JP2003512349A - ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのベンジルシクロアルキルアミン - Google Patents

ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのベンジルシクロアルキルアミン

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Abstract

(57)【要約】 本出願は、ぜん息、他のアレルギー性疾患などの炎症性疾患の予防に役立つ、式（Ｉ）のＣＣＲ３モジュレーター、または薬剤として許容されるその塩を記述する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、ケモカイン受容体活性のモジュレーター、これを含む医薬組
成物、ならびにアレルギー性疾患、ぜん息などの炎症性疾患および慢性関節リウ
マチ、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患の治療および予防薬としてこ
れを使用する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） ケモカインは、なかでもマクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩
基球、好中球などの細胞を誘引し、活性化するためにさまざまな細胞が放出する
分子量６〜１５ｋＤａの走化性サイトカインである（これについてはＬｕｓｔｅ
ｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．、３３８、４３６−４４５（１９９８）およ
びＲｏｌｌｉｎｓ、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０９−９２８（１９９７）に概説され
ている）。ケモカインは、アミノ酸配列中の最初の２つのシステインが単一のア
ミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ）、または隣接しているか（ＣＣ）に
よって、主要な２つのクラス、ＣＸＣおよびＣＣに分けられる。インターロイキ
ン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク−２（ＮＡＰ−２）、黒色腫成長刺
激活性タンパク（ＭＧＳＡ）などのＣＸＣケモカインは、主に好中球およびＴリ
ンパ球に対して走化性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１
β、単球走化性タンパク（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４お
よびＭＣＰ−５）、エオタキシン（−１、−２、および−３）などのＣＣケモカ
インは、なかでもマクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、好塩基球な
どの細胞に対して走化性である。また、これらの主要なケモカインサブファミリ
ーに入らない、リンホタクチン−１、リンホタクチン−２（ともにＣケモカイン
）、フラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）などのケモカインもある。
【０００３】 ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク結合７膜貫通領
域タンパクに属する特異的な細胞表面受容体に結合する（これについてはＨｏｒ
ｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９−１６５（１９９４
）に概説されている）。これらの同種のリガンドを結合すると、ケモカイン受容
体は、関連する三量体Ｇタンパクを介して細胞内信号を変換し、その結果、細胞
内カルシウム濃度の急速な増大、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現増加、脱
顆粒、細胞移動の促進などの応答が生じる。ＣＣケモカインに結合し、または応
答するヒトケモカイン受容体は少なくとも１０あり、以下の特性パターンを有す
る：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ
−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ、
ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、７２、４１５−４２５（１９９３）、Ｌｕｓｔｅｒ、
Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８、４３６−４４５（１９９８））；ＣＣ
Ｒ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」また
は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−
２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］（Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、２７５２−２７５６（１９
９４）、Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８、４３６−４４
５（１９９８））；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−
３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、Ｍ
ＣＰ−４］（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
、２７０、１６４９１−１６４９４（１９９５）、Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８、４３６−４４５（１９９８））；ＣＣＲ−４（また
は「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４）［ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１α、ＲＡ
ＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｐｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．、２７０、１９４９５−１９５００（１９９５）、Ｌｕｓｔｅｒ、Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８、４３６−４４５（１９９８））；ＣＣＲ−５（ま
たは「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ
、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
３５、３３６２−３３６７（１９９６））；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」
または「ＣＣ−ＣＫＲ−６）［ＬＡＲＣ］（Ｂａｂａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２、１４８９３−１４８９８（１９９７））；ＣＣＲ−
７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７）［ＥＬＣ］（Ｙｏｓｈｉ
ｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６２、６３４−６４４（１
９９７））；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８）［
Ｉ−３０９、ＴＡＲＣ、ＭＩＰ−１β］（Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．
、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５７、２７５９−２７６３（１９９６）、Ｂｅｒｎ
ａｒｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２８、５８２−
５８８（１９９８））；およびＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「
ＣＣ−ＣＫＲ−１０）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］（Ｂｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ
．、ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１６、１２４９−１２５６（１９
９７））。
【０００４】 哺乳類のケモカイン受容体の他に、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウ
イルスおよびポックスウイルスが、感染細胞中で、ケモカイン受容体の結合特性
を有するタンパクを発現することが示されている（Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｃｈ
ｗａｒｔｚ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．８、７４１−７４８（１９
９７）に概説されている）。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３などのヒトＣＣケモ
カインは、ウイルスによってコード化されたこれらの受容体を介して、カルシウ
ムの急速な可動化を引き起こす。受容体の発現は、正常な免疫系の監視および感
染に対する応答を破壊するため、感染に対して寛容である。さらに、ＣＸＣＲ４
、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８などのヒトケモカイン受容体は、例
えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と同じように、微生物による哺乳類細胞の
感染に対するコ受容体として作用することができる。
【０００５】 ケモカイン受容体は、ぜん息、アレルギー性疾患を含む炎症性、感染性および
免疫調節性の疾患および疾病、ならびに慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬
化症などの自己免疫疾患の重要なメディエーターであるとされている。例えば、
ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー性炎症の部位に好酸球を誘引し、続
いてこれらの細胞を活性化する際に中心的な役割を演じる。ＣＣＲ−３のケモカ
インリガンドは、細胞内カルシウム濃度の急速な増大、細胞接着分子の発現増加
、細胞の脱顆粒、および好酸球移動の促進を引き起こす。したがって、このよう
な疾患および疾病では、ケモカイン受容体を調節する薬剤が有用であろう。さら
に感染症では、ＨＩＶによるＣＣＲ３を発現する細胞の感染をブロックすること
によって、またはサイトメガロウイルスなどのウイルスによる細胞の免疫応答の
操作を防ぐ際に、ケモカイン受容体を調節する薬剤は有用であろう。
【０００６】 過去数十年の間に、置換ピペリジンおよびピロリジンに関してかなりの量の技
術が蓄積された。これらの化合物は、さまざまな疾患の治療に使用されている。
【０００７】 ＷＯ９８／２５６０４には、ケモカイン受容体のモジュレーターとして有用な
スピロ置換されたアザ環式化合物：
【０００８】
【化１３】
【０００９】 式中、Ｒ1は、任意選択で−ＮＲ6ＣＯＮＨＲ7などの官能基で置換されたＣ1〜 6 アルキルであり、Ｒ6およびＲ7は、ヒドロキシ、アルキル、シアノ、ハロおよ
びハロアルキルで置換されたフェニルとすることができる化合物が記載されてい
る。このようなスピロ化合物は本発明の一部とはみなされない。
【００１０】 ＷＯ９５／１３０６９は、下記の一般式：
【００１１】
【化１４】
【００１２】 式中、Ａは、置換されたアルキルまたはＺで置換されたアルキルであり、Ｚ＝
ＮＲ6aまたはＯであるピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン化合物を対象としている。このタイプの化合物は、人および動物の成長ホル
モンの放出を促進すると主張されている。
【００１３】 ＷＯ９３／０６１０８には、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニ
ストおよびアンタゴニストとして、ピロロベンゾオキサジン誘導体：
【００１４】
【化１５】
【００１５】 （式中、Ａは低級アルキレンであり、Ｒ4は、任意選択でハロゲンで置換した
フェニルとすることができる）が開示されている。
【００１６】 米国特許第５６６８１５１号には、ピペリジニルまたはテトラヒドロピリジニ
ルを含む部分が４フェニル環の３位に結合した１，４−ジヒドロピリジン：
【００１７】
【化１６】
【００１８】 （式中、Ｂは、ＮＨ、ＮＲ1、Ｏまたは結合とすることができ、Ｒ7は、置換さ
れたフェニル、ベンジル、フェネチルなどとすることができる）を含むニューロ
ペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストが開示されている。
【００１９】 特許公開ＥＰ ０ ９０３ ３４９ Ａ２には、以下の構造の環状アミン：
【００２０】
【化１７】
【００２１】 （式中、ＴおよびＵは両方を窒素とし、または一方を窒素、他方を炭素とする
ことができ、Ｅは、−ＮＲ6ＣＯＮＲ5−などとすることができる）を含むＣＣＲ
−３受容体ンタゴニストが開示されている。
【００２２】 これらの参照化合物は、本発明の尿素官能基性、付加鎖または可能な置換によ
って構造的に容易に区別される。これらの新規のピペリジンおよびピロリジンを
ケモカイン受容体に対する活性を有するものとして具体化する構造断片の固有の
組合せを、従来技術は開示も示唆もしていない。
【００２３】 （発明の概要） したがって本発明の１つの目的は、ＣＣＲ−３の新規のアゴニストまたはアン
タゴニスト、あるいは薬剤として許容されるその塩またはプロドラッグを提供す
ることにある。
【００２４】 本発明の他の目的は、薬剤として許容される担体と、治療上有効な量の少なく
とも１種の本発明の化合物あるいは薬剤として許容されるその塩またはプロドラ
ッグとを含む医薬組成物を提供することにある。
【００２５】 本発明の他の目的は、炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を
必要としているホストに、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物あ
るいは薬剤として許容されるその塩またはプロドラッグを投与することを含む方
法を提供することにある。
【００２６】 以上の目的、および以下の詳細な説明を通じて明らかになるその他の目的は、
式（Ｉ）の化合物：
【００２７】
【化１８】
【００２８】 またはその立体異性体、または薬剤として許容されるその塩が、ケモカイン活
性の有効なモジュレーターであるという本発明の発明者の発見によって達成され
た。ただし上式のＡ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、Ｒ17、ｎおよびｕは以下で定
義される。
【００２９】 （実施形態の詳細な説明） ［１］したがって、第１の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物：
【００３０】
【化１９】
【００３１】 またはその立体異性体、または薬剤として許容されるその塩を提供する。ただ
し上式で、 Ａは、
【００３２】
【化２０】
【００３３】 から選択され、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、
【００３４】
【化２１】
【００３５】 から選択され、 Ｗは各出現時に、ＣまたはＮから独立に選択され、ただし少なくとも２つのＷ
がＣであり、 Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ19から選択され、 Ｘ1およびＸ2は、ＣおよびＮから独立に選択され、 Ｚ1は、ＣおよびＮから選択され、
【００３６】 Ｚ2は、ＮＲ1a、Ｏ、ＳおよびＣから選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル
、および０〜５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基から独立に
選択され、 Ｒ1aは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、および０〜
５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基から独立に選択され、 Ｒaは各出現時に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲc、（ＣＨ2
）rＳＨ、（ＣＨ2）rＳＲc、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲb Ｒb、（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、（ＣＨ2）rＯＣ
（Ｏ）Ｒc、（ＣＨ2）rＣＨ（＝ＮＲb）ＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝ＮＲb
）ＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲc、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲbＲb、（ＣＨ2 ）rＮＲbＳ（Ｏ）2Ｒcおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒbは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェニ
ルから選択され、 Ｒcは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェニルか
ら選択され、 あるいは、Ｒ2とＲ3が結合して、０〜３個のＲaで置換された５、６または７
員環を形成し、
【００３７】 Ｒ3は、０〜５個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜10炭素環残基
、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
ロアルキルおよびフェニルから選択され、
【００３８】 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（Ｃ
Ｈ2）rＣ3〜6シクロアルキル、および０〜５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−
Ｃ3〜10炭素環残基であり、 あるいは、Ｒ4がＲ8またはＲ11と結合して、０〜３個のＲ4dで置換されたピロ
リジンまたはピペリジン環系を形成し、 Ｒ4′は存在せず、またはそれが結合した窒素とＮ−オキシドを形成し、また
はＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シ
クロアルキル、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ4b、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＲ4aＲ4a′、（
ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ4a、および０〜３個のＲ4cで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3
〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ4aおよびＲ4a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
ロアルキルおよびフェニルから選択され、 Ｒ4bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シ
クロアルキル、Ｃ2〜8アルキニルおよびフェニルから選択され、 Ｒ4cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、
（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、
（ＣＨ2）rＮＲ4aＲ4a′および（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ4dは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨＲ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7a、（
ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ7aから選択され、
【００３９】 Ｒ5は、０〜５個のＲ16で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−Ｃ3〜10炭素環残基
、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
のＲ16で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ5′およびＲ5″は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
ロアルキルおよびフェニルから選択され、
【００４０】 Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＳＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7d、（ＣＨＲ′）qＳＲ7d 、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＣ
（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ
）Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（Ｃ
ＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）pＲ7b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ
）2ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＳ（Ｏ）2Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（
Ｏ）ＮＲ7a′Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ
）ＮＨＲ7a、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r
−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含み０〜２個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系
から選択され、 Ｒ7aおよびＲ7a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ 3〜8 アルキニル、０〜５個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基
、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ7bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
０〜２個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、Ｏお
よびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ7eで置換された
（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ7cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4アル
キル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（
Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｒ7a、（
ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ
（＝ＮＲ7f）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ7b、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝Ｎ
Ｒ7f）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＮＲ7fＳ（Ｏ
）2Ｒ7b、および０〜３個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）rフェニルから選択され
、 Ｒ7dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ7eで置換されたＣ2〜6アル
キル、および０〜３個のＲ7cで置換されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ7eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯ
Ｃ1〜5アルキル、（ＣＨ2）qＯＨ、ＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳ
Ｃ1〜5アルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され
、 Ｒ7fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選択
され、
【００４１】 Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、および０〜３個のＲ8a
で置換された（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ8aは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、
（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（Ｃ
Ｈ2）rＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ7とＲ8が結合して、Ｃ3〜7シクロアルキルまたは＝ＮＲ8bを形成
し、 Ｒ8bは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮおよび（Ｃ
Ｈ2）r−フェニルから選択され、
【００４２】 Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、（ＣＨ2）qＯＲ11d、（ＣＨ2）qＳＲ11d、（ＣＨ2
）qＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ11b、（Ｃ
Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）q ＮＲ11aＣ（Ｏ）ＮＲ11a′Ｒ11a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ11a、（ＣＨ2）qＯＣ
（Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）pＲ11b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2ＮＲ11aＲ11a′ 、（ＣＨ2）qＮＲ11aＳ（Ｏ）2Ｒ11b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜５個のＲ11cで
置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択
された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11cで置換された（ＣＨ2）r−
５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ11aおよびＲ11a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ11bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、０〜２個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11eで置換
された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ11cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＮＲ11fＣ（Ｏ）
Ｒ11a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ11b、（
ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ11f）ＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝ＮＲ11f）ＮＲ11 f Ｒ11f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ11b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ11fＲ11f、（Ｃ
Ｈ2）rＮＲ11fＳ（Ｏ）2Ｒ11b、および０〜３個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ11dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ11eで置換されたＣ2〜6ア
ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ11cで置換
されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ11eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
ＣＨ2）rＮＲ11fＲ11fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ11fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
択され、
【００４３】 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）r
ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＳＨ、（ＣＨＲ′） r Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＳ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15 a Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）r
ＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d 、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＣ（＝ＮＲ15f
）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＨＣ（＝ＮＲ15f）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨ
Ｒ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ15a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキル、
０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ 2〜8 アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、ならび
にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15e
で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニ
ル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、およびＲ15eで置換された（ＣＨ2）rフ
ェニルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２
個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換
された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15dは各出現時に、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、メチル、ＣＦ3、
０〜３個のＲ15eで置換されたＣ2〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（
ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４
個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素
環系から選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ
Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5
アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ15fＲ15fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ15fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェ
ニルから選択され、
【００４４】 Ｒ16は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ
Ｒ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨＲ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ 16d 、（ＣＨＲ′）rＳＨ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＳ（ＣＨＲ
′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′） r Ｒ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ
）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨ
Ｒ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（＝ＮＲ16f）ＮＲ16a Ｒ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＨＣ（＝ＮＲ16f）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＳ
（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨ
Ｒ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個
のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アル
キニル、０〜３個のＲ16ｅで置換された（ＣＨＲ′）rフェニルから選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２
個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ16bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ16eで置換
された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ16dは各出現時に、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、メチル、ＣＦ3、
０〜３個のＲ16eで置換されたＣ2〜6アルキル、０〜３個のＲ16eで置換された（
ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４
個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素
環系から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ
Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5
アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ16fＲ16fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェ
ニルから選択され、
【００４５】 Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、（ＣＨ2）qＯＲ17d、（ＣＨ2）qＳＲ17d、（ＣＨ2
）qＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ17b、（Ｃ
Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2）qＮＲ17aＣ（Ｏ）Ｒ17b、（ＣＨ2）q ＮＲ17aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ17a、（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｒ17b
、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）pＲ17b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2ＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2） q ＮＲ17aＳ（Ｏ）2Ｒ17b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ17cで置換された
（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜
４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ17cで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員
複素環系から選択され、 Ｒ17aおよびＲ17a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ17bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、０〜２個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ17eで置換
された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ17cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ17b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＮＲ17fＣ（Ｏ）
Ｒ17a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ17b、（
ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ17f）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ17b、（ＣＨ2） r ＮＨＣ（＝ＮＲ17f）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ17fＲ17f、（Ｃ
Ｈ2）rＮＲ17fＳ（Ｏ）2Ｒ17b、および０〜３個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ17dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ17eで置換されたＣ2〜6ア
ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ17cで置換
されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ17eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
ＣＨ2）rＮＲ17fＲ17fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ17fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
択され、
【００４６】 Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＳＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ18d、（ＣＨＲ′）qＳＲ1 8d 、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′） r Ｃ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ18 a Ｃ（Ｏ）Ｒ18a、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ18a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）pＲ18b、（ＣＨ
Ｒ′）qＳ（Ｏ）2ＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＳ（Ｏ）2Ｒ18b、Ｃ1
〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ18cで置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素環
残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜
２個のＲ18cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ18aおよびＲ18a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ18bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、０〜２個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ18eで置換
された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ18cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＮＲ18fＣ（Ｏ）
Ｒ18a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ18b、（
ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ18f）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ18b、（ＣＨ2） r ＮＨＣ（＝ＮＲ18f）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ18fＲ18f、（Ｃ
Ｈ2）rＮＲ18fＳ（Ｏ）2Ｒ18b、および０〜３個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ18dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ18eで置換されたＣ2〜6ア
ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ18cで置換
されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ18eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
ＣＨ2）rＮＲ18fＲ18fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ18fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
択され、
【００４７】 Ｒ19は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ19b、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19aＲ19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19a、−ＳＯ2Ｒ19a、０〜３個
のＲ16で置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、Ｏおよび
Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ16で置換された（Ｃ
ＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ19aは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、Ｃ3〜6シ
クロアルキル、０〜５個のＲ1516で置換された（ＣＲ5′5Ｒ5″）t−Ｃ3〜10310 炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み
０〜３個のＲ1616で置換された（ＣＲ5′5Ｒ5″5）r−５〜１０員複素環系から
選択され、 Ｒ19bは、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、Ｃ3〜 6 シクロアルキル、０〜５個のＲ1516で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−Ｃ3〜103 10 炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
み０〜３個のＲ1616で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）r−５〜１０員複素環系から
選択され、 ｍは各出現時に、１、２、３、４および５から選択され、 ｎは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｏは各出現時に、１および２から選択され、 ｐは各出現時に、１および２から選択され、 ｒは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｑは各出現時に、１、２、３、４および５から選択され、 ｓは各出現時に、０、１および２から選択され、 ｔは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｕは各出現時に、０、１および２から独立に選択され、 ｖは各出現時に、０および１から選択され、 ｗは各出現時に、０、１、２および３から選択される。
【００４８】 ［２］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｒ4′は存在せず、またはそれが結合した窒素とＮ−オキシドを形成し、 Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7d、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′
）qＣ（Ｏ）Ｒ7d、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7a
Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）2ＮＲ7 a Ｒ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＳ（Ｏ）2Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ7a、
Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素
環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０
〜２個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ7とＲ8が結合して、Ｃ3〜7シクロアルキルまたは＝ＮＲ8bを形成
し、 Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＯＲ11d、（ＣＨ2）qＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ
）Ｒ11b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）Ｒ11 b 、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、
（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ11a、（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、Ｃ1〜6ハロ
アルキル、０〜５個のＲ11cで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、なら
びにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11 c で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択される。
【００４９】 ［３］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ａは、
【００５０】
【化２２】
【００５１】 から選択され、 ｔは、０、１および２から選択される。
【００５２】 ［４］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｒ17はＨから選択され、 Ｒ18はＨから選択される。
【００５３】 ［５］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ａは、
【００５４】
【化２３】
【００５５】 から選択される。
【００５６】 ［６］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、および
【００５７】
【化２４】
【００５８】 から選択される。
【００５９】 ［７］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ 2 Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3およびＣ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3から選択
される。
【００６０】 ［８］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択される。
【００６１】 ［９］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。ただ
しこの式で、 Ｒ3は、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜6炭素環残基、
ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
Ｒ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈから選択され、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15fＲ15f、（ＣＨＲ′）rＣ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ1 5a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキ
ル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換され
たＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、な
らびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ 15e で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択される。
【００６２】 ［１０］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｇは、
【００６３】
【化２５】
【００６４】 および
【００６５】
【化２６】
【００６６】 から選択される。
【００６７】 ［１１］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ1はＨから選択され、 Ｘ1およびＸ2の両方がＣとなることはなく、 Ｚ2は、ＮＲ1′、ＯおよびＳから選択される。
【００６８】 ［１２］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択される。
【００６９】 ［１３］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15fＲ15f、（ＣＨＲ′）rＣ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ1 5a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキ
ル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（Ｃ
ＨＲ′）rフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ
原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から
選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択される。
【００７０】 ［１４］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ａは、
【００７１】
【化２７】
【００７２】 から選択され、 ｖは、０および１から選択される。
【００７３】 ［１５］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、および
【００７４】
【化２８】
【００７５】 から選択される。
【００７６】 ［１６］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ 2 Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3およびＣ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3から選択
される。
【００７７】 ［１７］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択される。
【００７８】 ［１８］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ3は、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜6炭素環残基、
ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
Ｒ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈから選択され、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ
（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、
（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15a
Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアル
キル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換さ
れたＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、
ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
Ｒ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択される。
【００７９】 ［１９］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｇは、
【００８０】
【化２９】
【００８１】 および
【００８２】
【化３０】
【００８３】 から選択される。
【００８４】 ［２０］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ1はＨであり、 Ｘ1およびＸ2の両方がＣとなることはなく、 Ｚ2は、ＮＲ1′、ＯおよびＳから選択される。
【００８５】 ［２１］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択される。
【００８６】 ［２２］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だしこの式で、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ
（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、
（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15a
Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアル
キル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換さ
れたＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、
ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
Ｒ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択される。
【００８７】 ［２３］他の実施形態では本発明が、式（Ｉ）の新規の化合物を提供する。た
だし式Ｉの化合物は、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｃｉｓ−４−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）
−１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩、 Ｎ−（３−シアノルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｃｉｓ−４−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−
１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ
）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｃｉｓ−４−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）−
１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
Ｓ）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｃｉｓ−４−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）
−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４
−フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−フラニル）
尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｒ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｒ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、および Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素 から選択される。
【００８８】 ［２４］第３の実施形態では本発明が、薬剤として許容される担体と、治療上
有効な量の本発明の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００８９】 ［２５］第４の実施形態では本発明が、ケモカイン受容体活性のモジュレーシ
ョン法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の本発明の化合
物を投与することを含む方法を提供する。
【００９０】 ［２６］他の実施形態では本発明が、炎症性疾患を治療し、または予防する方
法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を
投与することを含む方法を提供する。
【００９１】 ［２７］他の実施形態では本発明が、ぜん息を治療し、または予防する方法で
あって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与
することを含む方法を提供する。
【００９２】 他の実施形態では、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）
ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3、および
【００９３】
【化３１】
【００９４】 から選択される。
【００９５】 他の実施形態では、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、
Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3およびＣ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3から選択される
。
【００９６】 他の実施形態では、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3から選択される。
【００９７】 他の実施形態では、Ｇが、
【００９８】
【化３２】
【００９９】 から選択される。
【０１００】 他の実施形態では、Ｒ1、Ｒ1′およびＲ2がＨである。
【０１０１】 他の実施形態では、Ｒ3が、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−
Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原
子を含み０〜３個のＲ15で置換された（ＣＲ3′ＣＲ3″）r−５〜１０員複素環
系から選択される。
【０１０２】 他の実施形態では、Ｒ3が、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−
Ｃ3〜6炭素環残基から選択される。
【０１０３】 他の実施形態では、Ｒ3が、０〜２個のＲ15で置換されたフェニルである。
【０１０４】 他の実施形態ではＲ4が存在しない。
【０１０５】 他の実施形態では、各出現時に、Ｒ15が、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6 シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（Ｃ
ＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨＲ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）
（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮ
Ｒ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15 a′ 、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）
（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′
）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ 15b 、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０
〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（
ＣＨＲ′）rフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテ
ロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系か
ら選択される。
【０１０６】 本発明は、その精神または本質的属性が逸脱することなく他の特定の形態で実
施できる。本発明はさらに、本明細書に記載した本発明の好ましい態様の全ての
組合せを包含する。本発明の任意の実施形態を他の任意の実施形態と結びつけて
、追加の実施形態を記述することができることを理解されたい。さらに、ある１
つの実施形態の任意の要素を任意の実施形態の任意の要素と組み合わせて、追加
の実施形態を記述することもできる。
【０１０７】 （定義） 本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することができる。非対称に置換され
た原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離すること
ができる。ラセミ体の分割、光学的に活性な出発材料からの合成など、光学活性
体を調製する方法は当技術分野でよく知られている。本明細書に記載の化合物に
はさらに、多くのオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体も存在すること
ができ、本発明では、このような全ての安定異性体が企図される。本発明の化合
物のシスおよびトランス幾何異性体が記述され、異性体の混合物または分離され
た異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が特に指示
されない限り、１つの構造の全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体、
ならびに幾何異性体が意図される。
【０１０８】 本明細書で使用する「置換」という用語は、指定された原子上の任意の１つま
たは複数の水素を、指示された基からの選択で置き換えることを意味する。ただ
しこの選択は、指定の原子の通常の原子価を超えず、置換の結果、安定な化合物
が得られることが条件である。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であるときには、
その原子上の２つの水素が置換される。
【０１０９】 本発明では、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体
は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。一般的な例を挙げれば、水素
の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。炭素の同位体にはＣ
−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０１１０】 化合物の任意の成分または式中に任意の変数（例えばＲa）が２度以上現れる
とき、各出現時でのそれに対する定義は、他の出現時での定義から独立している
。したがって例えば、１つの基が、０〜２個のＲaで置換されるように示されて
いる場合、前記基は任意選択で、最高２つのＲa基で置換することができ、それ
ぞれの出現時でのＲaは、Ｒaの定義の中から独立に選択される。さらに、置換基
および／または変数の組合せが許されるのは、そのような組合せの結果、安定化
合物が得られる場合だけである。
【０１１１】 置換基への結合が、環中の２つの原子を接続する結合と交差するように図示さ
れているとき、この置換基は、環上の任意の原子に結合することができる。ある
置換基が記載され、その置換基がどの原子を介して所与の式の化合物の残りの部
分へ結合するかが指示されていないとき、その置換基は、置換基中の任意の原子
を介して結合することができる。置換基および／または変数の組合せが許される
のは、そのような組合せの結果、安定化合物が得られる場合だけである。
【０１１２】 本明細書で使用する用語「Ｃ1〜8アルキル」は、指定された数の炭素原子を有
する分枝および直鎖脂肪族飽和炭化水素基を含むことを意図し、その例には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが含まれるが、これらに限
定されるわけではない。Ｃ1〜10アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、
Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」は
、直鎖または分枝配置の炭化水素鎖および不飽和炭素−炭素結合が鎖上の安定な
任意の点に存在することができる１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む
ことを意図し、例えばエテニル、プロペニルなどがある。Ｃ2〜10アルケニルは
、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルケニル基を含むこと
を意図する。「アルコキシ」は、指示された数の炭素原子が酸素橋を介して結合
された先に定義したアルキル基を表す。Ｃ1〜10アルコキシは、Ｃ1，Ｃ2、Ｃ3、
Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルコキシ基を含む。アルコキシの例
には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含むが、
これらに限定されるわけではない。「アルキニル」は、直鎖または分枝配置の炭
化水素鎖および１つまたは複数の不飽和炭素−炭素三重結合を含み、例えばエチ
ニル、プロピニルなどがある。不飽和炭素−炭素三重結合は、鎖上の安定な任意
の点に存在することができる。Ｃ2〜10アルキニルは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6 、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキニル基を含む。「Ｃ3〜6シクロアルキル」は
、指定された数の炭素原子を環中に有する飽和環状基を含み、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ7シクロアルキルの場合の
シクロヘプチルなどの単環、二環または多環系を含むことを意図する。Ｃ3〜7シ
クロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を含むことを
意図する。
【０１１３】 本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを指し、「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有
し、１つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水
素基、例えばＣＦ3を含む（例えば−ＣvＦw ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１
））。
【０１１４】 本明細書で使用する用語「５〜６員環ケタール」は、２，２−二置換された１
，３−ジオキソランまたは２，２−二置換された１，３−ジオキサン、およびこ
れらの誘導体を意味する。
【０１１５】 本明細書で使用する用語「炭素環」または「炭素環残基」は、そのいずれかが
飽和環、部分不飽和環または芳香環であることができる、安定な任意の単環式ま
たは二環式３、４、５、６または７員環、あるいは二環式または三環式７、８、
９、１０、１１、１２または１３員環を意味する。このような炭素環の例には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４
．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２
．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル
、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これ
らに限定されるわけではない。
【０１１６】 本明細書で使用する用語「複素環」または「複素環系」は、飽和、部分不飽和
または不飽和（芳香）環であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから成るグ
ループから独立に選択された１、２、３または４個のヘテロ原子から成る、安定
な単環式または二環式４、５、６または７員複素環、あるいは二環式７、８、９
または１０員複素環を意味し、このように定義した任意の複素環がベンゼン環に
縮合した任意の二環式基を含む。場合によっては、窒素および硫黄ヘテロ原子を
酸化することができる。複素環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭
素原子のところでそのペンダント基に結合することができる。得られる化合物が
安定ならば、本明細書に記載の複素環を、炭素または窒素原子のところで置換す
ることができる。特に記載されている場合には、複素環中の窒素を場合によって
は、第四級アンモニウム塩化することができる。複素環中のＳおよびＯ原子の総
数が１よりも大きいときには、これらのヘテロ原子が互い隣接しないことが好ま
しい。本明細書で使用する用語「複素芳香環系」は、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ
およびＳから成るグループから独立に選択された１、２、３または４個のヘテロ
原子から成る、安定な単環式または二環式５、６または７員複素環式芳香環、あ
るいは二環式７、８、９または１０員複素環式芳香環を意味する。
【０１１７】 複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，
５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル
、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ
ニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル
、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリ
ニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テ
トラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル
、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリ
ジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル
、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）
、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ
ヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジ
ニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェオノキサジニル、フタラジ
ニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロ
ニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニ
ル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリ
ダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリ
ジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナ
ゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル
、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テオラ
ヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，
４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリ
ル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾ
リル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルが含まれる
が、これらに限定されるわけではない。好ましい複素環には、ピリジニル、チオ
フェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソイドリ
ル、ピペリジニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピリミ
ジニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、例えば上記の
複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１１８】 本明細書において語句「薬剤として許容される」は、健全な医学的判断の範囲
内で、人および動物の組織と接触させて使用するのに適し、過度の毒性、刺激、
アレルギー性応答または他の問題、あるいは合併症を生じず、合理的な利益／危
険比率に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すのに使用される
。
【０１１９】 本明細書で使用する用語「薬剤として許容される塩」は、酸性または塩基性塩
を作ることによって親化合物を修飾した開示の化合物の誘導体を指す。薬剤とし
て許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カル
ボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。ただしこれらに
限定されるわけではない。薬剤として許容される塩には、例えば非毒性の無機ま
たは有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩、または第四級アンモニウ
ム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩、および酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２
−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含
まれる。
【０１２０】 薬剤として許容される本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か
ら従来の化学的方法によって合成することができる。このような塩は一般に、遊
離の酸または塩基の形態の化合物を、水または有機溶媒中、またはこれらの２つ
の混合物中で、化学量論的な量の適当な塩基または酸と反応させることによって
調製することができる。溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノール、アセトニトリルのような非水性媒質であることが好ましい。適
当な塩のリストが、その開示が参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７ｔｈ ｅ
ｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ
、１９８５、ｐ．１４１８に出ている。
【０１２１】 プロドラッグは、薬剤の望ましい多くの品質（例えば溶解度、生物学的利用能
、製造など）を強化することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッ
グの形態で投与することができる。したがって本発明は、本明細書で請求する化
合物のプロドラッグ、これを投与する方法、およびこれを含む組成物をカバーす
る。「プロドラッグ」には、被験哺乳動物に投与したときに生体内で本発明の活
性親薬剤を放出する共有結合した任意の担体が含まれる。本発明のプロドラッグ
は、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。この修飾は
、ルーチンの操作で、または生体内で修飾が開裂して親化合物になるような方法
で実施される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が
、本発明のプロドラッグを被験哺乳動物に投与したときに開裂して、遊離ヒドロ
キシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に
結合された本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、本発明の化合物中の
アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれるが
、これらに限定されるわけではない。
【０１２２】 「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、
および有効な治療薬への調剤に耐えるだけの十分に頑丈な化合物を意味する。本
発明は、安定化合物だけを企図する。
【０１２３】 「治療上有効な量」という用語は、ケモカイン受容体活性を調節し、またはホ
ストのぜん息またはアレルギー性疾患の症状を治療するのに有効な、請求の化合
物単独の量、または他の活性成分と組み合わせた量、または請求の化合物を組み
合わせた量を意味する。
【０１２４】 （合成） 本発明の化合物は、有機合成の熟練者に周知のいくつかの方法で調製すること
ができる。本発明の化合物は、以下に説明する方法、および有機合成化学分野で
周知の合成法、または当業者が認めるその変法を使用して合成することができる
。好ましい方法には以下に説明する方法が含まれるが、これらに限定されるわけ
ではない。本明細書に引用した全ての参照文献は、全体が参照によって本明細書
に組み込まれる。
【０１２５】 式Ｉの新規の化合物は、このセクションで説明する反応および技法を使用して
調製することができる。反応は、使用する試薬および材料に適し、実施される変
換に適する溶媒中で実施される。さらに、以下で説明する合成法の記述では、溶
媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および実施手順を含む、提案の全ての反応
条件が、その反応に対して標準的な条件となるように選択されることを理解され
たい。標準的条件については当業者なら容易に分かるはずである。有機合成分野
の熟練者なら、エディクト分子（edict molecule）のさまざまな部分に存在する
官能基は、提案の試薬および反応と両立しなければならないことを理解しよう。
所与のクラスに含まれる式Ｉの全ての化合物が、記載の方法に必要なある反応条
件と両立するとは限らない。これらの反応条件と両立する置換基に対するこのよ
うな制限は当業者には明白であり、その場合には代替方法を使用しなければなら
ない。さらに、この分野の合成ルートを計画する際の他の主要な考慮事項は、本
発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基を慎重に
選択することであることを理解されたい。訓練を積んだ技術者に対して多くの代
替方法を説明した権威ある文献にＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）がある。
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】 式Ｉの化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。Ｄが結合、
ＯまたはＮＲ1である化合物は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在
下で式ＩＩを式ＩＩＩと反応させることによって合成することができる。式ＩＩ
Ｉで、Ｚは、Ｃ１、Ｂｒ、イミダゾールなどの良好な脱離基である。ただし脱離
基および塩基はこれらに限定されるわけではない。あるいは、式ＩＩを、式Ｖの
イソシアナートと反応させて、ＧがＣＯＮＨＲ3である式Ｉの化合物を生成する
こともできる。あるいは、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、
式ＩＩを、式ＩＶと反応させて、ＧがＳＯ2Ｒ3である式Ｉの化合物を生成するこ
ともできる。式ＩＶで、Ｚは、Ｃ１、Ｂｒ、イミダゾールなどの良好な脱離基で
ある。ただし脱離基および塩基はこれらに限定されるわけではない。あるいは、
Ｈｏｆｆｍａｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、１４
０およびその参照文献に記載の手順に従って、式ＩＩを、式ＶＩ、ＶＩＩまたは
ＶＩＩＩと反応させて、式Ｉの化合物を提供することもできる。これらの式で、
Ｚは、エトキシド、フェノキシドまたはメチルスルフィドなどの良好な脱離基で
ある。ただし脱離基はこれらに限定されるわけではない。
【０１２８】
【化３４】
【０１２９】 あるいは式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、スキーム２に記載した式ＩＸの
ハロゲン化複素環と結合することによっても合成することができる。１種類の複
素環についてしか反応式を示さなかったが、他のハロゲン化複素環に関しても同
様の変換を実施できることを理解されたい。この手順は実質上、Ｈｏｎｇ，Ｙ、
ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７７、３８、５６０７およびその参照文
献の一般手順に従い、式ＩＸに応じて小修正を加える。この修正については、当
業者なら容易に分かるはずである。この反応は、限定を意図するものでないトル
エンなどの不活性溶媒中で、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのＰｄ触媒およびナトリウム
ｔ−ブトキシドなどの塩基を用い、室温から溶媒の還流温度までの温度で実施す
ることができる。市販されていないハロゲン化複素環は、当技術分野で周知の方
法によって合成することができ、これらについては、Ｚｏｕ．Ｒ．、Ｊ．Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、８０２に例示されている。ただしこの文献だけに
限定されない。
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】 Ｒ1が水素ではない式ＩＩの化合物は、スキーム３に示した手順によって調製
することができる。アルデヒドまたはケトンを用いた式Ｘの還元的アルキル化を
、当技術分野で周知の条件で、例えばパラジウムまたは白金の存在下での水素を
用いた接触水素化によって、あるいはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど
の還元剤を用いて実施する。あるいは同様の変換は、Ｚがハライド（ハライド＝
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシラート、トシラート、トリフラートなどである、アルキ
ル化剤Ｒ1Ｚを用い、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、アセ
トニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中で、室温から溶媒の還流温度までの温度
で実施することもできる。
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】 Ｒ4が水素ではない式Ｘの化合物は、スキーム４に示した手順によって調製す
ることができる。アルデヒドまたはケトンを用いた式ＸＩの還元的アルキル化を
、当技術分野で周知の条件で、例えばパラジウムまたは白金の存在下での水素を
用いた接触水素化によって、あるいはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど
の還元剤を用いて実施する。あるいは同様の変換は、Ｚがハライド（ハライド＝
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシラート、トシラート、トリフラートなどである、アルキ
ル化剤Ｒ4Ｚを用い、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下で、アセ
トニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中で、室温から溶媒の還流温度までの温度
で実施することもできる。次いで、当業者に周知の適当な試薬を使用して保護基
（Ｐ）を除去する。式Ｘの中間体を与える代表的な例は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ ａ
ｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉ
ｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１およびその参照文献に出ている。
【０１３４】
【化３７】
【０１３５】 Ｒ4が水素である式Ｘの化合物、または式ＸＩの化合物は、スキーム５に示し
た手順によって調製することができる。式ＸＩＩの環状ケトンを用いた式ＸＩＩ
Ｉの還元的アルキル化を、当技術分野で周知の条件で、例えばパラジウムまたは
白金の存在下での水素を用いた接触水素化によって、あるいはトリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて実施する。市販されていない式ＸＩＩ
Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法によって合成することができ、これらに
ついては、Ｇｕａｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９９、４２６、Ｓｋ
ａｒｚｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｇｕｐｔａ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍ
ｍｅｔｒｙ、１９９７、８、１８６１、Ｂｉｔｈａ ａｎｄ Ｌｉｎ、Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８、２５、１０３５、Ｏｈｂａ、ｅｔ ａ
ｌ．、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、３８、２４３１、および
Ｔｏｆｔｌｕｎｄ ａｎｄ Ｐｅｄｅｒｓｅｎ、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．、１９７２、２６、４０１９に例示されている。ただしこれらの文献だけに
限定されない。
【０１３６】
【化３８】
【０１３７】 式ＸＩＩの化合物は、スキーム６に示した手順によって調製することができる
。この手順は実質上、Ｍｉｔｒａ ａｎｄ Ｊｏｓｈｉ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．、（１９８８）、１８、２２５９およびその参照文献の一般手順に従い、
Ｒ5に応じて小修正を加える。この修正については、当業者なら容易に分かるは
ずである。塩化銅の存在下でシクロアルケノンをグリニャール試薬で処理してＲ 5 を組み込み、式ＸＩＩの化合物を生成することができる。あるいは、当業者に
周知のウィッティヒ反応条件下で、単保護環状ジケトンを処理し、次いで水素化
および脱保護して、式ＸＩＩの化合物を生成することができる。式ＸＩＩの化合
物を生産する他の方法が、Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、１９７２、１５、１２３９に出ている。
【０１３８】 本発明の化合物およびその調製は、本発明を限定しない以下の実施例によって
さらに深く理解することができる。
【０１３９】 実施例 実施例１ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［シス−４−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−
１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩の調製 パートＡ．８−［（４−フルオロフェニル）メチレン］−１，４−ジオキサス
ピロ［４．５］デカンの調製 ４−フルオロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３９ｇ、９
６ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の乾燥ＴＨＦ５００ｍＬ溶液に、攪拌しなが
ら−７８℃で、１Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１０６ｍＬ、１０６
ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、そして０℃に
加温した。反応物を３０分間攪拌し、そして１，４−シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール（１５．０ｇ、９６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。３
０分後、反応物を室温に加温し、終夜で攪拌した。反応物を４時間加熱還流し、
そして室温に冷却した。反応を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）および酢酸
エチル（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空下に濃縮して、白色固体を得た。固体をフラッ
シュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製
し、無色オイル１８．９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】 パートＢ：８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デカンの調製 ８−［（４−フルオロフェニル）メチレン］−１，４−ジオキサスピロ［４．
５］デカン（１８．９ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭素担持１０％パラジウム（３
．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の酢酸エチル５００ｍＬ溶液に、脱ガス下攪拌しなが
ら、水素ガス４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）を加えた。反応物を２．５時間攪
拌し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチル（３
００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下に濃縮して、無色オイル１８．
０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】 パートＣ：４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−シクロヘキサノンの調
製 ８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５
］デカン（１８ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、攪拌しながら１
Ｍ塩化水素水（７０ｍＬ）を加えた後、濃塩酸（５０ｍＬ）を加えた。反応物を
５時間加熱還流し、そして室温に冷却した。反応物を真空下１２０ｍＬに濃縮し
、そして酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭
酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に
濃縮して、無色オイルを得た。オイルをフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2
、１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、無色オイル９．６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】 パートＤ：（２Ｒ）−２−［［シス−４−［（４−フルオロフェニル）メチル
］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−１−アミノ−シクロヘキサンジ
トリフルオロ酢酸塩および（２Ｒ）−２−［［トランス−４−［（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−１−アミノ−
シクロヘキサンジトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−シクロヘキサノン（１１０ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（
７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に
、攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、そして２Ｎ水酸化ナ
トリウム（５ｍＬ）を加えてクエンチした。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬで３
回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下に
濃縮して、黄色オイルを得た。オイルをＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／１
０％アセトニトリルを含む９０％水から０．１％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル
を含む１０％水）により精製し、白色固体２１０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０
５（Ｍ−２ＴＦＡ）。
【０１４３】 パートＥ：Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［シス
−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−
（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩の調製 （２Ｒ）−２−［［シス−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シ
クロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−１−アミノ−シクロヘキサンジトリフルオ
ロ酢酸塩および（２Ｒ）−２−［［トランス−４−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−１−アミノ−シクロヘキ
サンジトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ＴＨＦ３ｍＬ溶液に
、攪拌しながら３−アセチルフェニルイソシアネート（２４ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、そしてメタノール
（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を真空下に濃縮し、黄色オ
イルを得た。オイルを円形クロマトグラフィ（ＳｉＯ2、３％トリエチルアミン
を含む酢酸エチル）により精製し、無色オイルを得た。オイルをエチルエーテル
に溶解し、１Ｍ塩化水素酸のエチルエーテル溶液１当量で処理した。溶液を真空
下に濃縮し、白色固体を得た。固体を１：１アセトニトリルおよび水に溶解し、
そして凍結乾燥し、白色固体３３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ−Ｃｌ
）。
【０１４４】 実施例２ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［トランス−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ
）−１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩の調製 実施例１パートＥの精製ステップから化合物を単離し、ステップＥの方法に従
ってＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ−Ｃｌ）。
【０１４５】 実施例３ Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［トランス−４−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）
−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩およびＮ−（３−シアノフェニ
ル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［シス−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素ト
リフルオロ酢酸塩の調製 ステップＥに変更を加えた実施例１に記載の方法に従って調製した。ＨＰＬＣ
（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／１０％アセトニトリルを含む９０％水から０．１％
ＴＦＡ／９０％アセトニトリルを含む１０％水）により化合物を精製し、白色固
体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４９（Ｍ−ＴＦＡ）。
【０１４６】 実施例４ Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［トランス−４−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）
−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩およびＮ−（３−シアノフェニ
ル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［シス−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］尿素ト
リフルオロ酢酸塩の調製 ステップＥに変更を加えた実施例３に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）４４９（Ｍ−ＴＦＡ）。
【０１４７】 実施例５ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［トランス−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ
）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩およびＮ−（３−アセチルフ
ェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［シス−４−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］尿
素トリフルオロ酢酸塩の調製 ステップＥに変更を加えた実施例３に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）４４９（Ｍ−ＴＦＡ）。
【０１４８】 実施例６ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 ４−（４−フルオロフェニル）メチルシクロヘキサノンの代わりに、Ｍｉｔｒ
ａ ａｎｄ Ｊｏｓｈｉ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９８８、１８、２５５９
に記載されている方法に従って調製し、ＨＰＬＣ（キラパックＡＤ、エタノール
）によりＳおよびＲエナンチオマーに分割した、３−（４−フルオロフェニル）
−メチルシクロヘキサノンを用いて、ステップＡに変更を加えた実施例１に記載
の方法に従って調製し、生成物を塩酸塩には変換しなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）４
６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】 実施例７ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】 実施例８ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】 実施例９ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】 実施例１０ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】 実施例１１ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】 実施例１２ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】 実施例１３ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素の調製 実施例６に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】 実施例１４ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４
−フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−フラニル）
尿素塩酸塩の調製 パートＡ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン−４−イルカルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製 窒素中フレーム乾燥した丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍＬ
）およびＪ．Ｓｋａｒｚｅｗｓｋｉ、ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９７７、８（１１）、１８６１の方法に従って調製した
（（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−３，４−フランジアミン（１７０ｍｇ、１．
７０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。溶液を−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（７００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁
白色懸濁液を２３℃に加温すると、懸濁液はオレンジ色になった。１０分後、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３７１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を一度に加え
た。１０分後、更に１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加えた。そ
して反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層を酢酸エ
チル（２０ｍＬで４回）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン中５〜１０％メタノール）により精製して、所望のアミン（９０ｍｇ、２６％
）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】 パートＢ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘ
キシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−フラニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
調製 （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン−４−イルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオ
ロベンジル）シクロヘキサノン（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジク
ロロエタン（６ｍＬ）溶液を含む窒素中フレーム乾燥した丸底フラスコに、トリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた黄色混合物を１５分間攪拌し、そして１Ｎ塩化水素水溶液（５０ｍＬ
）に注ぎ入れた。水層を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル（２０ｍＬで４回）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン
中５％メタノール）により精製して、所望のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（９４ｍｇ、５３％）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１５８】 パートＣ：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ3−［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘ
キシル］テトラヒドロ−３，４−フランジアミン二塩酸塩の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ア
ミノ｝テトラヒドロ−３−フラニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、
０．２４ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られ
た沈殿物を溶解するためにメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。エレクトロスプ
レー質量分析法により反応が完結したことを観察した後、得られた溶液を濃縮し
た。濃縮により所望の二塩酸塩（８８ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９３（Ｍ−ＨＣｌ2）。
【０１５９】 パートＤ：Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛
［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−
フラニル）尿素の調製 （３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ3−［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］テ
トラヒドロ−３，４−フランジアミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１ｍＬ）溶液に、攪拌しながら３−アセチルフェニルイソシアネート（７．１
ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を直ちに濃縮し、そして得
られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル、そし
て酢酸エチル中５％トリエチルアミン、そして５％トリエチルアミンを含む酢酸
エチル中１０％メタノール）により精製し、所望の尿素（１５ｍｇ、６０％）を
オイル状白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】 パートＥ：Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛
［４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−
フラニル）尿素塩酸塩の調製 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４
−フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−フラニル）
尿素（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、攪
拌しながら１．０Ｍ塩化水素のエーテル溶液（３００μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ
）を加えた。５分後、得られた溶液を濃縮し、そして残留物を凍結乾燥して、所
望の塩酸塩（１５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５
４（Ｍ−Ｃｌ）。
【０１６１】 実施例１５ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［シス−４−（４
−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素の調製 パートＡ：｛（２Ｓ）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘ
キシル］ピロリジニル｝メタノールおよび｛（２Ｓ）−１−［トランス−４−（
４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メタノールの調製 ４−フルオロフェニルメチルシクロヘキサノン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ、１当量）および（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（０．１４ｍｌ、１．４
５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，２−ジクロロエタン２ｍｌ溶液に、攪拌し
ながら２５℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６２ｍｇ、２．１
８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を５時間攪拌し、そして１Ｎの
ＮａＯＨを１０ｍｌ加えて、クロロホルムで３回抽出した。有機物を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下に濃縮して、ジアステレオマー生成物の
混合物としてオイル４００ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）により２９２（Ｍ＋Ｈ）
を検出する。
【０１６２】 パートＢ：（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−１−［シス−４−（４−フルオ
ロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジンの調製 ｛（２Ｓ）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピ
ロリジニル｝メタノールおよび｛（２Ｓ）−１−［トランス−４−（４−フルオ
ロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メタノール（３９０ｍｇ、１．３
４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液に、攪拌しながらＮ2中２５℃で、ピリ
ジン（０．２２ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ、ＥＭサイエンス）を加えた後、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（２８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）
を加えた。１６時間後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄
処理した後、食塩水で１回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て真空下に濃縮して、オイルを得、これを１００％酢酸エチル中シリカゲルで精
製し、生成物８７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）により３１０（Ｍ＋Ｈ）を検出す
る。他の異性体を単離し、実施例１６に用いた。
【０１６３】 パートＣ：（２Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−［シス−４−（４−フルオ
ロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジンの調製 （２Ｓ）−２−（クロロメチル）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル
）シクロヘキシル］ピロリジンのＤＭＳＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ）２ｍｌ溶液に、攪
拌しながらＮ2中２５℃で、ナトリウムアジド（２８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、
Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱した。酢酸エチルを
加えた後、Ｈ2Ｏで５回洗浄処理した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下に濃縮して、生成物として琥珀色油４５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）により
３１７（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１６４】 パートＤ．｛（２Ｓ）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘ
キシル］ピロリジニル｝メタンアミンの調製 （２Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル
）シクロヘキシル］ピロリジン（４５ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）およびメタノール５ｍｌを、５０ｐｓｉ（約０．３４ＭＰａ）で１
６時間水素化した。反応物を窒素下ガラス繊維濾紙で濾過した。濾過物を剥ぎ取
り、生成物として琥珀色油５８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）により２９１（Ｍ＋
Ｈ）を検出する。
【０１６５】 パートＥ．Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［シス
−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素
の調製 ｛（２Ｓ）−１−［シス−４−（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピ
ロリジニル｝メタンアミン（５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液に、攪
拌しながらＮ2下２５℃で、アセチルフェニルイソシアネート（３２ｍｇ、２ｍ
ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。４時間後、ＴＨＦを除去し、そして１００
％酢酸エチル中シリカゲルで精製した後、４：１クロロホルム／メタノールで精
製した。生成物として白色泡状物質１１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）により４５
２（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１６６】 実施例１６ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［トランス−４−（
４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素の調製 実施例１５に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）により４５２（Ｍ
＋Ｈ）を検出する。
【０１６７】 実施例１７ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［シス−４−（４
−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素の調製 （Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを出発物とした以外は実施例１５に記載の
方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）により４５２（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１６８】 実施例１８ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［トランス−４−
（４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素の調製 （Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを出発物とした以外は実施例１５に記載の
方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）により４５２（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１６９】 実施例１９ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−｛（３Ｒ）−１−［シス−４−（４−
フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素の調製 （３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
を出発物とした以外は実施例１４ステップｂ〜ｄに記載の方法に従って調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）により４３８（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１７０】 実施例２０ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−｛（３Ｒ）−１−［トランス−４−（
４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素の調製 （３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
を出発物とした以外は実施例１４ステップｂ〜ｄに記載の方法に従って調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）により４３８（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１７１】 実施例２１ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−｛（３Ｓ）−１−［シス−４−（４−
フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素の調製 （３Ｓ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
を出発物とした以外は実施例１４ステップｂ〜ｄに記載の方法に従って調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）により４３８（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１７２】 実施例２２ Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−｛（３Ｓ）−１−［トランス−４−（
４−フルオロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素の調製 （３Ｓ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
を出発物とした以外は実施例１４ステップｂ〜ｄに記載の方法に従って調製した
。ＭＳ（ＥＳＩ）により４３８（Ｍ＋Ｈ）を検出する。
【０１７３】 以下の表は本発明の代表的な実施例を含む。表中の各々のエントリーは、表の
最初のそれぞれの式と組み合わせることを目的としている。例えば、表１のエン
トリー１はａ〜ｒと組み合わせることを目的としている。
【０１７４】
【化３９】
【０１７５】
【表１】
【０１７６】
【表２】
【０１７７】
【表３】
【０１７８】
【表４】
【０１７９】
【表５】
【０１８０】
【表６】
【０１８１】
【表７】
【０１８２】
【表８】
【０１８３】
【表９】
【０１８４】
【表１０】
【０１８５】
【表１１】
【０１８６】
【表１２】
【０１８７】
【表１３】
【０１８８】
【表１４】
【０１８９】
【表１５】
【０１９０】
【表１６】
【０１９１】
【表１７】
【０１９２】
【表１８】
【０１９３】
【表１９】
【０１９４】
【表２０】
【０１９５】
【表２１】
【０１９６】
【表２２】
【０１９７】 （有用性） 本発明による化合物の、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての有用
性は、Ｐｏｎａｔｈ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３、２４３７
〜２４４８（１９９６）、およびＵｇｕｃｃｉｏｎｉ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、１１３７〜１１４３（１９９７）によって開示
されている、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３リガンド結合のアッセイなど、当技
術分野で知られている方法によって実証することができる。対象となる受容体を
発現する細胞系には、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１など、天然にケモカイン受容
体を発現するもの、たとえばインターロイキン−５の存在下酪酸で処理されたＨ
Ｌ−６０またはＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞など、化学薬剤またはタンパク薬剤の
添加によってケモカイン受容体の発現を誘発されたもの、あるいはＣＨＯ、また
はＨＥＫ−２９３など、組換えケモカイン受容体を発現するように工学的に生産
された細胞が含まれる。最終的に、Ｈａｎｓｅｌ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１４５、１０５〜１１０（１９９１）に記載された方
法を用いて単離された血液または組織細胞、たとえばヒト末梢血液好酸球を、そ
のようなアッセイに用いることができる。特に、本発明の化合物は、前述のアッ
セイにおいて、ＣＣＲ−３受容体への結合に活性を有する。本明細書では、「活
性」とは、前述のアッセイで測定したとき、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示
す化合物を意味するものとする。そのような結果は、ケモカイン受容体活性のモ
ジュレーターとしての、化合物の固有活性を示すものである。一般的な結合プロ
トコルを以下に記載する。
【０１９８】ＣＣＲ−３受容体結合プロトコル ミリポアフィルタプレート（＃ＭＡＢＶＮ１２５０）を、室温で１０分間、ｐ
Ｈ７．２のリン酸緩衝食塩水中のプロタミン５μｇ／ｍｌで処理する。プレート
をリン酸緩衝食塩水で３回洗浄し、リン酸緩衝食塩水を用いて室温で３０分間イ
ンキュベートする。結合のために、既知の濃度で存在する試験濃度の化合物を含
む、または含まない結合緩衝液５０μｌ（ＲＰＭＩ１６４０培地中０．５％ウシ
血清アルブミン、ＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、および塩化マグネシウム５ｍＭ）
を、１２５−Ｉ標識ヒトエオタキシン５０μｌ（最終濃度は放射リガンド１５０
ｐＭとなる）、および全細胞５×１０5を含有する結合緩衝液中の細胞懸濁液５
０μｌと合わせる。そのような結合アッセイに用いる細胞には、Ｄａｕｇｈｅｒ
ｔｙ、ｅｔ ａｌ．（１９９６）に記載されているようなＣＣＲ３を発現する遺
伝子でトランスフェクトした細胞系、Ｈａｎｓｅｌ、ｅｔ ａｌ．（１９９１）
に記載されているような単離ヒト好酸球、Ｔｉｆｆａｎｙ、ｅｔ ａｌ．（１９
９８）に記載されている酪酸で分化後のＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞系を含むこと
ができる。化合物、細胞、および放射リガンドの混合物を、室温で３０分間イン
キュベートする。真空を適用した真空マニホルド上にプレートを置き、０．５Ｍ
のＮａＣｌを添加した結合緩衝液でプレートを３回洗浄する。プレートからプラ
スチックスカートを除き、プレートを空気乾燥させ、ウェルをパンチアウトし、
ＣＰＭをカウントする。結合の阻害率を、任意の競合化合物またはケモカインリ
ガンドの非存在下で得られた全カウント、および試験化合物の代わりに１００ｎ
Ｍのエオタキシンを添加して求めたバックグラウンド結合を用いて算出する。
【０１９９】 本発明による化合物の、ケモカイン受容体を発現する好酸球または細胞系の遊
走阻害剤としての有用性は、Ｂａｃｏｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．、９５、９６６〜９７４（１９８８）に開示された走化性アッセ
イなど、当技術分野で知られている方法によって実証することができる。特に、
本発明の化合物は、前述のアッセイにおいて、好酸球の遊走の阻害に活性を有す
る。本明細書では、「活性」とは、前述のアッセイで測定したとき、１０μＭ以
下の濃度のＩＣ５０を示す化合物を意味するものとする。そのような結果は、ケ
モカイン受容体活性のモジュレーターとしての、化合物の固有活性を示すもので
ある。ヒト好酸球走化性アッセイのプロトコルを以下に記載する。
【０２００】ヒト好酸球走化性アッセイ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅのポリビニルピロリドンを含まないポリカーボネートＰ
ＦＤ５ ５ミクロンフィルタを適所に備えたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ ＭＢＡ９６
、９６ウェル走化性試験チャンバを、アッセイの前に３７℃のインキュベータで
加温する。Ｈａｎｓｅｌ等（１９９１）に記載されている方法などで単離した、
新しく単離したばかりのヒト好酸球を、１×１０6細胞／ｍｌで、０．１％ウシ
血清アルブミンを含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁し、アッセイの前に３７℃のイン
キュベータで加温する。０．１％ウシ血清アルブミンを含むＲＰＭＩ１６４０中
の２０ｎＭヒトエオタキシン溶液を、アッセイの前に３７℃インキュベータで加
温する。この好酸球懸濁液、および２０ｎＭエオタキシン溶液をそれぞれ、所望
の最終濃度の２倍濃度である試験化合物の希釈液を含む、または含まない０．１
％ウシ血清アルブミンを含有するあらかじめ温めたＲＰＭＩ１６４０と１：１で
混合する。これらの混合物を、アッセイの前に３７℃のインキュベータで加温す
る。フィルタをあらかじめ温めたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ走化性試験チャンバから
分離し、エオタキシン／化合物混合物を、Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ走化性試験チ
ャンバの底部に置いたＰｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ ＭＰＣ９６ウェルプレー
トに入れる。およその容積は３７０マイクロリットルであり、分配後に正メニス
カスであるものとする。フィルタを９６ウェルプレートの上に戻し、ゴムガスケ
ットを上部チャンバの底部に取り付け、チャンバを組み立てる。容積２００μｌ
の細胞懸濁液／化合物混合物を上部チャンバの適切なウェルに加える。上部チャ
ンバをプレートシーラで覆い、組み立てた装置を４５分間、３７℃のインキュベ
ータに入れる。インキュベーション後、プレートシーラーを除き、残存している
細胞懸濁液をすべて吸引して除く。９０度の角度で側部にフィルタを保持しなが
らチャンバを分解し、噴射瓶から供給されたリン酸緩衝食塩水の穏やかな水流を
用いて、遊走していない細胞を洗い流し、次にフィルタを先ゴムスキージで拭う
。フィルタを完全に乾燥させ、Ｗｒｉｇｈｔギムザ染色液に３０〜４５秒間、完
全に浸漬する。フィルタを蒸留水で７分間洗浄し、水で手短に１回洗浄して、乾
燥させる。遊走した細胞を顕微鏡検査によって数える。
【０２０１】 哺乳動物ケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において、免疫細胞機能を
妨げる、または促進する標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または促
進する化合物は、治療の目的で免疫細胞機能を調節するのに、特に有用である。
したがって、本発明は、ぜん息、およびアレルギー性疾患、病原性微生物（当然
のことながら、ウイルスを含む）による感染、ならびに慢性関節リウマチ、およ
びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患を含む、多様な炎症性、感染性、
および免疫調節性障害および疾患を予防および／または治療するのに有用な化合
物を対象とする。
【０２０２】 たとえば、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえば、ヒトケモカイン受容体）の
１つまたは複数の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症性または感染性疾患を
阻害（すなわち、低減または予防）するために投与することができる。その結果
として、白血球遊出、付着、走化、エキソサイトーシス（たとえば、酵素、ヒス
タミンの）、または炎症伝達物質放出など、１つまたは複数の炎症過程が阻害さ
れる。たとえば、炎症部位への好酸球浸潤（たとえば、ぜん息、またはアレルギ
ー性鼻炎において）を、本発明の方法により阻害することができる。特に以下の
例の化合物は、前述のアッセイにおいて、適切なケモカインを用いＣＣＲ−３受
容体を発現する細胞の遊走をブロックする活性を有する。本明細書では、「活性
」とは、前述のアッセイで測定したとき、１０μＭ以下の濃度のＩＣ５０を示す
化合物を意味するものとする。そのような結果はまた、ケモカイン受容体活性の
モジュレーターとしての、化合物の固有活性を示すものである。
【０２０３】 同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（たとえば、ヒトケモカイン）の１つまた
は複数の機能を促進する本発明の化合物は、白血球遊出、付着、走化、エキソサ
イトーシス（たとえば、酵素、ヒスタミンの）、または炎症伝達物質放出など、
免疫または炎症性応答を刺激（誘発、または増大）して、炎症過程の有益な刺激
となるように投与される。たとえば、好酸球が、寄生生物感染と闘うために補充
されることもある。さらに、ケモカイン受容体のインターナリゼーションの誘発
によって細胞での受容体発現の減少をもたらすのに十分な化合物の送達、または
細胞遊走の誤誘導をもたらすようなスキームでの化合物の送達を企図するならば
、哺乳動物ケモカイン受容体の１つまたは複数の機能を促進する本発明の化合物
に関して、前述の炎症性、アレルギー性、自己免疫疾患の治療を企図することも
できる。
【０２０４】 本発明の方法に従って、ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を治
療することもできる。たとえば、これに限定されるものではないが、ウシ、ヒツ
ジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、または他のウシ亜科、ヒツ
ジ、ウマ科、イヌ類、ネコ科、げっ歯類、またはネズミ科の種を含む哺乳動物を
治療することができる。しかしながら、本方法は鳥類など、他の種において実施
することもできる。上述の方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調
節が所望される哺乳動物の雄または雌である。本明細書では、「調節（modulati
on）」とは、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、および／また
は部分アゴニズムを包含するものとする。
【０２０５】 ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療することのできるヒト、または他の種の
疾患および症状には、これに限定されるものではないが、呼吸性アレルギー性疾
患、たとえばぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性
蜂巣炎（たとえば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（たとえば、レフラー症候
群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（たとえば、シャルマン症候群）、遅
延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（たとえば、特発性肺線維症、あるいは慢
性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェ
ーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎関連ＩＬＤ）など、全身アナフィ
ラキシー、または過敏性反応、薬物アレルギー（たとえば、ペニシリン、セファ
ロスポリンに対する）、汚染トリプトファンの摂取による好酸球増多−筋痛症候
群、昆虫刺創アレルギー、自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチ、乾癬性関
節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病
など、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、同種移植拒絶、また
は対宿主性移植片病を含む移植片拒絶（たとえば、移植において）、炎症性腸疾
患、たとえばクローン病、および潰瘍性大腸炎など、脊椎関節症、強皮症、乾癬
（Ｔ細胞仲介乾癬を含む）、炎症性皮膚症、たとえば皮膚炎、湿疹、アトピー性
皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹など、脈管炎（たとえば、壊死性、
皮膚、および過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚または器官
の白血球浸潤を伴う癌を含む炎症性またはアレルギー疾患および症状が含まれる
。所望でない炎症性反応が阻害される他の疾患または症状を治療することができ
、これに限定されるものではないが、再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、あ
る種の血液悪性疾患、サイトカイン誘発性毒性（たとえば、敗血症性ショック、
内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎が含まれる。ケモカイン受容体機能
の阻害剤で治療することのできる、ヒトまたは他の種の感染性疾患または症状に
は、これに限定されるものではないが、ＨＩＶが含まれる。
【０２０６】 ケモカイン受容体機能の促進剤で治療することのできる、ヒトまたは他の種の
疾患または症状には、これに限定されるものではないが、ＡＩＤＳまたは他のウ
イルス性感染などの免疫不全症候群を有する個体、免疫抑制を引き起こす放射線
治療、化学療法、自己免疫疾患の治療、または薬物療法（たとえば、コルチコス
テロイド療法）を受けている個体における免疫抑制、受容体機能の先天的欠損ま
たは他の原因による免疫抑制、およびこれに限定されるものではないが、蠕虫感
染、たとえば線虫（回虫）など、（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、
旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫綱に属する吸虫類（吸虫類）（住血吸虫症、肝
吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内
臓虫、内臓幼虫移行症（たとえば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（たとえば
、Ａｎｉｓａｋｉ種、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫
、イヌ鉤虫）を含む寄生虫病などの感染性疾患が含まれる。したがって本発明の
化合物は、多様な炎症性、感染性、および免疫調節性障害および疾患の予防およ
び治療に有用である。さらに、ケモカイン受容体内在化の誘発によって細胞での
受容体発現の減少をもたらすのに十分な化合物の送達、または細胞遊走の誤誘導
をもたらすようなスキームでの化合物の送達を企図するならば、ケモカイン受容
体機能の促進剤に関して、前述の炎症性、アレルギー性、自己免疫疾患の治療を
企図することもできる。
【０２０７】 他の態様において、本発明は、Ｇタンパク結合受容体の推定特異的アゴニスト
またはアンタゴニストを評価するために用いることができる。本発明は、ケモカ
イン受容体の活性を調節する化合物の調製およびスクリーニングアッセイの実行
においてそれらの化合物を使用することを対象とする。さらに、本発明の化合物
は、他の化合物の、たとえば競合的阻害によるケモカイン受容体との結合部位を
確立または決定するのに、あるいは既知の活性を未知の活性を有する化合物と比
較するためのアッセイの参照として有用である。新しいアッセイまたはプロトコ
ルを開発するとき、本発明の化合物は、それらの有効性を試験するために用いる
ことができる。詳細には、たとえば前述の疾患に関わる薬剤研究に用いるために
、そのような化合物を市販のキットの中に備えることができる。本発明の化合物
はまた、ケモカイン受容体の推定特異的モジュレーターを評価するために有用で
ある。さらに、結合していない化合物の例として、または相互作用の特定部位を
明確にするのに役立つ可能性のある受容体で活性な化合物の構造的変形形態とし
て役立つことによって、ケモカイン受容体であると考えられていないＧタンパク
結合受容体の特異性を検査するために本発明の化合物を用いることができる。
【０２０８】 慢性関節リウマチ、およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患のみな
らず、ぜん息、およびアレルギー性疾患を含む炎症性、感染性、および免疫調節
性障害および疾患、ならびに上述の疾患を予防または治療するための組み合わせ
治療は、本発明の化合物と、そのような有用性の知られている他の化合物の組み
合わせによって例示される。たとえば、炎症の治療または予防において、本発明
の化合物は、抗炎症剤、または鎮痛剤、たとえばアヘン剤アゴニストなど、リポ
キシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害
剤、たとえばインターロイキン−１阻害剤など、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡ
アンタゴニスト、阻害剤または一酸化窒素、または一酸化窒素合成の阻害剤、非
ステロイド系抗炎症剤、ホスホジエスタラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制
抗炎症剤と組み合わせて、たとえばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン
、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナ
プロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニ
ル、スリンダク、インターフェロンアルファなどの化合物と組み合わせて用いる
ことができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤、増強剤、たとえばカフ
ェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マ
グネシウムなど、うっ血除去剤、たとえばフェニレフリン、フェニルプロパノー
ルアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリ
ン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェ
ドリンなど、および鎮咳剤、たとえばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、
カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンなど、利尿剤、および鎮静ま
たは非鎮静抗ヒスタミンと共に投与することができる。さらに、本発明の化合物
は、本発明の化合物が有用である疾患または症状の治療／予防／抑制、または改
善に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬
剤は、したがって本発明の化合物と同時期に、または逐次的に、通常用いられる
経路および量で投与することができる。本発明の化合物が１種または複数の薬剤
と同時期に用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有
する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化
合物に加えて、１種または複数の他の有効成分をさらに含有するものが含まれる
。本発明の化合物と組み合わせて、別個に投与できる、または同一の医薬組成物
中のいずれかで投与できる他の有効成分の例には、これに限定されるものではな
いが、（ａ）インテグリンアンタゴニスト、たとえばセレクチン、ＩＣＡＭ、お
よびＶＬＡ−４などのためのもの、（ｂ）ステロイド、たとえばベクロメタゾン
、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およ
びヒドロコルチゾンなど、（ｃ）免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロ
リムス、ラパマイシン、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤など、（ｄ）抗ヒ
スタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、たとえばブロモフェニラミン
、クロルフェニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチ
ン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジ
ン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタ
ジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジ
ン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デカルボエトキシロラタジ
ンなど、（ｅ）非ステロイド系ぜん息治療薬、たとえばｂ２アゴニスト（テルブ
タリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール
、ビトルテロール、およびプルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリ
ウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザ
フィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト
、ＳＫＢ−１０２、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡ
Ｙ−１００５）など、（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえば
プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸
、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フル
ルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプ
ロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン
、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体
（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェ
ナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク
、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トル
メチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム
酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、
ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル、およびフルフェニサル）、オキシ
カム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカン）、サ
リチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（ア
パゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾ
ン、フェニルブタゾン）など、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
阻害剤、（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（Ｉ）ケ
モカイン受容体の他のアンタゴニスト、（ｊ）コレステロール低下剤、たとえば
ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、および他のスタチン）、金
属イオン封鎖剤（コレスチラミン、およびコレスチポール）、ニコチン酸、フェ
ノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレ
ート、およびベンザフィブレート）、およびプロブコールなど、（ｋ）抗糖尿病
剤、たとえばインスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−
グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾン、
およびピオグリタゾン）など、（ｌ）インターフェロン製剤（インターフェロン
アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ３、
インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェ
ロンガンマ−１ｂ）、（ｍ）抗ウイルス化合物、たとえばエファビレンツ、ネビ
ラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およ
びザルシタビンなど、（ｏ）他の化合物、たとえば５−アミノサリチル酸、その
プロドラッグ、代謝拮抗剤、たとえばアザチオプリン、および６−メルカプトプ
リンなど、および細胞毒性癌化学療法剤が含まれる。第２の有効成分に対する本
発明の化合物の重量比は多様であってよく、各成分の有効量によって決まること
になる。一般的に、それぞれの有効量が用いられる。したがって、たとえば、本
発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに
対する重量比は、一般的に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２
００：１から約１：２００の範囲となる。本発明化合物と他の有効成分との組み
合わせも、通例上述の範囲内となるが、それぞれの場合において、各有効成分の
有効量を用いるべきである。
【０２０９】 化合物は、治療的に有効な量で哺乳動物に投与される。「治療的に有効な量」
とは、単独で、または追加の治療的薬剤と組み合わせて哺乳動物に投与されると
き、血栓塞栓性疾患の状態、あるいはその疾患の進行を予防または改善するのに
有効な式Ｉの化合物の量を意味する。
【０２１０】 （用量および処方） 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性または持効性製剤を
含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、
および乳剤などの経口投与形態で投与することができる。本発明の化合物はまた
、製薬分野の技術者によく知られている投与形態を用いて、静脈内（ボーラス、
または注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与することもできる。本発
明の化合物は単独で投与することができるが、一般的に、選択された投与経路、
および標準的な製剤慣行に基づいて製薬担体と共に投与される。
【０２１１】 本発明の化合物に関する投薬計画は当然ながら、既知の要因、たとえばその特
定の薬剤の薬力学的特性、投与方式および経路、レシピエントの種、年齢、性別
、健康、医療状況、および体重、症状の性質および程度、併用治療の種類、治療
の頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望の効果に応じて異な
る。医師、または獣医師は、血栓塞栓障害の進行を予防、阻止、または抑止する
のに必要な薬剤の有効量を決定、および処方することができる。
【０２１２】 一般的なガイダンスとして、各有効成分の１日の経口投与量は、指示した効果
のために用いられるとき、体重１ｋｇ当たり約０．００１から１０００ｍｇ、好
ましくは体重１ｋｇ、１日当たり約０．０１から１００ｍｇ、もっとも好ましく
は約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。静脈内では、もっとも好まし
い投与量は、定速度注入の間、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。本
発明の化合物は１日量を単回で投与することができ、あるいは１日の全投与量を
、１日２回、３回、または４回の分割量で投与することができる。
【０２１３】 本発明の化合物は、適切な鼻内ベヒクルの局所的使用によって鼻内形態で、ま
たは経皮用皮膚パッチを用いる経皮経路によって投与することができる。経皮デ
リバリーシステムの形態で投与されるとき、投薬量の投与は投薬計画の間中、当
然ながら断続的ではなく連続的となる。
【０２１４】 化合物は典型的に、意図された投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、通常の製剤慣行に矛盾し
ない、適切な薬剤希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では集合的に製薬担体
と呼ぶ）と混合して投与される。
【０２１５】 たとえば、錠剤またはカプセル剤形態での経口投与の場合、有効薬剤成分は、
経口、非毒性の薬剤として許容される不活性担体、たとえばラクトース、デンプ
ン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、
リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み
合わせることができ、液体形態での経口投与の場合、経口薬剤成分は、経口、非
毒性の薬剤として許容される任意の不活性担体、たとえばエタノール、グリセロ
ール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望または必要であるとき
、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に混和することができ
る。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコース、ま
たはベータラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、たとえ
ばアカシア、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチル
セルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与
形態に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム
、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウムなどが含まれる。崩壊剤には、これに限定されることなく、デンプン、メ
チルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２１６】 本発明の化合物はまた、リポソームデリバリーシステムの形態、たとえば小さ
な単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞などで投与するこ
ともできる。リポソームは、多様なリン脂質、たとえばコレステロール、ステア
リルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０２１７】 本発明の化合物はまた、標的性製薬担体として可溶性ポリマーと結合させるこ
ともできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマ
ー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエ
チルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、
薬剤放出の制御を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、たとえばポリ乳酸
、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋
または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることもできる。
【０２１８】 投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり、約１ミリグラムから約
１００ミリグラムの有効成分を含有することができる。これらの医薬組成物にお
いて、有効成分は、組成物の全重量に対して通常、約０．５〜９５質量％の量で
存在することになる。
【０２１９】 ゼラチンカプセル錠は、有効成分、および粉末担体、たとえばラクトース、デ
ンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含
有することができる。圧縮錠剤を製造するために、類似の希釈剤を用いることが
できる。錠剤およびカプセル剤は共に、ある時間にわたって連続的に薬物を放出
するために、持続放出性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な
味を遮蔽し、錠剤を大気から保護するために、糖被覆またはフィルム被覆するこ
とができ、あるいは胃腸管で選択的崩壊するように腸溶性被覆することができる
。
【０２２０】 経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるために、着色剤、および風味
剤を含有することができる。
【０２２１】 一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および
関連した糖溶液、ならびにプロピレングリコール、またはポリエチレングリコー
ルなどのグリコールが、非経口溶液に適した担体である。非経口投与用の溶液は
、好ましくは、有効成分の水溶性塩、適切な安定剤、および必要であれば、緩衝
物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビ
ン酸などの抗酸化剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定剤である
。クエン酸、およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに
、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およ
びクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【０２２２】 適切な製薬担体は、当分野の標準的な参照テキスト、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０２２３】 本発明の化合物を投与するための代表的な有用な薬剤投与形態を、以下のよう
に例示することができる。
【０２２４】カプセル剤 標準の２ピースハードゼラチンカプセルに、それぞれ粉末有効成分１００ミリ
グラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステ
アリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって、多数の単位カプセ
ル剤を調製することができる。
【０２２５】ソフトゼラチンカプセル剤 ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油中の有効成分混合物を調
製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを
含有するソフトゼラチンカプセルを形成することができる。このカプセルは、洗
浄、乾燥されるべきである。
【０２２６】錠剤 投与単位が有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグ
ラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリ
グラム、デンプン１１ミリグラム、、およびラクトース９８．８ミリグラムであ
るように、通常の手順によって錠剤を調製することができる。口当たりを改善す
る、あるいは吸収を遅らせるために、適切なコーティングを適用することができ
る。
【０２２７】注射剤 注射によって投与するのに適した非経口組成物は、１０容量パーセントのプロ
ピレングリコールおよび水中に、１．５質量％の有効成分を攪拌することによっ
て調製することができる。この溶液は塩化ナトリウムで等張性とし、滅菌される
べきである。
【０２２８】懸濁剤 ５ｍｌにつき、細かく粉砕された有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国薬局方ソルビト
ール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｌを含有するように、水性懸濁
液を経口投与用に調製することができる。
【０２２９】 本発明の化合物を他の抗凝血剤と組み合わせる場合、たとえば、１日投与量は
患者の体重１ｋｇ当たり、式Ｉの化合物約０．１から１００ミリグラム、第２の
抗凝血剤約１から７．５ミリグラムであることができる。錠剤投与形態の場合、
本発明の化合物は、一般に、投与単位当たり約５から１０ミリグラムの量で、第
２の抗凝血剤は、投与単位当たり約１から５ミリグラムの量で存在することがで
きる。
【０２３０】 ２種以上の前述した第２の治療薬剤を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般
的に、典型的な１日投与量および典型的な投与形態における各成分の量は、組み
合わせて投与したときの治療薬剤の相加効果または相乗効果を考慮して、単独で
投与したときの薬剤の通常投与量に比べて低減することができる。
【０２３１】 特に、単一投与単位として提供されるとき、組み合わせた有効成分間に化学的
相互作用が存在する可能性がある。このため、式Ｉの化合物と第２の治療薬剤と
を単一投与単位中に組み合わせるとき、有効成分は単一投与単位中で組み合わさ
れているが、有効成分間の物理的接触が最小となる（すなわち、低減される）よ
うに処方される。たとえば、１つの有効成分を腸溶性被覆することができる。有
効成分の１つを腸溶性被覆することによって、組み合わされた有効成分間の接触
を最小にできるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されず、腸管で放出
されるように、１つの成分の胃腸管における放出を制御することができる。有効
成分の１つは、胃腸管全体にわたる持続放出をもたらし、さらに組み合わされた
有効成分間の物理的接触を最小にするのに役立つ材料で被覆することもできる。
さらに、その持続放出成分は、この成分の放出が腸管のみで起こるように、追加
的に腸溶性被覆することができる。他の手法は、有効成分をさらに分離するため
に、一方の成分が持続および／または腸溶放出ポリマーで被覆され、他方の成分
も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、
または当技術分野で知られる他の適切な材料で被覆された組み合わせ製品の処方
を含む。このポリマー被覆は、他方の成分との相互作用に対する追加的なバリア
を形成するのに役立つ。
【０２３２】 ひとたび本発明の開示が与えられれば、単一投与形態で投与されるか、別個の
形態で同時に同一の方法で投与されるかにかかわらず、本発明の組み合わせ製品
の成分間における接触を最小にするこれらの方法、ならびに他の方法は、当業者
に容易に明らかとなろう。
【０２３３】 明らかに、上述の教示にかんがみて、本発明の多くの変更および変形が可能で
ある。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明は具体的に記載した以外
の方法でも実施できることが理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 275/34 Ｃ０７Ｃ 275/34 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 311/47 311/47 317/42 317/42 323/36 323/36 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 307/22 307/22 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C037 DA09 4C069 AA12 BA01 BC29 BC32 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 HA14 HA30 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 TA01 TA02 TA04 TB02 TC09

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： 【化１】 またはその立体異性体、または薬剤として許容されるその塩であって、 式中、 Ａは、 【化２】 から選択され、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
    ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、 【化３】 から選択され、 Ｗは各出現時に、ＣまたはＮから独立に選択され、ただし少なくとも２つのＷ
    がＣであり、 Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ19から選択され、 Ｘ1およびＸ2は、ＣおよびＮから独立に選択され、 Ｚ1は、ＣおよびＮから選択され、 Ｚ2は、ＮＲ1a、Ｏ、ＳおよびＣから選択され、 Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル
    、および０〜５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基から独立に
    選択され、 Ｒ1aは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、および０〜
    ５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基から独立に選択され、 Ｒaは各出現時に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    （ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲc、（ＣＨ2
    ）rＳＨ、（ＣＨ2）rＳＲc、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲb Ｒb、（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、（ＣＨ2）rＯＣ
    （Ｏ）Ｒc、（ＣＨ2）rＣＨ（＝ＮＲb）ＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝ＮＲb
    ）ＮＲbＲb、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲc、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲbＲb、（ＣＨ2 ）rＮＲbＳ（Ｏ）2Ｒcおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒbは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェニ
    ルから選択され、 Ｒcは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェニルか
    ら選択され、 あるいは、Ｒ2とＲ3が結合して、０〜３個のＲaで置換された５、６または７
    員環を形成し、 Ｒ3は、０〜５個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜10炭素環残基
    、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
    のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
    ロアルキルおよびフェニルから選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（Ｃ
    Ｈ2）rＣ3〜6シクロアルキル、および０〜５個のＲaで置換された（ＣＨ2）r−
    Ｃ3〜10炭素環残基であり、 あるいは、Ｒ4がＲ8またはＲ11と結合して、０〜３個のＲ4dで置換されたピロ
    リジンまたはピペリジン環系を形成し、 Ｒ4′は存在せず、またはそれが結合した窒素とＮ−オキシドを形成し、また
    はＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シ
    クロアルキル、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ4b、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＲ4aＲ4a′、（
    ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ4a、および０〜３個のＲ4cで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3
    〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ4aおよびＲ4a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
    ロアルキルおよびフェニルから選択され、 Ｒ4bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シ
    クロアルキル、Ｃ2〜8アルキニルおよびフェニルから選択され、 Ｒ4cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、
    （ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、
    （ＣＨ2）rＮＲ4aＲ4a′および（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ4dは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨＲ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7a、（
    ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ7aから選択され、 Ｒ5は、０〜５個のＲ16で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−Ｃ3〜10炭素環残基
    、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
    のＲ16で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ5′およびＲ5″は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シク
    ロアルキルおよびフェニルから選択され、 Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
    Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＳＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7d、（ＣＨＲ′）qＳＲ7d 、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＣ
    （Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ
    ）Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（Ｃ
    ＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）pＲ7b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ
    ）2ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＳ（Ｏ）2Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（
    Ｏ）ＮＲ7a′Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＲ7a、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r
    −Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテ
    ロ原子を含み０〜２個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系
    から選択され、 Ｒ7aおよびＲ7a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ 3〜8 アルキニル、０〜５個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基
    、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個
    のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ7bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    ０〜２個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、Ｏお
    よびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ7eで置換された
    （ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ7cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    （ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4アル
    キル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（
    Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＮＲ7fＣ（Ｏ）Ｒ7a、（
    ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨ2）rＣ
    （＝ＮＲ7f）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ7b、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝Ｎ
    Ｒ7f）ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7fＲ7f、（ＣＨ2）rＮＲ7fＳ（Ｏ
    ）2Ｒ7b、および０〜３個のＲ7eで置換された（ＣＨ2）rフェニルから選択され
    、 Ｒ7dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ7eで置換されたＣ2〜6アル
    キル、および０〜３個のＲ7cで置換されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ7eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯ
    Ｃ1〜5アルキル、（ＣＨ2）qＯＨ、ＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳ
    Ｃ1〜5アルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され
    、 Ｒ7fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選択
    され、 Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、および０〜３個のＲ8a
    で置換された（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ8aは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3、
    （ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（Ｃ
    Ｈ2）rＮＲ7fＲ7fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ7とＲ8が結合して、Ｃ3〜7シクロアルキルまたは＝ＮＲ8bを形成
    し、 Ｒ8bは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮおよび（Ｃ
    Ｈ2）r−フェニルから選択され、 Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、（ＣＨ2）qＯＲ11d、（ＣＨ2）qＳＲ11d、（ＣＨ2
    ）qＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ11b、（Ｃ
    Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）q ＮＲ11aＣ（Ｏ）ＮＲ11a′Ｒ11a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ11a、（ＣＨ2）qＯＣ
    （Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）pＲ11b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2ＮＲ11aＲ11a′ 、（ＣＨ2）qＮＲ11aＳ（Ｏ）2Ｒ11b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜５個のＲ11cで
    置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択
    された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11cで置換された（ＣＨ2）r−
    ５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ11aおよびＲ11a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
    Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
    基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
    個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ11bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、０〜２個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
    ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11eで置換
    された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ11cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
    ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
    アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ11b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＮＲ11fＣ（Ｏ）
    Ｒ11a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ11b、（
    ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ11f）ＮＲ11fＲ11f、（ＣＨ2）rＮＨＣ（＝ＮＲ11f）ＮＲ11 f Ｒ11f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ11b、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ11fＲ11f、（Ｃ
    Ｈ2）rＮＲ11fＳ（Ｏ）2Ｒ11b、および０〜３個のＲ11eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ11dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ11eで置換されたＣ2〜6ア
    ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ11cで置換
    されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ11eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
    ＣＨ2）rＮＲ11fＲ11fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ11fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
    択され、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）r
    ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＳＨ、（ＣＨＲ′） r Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＳ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｈ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15 a Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）r
    ＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d 、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＣ（＝ＮＲ15f
    ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＨＣ（＝ＮＲ15f）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨ
    Ｒ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ15a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキル、
    ０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ 2〜8 アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、ならび
    にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15e
    で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニ
    ル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、およびＲ15eで置換された（ＣＨ2）rフ
    ェニルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
    Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
    基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２
    個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
    ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換
    された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15dは各出現時に、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、メチル、ＣＦ3、
    ０〜３個のＲ15eで置換されたＣ2〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（
    ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４
    個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素
    環系から選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ
    Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5
    アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ15fＲ15fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ15fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェ
    ニルから選択され、 Ｒ16は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、
    （ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨＲ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ 16d 、（ＣＨＲ′）rＳＨ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＳ（ＣＨＲ
    ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′） r Ｒ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ
    ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＣ（＝ＮＲ16f）ＮＲ16a Ｒ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＨＣ（＝ＮＲ16f）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＳ
    （Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨ
    Ｒ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個
    のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アル
    キニル、０〜３個のＲ16ｅで置換された（ＣＨＲ′）rフェニルから選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
    Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
    基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２
    個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ16bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
    ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ16eで置換
    された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ16dは各出現時に、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、メチル、ＣＦ3、
    ０〜３個のＲ16eで置換されたＣ2〜6アルキル、０〜３個のＲ16eで置換された（
    ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４
    個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素
    環系から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ
    Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5
    アルキル、（ＣＨ2）rＮＲ16fＲ16fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルおよびフェ
    ニルから選択され、 Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＳＨ、（ＣＨ2）qＯＲ17d、（ＣＨ2）qＳＲ17d、（ＣＨ2
    ）qＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ17b、（Ｃ
    Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2）qＮＲ17aＣ（Ｏ）Ｒ17b、（ＣＨ2）q ＮＲ17aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ17a、（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｒ17b
    、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）pＲ17b、（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2ＮＲ17aＲ17a′、（ＣＨ2） q ＮＲ17aＳ（Ｏ）2Ｒ17b、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ17cで置換された
    （ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ17cで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員
    複素環系から選択され、 Ｒ17aおよびＲ17a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
    Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
    基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
    個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ17bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、０〜２個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
    ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ17eで置換
    された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ17cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
    ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
    アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ17b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＮＲ17fＣ（Ｏ）
    Ｒ17a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ17b、（
    ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ17f）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ17b、（ＣＨ2） r ＮＨＣ（＝ＮＲ17f）ＮＲ17fＲ17f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ17fＲ17f、（Ｃ
    Ｈ2）rＮＲ17fＳ（Ｏ）2Ｒ17b、および０〜３個のＲ17eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ17dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ17eで置換されたＣ2〜6ア
    ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ17cで置換
    されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ17eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
    ＣＨ2）rＮＲ17fＲ17fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ17fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
    択され、 Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
    Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＳＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ18d、（ＣＨＲ′）qＳＲ1 8d 、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨＲ′） r Ｃ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ18 a Ｃ（Ｏ）Ｒ18a、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ18a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）pＲ18b、（ＣＨ
    Ｒ′）qＳ（Ｏ）2ＮＲ18aＲ18a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ18aＳ（Ｏ）2Ｒ18b、Ｃ1
    〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ18cで置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素環
    残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜
    ２個のＲ18cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ18aおよびＲ18a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、
    Ｃ3〜8アルキニル、０〜５個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残
    基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３
    個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ18bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、０〜２個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、
    ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ18eで置換
    された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系から選択され、 Ｒ18cは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ＣＦ2）rＣＦ3、
    ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨ2）rＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＯＨ、（ＣＨ2）rＯＣ1〜4
    アルキル、（ＣＨ2）rＳＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ2）r Ｃ（Ｏ）Ｒ18b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＮＲ18fＣ（Ｏ）
    Ｒ18a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＣ1〜4アルキル、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ18b、（
    ＣＨ2）rＣ（＝ＮＲ18f）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＲ18b、（ＣＨ2） r ＮＨＣ（＝ＮＲ18f）ＮＲ18fＲ18f、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ18fＲ18f、（Ｃ
    Ｈ2）rＮＲ18fＳ（Ｏ）2Ｒ18b、および０〜３個のＲ18eで置換された（ＣＨ2）r フェニルから選択され、 Ｒ18dは各出現時に、メチル、ＣＦ3、０〜３個のＲ18eで置換されたＣ2〜6ア
    ルキル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、および０〜３個のＲ18cで置換
    されたＣ3〜10炭素環残基から選択され、 Ｒ18eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル
    、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＦ2）rＣＦ3 、（ＣＨ2）rＯＣ1〜5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、（ＣＨ2）rＳＣ1〜5アルキル、（
    ＣＨ2）rＮＲ18fＲ18fおよび（ＣＨ2）rフェニルから選択され、 Ｒ18fは各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ3〜6シクロアルキルから選
    択され、 Ｒ19は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ19b、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19aＲ19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19a、−ＳＯ2Ｒ19a、０〜３個
    のＲ16で置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素環残基、ならびにＮ、Ｏおよび
    Ｓから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ16で置換された（Ｃ
    ＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ19aは、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、Ｃ3〜6シ
    クロアルキル、０〜５個のＲ1516で置換された（ＣＲ5′5Ｒ5″）t−Ｃ3〜10310 炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み
    ０〜３個のＲ1616で置換された（ＣＲ5′5Ｒ5″5）r−５〜１０員複素環系から
    選択され、 Ｒ19bは、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜8アルケニル、Ｃ3〜8アルキニル、Ｃ3〜 6 シクロアルキル、０〜５個のＲ1516で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）t−Ｃ3〜103 10 炭素環残基、およびＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    み０〜３個のＲ1616で置換された（ＣＲ5′Ｒ5″）r−５〜１０員複素環系から
    選択され、 ｍは各出現時に、１、２、３、４および５から選択され、 ｎは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｏは各出現時に、１および２から選択され、 ｐは各出現時に、１および２から選択され、 ｒは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｑは各出現時に、１、２、３、４および５から選択され、 ｓは各出現時に、０、１および２から選択され、 ｔは各出現時に、０、１、２、３、４および５から選択され、 ｕは各出現時に、０、１および２から独立に選択され、 ｖは各出現時に、０および１から選択され、 ｗは各出現時に、０、１、２および３から選択される ことを特徴とする化合物またはその立体異性体、または薬剤として許容されるそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ4′は存在せず、またはそれが結合した窒素とＮ−オキシドを形成し、 Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ
    Ｒ′）qＯＨ、（ＣＨＲ′）qＯＲ7d、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′
    ）qＣ（Ｏ）Ｒ7d、（ＣＨＲ′）qＣ（Ｏ）ＮＲ7aＲ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7a
    Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＨＲ′）qＳ（Ｏ）2ＮＲ7 a Ｒ7a′、（ＣＨＲ′）qＮＲ7aＳ（Ｏ）2Ｒ7b、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
    Ｒ7a、（ＣＨＲ′）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7a、（ＣＨＲ′）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ7a、
    Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−Ｃ3〜10炭素
    環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０
    〜２個のＲ7cで置換された（ＣＨＲ′）r−５〜１０員複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ7とＲ8が結合して、Ｃ3〜7シクロアルキルまたは＝ＮＲ8bを形成
    し、 Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ 2 ）qＯＨ、（ＣＨ2）qＯＲ11d、（ＣＨ2）qＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ
    ）Ｒ11b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ11aＲ11a′、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）Ｒ11 b 、（ＣＨ2）qＮＲ11aＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、
    （ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ11a、（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ11a、Ｃ1〜6ハロ
    アルキル、０〜５個のＲ11cで置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環残基、なら
    びにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜３個のＲ11 c で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択される ことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 Ａは、 【化４】 から選択され、 ｔは、０、１および２から選択される ことを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ17はＨから選択され、 Ｒ18はＨから選択されることを特徴とする化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、 Ａは、 【化５】 から選択されることを特徴とする化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
    ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、および 【化６】 から選択されることを特徴とする化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ 2 Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3およびＣ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3から選択
    されることを特徴とする化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
    ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
    Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
    から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
    びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択されることを特徴とする化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、 Ｒ3は、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜6炭素環残基、
    ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
    Ｒ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈから選択され、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15fＲ15f、（ＣＨＲ′）rＣ（
    Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ1 5a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキ
    ル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換され
    たＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、な
    らびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ 15e で置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
    置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
    〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
    ）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
    テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
    ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択されることを特徴とする化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項５に記載の化合物であって、 Ｇは、 【化７】 および 【化８】 から選択されることを特徴とする化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、 Ｒ1はＨから選択され、 Ｘ1およびＸ2の両方がＣとなることはなく、 Ｚ2は、ＮＲ1′、ＯおよびＳから選択されることを特徴とする化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
    ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
    Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
    から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
    びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択されることを特徴とする化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の化合物であって、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15fＲ15f、（ＣＨＲ′）rＣ（
    Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15aＲ1 5a′ 、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアルキ
    ル、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（Ｃ
    ＨＲ′）rフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ
    原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から
    選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
    置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
    〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
    ）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
    テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
    ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択されることを特徴とする化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項２に記載の化合物であって、 Ａは、 【化９】 から選択され、 ｖは、０および１から選択されることを特徴とする化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ
    ＨＣＮ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3 、および 【化１０】 から選択されることを特徴とする化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の化合物であって、 Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＮＲ1a）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＣＮ）ＮＲ 2 Ｒ3、Ｃ（＝ＣＨＮＯ2）ＮＲ2Ｒ3およびＣ（＝Ｃ（ＣＮ）2）ＮＲ2Ｒ3から選択
    されることを特徴とする化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
    ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
    Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
    から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
    びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択されることを特徴とする化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、 Ｒ3は、０〜２個のＲ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−Ｃ3〜6炭素環残基、
    ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
    Ｒ15で置換された（ＣＲ3′Ｒ3″）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ3′およびＲ3″は各出現時に、Ｈから選択され、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ
    （Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、
    （ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15a
    Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアル
    キル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換さ
    れたＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、
    ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
    Ｒ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
    置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
    〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
    ）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
    テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
    ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択されることを特徴とする化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１４に記載の化合物であって、 Ｇは、 【化１１】 および 【化１２】 から選択されることを特徴とする化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、 Ｒ1はＨであり、 Ｘ1およびＸ2の両方がＣとなることはなく、 Ｚ2は、ＮＲ1′、ＯおよびＳから選択されることを特徴とする化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の化合物であって、 Ｒ16は各出現時に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ2〜8アルケ
    ニル、Ｃ2〜8アルキニル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
    Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ16d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ16b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ16b、（ＣＨＲ′）rＳ（
    Ｏ）2ＮＲ16aＲ16a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ16fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ16b、Ｃ 1〜6 ハロアルキル、および０〜３個のＲ16eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル
    から選択され、 Ｒ16aおよびＲ16a′は各出現時に、Ｈ、メチル、エチル、および０〜２個のＲ 16e で置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基から選択され、 Ｒ16eは各出現時に、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3およ
    びＯＣＨ3から選択され、 Ｒ16fは各出現時に、Ｈから選択され、 ｒは、０、１および２から選択されることを特徴とする化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の化合物であって、 Ｒ15は各出現時に、Ｃ1〜8アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキル、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、（ＣＨＲ′）rＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＯＨ、（ＣＨ
    Ｒ′）rＯ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、（
    ＣＨＲ′）rＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）（ＣＨＲ
    ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＣ（Ｏ）ＮＲ15aＲ15a′、（ＣＨＲ′）rＣ
    （Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ′）rＲ15d、（ＣＨＲ′）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨＲ′）rＲ15b、
    （ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）p（ＣＨＲ′）rＲ15b、（ＣＨＲ′）rＳ（Ｏ）2ＮＲ15a
    Ｒ15a′、（ＣＨＲ′）rＮＲ15fＳ（Ｏ）2（ＣＨＲ′）rＲ15b、Ｃ1〜6ハロアル
    キル、０〜３個のＲ′で置換されたＣ2〜8アルケニル、０〜３個のＲ′で置換さ
    れたＣ2〜8アルキニル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨＲ′）rフェニル、
    ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個の
    Ｒ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜１０員複素環系から選択され、 Ｒ′は各出現時に、ＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、 Ｒ15aおよびＲ15a′は各出現時に、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、０〜５個のＲ15eで
    置換された（ＣＨ2）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れた１〜２個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５
    〜６員複素環系から選択され、 Ｒ15bは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、０〜３個のＲ15eで置換された（ＣＨ2
    ）r−Ｃ3〜6炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された１〜２個のヘ
    テロ原子を含み０〜２個のＲ15eで置換された（ＣＨ2）r−５〜６員複素環系か
    ら選択され、 Ｒ15eは各出現時に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（ＣＦ2） r ＣＦ3およびＯＨから選択されることを特徴とする化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｃｉｓ−４−［
    （４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）
    −１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
    −［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
    Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素塩酸塩、 Ｎ−（３−シアノルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
    −［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
    Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［ｃｉｓ−４−［（
    ４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｒ）−
    １−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ
    ）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｃｉｓ−４−［（
    ４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）−
    １−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｔｒａｎｓ−４
    −［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１
    Ｓ）−１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｓ）−２−［［ｃｉｓ−４−［
    （４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロヘキシル］アミノ］−（１Ｓ）
    −１−シクロヘキシル］尿素トリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｒ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−［（２Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−３−
    ［（４−フルオロフェニル）メチル］−（１Ｓ）−１−シクロヘキシル］アミノ
    ］−（１Ｒ）−１−シクロヘキシル］尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４
    −フルオロベンジル）シクロヘキシル］アミノ｝テトラヒドロ−３−フラニル）
    尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝メチル）尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｒ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｒ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、 Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素、および Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ′−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−フル
    オロベンジル）シクロヘキシル］ピロリジニル｝尿素 から選択されることを特徴とする化合物。
  24. 【請求項２４】 薬剤として許容される担体と、治療上有効な量の請求項１
    に記載の化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 ケモカイン受容体活性のモジュレーション法であって、そ
    れを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与す
    ることを含むことを特徴とする方法。
  26. 【請求項２６】 炎症性疾患を治療し、または予防する方法であって、それ
    を必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する
    ことを含むことを特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】 ぜん息を治療し、または予防する方法であって、それを必
    要としている患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与すること
    を含むことを特徴とする方法。
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