MX2008000366A - Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina. - Google Patents

Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.

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Abstract

Se describen compuestos de formula (ver formula (1.0)) y sus sales farmaceuticamente aceptables; X es N o N+O-, y Y es N o N+O-, con la condicion de que por lo menos X o Y es N; los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina tales como COPD.

Description

OXAPIAZQLES DI-SUSTITUIPOS COMO LBGANDOS DEL RECEP CXC-QU8IV8IQCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de oxadiazol sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y el uso de los compuestos y formulaciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por CXC-quimiocina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas son citocinas quimiotáctícas que se liberan por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, linfocítos T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endotelial a sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocinas, las CXC-quimiocinas y las CC-quimíocinas. La clase depende en si las primeras dos cisternas se separan por un aminoácido sencillo (CXC-quimiocinas) o están adyacentes (CC-quimiocinas). Las CXC-químiocinas incluyen interleucina-8 (IL-8), proteína-1 de activación de neutrófilos (NAP-1 ), proteína-2 de activación de neutrófilos (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-7d, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. CC quimiocinas incluyen RANTES, MIP-1a, MIP-2ß, proteína-1 quimiotáctica monocítica (MCP-1 ), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Los miembros individuales de las familias de quimiocina se conocen por estar ligados por al menos un receptor de quimiocina, con CXC-quimiocinas generalmente unidas por miembros de la clase CXCR de receptores, y CC-quimiocinas por miembros de la clase CCR de receptores. Por ejemplo, IL-8 se une por medio de receptores CXCR-1 y CXCR-2. Ya que las CXC-quimiocinas promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo soriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). ELRCXC quimiocinas que incluyen IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-7d (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) también se han implicado en la inducción de angiogénesis tumoral (crecimiento nuevo del vaso sanguíneo). Se piensa que todas estas quimiocínas ejercen sus acciones al unirse al receptor CXCR2 acoplado a la proteína G trans-membrana 7 (también conocido como IL-8RB), mientras IL-8 también une CXCR1 (también conocido como IL-8RA). De este modo, su actividad angiogénica se debe a su unión a, y activación de CXCR2, y CXCR1 posible para IL-8, expresada en la superficie de células endoteliales vasculares (EC) en vasos circundantes. Se ha mostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen ELRCXC quimiocinas y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cáncer Res 6 p. 2104-2119) y pronóstico deficiente (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cáncer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocínas son potentes factores quimiotácticos y las ELRCXC quimiocinas han mostrado que inducen EC quimiotaxis. De este modo, estas quimiocinas probablemente inducen quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esto puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogéníca de las ELRCXC quimiocinas y por tanto bloquean el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral se ha demostrado para anticuerpos a IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), y GROa (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62). Muchas células tumorales han mostrado también que expresan CXCR2 y por tanto las células tumorales también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan ELRCXC quimiocinas. Así, junto con la disminución de angiogénesis, inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tumorosas. Por tanto, los receptores de CXC-quimiocina representan objetivos prometedores para el desarrollo de agentes anti-inflamatorios y anti-tumorosos novedosos. La necesidad queda todavía de compuestos que tengan la capacidad de modular la actividad en receptores de CXC-quimiocina. Por ejemplo, condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotaxis de neutrófilos y sub-conjuntos de linfocitos T en el sitio inflamatorio y crecimiento de los tumores) se pueden beneficiar por los compuestos que son inhibidores de la unión al receptor IL-d.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA DNVENCIQN Esta invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1.0 concurrentemente o consecutivamente con: (a) un agente que afecta el microtúbulo, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de receptor cinasa VEGF, o (e) anticuerpos contra el receptor VEGF, o (f) interferón, y/o (g) radiación. Esta invención también provee un método para la inhibición de angiogénesis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocular, retinopatía prematura, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de córnea) en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de: gingivitis, virus respiratorios, virus del herpes, virus de hepatitis, VIH, sarcoma de kaposi asociado con virus y aterosclerosis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención provee un método para el tratamiento del dolor, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento del dolor inflamatorio crónico, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho pacieníe de una cantidad efectiva de al menos un compuesío de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el traíamienlo de dolor neuropálico agudo, en un pacieníe en necesidad de dicho íratamienío, que comprende la adminisíración a dicho pacieníe de una caníidad efectiva de al menos un compueslo de fórmula 1.0. Esía invención también provee un método para el traíamiento del dolor neuropático crónico, en un paciente en necesidad de dicho íraíamíenlo, que comprende la adminislración a dicho pacienle de una canlidad efecliva de al menos un compuesío de fórmula 1.0. Esía invención lambién provee un mélodo para el tratamiento de COPD, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el tratamiento de inflamación aguda, en un paciente en necesidad de dicho íralamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para el traíamienlo de inflamación crónica, en un paciente en necesidad de dicho tralamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una caníidad efecíiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0.
Esta invención también provee un método para el tratamiento de artritis reumatoide, en un paciente en necesidad de dicho tralamienlo, que comprende la adminislración a dicho paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula 1.0. Esta invención también provee compuestos novedosos de fórmula 1.0. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, normalmente 1 ) de fórmula 1.0 y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier radical, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada ocurrencia diferente. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si cada una de las combinaciones resulta en compuestos estables. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones aplican en toda la presente especificación y reivindicaciones. Estas definiciones aplican sin considerar si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" también aplica a la porción "alquilo" de "alcoxi". "agente anti-cancerígeno", "agente quimioterapéutico", y "agente anti-neoplásico" tiene el mismo significado, y estos términos representan los fármacos (medicamentos) usados para tratar el cáncer. "Agente anti-neoplásico" representa un agente quimioterapéutico efectivo contra el cáncer. "Al menos uno" se refiere a uno o más de uno, por ejemplo, 1 , 2, 3, o 1 o 2, o 1. "Compuesto", con referencia a los agentes anli-neoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos. "Concurrentemente" representa (1 ) simulíáneamenle (por ejemplo, al mismo tiempo); o (2) en momentos diferentes durante el curso de un programa de tralamiento común. "Consecutivamente" (o "consiguientemenle") se refiere a uno después del otro; "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efecíiva" significa que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para la inhibición o tratamiento de la enfermedad o condición (por ejemplo, la cantidad efectiva para el traíamienío o inhibición del cáncer). Por ejemplo, en el tratamiento de cáncer, la cantidad del compuesío o composición que resulla en: (a) la reducción, alivio o desaparición de uno o más síntomas causados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor (c) la eliminación del lumor, y/o (d) estabilización de la enfermedad por un gran periodo de tiempo (supresión del crecimiento) del tumor. "Mamífero" incluye un ser humano, y preferiblemente se refiere a un ser humano. "Uno o más" se refiere a al menos uno, por ejemplo, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1. "Paciente" incluye tanlo a humanos como a otros mamíferos, preferiblemente el ser humano. "Consecutivamente" se refiere a (1 ) administración de un componente del método (por ejemplo, (a) compuesto de la invención, o (b) agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación) seguido por la administración del otro componente o componentes. Después de la administración de un componente, el siguienle componeníe se puede adminisírar susíancialmenle de manera inmediala después del primer componenle, o el siguiente componente se puede administrar después de un periodo de tiempo efectivo después del primer componeníe; el periodo de íiempo efeclivo es la canlidad de liempo dada para la realización de beneficio máximo de la administración del primer componente. "Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenílo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cícloalquilo-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, o cicloalquínilo-C(O)- en donde los diversos grupos son como se definen posteriormente (y como se define posteriormente, los radicales alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo se pueden sustituir). El enlace al radical de origen es a través de carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior; ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados ¡ncluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y donde dicho grupo comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Grupos alquenilo preferidos comprenden aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadameníe 2 a aproximadamenle 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustiíuído" se refiere a que el grupo alquenilo se susíiluye por uno o más sustiluyentes seleccionados independientemente, y cada sustítuyente se selecciona independientemente del grupo que consta de: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados ¡ncluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-en¡lo, n-peníenilo, ocíenilo y decenilo. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- (es decir, la unión al radical de origen es a través del oxígeno del éter) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se describe posteriormenle. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi y heptoxi. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO- (es decir, la unión al radical de origen es a través del carbonilo) en donde el grupo alquilo es no sustiíuido o sustituido como se definió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. "Alquilo" (incluyendo las porciones alquilo de otros radicales, tales como trifluoroalquilo y alquiloxi) significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que puede ser recto o ramificado en donde dicho grupo comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos comprenden aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Más preferido son los grupos alquilo que comprenden aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y dicha cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquilo suslituido" se refiere a que el grupo alquilo se sustituye por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados, y en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consta de: halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, -C(0)0-alquilo y -S(alquílo). Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentílo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, írifluoromeíilo y ciclopropilmelilo. "Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-arilo- (es decir, la unión al radical de origen es a Iravés del grupo arilo) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormeníe, y el grupo arilo es no sustituido o sustiíuido como se definió anteriormenle. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limiíaníes de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-íolilo, p-íolilo y xílilo. "Alquilheteroarilo" se refiere a un grupo alquil-heleroarilo- (es decir, la unión al radical de origen es a través del grupo heteroarilo) en donde el alquilo es no sustiíuido o susíiluido como se definió anleriormenle y el grupo heteroarilo es no sustiíuido o susliluido como se define posteriormente. "Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)- (es decir, la unión al radical de origen es a través de sulfinilo) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió previamente. Grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquílsulfonílo" significa un grupo alquil-S(02)- (es decir, la unión al radical de origen es a través del sulfonilo) en donde el grupo alquilo es no sustiíuido o sustituido como se definió previamente. Grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- (es decir, la unión al radical de origen es a través de azufre) en donde el grupo alquilo es no sustiluido o susíiíuido como se describió previameníe. Ejemplos no limílanles de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y hepíilíio.
"Alquinílo" significa un grupo hidrocarburo alifáíico (cadena) que comprende al menos un enlace triple carbono a carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y en donde el grupo comprende aproximadamenle 2 a aproximadamenle 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos comprenden aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinílo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinílo. El término "alquinilo sustiluido" se refiere a que el grupo alquinilo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente, y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consisíe de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Amino" se refiere a un grupo -NH2. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo (es decir, la unión al radical de origen es a Iravés del grupo alquenilo) en donde el grupo arilo es no susíituido o sustiíuido como se definió anteriormeníe, y el grupo alquenilo es no susliíuido o suslituido como se definió anteriormente. Aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)- (es decir la unión al radical de origen es a través del carbonilo) en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se definió previameníe. Un ejemplo no limilante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- (es decir, la unión al radical de origen es a través del oxígeno del éter) en donde el grupo aralquílo es no sustituido o sustituido como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo- (es decir, la unión al radical de origen es a través del grupo alquilo) en donde el arilo es no sustituido o sustituido como se define posteriormeníe y el alquilo es no susíituido o sustituido como se definió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetílo. "aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- (es decir, la unión al radical de origen es a través del azufre) en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se describió previameníe. Un ejemplo no limiíaníe de un grupo aralquíltio es benciltio. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- (es decir, la unión al radical de origen es a través del carbonílo) en donde el grupo arilo es no sustiíuido o susíiíuido como se define posleriormeníe. Ejemplos no limiíaníes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Arilo" (a veces abreviado como "ar") se refiere a un sisíema de anillo monocíclico o mulíicíclico aromático que comprende aproximadameníe 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustiíuir opcionalmente con uno o más "sustiluyeníes del sisíema de anillo" seleccionados independienlemenle (se define posíeriormeníe). Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo o naftilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- (es decir, la unión al radical de origen es a través del oxígeno del éter) en donde el grupo arilo es nos susíituido o sustiíuido como se definió anleriormenle. Ejemplos no limiíaníes de grupos ariloxi adecuados ¡ncluyen fenoxi y naftoxi. "Aríloxícarbonílo" quiere decir un grupo aril-O-C(O)- (es decir, la unión al radical de origen es a íravés del carbonilo) en donde el grupo arilo es no sustiíuido o sustiíuido como se definió antes. Ejemplos no limitaníes de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y nafíoxicarbonilo. "Arilsulfínilo" se refiere a un grupo aril-S(O)- (es decir, la unión al radical de origen es a través del sulfinilo) en donde el arilo es no susíiíuido o susíituido como se definió previamente. "Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(02)- (es decir, la unión al radical de origen es a través al sulfonilo) en donde el arilo es no susíiíuído o susíituido como se definió antes.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- (es decir, la unión al radical de origen es a través del azufre) en donde el grupo arilo es no sustiluido o sustituido como se definió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. "Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadameníe 3 a aproximadamenle 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquenílo se puede sustiluir opcionalmente con uno o más "sustituyenles del sisíema del anillo" independieníemente seleccionados (como se define posteriormeníe). Ejemplos no limiíantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenílo, y lo similar. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbomilenílo. "Cicloalquilo" se refiere a un sisíema de anillo mono o mulíicíclico no aromálico que comprende aproximadamenle 3 a aproximadameníe 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos coníienen aproximadamenle 5 a aproximadameníe 7 átomos del anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustiluyenles del sisíema de anillo" independienlemeníe seleccionados (se definen posleriormente). Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados ¡ncluyen ciclopropilo, ciclopenlilo, ciciohexilo, ciclohepíilo y lo similar. Ejemplos no limiíaníes de cicloalquilos mullicíclicos adecuados incluyen 1-decalin, norbornilo, adamanlilo y lo similar. "Halo" se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo, o yodo. Halos preferidos son fluoro, cloro o bromo. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" se refiere a un alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan por un grupo halo, como se definió anteriormente. "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclíco aromálico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 áíomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos comprenden aproximadameníe 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" se puede susíiluir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" independientemente seleccionados (se definen posteriormente). El prefijo aza, oxa, o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, esta presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitaníes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanílo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinílo, tíenopirímidilo, pirrolopiridilo, imídazopiridilo, ¡soquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquílo (es decir, el enlace al radical de origen es a través del grupo alquilo) en el cual el heteroarilo es sustituido o no sustituido como se define anteriormente, y el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se define anleriormente. Los heteroaralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo esto es un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heíeroaralquil-S- en donde el grupo heleroaralquilo es no sustituido o sustituido como se define anteriormente. "Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroaril-SO- en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se define anteriormeníe. "Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heíeroaril-S02- en donde el grupo heteroarilo es no sustiíuido o susíituido como se define anteriormenle. "Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S- en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se define anteriormente. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono (por ejemplo uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre), y que conlíene por lo menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No existen áíomos de oxígeno y/o azufre adyacenles presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenílo preferidos contienen de aproximadamenle 5 a aproximadamenle 6 átomos de anillo. El prefijo aza oxa o tia anteriores del nombre de raíz heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, esta presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyenles de sistema de anillo" independientemenle seleccionados (definidos posteriormente). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenílo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S, S-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-telrahidropíridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihídropiridilo, 1 ,2,3,6-íeírahidropirídina, 1 ,4,5,6-lelrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pírrolinilo, 2-¡midazolinilo, 2-pirazolinilo y lo similar. Ejemplos no limiíaníes de grupos oxahelerociclenilo adecuados ¡ncluyen 3,4-dihidro-2H- piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y lo similar. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenílo. Ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclíco saíurado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contiene de aproximadameníe 5 a aproximadamenle 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heíerociclilo significa que por lo menos un átomo de niírógeno, oxígeno o azufre respeclívamente esla preseníe como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustiluyentes del sistema de anillo" independientemente seleccionados (definidos posteriormenle). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclílo se pueden oxidar opcionalmente al N-óxído, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitanles de anillos heterociclilo monocíclícos adecuados ¡ncluyen, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolínílo, íiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, teírahídrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, leírahidroííopíranilo, y lo similar. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en donde el grupo alquilo es susíiíuido o no susíituído como se define anleriormenle.
Hidroxialquilos preferidos comprenden un alquilo inferior; ejemplos no limilanles de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Sustituyeníes de sislema de anillo son cada uno independienlemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heleroaralquenilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, hidroxíalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfínilo, alquiltio, ariltio, heteroarilíio, aralquiltio, heíeroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), Y?Y2N-, Y^N-alquíl-, Y^NCÍO)-Y?Y2NS02-, y -S02NY?Y2, en donde YT y Y2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente de sisíema de anillo" íambién significa un radical único que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles o dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) o un sistema de anillo, ejemplos de dichos radicales incluyen metilendioxi, etilendioxí, -C(CH3)2- y lo similar que forma radicales tales como, por ejemplo: "Sustiluyeníe de sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos de anillo, en donde 1-2 áíomos de anillo puede ser heíeroátomos, unidos a un arilo, heíeroarilo, heíerociclilo o anillo heíerociclenilo medianíe la sustitución simultáneameníe de dos átomos de hidrógeno en el anillo de dicho arilo, heteroarilo heterociclílo o anillo heterociclenilo. Ejemplos no limitantes incluyen: y lo similar Se debe notar que en el heteroáíomo que coníiene sísíemas de anillo heíerociclilo de esía invención, no exisíen grupos hidroxílo en áíomos de carbono adyacenles a N, O o S, así como no exisíen grupos N o S en el carbono adyacenle a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no exisíe -OH unido direcíamenle a carbonos marcados 2 y 5. También se debe notar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los radicales: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. El término "sustiluido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existenles no se excede, y que la sustiíución resulía en un compueslo eslable. Combinaciones de sustiíuyeníes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estrucíura eslable" significa un compuesío que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéuíico eficaz.
El lérmíno "susíiluido opcionalmeníe" significa susíiíución opcional con los grupos, radicales o porciones específicos. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se reflere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado del procedimiento sintélico o fueníe naíural o su combinación. De esía manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada o purificada" para un compuesto se refiere al eslado físico de dicho compuesío después se ser obtenido de un procedimiento o un procedimiento de purificación descrito aquí o bien conocido para una persona con experiencia en la técnica, es sufícientemeníe puro para ser caracíerizable medianíe lécnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas para una persona con experiencia en la técnica. También se debe notar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se asumen por tener el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para saíisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compueslo se denomina "prolegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el lugar protegido cuando el compuesto se somele a una reacción. Los grupos protegidos adecuados se reconocerán por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica así como por la referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R2, eíc.) ocurre más de una vez en cualquier consíiíuyeníe o en la fórmula 1.0 su definición o cada ocurrencia es dependienle de su definición en cualquier oíra ocurrencia. N-óxidos de pueden formar en un nilrógeno íerciario preseníe en un susíiíuyente R, o en =N en un susíiluyente de anillo heíeroarilo y se incluyen en los compuestos de fórmula I. El término "profarmaco" como se usa aquí, représenla compueslos que con fácilmente transformados in vivo a compuestos de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A. C.S. Symposíum Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Asociación Farmacéutica Americana y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aquí para referencia. Como se usa aquí, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificas. El término "composición farmacéutica" también tiene la intención de incluir ambas composiciones a granel y unidades de dosificación individual comprendidas de más de un (por ejemplo dos) agentes activos farmacéuíicameníe íales como, por ejemplo, un compueslo de la presente invención y un ageníe adicional seleccionado de las lisias de los ageníes adicionales descritos aquí, conjuntamente con cualquiera de los excipientes inactivos farmacéuticamenle. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede coníener cantidades fijas de "más de uno de los agentes farmacéuticamente activos" mencionados anteriormeníe. La composición a granel es material que aún no se ha formado en unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación iluslraííva es una unidad de dosificación oral lal como labletas, pildoras y lo similar. De manera similar, el método o tratamiento a un paciente descrito aquí medíante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también tiene la intención de incluir la administración de la composición a granel anteriormente mencionada y unidades de dosificación individual. "Solvato" significa una asociación física de una composición de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esía asociación física involucra grados de variación de enlaces iónicos y covaleníes, incluyendo enlaces de hidrógeno; en ciertos ejemplos el solvaío será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solveníe se incorporan en el crislal reíiculado del sólido crisíalino; "solvato" incluye ambos solvatos de fase de solución y aislables. Ejemplos no limitanles de solvaíos adecuados incluyen eíanolaíos, meíanolaíos, y lo similar; "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. También, como se usa aquí, con referencia a eslrucluras químicas de fórmulas, "Bn" représenla bencilo. "Et" representa etilo, "Me" representa metilo, y "Ph" representa fenilo. Las líneas trazadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles. A menos que se indique de otra manera, cuando más de un anillo esta presente, el enlace puede ser cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituible en cualquiera de los anillos. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la fórmula que muestra un enlace sin un grupo terminal representa un metilo enlazado a esta posición. Por ejemplo: Los compuestos novedosos de esta invención son compuesíos de fórmula 1.0: B— HN— A y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sal de sodio o calcio), en donde: X es N o N+0" y Y es N o N+0" con la condición de que por lo menos X o Y es N (por ejemplo, X es N y Y es N, o X es N y Y es N+0", o X es N+0" y Y es N, y usualmente X es N y Y es N). A se selecciona del grupo que consiste de: A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 , A22, A23, A24, A25 (por ejemplo, A25.1 ), A26 (por ejemplo A26.1 ), A27, A28, A29, A30, A31 , A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se define anteriormenle) en donde dicho grupo A se sustituye con 1 a 6 grupos R9 seleccionados independientemente; o A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de A11 y A12 (como se define anteriormente) en donde dicho grupo A se sustituye con 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemeníe; B se selecciona del grupo que consiste de: B15 B16 B17 B1 8 n es 0 a 6; p es 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es 1 a 3; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OH, - C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13 , - NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)NHOR13, -C(0)NR13OH, - S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido helerocíclico sustituido; en donde existen de 1 a 6 susíituyentes en dicho grupo funcional ácido helerocíclico suslituido, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de grupos R9; cada R3 y R4 se selecciona ¡ndependientemenle del grupo que consisíe de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, - N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, - SO(,)R13, -C(0)NR 3OR14, arilo susliluido o no sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustiíuyenle se selecciona independieníemenle del grupo que consisto de grupos R9; y en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustiíuyente se selecciona independienlemeníe del grupo que consisto de: grupos R9; cada R5 y R6 son lo mismo o diferenle y se seleccionan independieníemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, grupo arilo no susliíuido o susíituido, y heteroarilo no susíituido o sustituido; en donde existen de 1 a 6 sustiíuyentes en dicho grupo arilo sustiluido y cada sustiluyente se selecciona independientemente del grupo que consisíe de: grupos R9; y en donde exislen de 1 a 6 susíiíuyenles en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyeníe se selecciona independientemente del grupo que consiste de grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona independienlemeníe del grupo que consiste de: H, alquilo no sustiíuído o susliluido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cícloalquilo no sustiíuido o sustiíuido, cicloalquilalquilo no sustiluído o susliluido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en donde existen uno o más (por ejemplo 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustíluidos; en donde cada susíiluyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquil)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(aril)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemeníe, k) -(R13) R14Si, en donde cada R13 se selecciona independienlemenle, I) -C02R13, m) -C(0)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14 , y s) -NR13C02R14; (fluoroalquilo es un ejemplo no limiíaníe de un grupo alquilo que se susíiíuye con halógeno); R8a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona independientemeníe del grupo que consisíe de a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13C0R14, I) -C0NR13R14 , m) -NR13C02R14, n) -C02R13, p) alquilo sustiluido con uno o mas (por ejemplo uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH2)qOH, en donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), q) alquilo sustiluido con uno o más (por ejemplo uno) grupo -NR13R14 (por ejemplo, -(CH2)qNR13R14, en donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1 ), y r) -N(R13)S02R14 (por ejemplo, R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, de C1 a C6, íal como metilo), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR 3R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, -C(0)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no susíiíuído o susíítuido, arilalquilo no sustituido o sustiluido, cicloalquilo no sustiíuido o sustiíuido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustiluido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemenle del grupo que consiste de: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona independienlemeníe del grupo que consisto de: H, alquilo no susliluido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustiíuido o susliíuido, arilalquilo no susíiíuido o suslituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustiluido, cicloalquilo no susíiíuido o susíituido, cicloalquilalquilo no sustiluido o suslituído, heterocíclico no sustituido o sustiluido, fluoroalquilo no susíiíuído o suslítuido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustiíuido, (en donde "heíerocicloalquilo" significa helerocíclico); en donde exislen de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustiluidos y cada sustituyeníe se selecciona independieníemeníe del grupo que consisto de alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquílo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0),NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, halógeno y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados junto con el nitrógeno al cual esíán unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heíerocíclico salurado no susíiíuido o susíiíuido (preferiblemeníe un anillo heíerocíclíco de 3 a 7 miembros), dicho anillo opcionalmente contiene un heteroálomo adicional seleccionado del grupo que consisto de: O, S y NR18, en donde exisíen de 1 a 3 sustiluyeníes en los grupos R13 y R14 ciclizados susliluidos (es decir, exisíen de 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R 4 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustíluyeníe se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de alquilo, arilo, hidroxí, hidroxíalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heíerocicloalquenilo (es decir, un grupo heíerocíclico que líene por lo menos uno, y preferiblemeníe un enlace doble en un anillo, por ejemplo: cada R 5 y R16 cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo; R17 se selecciona del grupo que consisíe de -S02-alquil, S02-aríl, -S02-cicloalquilo y S02-heíeroarilo; R18 se selecciona del grupo que consisíe de H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de alquilo, arilo y heíeroarilo; R30 se selecciona del grupo que consisto de alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02 o -S02R15 con la condición de que R15 no es H; cada R31 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de: alquilo no susíiluido, arilo no susíiíuído o susíiíuido, heíeroarilo no suslíluido o susíiíuido y cicloalquílo no susliíuido o susíiíuido, en donde exisíen de 1 a 6 susliluyeníes en dichos grupos R31 susíiluidos y cada sustiluyenle se selecciona independientemeníe del grupo que consisto de: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 se selecciona independieníemente del grupo que consisíe de H, alquilo y cicloalquilo; y í es 0, 1 ó 2. Compuesíos de fórmula 1.0 incluyen un compueslo de fórmula 1.OA: en donde A y B son como se definen para la fórmula 1.0. Compuesíos de fórmula 1.0 también incluyen un compuesío de fórmula 1.0 B: en donde A y B son como se definen para la fórmula 1.0. Compueslos de fórmula 1.0 lambién incluyen un compuesto de fórmula 1.0C: B — NH HN— A en donde A y B son como se definen para la fórmula 1.0. Modalidades representativas dirigidas a los compuesíos de fórmula 1.0 descritas posteriormente también eslán dirigidas a los compuestos de fórmulas 1.0A, 1.0B y/o 1.0C como si una modalidad separada dirigida a cada fórmula se ha descrito. Preferiblemente, las modalidades descriías posíeriormente están dirigidas a los compuestos de fórmula 1.0A y 1 .0B, y más preferiblemente las modalidades descriías posleriormente están dirigidas a los compuestos de fórmula 1.0A. Las modalidades se han numerado para propósitos de referencia a esta. La modalidad número 1 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B18 (como se define anteriormente para la fórmula 1.0), en donde para B1 el sustituyente R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 2 está dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B7 (como se define anteriormente para la fórmula 1.0), en donde para B1 el sustituyente R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, y lodos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0.
La modalidad número 3 está dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1 (como se define anteriormente para la fórmula 1.0) y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1 .0. La modalidad número 4 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1 de la fórmula B1.1 : B1 .1 y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 5 esla dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1.1 , como se define en la modalidad número 4, y R13 y R14 en dicho B1.1 son cada uno el mismo o dífereníe grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 6 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1.1 , como se define en la modalidad número 4, y (1 ) R2 es -OH, y todos los otros sustiíuyenles son como se definen en la fórmula 1.0, o (2) R2 es -OH y R13 y R14 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los oíros susliluyenles son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 7 esía dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se define para la fórmula 1.0, y R3 para dicho B1 se selecciona del grupo que consisto de: y todos los oíros susíiíuyenles son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 8 esla dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se define para la fórmula 1.0, R3 para dicho B1 se selecciona del grupo que consisto de: R2 para dicho B1 es -OH, y lodos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 9 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1 de la fórmula B1.2: .2 en donde R2, R13 y R14 para dicho B1.2 son como se definen para compuestos de fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 10 esta dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1.2 como se define en la modalidad número 9 y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son como se definen para compueslos de fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 11 está dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1.2 como se define en la modalidad número 9, y R2 para B1.2 es como se define para los compuesíos de fórmula 1.0, R 3 y R14 para B1.2 son el mismo o diferente grupo alquilo y todas las otras áreas de sustituyentes definidas para compuestos de fórmula 1.0. La modalidad número 12 esta dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B1.2, como se define en la modalidad número 9 y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son el mismo o difereníe grupo alquilo, y lodos los otros sustituyentes son como se definen para los compuestos de fórmula 1.0. La modalidad número 13 está dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en la modalidad número 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todas las otras áreas de sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula 1.0. La modalidad número 14 esta dirigida a compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en la modalidad número 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todas las otras áreas de sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula 1.0. La modalidad número 15 esta dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en las modalidades números 5, 6, 9 y 10, excepto que R13 y R14 son cada uno metilo, y todos los oíros suslituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 16 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de grupos B2, B3, B4, B5 y B6, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0.
La modalidad número 17 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0 y todos los otros suíiíuyeníes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 1d esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0; R11 para B3 es H, y todos los otros sutiluyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 19 esía dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0 y R2 para B3 es -OH, y lodos los otros sustiíuyenles son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 20 esla dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, y lodos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 21 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2) y todos los otros sustituyeníes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 22 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define en la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 23 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, y R3 para B3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 24 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, R11 para B3 es H, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 25 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), cada R13 y R14 para B3 son lo mismo o difereníe y se seleccionan del grupo que consisíe de H y alquilo (por ejemplo, meíilo, etilo, isopropilo y t-buíilo). En esla modalidad, cada R13 y R14 para B3 son generalmenle seleccionados del grupo que consiste de H y eíilo, y preferiblemente R13 y R14 para B3 son etilo, y todos los otros sustiíuyenles son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 26 esta dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(0),NR13R14 (por ejemplo, l es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 son lo mismo o diferenle y se seleccionan del grupo que consisíe de H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). En esta modalidad, cada R13 y R14 para B3 se selecciona generalmente del grupo que consiste de H y eíilo, y preferiblemente R13 y R14 para B3 son etilo, y todos los oíros susíituyenles son como se definen en la fórmula 1.0.
La modalidad número 27 esía dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(0),NR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 para B3 es H, y iodos los oíros susliíuyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 2d esía dirigida a los compueslos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, R11 para B3 es H, y R13 y R14 para B3 se seleccionan independienlemente del grupo que consiste de alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros susíiluyeníes son como se definen en la fórmula 1.0. En general, uno de R13 o R14 para B3 es alquilo (por ejemplo, melilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es La modalidad número 29 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B3, como se define para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo, t es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R 4 para B3 son lo mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste de H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustiíuyentes son como se definen en la fórmula 1.0. En esía modalidad, cada R13 y R14 para B3 se seleccionan generalmeníe del grupo que consisle de H y etilo, y preferiblemente R13 y R14 para B3 son eíilo. La modalidad número 30 esla dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B7, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 31 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es Bd, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 32 esta dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisíe de: La modalidad número 33 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisíe de B1.3, 81.4 y B1.5 como se define en la modalidad número 32. La modalidad número 34 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1.3, como se define en la modalidad número 32.
La modalidad número 35 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1.6 y B1 J, como se define en la modalidad número 32. La modalidad número 36 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1.d y B1.10, como se define en la modalidad número 32. La modalidad número 37 esta dirigida a los compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1.9, como se define en la modalidad número 32. La modalidad número 3d esía dirigida a los compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B3.1 , como se define en la modalidad número 32. La modalidad número 39 esla dirigida a los compueslos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisto de B1 , B14, B15, y B17, como se define en la fórmula 1.0. La modalidad número 40 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se define en la fórmula 1.0, R2, R4, R5 y R6 para B1 son como se definen para la fórmula 1.0; y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustiluído, en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyeníe se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9. La modalidad número 41 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 , B2, B3, B4, B5, B10, B11 , B12, B13, B14, B15, B16, y B17, como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 42 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 , B2, B3, B4, B5 y B14, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 se selecciona del grupo que consiste de -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo y -CF3; cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, - NHSO2R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R 4 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclíco saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S o NR18, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 cíclizados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustiluyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxí, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxíalquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heíeroarilalquilo, amíno, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad número 43 esía dirigida a compueslos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, -NHC(0)R13 y R3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(0)OR13; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3; R5 se selecciona del grupo que consisíe de H, -CF3, -N02 halógeno y ciano; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 se selecciona independieníemenle del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -NR13R14, -C(0)NR 3R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclíco saturado no suslituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en donde R18 se selecciona de H, alquilo arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona ¡ndependientemeníe del grupo que consisíe de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona ¡ndependientemenie del grupo que consisíe de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo y heíeroarilo. La modalidad número 44 esía dirigida a compueslos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 , y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NR13R14 -SO2NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3; R5 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 se selecciona del grupo que consisle de: H, alquilo y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo; y cada R 3 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: metilo y etilo.
La modalidad número 45 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 es -OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de -S02NR13R14 y - C0NR13R14; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H y ciano; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 son metilo. La modalidad número 46 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se define para la fórmula 1.0, en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son sustiluidos o no sustituidos como se definen para la fórmula 1.0, y en donde cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustiíuido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustiluido o sustituido, cicloalquilo no susíiiuido o sustituido, cicloalquílalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en donde dichos sustiíuyenles en dichos grupos sustituidos R7 y R8 se seleccionan del grupo que consisíe de: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 son como se definen en la fórmula 1.0. La modalidad número 47 esla dirigida a compuesíos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se define para la fórmula 1.0 en donde: dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 son no sustiíuidos, o son sustiíuidos con 1 a 3 sustiíuyeníes seleccionados independienlemeníe del grupo que consisíe de: halógeno, alquilo, cicloalquilo. -CF3, ciano, -OCH3, y -N02 cada R7 y R8 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tal como -CF3 y -CF2CH3), cícloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexílo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), y R9 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se seleccionan del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, y dichos sustituyentes R7 y R8 para dichos grupos A41 , A42 y A45 son cada uno seleccionados independientemenie del grupo que consisíe de: H, alquilo (por ejemplo, meíilo, etilo, t-buíilo e isopropilo), fluoroalquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquílo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetílo); en donde R8a es corno se define en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se seleccionan del grupo que consisíe de H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 y -N02.
La modalidad número 4d esía dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisíe de A1 , A2, A4, A5, Ad, A9, A1 1 , A14, A15, A16, A20.1 , A20.2 y A45, en donde: dichos grupos A1 , A2, A4, A5, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16 y A45 son como se definen para la fórmula 1.0, dichos grupos A20.1 y A20.2 son: A20.1 A20.2 , y dichos grupos A1 , A2, A4, A5, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20.1 y A20.2 son no suslíluidos o susliíuidos con 1 a 3 susíituyeníes independieníemeníe seleccionados del grupo que consisie de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquílo, y -CF3, R7 se selecciona del grupo que consisíe de: H, fluoroalquilo, alquilo y cicloalquilo, R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3 y R9 se selecciona del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y dicho sustiluyenle R7 para dicho grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, fluoroalquilo, alquilo y cicloalquilo, R8 para dicho grpo A45 se selecciona del grupo que consisle de: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3, y R8a para dicho grupo A45 es como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 49 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de Ad, A15.1 , A16.1 , A20. A20.2 y A45 en donde dicho A15.1 y A16.1 son A15.1 A16.1 dicho A20.1 y A20.2 son como se definen en la modalidad número 4d, dicho A45 es como se define para la fórmula 1.0, dichos grupos Ad, A15.1 , A16.1 A20.1 y A20.2 son no sustituidos, o son sustituidos con 1 a 3 sustiíuyeníes independienlemente seleccionados del grupo que consisto de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos grupos Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 se seleccionan del grupo que consisle de: H, -CF3, -CF2CH3, melilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para dichos grupos Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 es H; dicho R7 para dicho grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH.3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropílo y l-bulilo, y R8 para dicho grupo A45 es H, y R8a para dicho grupo A45 es como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 50 esía dirigida a compuesíos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisle de: Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 y A45, como se define en la modalidad número 49, en donde: dichos grupos Ad, A15.1 , A16.1 A20.1 y A20.2 son no suslituidos, o son sustiluidos con 1 a 3 susíituyeníes seleccionados independieníemeníe del grupo que consisíe de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos grupos Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 se seleccionan del grupo que consisle de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para dichos grupos A8, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 es H, y dicho R7 para dicho grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropílo, ciclopropílo y t-butilo, y R8 para dicho grupo A45 es H, y R8a para dicho grupo A45 es como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 51 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A8, A11 , A15, A16 y A37, y todos los otros sustiluyeníes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 52 esla dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es A11 , y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 53 esta dirigida a compuesíos de fórmula 1.0 en donde A es A15, y iodos los otros sustiluyeníes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 54 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es A16, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 55 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es A37, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 56 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A8.11 A8.12 A8.13 A8.20 A37.1 La modalidad número 57 esía dirigida a compuesíos de fórmula 0 en donde A se selecciona del grupo que consisíe de A11.1, A8.12, A8.15, A8.18, A8.21 , Ad.23, Ad.24, Ad.25, Ad.26, A15.3, A15.7, A16.2, A37 y A37.1 como se define en la modalidad número 56. La modalidad número 5d esla dirigida a compueslos de fórmula 1.0 en donde A es como se describe en la modalidad número 56 y B es como se describe en la modalidad numero 45. La modalidad número 59 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es como se describe en la modalidad número 50 y B es como se describe en la modalidad número 44. La modalidad número 60 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es como se describe en la modalidad número 49 y B es como se describe en la modalidad número 43. La modalidad número 61 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es como se describe en la modalidad número 47 y B es como se describe en la modalidad número 42. La modalidad número 62 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es como se describe en la modalidad número 46 y B es como se describe en la modalidad número 41. La modalidad número 63 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45 y A es como se describe en cualquiera de las modalidades números 46 a 57. La modalidad número 64 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es un grupo Ad no sustituido o un grupo Ad sustituido (como se define para la fórmula 1.0), y todos los otros sustítuyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 65 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es un grupo Ad sustituido, como se define para la fórmula 1.0 y todos los otros sustiíuyenles son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 66 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es un grupo Ad en donde el anillo furano se sustiíuye con por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3 o 1 a 2) grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 67 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, A es un grupo Ad en donde el anillo furano se sustituye con un grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 6d esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es un grupo Ad en donde el anillo furano se sustituye con un grupo alquilo de Ci a C3 (por ejemplo metilo o ¡sopropilo), y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad numero 69 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es como se define en cualquiera de las modalidades números 64 a 6d, excepto que R7 y R8 son lo mismo o diferenle y cada uno se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo. La modalidad numero 70 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es como se describe en cualquiera de las modalidades números 1 a 45, y A es como se define en cualquiera de las modalidades números 64 a 6d, excepto que R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo etilo o t-butilo). La modalidad número 71 esla dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde: el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se define para la fórmula 1.0 y en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son no susíiíuidos o susíiíuidos, como se define para la fórmula 1.0 y cada R7 y R8 para dichos grupos A se seleccionan independieníemeníe del grupo que consisto de: H, alquilo no sustiíuido o sustiíuido, arilo no susliíuido o suslituido, heteroarilo no sustiíuido o susíituido, arilalquilo no sustiluido o sustituido, heteroarilalquílo no sustituido o sustituido, cicloalquílo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustiíuido o sustiluido, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo, y en donde dichos sustituyentes o dichos grupos sustituidos R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste de a) ciano, b) -C0 R13, c) - C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02> f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se definen en la fórmula 1.0, y el sustituyente B en la fórmula 1.0 se selecciona del grupo que consiste de: B1.1 , B3, B2, B4 y B5, como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 72 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste de; A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se define para la fórmula 1.0, y en donde: dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 susíiluyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, cada R7 y R8 para dichos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 se seleccionan ¡ndependientemenle del grupo que consisto de: H, alquilo (por ejemplo, melilo etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoroalquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH2), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo), y cicloalquilalquílo (por ejemplo, ciclopropilmeíilo); y R9 se selecciona del grupo que consisle de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, cíano, -OCH3) y -N02, y cada R7 y R8 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona independienlemente del grupo que consiste de: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo e isopropilo), fluoroalquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), y R8a para dichos grupos A41 , A42 y A45 es como se define en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquílo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, y el sustituyente B se selecciona del grupo que consiste de: B1.1 , B2, B3, B4 y B5, como se define para la fórmula 1.0, en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consisíe de -S02NR13R14, -N02l ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13; y -C(0)OR13, R4 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3, R5 se selecciona del grupo que consisle de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3, cada R10 y R1 se selecciona independientemente del grupo que consisten de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, - C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano, y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, ¡sopropilo y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustiíuido o sustiluido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmenle teniendo un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde existen de 1 a 3 sustiluyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustiíuidos (es decir, los susíííuyeníes en el anillo formado cuando R13 y R14 se íoman junio con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemenie del grupo que consisto de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiaiquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amíno, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H; -NHC(0)NR 5R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemeníe del grupo que consisíe de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad número 73 esla dirigida a compueslos de fórmula 1.0 en donde: el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste de Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 y A45 (véase la modalidad número 49, por ejemplo, para estos sustituyentes), dichos sustituyentes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 son no sustituidos, o son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos sustituyeníes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 se selecciona del grupo que consisle de H, -CF3, -CF2CH3, meíilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 para dichos sustiíuyentes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 es H, R7 para dicho suslituyente A45 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -CF3, -CF2CH3, meíilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y t-buíilo, y R8 para dicho sustiluyeníe A45 es H, y R8a para dicho susíiluyente A45 es como se define para la fórmula 1.0, el sustiíuyenle B se selecciona del grupo que consisle de B1.1 (véase la modalidad número 4 por ejemplo) y B3 (véase la modalidad número 43 por ejemplo), en donde: R2 se selecciona del grupo que consisle de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consisle de -C(0)NR13R14, -SO2NR13R14, -N02, ciano, -S02R13 y -C(0)OR13, R4 se selecciona del grupo que consiste de; H, -N02, ciano, -CH3 o -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 se selecciona independieníemeníe del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclíco saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en donde R18 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junio con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxí, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heleroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H; -NHC(0)NR15R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad número 74 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste de Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 , A20.2 y A45, como se define previamente, en donde: dichos sustituyentes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 son no sustituidos, o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos sustituyentes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 se seleccionan del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, ¡sopropílo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 para dichos sustituyentes Ad, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 es H, dicho R7 para dicho sustituyente A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 es H; y R8a es como se define para la fórmula 1.0; el sustituyeme B se selecciona del grupo que consiste de B1.1 y B3, como se define previamente, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14 -S02NR13R14, -N02, ciano, y -S02R13, R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -N02> ciano, -CH3 o -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, -CF3, -N02, halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: metilo y etilo. La modalidad número 75 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustituyente A es como se define en la modalidad número 56, y el sustituyente B se selecciona del grupo que consiste de B1.1 y B3, como previamente se define, en donde R2 es -OH, R3 se selecciona del grupo que consiste de -S02NR13R14 y -CONR13R14, R4 se selecciona del grupo que consiste de H, -CH3 y -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de H y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3, R11 es H, y R13 y R14 son metilo. La modalidad número 76 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustiíuyenle A es como se define en la modalidad número 71 , y el suslituyente B es B3, como se define para la fórmula 1.0. La modalidad número 77 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el susíituyente A es como se define en la modalidad número 71 y el sustituyente B es B3, como se define en la fórmula 1.0 en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consiste de: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13, y -C(0)OR13, R11 se seleciona del grupo que consisíe de: R13, hidrogeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14,-SO2R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano, cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consisle de: H, metilo, etilo, ¡sopropilo, y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14, forman un anillo heíerocíclico saturado no sustituido o sustiluído (preferiblemeníe un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmenle teniendo un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(IO)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo, en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustiluidos (es decir, los susíituyenles en el anillo formado cuando R13 y R14 se loman junio con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquílo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemeníe del grupo que consisle de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo y heieroarilo. La modalidad número 78 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde A es como se define en la modalidad número 72, y B es B3, como se define en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 es -S02NR13R14, R11 se selecciona del grupo que consiste de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14,-SO2R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano, cada R13 y R14 se selecciona independientemenle del grupo que consisíe de: H, meíilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R15 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen al grupo -S?2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saíurado no sustiluído o sustituido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S o NR18, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemenle del grupo que consisíe de: alquilo, arilo y heteroarilo, en donde existen de 1 a 3 sustiluyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustiíuidos (es decir, los sustiluyeníes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junto con el nilrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemenle del grupo que consisíe de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquílo, arilalquilo, fluoroalquílo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, ammo, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad numero 79 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustiluyenle A es como se define en la modalidad número 73 y el sustiíuyeníe B es B3, como se define en la fórmula 1.0 en donde: R2 se selecciona del grupo que consisíe de H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consisíe de: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(0)OR13, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consisle de: H, meíilo, etilo, isopropílo y t-butilo. La modalidad número 80 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustituyente A es como se define en la modalidad número 73, y el sustituyente B es B3, como se define en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13 (preferablemente -OH), R3 es -S02NR13R14, R 1 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo (preferiblemente H), y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y etilo, preferiblemente R13 y R14 son etilo.
La modalidad número 81 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde el sustituyente A es como se define en la modalidad número 75 y el sustituyente B es B3, como se define en la fórmula 1.0 en donde R2 es -OH, R3 es -S02NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 son etilo. La modalidad número 82 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 como se define en la modalidad número 3, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B1 1 , B12, y B13, y todos los otros sustítuyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 83 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B9, B10, B11 , B12 y B13, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyeníes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 84 esla dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B9, como se define en la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen por la fórmula 1.0. La modalidad número 85 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B10, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 86 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B11 , como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 87 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B12, como se define para la fórmula 1.0, y todos los oíros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 88 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B13, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 89 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B14, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 90 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B15, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 91 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B16, como se define para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 92 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B es B17, como se define para la fórmula 1.0, y todos los oíros susliluyeníes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 93 esla dirigida a compuesíos de fórmula 1.0 en donde B es B18, como se define para la fórmula 1.0, y lodos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. La modalidad número 94 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde B se describe en cualquiera de las modalidades números 82 a 93 y A es como se describe en cualquiera de las modalidades números 58-70. La modalidad número 95 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde X es O. La modalidad número 96 esta dirigida a compuestos de fórmula 1.0 en donde X es S. La modalidad número 97 esta dirigida a compuestos de cualquiera de las modalidades números 1-94 en donde X es O. La modalidad número 98 esta dirigida a compuestos de cualquiera de las modalidades números 1-94 en donde X es S. La modalidad número 99 esta dirigida a cualquiera de las modalidades números 1 a 98 en donde el compuesto de fórmula 1.0 es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad número 100 esta dirigida a cualquiera de las modalidades números 1 a 98 en donde el compuesto de fórmula 1.0 es una sal de sodio. La modalidad número 101 esta dirigida a cualquiera de las modalidades números 1 a 98 en donde el compuesto de fórmula 1.0 es una sal de calcio. La modalidad número 102 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 1 , 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11 b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21 a, 21 b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24a, 24b, 25a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31 b, 32a, 32b, 33a, 33b, 34a, 34b, 35a, 35b, 36a, 36b, 37a, 37b, 38a, 38b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41 b, 42a, 42b, 43a, 43b, 44a, 44b, 45a, 46b, 47a, 47b, 48a, 48b, 49a, 49b, 50a, 50b, 51a, 51 b, 52a, y 52b. La modalidad número 103 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 1 , 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11 a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31 a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41 a, 42a, 43a, 44a, 45a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, y 52a. La modalidad número 104 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 2b, 3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b, 9b, 10b, 11 b, 12b, 13b, 14b, 15b, 16b, 17b, 18b, 19b, 20b, 21 b, 22b, 23b, 24b, 26b, 27b, 28b, 29b, 30b, 31 b, 32b, 33b, 34b, 35b, 36b, 37b, 38b, 39b, 40b, 41 b, 42b, 43b, 44b, 46b, 47b, 48b, 49b, 50b, 51b, y 52b. La modalidad número 105 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21 , 22, 23, 26, 28, 29, 30, 31 , 32, 34, 35, 36, 37, 39, 41 , 42, 44, 47, 48, 52, 56, 59, 70, 74, 81 , 84, 91 , 92, 94, 99 y 100. La modalidad número 106 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21 , 22, 23, 26, 2d, 29, 30, 31 , 32, 34, 35, 36, 37, 39, 41 , 42, 44, 47, 4d, y 52.
La modalidad número 107 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 56, 59, 70, 74, 81 , d4, 91 , 92, 94, 99 y 100. La modalidad número 10d esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 1 , 2, 4, 6, 7, d, 9, 10, 15, 17, 19, 22, 23, 28, 29, 30, 32, 34, 37, 39, 41 , 42, 47 y 48. La modalidad número 109 esta dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de ejemplos 2, 4, 6, 7, 9, 10, 17, 22, 23, 29, 34, 39, 41 , 42 y 47. La modalidad número 110 esta dirigida al compuesto final de ejemplo 1. La modalidad número 111 esta dirigida a cualquiera de las modalidades números 102 a 110 en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable La modalidad número 1 12 esta dirigida a compuestos de cualquiera de las modalidades números 102 a 110 en donde el compuesto es una sal de sodio. La modalidad número 113 esta dirigida a cualquiera de las modalidades números 102 a 110 en donde el compuesto es una sal de calcio. La modalidad número 114 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3, usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 y un portador farmacéulicamente aceptable (o diluyente). La modalidad número 115 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo 1 a 3, usualmente 1 ) de fórmula 1.0 en combinación con otro farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento). La modalidad número 116 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo 1 a 3, usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 y un portador farmacéuticamente aceplable (o diluyente) en combinación con otro farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento). La modalidad 117 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3, usualmente 1 ) compuesto de cualquiera de las modalidades números 1 a 113 y un portador farmacéuticamente aceptable (o diluyeníe). La modalidad número 118 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3, usualmenle 1 ) compueslo de cualquiera de las modalidades números 1 a 113 en combinación con otro farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco, u otro medicamento). La modalidad numero 119 esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1 a 3, usualmente 1 ) compuesto de cualquiera de las modalidades números 1 a 113 y un portador farmacéuticamente aceptable (o diluyente) en combinación con otro farmacéutico (por ejemplo, otro ingrediente activo, otro fármaco u otro medicamento). Los compueslos de fórmula 1.0 (por ejemplo, los compuesíos de las modalidades números 1 a 113) son úíiles para el tratamiento de una enfermedad (o condición) mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 , en un paciente en necesidad de dicho tralamienío. Por lo tanto, esta invención también esta dirigida a un método de íratamiento de una enfermedad (o condición) mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 , en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) en necesidad de dicho íratamienío que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéulicamente efecíiva de por lo menos un (por ejemplo, 1 -3, y usualmenle uno) compuesto de fórmula 1.0 o su sal farmacéuticameníe aceplable. Ejemplos de enfermedades o condiciones mediadas por quimiocina incluyen, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor (tal como, por ejemplo dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, y dolor neuropático crónico), psoriasis, dermatitis aíópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiraíoria de adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativo, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión de reperfusión renal y cardiaca, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto coníra huésped, rechazo de aloinjerto, malaria, síndrome de díestres respiratorio agudo, reacción de hipersensibilidad de íipo reíardada, aterosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartriíís, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus de herpes, virus de hepaíiíis, VIH, virus asociado con sarcoma de kaposi, meningitis, fibrosis cística, parto pre-term, ios, prurito, disfunción mulíi-órgano, írauma, distensión, torceduras, contusiones, artrilis psoriálica, herpes, encefaliíis, vasculitis CNS, lesión cerebral traumáíica, lumores CNS, hemorragia subaracnoide, írauma posí-quirúrgico, neumonilis intersticial, hipersensíbilidad, artritis inducida por cristal, pancreaíiíis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocoliíis necroíízanle, sinusiíis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, reíinopalía premalura, retinopalía diabéíica, degeneración macular con neovascularización corneal y preferida del tipo húmedo, polimiositis, vasculifis, acné, úlceras gáslrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagííís, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibílidad de las vías respiratorias, bronquiecíasís, bronquioliíis, bronquíolitis oblilerans, bronquiíis crónica, cor pulmonae, ios, disnea, enfisema, hipercapnea, híperinflacíón, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritoniíis asociada con diálisis periloneal ambulatoria conlinua (CAPD), eriiquiosis granulocííica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desajusto de la relación ventilación-perfusión, respirar asmáticamente, resfriado, gota, enfermedad del hígado alcohólico, lupus, terapia de quemaduras, periodontiíis, lesión de repercusión de íransplaníe y rechazo de íransplanle temprano. Una modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tralamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tralamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéulicameníe efecíiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmeníe uno) compuesío de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamenle acepíable. Oíra modalidad de la presente invención esta dirigida a un mélodo de íratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente, concurrentemente o consecutivamente, de una cantidad terapéulicamente efectiva de (a) por lo menos un (por ejemplo, 1-3, usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente que afecta el microtúbulo o un agente antineoplástico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor cinasa del receptor VEGF o anticuerpos contra el receptor VEGF o interferona, y/o c) radiación. En oíra modalidad de esla invención dirigida al tratamienío de cáncer, por lo menos un (por ejemplo, 1-3 y usualmeníe uno) compuesto de fórmula 1.0 o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra en combinación con agentes anlineoplásíicos (por ejemplo, uno o más, íal como uno, o tal como uno o dos), seleccionados del grupo que consiste de: gemcítabina, pacliíaxel (Taxol®), 5-fluorouracil (5-FU), ciclofosfamída (Cyíoxan®), termozolomida, laxoíere y Vincrislina. Oíra modalidad de la invención esía dirigida a un mélodo de Iratamiento de cáncer, que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo, concurrentemente o consecutivameníe, una caníidad terapéuticamente efectiva de (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 -3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0 o su sal farmacéuticamenle aceptable, y (b) un agente anlineoplástico, ageníe que afecta el microtúbulo o agente anti-angiogénesis. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho traíamiento, que comprende la administración, concurrentemeníe o consecutivamenle, de una canlidad efecíiva de (a) un compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable, y (b) un agente que afecta el microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel). Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tralamienío de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tralamienío, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanoma, carcinoma gáslrico, y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmenle uno) compueslo de fórmula 1.0 o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un mélodo de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) en necesidad de dicho tralamiento, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanona, carcinoma gáslrico, y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente efectiva, en combinación con la administración de por lo menos un agente anticancerígeno. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanoma, carcinoma gásírico, y carcinoma de pulmón de célula no pequeña, que comprende la adminisíración a dicho pacienle de una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente efectiva, en combinación con la administración de por lo menos un agente anticancerígeno, dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de: agentes de alquilación, antimelaboliíos, producios nalurales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos y esteroides, y síntélicos.
Otra modalidad de la presente invención esla dirigida a un mélodo de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho traíamiento que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuíicamenle efecíiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmenle uno) compuesío de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) en necesidad de dicho tralamienío que comprende la adminislración a dicho paciente de una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) compuesío de fórmula 1.0 o su sal farmacéuíicamente aceplable, en combinación con la adminisíración de por lo menos un agente anticancerígeno. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un método de traíamienío de cáncer en un pacienle (por ejemplo, un mamífero, lal como un ser humano) en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con la administración de por lo menos un agente anticancerígeno, dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de: agentes de alquilación, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos y esteroides, y sintéticos.
Oíra modalidad de esla invención esta dirigida a un método de inhibición de angiogénesís, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efecíiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticameníe aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un méíodo de Iralamienío de enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocullar, retinopaíía premalura, relinopalía diabólica, degeneración macular con neovascularizacíón corneal y preferida del lipo húmedo) en un paciente en necesidad de dicho Iratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticameníe aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un méíodo de íraíamienío de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: gingivilis, virus respiratorio, virus de herpes, virus de hepaliiís, VIH, virus asociado con sarcoma de kaposi y aterosclerosis, en un paciente en necesidad de dicho tralamienlo, que comprende la adminisíración a dicho paciente de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticameníe acepíable. Oíra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de íraíamienío de dolor, en un pacieníe en necesidad de dicho íraíamienío (por ejemplo, un mamífero, preferiblemenle un ser humano) que comprende la adminislración a dicho paciente de una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un méíodo de íraíamienío de dolor en un pacienle en necesidad de dicho Iratamiento que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíicameníe acepíable, concurrenlemenle o conseculívameníe con una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un medicamento (por ejemplo, 1 , 2 ó 3, y usualmente uno) seleccionado del grupo que consisíe de: NSAIDs, inhibidores de COXIB, aníi-depresivos, aníi-convulsionaníes, anlicuerpos de anli-TNFa y anlagonislas de TNFa. Oíra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tralamiento de dolor inflamatorio agudo, en un paciente en necesidad de dicho traíamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemeníe un ser humano) que comprende la adminisíración a dicho pacieníe de una cantidad terapéuticamente efecliva de por lo menos un (por ejemplo, 1 -3, y usualmeníe uno) compuesío de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíicamenle aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tratamiento de dolor inflamatorio crónico, en un paciente en necesidad de dicho tralamienío (por ejemplo, un mamífero, preferiblemeníe un ser humano) que comprende la administración de dicho paciente de una cantidad terapéuíicameníe efecíiva de por lo menos un (por ejemplo, 1 -3, y usualmente uno) compueslo de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíica mente aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tratamiento de dolor neuropático agudo, en un pacieníe en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende la administración a dicho pacienle de una canlidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1 -3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíica mente aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un méíodo de Iralamienlo de dolor neuropálico crónico, en un pacieníe en necesidad de dicho íralamienío (por ejemplo, un mamífero, preferiblemenle un ser humano) que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0 o su sal farmacéuticameníe aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de fralamiento de COPD, en un paciento en necesidad de dicho íratamienío (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende la administración a dicho pacieníe de una caníidad íerapéulicameníe efecíiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmeníe uno) compuesío de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíicameníe acepíable.
Oíra modalidad de la preseníe invención esía dirigida a un mélodo de tratamiento de inflamación aguda, en un paciente en necesidad de dicho traíamienlo (por ejemplo, un mamífero, preferiblemeníe un ser humano) que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéulicamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3 y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tratamiento de inflamación crónica, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende la administración a dicho pacienle de una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo 1 -3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención esta dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoide, en un paciente en necesidad de dicho tralamiento (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención esla dirigida a un método de tratamiento de artritis, en un paciente en necesidad de dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero preferiblemente un ser humano) que comprende la administración a dicho paciento de una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (por ejemplo, 1-3, y usualmente uno) compueslo de fórmula 1.0, o su sal farmacéuíicamente aceptable. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, 1-3, usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto (por ejemplo, 1-3, normalmente 1 ) de fórmula 1.0, o una sal farmacéulicameníe acepíable del mismo, en combinación con al menos uno (por ejemplo, 1-3, normalmente 1 ) otro farmacéutico (es decir, un fármaco o medicamento). Ejemplos de dolor incluyen, sin limitarse a, el dolor asociado con: alodinia, espondililis anquilosante, apendícitis, írasíornos auío-inmunes, infecciones bacíerianas, síndrome de Behceí, huesos fracíurados, bronquiíis, quemaduras, bursiíis, cáncer incluyendo cáncer melaslásico, candidiasis, condiciones cardiovasculares, causalgia, lesión química, alumbramienío (por ejemplo, írabajo de parto), neuropalías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorreclal, lesiones de tejido conectivo, conjunliviíis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatilis, diabetes, neuropaíía diabéíica, disesíesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gásírica, gastriíis, arteritis de célula gigante, gingiviíis, gola, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza que resulia de punción lumbar, dolores de cabeza incluyendo migraña, infecciones del virus de herpes simples, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad del iníeslino inflamatorio, presión intracraneal incrementada, síndrome del ¡ntesíino irritable, isquemia, artritis juvenil, piedras en el riñon, espondilartrosis lumbar, espalda baja, espalda superior y condiciones lumbosacrales, espondiloartrosis lumbar, calambres menslruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiples, miastenia gravis, miocarditis, tensiones musculares, condiciones músculo-esqueléticas, isquemia miocardial, síndrome nefrítico, avulsión de nervio (raíz), neuriíis, deficiencia nuíricional, condiciones oculares y de la córnea, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osíeoartritis, cirugía óíica, otitis externa, otiíis media, periarterilis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de la extremidad fantasma, polimiositis, neuralgia posl-herpética, recuperación post-operaííva/quirúrgica, post-íoracotomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopaíía, artritis reactiva, distrofia simpática de reflejo, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, escleroderma, anemia de célula falcifome, dolores de cabeza del sinus, sinusitis, lesión de la médula espinal, espondiloarlropalías, luxaciones, apoplejía, oído de nadador, tendonitis, dolor de cabeza por tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroidilis, toxinas, lesión traumálica, neuralgia írigeminal, colitis ulcerativa, condiciones urogenitales, uveííis, vagínilis, enfermedades vasculares, vasculiíis, infecciones virales y/o curación de heridas. Esta modalidad incluye el tratamienío de dolor agudo pero no ¡ncluye el tratamiento de dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropáíico agudo, y dolor neuropáíico crónico.
NSAID son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se pueden usar en sus dosificaciones conocidas y regímenes de dosificación. Ejemplos de NSAID incluyen pero no se limitan a: piroxicam, cetoprofeno, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno. Inhibidores de COXIB son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se pueden usar en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen pero no se limilan a: refecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y melolican. Los anti-depresivos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se pueden usar en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anti-depresivos incluyen pero no se limitan a: amitriptilina y nortriptilina. Anti-convulsivos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se pueden usar en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anti-convulsivos ¡ncluyen pero no se limitan a: gabapentina, carbamazepina, pregabalina, y lamoírigina. Anlicuerpos aníi-TNFa son bien conocidos por aquellos con experiencia en la íécnica y se pueden usar en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de anticuerpos anti-TNFa ¡ncluyen pero nos e limiten a: infliximab y adalimumab. Los anlagonisías de TNFa son bien conocidos por aquellos con experiencia en la lécnica y se pueden usar en sus dosificaciones y regímenes de dosificación conocidos. Ejemplos de aníagonislas de TNFa incluyen pero no se limitan a: etanercept, inhibidores de p38 cinasa, y proteínas de fusión del receptor TNF. Clases de compuestos que se pueden usar como el agento quimioterapéulico (agente anti-neoplásico) incluyen: ageníes de alquilación, anti-metabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintélicos), y sintéücos. Ejemplos de compueslos deníro de estas clases se proporcionan posteriormente. Agentes de alquilación (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y íriazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamída, Melfalan, Clorambucilo, Pípobroman, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida. Anti-melabolitos (incluyendo anlagonisías del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): Meíoírexaío, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Ciíarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfaío, Peníostaíina, y Gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióíicos anii-tumor, enzimas, linfocinas y epipodofiloloxinas): Vinblasíina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, Idarubicina, pacliíaxel (paclítaxel es comercialmenle disponible como Taxol® y se describe con mayor detalle posteriormente en la sub-sección titulada "Microtubule Affecling Agents"), Mitramicina, Deoxico-formicina, Miíomicina-C, L-Asparaginasa, Inlerferones (especialmeníe IFN-a), Etoposido, y Teniposido. Hormonas y esteroides (incluyendo análogos siníéíicos): 17a-Etinilestradiol, Dietilsíilbestrol, Teslosíerona, Prednisona, Fluoximesíerona, Dromostanolona propionato, Testolacíona, Megesírolaceíalo, Tamoxifeno, Melilprednisolona, Melil-lesíoslerona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianíseno, Hidroxiprogeslerona, Aminoglulelímida, Estramusíína, Medroxyprogesíerona-aceíaío, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex. Siníéíicos (incluyendo complejos inorgánicos íales como complejos de coordinación de plalino): Cisplaíina, Carboplaíina, Hidroxíurea, Amsacrina, Procarbazina, Milolano, Miloxanlrona, Levamisol, y Hexametilmelamina. Méíodos para la adminisíración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimiolerapéulicos son conocidos por aquellos con experiencia en la lécnica. Además, su adminisíracíón se describe en la liíeraíura eslándar. Por ejemplo, la adminisíración de muchos de los agentes quimioterapéuíicos se describen en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, 2003 edición (Thompson PDR at Montvale, NJ 07645-1742, USA); cuya descripción se incorpora en la presenie para referencia a esto. Como se usa aquí, un agente que afecta microtúbulo es un compuesto que interfiere con mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitóíico, al afectar la formación y/o acción de microtúbulos. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes de estabilización de microtúbulos o ageníes que interrumpen la formación de microlúbulos. Los agentes que afecten los microíúbulos úíiles en la invención son bien conocidos por aquellos con experiencia en la íécnica e incluyen, pero no se limilan a alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicína (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153856), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608632), tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epoíílona, y discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274:2009) eslramustína, nocodazol, MAP4, y lo similar. Ejemplos de dichos agentes también se describen en la liíeralura científica y de patente, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-965; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. Agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad tipo paclitaxel. Estos incluyen, pero no se limitan a paclitaxel y derivados del mismo (compuestos tipo pacliíaxel) y análogos. Pacliíaxel y sus derivados son disponibles comercialmenle. Además, los méíodos para elaboración de paclitaxel y derivados de paclitaxel y análogos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, la patentre de E.U.A. Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,609; 5,478,d54; 5,47d,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972; y 5,296,506). Más específicamente, el término "paclitaxel" como se usa aquí se refiere al fármaco comercialmenle disponible como Taxol® (número NSC: 125973). Taxol® inhibe la replicación de células eucariontes al incremenlar la polimerización de radicales íubulina en paquetes de microíúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estrucíuras apropiadas para mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuíicos disponibles, pacliíaxel ha generado interés debido a su eficacia en las pruebas clínicas coníra los íumores refracíarios de fármaco, incluyendo tumores de glándula mamaria y de ovario (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 62: 1247-1259). Los agentes que afectan los microtúbulos adicionales se pueden valorar usando uno de muchos de dichos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semí-automaíizado que mide la acíividad de polimerización de tubulina de análogos de paclítaxel en combinación con un ensayo celular para medir el poíencial de esíos compueslos para bloquear la células en la mitosis (véase Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47).
Generalmente, la acíividad de un compuesto de prueba se determina por el contacto de una célula con aquel compuesío y la determinación de si el ciclo celular se ha interrumpido o no, en particular, a íravés de la inhibición de un evento miíótico. Dicha inhibición se puede mediar al interrumpir el aparato miíóíico, por ejemplo, iníerrupción de la formación normal del huso. Las células en donde la milosis se iníerrumpe se pueden caracterizar por morfología alterada (por ejemplo, compactación de microtúbulos, número incremeníado de cromosomas, ele). Los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se pueden clasificar in vitro. En una modalidad preferida, los compuestos se clasifican contra las células cultivadas WR21 (derivadas de la línea 69-2 de ratones wap-ras) para la inhibición de proliferación y/o para la morfología celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. En la clasificación in vivo de los compueslos de prueba posiíiva entonces se puede realizar usando ratones nude que portan las células tumorosas WR21. Los protocolos delallados para esto mélodo de clasificación se describen por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150. Otros métodos de clasificación de compuestos para acíividad deseada son bien conocidos por aquellos con experiencia en la íécnica. Normalmente dichos ensayos involucran ensayos para la inhibición del montaje de microtúbulos y/o desmontaje. Ensayos del montaje de microtúbulos se describen, por ejemplo, por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 69: 737-75d. La Patenle de E.U.A. No. 5,569,720, también provee ensayos in vivo e in vitro para compuestos con actividad tipo paclitaxel. Mélodos para la administración segura y efectiva de los agentes que afectan los microtúbulos mencionados anteriormente son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenle aceptable de los mismos, y los agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación se regulará de acuerdo al criterio del médico que atiende (doctor) considerando dichos factores como la edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de la enfermedad que es tratada. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente 10 a 1000 mg/día, más preferiblemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. La terapia intermitente (por ejemplo, una semana sin terapia de cada tres semanas o tres sin terapia de cada cuatro semanas) también se puede usar. El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación se puede administrar de acuerdo a protocolos íerapéulicos bien conocidos en la lécnica. Será obvio para aquellos con experiencia en la íécnica que la adminisíracíón del ageníe quimioíerapéutico y/o terapia de radiación pueden variar dependiendo de la enfermedad que será íralada y los efectos conocidos del agente quimioterapéuíico y/o terapia de radiación en esa enfermedad.
También, de acuerdo con el conocimiento del doctor con experiencia, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y liempos de adminislración) pueden variar en visía de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente anti-neoplásico o radiación) en el paciente, y en vista de las respuesías observadas de la enfermedad a los agentes terapéuíicos adminisírados. En los mélodos de esla invención, un compuesto de fórmula 1.0, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se administran concurrentemente o consecutivamente con un agente químioterapéutico y/o radiación. De este modo, no es necesario que, por ejemplo, el agente químioterapéutico y el compuesto de fórmula 1.0, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o la radiación y el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se deben administrar de manera simultánea o esencialmente de manera simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea es aceptable deníro de la determinación del doctor con experiencia. También, en general, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo, y el ageníe quimiolerapéuíico no ííenen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a diferentes caracteríslicas físicas y químicas, administrarse por diferentes rutas. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar oralmente para generar y mantener buenos niveles en sangre de los mismos, mientras el agente quimiolerapéulico se puede administrar intravenosamente. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, donde sea posible, en la misma composición farmacéutica, es aceptable dentro del conocimiento del médico con experiencia. La adminislración inicial se puede realizar de acuerdo a los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y entonces, con base en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y liempos de adminisíración se pueden modificar por el médico con experiencia. La elección particular de un compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agente quimioterapéutico y/o radiación dependerán del diagnóstico de los médicos que alienden y su criterio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. El compuesto de fórmula 1.0 o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo, y el agente químioterapéutico y/o radiación se pueden administrar concurrentemente (por ejemplo, de manera simulíánea, esencialmente de manera simultánea o dentro del mismo protocolo de tralamiento) o consecutivamente, dependiendo en la naturaleza de la enfermedad proliferatíva, la condición del paciente, y la elección real del agente de quimioterapéutico y/o radiación a ser administrados en conjunción (es decir, dentro de un protocolo de íratamiento sencillo) con el compuesío de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Si el compuesto de fórmula 1.0, una sal farmacéuticamenle aceplable del mismo y el agente quimioterapéutíco y/o radiación no se administran de manera simultánea o esencialmente de manera simultánea, entonces el orden inicial de administración del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación, pueden no ser importantes. De este modo, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar primero, seguido por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o radiación se pueden administrar primero, seguido por la administración del compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta administración alterna se puede repetir duranle un protocolo de tratamiento sencillo. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se adecuado dentro del conocimiento del médico con experiencia después de la evaluación de la enfermedad que se traía y la condición del pacienle. Por ejemplo, el agente quimíoterapéutico y/o radiación se pueden administrar primero, especialmente si es un agente citol?xico, y después el traíamienío coníinúa con la adminisíración del compuesío de fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicamenle aceptable del mismo, después, se determina de manera conveniente, por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y así hasta terminar el protocolo de íratamiento. De este modo, de acuerdo con la experiencia y conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente lerapéulico, es decir, el compuesto de fórmula 1.0, o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, ageníe quimioíerapéulico o radiación) del íratamíenlo de acuerdo a las necesidades individuales del pacienle, según como proceda el Iratamiento. El médico que atiende, al estimar si el íralamiento es efectivo en la dosis administrada, considerará el buen estado general del paciente así como signos más definitivos tales como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, contracción real del tumor, o inhibición de metástasis. El tamaño del íumor se puede medir por medio de métodos estándar íales como esíudios de radio-lógica, por ejemplo, exploraciones CAT o MRI, y mediciones sucesivas se pueden usar para eslimar si o no el crecimiento del tumor se ha retardado o aún invertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tales como el dolor, y mejoramiento en la condición global lambién se puede usar para ayudar a estimar la efectividad del traíamienlo. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros). La invención contempla iodos los estereoisómeros en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Isómeros se pueden preparar usando los métodos convencionales. Todos los esíereoisómeros (por ejemplo, isómeros geoméíricos, isómeros ópíicos y los similares) de los presentes compuesíos (incluyendo aquellas sales, solvaíos y profármacos de los compueslos así como las sales y solvaíos de los profármacos), lales como aquellos que pueden exísíir debido a los carbonos asimélricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con otros, u otros estereoísómeros seleccionados. Los ceñiros quirales de la presente invención puede tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de lUPAC 1974. El uso de los íérminos "sal", "solvalo", "profármaco" y lo similar, se pretende aplicar igualmente a la sal, solvalo y profármaco de enanlíómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuesíos inventivos. Esta invención también incluye profármacos de los compuestos de esía invención. El termino "profármaco" como se usa aquí, represente compueslos que se íransforman rápidamente in vivo al compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se provee una discusión compleía en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la serie del simposio A.C.S., y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associaííon and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí para referencia.
Esta invención también incluye los compuestos de esta invención en forma aislada y purificada. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula 1.0, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula 1.0, pretenden incluirse en la presente invención. Ciertos compuestos tricíclicos serán ácidos por naturaleza, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo hidroxilo carboxilo o fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables íales como amoníaco, alquil aminas, hidroxialquilamínas, N-mefilglucamina y lo similar. Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamenle aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los pirido-átomos de niírógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las sales se preparan por medio del contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar al íralar la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada íal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco, y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respeclivas en algún modo en ciertas propiedades físicas, íales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácido y base son equivalentes de otra forma a sus formas de base libre respectivas para propósitos de la invención. Los compuesíos de fórmula 1.0 forman sales que lambién se encueníran dentro del alcance de esta invención. Referencia a un compuesto de fórmula 1.0 aquí se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo conírario. El término "sal o sales", como se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula 1.0 contiene íanío un radical básico, lal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como un radical ácido, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwiíleriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas, fisiológicamente acepíables) se prefieren. Sales de los compuesíos de la fórmula 1.0 se pueden formar, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de fórmula 1.0 con una canlidad de ácido o base, íal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en donde la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamenle de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge eí al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administraíion, Washington, D.C. en su website); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente para referencia a esto. Sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginalos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforaíos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidraíos, yodhidratos, 2-hidroxielanosulfonatos, lacíatos, maléalos, metanosulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropíonatos, fosfatos, picratos, pivalalos, propionaíos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (íales como aquellos mencionados en la preseníe), lartaralos, tiocianaíos, loluenosulfonaíos (lambién conocidos como losilatos,) undecanoatos, y lo similar. Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de meíal alcalino íales como sodio, litio, y sales de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, díelilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deh¡droab¡eíil)etilendiamina), N-meíil-D-glucaminas, N-meíil-D-glucamidas, í-buíil aminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colína, íromelamina, y sales con aminoácidos íales como arginina, lisina y lo similar. Grupos que coníienen nilrógeno básico pueden ser cualemizados con ageníes íales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, meíilo, eíilo, propilo, y cloruros de buíilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetilo, dietilo, díbutilo y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, decilo, laurilo, miristílo y cloruros de esíearilo, bromuros y yoduros), haluros de aralquílo (por ejemplo, bencílo y bromuros de feneíilo), y otros. Todas dichas sales acidas o básicas pretenden ser sales farmacéuticameníe aceplables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Compuestos de fórmula 1.0 y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma taulomérica (por ejemplo, como una amida o imino éler). Todas las formas tautoméricas se contemplan en la presenie como parte de la presente invención. Uno o más compuestos de la invención íambién pueden exisíír como, u opcionalmente convertirse a, un solvato. La preparación de solvatos generalmente se conoce. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol anli-fúngico en acételo de eíilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y los similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante involucra la disolución del compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la lemperalura ambienie, y el enfriamiento de la solución a una proporción suficiente para formar crisíales que entonces se aislan por métodos estándar. Técnicas analíticas íales como, por ejemplo, especíroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los crisíales como un solvalo (o hidrato). Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender desde aproximadamente 5 a aproximadameníe 95 por cienlo de ingredienie activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuada para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilen glicol para la inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida lambién pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se puede encontrar en combinación con un portador farmacéulicamenle aceplable, lal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, niírógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, un poco antes de usarse, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrables transdérmicamente. La composición transdérmica puede tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles, y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche íransdérmico de la matriz o tipo reservorio como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivíde en dosis unitarias dimensionadas de manera adecuada que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde aproxímadamenie 0.01 mg a aproximadamenle 500 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Para conveniencia, la dosificación total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuesíos de la invención y/o las sales farmacéuíicamente acepíables de los mismos se regulará de acuerdo al criterio del médico que atiende considerando dichos factores como la edad, condición y íamaño del pacienle así como la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede variar desde aproximadamente 0.04 mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la presente invención son útiles en el tralamienlo de condiciones y enfermedades mediadas por CXC-quimiocina.
Esía uíilidad se puede manifesíar en su capacidad para inhibir IL-8 y GRO-a quimiocina que se puede demoslrar por medio de los siguienles ensayos in vitro.
Ensayos de unión del recepíor Ensavo SPA CXCR1 Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 10 Dg de hCXCR1-CHO que sobre-expresa membranas (Biosignal) y 200 Dg/pozo perlas WGA-SPA (Amersham) en 100 DI se pueden preparar en regulador de pH de ensayo CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7.8, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 125 mM NaCI, 0.1 % BSA) (Sigma). Una solución madre de 0.4 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN) se puede preparar en el regulador de pH de ensayo de CXCR1. Soluciones madre 20X de compueslos de prueba se pueden preparar en DMSO (Sigma). Una solución madre 6 X de IL-8 (R&D) se puede preparar en regulador de pH de ensayo CXCR2. Las soluciones aníeriores se pueden añadir a una placa de ensayo de 96 pozos (PerkinElmer) como sigue: 10 DI de compuesto de prueba o DMSO, 40 DI de regulador de pH de ensayo CXCR1 o solución madre IL-d, 100 DI de mezcla de reacción, 50 DI de solución madre de ligando (Final [Ligando] = 0.1 nM). Las placas de ensayo se pueden agitar durante 5 minutos en un agitador de placa, después se incuban durante 8 horas antes de cpm/pozo se puede determinar en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El % de inhibición de NSB- unión total (250 nM IL-8) se puede determinar para valores de IC50.
Ensavo CXCR2 SPA Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 4 Dg de hCXCR2-CHO que sobre-expresa membranas (Biosignal) y 200 Dg/pozo perlas WGA-SPA (Amersham) en 100 DI se pueden preparar en regulador de pH de ensayo CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7.8, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2). Una solución madre 0.4 nM de ligando, [125l]-IL-d (NEN), se puede preparar en el regulador de pH de ensayo de CXCR2. Soluciones madre 20X de compuestos de prueba se pueden preparar en DMSO (Sigma). Una solución madre 6 X de GRO-a (R&D) se puede preparar en regulador de pH de ensayo CXCR2. Las soluciones anteriores se pueden añadir a una placa de ensayo de 96 pozos (PerkinElmer o Corning) como sigue: 10 DI de compuesto de prueba o DMSO, 40 DI de regulador de pH de ensayo CXCR2 o solución madre GRO-a, 100 DI de mezcla de reacción, 50 DI de solución madre de ligando (Final [Ligando] = 0.1 nM). Cuando soluciones madre 40 X de compuestos de prueba en DMSO se pueden preparar, entonces el protocolo anterior se puede usar excepto en lugar de 5 µl de compuesto de prueba o DMSO y 45 µl de regulador de pH de ensayo CXCR2 se pueden usar. Las placas de ensayo se pueden agitar durante 5 minutos en un agitador de placa, después se incuban durante 2-8 horas antes de cpm/pozo se puede determinar en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El % de inhibición de unión total menos unión no específica (250 nM GRO-a o 50 µM de antagonista) se puede determinar y se pueden calcular valores de IC50.
Ensavo de fluorescencia de calcio (FLIPR) Células HEK 293 establemente transfectadas con hCXCR2 y GD D/q se pueden colocar en placas a 10,000 células por pozo en una placa Poli-D-Lisina negra/clara (Becton Díckinson) y se pueden incubar 48 horas a C02 5%, 37°C. Los cultivos entonces se pueden incubar con 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) en regulador de pH de carga de tinta (1 % FBS, HBSS w.
Ca & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2.5 mM Probenicid (Sigma) durante 1 hora. Los culíivos se pueden lavar con regulador de pH de lavado (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces, entonces 100 Dl/pozo de regulador de pH de lavado se pueden añadir. Durante la incubación, los compuestos se pueden preparar como soluciones madre 4X en DMSO 0.4% (Sigma) y regulador de pH de lavado y se pueden añadir a sus respecíivos pozos en la primera placa de adición. Concenlraciones de IL-8 o GRO-D (R&D Sysíems) se pueden preparar 4X en regulador de pH de lavado + BSA 0.1 % y se pueden añadir a sus pozos respecíivos en la segunda placa de adición. La placa de culíivo y ambas placas de adición eníonces se pueden colocar en el sislema de formación de imagen FLIPR para delerminar el cambio en fluorescencia de calcio durante la adición de compuesto y después el ligando. Brevemente, 50 µl de soluciones de compuesto o solución DMSO se pueden añadir a pozos respectivos y cambio en fluorescencia de calcio se puede medir por medio de FLIPR durante 1 minuío. Después de una incubación de 3 minutos en el instrumento, 50 µl de ligando entonces se puede añadir y el cambio en fluorescencia de calcio se puede medir por medio del instrumento FLIPR durante 1 minuto. El área bajo cada curva de estimulación se puede determinar y los valores se pueden usar para determinar el % de estimulación por el compuesto (agonista) y el % de inhibición de la respuesta de calcio toíal al ligando (0.3 nM IL-8 o GRO-a) para valores IC50 de los compuesíos de prueba.
Ensayos de quimioíaxis para 293-CXCR2 Un ensayo de quimiotaxis se puede estableces usando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobre-expresan CXCR2 de humano). El protocolo estándar usado en la preseníe es como sigue: 1. Insertos que se pueden recubrir con colágeno IV (2ug/ml) duraníe 2 horas a 37°C. 2. El colágeno se puede remover y los insertos se pueden dejar al aire para que sequen duraníe la noche. 3. Las células se eliquetan con calceína AM 10 uM (Molecular Probes) duranle 2 horas. El etiqueíado se puede realizar en medio completo con FBS 2%. 4. Se pueden hacer diluciones del compuesto en medio mínimo (BSA 0.1 %) y se pueden colocar dentro del inserto que se puede colocar deniro del pozo de una placa de 24 pozos. Deniro de cada pozo puede haber IL-d a una concentración de 0.25 nM en medio mínimo. Las células se pueden lavar y se pueden re-suspender en medio mínimo y se pueden colocar dentro del inserto a una concentración de 50,000 células por cada inserto. 5. La placa se puede incubar durante 2 horas y los insertos se pueden remover y se pueden colocar en una nueva placa de 24 pozos. La fluorescencia se puede detectar a una excitación = 485 nM y emisión = 530 nM.
Ensayos de citotoxicidad Un ensayo de cítotoxicidad para compuestos CXCR2 se puede conducir en células 293-CXCR2. Concentraciones de compuestos se pueden analizar para toxicidad a concentraciones alias para determinar si se pueden usar para una evaluación adicional en la unión y ensayos basados en células. El protocolo es como sigue: 1. Células 293-CXCR2 se pueden colocar en placas durante la noche a una concentración de 5000 células por pozo en medio completo. 2. Diluciones de un compuesto se puede hacer en medio mínimo p/BSA 0.1 %. Medio completo se puede verter y las diluciones de compuesto se pueden añadir. Las placas se pueden incubar durante 4, 24 y 48 horas. Las células se pueden etiquetar con calceína AM 10 uM durante 15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de detección puede ser el mismo como se mencionó anteriormente.
Ensavo de agar suave 10,000 células SKMEL-5/pozo se pueden colocar en una mezcla de 1.2% de agar y medio completo con varias diluciones de compuesto. La concentración final de agar puede ser 0.6%. Después de 21 días colonias celulares viables se pueden teñir con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Las placas entonces se pueden explorar para determinar el número de colonia y tamaño. IC50 se puede determinar al comparar el área toíal vs. concentración del compuesto.
Hiperalqesia térmica inducida por carragenano de raía Ratas macho Sprague-Dawley (Charles River Laboratorios; 150-200 mg) se pueden mantener bajo alojamiento normal y condiciones de iluminación, con alimento y agua suministrados sin limitación. Cada animal se puede analizar para su respuesta de reíiro de la pata de la línea de base a una fuente de calor al reemplazar el animal en una unidad de prueba planíar (Ugo Basile, Italia), en donde se mueve una fuente de luz bajo su pata y el tiempo de retirada se mide. Los animales entonces se dosifican oralmente con un compueslo de esla invención, y después se pueden inyectar de manera intra-plantar con 2-3 mg de carragenano lambda (coloides FMC) en 100 ul de solución salina mientras se encuentra bajo anestesia con isofurano. Tres horas más tarde, los animales se pueden volver a medir para su respuesta al retiro a la fuente de calor. El tejido plantar también se puede analizar para los niveles de mieloperoxidasa como un sustilulo para infillración de neulrófüos. Los compueslos de fórmula 1.0 se pueden producir por medio de procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por medio de procedimientos similares a aquellos descritos en WO 02/083624 (publicado el 24 de Octubre de 2002), por medio de procedimientos similares a aquellos descritos en U.S. 2004/0106794 (publicado el 3 de junio de 2004), por medio de procedimieníos similares a aquellos descritos en WO 2004/011418 (publicado el 5 de febrero de 2004), y en las preparaciones y ejemplos posteriores. Las descripciones de WO 02/083624, U.S. 2004/0106794, y WO 2004/011418 se incorporan aquí para referencia a esto. Los compuestos úíiles en esta invención se ejemplifican por medio de los siguientes ejemplos, los ejemplos no se deben consíruir como limítenles del alcance de la descripción.
EJEMPLO 1 etapa 1 X2 = N02 (2a1 ) o S02Ph(2b1) Eíapa 2 X2 = N02 (2a1) o S02P (2b1) Si uno calentara B-NH2 con una solución etanolica de uno de los intermedios 2a1 o 2b1 de oxadiazol, uno obtendrá el intermedio 3 mono-amino (etapa 1 ). Los oxadiazoles usados son aquellos conocidos por uno de experiencia ordinaria en la técnica. Si uno subsecuentemente tratara 3 con A-NH2 y además calentara la mezcla de reacción uno podría obtener el compuesto diamino 5 final (etapa 2).
EJEMPLOS 2-52 Si uno siguiera un procedimiento similar al que se expone en el ejemplo 1 usando las aminas B-NH2 y A-NH2 en el cuadro 1 , se podrían preparar los siguientes compuestos finales en el cuadro 1.
EJEMPLO 53 Etapa 2 Etapa 1 Si uno calentara ambos B-NH2 o A-NH2 con una solución etanólico de uno de los intermedios conocidos 2a1 o 2b1, uno obtendría el intermedio amino 7 u 8.
Etapa 2 Si uno tratara 7 u 8 con B-NH2 o A-NH uno obtendría el compuesto diamino 9 o 10 EJEMPLO 54-104 Si uno sigue un procedimiento similar al que se expone en el ejemplo 53 usando aminas B-NH2 y A-NH2 indicadas en el cuadro 2 y usando uno de los intermedios oxadiazol 2a1 o 2b1, se podrían preparar los siguientes compuestos finales en el cuadro 2. Los oxadiazoles usados son aquellos conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Si uno cambiara la secuencia de reacción de las dos aminas (B-NH2 y A-NH2) en los ejemplos en el cuadro 2, uno podría obtener el otro compuesto final regio-isomérico en donde el N-óxido está en un lado del oxadiazol que tiene el grupo B (es decir, un compuesto de fórmula 10) como se ilustra en los ejemplos 54A a 104A después del cuadro 2.
No. ej.54 A No. ej.55A No. ej.56 A No. ej.57a No. ej. 58A No. ej. 59A No. ej. 60 A No. ej. 61A No. ej. 62A No. ej. 63A No. ej. 64 A No. ej. 65A No. ej. 66A No. ej. 67A No. ej. 6dA No. ej. 69 A No. ej. 70A No. ej. 71A No. ej. 72 A No. ej. 73A No. ej. 74A No. ej. 75A No. ej. 76A No. ej. 77A No. ej. 78A No. ej. 79A No. ej. 80 A No. ej. 81A No. ej. d2A No. ej. 83A No. ej. 84A No. ej. d5A No. ej. d6A No. ej. 87A No. ej. 8dA No. ej. d9A No. ej. 90 A No. ej. 91A No. ej. 92A No. ej. 93A No. ej. 94A No. ej. 95A No. ej. 96A No. ej. 97A No. ej. 9dA No. ej. 99A No. ej. 100A No. ej. 101 A No. ej. 102A No. ej. 103A No. ej. 104A Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán aparentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Todas las alternativas, modificaciones y variaciones tienen la intención de caer dentro de la esencia y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION 1.- Un compuesto de fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es N o N+0" y Y es N o N+O" con la condición de que por lo menos X o Y es N; A se selecciona del grupo que consiste de: A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 , A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31 , A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se define anteriormente) en donde dicho grupo A se sustituye con 1 a 6 grupos R9 seleccionados independientemente; o A es un grupo seleccionado del grupo que consiste de A11 y A12 (como se define anteriormente) en donde dicho grupo A se sustituye con 1 a 3 grupos R9 seleccionados independientemente; B se selecciona del grupo que consiste de: B1 B2 B3 B4 B5 B15 B16 B17 B18 n es 0 a 6; p es 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es 1 a 3; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13 , -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)NHOR13, -C(0)NR13OH, - S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido; en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de grupos R9; cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de grupos R9; y en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; cada R5 y R6 son lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, grupo arilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo no sustituido o sustituido; en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustiluido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en donde existen uno o más (por ejemplo 1 a 6) sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos; en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquil)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemente, j) -Si(añl)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemente, k) -(R13)2R14S¡, en donde cada R13 se selecciona independientemente, I) -C02R13, m) -C(0)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14 , y s) -NR13C02R14; R8a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14 , m) -NR13C02R14, n) -C02R13, p) alquilo sustituido con uno o mas grupos -OH q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14 y r) -N(R13)S02R14; cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, - SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, - C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, -C(0)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, (en donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2l -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, halógeno y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S y NR18, en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilaUquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S0tNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no es H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de -S02-alquil, S02-aril, -S02-cicloalquilo y S02-heteroarilo; R18 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02 o -S02R15 con la condición de que R15 no es H; cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde existen de 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y Y son N. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N y Y es N+0" o X es N+0" y Y es N. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B7 y en donde para B1 el sustituyente R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NR13R14, 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 de la fórmula B1.1 : 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque para B.1.1 R2 para B1.1 es -OH, y R13 y R14 para B1.1 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de: 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 para B1.1 es -OH. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R13 y R14 para B1.1 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 de la fórmula B1.2: 2 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 para B1.2 es -OH. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R13 y R14 para B1.2 son el mismo o diferente grupo alquilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el sustituyente R2 para B1.2 es -OH. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R13 y R14 para B1.2 son metilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el sustituyente R2 para B1.2 es -OH. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B se selecciona del grupo que consiste de grupos B2, B3, B4, B5 y B6. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B3. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R11 para B3 es H. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 para B3 es -C(0)NR13R14. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH y R3 para B3 es -C(0)NR13R14. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, y R11 para B3 es H. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R 3 y R14 para B3 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 para B3 es -S(0)tNR13R14. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque los sustituyentes R 3 y R14 para B3 son lo mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste de: H y alquilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque cada R13 y R14 para B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R13 y R14 son etilo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B7. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B8. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, en donde: dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 son no sustituidos, o son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo. -CF3, ciano, -OCH3, y -N02 cada R7 y R8 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, y R9 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, y dichos sustiíuyenles R7 y R8 para dichos grupos A41 , A42 y A45 son cada uno seleccionados independientemeníe del grupo que consiste de: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; en donde R8a es como se define en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se seleccionan del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 y -N02. 33.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizado además porque A se selecciona del grupo que consisíe de: A8, A11 , A15, A16 y A37, y lodos los otros sustituyentes son como se definen para la fórmula 1.0. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo furano es no sustituido o sustituido. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo furano es sustituido. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es Ad en donde el anillo furano es susíituido con por lo menos un grupo alquilo. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caraclerizado además porque R7 y R8 se seleccionan independieníemenle del grupo que consiste de H y alquilo. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque R7 es H, y R8 es alquilo. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R7 y R8 se seleccionan independientemeníe del grupo que consiste de H y alquilo. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caraclerizado además porque R7 es H, y R8 es alquilo. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste de: A8.11 A8.12 A8.13 A8.20 A37.1 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo furano de dicho A8 es no sustituido, o en donde el anillo furano de dicho Ad es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque A es Ad en donde el anillo furano de dicho A8 es no sustituido, o en donde el anillo furano de dicho Ad es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo furano de dicho A8 es no sustituido, o en donde el anillo furano de dicho Ad es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque A es Ad en donde el anillo furano de dicho Ad es no sustituido, o en donde el anillo furano de dicho Ad es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque A es Ad en donde el anillo furano de dicho A8 es no sustituido, o en donde el anillo furano de dicho A8 es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B3. 4d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH, R3 para B3 se selecciona del grupo que consiste de -S02NR13R14 y -CONR13R14, R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R3 para B3 es -S02NR13R14. 50.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caraclerizado además porque el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, Ad, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, y en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son no sustituidos o sustituidos, y cada R7 y R8 para dichos grupos A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustiíuido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustiíuido o susíiluido, heleroarilalquilo no susíiíuido o susíiíuido, cicloalquilo no susíiíuido o susliluido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo, y en donde dichos suslituyenles o dichos grupos susíiíuidos R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste de: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se definen en la fórmula 1.0, y el sustiíuyeníe B es B3 en donde: R2 para B3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS0 R13; R3 se selecciona del grupo que consiste de: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR 3R14, -S02R13; y -C(0)OR13; R11 para B3 se selecciona del grupo que consisíe de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(,)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR 3OR14, -0C(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 para B3 se selecciona independieníemenle del grupo que consisle de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 para B3 cuando se toman junto con el nitrógeno se unen a los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14, forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustiíuido opcionalmeníe íeniendo un heíeroátomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de: O, S o NR18, en donde R18 se selecciona del grupo que consisíe de: H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemenle del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde existen de 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 con la condición de que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consta de: en donde A8, A15.1 , A16.1 A20.1 y A20.2 son no sustituidos, o son A8, A15.1 , A16.1 A20.1 y A20.2 sustiíuidos con 1 a 3 susíiluyenies independieníemeníe seleccionados del grupo que consisíe de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y - CF3, R7 para A8, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 se seleccionan del grupo que consisle de: H, -CF3) -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para A8, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 es H; y en donde R7 para A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, meíilo, elilo, isopropilo, ciclopropilo y í-buíilo, y R8 para A45 es H, y R8a para A45 es como se define para la fórmula 1.0, y (2) B es B3 en donde R2 para B3 se selecciona del grupo que consisíe de H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02NR13, R3 para B3 es -S02NR13R14, R11 para B3 se selecciona del grupo que consta de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 para B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, meíilo, etilo, isopropilo y t- butilo. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto es una sal de calcio. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caraclerizado además porque dicho compuesío es una sal de sodio. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de los compuesíos finales de los ejemplos 2 a 52, 54-104 y 54A-104A. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque dicho compueslo es una sal de calcio o sodio. 56.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1, caraclerizado además porque se selecciona del grupo que consta de los compuestos finales de los ejemplos 1,2, 3,4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 52, 56, 59, 70, 74, 81, 84, 91, 92, 94, 99 y 100. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de los compuestos finales de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 42, 44, 47, 4d, y 52. 5d.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de los compuestos finales de los ejemplos 56, 59, 70, 74, 81, 84, 91, 92, 94, 99 y 100. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consía de los compueslos finales de los ejemplos 1 , 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 19, 22, 23, 28, 29, 30, 32, 34, 37, 39, 41 , 42, 47 y 48. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de los compuestos finales de los ejemplos 2, 4, 6, 7, 9, 10, 17, 22, 23, 29, 34, 39, 41 , 42 y 47. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma pura o aislada. 62.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuíicamente acepíable del mismo, en combinación con un poríador farmacéulicameníe acepíable. 63.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 54, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticameníe aceplable. 64.- El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina. 65.- El uso que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicha enferemedad se selecciona del grupo que consía de: dolor, dolor inflamaíorio agudo, dolor inflamaíorio crónico, dolor neuropáíico agudo, y dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiratoria de adulto, artrilis, enfermedad inflamatoria del inteslino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque sépíico, choque endolóxico, sepsis gram negalivo, síndrome de choque íóxico, apoplejía, lesión de reperfusión renal y cardiaca, glomerulonefriíis, írombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, malaria, síndrome de diestres respiratorio agudo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardada, aíerosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osíeoarírilis, esclerosis múlíiple, resíinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus de herpes, virus de hepatiíis, VIH, virus asociado con sarcoma de kaposi, meningilis, fibrosis císíica, parto pre-term, tos, prurito, disfunción multi-órgano, írauma, disíensión, íorceduras, coníusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis CNS, lesión cerebral traumáíica, íumores CNS, hemorragia subaracnoide, írauma posí-quirúrgico, neumoniíis iníersíicial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatiíis aguda y crónica, hepaíiíis alcohólica aguda, eníerocoliíis necroíizaníe, sinusiíis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, relinopatía premaíura, reíinopaíía diabólica, degeneración macular con neovascularización corneal y preferida del lipo húmedo, polimiosiíis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiraíorias, bronquieclasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliíerans, bronquilís crónica, cor pulmonae, los, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis periíoneal ambulaloria continua (CAPD), eriiquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiralorias pequeñas, desajuste de la relación ventilación-perfusión, respirar asmáticameníe, resfriado, gota, enfermedad del hígado alcohólico, lupus, terapia de quemaduras, periodonlitis, lesión de repercusión de íransplante y rechazo de íransplaníe lemprano. 66.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde se írata el cáncer. 67.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde el medicamenío se usa para el íratamienlo del cáncer, y dicho medicamenío se usa en combinación con al menos un ageníe aníicancerígeno. 68.- El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde el agente anticancerígeno mencionado se selecciona del grupo que consta de: agentes de alquilacíón, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos y esíeroides, y siníéíicos. 69.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde el medicamenlo se usa para el Iratamiento del cáncer, y dicho medicamento se usa concurrentemente o consecutivamenle con un ageníe que afecía el microtúbulo o un agente antineoplásico o un agenle aníi-angiogénesis o un inhibidor de recepíor cinasa VEGF o anlicuerpos coníra el receplor VEGF o interferón, y/o radiación. 70.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde el medicamento se usa para el tratamiento del cáncer, y donde dicho medicamento se usa en combinación con uno o más ageníes aníi-neoplásicos seleccionados del grupo que consta de: gemcitabina, pacliíaxel, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, lermozolomida, taxotere y vincrisíina. 71.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde el medicamenío se usa para el íraíamíenío del cáncer, y donde dicho medicamenlo se usa concurrentemente o consecutivamente con un agente anti-neoplásico, agente que afecía microlúbulos o agenle anli-angiogénesis. 72.- El uso que se reclama en la reivindicación 71 , en donde se administra un agente que afecta microtúbulos. 73.- El uso que se reclama en la reivindicación 72, en donde dicho agente que afecta microtúbulos es paclitaxel. 74.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde se trata el cáncer, y dicho cáncer se selecciona del grupo que consta de melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. 75.- El uso de al menos un compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para inhibir angiogénesis. 76.- El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo, para la elaboración de un medicamenlo para inhibir angiogénesís, dicho medicamenío siendo usado en combinación con al menos un compuesío aníi-angiogénesis. 77.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad mediada por quimiocina es una enfermedad ocular angiogénica. 78.- El uso que se reclama en la reivindicación 77, en donde dicha enfermedad ocular angiogénica se selecciona del grupo que consía de: inflamación ocular, relinopatía prematura, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de córnea. 79.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad íralada es COPD. 80.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad traíada es dolor. 81.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad tratada es artritis reumatoide. 82.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad íraíada es inflamación aguda, dolor inflamalorio agudo, dolor inflamaíorio crónico, dolor neuropálico agudo, y dolor neuropático crónico.
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