１０℃のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の工程Ｂによる生成物（７．９ｇ）に、ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．５ｍｌ）を添加した。溶液を１５℃にて２．５時間撹拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを慎重に混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加して、１．５時間撹拌した。反応物をシリカパッドで濾過して、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物６．４８ｇを得た（１００％）。
工程Ｄ
工程Ｃによる生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解させて、−７８℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍｌ）を滴加し、１５分間撹拌した。次に過剰な水（７０ｍｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）を添加して、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物５．３３ｇを得た。
工程Ｅ
工程Ｄによる生成物（５．３３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）による溶液に、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンのＣＨ２Ｃｌ２による溶液（１５重量％、１２．６ｇ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌して、次にエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、硫酸マグネシウム／シリカパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、５０：１、２５：１）によって精製して、油３．０６ｇを得た（７４％）。
（調製実施例１００５）
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１００４で述べたのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（固体、０．３１ｇ、２４％）。
（調製実施例１００６）
工程Ａ
調製実施例１３．２９、工程Ａによる塩化スルホニル（１．５ｇ）をＡｌＣｌ３およびベンゼンと共に２０℃にて１５分間撹拌した。ＮａＯＨによる処理、Ｅｔ２Ｏによる抽出、真空中での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５：２）による精製により、フェニルスルホンを得た（１．５ｇ、８４％、ＭＨ＋＝２５５）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるスルホンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇで使用するのと同様の手順に従って、表題化合物を調製した（０．０４ｇ、２７％、ＭＨ＋＝２５６）。
（調製実施例１０３０）
工程Ａ
調製実施例３４．１８、工程Ｂの生成物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．９ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と共にアセトン５０ｍＬ中で室温にて撹拌して、モルホリノブチルフラン誘導体を得た（１．２２ｇ、７３％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（１．２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例３４．１８、工程Ｄと同様の手順に従って、表題アルデヒドを調製した（０．９ｇ、６６％、１：０．７位置異性混合物）。
（調製実施例１０３０−Ａ）
モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用することを除いて、調製実施例１０３０、工程Ａ〜Ｂと同様の手順に従って、表題アルデヒドを調製できる。
（調製実施例１０３０−Ｂ）
モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミンを使用することを除いて、調製実施例１０３０、工程Ａ〜Ｂと同様の方法に従って、表題アルデヒドを調製できる。
（調製実施例１０３１）
５−ブロモベンゾフラン（９５０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１２ｍＬ）による溶液を−７８℃まで冷却した。１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液（６ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。添加後、混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および（１ｍＬ）の混合物の添加を続けた。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。酢酸エチルを添加した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。有機層を分離および濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：５ ｖ／ｖ）によって精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た（４９０ｍｇ、７０％）。
（調製実施例１０４０〜１０５４）
以下の表の市販の（または調製した）アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用することを除いて、調製実施例６で述べた手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
。
（調製実施例１１００〜１１２６）
以下の表に挙げた市販のアルデヒドおよびグリニャール／有機リチウム試薬を使用することを除いて、調製実施例３４で述べた手順に従って、アミン生成物を得た。
。
（調製実施例１２００Ａ〜１２０４Ａ）
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９で述べた手順に従って、以下の表に挙げたヒドロキシアミノチオフェン生成物を得た。
。
（調製実施例１２０５Ａ）
工程Ａ
調製実施例１２０４Ａより入手できるジベンジルスルホンアミド−チオフェン−アミン（６６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を濃硫酸４ｍＬと共に室温にて５時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）を添加した。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して水性混合物をｐＨ〜５に調整して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ４）によって抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、所望のスルホンアミドアミン２３７ｍｇを得た（６９％、ＭＨ＋＝１９４．２３、［Ｍ−ＮＨ２］＋＝１７８）。
（調製実施例１３００）
調製実施例１３．３２による表題化合物（０．３５ｇ）を濃硫酸３ｍＬによって６時間処理して、次に氷に注入して、ＮａＯＨによってｐＨを４に調整した。ＥｔＯＡｃによる抽出、およびＮａ２ＳＯ４上での有機相の乾燥により、表題化合物を得た（１５９ｍｇ、６４％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例１３０１）
工程Ａ
市販のフルオロイソプロピルエステルを使用することを除いて、調製実施例６０５で述べた手順に従って、アルコール生成物を得た（１．２ｇ、８４％、Ｍ−ＯＨ＝１５５）。
工程Ｂ
上の工程Ａによるアルコールを使用することを除いて、調製実施例６２５で述べた手順に従って、アミン生成物を得た（３５０ｍｇ、３５％、Ｍ−ＮＨ２＝１５５）。
（調製実施例１３０２）
工程Ａ
市販のアリールスルホニルクロライド（０．１５ｇ）およびジエチルアミン（２．２当量）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ジメチルスルホンアミドを得た（０．１２ｇ、７１％、ＭＨ＋＝３２３）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．１２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、フェノールを得た（０．１１２ｇ、９８％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．１１２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝２４５）。
（調製実施例１３０３）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａのピペリジン（０．０７８ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、３５％、ＭＨ＋＝２５７）。
（調製実施例１３０４）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａでジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（１．９２ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１７）。
（調製実施例１３０４Ａ）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａでモルホリンを使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物が得られる。
（調製実施例１３０４Ｂ）
ジエチルアミンの代わりに工程ＡでＮ−メチルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物が得られる。
（調製実施例１３０５）
工程Ａ
示したフェネチルアミン（４．９９ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３０２、工程Ａで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（５．９６ｇ、８６％、ＭＨ＋＝２１０）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる化合物（５．０ｇ）をＰＰＡ ３０ｇに１５０℃にて添加し、生じた混合物を２０分間撹拌してから、氷に注入して、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製し、生成物を得た（０．５ｇ、９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる化合物（０．１４ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．３、工程Ｄで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１８ｇ、８７％、ＭＨ＋＝２５６）。
工程Ｄ
上の工程Ｃによる化合物（０．１８ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ）。
工程Ｅ
上の工程Ｄによる化合物（０．１７ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．３、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ、９５％、ＭＨ＋＝３１５）。
工程Ｆ
上の工程Ｅによる生成物（０．１７ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、ニトロフェノールを得た（０．１６５ｇ、９９％、ＭＨ＋＝３０３）。
工程Ｇ
上の工程Ｆによる生成物（０．１６５ｇ）、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．１２８ｇ、８６％、ＭＨ＋＝１９３）。
（調製実施例１３０６）
工程Ａ
ラクタム（０．１７９ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．２５ｇ、２５％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（０．０５５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、フェノールを得た（０．０４５ｇ、９９％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．０４５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．０２２ｇ、５７％、ＭＨ＋＝１７９）。
（調製実施例１３０７）
３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（１．３６ｇ）を使用することを除いて、調製実施例２で使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（２．２５ｇ、８９％）。
（調製実施例１３０８）
モルホリンを使用することを除いて、調製実施例２で使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（３．７９ｇ）。
（調製実施例１３０９）
工程Ａ
市販のニトロフェニルスルホニルクロライドおよびジエチルアミン（２．２当量）を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ジメチルスルホンアミドを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３１）。
工程Ｂ
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（４５％、ＭＨ＋＝２０１）。
（調製実施例１３１０）
工程Ａ
示した市販のニトロベンゾイルクロライドおよび市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ベンズアミドを得た（１３％、ＭＨ＋＝２５３）。
工程Ｂ
上の工程Ｂによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９４％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例１３１０Ａ）
工程Ａ
市販のニトロベンゾイルクロライドおよびジメチルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、ベンズアミドが得られる。
（調製実施例１３１１）
工程Ａ
メトキシチオフェンスルホニルクロライド（１．５ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２．０ｇ）を室温にて添加した。１５分後、混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）に撹拌しながら添加して、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機相の塩水による洗浄、ＭｇＳＯ４上での乾燥、真空中での濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）による精製は、表題化合物を得た（１．５ｇ、８４％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（３％、ＭＨ＋＝３８０）。
（調製実施例１３１２）
工程Ａ
市販のスルホニルクロライドを使用することを除いて、調製実施例１３１１、工程Ａで使用したのと同様の手順に従って、ジフェニルスルホンを得た（８８０ｍｇ、８０％）。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ｂで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．９０ｇ、９７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（０．１６ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を使用した（０．１０６ｇ、９５％）。
（調製実施例１３１３）
工程Ａ
市販のフェノール（２ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１３１１、工程Ａで使用したのと同様の手順に従って、ニトロ酸を得た（〜１３ｍｍｏｌ）。
工程Ｂ
塩化オキサリル（３．５ｍＬ）およびＤＭＦ２滴を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた上の工程Ａによる生成物（〜１３ｍｍｏｌ）に添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって希釈し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｎの２０ｍＬ）およびＴＥＡ（８ｍＬ）を添加した。撹拌３時間後、混合物を真空中で濃縮して、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。水層のｐＨを６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を使用してｐＨ＝２に調整し、ジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン７００ｍＬ／ＭｅＯＨ ２０ｍＬ／ＡｃＯＨ １ｍＬ）によって精製して、表題化合物を得た（８００ｍｇ、２工程で２７％）。
工程Ｃ
上の工程Ｂによる生成物（７８０ｍｇ）を使用することを除いて、調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用したのと同様の手順に従って、表題化合物を得た（０．４６ｇ、６８％）。
（調製実施例１３１３Ａ）
調製実施例１００１、工程Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦで使用したのと同様の手順に従って、既知の２−エチル−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（ＷＯ ９１０５７８１、２．１ｇ）を使用して、アミンを得た（５３％、１．１ｇ、ＭＨ＋＝２０９．１）。
（調製実施例１３１３Ｂ）
工程Ａ
ベンズアミド（０．７０ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中で無水エーテル（１０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ溶液として）を添加した。混合物を−７８℃にて１．５時間撹拌した。２−ヨードプロパン（７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温して、さらに１６時間撹拌した。水を添加して反応停止させ、混合物を水で、次に１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、ｔ−ブチル化合物を得た（３３ｍｇ、４％、ＭＨ＋＝２８０．９）。
工程Ｂ
化合物１００４（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）による溶液を−７５℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液を撹拌しながら滴加した。混合物を−７５℃にて２時間撹拌した。混合物を氷水に添加した。室温にて０．５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１ｖ／ｖ）によって精製し、生成物１００５を黄色固体として得た（１．０５ｇ、９１％）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋）。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），３．１２（Ｓ，３Ｈ），２８７（ｓ，３Ｈ）。
（調製実施例１３１４）
工程Ａ
メチル−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシラート（２０ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をアセトン４００ｍＬに溶解させた。炭酸カリウム（５８ｇ、４２０．３ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（４５ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を還流下で４．５時間加熱した。冷却後、混合物を薄いセライトパッドで濾過して、塩化メチレンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、メチル−４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボキシラート２２．５ｇ（粗、１００％、ＭＨ＋＝２５１．０）を暗緑色固体として得た。
工程Ｂ
上の工程Ａによる生成物（２２．５ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解させ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１２５ｍＬを添加した。混合物を室温にて４日間撹拌して、次にエーテル（６０ｍＬｘ２）で洗浄し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜２まで酸性化した。酸性化の後、固体を沈殿させ、濾過によって収集した。固体を塩化メチレン−酢酸エチル（〜４：１、ｖ／ｖ）に溶解させた。有機溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として、高真空中でさらに乾燥させて、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸１７．９５ｇを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３７．０）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより得られたカルボン酸（３．２６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を濃硫酸３０ｍＬで処理した。混合物を１口丸底フラスコ内に密閉して、６５℃にて４．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を砕氷２００ｍＬに注入して、塩化メチレン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ３）、および塩水（５０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油として、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、ＳｉＯ２カラム）によって、ヘキサン−塩化メチレン（３：１、ｖ／ｖ）を溶出液として使用して精製した。溶媒の除去により、３−ブロモ−４−メトキシチオフェン１．８３ｇ（６９％）を淡黄色油として得た。
工程Ｄ
上の工程Ｃで調製した３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（５５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３０ｍＬによる−７８℃の撹拌溶液に、フラスコの内壁に沿ってクロロスルホン酸（０．４８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃にて１０分間撹拌し、室温にて１時間継続して、１−ｉｎシリカゲルパッドで濾過して、塩化メチレンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド２７０ｍｇ（３３％）を淡黄色油として得た。
工程Ｅ
上の工程Ｄで調製したチオフェンスルホニルクロライド（２７０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬによる室温の撹拌溶液に、トリエチルアミンを、続いてＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、混合物を塩化メチレン５０ｍＬによって希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、油状残留物を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液として塩化メチレン）によって精製して、表題ブロモ−スルホンアミド７３ｍｇ（２３％）をほぼ無色の油として得た。
工程Ｆ
１口丸底フラスコにブロモ−スルホンアミド（７３ｍｇ，０．２１３３ｍｍｏｌ、上の工程Ｅによる）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（０．０３２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６６ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（０．０６ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を家庭用掃除機で脱気して、窒素を再充填した。無水トルエン３ｍＬを添加した。混合物を再度脱気して、窒素を再充填し、還流下で２．５日加熱した。室温まで冷却した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加して、混合物をセライトパッドで濾過して、塩化メチレンですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、所望のイミン生成物２０５ｍｇ（粗、ＭＨ＋＝４４３．１）を暗褐色油として得て、精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｇ
上の工程Ｆによるイミン（２０５ｍｇ、粗、０．２１３３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解させ、酢酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９８７３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて６．５時間撹拌して、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬの添加によって反応停止させた。水性混合物を塩化メチレン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させて、真空中で濃縮して暗黄色油とし、これを分取ＴＬＣ（塩化メチレン−メタノール＝１００：１、ｖ／ｖ）によって精製して、メトキシ−チオフェンスルホンアミド３４ｍｇ（２工程で５７％、ＭＨ＋＝２７９．０）を淡黄色油として得て、静置して固化させた。
工程Ｈ
水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３ｍＬ（ＤＭＦ）による撹拌懸濁物に、エタンチオール（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、混合物は透明溶液に変化し、この溶液１ｍＬを注射器にとって、メトキシ−チオフェンスルホンアミドアミンのＤＭＦ １ｍＬによる撹拌溶液に滴加した。混合物を９５℃まで加熱し、３．５時間継続した。冷却後、混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注入した。水性混合物を塩化メチレン（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機洗浄液を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で再抽出した。水層および水性抽出物を合わせ、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ〜６に調整して、塩化メチレン（７５ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、暗黄色油とした。この油を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ヒドロキシル−チオフェンスルホンアミドアミン３６ｍｇ（１００％、ＭＨ＋＝２６５．０）を黄色油として得た。
（調製実施例１３１５）
工程Ａ
調製実施例１３１４、工程Ｅで述べた手順に従って、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−スルホニルクロライド（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、工程Ｄによって入手、調製実施例１３１４）を塩化メチレン１０ｍＬ中のトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）による処置時に、表題ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（５６ｍｇ、２６％、ＭＨ＋＝３２８．１）に変換した。
工程Ｂ
上の工程Ａにより入手できるｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を調製実施例１３１４の工程Ｆで述べた手順によって、イミン生成物（２９６ｍｇ、粗、ＭＨ＋＝４２９．１）に変換した。
工程Ｃ
イミン生成物（２９６ｍｇ、粗、〜０．３ｍｍｏｌ）を調製実施例１３１４の工程Ｇで述べた手順に従って、所望のチオフェン−アミン（２３ｍｇ、２工程で３０％、ＭＨ＋＝２６５．０）に変換した。
工程Ｄ
上の工程Ｃより入手できるチオフェンアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４の工程Ｈで述べた手順を利用して、表題ヒドロキシルチオフェンスルホンアミドアミンを得る。
（調製実施例１３１６）
工程Ａ
ジエチルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．２９、工程Ｂ〜Ｆで述べた手順に従って、３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド（調製実施例１３．２９、工程Ａより入手）を表題ジエチルスルホンアミドチオフェンイミンに変換した（ＭＨ＋＝４２９．１）。
工程Ｂ
上の工程Ａより入手できるチオフェン−イミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、臭素（０．３２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。２日間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加した。２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせて、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬｘ２）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色油とした。この油を分取ＴＬＣ（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２）によって分離し、所望のブロモイミン０．９６ｇ（５４％）を明黄色油として得た（Ｍ＋＝５０７、Ｍ＋２＝５０９）。
工程Ｃ
上の工程Ｂより入手できるブロモ−イミン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ １５ｍＬに溶解させ、−７８℃浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）による２．５Ｍ溶液をフラスコの側壁に沿って滴加して処理した。３０分後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を５時間継続し、その間に冷浴を０℃までゆっくりと加温した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のメチル化イミン０．９３ｇ（粗、＞１００％）を暗黄色油として得た（ＭＨ＋＝４４３．１）。
工程Ｄ
調製実施例１３．２９の工程Ｇで述べた手順を使用して、上の工程Ｃで調製した粗メチルイミン（０．９３ｇ）をメチルヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２６５．０）に変換した。
（調製実施例１３１６Ａ）
工程Ａ
シクロプロピルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４、工程Ｅで述べた手順に従って、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−スルホニルクロライド（調製実施例１３１４、工程Ｄより入手）から表題シクロプロピルスルホンアミドを調製した。
工程Ｂ
上の工程Ａより入手できるシクロプロピルスルホンアミドを、還流アセトン中で炭酸カリウムおよびヨードメタンで処理して、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルスルホンアミドを得た。
工程Ｃ、Ｄ、Ｅ
調製実施例１３１４、工程Ｆ〜Ｈで述べた手順に従って、上の工程ＢによるＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルスルホンアミドをヒドロキシル−アミノ−チオフェンスルホンアミド（ＭＨ＋＝２４９．０）に変換した。
（調製実施例１３１７〜１３１８）
市販のアミンを使用することを除いて、調製実施例１３１４で述べた手順に従って、下の表に挙げるヒドロキシアミノチオフェン生成物を調製できる。
。
（調製実施例２０００）
調製実施例２２．１によるチアジアゾールオキシド（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を含むメタノール（２ｍＬ）中のＲ−２−フェニルプロピルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００Ｗにて４時間に亘って電子レンジ加熱して、次に分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分の濃縮により、純生成物（１２．４ｍｇ、１８％）を得た。ＭＨ＋＝４１３．９。
（調製実施例２００１）
調製実施例２２．２によるチアジアゾールオキシド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を含むメタノール（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−シアノフェノール（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００Ｗにて２４時間に亘って電子レンジ加熱して、次に分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分の濃縮により、純生成物（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＭＨ＋＝３６７．９。
（調製実施例２００１Ａ）
調製実施例２２．１によるチアジアゾールモノオキシド中間体（１００ｍｇ、０．３０８６ｍｍｏｌ）および調製実施例７５．１によるフリルアミン（４３ｍｇ、０．３０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）による溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．６１７２ｍｍｏｌ）を添加し、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６１７２ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去して、生成物をジクロロメタン−メタノール（２０：１）を使用した分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、化合物を白色固体として得た（収率：９８ｍｇ、７４％、融点＝１４０℃）。
（調製実施例２００１．２〜２００１．５５）
下の表に示した調製実施例によるアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除いて、調製実施例２０００で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物を調製した。「Ｃｏｍｍ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ」は、「市販の」を表す。
。
（調製実施例２２０３〜２２４５）
市販の（または調製されたアミン）および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することと、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２００１Ａで述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
。
（調製実施例２２５２〜２３７３）
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することと、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
。
（調製実施例２４００〜３０８７）
以下の表に示した調製実施例によるアミン（または以下の表に示した市販のアミン）、および以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することと、反応混合物を室温にて還流まで撹拌することを除いて、調製実施例２２０１Ａで述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾールオキシド生成物が得られる。
。
（実施例１）
調製実施例２００１．５によるチアジアゾール−モノオキシド（１５．０ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタンによる０℃の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１６８１ｍｍｏｌ）を添加し、四塩化炭素１．０ｍＬの滴加を続けた。反応混合物を４０〜４５℃に加温して、２〜３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去し、生成物をジクロロメタン−メタノール（２０：１）を使用して分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、４３％、融点＝６５℃）。
（実施例２〜４および６〜３５）
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除いて、実施例１で述べたのと同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製した。
。
（実施例１００〜１０５、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１５、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１４５、１４８、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、および１８８）
以下の表に示す調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除いて、実施例１で述べたのと同様の手順に従うと、以下の表のチアジアゾール生成物が得られる。
。
（実施例３００〜３６１、３６３〜３７２、３７４〜３８９、５００〜６３９、７００〜７８７、および９００〜９８７）
以下の表に示した調製実施例によるチアジアゾールオキシド中間体を使用することを除いて、実施例１と同様の手順に従って、以下の表のチアジアゾール生成物を調製できる。
。
疾患修飾性抗リウマチ薬の例はたとえば、メトトレキサート、スルファサルジン、レフルノミド、ＴＮＦα標的薬（たとえばインフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブ）、ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）、Ｂ細胞標的薬（たとえばリツキシマブ）、Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素インヒビタ、およびｐ３８キナーゼインヒビタを含む。
「関節リウマチの処置に示された化合物の他のクラス」という用語は、本明細書で使用するように、別途示さない限り：ＩＬ−１標的薬（たとえばアナキンラ）；Ｂ細胞標的薬（たとえばリツキシマブ）；Ｔ細胞標的薬（たとえばアレファセプト、エファリズマブ、およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＴＮＦα変換構造インヒビタ、インターロイキン１変換酵素インヒビタ、およびｐ３８キナーゼインヒビタから成る群より選択される化合物を意味する。
狭心症（アンギナ）は、本発明のＣＸＣＲ２アンタゴニスト化合物によって処置できるＣＸＣＲ２仲介疾患である。それゆえ本発明の別の実施形態は、そのような処置が必要な患者の狭心症を処置する方法であって、前記患者に式ＩＡの化合物（ＣＸＣＲ２アンタゴニスト化合物）の治療的有功量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、上で述べた具体的な実施形態と併せて説明したが、その多くの代案、改良および変形が当業者に明らかになるであろう。そのような代案、改良および変形すべては、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。

Claims (33)

  1. 下式の化合物：
    およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ａは、以下：
    （１）
    （２）
    ここで該Ａ基の上記環が、１〜６個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され：
    （３）
    ここで該Ａ基の上記環のうちの１個または両方が、１〜６個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され：
    （４）
    ここで該Ａ基の上記フェニル環が、１〜３個の置換基で置換され、各々は、Ｒ９基からなる群より独立して選択される：ならびに
    （５）
    からなる群より選択され；
    そしてＢは、
    からなる群より選択され、
    Ｒ２は、以下：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ からなる群より選択され；
    各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル（各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、１〜４個のアルキル基で置換されたシクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
    からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
    各Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基が、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
    各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ７基およびＲ８基に１以上の置換基が存在し、各置換基が、以下：
    ａ）ハロゲン、
    ｂ）−ＣＦ３、
    ｃ）−ＣＯＲ１３、
    ｄ）−ＯＲ１３、
    ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｆ）−ＮＯ２、
    ｇ）−ＣＮ、
    ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
    ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで、各々のアルキルは、独立して選択される、
    ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで、各々のアリールは、独立して選択される、
    ｋ）−Ｓｉ（Ｒ １３ ） ２ Ｒ １４ 、ここで、各々のＲ１３は、独立して選択される、
    ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
    ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
    ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
    ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
    ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
    からなる群より独立して選択され；
    Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
    各々のＲ９は、以下：
    ａ）−Ｒ１３、
    ｂ）ハロゲン
    ｃ）−ＣＦ３、
    ｄ）−ＣＯＲ１３、
    ｅ）−ＯＲ１３、
    ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｇ）−ＮＯ２、
    ｈ）−ＣＮ、
    ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
    ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
    ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
    ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
    ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
    ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
    ｐ）１以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、
    ｑ）１以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル、および
    ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４
    からなる群より独立して選択され；
    各Ｒ１１は、Ｒ１３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ１２基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
    各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より独立して選択され、ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記置換シアノシクロアルキル部分に関して、シアノ基が結合している炭素原子はもはや、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４０）２、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しないか；または
    Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基において、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し、各置換基は、シアノ基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群（ただし、上記シアノ基が結合している炭素原子は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５からなる群より選択される置換基を、該炭素原子に結合しない）より独立して選択され；
    各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
    各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５がＨでない）からなる群より選択され；
    各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
    各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
    ｔは、０、１、または２である、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  3. 請求項1に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    であり、ここで、該フラン環は、非置換であるか、または１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、各アルキル基は、独立して選択され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである、化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    であり、ここで、該フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである、化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物であって、Ａは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    である、化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨである、化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    である、化合物。
  15. Ｒ１１が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、−ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１６に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。
  20. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    であり、ここで、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、Ｈ、アルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
  21. 請求項１に記載の化合物であって、
    （１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
    ここで、上記環は、置換されていないか、または上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そしてＲ８は、Ｈであり；そして
    ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、請求項１で定義される通りである；
    からなる群より選択され、
    （２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択され、ここで；
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
    Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
    各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換アルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
  22. 請求項１に記載の化合物であって、
    （１）式ＩＡにおける置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択され；そして
    （２）式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択され、
    ここで：
    Ｒ２は、−ＯＨであり；
    Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
    Ｒ１１は、Ｈであり；そして
    Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択される、化合物。
  23. 請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  24. 請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
  26. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物のナトリウム塩。
  27. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物のカルシウム塩。
  28. 請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
  29. 請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
    およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
  30. 請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
    およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。
  31. 以下の化合物：
    およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 以下の化合物：
    およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の単離された形態の化合物。
JP2006545364A 2003-12-19 2004-12-16 Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール Expired - Fee Related JP4939229B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53131103P 2003-12-19 2003-12-19
US60/531,311 2003-12-19
US53171303P 2003-12-22 2003-12-22
US60/531,713 2003-12-22
PCT/US2004/042060 WO2005066147A1 (en) 2003-12-19 2004-12-16 Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011030301A Division JP2011093943A (ja) 2003-12-19 2011-02-15 Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007514746A JP2007514746A (ja) 2007-06-07
JP2007514746A5 JP2007514746A5 (ja) 2008-02-07
JP4939229B2 true JP4939229B2 (ja) 2012-05-23

Family

ID=34752970

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006545364A Expired - Fee Related JP4939229B2 (ja) 2003-12-19 2004-12-16 Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール
JP2011030301A Withdrawn JP2011093943A (ja) 2003-12-19 2011-02-15 Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011030301A Withdrawn JP2011093943A (ja) 2003-12-19 2011-02-15 Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7338968B2 (ja)
EP (1) EP1694659B8 (ja)
JP (2) JP4939229B2 (ja)
CN (1) CN1918138B (ja)
AR (1) AR046791A1 (ja)
AT (1) ATE406356T1 (ja)
CA (1) CA2550189A1 (ja)
DE (1) DE602004016211D1 (ja)
ES (1) ES2308299T3 (ja)
MX (1) MXPA06007076A (ja)
MY (1) MY139808A (ja)
TW (1) TW200528450A (ja)
WO (1) WO2005066147A1 (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720240B (zh) * 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
WO2005068460A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
MXPA06013118A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
CA2613428A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
CN101253165A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
TWI630207B (zh) 2005-12-13 2018-07-21 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
US8399448B2 (en) 2007-08-08 2013-03-19 Merck Serono Sa 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
US20130085133A1 (en) * 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
EP3050882B1 (en) 2010-03-10 2018-01-31 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
SG10201503983QA (en) 2010-05-21 2015-06-29 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
PL2919766T3 (pl) 2012-11-15 2021-10-04 Incyte Holdings Corporation Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
SG10201912203XA (en) 2013-08-07 2020-02-27 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3746429B1 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Incyte Corporation Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
PT3773593T (pt) 2018-03-30 2024-06-25 Incyte Corp Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076926A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-03 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists
JP2003512349A (ja) * 1999-10-15 2003-04-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのベンジルシクロアルキルアミン
WO2003031440A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
WO2003057676A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as cxc chemokine receptor antagonists
JP2003525242A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3115495A (en) 1963-05-13 1963-12-24 Upjohn Co Certain 3, 4-diaryl-delta2-1, 2, 5-thiadiazoline-1, 1-dioxides and their preparation
US3115496A (en) 1963-05-13 1963-12-24 Upjohn Co Certain 3, 4-disubstituted-1, 2, 5-thiadiazole-1, 1-dioxides and their preparation
BE698156A (ja) 1966-05-11 1967-10-16
DE1669798A1 (de) 1966-07-28 1971-08-26 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zum Stabilisieren markomolekularer Polyacetale
CS214745B2 (en) 1976-08-28 1982-05-28 Huels Chemische Werke Ag Shaped and non-shaped products from plastic materials
NL189197C (nl) 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
EP0040696B1 (en) 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4394508A (en) 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4510309A (en) 1981-03-03 1985-04-09 Bristol-Myers Company Histamine H2 -antagonists
IE53068B1 (en) 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
FR2532937A1 (fr) 1982-07-08 1984-03-16 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives de thiadiazolyl-s-oxyde, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4863936A (en) 1982-12-14 1989-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
AU2222083A (en) 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
EP0112704B1 (en) 1982-12-23 1987-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
DE3309655A1 (de) 1983-03-17 1984-09-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und 1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4497810A (en) 1983-10-14 1985-02-05 Merck & Co., Inc. Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
US4562184A (en) 1984-04-02 1985-12-31 Merck & Co., Inc. Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
JPS60255756A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
GB8501535D0 (en) 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4978665A (en) 1987-01-20 1990-12-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it
JPH02256668A (ja) 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
US5206252A (en) 1992-05-08 1993-04-27 American Home Products Corporation Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
US5506252A (en) 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5354763A (en) 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
DE69429903T2 (de) * 1993-12-10 2002-10-10 Ricoh Co., Ltd. Verfahren und Gerät zum Erkennen eines spezifizierten Bildes aus einem Bildeingabesignal
US5550139A (en) 1994-01-03 1996-08-27 The Wichita State University Serine protease inhibitors
US5466712A (en) 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
ES2128774T3 (es) 1994-11-16 1999-05-16 American Home Prod Diaminociclobuten-3,4-dionas.
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
WO1998032439A1 (en) 1997-01-23 1998-07-30 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO1998033763A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
AR015425A1 (es) 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
WO2000020378A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Neurosearch A/S Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
WO2000021927A2 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Pyrrole-2,5-diones as gsk-3 inhibitors
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
CA2351464A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6420396B1 (en) 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
PL348260A1 (en) 1998-12-16 2002-05-20 Bayer Ag New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6498161B1 (en) * 1999-04-06 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CO5190696A1 (es) 1999-06-16 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores il-8
CA2386049A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Daniel S. Gardner Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1265905A4 (en) 2000-03-01 2003-03-12 Smithkline Beecham Corp IL-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2001245724A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Smith Kline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2001092202A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP1351933B1 (en) 2001-01-16 2006-11-22 SmithKline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
ES2318003T3 (es) 2001-01-16 2009-05-01 Smithkline Beecham Corporation Antagonistas de los receptores il-8'.
US20030204085A1 (en) 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
ES2287284T3 (es) 2001-04-16 2007-12-16 Schering Corporation Ciclobuteno-1,2-dionas disustituidas en las posiciones 3,4 como ligandos de receptores de quimiocinas cxc.
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040053953A1 (en) 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
CN1720240B (zh) 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CN101253165A (zh) 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003512349A (ja) * 1999-10-15 2003-04-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのベンジルシクロアルキルアミン
JP2003525242A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2002076926A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-03 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists
WO2003031440A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
WO2003057676A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as cxc chemokine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HK1087711A1 (en) 2006-10-20
CN1918138B (zh) 2011-05-04
AR046791A1 (es) 2005-12-21
TW200528450A (en) 2005-09-01
US7786149B2 (en) 2010-08-31
DE602004016211D1 (en) 2008-10-09
ES2308299T3 (es) 2008-12-01
JP2011093943A (ja) 2011-05-12
MXPA06007076A (es) 2006-08-31
EP1694659B8 (en) 2008-10-08
EP1694659B1 (en) 2008-08-27
US7338968B2 (en) 2008-03-04
CN1918138A (zh) 2007-02-21
MY139808A (en) 2009-10-30
US20060223864A1 (en) 2006-10-05
ATE406356T1 (de) 2008-09-15
US20080090823A1 (en) 2008-04-17
CA2550189A1 (en) 2005-07-21
JP2007514746A (ja) 2007-06-07
WO2005066147A1 (en) 2005-07-21
EP1694659A1 (en) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4939229B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾール
JP4851943B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
JP4664074B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾールジオキシドおよびチアジアゾールオキシド
JP2006508079A5 (ja)
JP5294418B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての３，４−ジ−置換シクロブテン−１，２−ジオン
CN1984899B (zh) Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂
US20040034229A1 (en) 3,4-Di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
JP2009542700A (ja) Ｃｘｃケモカイン受容体リガンドとしての３，４−ジ置換シクロブテン−１，２−ジオン
HK1087711B (en) Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071214

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101116

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110331

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110621

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120201

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120224

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150302

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees