JP2009500334A - Cxc−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換オキサジアゾール化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびにCXCケモカイン媒介性疾患を処置する際のその化合物および処方物の使用に関連している。
ケモカインは、炎症および腫瘍増殖の部位にマクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を誘引するために多種の細胞によって放出される走化性サイトカインである。CXC−ケモカインおよびCC−ケモカインという2つの主なケモカインのクラスがある。このクラスは、最初の2つのシステインが1つのアミノ酸によって隔てられているか(CXC−ケモカイン)もしくは隣接しているか(CC−ケモカイン)に依存する。CXC−ケモカインとしては、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインとしては、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも1つのケモカインレセプターによって結合されることが公知であり、CXC−ケモカインは一般的に、CXCRクラスのレセプターのメンバーによって結合され、そしてCC−ケモカインは、CCRクラスのレセプターのメンバーによって結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターによって結合されている。
Baggioliniら、FEBS Lett. 307、97(1992) Millerら、Crit. Rev. Immunol. 12、17(1992) Oppenheimら、Annu. Fev. Immunol. 9、617(1991) Seitzら、J. Clin. Invest. 87、463 (1991) Millerら、Am. Rev. Respir. Dis. 146、427(1992) Donnelyら、Lancet 341、643(1993) Strieterら、1995 JBC 270 p.27348−57 Inoueら、2000 Clin Cancer Res 6 p.2104−2119 Yonedaら、1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447−454 Arenbergら、1996 J Clin Invest 97 p.2792−2802 Arenbergら、1998 J Clin Invest 102 p.465−72 Haghnegahdarら、J. Leukoc Biology 2000 67 p.53−62
本発明は、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の式1.0の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
任意の部分中で、1つより多くの何らかの可変物が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。また、置換基および/もしくは可変物の組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる場合に限り、許容可能である。
「連続的に」(もしくは「逐次的に」)は、1つの後に他のものが続くことを意味し;
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、疾患もしくは状態を阻害もしくは処置するに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量(例えば、癌を処置もしくは阻害するに有効な量)を記載することを意味する。例えば、癌の処置において、(a)癌によって引き起こされる1つ以上の症状の軽減、緩和もしくは消滅、(b)腫瘍サイズの縮小、(c)腫瘍の除去および/もしくは(d)腫瘍の長期にわたる疾患安定化(増殖停止)を生じる化合物もしくは組成物の量。
Xは、NもしくはN+O−であり、そしてYは、NもしくはN+O−であり、但し、少なくともXもしくはYがNであり(例えば、XがNであってかつYがNであるか、もしくはXがNであってかつYがN+O−であるか、もしくはXがN+O−であってかつYがNであり、そして通常は、XがNであってかつYがNである);
Aは、
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25(例えば、A25.1)、A26(例えば、A26.1)、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36およびA37(上記で定義したとおり)からなる群より選択された基であり、ここで、このA基は、1〜6個の独立して選択されたR9基で置換されるか;または
Aは、A11およびA12(上記で定義したとおり)からなる群より選択された基であり、ここでこのA基は、1〜3個の独立して選択されたR9基で置換され;
Bは、
nは、0〜6であり;
pは、1〜5であり;
X1は、O、NHもしくはSであり;
Zは、1〜3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換の複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;ここで、この置換複素環式酸性官能基上には、1〜6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同じかもしくは異なっており、そして、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換へテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、この置換アリール基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;そしてここで、この置換ヘテロアリール基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R7およびR8は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;そしてここで、この置換R7基およびR8基上には、1個以上(例えば、1〜6個)の置換基が存在し、ここで、各置換基は、a)ハロゲン、b)−CF3、c)−COR13、d)−OR13、e)−NR13R14、f)−NO2、g)−CN、h)−SO2OR13、i)−Si(アルキル)3(ここで、各アルキルは、独立して選択される)、j)−Si(アリール)3(ここで、各アルキルは、独立して選択される)、k)−(R13)2R14Si(ここで、各R13は、独立して選択される)、l)−CO2R13、m)−C(O)NR13R14、n)−SO2NR13R14、o)−SO2R13、p)−OC(O)R13、q)−OC(O)NR13R14、r)−NR13C(O)R14、およびs)−NR13CO2R14からなる群より独立して選択され;(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の1つの非限定的な例である);
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
各R9は、a)−R13、b)ハロゲン、c)−CF3、d)−COR13、e)−OR13、f)−NR13R14、g)−NO2、h)−CN、i)−SO2R13、j)−SO2NR13R14、k)−NR13COR14、l)−CONR13R14、m)−NR13CO2R14、n)−CO2R13、
各R10およびR11は、R13、水素、アルキル(例えば、C1〜C6(例えば、メチル))、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、置換R12基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R13およびR14は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換もしくは置換複素環式、非置換もしくは置換フルオロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する)からなる群より独立して選択され;ここで、この置換R13およびR14基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル(fluroalkyl)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16からなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になって、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の複素環式環)を形成し、この環は、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基が存在し(すなわち、R13基およびR14基が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上に1〜3個の置換基が存在する)、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つ(好ましくは、1つ)の二重結合を環内に有する複素環式環、例えば、
各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;
各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2もしくは−SO2R15からなる群より選択され、但し、R15はHではなく;
各R31は、非置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールおよび非置換もしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、この置換R31基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−CF3からなる群より独立して選択され;
各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;そして
tは、0、1もしくは2である。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13もしくは および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲンおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
各R10およびR11は、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノからなる群より独立して選択され;
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、
非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基)が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され、ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3もしくは−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、
非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18から選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上)には、1〜3個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13からなる群より選択され;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3もしくは−CF3からなる群より選択され;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;そして
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され;
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして
各R13およびR14は、メチルおよびエチルからなる群より独立して選択される。
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14および−CONR13R14からなる群より選択され;
R4は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;
R6は、H、−CH3および−CF3からなる群より選択され;
R11は、Hであり;そして
R13およびR14は、メチルである。
このA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20という基は、非置換であるか、もしくは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換され、このA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20という基における各R7およびR8は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチルおよびイソプロピル)、フルオロアルキル(例えば、−CF3および−CF2CH3)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル)およびシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)からなる群より独立して選択され、そしてこのA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20という基におけるR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択され、そして
このA41、A42およびA45基におけるこのR7およびR8という置換基は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチルおよびイソプロピル)、フルオロアルキル(例えば、−CF3および−CF2CH3)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル)およびシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)からなる群よりそれぞれ独立して選択され;ここで、R8aは、式1.0について定義したとおりであり、そしてこのA41、A42およびA45基におけるR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択される。
このA1、A2、A4、A5、A8、A9、A11、A14、A15、A16およびA45は、式1.0について定義したとおりであり、
このA20.1基およびA20.2基は、
このA1、A2、A4、A5、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20.1およびA20.2という基は、非置換であるか、もしくは、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、R7は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、R8は、H、アルキル、−CF2CH3および−CF3からなる群より選択され、そして、R9は、H、F、Cl、Br、アルキルもしくは−CF3からなる群より選択され、そして
このA45基におけるこのR7置換基は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、このA45基におけるR8は、H、アルキル、−CF2CH3および−CF3からなる群より選択され、そして、このA45基におけるR8aは、式1.0について定義したとおりである。
このA15.1およびA16.1は、
このA20.1およびA20.2は、実施形態番号48において定義したとおりであり、
このA45は、式1.0について定義したとおりであり、
このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2という基は、非置換であるか、もしくは、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2基におけるR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群から選択され、そしてこのA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2という基におけるR8はHであり、
このA45基におけるこのR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群から選択され、このA45基におけるR8はHであり、そしてこのA45基におけるR8aは、式1.0について定義したとおりである。
このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2という基は、非置換であるか、もしくは、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2基におけるR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され、このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2という基におけるR8はHであり、そして
このA45基におけるこのR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され、このA45基におけるR8はHであり、そしてこのA45基におけるR8aは、式1.0について定義したとおりである。
式1.0について定義したとおり、置換基Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20、A41、A42およびA45からなる群より選択され、ここで、このA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16およびA20は、式1.0について定義したとおり、非置換であるかもしくは置換され、このA基における各R7およびR8は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、このR7およびR8の置換された基上の置換基は、a)シアノ、b)−CO2R13、c)−C(O)NR13R14、d)−SO2NR13R14、e)−NO2、f)−CF3、g)−OR13、h)−NR13R14、i)−OC(O)R13、j)−OC(O)NR13R14およびk)ハロゲンからなる群より選択され;そしてこのA基におけるR8aおよびR9は、式1.0について定義したとおりであり、そして
式1.0について定義したとおり、式1.0中の置換基Bは、B1.1、B3、B2、B4およびB5からなる群より選択される。
このA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16およびA20は、非置換であるか、もしくは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、このA1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20における各R7およびR8は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチルおよびイソプロピル)、フルオロアルキル(例えば、−CF3および−CF2CH3)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル)およびシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)からなる群より独立して選択され;そしてR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択され、そして
このA41、A42およびA45という基における各R7およびR8は、H、アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチルおよびイソプロピル)、フルオロアルキル(例えば、−CF3および−CF2CH3)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル)およびシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)からなる群より独立して選択され;そして、このA41、A42およびA45基におけるR8aは、式1.0について定義したとおりであり、そしてこのA41、A42およびA45基におけるR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択され、そして
式1.0について定義したとおり、置換基Bは、B1.1、B2、B3、B4およびB5からなる群より選択され、ここで、このB基においては:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され、
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲンおよび−CF3からなる群より選択され、
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され、
各R10およびR11は、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノからなる群より独立して選択され、そして、
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基)が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
置換基Aは、A8、A15.1、A16.1、A20.1、A20.2およびA45からなる群より選択され(これらの置換基に関しては、例えば、実施形態番号49を参照されたい)、
この置換基A8、A15.1、A16.1、A20.1、A20.2は、非置換であるか、もしくは、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、この置換基A8、A15.1、A16.1、A20.1、A20.2におけるR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され;そして、この置換基A8、A15.1、A16.1、A20.1、A20.2におけるR8はHであり、
この置換基A45におけるR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され、そしてこの置換基A45におけるR8はHであり、そしてこの置換基A45におけるR8aは、式1.0について定義したとおりであり、
置換基Bは、B1.1(例えば、実施形態番号4を参照されたい)およびB3(例えば、実施形態番号43を参照されたい)からなる群より選択され、ここで:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され、
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3もしくは−CF3からなる群より選択され、
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され、
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして、
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上)には、1〜3個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2の置換基は、非置換であるか、もしくは、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキルおよび−CF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2の置換基におけるR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され;そして、このA8、A15.1、A16.1、A20.1およびA20.2の置換基におけるR8はHであり、
このA45の置換基におけるこのR7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt−ブチルからなる群より選択され、そしてR8はHであり、そしてR8aは、式1.0について定義したとおりであり、
上記で定義したように、置換基Bは、B1.1およびB3からなる群より選択され、ここで、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13からなる群より選択され、
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3もしくは−CF3からなる群より選択され、
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
R6は、H、アルキルおよび−CF3からなる群より選択され、
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして、
各R13およびR14は、メチルおよびエチルからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13および−C(O)OR13からなる群より選択され、
R11は、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノからなる群より独立して選択され、
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または
R13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基)が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され、ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13もしくは および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−SO2NR13R14であり、
R11は、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノからなる群より選択され、
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または
R13およびR14は、基−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の環)を形成し、この環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基)が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
R3は、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13からなる群より選択され、
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして、
各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択される。
R2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され(好ましくは、−OH)、
R3は、−SO2NR13R14であり、
R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され(好ましくは、H)、そして、
各R13およびR14は、Hおよびエチルからなる群より独立して選択され、好ましくは、R13およびR14はエチルである。
代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド(合成アナログを含む)、ならびに化学合成物が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例は、以下に挙げられる。
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介性の病状および疾患の処置において有用である。この有用性は、IL−8およびGRO−αケモカインを阻害するこれらの能力において明らかにされ、その能力は、以下のインビトロアッセイによって実証され得る。
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中、10μgのhCXCR1−CHOを過剰発現する膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH 7.8、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl、0.1%BSA)(Sigma)中に調製し得る。0.4nMのリガンド([125I]−IL−8(NEN))のストックをCXCR1アッセイ緩衝液中に調製し得る。テスト化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製し得る。IL−8(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製し得る。上記の溶液を、96−ウェルのアッセイプレート(PerkinElmer)に以下のように加え得る:10μlのテスト化合物もしくはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液もしくはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。このアッセイプレートを、プレートシェーカーで5分間振とうし得、その後、8時間インキュベートした後に、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で決定し得る。NSB(250nM IL−8)への総結合の阻害%を、IC50値に関して決定し得る。
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中、4μgのhCXCR2−CHOを過剰発現する膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4、2mM CaCl2、1mM MgCl2)中に調製し得る。0.4nMのリガンド([125I]−IL−8(NEN))のストックをCXCR2アッセイ緩衝液中に調製し得る。テスト化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製し得る。GRO−α(R & D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製し得る。上記の溶液を、96−ウェルのアッセイプレート(PerkinElmerもしくはCorning)に以下のように加え得る:10μlのテスト化合物もしくはDMSO、40ulのCXCR2アッセイ緩衝液もしくはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。DMSO中のテスト化合物の40×ストック溶液が調製され得たら、5μlのテスト化合物もしくはDMSOの代わりに45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を使用し得ること以外は、上記のプロトコルが使用され得る。このアッセイプレートを、プレートシェーカーで5分間振とうし得、その後、2〜8時間インキュベートした後に、cpm/ウェルをMicrobeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で決定し得る。非特異的な結合(250nM GRO−αもしくは50μM アンタゴニスト)を減算した総結合の阻害%を決定し得、そしてIC50値を計算し得る。
hCXCR2およびGαι/qで安定してトランスフェクトされたHEK293細胞を、1ウェルにつき10,000個の細胞で、Poly−D−Lysine Black/Clearプレート(Becton Dickinson)中にプレーティングし得、そして、5%CO2、37℃で48時間インキュベートし得る。その後、培養物を、4mMのFluo−4,AM(Molecular Probes)とともに、Dye Loading Buffer(1%FBS、HBSS w. Ca & Mg、20mM HEPES(Cellgro)、2.5mM プロベネシド(Sigma))中で1時間インキュベートし得る。培養物を、洗浄緩衝液(HBSS w. Ca & Mg、20mM HEPES、プロベネシド(2.5mM))で3回洗浄し得、その後、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を加え得る。
走化性アッセイを、293−CXCR2細胞(ヒトCXCR2を過剰発現するHEK−293細胞)に対してFluorblok挿入物(Falcon)を使用して、設定し得る。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである:
1.挿入物を、コラーゲンIV(2ug/ml)で、37℃で2時間コーティングし得る。
2.このコラーゲンを、除去し得、そして挿入物を、一晩風乾し得る。
3.細胞を、10uM カルセイン AM(Molecular Probes)で2時間標識し得る。標識は、2%FBSを有する完全培地中で行なわれ得る。
4.化合物の希釈液を、最少培地(0.1%BSA)中に作製し得、そして24ウェルのプレートのウェル内に置かれ得る挿入物中に配置し得る。ウェル内には、最少培地内に0.25nMの濃度のIL−8が存在し得る。細胞を、洗浄し得、そして最少培地中に再懸濁し得、そして挿入物1つあたり50,000個の細胞の濃度で、挿入物内に配置し得る。
5.プレートを、2時間インキュベートし得、そして挿入物を取り出し得、そして新たな24ウェル内に配置し得る。励起(=485nM)および放出(=530nM)の際の蛍光が検出され得る。
CXCR2化合物に関する細胞毒性アッセイを、293−CXCR2細胞について実施され得る。化合物の濃度を、高濃度における毒性に関してテストし得、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に対して使用され得るかどうかを決定する。プロトコルは、以下のとおりである:
1.293−CXCR2細胞を、完全培地中に1ウェルあたり5000個の細胞の濃度で、一晩プレーティングし得る。
2.化合物の希釈液を、w/0.1%BSAを有する最少培地中に作製し得る。完全培地を、注ぎ出して除去し得、そして化合物の希釈液を加え得る。プレートを、4時間、24時間そして48時間インキュベートし得る。細胞を、10uM カルセイン AMで15分間標識して、細胞の生存率を決定し得る。検出方法は、上記と同じであり得る。
10,000個のSKMEL−5細胞/ウェルを、1.2%寒天と化合物の種々の希釈液を有する完全培地との混合物中にプレーティングし得る。寒天の最終濃度は、0.6%であり得る。21日後、生存細胞のコロニーを、MTTの溶液(PBS中1mg/ml)で染色し得る。その後、プレートをスキャンニングして、コロニーの数およびサイズを決定し得る。化合物の濃度に対して総面積を比較することによってIC50を決定し得る。
雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories;150〜200gm)を、食べ物および水が自由に供給される、通常の囲いおよび光の条件下で維持し得る。動物を足底テストユニット(Ugo Basile、Italy)内に配置することによって、熱源に対するその足を引っ込めるベースラインの応答に関して各動物をテストし得る(ここで、光源がその足下で動かされ、そして引っ込める時間が測定される)。その後、動物は、本発明の化合物を経口服用し得、その後、イソフルラン(isofurane)知覚麻酔下の間、100ulの食塩水中の2〜3mgのλカラゲナン(FMC Colloids)を足底内に注入し得る。3時間後、動物は、熱源に対するそれらの足を引っ込める応答に関して再測定され得る。足底の組織もまた、好中球の浸潤の代わりとしてミエロペルオキシダーゼのレベルに関して分析され得る。
表1中のアミン、B−NH2およびA−NH2を使用して、実施例1において述べた手順と同様の手順にしたがった場合、表1中の以下の最終化合物が調製される。
B−NH2もしくはA−NH2のいずれかを、公知の中間体2a1もしくは2b1のうちの1つのエタノール溶液とともに加熱した場合、アミノ中間体7もしくは8が得られる。
(工程2)
7もしくは8をB−NH2もしくはA−NH2で処理した場合、ジアミノ化合物9もしくは10が得られる。
表2中のアミン、B−NH2およびA−NH2を使用し、そしてオキサジアゾール中間体2a1もしくは2b1のうちの1つを使用して、実施例53において述べた手順に類似した手順にしたがった場合、表2中の以下の最終化合物が調製される。使用されるオキサジアゾールは、当業者には公知なものである。
Claims (82)
- 式:
Xは、NもしくはN+O−であり、そしてYは、NもしくはN+O−であり、但し、少なくともXもしくはYがNであり;
Aは、
Aは、(上記で定義したとおりの)A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36およびA37からなる群より選択された基であり、ここで、該A基は、1〜6個の独立して選択されたR9基で置換されるか;または
Aは、(上記で定義したとおりの)A11およびA12からなる群より選択された基であり、ここで該A基は、1〜3個の独立して選択されたR9基で置換され;
Bは、
nは、0〜6であり;
pは、1〜5であり;
X1は、O、NHもしくはSであり;
Zは、1〜3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換の複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;ここで、該置換複素環式酸性官能基上には、1〜6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同じかもしくは異なっており、そして、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換へテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、該置換アリール基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;そしてここで、該置換ヘテロアリール基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R7およびR8は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;そしてここで、該置換R7基およびR8基上には、1個以上(例えば、1〜6個)の置換基が存在し、ここで、各置換基は、a)ハロゲン、b)−CF3、c)−COR13、d)−OR13、e)−NR13R14、f)−NO2、g)−CN、h)−SO2OR13、i)−Si(アルキル)3(ここで、各アルキルは、独立して選択される)、j)−Si(アリール)3(ここで、各アルキルは、独立して選択される)、k)−(R13)2R14Si(ここで、各R13は、独立して選択される)、l)−CO2R13、m)−C(O)NR13R14、n)−SO2NR13R14、o)−SO2R13、p)−OC(O)R13、q)−OC(O)NR13R14、r)−NR13C(O)R14、およびs)−NR13CO2R14からなる群より独立して選択され;
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
各R9は、a)−R13、b)ハロゲン、c)−CF3、d)−COR13、e)−OR13、f)−NR13R14、g)−NO2、h)−CN、i)−SO2R13、j)−SO2NR13R14、k)−NR13COR14、l)−CONR13R14、m)−NR13CO2R14、n)−CO2R13、
各R10およびR11は、R13、水素、アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、該置換R12基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各R13およびR14は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換もしくは置換複素環式、非置換もしくは置換フルオロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する)からなる群より独立して選択され;ここで、該置換R13およびR14基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16からなる群より独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になって、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環(好ましくは、3〜7員の複素環式環)を形成し、該環は、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、該置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され;
各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;
各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2もしくは−SO2R15からなる群より選択され、但し、R15はHではなく;
各R31は、非置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールおよび非置換もしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、該置換R31基上には、1〜6個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−CF3からなる群より独立して選択され;
各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;そして
tは、0、1もしくは2である、化合物およびその薬学的に受容可能な塩。 - XおよびYがNである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであってかつYがN+O−であるか、もしくはXがN+O−であってかつYがNである、請求項1に記載の化合物。
- B1.1において、B1.1におけるR2が−OHであり、B1.1におけるR13およびR14が、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項6に記載の化合物。
- B1.1におけるR2が−OHである、請求項6に記載の化合物。
- B1.1におけるR13およびR14が、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項6に記載の化合物。
- B1.2におけるR2が−OHである、請求項11に記載の化合物。
- B1.2におけるR13およびR14が、同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項11に記載の化合物。
- B1.2における前記R2置換基が−OHである、請求項13に記載の化合物。
- B1.2におけるR13およびR14がメチルである、請求項13に記載の化合物。
- B1.2における前記R2置換基が−OHである、請求項15に記載の化合物。
- Bが、基B2、B3、B4、B5およびB6からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- BがB3である、請求項1に記載の化合物。
- B3におけるR11がHである、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR2が−OHである、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR3が−C(O)NR13R14である、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR2が−OHであり、B3におけるR3が−C(O)NR13R14である、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR2が−OHであり、B3におけるR3が−C(O)NR13R14であり、そしてB3におけるR11がHである、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR13およびR14が、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項23に記載の化合物。
- B3におけるR3が−S(O)tNR13R14である、請求項18に記載の化合物。
- B3におけるR2が−OHである、請求項25に記載の化合物。
- B3における前記R13置換基およびR14置換基が、同じかもしくは異なっており、そしてHおよびアルキルからなる群より選択される、請求項26に記載の化合物。
- B3における各R13およびR14が、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項27に記載の化合物。
- R13およびR14がエチルである、請求項28に記載の化合物。
- BがB7である、請求項1に記載の化合物。
- BがB8である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20、A41、A42およびA45からなる群より選択され、ここで:
該A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20基は、非置換であるか、もしくはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換され、該A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20基における各R7およびR8は、H、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、そして該A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20基におけるR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択され、そして
該A41、A42およびA45基における該R7置換基およびR8置換基は、H、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;ここで、R8aは、式1.0において定義したとおりであり、そして該A41、A42およびA45基におけるR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3および−NO2からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aが、A8、A11、A15、A16およびA37からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式1.0について定義したとおりである、請求項1に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、フラン環が非置換であるか、もしくは置換されている、請求項1に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、フラン環が置換されている、請求項1に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、フラン環が少なくとも1個のアルキル基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項34に記載の化合物。
- R7がHであり、そして、R8がアルキルである、請求項37に記載の化合物。
- R7およびR8が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項36に記載の化合物。
- R7がHであり、そして、R8がアルキルである、請求項39に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、該A8のフラン環は非置換であるか、もしくは該A8のフラン環は、少なくとも1個のアルキル基で置換され、そしてここで、R7およびR8が、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、該A8のフラン環は非置換であるか、もしくは該A8のフラン環は、少なくとも1個のアルキル基で置換され、そしてここで、R7はHであり、R8はアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、該A8のフラン環は非置換であるか、もしくは該A8のフラン環は、少なくとも1個のアルキル基で置換され、そしてここで、R7はHであり、R8はアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、該A8のフラン環は非置換であるか、もしくは該A8のフラン環は、少なくとも1個のアルキル基で置換され、そしてここで、R7はHであり、R8はアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- AがA8であり、ここで、該A8のフラン環は非置換であるか、もしくは該A8のフラン環は、少なくとも1個のアルキル基で置換され、そしてここで、R7はHであり、R8はアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- BがB3である、請求項1に記載の化合物。
- B3におけるR2が−OHであり、B3におけるR3が、−SO2NR13R14および−CONR13R14からなる群より選択され、B3におけるR11がHであり、そして、B3における各R13およびR14が、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項47に記載の化合物。
- B3におけるR3が−SO2NR13R14である、請求項48に記載の化合物。
- 置換基Aが、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16、A20、A41、A42およびA45からなる群より選択され、ここで、該基A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A11、A14、A15、A16およびA20は、非置換であるか、もしくは置換されており、そして、該A基における各R7およびR8が、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、そしてここで、該R7およびR8の置換された基上の該置換基は、a)シアノ、b)−CO2R13、c)−C(O)NR13R14、d)−SO2NR13R14、e)−NO2、f)−CF3、g)−OR13、h)−NR13R14、i)−OC(O)R13、j)−OC(O)NR13R14およびk)ハロゲンからなる群より選択され、そして該A基におけるR8aおよびR9は、式1.0において定義したとおりであり、そして、
置換基BはB3であり、ここで:
B3におけるR2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、
B3におけるR3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13および−C(O)OR13からなる群より選択され、
B3におけるR11は、R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノからなる群より選択され、
B3における各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または、
B3におけるR13およびR14は、基−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中でそれらが結合している窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環を形成し、該環は、O、SもしくはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20からなる群より選択され、ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたR13基およびR14基上には、1〜3個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され、そしてここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aが、
(2)BはB3であり、ここで、B3におけるR2は、H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13からなる群より選択され、B3におけるR3は−SO2NR13R14であり、B3におけるR11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして、B3における各R13およびR14は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物がカルシウム塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である、請求項1に記載の化合物。
- 実施例2〜実施例52、実施例54〜実施例104および実施例54A〜実施例104Aの最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がカルシウム塩もしくはナトリウム塩である、請求項54に記載の化合物。
- 実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、16、17、18、19、21、22、23、26、28、29、30、31、32、34、35、36、37、39、41、42、44、47、48、52、56、59、70、74、81、84、91、92、94、99および100の最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、16、17、18、19、21、22、23、26、28、29、30、31、32、34、35、36、37、39、41、42、44、47、48および52の最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 実施例56、59、70、74、81、84、91、92、94、99および100の最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 実施例1、2、4、6、7、8、9、10、15、17、19、22、23、28、29、30、32、34、37、39、41、42、47および48の最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 実施例2、4、6、7、9、10、17、22、23、29、34、39、41、42および47の最終化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 純粋なもしくは単離された形態の、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つの請求項54に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
- ケモカイン媒介性疾患を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 前記疾患が、疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、COPD、癌、成人呼吸疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、心臓および腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポージ肉腫に関連するウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、痒み、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳損傷、CNS腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶起因性関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性の眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ウェットタイプが好ましい黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸の潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞症、気道過敏性、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、低酸素血症、高酸素起因性炎症、低酸素症、外科的な肺体積減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流(CAPD)に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気血流比不均等、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、移植再灌流障害ならびに初期の移植拒絶からなる群より選択される、請求項64に記載の使用。
- 癌が処置される、請求項65に記載の使用。
- 前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、少なくとも1つの抗癌剤と組み合わせて使用される、請求項65に記載の使用。
- 前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗新脈管形成剤およびステロイド、ならびに化学合成物からなる群より選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、微小管作用剤もしくは抗腫瘍剤もしくは抗新脈管形成剤もしくはVEGFレセプターキナーゼインヒビターもしくはVEGFレセプターに対する抗体もしくはインターフェロンおよび/または放射線と協同してもしくは逐次的に使用される、請求項65に記載の使用。
- 前記薬剤が癌を処置するために使用され、そしてここで、該薬剤が、ゲムシタビン、パクリタキセル、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される1つ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて使用される、請求項65に記載の使用。
- 前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、抗腫瘍剤、微小管作用剤もしくは抗新脈管形成剤と協同してもしくは逐次的に使用される、請求項65に記載の使用。
- 微小管作用剤が投与される、請求項71に記載の使用。
- 前記微小管作用剤がパクリタキセルである、請求項72に記載の使用。
- 癌が処置され、そして該癌が、黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項65に記載の使用。
- 新脈管形成を阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
- 新脈管形成を阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも1つの請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該薬剤が、少なくとも1つの抗新脈管形成性化合物と組み合わせて使用される、使用。
- 前記ケモカイン媒介性疾患が脈管形成性の眼疾患である、請求項65に記載の使用。
- 前記脈管形成性の眼疾患が、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ウェットタイプが好ましい黄斑変性および角膜新生血管形成からなる群より選択される、請求項77に記載の使用。
- 処置される疾患がCOPDである、請求項65に記載の使用。
- 処置される疾患が疼痛である、請求項65に記載の使用。
- 処置される疾患が関節リウマチである、請求項65に記載の使用。
- 処置される疾患が、急性炎症、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛である、請求項65に記載の使用。
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