HU218794B - Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218794B
HU218794B HU9702432A HU9702432A HU218794B HU 218794 B HU218794 B HU 218794B HU 9702432 A HU9702432 A HU 9702432A HU 9702432 A HU9702432 A HU 9702432A HU 218794 B HU218794 B HU 218794B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dioxo
cyclobut
enyl
compound
formula
Prior art date
Application number
HU9702432A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77286A (hu
Inventor
Madelene Miyoko Antane
Schuyler Adam Antane
John Anthony Butera
Bradford Hammond Hirth
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/340,697 external-priority patent/US5464867A/en
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of HUT77286A publication Critical patent/HUT77286A/hu
Publication of HU218794B publication Critical patent/HU218794B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Description

A találmány tárgya új, farmakológiailag hatásos ciklobutén-3,4-dionok 1,2-diaminoszármazékai, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, melyek simaizom-összehúzódással kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmazhatók káliumcsatoma-moduláció útján. Ezekhez a rendellenességekhez tartoznak többek között az inkontinencia, a magas vérnyomás, az asztma, az idő előtti szülés, az irritációs bélszindróma és a tolulásos szívelégtelenség, angina és az agyérbetegségek.
Stemp és munkatársai kromán aminoszubsztituált ciklobutén-dion-származékait írják le mint vérnyomáscsökkentő hatású és hörgőtágító hatású vegyületeket az EP 426369 A2 számú európai szabadalmi leírásban. A vegyületek alkalmazhatók a gyomor-bél rendszer, a légzőrendszer, a méh és a húgyutak simaizom-összehúzódásával kapcsolatos rendellenességek kezelésére is.
Butera és munkatársai N-heteroaril- és N-aril-1,2diamino-ciklobut-3,4-dionokat írnak le mint simaizomrelaxánsokat az 5 354 763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek ezektől, hogy ezek Nacilezettek.
Az l-amino-2-fenil-alkil-amino-ciklobutén-3,4dionok több sorozatáról Algieri és munkatársai a 4 390 701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban mint H2-receptor-antagonistákról írnak. Több hasonló l-amino-2-fenoxi-alkil-amino-származék szerepel Nohara és munkatársai 4 673 747 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában.
A különbözőképpen szubsztituált 1,2-diaminociklobutén-3,4-dionok szintézisei a következő publikációkban találhatók: Tietze és munkatársai: Chem. Bér. 1991, 124, 1215; Tietze és munkatársai, Bioconjugate Chem. 1991, 2, 148; Ehrhardt és munkatársai: Chem. Bér. 1977,110, 2506 és Neuse és munkatársai: Liebigs Ann. Chem. 1973, 619. így például Neuse és munkatársai az l-fenil-amino-2-dimetil-amino-ciklobut-l-én-3,4diont írják le. A találmány szerinti vegyületek annyiban különböznek Neuse és munkatársai vegyületétől, hogy N-acilezettek és hasznos simaizom-relaxánsok.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R] és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-10 szénatomos egyenes láncú alkil-, 1-10 szénatomos elágazó láncú alkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-cikloalkil-alkil- vagy bicikloalkilcsoportot jelentenek;
R3 jelentése formil-, 2-7 szénatomos alkanoil-, 3-7 szénatomos alkenoil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, benzoil- vagy fenil-(3-7 szénatomos)alkenoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport;
A jelentése (a), (b), (d), (g), (h), (i), (k), (1), (m), (n), (o) vagy (p) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, vagy
A jelentése (r) képletű csoport, ahol
R5 és R6 egymástól függetlenül lehet ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluoralkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy egyikük hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol. Rj és R2 jelentése a fenti, és
A jelentése (a), (b), (g), (i), (m), (1) vagy (n) általános képletű csoport, ahol R, jelentése a fenti, vagy
A jelentése (r) képletű csoport, ahol
R5 és R<, egymástól függetlenül lehet cianocsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek azok, ahol
Rj és R2 jelentése a fenti,
A jelentése (a), (b), (e), (i) vagy (1) képletű csoport, ahol
Rí jelentése a fenti, vagy
A jelentése (r) általános képletű fenilcsoport, ahol R5 és R^ egymástól függetlenül lehet cianocsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport, vagy egyikük hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
Az (I) általános képletben Rb R2, R3, R, vagy R5 aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhat, a találmány kiteljed valamennyi lehetséges sztereoizomerre és ezek elegyére, melyek az alábbiakban tárgyalt hatással rendelkeznek. Különösen a jelzett hatású racém módosulatokra és optikailag aktív izomerekre vonatkozik a találmány. Az optikailag aktív izomerek tiszta formában standard módszerekkel vagy enantiomerspecifikus szintézissel állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületeket a leírás során 3,4-dionoknak vagy 1,2-dionoknak nevezzük. A találmány szerinti alapvegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit szerves vagy szervetlen savakból képezzük, ilyenek a tej sav, citromsav, ecetsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, malonsav, sósav, hidrogénbromid, foszforsav, salétromossav, kénsav, metánszulfonsav és hasonlóan ismert elfogadható savak.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő közelebbről, hogy egy (Ha) képletű vegyületet, ahol X kilépőcsoport, például metoxi-, etoxi-, izopropoxicsoport, halogénatom vagy hasonló kilépőcsoport és Aj jelentése A és R^ jelentése R3 vagy ezekké átalakítható csoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ral és R^ jelentése Rj és R2-nek felel meg, vagy ezekké átalakítható csoport, ahol ha szükséges, az Aj csoportot A csoporttá alakítjuk, vagy az R,j-et Rj csoporttá vagy az Ra2-t R2 csoporttá, majd kívánt esetben átacilezzük és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyület sóját (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
HU 218 794 Β
A (Ha) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Aj jelentése a fenti, majd acilezve csoportot alakítunk ki. Az acilezést úgy is elvégezhetjük, amikor már az Α,-szubsztituált vegyületet HNR^Rj^ képletű vegyülettel reagáltattuk.
A fenti reakciókat oldószerben, például acetonitrilben, metanolban vagy etanolban, magas vagy szobahőmérsékleten végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2 és A jelentése a fenti, egy R3OH általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk vagy egy (I) általános képletű sót (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik simaizom-relaxáló hatásúak. Ezért a simaizom-összehúzódással kapcsolatos betegségek kezelésére használhatók, olyan betegségek kezelésére, amelyek például a húgyutak túlzott simaizomösszehúzódásával kapcsolatosak, ilyen az inkontinencia vagy a gyomor-bél rendszer túlzott simaizomösszehúzódása, az irritációs bélszindróma, továbbá az asztma és a hajhullás. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos káliumcsatoma-aktivátorok, ezáltal használhatók perifériális érbetegség, magas vérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség és szorongás, agyi anoxia és más neurodegeneratív rendellenességek kezelésére.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítményekre is. A találmány különösen olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatékony mennyiségű találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A készítményeket előnyösen orálisan adagoljuk, azonban más adagolási módszerek is alkalmazhatók, például a szívelégtelenségben szenvedő páciensek esetében parenterális adagolás előnyös.
Az adagolás megfelelő módjának kialakítására előnyös, ha a találmány szerinti készítményt egységdózis formájában használjuk. Megfelelő egységdózisformákhoz tartoznak a tabletta, kapszula, a zacskóban lévő porok vagy a fiolák. Az ilyen egységdózisformák a találmány szerinti vegyületet előnyösen 0,1-100 mg, még előnyösebben 2-50 mg mennyiségben tartalmazzák. Előnyösebb, ha az egységdózisforma 5-25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületeket 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg dózistartományban adagolhatjuk orálisan. Az ilyen készítményeket naponta 1-6-szor, rendszerint 1-4-szer adagoljuk.
A találmány szerinti készítményt szokásos segédanyagokkal szerelhetjük ki. Alkalmazhatunk például töltőanyagot, szétesést elősegítő szert, kötőanyagot, kenőanyagot, ízesítőszert stb. Az előállítás szokott módon történhet, például az ismert vérnyomáscsökkentő szerek, diuretikumok és β-blokkoló szerek előállításának analógiájára.
A találmány szerint továbbá előállítunk olyan vegyületet, amelyet gyógyszerhatóanyagként használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek különösen hasznosak simaizom-relaxáció előidézésénél.
A találmány továbbá kiterjed az ember simaizomrendellenességeinek kezelésére oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerkészítményt hatékony mennyiségben alkalmazzuk.
A következő példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk.
1. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-propionamid 17,58 g, 149 mmol 4-amino-benzonitrilt hozzáadunk 25,31 g, 149 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 450 ml abszolút etanollal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítjük, és a kapott szuszpenziót forrón leszűrve a kis mennyiségű piszkossárga szilárd anyagot eltávolítjuk. A szűrletet fokozatosan bepárolva több részletben kapunk 4(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-1 -enil-amino)-benzonitrilt világossárga, szilárd anyag formájában, melyet leszűrünk és egyesítünk. Kitermelés: 29,11 g (81%). Ή-NMR (DMSO-dg): 8 11,07 (s, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 4,79 (q, 2H); 1,46 (t, 3H).
Az előző bekezdésben kapott 13,00 g, 53,7 mmol termék 360 ml etanolos elegyéhez 7,2 ml, 54 mmol 2amino-3,3-dimetil-butánt adunk. Az elegyet egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd az oldatot fokozatosan bepárolva két részletben kapunk 4-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]benzonitrilt sárga csapadék formájában, amelyet leszűrünk és egyesítünk. Kitermelés: 11,34 g (71%); Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,89 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,60 (d, 2H); 3,96 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 0,91 (s, 9H).
1,20 g, 4,04 mmol előző bekezdés szerinti vegyület 36 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához egy részletben 0,179 g, 4,48 mmol nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A habos szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd további 1 órát keverjük 0 °C-on. Hozzáadunk 0,57 ml, 4,45 mmol propionsavanhidridet, és az elegyet 0 °C-on 15 percig keveijük, majd hagyjuk melegedni szobahőmérsékletre. Egész éjjel keveijük és bepároljuk. A kapott maradékot metilén-kloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Sárga habot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk, etanol és diklór-metán elegyével eluálunk. Dietil-éterrel eldörzsölve 0,68 g, 48 N-(4-cianofenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil]-propionamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 211-214 °C-on olvad. Ή-NMR (CDClj): δ 7,81 (d, 2H); 7,50-7,42 (m, 3H); 4,28 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 1,26 (d, 3H); 1,10 (t, 3H); 1,00 (s, 9H).
HU 218 794 Β
IR (KBr): 3330,2230,1800,1740,1690,1620 cm-'; MS (m/z): 353 (M+).
Elemanalízis a C20H23N3O3 képlet alapján:
Számított: C%=67,97; H%=6,56; N%=11,89; Talált: C%=67,77; H%=6,35; N%=11,87.
2. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-benzamid
1,20 g, 4,04 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerint kapott intermedier 36 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához egy részletben 0,178 g, 4,45 mmol nátriumhidridet adagolunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A habos szuszpenziót 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd még 1 órát 0 °C-on, 1,01 ml, 4,46 mmol benzoesavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on 15 percig keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Egész éjjel keveijük, az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot metilén-kloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Sárga habot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk. Diklórmetán és metanol elegyével eluáljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, 0,71 g, 44% halványsárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 229-231 °C.
Ή-NMR (CDClj): δ 7,61-7,22 (m, 9H); 7,77 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 1,28 (d, 3H); 1,02 (s, 9H).
IR(KBr): 3300,2240,1790,1730,1675,1610 cm '. MS (m/z) 401 (M+).
Elemanalízis a C24H23N3O3 képlet alapján:
Számított: C%=71,80; H%=5,74; N%=10,47; Talált: C%=71,49; H%=5,91; N%=10,18.
3. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-metánszulfonamid
1,20 g, 4,04 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermedier 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához egy részletben 0,178 g, 4,45 mmol nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A habos szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig, majd 0 °C-on 1 órán át keverjük még. 0,82 g, 4,71 mmol metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on 15 percig keveijük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egész éjjel keveijük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített konyhasóoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Sárga habot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk, metanol és diklór-metán elegyével eluáljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,71 g, 47% fehéres színű szilárd terméket kapunk, amely 190—191 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDCI3): δ 7,79 (d, 2H); 7,54 (d, 2H);
6,77 (d, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 1,24 (d, 3H); 0,96 (s, 9H).
IR(KBr): 3350, 2220, 1800,1725,1610 cm'.
MS (m/z) 375 (M+).
Elemanalízis a C18H21N3O4S képlet alapján:
Számított: C%=57,58; H%=5,64; N%=11,19; Talált: C%=57,60; H%=5,61; N%=ll,10.
4. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l ,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-formamid
1,20 g, 4,04 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermedier 36 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához egy részletben 0,178 g, 4,45 mmol nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A habos szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig, majd további 1 órán át 0 °C-on keveijük. Hozzáadunk 0,75 ml, 4,46 mmol trifluor-metánszulfonsavanhidridet, és a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Egész éjjel keveijük, az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot metilén-kloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk. A kiindulási anyagot visszanyeljük, amely a feldolgozás során sárga szilárd anyag formájában csapódik ki, majd leszűrjük. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A kapott barna maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Metanol és diklór-metán elegyével eluáljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,12 g, 9% világossárga szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 187-190°C.
Ή-NMR (CDCI3): δ 10,28 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 5,07 (m, 1H); 1,55 (d, 3H); 1,04 (s, 9H).
IR (KBr): 3400, 2220,1800, 1740,1690, 1620 cm-'. MS (m/z) 325 (M+).
Elemanalízis a C18H19N3O3 képlet alapján:
Számított: C%=66,44; H%=5,89; N%= 12,91;
Talált: C%=66,29; H%=5,76; N%=12,74.
5. példa
Hexánsav-N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-amid
0,70 g, 2,35 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermedier 9 ml piridinnel készített szuszpenziójához 1,50 ml, 6,48 mmol hexánsavanhidridet adunk. Az elegyet egész éjjel keverjük, az oldószert lepároljuk, dietiléterrel hígítjuk. A visszanyert sárga szilárd kiindulási anyagot, amely nem oldódott fel, leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Metilén-kloridban feloldjuk. Egyenlő térfogatú híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében intenzíven keveijük. 30 perc múlva a szerves fázist eltávolítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga filmet kromatográfiásan tisztítjuk. Metanol és diklór-metán elegyével eluálva 0,43 g, 46% halványsárga szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 51-65 °C.
Ή-NMR (CDClj): δ 7,81 (d, 2H); 7,48-7,38 (m, 3H); 4,28 (m, 1H); 2,13 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,29-1,13 (m, 7H); 0,99 (s, 9H); 0, 86 (t, 3H).
IR (KBr): 3340,2230,1800, 1725,1610 cm-'.
MS (m/z) 395 (M+).
Elemanalízis a C23H29N3O3 képlet alapján: számított: C%=69,85; H%=7,39; N%= 10,62;
talált: C%=69,69; H%=7,35; N%=10,50.
HU 218 794 Β
6. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-izobutiramid
0,42 ml, 2,53 mmol izovajsavanhidrid 9 ml piridines oldatához 0,75 g, 2,72 mmol 1. példa 2. bekezdése szerinti intermediert adunk. Egész éjjel keverjük, majd további 3,8 ml, 22,9 mmol anhidridet adunk hozzá, és a második nap is folytatjuk a keverést. Az elegyből az oldószert lepároljuk, dietil-éterrel hígítjuk. A sárga szilárd visszanyert kiindulási anyagot, amely nem oldódik fel, leszűqük. A szűrletet bepároljuk, a maradék sárga olajat kromatográfiásan tisztítjuk. Metanol és diklórmetán elegyével eluáljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,47 g, 51% halványsárga szilárd terméket kapunk, amely 175-176 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDClj): δ 7,81 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,42 (d, 1H); 4,28 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,10 (m, 6H); 1,00 (s, 9H).
IR (KBr): 3330, 2230, 1800, 1730, 1680, 1610 cm '. MS (m/z) 367 (M+).
Elemanalízis a C21H25N3O3 képlet alapján: számított: C%=68,64; H%=6, 86; N%= 11,44;
talált: C%=68,34; H%=6,75; N%=11,26.
7. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l ,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-3-fenil-akrilamid 0,50 g, 1,68 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermedier 6 ml piridines szuszpenziójához 0,94 g, 3,38 mmol fahéjsavanhidridet adunk. Egész éjjel keverjük, az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot metilénkloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Sárga, gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk. Metanol és diklór-metán elegyével eluáljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,24 g, 47% fehéres szilárd anyagot kapunk, amely 235-237 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDCI3): δ 7,80-7,61 (m, 3H);
7,50-7,32 (m, 8H); 6,21 (d, 1H); 4,32 (m, 1H); 1,29 (d, 3H); 1,03 (s, 9H).
IR (KBr): 3330, 2220, 1800, 1730, 1620, 1600 cm-'. MS (m/z) 427 (M+).
Elemanalízis a C26H25N3O3.(0,06 CH2C12).(O,13 Et2O) képlet alapján:
számított: C%=72,19; H%=6,02; N%=9,50; talált: C%=72,23; H%=5,96; N%=9,58.
8. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-[ 1,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-karbaminsav-etil-észter
0,38 g, 3,72 mmol trimetil-ecetsav 5 ml tetrahidrofúrános kevert oldatához sorrendben 0,65 ml, 3,73 mmol Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 10 perc múlva 0,36 ml,
3,77 mmol klór-hangyasav-etil-észtert adunk. A kapott trimetil-acetil-etil-karbonát-szuszpenziót 30 percig keveijük, mielőtt a következő lépésben felhasználnánk.
g, 3,36 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermedier 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához egy részletben 0,15 g, 3,75 mmol nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A habos szuszpenziót 15 percig szobahőmérsékleten, majd további 1 óra hosszat 0 °C-on keveijük. Az egyes anhidridszuszpenziót, amelyet az előző lépésben állítottunk elő, egyszerre adjuk hozzá. A szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd hozzáadunk további 0,134 g, 3,35 mmol nátrium-hidridet, és egy második éjszaka is folytatjuk a keverést. A kapott oldatot bepároljuk, és a kapott maradékot metilén-kloridban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. Az el nem reagált kiindulási anyagot, amely sárga szilárd anyag formájában csapódik ki a feldolgozás során, szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Barna, gumiszerű terméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk, metanol és diklór-metán elegyével eluálunk, dietil-éterrel eldörzsölünk. 0,20 g, 16% N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-karbaminsav-etil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 158-159 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 4,35-4,07 (m, 3H); 1,23 (t, 3H); 1,19 (d, 3H); 0,91 (s, 9H).
IR (KBr): 3340, 2230, 1800, 1720,1620 cm-'.
MS (m/z) 369 (M+).
Elemanalízis a C20H23N3O4 képlet alapján: számított: C%=65,03; H%=6,28; N%=11,37;
talált: C%=64,97; H%=6,19; N%=11,17.
9. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamid g, 3,36 mmol, az 1. példa 2. bekezdése szerinti intermediert, 0,95 ml, 10,0 mmol ecetsavat és 10 ml piridint összekeverünk, és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, 0,84 g, 76% sárga szilárd anyagot kapunk, amely 284-286 °C-on bomlás közben olvad.
Ή-NMR (CDC13): δ 7,82 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,38 (széles d, 1H); 4,27 (dq, 1H), 2,02 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 0,99 (s, 9H).
IR (KBr): 3358, 2978, 2236, 1804, 1739, 1685, 1614 cm-'.
MS (m/z) 339 (M+).
Elemanalízis a C19H21N3O3 képlet alapján: számított: C%=67,24; H%=6,24; N%= 12,38;
talált: C%=67,15; H%=6,19; N%=12,38.
10. példa (R)-(-)-N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamid 1 g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-lenil-amino)-benzonitrilt és 8,2 mmol (R)-l,2,2-trimetilpropil-amin 50 ml etanolos oldatát 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott sárga szuszpenziót leszűijük, és etil-acetáttal öblítjük. 0,92 g, 75% (+)(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-benzonitrilt kapunk sárga szilárd
HU 218 794 Β anyag formájában, melynek a spektrumadatai az 1. példa 2. bekezdése szerinti termékével azonosak, azzal a különbséggel, hogy [a]2D5= + 12° (DMSO, c=0,009).
A 9. példa szerinti eljárással (R)-(-)-N-[4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamidot állítunk elő. 0,22 g, 0,74 mmol előző bekezdés szerinti intermedierből és 0,21 ml, 2,2 mmol ecetsavanhidridből 2,2 ml piridinben 0,1 g, 40% sárga szilárd anyagot állítunk elő, melynek spektrumadatai a 9. példa szerinti termékével azonosak, azzal a különbséggel, hogy [a]2D5 = -264° (DMSO, c=0,009.
11. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-izopropil-aminociklobut-1 -enil]-acetamid g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-lenil-amino)-benzonitrilt és 5 g, 84,6 mmol izopropilamint 125 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. A kapott sárga szuszpenziót leszűrve 0,78 g, 31% 4-[3,4-dioxo-2-izopropil-amino)-ciklobutl-enil-amino]-benzonitrilt kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 290-292 °C-on olvad.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (széles s, 1H),
7,77 (széles d-t átfedő d, 3H), 7,58 (d, 2H); 4,19 (m, 1H); 1,25 (d, 6H).
IR(KBr): 3200, 3178, 2239, 1794, 1665, 1608, 1576, 1524 cm-·.
MS (m/z): 255 (M+).
Elemanalízis a C14H13N3O2 képlet alapján: számított: C%=65,87; H%=5,13; N%= 16,46;
talált: C%=65,39; H%=4,92; N%=16,41.
N-(4-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-izopropil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamidot állítunk elő a 9. példa szerinti eljárással. 0,15 g, 0,59 mmol előző bekezdés szerinti reagensből és 0,28 ml, 2,9 mmol ecetsavanhidridből 1,8 ml piridinben 0,1 g, 57% halványsárga kristályokat kapjunk. Olvadáspont: 187-188 °C.
H-NMR (CDClj): δ 7,82 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,22 (széles d, 1H); 4,57 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,33 (d, 6H).
IR (KBr): 3339, 2980, 2239, 1760, 1734, 1695, 1620 cm-·.
MS (m/z) 297 (M+).
Elemanalízis a C16H15N3O3 képlet alapján: számított: C%=64,64; H%=5,08; N%=14,13;
talált: C%=64,32; H%=4,83; N%=14,13.
12. példa
N-{2-[Acetil-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]3,4-dioxo-ciklobut-l-enil}-N-(4-ciano-fenil)-acetamid (nem igényeljük) g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-lenil-amino)-benzonitrilt és 3 ml 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-amint etanolban visszafolyató hűtő alatt melegítünk 24 óra hosszat, majd az elegyet leszűijük, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 1 g, 71% 4[3,4-dioxo-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-benzonitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 272-275 °C-on olvad.
H-NMR (DMSO-d6): δ 10,15 (széles s, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 7,81 (d, 2H); 7,79 (d, 2H); 4,54 (dt, 2H).
IR (KBr): 3185, 2239, 1804, 1672, 1608, 1565, 1548 cm-·.
MS (m/z) 346 [(M+H)+],
Elemanalízis a C14H8F5N3O2 képlet alapján: számított: C%=48,71; H%=2,34; N%=12,17;
talált: C%=48,89; H%=2,11; N%=12,21.
0,13 g, 0, 38 mmol előző bekezdés szerinti terméket 0,11 ml, 1,1 mmol ecetsavanhidridet és 1,1 ml piridint összekeverünk, és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot forró etil-acetátban felvesszük, forrón leszűrjük, az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a kristályosítást hexánok hozzáadásával segítjük elő. A szilárd anyagot leszűrjük, kevés etil-acetáttal öblítjük, 0,10 g, 63% N-{2-[acetil-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]-3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil} -N-(4-ciano-fenil)-acetamidot kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 187-195 °C-on olvad. Ή-NMR (CDC13): δ 7,83 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 4,82 (széles m, 2H), 2,37 (s, 3H); 2,07 (s, 3H).
IR (KBr): 3435, 2237, 1805, 1772, 1734, 1707, 1603 cm-·.
MS (m/z) 429 (M+).
Elemanalízis a C18H12F5N3O4 képlet alapján: számított: C%=50,36; H%=2,82; N%=9,79;
talált: C%=50,62; H%=2,64; N%=9,86.
13. példa
N-(4-Ciano-fenil)-N-[2-(l,2-dimetil-propil-amino)3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamid
A vegyületet all. példa 1. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő. 1 g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxiciklobut-l-enil-amino)-benzonitrilt és 5 g, 57,4 mmol (±)-l,2-dimetil-propil-amint reagáltatunk 125 ml acetonitrilben, és metanollal eldörzsölve 0,28 g, 24% 4-[2(1,2-dimetil-propil-amino)-3,4-dioxo-ciklobut-1 -enilamino)-benzonitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 222-224 °C.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (széles s, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 3,98 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 0,90 (d, 3H); 0,89 (d, 3H).
IR (KBr): 2980, 2240, 1799, 1660, 1600, 1565, 1525 cm-·.
MS (m/z) 283 (M+).
Elemanalízis a Ci6H17N3O2 képlet alapján: számított: C%=67,83; H%=6,05; N%=14,83;
talált: C%=67,32; H%=5,94; N%=14,91.
A 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő az N-(4ciano-fenil)-N-[2-(l,2-dimetil-propil-amino)-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamidot. 0,27 g, 0,95 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,27 ml, 2,9 mmol ecetsavanhidridből 2,9 ml piridinben 0,17 g, 55% fehér kristályt kapunk, amely bomlás közben 258-262 °C-on olvad.
HU 218 794 Β
Ή-NMR (CDClj): δ 7,82 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,29 (széles d, 1H); 4,30 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,81 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,00 (d, 3H); 0,99 (d, 3H).
IR (KBr): 3337, 2967, 2228, 1804, 1739, 1685, 1620 cm-'.
MS (m/z) 325 (M+).
Elemanalízis a C]8H19N3O3 képlet alapján: számított: C%=66,45; H%=5,87; N%=12,91;
talált: C%=66,48; H%=5,82; N%=12,79.
14. példa
N-(3-Ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enilJ-acetamid
2,06 g, 17,4 mmol 3-amino-benzonitrilt és 2,97 g,
17,5 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 50 ml vízmentes etanolban egész éjjel melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet forrón leszűrjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott csapadékot leszűrve 3,4 g sárga, szilárd anyagot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. 1 g, 4,1 mmol előbbi sárga szilárd anyagot és 2 g, 19,8 mmol 2-amino-3,3dimetil-butánt 125 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet leszűrve 0,66 g, 54% 3-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-benzonitrilt kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 296-298 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (széles s, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H); 7,64 (dm, 1H), 7,53 (t, 1H); 7,45 (dm, 1H), 3,98 (m, 1H); 1,17 (d, 3H); 0,91 (s, 9H).
IR (KBr): 3193, 3148, 2974, 2228, 1793, 1673, 1582, 1544 cm-1.
MS (m/z) 297 (M+).
Elemanalízis a C17H19N3O2 képlet alapján: számított: C%=68,67; H%=6,44; N%=14,13;
talált: C%=68,73; H%=6,36; N%= 14,04.
N-(3-(ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamidot állítunk elő a 9. példa szerinti eljárás alapján. 0,18 g, 0,61 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,28 ml, 3 mmol ecetsavanhidridből 1,8 ml piridinben 0,14 g, 68% fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 253-254 °C.
Ή-NMR (CDC13): δ 7,81 (dt, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H); 7,41 (széles d, 1H); 4,27 (m, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 0, 99 (s, 9H).
IR (KBr): 3337, 2965, 2237, 1804, 1739, 1684, 1619 cm-1.
MS(m/z): 3339 (M+).
Elemanalízis a C19H21N3O3 képlet alapján: számított: C%=67,24; H%=6,24; N%=12,38;
talált: C%=67,21; H%=6,20; N%=12,38.
15. példa (R)-N-(4-Ciano-fenil)-N-[2-(l-ciklohexil-etil-amino)-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamid (R)-4-[2-(l-Ciklohexil-etil-amino)-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil-amino]-benzonitrilt állítunk elő a 10. példa szerinti eljárással (lásd 1. bekezdés). 0,36 g, 1,5 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitrilből és 0,29 ml, 1,95 mmol (R)-(-)-l-ciklohexil-etilaminból vízmentes etanolban forró metanollal eldörzsölve 0,31 g, 64% sárga szilárd terméket kapunk, amely bomlás közben 275-280 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,87 (széles s, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 3,96 (m, 1H); 1, 78-1,66 (m, 4H); 1, 62 (m, 1H); 1,34 (m, 1H); 1,24-0,90 (m, beleértve egy dublettet δ 1,20, 8H-nál). IR (KBr): 3200, 2920, 2850, 2220, 1790, 1660, 1600, 1560,1528 cm-1.
MS (m/z) 323 (M+).
Elemanalízis a C19H21N3O2 képlet alapján: számított: C%=70,57; H%=6,55; N%=12,99;
talált: C%=70,19; H%=6,60; N%=13,00.
Ezt a vegyületet a 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő. 0,33 g, 1,02 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,29 ml, 3,06 mmol ecetsavanhidridből 3,1 ml piridinben 0,62 g, 40% (R)-N-(4-cianofenil)-N- [2-( 1 -ciklohexil-etil-amino)-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 194-198 °C-on olvad.
[a]2u5 = -150,96° (DMSO, c=0,0084).
Ή-NMR (CDClj): δ 7,82 (d, 2H); 7,46 (d, 2H);
7,25 (széles m, 1H), 4,28 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,87-0,94 (m, beleértve egy dublettet δ 1,27,14H-nál). IR (KBr): 3337, 2930, 2865, 2237, 1803, 1729, 1690, 1620 cm E
MS (m/z) 365 (M+).
Elemanalízis a C21H23N3O3 képlet alapján: számított: C%=69,02; H%=6,34; N%=ll,50;
talált: C%=68,72; H%=6,10; N% = 11,55.
16. példa [2-Butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N-(4-ciano-fenil)-acetamid
All. példa 1. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő a 4-[2-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitrilt. 1 g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxiciklobut-l-enil-amino)-benzonitrilből és 3 g, 41,0 mmol butil-aminból 125 ml acetonitrilben 0,64 g, 58% sárga szilárd anyagot állítunk elő, amely 256-258 °C-on bomlás közben olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (széles s, 1H), 7,81 (széles s, 1H), 7,77 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 3,60 (széles q, 2H), 1,55 (kvintett, 2H), 1,34 (sextett, 2H), 0,90 (t, 3H).
IR (KBr): 3240, 2980, 2240, 1800, 1670, 1625 cm-1. MS (m/z) 269 (M+).
Elemanalízis a C15H15N3O2 képlet alapján: számított: C%=66,90; H%=5,61; N%=15,60;
talált: C%=66,23; H%=5,80; N%=15,54.
A 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő az N-(2-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N(4-ciano-fenil)-acetamidot. 0,16 g, 0,59 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,28 ml, 2,96 mmol ecetsavanhidridből 1,8 ml piridinben 0,05 g, 27% fehér, szilárd terméket kapunk, amely 194-196 °C-on olvad. Ή-NMR (CDC13): δ 7,82 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,34 (széles m, 1H), 3,78 (q, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,65 (kvintett, 2H), 1,44 (sextett, 2H), 0,98 (t, 3H).
HU 218 794 Β
IR (KBr): 3315, 2957, 2228, 1796, 1727, 1696, 1598 cm-1.
MS (m/z) 311 (M+).
Elemanalízis a C17H17N3O3 képlet alapján: számított: C%=65,58; H%=5,50; N%=13,50;
talált: C%=65,45; H%=5,63; N%=13,45.
17. példa
N-(endo)-[2-(Biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4dioxo-ciklobut-l-enil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamid A 11. példa 1. bekezdése szerint állítjuk elő a (endo)-4-[2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4-dioxociklobut-l-enil-amino]-benzonitrilt. 0,37 g, 1,5 mmol 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-1 -enil-amino)-benzonitrilből és 0,17 g, 1,5 mmol (±)-endo-2-amino-norbornánból 30 ml acetonitrilben dietil-éterrel eldörzsölve 0,32 g, 69% sárga, szilárd terméket kapunk, amely bomlás közben 251-252 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,88 (széles s, IH), 7,85 (d, IH); 7,78 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 4,35 (m, IH); 2,36 (m, IH); 2,23 (m, IH); 2,2 (m, IH); 1,69-1,23 (m, 6H); 0,91 (m, IH).
IR (KBr): 3200, 2942, 2220, 1798, 1668, 1600, 1565, 1533 cm-i.
MS (m/z) 307 (M+).
Elemanalízis a C18H17N3O2 képlet alapján: számított: C%=70,34; H%=5,57; N%= 13,67;
talált: C%=70,03; H%=5,38; N%=13,97.
A 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő az N(endo)-[2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4-dioxociklobut-l-enil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamidot. 0,021 g, 0,068 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,033 ml, 0,35 mmol ecetsavanhidridből 0,21 ml piridinben 0,014 g, 59% halványsárga szilárd anyagot állítunk elő, amely bomlás közben 282-285 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDC13): δ 7,82 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,51 (széles d, IH); 4,63 (m, IH); 2,48 (m, IH); 2,31 (m, IH); 2,20 (m, IH); 2,02 (s, 3H); 1,75-1,30 (m, 6H); 0,96 (m, IH).
IR (KBr): 3343, 2957, 2239, 1803, 1730, 1690, 1620 cm-'.
MS (m/z) 349 (M+).
Elemanalízis a C20H19N3O3 képlet alapján: számított: C%=68,75; H%=5,48; N%=12,03;
talált: C%=68,39; H%=5,39; N%=12,02.
18. példa
N-(2-terc-Butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)N-(izokinolin-5-il)-acetamid
4,24 g, 29,4 mmol 5-amino-izokinolint és 5 g,
29,4 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítünk 100 ml vízmentes etanolban. A reakcióelegyet leszűrve 2,3 g szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Ezt a 0,3 g, 1,12 mmol szilárd anyagot 50 ml terc-butil-aminban visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, dietiléterrel eldörzsöljük, és 0,12 g, 39% 3-terc-butil-amino4-(izokinolin-5-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában 0,125 hidráiként. A termék bomlás közben 268-270 °C-on olvad. Ή-NMR (DMSO-dö): δ 9,75 (s, IH); 9,35 (s, IH); 8,62 (d, IH); 8,19 (s, IH); 8,01 (d, IH); 7,88 (d, IH); 7,80 (d, IH); 7,68 (t, IH); 1,47 (s, 9H).
IR(KBr): 3200, 1785, 1670,1600 cm '.
MS (m/z) 295 (M+).
Elemanalízis a C17H17N3O2.0,125 H2O képlet alapján: számított: C%=69,14; H%=5,80; N%=14,23;
talált: C%=68,08; H%=5,78; N%=13,75.
A 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással kapjuk az N-(2-terc-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N(izokinolin-5-il)-acetamidot. 0,30 g, 1 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,29 ml, 3 mmol ecetsavanhidridből 3 ml piridinben 0,18 g, 53% fehéres színű kristályokat kapunk. Olvadáspont: 210-213 °C. Ή-NMR (CDC13): δ 9,41 (s, IH); 8,66 (d, IH); 8,19 (m, IH); 8,09 (széles s, IH), 7,81-7,72 (m, 2H); 7,59 (d, IH); 1,89 (s, 3H); 1,56 (s, 9H).
IR (KBr): 3304, 2965,1793,1679,1588 cm '.
MS (m/z) 337 (M+).
Elemanalízis a C19H19N3O3 képlet alapján: számított: C%=67,64; H%=5,68; N%=12,46;
talált: C%=67,38; H%=5,65; N%=12,41.
19. példa
N-(2-terc-Butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)N-(piridin-3-il)-acetamid
2,77 g, 29,4 mmol 3-amino-piridint és 5 g,
29,4 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 150 ml vízmentes etanolban 18 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet bepároljuk. Kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:4 arányú elegyével eluálva 3,15 g fehér, szilárd terméket kapunk. 2,6 g, 11,9 mmol szilárd terméket feloldunk 50 ml terc-butilaminban, és 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,05 g, 36% 3-terc-butil-amino-4-(piridin-3-il-amino)triklór-but-3-én-l,2-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 250-252 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-dJ: δ 8,57 (s, IH); 8,23 (d, IH); 7,96 (d, IH); 7,37 (m, IH); 1,43 (s, 9H).
IR(KBr): 1790,1685, 1600 cm-'.
MS (m/z): 245 (M+).
Elemanalízis a Ci3H15N3O2 képlet alapján: számított: C%=63,66; H%=6,16; N%=17,13;
talált: C%=63,28; H%=6,22; N%=17,07.
A 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő az N-(2-terc-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-lenil)-N-(piridin-3-il)-acetamidot. 0,20 g, 0,82 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,23 ml, 2,5 mmol ecetsavanhidridből 2 ml piridinben 0,15 g, 68% fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 194-195 °C.
Ή-NMR (CDC13): δ 8,74 (d, IH); 8,62 (s, IH); 7,83 (széles s, IH), 7,70 (m, IH); 7,47 (dd, IH); 2,00 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).
IR(KBr): 3435, 3298, 1799,1741,1685,1598 cm '.
MS (m/z) 288 [(M+H)+j.
Elemanalízis a C15H17N3O3 képlet alapján:
HU 218 794 Β számított: C%=62,71; H%=5,96; N%=14,62;
talált: C%=62,78; H%=5,91; N%=14,67.
20. példa
N-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-N-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-acetamid
5,62 g, 29,4 mmol 2-metoxi-5-trifluor-metil-anilint és 5 g, 29,4 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 100 ml vízmentes etanolban 66 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet leszűrjük, a csapadékot kromatografáljuk. Metanol és metilénklorid elegyével eluálva 1,88 g sárga szilárd anyagot kapunk. 1 g, 3,2 mmol szilárd anyagot és 0,43 ml,
3,2 mmol 2-amino-3,3-dimetil-butánt 20 ml abszolút etanolban szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverünk. Az elegyet bepároljuk, kromatografáljuk. Metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével eluálva 0,91 g, 78% 3-etoxi-4-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil-amino)-ciklobut-3-én-l,2-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 143-155 °C-on olvad. Ή-NMR (DMSO-dé): δ 9,36 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 1,18 (d, 3H); 0,91 (s, 9H).
IR (KBr): 3293,2976,1802,1690,1591,1543 cm-'. MS (m/z) 370 (M+).
Elemanalízis a C18H21F3N2O3 képlet alapján: számított: C%=58,37; H%=5,72; N%=7,56;
talált: C%=57,98; H%=5,65; N%=7,27.
A 12. példa szerinti eljárással N-[3,4-dioxo-2(1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil]-N-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-acetamidot állítunk elő. 0,20 g, 0,54 mmol előző bekezdés szerinti termékből 0,15 ml, 1,6 mmol ecetsavanhidridből 1,6 ml piridinben 0,16 g, 73% fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 76-79 °C.
Ή-NMR (CDClj): δ 7,73 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,38 (széles d, 1H); 7,12 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,00 és 0,99 (két szingulett, 9H).
IR(KBr): 3326, 2974,1799,1715,1609 cm-'. MS(m/z): 412 (M+).
Elemanalízis a C20H23F3N2O4 képlet alapján: számított: C%=58,25; H%=5,62; N%=6,79;
talált: C%=58,44; H%=5,85; N%=6,47.
21. példa
N-(endo)-[2-(Biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4dioxo-ciklobut-l-enil]-N-(piridin-4-il)-acetamid
2,77 g, 29,4 mmol 4-amino-piridint és 5 g,
29,4 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 100 ml vízmentes etanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat. Az elegyet bepároljuk, etil-acetátban kromatografáljuk. 0,63 g fehér szilárd anyagot kapunk. 0,33 g, 1,5 mmol előző szilárd anyagot és 0,17 g,
1,5 mmol (+)-(endo)-2-amino-norbománt 30 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet leszűqük, dietil-éterrel eldörzsöljük, és 0,35 g, 36% (±)-(endo)-3-(biciklo[2.2.1]hept-2-ilamino)-4-(piridin-4-il-amino)-ciklobut-3-én-1,2-diont kapunk halványsárga szilárd anyag formájában 1,56 hidráiként. Olvadáspont: 270-277 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,81 (széles s, 1H), 8,41 (d, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 4,34 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,69-1,20 (m, 6H); 0,90 (m, 1H).
IR (KBr): 3365, 2957, 1799, 1691, 1630, 1599, 1533 cm-'.
MS (m/z) 283 (M+).
Elemanalízis a C16H17N3O2 1,56.H2O képlet alapján: számított: C%=61,71; H%=6,51; N%=13,49;
talált: C%=61,76; H%=6,37; N%=13,27.
A 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással (endo)N-[2-{biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino]-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil}-N-(piridin-4-il)-acetamidot állítunk elő 0,17 g, 0,60 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,28 ml, 3 mmol ecetsavanhidridből 1,8 ml piridinben. 0,08 g, 41% halványsárga szilárd anyagot állítunk elő, amely 192-194 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDC13): δ 8,80 (dd, 2H); 7,49 (széles d, 1H); 7,30 (dd, 2H); 4,63 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,75-1,30 (m, 6H); 0,97 (m, 1H).
IR (KBr): 3348, 2954, 1799, 1735, 1696, 1621 cm-'. MS (m/z) 325 [(M+H)+],
Elemanalízis a C18H19N3O3 képlet alapján: számított: C%=66,45; H%=5,89; N%=12,91;
talált: C%=66,02; H%=5,87; N% = 12,66.
22. példa
N-(2-szek-Butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)N-(4-ciano-fen il)-acetam id
A 11. példa 1. bekezdése szerinti eljárással 4-(2szek-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil-amino)benzonitrilt állítunk elő. 1 g, 4,1 mmol 4-(3,4-dioxo-2etoxi-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitrilből és (±)-szekbutil-amin-feleslegből 125 ml acetonitrilben 1,36 g sárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 245-247 °C. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (széles s, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (d, 2H); 4,01 (m, 1H); 1,65-1,46 (m, 2H); 1,23 (d, 3H); 0,89 (t, 3H).
IR (KBr) 3217, 3185, 3000, 2228, 1798, 1664, 1609, 1527 cm'.
MS (m/z) 269 (M+).
Elemanalízis a C15H15N3O2 képlet alapján: számított: C%=66,90; H%=5,61; N%=15,60;
talált: C%=66,78; H%=5,43; N%=15,61.
A 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással N-(2szek-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-1 -enil)-N-(4-cianofenil)-acetamidot állítunk elő. 0,16 g, 0,52 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,28 ml, 2,96 mmol ecetsavanhidridből 1,8 ml piridinben 0,14 g, 78% sárga kristályt állítunk elő. Olvadáspont: 220-225 °C (bomlik). Ή-NMR (CDC13): δ 7,80 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,14 (széles d, 1H); 4,36 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,71-1,53 (m, 2H); 1,30 (d, 3H); 0,98 (s, 3H).
IR (KBr): 3348, 2978, 239, 1803, 1739, 1690,
1622 cm-'.
MS (m/z) 311 (M+).
Elemanalízis a C17H17H3O3 képlet alapján:
HU 218 794 Β számított: C%=65,58; H%=5,50; N%=13,50; talált: C%=65,18; H%=5,31; N%=13,33.
23. példa (R)-N-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil]-N-(piridin-3-il)-acetamid
2,77 g, 29,4 mmol 3-amino-piridint és 5 g,
29,4 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 35 ml acetonitrilben 18 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, és kromatografáljuk. 2% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 2,65 g fehér, szilárd terméket kapunk. 0,9 g, 4,1 mmol szilárd terméket 8,2 mmol (R)-1,2,2-trimetil-propilamin és 50 ml etanol oldatában keverjük szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. A reakcióelegyet leszűrjük, etil-acetáttal öblítjük. 0,77 g, 68% (+)-(R)-3-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-diont kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 283-285 °C-on olvad.
[a]2D5=+20,4° (DMSO, c=0,0098).
’H-NMR (DMSO-d6): δ 8,19 (széles s, 1H), 8,57 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 7,96 (dm, 1H); 7,66 (széles d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 3,98 (m, 1H); 1,17 (d, 3H); 0,91 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 2960, 1790, 1655, 1570, 1455 cm-’. MS (m/z) 273 (M+).
Elemanalízis a C15H|9N3O2 képlet alapján: számított: C%=65,91; H%=7,01; N%=15,37;
talált: C%=65,88; H%=7,04; N%=15,56.
A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 0,20 g, 0,73 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,21 ml, 2,2 mmol ecetsavanhidridből 2,2 ml piridinben 0,14 g, 61% cím szerinti vegyület 0,4 hidrátját kapjuk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 149-151 °C.
’H-NMR (CDClj): δ 8,75 (dd, 1H); 8,63 (d, 1H); 7,71 (dm, 1H), 7,49 (dd, 1H); 7,42 (széles d, 1H);
2,27 (m, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,00 (s, 9H). IR (KBr): 3325, 2960, 1800, 1740, 1690, 1620 cm-’. MS(m/z)315[(M+H)+].
Elemanalízis a C17H2iN3O3.0,4 H2O képlet alapján: számított: C%=63,30; H%=6,81; N%=13,03;
talált: C%=63,45; H%=6,71; N%=12,98.
24. példa (R)-N-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil)-N-(piridin-4-il)-acetamid
8,27 g, 87,9 mmol 4-amino-piridin és 15 g, 88 mmol
3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 51 ml acetonitrilben melegítünk visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat. A reakcióelegyet etanollal hígítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 2% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan 2,59 g fehér szilárd anyagot kapunk. 0,9 g, 4,1 mmol előző szilárd terméket 8,2 mmol (R)-l,2,2trimetil-propil-amin 50 ml etanollal készített oldatában keverjük szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. A reakcióelegyet leszűqük, etil-acetáttal öblítjük. 0,70 g, 62% (+)-(R)-3 -(1,2,2-trimetil-propil-amino)-4-(piridin-4-ilamino)-ciklobut-3-én-l,2-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 275-279 °C-on olvad bomlás közben.
[a]2D5=6,02° (DMSO, c=0,0066);
’H-NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H); 8,41 (dd, 2H); 7,73 (széles d, 1H); 7,45 (dd, 2H); 3,97 (m, 1H); 1,17 (d, 3H); 0,91 (s, 9H).
IR (KBr): 3210, 3160, 1800, 1670, 1610, 1530 cm-’. MS (m/z) 273 (M+).
Elemanalízis a C15Hi9N3O2 képlet alapján: számított: C%=65,91; H%=7,01; N%=15,37;
talált: C%=65,80; H%=7,01; N%=15,60.
A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 0,20 g, 0,73 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,21 ml, 2,2 mmol ecetsavanhidridből 2,2 ml piridinben 0,08 g, 35% cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 140-142 °C-on olvad.
’H-NMR (CDC13): δ 8,81 (dd, 2H); 7,32 (széles d, 1H); 7,28 (dd, 2H); 4,27 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 0,99 (s, 9H).
IR (KBr): 3340, 2980, 1790, 1720, 1690, 1610 cm-’. MS (m/z) 315 [(M+H)+].
Elemanalízis a Ci7H2jN3O3 képlet alapján: számított: C%=64,74; H%=6,71; N%= 13,32;
talált: C%=64,46; H%=6,68; N%= 13,13.
25. példa (R)-N-[3,4-Dioxo-2-(l ,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil]-3-metil-N-(piridin-4-il)-butilamid A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 0,17 g, 0,62 mmol, a 24. példa 1. bekezdése szerinti termékből és 0,36 ml, 1,86 mmol izovaleriánsavanhidridből 2,5 ml piridinben 0,08 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 193-196°C.
’H-NMR (CDClj): δ 8,81 (dd, 2H); 7,36 (dm, 1H);
7.27 (dd, 2H); 4,28 (m, 1H); 2,20-2,02 (m, 3H);
1,26 (d, 3H); 0,99 (s, 9H); 0,90 (d, 3H); 0,89 (d, 3H). IR (KBr): 3310, 2950, 1795, 1720, 1700, 1610 cm-’. MS (m/z) 357 [(M+H)+j.
Elemanalízis a C2oH27N303 képlet alapján: számított: C%=67,20; H%=7,61; N%=11,76;
talált: C%=66,71; H%=7,63; N%=11,63.
26. példa (R)-(-)-N-[3,4-Dioxo-2-(l, 2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-N-(piridin-4-il)-pentánamid Ezt a vegyületet a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 24. példa 1. bekezdése szerinti termékből (0,20 g, 0,73 mmol) és 0,42 ml, 2,2 mmol valeriánsavanhidridből 2,9 ml piridinben. 0,17 g, 65% cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 160-165 °C (bomlik).
[a]2D5=-202,72° (DMSO, c=0,0076).
’H-NMR (CDClj): δ 8,81 (dd, 2H); 7,38 (dm, 1H);
7.28 (dd, 2H); 4,28 (m, 1H); 2,18 (dt, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,31-1,20 (m, 2H); 1,26 (d, 3H); 1,00 (s, 9H); 0,85 (t, 3H).
IR (KBr): 3310, 2970, 1795, 1720, 1700, 1610 cm-’. MS (m/z) 357 [(M+H)+j.
Elemanalízis a C2oH27N303 képlet alapján:
HU 218 794 Β számított: C%=67,20 ;H%=7,61; N%=11,76; talált: C%=66,93 ; H%=7,73; N%=11,84.
27. példa (R)-(-)-N-(4-Ciano-2-etil-feml)-N-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-butiramid
0,86 g, 5,88 mmol 4-amino-3-etil-benzonitrilt és 1 g, 5,88 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont 2 ml acetonitrilben melegítünk olajfürdőn 110 °C-on 21 óra hosszat. 0,5 g, 2,9 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2diont hozzáadunk az elegyhez, és az olajfürdő hőmérsékletét 150 °C-ra növeljük. 48 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd etil-acetáttal hígítjuk és leszűijük. A szűrletet bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 5 ml etil-acetátban felvesszük és ultrahanggal kezeljük. 0,54 g, 34% 4-(3,4-dioxo-2etoxi-ciklobut-1 -enil-amino)-3-etil-benzonitrilt kapunk szűrés után halványbama szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-dJ: 8 10,56 (széles s, 1H), 7,70 (átfedő dublett, széles s, δ 7,69, 2H-nál), 7,30 (d, 1H); 4,71 (q, 2H); 2,74 (q, 2H); 1,37 (t, 3H); 1,15 (t, 3H).
1,26 g, 4,66 mmol 4-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciklobut-lenil-amino)-3-etil-benzonitrilt és 9,3 mmol (R)-1,2,2trimetil-propil-amin 58 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keveijük. A kapott sárga oldatot sárga olajjá koncentráljuk. Ezt 20 ml acetonitrilben feloldjuk és szobahőmérsékleten keverjük. A sárga szilárd anyagot, amely kicsapódik, leszűijük, etil-acetáttal öblítjük. 0,79 g, 52% (+)-(R)-4-[3,4-dioxo2- ( 1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil-aminoj3- etil-benzonitrilt kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 235-237 °C-on olvad.
[a]2D5=+68,20° (DMSO, c=0,072).
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (széles s, 1H), 8,04 (d, 1H); 7,69-7,57 (m, 3H); 4,05 (m, 1H); 2,71 (q, 2H); 1,27-1,16 (átfedő dublett és triplett, 6H), 0,91 (s, 9H). IR(KBr): 3278, 2959, 2222, 1793, 1674, 1598, 1576, 1522 cm-'.
MS (m/z) 325 (M+).
Elemanalízis a CI9H23N3O2 képlet alapján: számított: C%=70,13; H%=7,12; N%=12,91;
talált: C%=69,82; H%=7,17; N%=12,99.
0,37 g, 1,14 mmol előző bekezdés szerinti termék 0,47 ml, 2,87 mmol vajsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét egész éjjel keverjük. Az oldatot desztillációval az oldószertől megszabadítjuk, és a kapott olajat hexánokban felvesszük. A csapadékot, amely így keletkezik, leszűrjük, és etil-acetát-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,26 g, 58% fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150-152 °C.
[a]2D5=-193,90° (DMSO, c=0,0098).
Ή-NMR (DMSO-dé): δ 7,93 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,80-7,50 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,53 (m, 2H); 1,20 (m, 3H); 1,14 (m, 3H); 0,93 (s, 9H); 0,80 (t, 3H).
IR (KBr): 3340, 2980, 2230, 1800, 1730, 1690,
1600 cm-'.
MS (m/z) 395 (M+).
Elemanalízis a C23H29N3O3 képlet alapján:
számított: C%=69,85; H%=7,39; N%= 10,62;
talált: C%=69,70; H%=7,46; N%=10,60.
28. példa (R)-N-(4-Ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2trimetil-propil-amino)-cildobut-l-enil]-propionamid 0,40 g, 1,23 mmol (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-etil-benzonitril, 0,47 ml, 3,67 mmol propionsavanhidrid és
3,7 ml piridin elegyét összekeverjük, szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet leszűrve a fel nem oldott szilárd anyagot eltávolítjuk, a szűrési lepényt diklór-metánnal öblítjük. Az egyesített szűrletet bepároljuk, a kapott sárga gumiszerű terméket 20 ml hexánnal kristályosítjuk. Az oldószert dekantáljuk, a szilárd anyagot hexánokkal eldörzsöljük. 0,45 g,
96% fehéres szilárd terméket kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ 7,70 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 2H); 2,20-2,09 (m, 1H); 2,03-1,92 (m, 1H); 1,30-1,24 (m, 6H); 1,09 (t, 3H); 1,00 (d, 9H).
IR (KBr): 330, 2970, 2230, 1800, 1730, 1680, 1610 cm-i.
MS (m/z) 381 (M+).
Elemanalízis a C22H27N3O3 képlet alapján: számított: C%=69,27; H%=7,13; N%=ll,02;
talált: C%=69,25; H%=7,30; N%=10,96.
29. példa (R)-(-)-N-(4-Ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil] -krotonamid
0,40 g, 1,23 mmol (+)-(R)-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-3-etil-benzonitrilt, 0,55 ml, 3,71 mmol krotonsavanhidridet és
3,7 ml piridint összekeverünk, és szobahőmérsékleten 24 órát állni hagyjuk. A reakcióelegyet leszűrve a fel nem oldott szilárd anyagot eltávolítjuk, és a szűrési lepényt diklór-metánnal öblítjük. Az egyesített szűrletet bepároljuk, a kapott piros-barna szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 0,48 g, 99% fehéres színű cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]2D5=-245,l° (DMSO, c=0,l 1).
Ή-NMR (CDC13): δ 7,70 (s, 1H); 7,68-7,55 (m, 2H); 7,34 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 5,54 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 2,67-2,48 (m, 2H); 1,84 (m, 3H); 1,27 (m, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,00 (d, 9H);
IR (KBr): 3450, 3300, 1980, 2230, 1790, 1725, 1675, 1625 cm-'.
MS (m/z) 393 (M+).
Elemanalízis a C23H27N3O3 képlet alapján: számított: C%=70,21; H%=6,92; N%=10,68;
talált: C%=69,91; H%=7,04; N%=10,49.
30. példa (R)-(-)-N-(4-Ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamid
0,36 g, 1,11 mmol (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-etil-ben11
HU 218 794 Β zonitrilt, 0,31 ml, 3,29 mmol ecetsavanhidridet és
3,4 ml piridint összekeverünk, és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet leszűrve a fel nem oldott szilárd anyagot eltávolítjuk, és a szűrési lepényt etil-acetáttal öblítjük. Az egyesített szűrletet bepároljuk, a kapott szilárd anyagot etil-acetát és diklór-metán elegyéből átkristályosítva és etil-acetáttal eldörzsölve tisztítjuk. 0,29 g, 71% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 229-231 °C.
[a]2D5=-224,43° (DMSO, c=0,0092).
Ή-NMR (CDC13): δ 7,72 (s, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,54-7,40 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 2,72-2,53 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 1,32-1,23 (m, 6H); 0,99 (d, 9H).
IR (KBr): 3450, 3340, 2970, 2240, 1800, 1725, 1680, 1610 cm-*.
MS (m/z) 367 (M+).
Elemanalízis a C21H25N3O3 képlet alapján: számított: C%=68,64; H%=6,86; N%= 11,43;
talált: C%=68,31; H%=6,82; N%=11,25.
31. példa (R)-(-)-N-(4-Ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-pentánamid
0,40 g, 1,23 mmol (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino)-3-etilbenzonitrilt 0,73 ml, 3,62 mmol valeriánsavanhidridet és 3,7 ml piridint összekeverünk, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet leszűrve a fel nem oldott szilárd anyagot eltávolítjuk, a szűrési lepényt diklór-metánnal öblítjük. Az egyesített szűrletet bepároljuk, a kapott sárga gumiszerű terméket 20 ml hexánnal kristályosítjuk. Az oldószert ledekantáljuk, a szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, és így 0,47 g, 93% fehéres szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]2D5=-199,0° (DMSO, c=0,0098).
‘H-NMR (CDC13): δ 7,71 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,58-7,42 (m, 1H); 7,37 (t, 1H); 4,28 (m, 1H); 2,69-2,50 (m, 2H); 2,17-2,05 (m, 1H); 2,01-1,90 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 8H); 0,99 (d, 9H); 0,85 (t, 3H).
IR (KBr): 3430, 3330, 2970, 2240, 1800, 1730, 1690, 1610 cm1.
MS (m/z) 409 (M+).
Elemanalízis a C24H3]N3O3 képlet alapján: számított: C%=70,39; H%=7,63; N%=10,26;
talált: C%=70,31; H%=7,80; N%= 10,20.
32. példa (R)-(-)-N-(4-ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-ciklohexánkarboxamid
0,50 g, 1,54 mmol (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-etilbenzonitrilt 0,92 g ciklohexánkarbonsavanhidridet (3,86 mmol) és 15 ml piridint egyesítünk, és szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az elegyet leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A szilárd keletkezett terméket leszűrjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,39 g, 58% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 156-159°C.
[a]2D5=-226,61° (DMSO, c=0,0096).
‘H-NMR (CDClj): δ 7,72 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,57-7,40 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 2,69-2,48 (m, 2H); 2,04-1,94 (m, 1H); 1,78-1,65 (m, 3H); 1,65-1,57 (m, 3H); 1,50-1,48 (m, 1H); 1,30-1,23 (m, 6H); 1,23-1,12 (m, 1H); 1,07-0,87 (m, 2H); 0,99 (d, 9H).
IR (KBr): 3430, 3340, 2940, 2230, 1800, 1730, 1690, 1730,1690,1610 cm-i.
MS (m/z) 435 (M+).
Elemanalízis a C26H33N3O3 képlet alapján: számított: C%=71,70; H%=7,64; N%=9,65;
talált: C%=71,88; H%=7,64; N%=9,61.
33. példa (R)-(—)-N-(3-Klór-4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamid
3,14 g, 20,6 mmol 4-amino-2-klór-benzonitrilt hozzáadunk 3,5 g, 20,6 mmol 3,4-dietoxi-3-ciklobutén1,2-dion 41 ml abszolút etanolos oldatához. Az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és a kapott szuszpenziót forrón leszűrjük. A szűrletet bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátban szuszpendálunk, leszűrünk, és etil-acetáttal többször mossuk. 1,16 g sárga szilárd anyagot kapunk. 0,5 g,
1,8 mmol szilárd anyagot 3,6 mól (R)-l,2,2-trimetilpropil-amin és 18 ml etanol oldatában keverjük szobahőmérsékleten 24 óra hosszat, majd az elegyet leszűrjük és etil-acetáttal öblítjük. 0,53 g, 88% (R)-(+)-4[3,4-dioxo-2-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 enil-amino]-2-klór-benzonitrilt kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 300 °C felett olvad. [a]2D5=l,87° (DMSO, c=0,010).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (széles s, 1H), 7,91 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,76 (széles d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 3,98 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 0,91 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 2970, 2230, 1800, 1675, 1575 cnr‘. MS (m/z) 331 (M+).
Elemanalízis a C17H18C1N3O2 képlet alapján: számított: C%=61,54; H%=5,47; N%=12,66;
talált: C%=61,29; H%=5,46; N%=12,45.
Ezt a vegyületet a 12. példa 2. bekezdése szerinti eljárással állítjuk elő. 0,27 g, 0,81 mmol előző bekezdés szerinti termékből és 0,23 ml, 2,4 mmol ecetsavanhidridből 2,5 ml piridinben 0,16 g, 53% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 232-235 °C-on bomlás közben olvad.
[a]2D5=-307,5° (DMSO, c=0,010).
‘H-NMR (CDClj): δ 7,82 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,34 (széles d, 1H); 4,26 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 0,99 (s, 9H).
IR (KBr): 3330, 2980, 2220, 1795, 1745, 1625 cm-‘. MS (m/z) 374 [(M+H)+j.
HU 218 794 Β
Elemanalízis a C19H20ClN3O3 képlet alapján: számított: C%=61,04; H%=5,39; N%=11,24;
talált: C%=60,83; H%=5,31; N%=ll,10.
A találmány szerinti vegyületek simaizom-relaxáló hatását standard, gyógyászatilag elfogadott teszteljárással igazoljuk reprezentatív vegyületekkel a következő módon.
150-200 g tömegű Sprague-Dawley-patkányokat szén-dioxidos fullasztással elkábítunk majd nyakkicsavarással eutanáziának vetünk alá. A hólyagot 37 °C-os fiziológiás, következő összetételű oldatba helyezzük:
118,4 mmol nátrium-klorid, 4,7 mmol kálium-klorid;
2,5 mmol kalcium-klorid, 4,7 mmol magnézium-szulfát,
1,2 mmol víz, 24,9 mmol nátrium-hidrogén-karbonát,
1,2 mmol kálium-dihidrofoszfát, 11,1 mmol glükóz, 0,023 mmol EDTA, és 95% oxigénnel és 2,5 széndioxiddal begázosítjuk és pH 7,4-en dolgozunk. A hólyagot felnyitjuk, majd 1,2 mm széles és 7-10 mm hosszúságú csíkokra vágjuk. A csíkokat ezt követően 10 ml szövetfurdőbe szuszpendáljuk, a kiindulási nyugvónyomás 1,5 g. A csíkokat két sebészeti csipesszel tartjuk egy helyben, a csipeszek egyikét egy rögzített kampóhoz kapcsoljuk, miközben a másikat izometriás erőátalakítóhoz kapcsoljuk. A rendszerint kis spontán összehúzódást mutató készítményeket egy 1 órás periódusig hagyjuk helyreállni, mielőtt egy 0,1 pmol-os karbachinhatásnak tennénk ki. A karbachint ezután kimossuk, a szövetet hagyjuk relaxálódni a nyugvóhatás szintjéig. Egy 30 perces további helyreállítási periódust követően még 15 mmol kálium-kloridot vezetünk a szövetfurdőbe. Ez megnöveli a kálium-klorid-koncentrációt, és ennek eredményeképpen a spontán összehúzódások amplitúdója nagymértékben megnő (és az előzőleg nyugodt csíkok összehúzódása megindul), és ez az alaptónus kis növekedésére rakódik rá. Ennek a fokozott összehúzódási hatásnak a stabilizációját követően a szövetfürdőbe járulékos növekedést vezetünk be a tesztvegyület vagy az oldószer koncentrációjában. Az összehúzó hatást minden vegyület- vagy oldószer-koncentrációra méljük a 30 perces ingerlési periódus utolsó perce alatt.
A hólyagcsíkok által előidézett izometriás erőt mérjük azzal a koncentrációval, amely a predrug összehúzó hatás 50%-os gátlásához szükséges (IC50-koncentráció), és ezt a koncentráció-reakció görbéből számítjuk ki. A tesztvegyület által előidézett összehúzó hatás maximális gátlási százalékát is feljegyezzük a tesztvegyület 30 mol-nál kisebb vagy ezzel egyenlő koncentrációira.
A tanulmány eredményeit az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
Összehúzódás-gátlás izolált patkányhólyagcsíkokban
Vegyület n IC50, pmol
1. példa szerinti 2 0,50±0,0
2. példa szerinti 2 0,29±0,04
5. példa szerinti 2 0,35±0,l
6. példa szerinti 4 0,75±0,2
7. példa szerinti 2 0,37±0,08
Vegyület n 1C5O, pmol
9. példa szerinti 4 0,23±0,05
10. példa szerinti 2 0,31 ±0,05
11. példa szerinti 2 9,7±4,1
13. példa szerinti 2 0,2 ±0,1
14. példa szerinti 2 3,2±0,92
16. példa szerinti 2 l,24±0,54
17. példa szerinti 2 l,84±0,36
21. példa szerinti 1 10,6
23. példa szerinti 3 7,2±1,6
24. példa szerinti 2 2,5±0,2
25. példa szerinti 3 10,8±l,6
26. példa szerinti 4 4,9±1,2
27. példa szerinti 2 0,17±0,004
28. példa szerinti 4 0,22±0,2
29. példa szerinti 2 0,27±0,02
30. példa szerinti 4 O,35±O,l
31. példa szerinti 3 0,61 ±0,2
32. példa szerinti 2 0,63±0,065
33. példa szerinti 2 0,19±0,01
A találmány szerinti vegyületek tehát kifejezett hatást mutatnak a simaizom-összehúzódásra, és ezért használhatók húgyúti inkontinencia, irritációs hólyagés bélbetegségek, magas vérnyomás, asztma, szélütés és hasonló betegségek kezelésére, amelyek kezelhetők káliumcsatoma-aktiváló vegyületekkel orális, parenterális adagolás révén vagy belégzéses úton.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, ahol R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-10 szénatomos egyenes láncú alkil-, 1-10 szénatomos elágazó láncú alkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy bicikloalkilcsoportot jelentenek;
    R3 jelentése formil-, 2-7 szénatomos alkanoil-, 3-7 szénatomos alkenoil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, benzoil- vagy fenil-(3-7 szénatomos)alkenoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport;
    A jelentése (a), (b), (d), (g), (h), (i), (k), (1), (m), (n), (o) vagy (p) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, vagy
    A jelentése (r) képletű csoport, ahol
    R5 és Rö egymástól függetlenül lehet ciano-,
    1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy egyikük hidrogénatom, és gyógyászatilag elfogadható sói.
    HU 218 794 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület - ahol
    Rj és R2 jelentése a fenti, és
    A jelentése (a), (b), (g), (i), (m), (1) vagy (n) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, vagy
    A jelentése (r) képletű csoport, ahol r5 és Rf, egymástól függetlenül lehet cianocsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport vagy egyikük hidrogénatom;
    és gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R, és R2 jelentése a fenti,
    A jelentése (a), (b), (i) vagy (1) képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, vagy
    A jelentése (r) általános képletű fenilcsoport, ahol R5 és R6 egymástól függetlenül lehet cianocsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport vagy egyikük hidrogénatom, és gyógyászatilag elfogadható sói.
  4. 4 Az 1. igénypont szerinti 3-alkil-amino-4-[(szubsztituált fenil)-amino]-ciklobut-3-én-l,2-dion, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos, és a fenilcsoport egy vagy két cianocsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos trifluor-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, és az aminocsoport a ciklobut-3-én-l,2-dion 4-es helyzetében 2-6 szénatomos alkil-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenilkarbonil- vagy benzoilcsoporttal van szubsztituálva.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-propionamid;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-metánszulfonamid;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-formamid;
    hexánsav-N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-amid;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-izobutiramid,
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-fenil-akrilamid;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-karbaminsav-etilészter;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-acetamid; (R)-(-)-N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-acetamid; N-(4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-izopropil-amino)ciklobut-1 -enilj-acetamid;
    N-(4-ciano-fenil)-N-[2-(l,2-dimetil-propill-amino)3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamid; N-(3-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enilj-acetamid;
    (R)-N-(4-ciano-fenil)-N-[2-(l-ciklohexil-etil-amino)3,4-dioxo-ciklobut-l-enil]-acetamid;
    N-(2-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N-(4-ciano-fenil)-acetamid;
    N-(endo)-[2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4-dioxociklobut-l-enil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamid;
    N-(2-terc-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N(izokinolin-5-il)-acetamid;
    N-(2-terc-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N(piridin-3-il)-acetamid;
    N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobutl-enil]-N-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-acetamid;
    (endo)-N-[2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4-dioxociklobut-l-enil]-N-(piridin-4-il)-acetamid;
    N-(2-szek-butil-amino-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil)-N(4-ciano-fenil)-acetamid;
    N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut1 -enil]-N-(piridin-3-il)-acetamid, N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobutl-enil]-N-(piridin-4-il)-acetamid, N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobutl-enil]-3-metil-N-(piridin-4-il)-butiramid és N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobutl-enil]-N-(piridin-4-il)-pentil-amid.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése (s) képletű csoport, ahol R^ 1-3 szénatomos alkilcsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése (s) képletű csoport, ahol R6 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (t) képletű csoport, ahol R6 jelentése klór-, bróm-, fluor-, jódatom vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet N(4-ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amíno)-ciklobut-l-enil]-butiramid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely N-(4ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enilj-propionamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely N-(4ciano-2-etil-fenil)-N-(3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-krotonamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet N-(4-ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-aminoj-ciklobut-1 -enilj-acetamid; N-(4-ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l ,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-pentánamid; N-(4-ciano-2-etil-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-l-enil]-ciklohexánkarboxamid; N-(3-klór-4-ciano-fenil)-N-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil]-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása simaizom-összehúzódás káros hatásainak csökkentésére szolgáló gyógyszer előállítására.
    HU 218 794 Β
  14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása vizeletinkontinencia kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  15. 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása irritálható bélszindróma kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  16. 16. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
  17. 17. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatiig elfogadható hordozóval összekeverve.
  18. 18. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a) (Ila) képletű vegyületet, ahol X kilépőcsoport, előnyösen metoxi-, etoxi-, izopropoxicsoport, halogénatom vagy hasonló csoport, és A! jelentése A és Ra3 jelentése R3, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R^ és Ra2 jelentése R! és R2, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy b) egy (Ilb) általános képletű vegyületet R3OH általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk - ahol Rb R2, R3 és A jelentése a fenti, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját (I) álilános képletű vegyületté alakítjuk.
HU9702432A 1994-11-16 1995-10-03 Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218794B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/340,697 US5464867A (en) 1994-11-16 1994-11-16 Diaminocyclobutene-3,4-diones
US08/459,598 US5512585A (en) 1994-11-16 1995-06-02 Diaminocyclobutene-3,4-diones
US08/460,170 US5530025A (en) 1994-11-16 1995-06-02 Diaminocyclobutene-3,4-diones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77286A HUT77286A (hu) 1998-03-30
HU218794B true HU218794B (hu) 2000-12-28

Family

ID=27407419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702432A HU218794B (hu) 1994-11-16 1995-10-03 Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0796243B1 (hu)
JP (1) JPH10509145A (hu)
AT (1) ATE176223T1 (hu)
AU (1) AU686896B2 (hu)
BR (1) BR9509699A (hu)
DE (1) DE69507639T2 (hu)
DK (1) DK0796243T3 (hu)
ES (1) ES2128774T3 (hu)
FI (1) FI972089A (hu)
GR (1) GR3029876T3 (hu)
HK (1) HK1002276A1 (hu)
HU (1) HU218794B (hu)
IL (1) IL115547A (hu)
MX (1) MX9703375A (hu)
NZ (1) NZ294762A (hu)
WO (1) WO1996015103A1 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028844D0 (en) * 2000-11-27 2001-01-10 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
US6495576B2 (en) 2001-02-07 2002-12-17 Abbott Laboratories Aminal diones as potassium channel openers
ATE365154T1 (de) * 2001-04-16 2007-07-15 Schering Corp 3,4-disubstituierte cyclobuten-1,2-dione als cxc- chemokinrezeptorliganden
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
BR0308739A (pt) 2002-03-18 2005-01-11 Schering Corp Tratamentos em combinação para doenças mediadas por quimiocina
ATE422203T1 (de) 2002-10-09 2009-02-15 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
US7338968B2 (en) 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
ATE432921T1 (de) 2004-12-23 2009-06-15 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung
ES2353401T3 (es) 2005-06-29 2011-03-01 Schering Corporation Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos del receptor de cxc-quimiocina.
JP2009500334A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール
CN101448778A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 艾博特公司 Polo样激酶的抑制剂
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
RU2529468C2 (ru) 2008-06-24 2014-09-27 Топотаргет А/С Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида
BR112014004963A2 (pt) 2011-09-02 2017-03-21 Novartis Ag sal de colina do composto anti-inflamatório ciclobutanodiona substituído
GEP20237476B (en) 2018-09-21 2023-03-27 Pfizer N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3-hydroxypicolinamides useful as ccr6 inhibitors
CN115000402A (zh) * 2022-07-08 2022-09-02 燕山大学 一种有机正极材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones

Also Published As

Publication number Publication date
AU3764695A (en) 1996-06-06
JPH10509145A (ja) 1998-09-08
DK0796243T3 (da) 1999-09-13
HUT77286A (hu) 1998-03-30
IL115547A (en) 1999-11-30
ES2128774T3 (es) 1999-05-16
AU686896B2 (en) 1998-02-12
EP0796243B1 (en) 1999-01-27
WO1996015103A1 (en) 1996-05-23
DE69507639D1 (de) 1999-03-11
DE69507639T2 (de) 1999-09-02
BR9509699A (pt) 1998-06-30
GR3029876T3 (en) 1999-07-30
FI972089A0 (fi) 1997-05-15
MX9703375A (es) 1997-08-30
ATE176223T1 (de) 1999-02-15
EP0796243A1 (en) 1997-09-24
HK1002276A1 (en) 1998-08-14
FI972089A (fi) 1997-07-15
IL115547A0 (en) 1996-01-19
NZ294762A (en) 1998-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU677479B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
HU218794B (hu) Diamino-ciklobutén-3,4-dionok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5466712A (en) Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
US5506252A (en) Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
IL145430A (en) N-cyanomethyl-rich, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2474451A1 (en) Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
EP0672031A1 (en) Catechol diethers as selective pde iv? inhibitors
MXPA97003375A (en) Diaminociclobuteno-3,4-dio
US5530025A (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
TW201206910A (en) Substituted N-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2000513729A (ja) シクロブテン―３，４―ジオンの置換ｎ―アリールメチルアミノ誘導体
WO2004007469A1 (en) New alkynylated quinazolin compounds as mmp-13 inhibitors
CA2205307A1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee