JP4592077B2 - 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−1(nk−1)アンタゴニストとしての1−アミド−4−フェニル−4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物 - Google Patents
嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−1(nk−1)アンタゴニストとしての1−アミド−4−フェニル−4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、神経ペプチドであるニューロキニン−1(NK1すなわちNK−1)レセプターのアンタゴニスト、アンタゴニストを含む組成物、および、種々の疾患および状態(嘔吐、抑鬱、不安および咳を含む)の処置のためのアンタゴニストの使用方法に関する。
本発明は、式(I)
Ar1およびAr2は、各々独立して、(R19)n7−ヘテロアリール−および
X1は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR12−、−N(COR12)−および−N(SO2R15)−からなる群から選択され;
R1、R3およびR5は、各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2、R4およびR6は、各々独立して、H、−CONR13R14および−(CH2)n1−Gからなる群から選択され;ここで、Gは、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−SO2R13、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−CONR13R14、−COOR12およびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;あるいは
R1およびR2が、これらが結合している炭素と一緒になってC3〜C6シクロアルキル環を形成するか;もしくは
R1およびR2が、これらが結合している炭素と一緒になって
R3およびR4が、これらが結合している炭素と一緒になって
R5およびR6が、これらが結合している炭素と一緒になって
R7およびR11は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−、−COOR29、−CONR21R22、−CON(R21)(CH2)n−G1、−S(O)n5(CH2)n−G1、−S(O)n5R13、−CO(CH2)n−G1および−(CH2)n1−G1からなる群から選択され;ここで、
nは0〜4であり、かつ
G1は、H、−OH、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6アルキル)、−S(O)n5R13、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−OC(=O)R12、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−O−、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−、(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−およびアルケニルからなる群から選択されるが、
但し、nが0である場合、G1は、H、(C1〜C6)アルキル、アルケニル、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−および(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−からなる群から選択され;かつ
但し、n1が1である場合、G1は、H、(C1〜C6)アルキル、アルケニル、−S(O)n5R13、−SO2NR13R14、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−(ここで、該ヘテロアリール環は、環炭素により−(CH2)n1−基に結合している)、および、(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−(ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、環炭素により−(CH2)n1−基に結合している)からなる群から選択されるか;または
R7およびR11は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
R7およびR11は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式(A)もしくは(B)
Xは、−NR20−、−N(CONR13R14)−、−N(CO2R13)−、−N(SO2R15)−、−N(COR12)−、−N(SO2NHR13)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CF2−、−CH2−および−C(R12)F−からなる群から選択され;
R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−OR12、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−COOR12、−CONR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R15、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15、−NR21R22、−SO2NR21R22、−S(O)n5R15、(R16)n7−アリール−および(R19)n7−ヘテロアリール−からなる群から選択され;
R12は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルキル−O−CH3、C3〜C8シクロアルキル、(R19)n7−アリール(CH2)n6−および(R19)n7−ヘテロアリール−(CH2)n6−からなる群から選択されるか;もしくは
R13およびR14は、これらが結合している窒素と一緒になって、−O−、−S−および−NR12−からなる群から選択される、0〜3のさらなるヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R15は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたは−CF3であり;
R16は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択される1〜3の置換基であり;
R19は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)CF3、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O−(C1〜C6アルキル)、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−COOR12、−CONR21R22、−NR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R12、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15および−S(O)n5R15からなる群から選択される1〜3の置換基であり;
R20は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)n6−ヘテロシクロアルキル、(R19)n7−アリール(CH2)n6−もしくは(R19)n7−ヘテロアリール−(CH2)n6−であり;
R21およびR22は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択されるか;もしくは
R21およびR22は、これらが結合している窒素と一緒になって、−O−、−S−および−NR12−からなる群から選択される、0〜3のさらなるヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し;
R23およびR24は、各々独立して、H、C1〜C6アルキルおよび−CONR13R14からなる群から選択されるか;もしくは
R23およびR24は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R25、R26、R27およびR28は、各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;または
R25およびR26が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R27およびR28が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R29は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
n1は1〜4であり;
n2およびn3は、各々独立して0〜3であるが、n2およびn3の合計は0〜4であり;
n4は0〜2であり;
n5は0〜2であり;
n6は0〜3であり;かつ
n7は0〜3であるが;
但し、n4が0である場合、R25およびR26は、各々Hであり、Xは−O−でも−NR20−でも−S−でもない。
(I)の化合物の有効量を、1種以上(例えば、1種)の選択的セロトニン再取り込みインヒビター(「SSRI」)の有効量と組み合せて投与する工程を包含する。
他に言及されている場合を除いて、以下の定義が、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が、それ自体または他の用語と組み合せて使用されるかどうかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に対して適用される。
X1は、−O−であり;そして
Ar1およびAr2は、各々独立して
ここで、R8、R9およびR10は、式(I)について規定した通りである。
X1は、−O−であり;そして
Ar1およびAr2は、各々独立して
ここで、R8、R9およびR10が、各々独立して、H、−CH3、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択され;
R1が、HおよびCH3からなる群から選択され;そして
R2が、H、CH3およびCH2OHからなる群から選択される。
X1は、好ましくは、−O−および−NR12−からなる群より選択され、そしてより好ましくは、X1は−O−であり、
Xは、好ましくは、−NR20−、−O−および−CH2−からなる群より選択され、
Ar1、Ar2、R7および/またはR11は、(R19)n7置換基を含む場合、好ましくは、n7は、1〜3であり、各R19置換基は、独立して、HおよびC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)からなる群より選択され;そして/あるいは
Xが−NR20−である場合、好ましくは、R20は、HおよびC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)からなる群より選択される。
X1は、−O−であり;そして
R3、R4、R5、R6、R27およびR28は、各々Hである。
(方法1)
(工程1)
(工程1)
Boc−保護されたピペリジン(4)はまた、以下の連続した反応によって作製し得る。
(工程1)
(方法4)
(工程1)
安定に置換されたアミノピペリジン(5)またはその対応するHCl塩を、塩(例えば、DIEA)の存在下、(10)中のR11基の対応する活性化カルボニル誘導体(例えば、対応する酸性ハロゲン化物、酸性無水物およびイソシアネート)で処理し得る。
アシル化アミノピペリジン(10)を、強塩基(例えば、NaH)およびアルキル化剤(例えば、臭化アルキルもしくは好ましくはヨウ化アルキル)を用いて処理し、式(I.1)を有する式(I)の化合物を得ることができる。この反応を、極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMF)中で導かれ得る。
アミノピペリジン(5)を、適切に置換されたカルボン酸で処理し、アミノアミド(10.1)を得ることができる。この反応を、カップリング試薬(例えば、EDCおよびHOBt)の存在下、CH2Cl2中で行い得る。
(工程1)
適切に置換されたアミノピペリジン(5)またはその対応するHCl塩を、塩基(例えば、DIEA)の存在下、適切な塩化スルホニル(例えば、ClSO2(CH2)n−G1)で処理し、所望のアミノスルホンアミド(10.2)を得ることができる。
nが0およびG1が−CH=CH2である場合、ビニルスルホンアミド(12)を、さらにアミンで処理し、化合物(13)を形成し得る。
式(I.2)を有する、以下:
(工程1)
アミノピペラジン(5)を、塩基(例えば、DIEA)の存在下で、適切に置換された酸塩化物で処理し、中間体(14)を得る、これをテザー脱離基(LG)を有する。LGは、ハロゲン化物、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり得る。好ましくは、LGは、ヨウ化物、塩化物、臭化物、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。より好ましくは、LGは、ヨウ化物基である。この反応を、適切な溶媒(例えば、CH2Cl2)中で実施し得る。
中間体(14)を、周囲温度〜80℃にて、適切な溶媒(例えば、THF)中適切な塩基(例えば、NaH)で処理し、以下:
(工程1)
あるいは、アミノピペリジン(5)を、テザーカルボニルエステルを有する、適切に置換されたアルデヒドまたはケトンで処理し、還元アミノ化手順を達成し得る。この還元剤は、NaBH4、NaBH3CNまたは好ましくはNaBH(OAc)3であり得る。この反応を、CH2Cl2または好ましくはClCH2CH2Cl中で実行し得る。
工程1の粗生成物を、高温沸騰不活性化溶媒(例えば、トルエン)中で、約80〜125℃の範囲の温度にて、ルイス酸(例えば、AlMe3)で処理し、閉環させる。
アミノピペリジン(5)を、加温にて、AlMe3を使用して、脱離基(LG)で処理した適切に置換されたアルキル(好ましくはエチル)、エステルで処理し、閉環を完了し得る。LGは、ハロゲン化物(好ましくは、ヨウ化物、塩化物または臭化物、より好ましくは、ヨウ化物基)であり得る。この反応を、周囲温度から125℃までの温度にてトルエン中で実行し得る。
(工程1)
適切に置換されたアミノアルコール(16)を、塩基(例えば、NaHCO3)の存在下、THF−水二相性状態中で、p−ニトロフェニル−クロロホルメートで処理し、保護化アミノアルコール(17)を得ることができる。
工程2からの生成物(17)を、漂白剤および触媒量のTEMPOを使用して、対応するアルデヒドに酸化し得る。この反応は、NaBrの存在下、NaHCO3/水二相性状態中で実施し得る。
工程2からの生成物(18)を、周囲温度にて、不活性化溶媒(例えば、THF)中で、アミノピペリジン(5)および金属水素化物(例えば、NaBH3CN)で処理し、その後、反応が完了するまで加熱する。
(工程1)
保護化アミノ基(例えば、Cbz、ベンジルまたは好ましくBoc)を保有する方法5から適切に置換された化合物は、簡便な方法を使用して脱保護する。
工程1からの化合物(20)を、適切に置換されたハロアセチルハロゲン化物で処理すると、次いで環化によって所望のジケトピペラジンが得られ得る。当業者は、ジケトピペリジンの代替の合成方法が、このクラスの化合物を提供するために使用され得ることを理解する。
式(I)を有する化合物のインビトロおよびインビボでのNK1活性、NK2活性およびNK3活性を、当該技術分野で公知の種々の手順(例えば、それらがNK1アゴニストサブスタンスPの活性を阻害する能力の試験)により、決定し得る。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害パーセントは、最大特異的結合(「MSB」)の割合と100%との間の差である。MSBの割合は、以下の等式により規定され、ここで、「dpm」は、「1分あたりの崩壊」を表わす:
以下の式
(方法1)
0℃において、無水THF(100mL)中の市販の4−フェニル−4−カルボキシピペリジントシレート(20g、52.9mmol)の混合物に、THF中の1.0M LAH溶液(106mL)を滴下した。添加後、得られた懸濁液を、90分間還流し、室温まで冷却させて、次いで、2N NaOH水溶液(6.4mL)および水(8mL)を添加してクエンチした。別の、水(25mL)中の2.1gのNaOH溶液を添加し、その後、ジクロロメタン(65mL)中のジ−tert−ブチル−ジカルボネート(11.56g、52.9mmol、1当量)の溶液を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥し、次いで、ジクロロメタンで取った。有機溶液を、10%NaOH(100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗生成物としてオイルを得た。この粗生成物を、エチルエーテル中で再結晶化し、白色固体としてBoc−アミノアルコール23を得た(10.5g、収率69%)。MS:292(M+1)。
乾燥DMF(20mL)中のカルビノール23(3.34g、11.5mmol,1当量)および3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(2.1mL、11.5mmol、1当量)の溶液に、鉱油中の60% NaH分散液(0.59g、14.8mmol、1.29当量)をゆっくりと添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、500mLの水に注ぎ、次いで、230mLのEtOAcで抽出した。有機層を水(3×230mL)およびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥して、濾過および濃縮した。ヘキサン/EtOAc 95/5→90/10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、4.66gの24を得た(収率78%)。
30mLの乾燥ジエチルエーテル中の、1−tert−ブトキシカルボニル−4−フェニル−4[(3,5−ビストリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル]ピペリジン24(0.965g、1.86mmol、1当量)の溶液に、40分間塩化水素ガスを流した。得られた溶液をさらに2.5時間室温で撹拌した。溶媒を除去して、固体を得た。粗生成物をジクロロメタンで取り、1N NaOH(約10mL)で中和した。水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、遊離塩基として0.693gの生成物25を得た。
乾燥THF(5mL)中の25(遊離形態として470mg、1.13mmol、1当量)の溶液を、水(5mL)中NaNO2(160mg、2.25mmol、2当量)の溶液で処理した。0℃まで冷却した後、混合物を0.09mLの酢酸で処理した。一晩撹拌した後、混合物を過剰のNa2CO3で中和した。混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濃縮した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで、濃縮して、450mgの生成物26を得た(90%)。
乾燥Et2O(250mL)中のニトロソ化合物26(20.18g、45.2mmol、1当量)の溶液を、Et2O中の1.0M LAH(81mL)で、−2℃にて、30分間処理した。反応がほぼ完了したことをTLCが示した後、100mLのEtOAc、次いで、60mLの氷冷水を添加することによりクエンチした。混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、残留物をEt2O(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、14.5gの生成物を得た(収率74%)。アミノピペリジンがその塩酸塩としてより安定であり、これは、遊離塩基形態の生成物を、Et2O中で、1当量の塩酸溶液で処理することにより得られ得ることが分かった。
4−フェニル−4−[(3,5−ビストリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル]ピペリジン(25))(417mg、1mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、これを、エーテル(3mL)中の3−(4−シアノフェニル)−1−オキサジリジンカルボキシレート(246mg、1mmol)の溶液に滴下した。23℃にて30分間撹拌し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサンおよびEtOAc(1:9)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで分離して、生成物を得た(411mg、77%)。
工程1の生成物を、実施例1の方法1における工程3と同じ手順を使用して、エーテル中のHClで処理して、所望の生成物を得た(約100%)。
実施例1の化合物(120mg、0.28mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解し、0℃にて塩化アセチルおよびジイソプロピルエチルアミンで処理した。さらに30分間撹拌し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を1:99 MeOH(NH3を有する)およびCH2Cl2を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例2の化合物を得た(18mg、14%)。あるいは、実施例1の化合物を、標準的なEDC/HOBtカップリング条件を使用して酢酸と反応させて、所望の化合物を得た。
実施例2に記載される手順と類似の手順を使用し、かつ、対応する酸塩化物またはカルボン酸を使用して、適切なアミドを得た。実施例10および11について、実施例2に記載される手順と類似の手順を使用したが、塩化アセチルの代わりに塩化クロロアセチルを使用して、α−クロロアミドを得た。このα−クロロアミドを、室温にて24〜48時間ピロリジンまたはモルフォリンで処理し、それぞれ、実施例10および11を得た。
実施例2に記載される手順と類似の手順を使用し、対応する塩化スルホニルを使用して、適切なスルホンアミドを得た。
実施例2に記載される手順と類似の手順を使用し、対応するイソシアネートを置換して、適切な尿素を得た。
実施例9の化合物(310mg、0.59mmol)を無水DMF(2mL)中に溶解し、0℃にて、水素化ナトリウム(31mg、0.77mmol)を添加し、30分間撹拌した。混合物を酢酸ブロモメチル(68μL、0.71mmol)で処理し、23℃にてさらに2時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和NaHCO3溶液でクエンチして、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得た。MeOH(NH3で飽和されている)およびCH2Cl2(1:99)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得た。
実施例29に記載される手順と類似の手順を使用し、酢酸ブロモメチルをチアゾールメチルブロミドで置き換えて、標的化合物を得た。
CH2Cl2(380mL)中のビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(55g、0.31mol、1.09当量)および(BOC)2O(62g、0.28mmol、1当量)の懸濁液に、Et3N(48mL、0.345mol、1.22当量)を滴下した。室温で3時間撹拌した後、TLC(ヘキサン CH2Cl2=90/10)は、反応が完了したことを示した。懸濁液を、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を、300mLのCH2Cl2で希釈し、次いで、1M NaOH(200mL)で洗浄した。水層を別の300mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮して、粗製物として液体を得た。反応混合物を(CH2Cl2/ヘキサン=3/2)で溶離するシリカゲルプラグを通して精製し、液体として28を得た(57.18g、収率84%)。MS:188(M−56+1)。
DMSO(30mL)中の4−フルオロフェニルアセトニトリル(2.7g、10mmol、1当量)の溶液に、鉱油中の60% NaH分散液(0.88g、22mmol、2.2当量)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、BOCアミノ−ジクロライド28を添加し、2時間撹拌した。反応混合物を150gの氷に注いだ。混合物を、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および濃縮して、粗製物として、4.5gの液体を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーカラム(EtOAc/ヘキサン=5/95)で精製して、液体として29を得た(1.83g、収率60%)。MS:305(M+1)。
0℃にて、乾燥ベンゼン(10mL)中の29(1.69g、5.6mmol、1当量)の溶液に、12mLのヘキサン中1.0M DIBAL(12mmol、2当量)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、溶液を室温まで温めた。反応が完了したことをTLC(EtOAc/ヘキサン=1/4)が示したら、反応物を5% H2SO4(90mL)でクエンチした。水層をEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮して、0.72gの粗製物を得た。粗物質をフラッシュカラムにて精製して、液体として30を得た(454mg、収率26%)。
0℃にて、EtOH(10mL)中のアルデヒド30(3.9g、12.8mmol、1当量)の溶液を、NaBH4(580mg、15.3mmol、1.2当量)で処理した。0℃で30分間撹拌した後、反応を完了した。溶媒を蒸発させて、粗製生物を10mmLの飽和NaHCO3で取り、CH2Cl2(2×120mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮して、固体として31を得た(3.96g、収率100%)。
実施例1、工程2に記載される手順と類似の手順を使用し、23を31で置き換えて、実施例31の化合物を得た。
実施例1、工程3に記載される手順と類似の手順を使用し、示した化合物を得た。
それぞれ、実施例4〜10と類似の手順を使用して、実施例1を実施例32で置き換えて、示した化合物を得た。
実施例5の化合物をNH3で飽和したMeOHに溶解し、密封した管の中で23℃にて48時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標的化合物を得た。
実施例40に記載される手順と類似の手順を使用し、実施例5の化合物を、実施例6、34、および35の化合物で置き換えて、それぞれ、実施例41、42および43の化合物を得た。
(工程1)
実施例2に記載されるEDCカップリング手順と類似の手順を使用し、対応するカルボン酸としてBoc−グリシンを使用した。
実施例1、工程3と類似の手順を使用して、工程1からの生成物を処理し、標的化合物を得た。
化合物21(15mg、0.03mmol)をピロリジン(2mL)に溶解し、23℃にて48時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標的化合物を得た。
実施例45に記載される手順と類似の手順を使用し、ピロリジンの変わりにメチルアミンおよびモルフォリンを使用して、それぞれ、実施例46および47の化合物を得た。
以下の式
(工程1)
実施例2に記載される手順と類似の手順を使用し、塩化アセチルの代わりに塩化5−クロロバレリルを使用して、粗δ−クロロアミドを得た。
工程1からの粗δ−クロロアミド(572mg、1.03mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(49mg、0.77mmol)を添加し、30分間撹拌した。60℃にて3時間加熱した。溶媒を除去し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。MeOH(NH3で飽和されている)およびCH2Cl2(1:99)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物を得た。
実施例48に記載される手順と類似の手順を使用し、工程1の5−塩化クロロバレリルを塩化4−クロロブチリルに置き換えた。実施例48、工程2に記載されるように進めて、標的化合物を得た。
(工程1)
2−(2−クロロエトキシ)エタノールを、Jones試薬を用いる標準的な様式で酸化して、対応するカルボン酸を得た。
実施例2に記載される手順と類似の手順を使用し、標準的なカルボジイミドカップリングにおいてカルボン酸として工程1の生成物を使用した。
実施例48、工程2と類似の手順を使用して、標的化合物を得た。
(工程1)
飽和NaHCO3溶液(7mL H2O中2.78g)を、THF(20mL)中の2−アミノエタノール(2mL、33.1mmol)の溶液に添加し、そして0℃で40分間撹拌した。この反応混合物を、p−ニトロフェニルクロロホルメート(7.0g、34.8mmol)で処理し、そしてさらに2時間、0℃で激しく撹拌した。飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。ヘキサンおよびEtOAc(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
EtOAc(25mL)中の、工程1からの生成物(900mg、4mmol)に、0℃で、飽和NaHCO3溶液(25mL)、NaBr(445mg、4.4mmol)およびTempo試薬(10mg)を添加した。市販の漂白剤を、この混合物に、激しく撹拌しながら、0℃で20分間にわたって滴下した。H2O(10mL)中のNa2S2O3(2g)でクエンチし、そしてNaHCO3溶液(20mL)を添加した。EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。ヘキサンおよびEtOAc(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
工程2からの生成物(100mg、0.45mmol)および実施例1からの生成物(202mg、0.45mmol)をTHFに溶解し、そしてNaBH3CN(57mg、0.9mmol)で23℃で処理した。60℃でさらに18時間加熱し、そして飽和NaHCO3溶液でクエンチした。EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。MeOH(NH3で飽和)およびCH2Cl2(1:99)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、目標化合物を得た。
実施例48〜50の化合物を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、実施低32の化合物を実施例1の化合物の代わりに使用して、目標化合物を調製した。
(工程1)
実施例44をCH2Cl2に溶解し、そして実施例2について記載された手順と類似の手順を使用して、塩化アセチルの代わりに塩化クロロアセチル(chloride acetyl chloride)を使用して、β−アミノ−δ−クロロアミドを得た。
実施例48の工程2と類似の手順を使用して、目標化合物を得た。
(工程1)
オーブンで乾燥した1Lの丸底フラスコに、102.14g(0.4mol、1.0当量)の3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)アセトフェノンおよび780mLの無水ジクロロメタンを充填した。得られた溶液を、乾燥した滴下漏斗内に移した。オーブンで乾燥した3Lの丸底フラスコを−20℃まで冷却し、そして20mLの1.0M CBS触媒(33)のトルエン溶液を、シリンジを介して添加し、次いで、40mLの、10.0〜10.3Mのボラン−メチルスルフィド錯体を添加した。3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)アセトフェノン溶液を、滴下漏斗を介して滴下した。この添加を、2日間にわたって実施した。この添加の間、冷却器を用いて、温度を−20℃に維持した。一旦、この添加が終了すると、この反応を、TLC(EtOAc/ヘキサン=1/4)でモニタリングした。出発物質が完全に消費されたら、250mLのメタノールをゆっくりと添加した。水素ガスが放出された。次いで、この反応溶液を濃縮して、固形物を得た。この固形物を、500mLのジエチルエーテルに溶解し、次いで、45mLのジエチルエーテル中2.0Mの塩酸を、−20℃でゆっくりと添加した。沈澱物が形成された。この反応混合物を室温まで温め、そして30〜40分間撹拌した。この混合物を漏斗を通して濾過し、そしてその濾液を濃縮して、101.5gの34の固形物を得た(収率98.7%)。キラルHPLCキラルOD(Chiralcel)カラム(ヘキサン/IPA=98/2)は、94.6%を示した。
アミノ酸(20g、53.0mmol、1当量)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(23.13g、106.0mmol、2当量)の、ジクロロメタン(250mL)、THF(250mL)および水(100mL)中の混合物を、激しく撹拌し、同時に、80mLの1N NaOH溶液を、25分間の期間にわたって滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、1N HClで、pH5まで中和し、次いで、CH2Cl2(400mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして粗製物として固形物まで濃縮し、これをEt2O中で再結晶すると、9gの35を固形物として与えた(収率56%)MS:306.1(M+1)。
0℃で、35(7.15g、23.3mmol、1.2当量)の、60mLの無水トルエンおよび10mLの乾燥CH2Cl2中の懸濁液に、DCC(5.76g、27.9mmol、1.4当量)をゆっくりと添加した。0℃および室温でそれぞれ20分間ずつ撹拌した後に、この濃厚な溶液を、0℃で、メチル−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール34(5g、19.4mmol、1当量)およびDMAP(2.37g、19.4mmol、1当量)で処理した。TLC(ヘキサン/EtOAc 3/2)が34の完全な消費を示すまで、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーカラム(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc 90/10の勾配)で精製して、36を液体として得た(収率90%)。MS:546(M+1)。
予め冷却した、10mLのヘキサン中1.0MのDIBAL溶液を、−78℃で、カニューレを介して、36(2.48g、4.55mmol、1当量)の、25mLの無水CH2Cl2中の溶液にゆっくりと添加した。TLC(ヘキサン/EtOAc 3/2)が36の完全な消費を示すまで、−78℃で撹拌した後に、1.1mLの乾燥ピリジン、DMAP(1.1g、9mmol、2当量)の、9mLの乾燥CH2Cl2および2.58mLのAc2O中の溶液を添加した。この反応溶液を−78℃で15時間攪拌し、次いで、−10℃まで温め、そしてさらに2時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液(35mL)および飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(35mL)をゆっくりと添加することによって、クエンチした。この混合物を、室温で30分間攪拌し、そしてCH2Cl2(3×125mL)で抽出した。合わせた有機層を、1MのNaHSO4(2×35mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、2.71gの液体を粗製物として得た。(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc 97/3の勾配(2%のEt3Nを含む))で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、37を液体として得た(1.55g、収率58%)。
アセトキシエーテル37(1.48g、2.51mmol、1当量)の、40mLの乾燥CH2Cl2中の溶液を、トリエチルシラン(2.67mL、16.7mmol、6.5当量)およびBF3Et2O(0.57mL、4.50mmol、1.79当量)で、−78℃で処理した。温度を0℃まで上昇させながら、この溶液を一晩撹拌した。TLC(ヘキサン/EtOAc 90/10 +2%Et3N)が、37の完全な消費を示したら、この反応混合物を、飽和NaHCO3(40mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。この水層をさらに、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、液体を得た、この粗製物を、20mLのCH2Cl2に溶解し、そして6.28mLの1,4−ジオキサン中4.0N HClで処理して、826.4mgの固形物を38として得た。MS:432(M+1)。
塩酸塩(38)を、実施例1の工程3に記載されるように中和した。実施例1の工程4〜5と類似の手順を使用して、アミノピペリジン39を得た。
アミノピペリジン39(600mg、1.24mmol、1当量)の、20mLの乾燥トルエン中の溶液を、0.75mLのトルエン中2.0Mのトリエチルアルミニウム溶液で処理した。室温で30分間撹拌した後に、この溶液を125℃まで加熱し、次いで、0.18mLのエチル4−ブロモブチレートで処理した。この混合物を、3.5時間(TLC(MeOH/CH2Cl2=5:95))加熱還流し、この時点で、この混合物を、15mLの飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、そして100mLのEtOAcで希釈した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、750mgの粗製物を得た。フラッシュカラム(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH=95/5の勾配)での精製により、化合物56を液体として得た(442mg、収率69%)。
3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸の、MeOH中の溶液を、触媒量の濃H2SO4と共に一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、Et2Oに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル3,5−ビル(トリフルオロメチル)フェニルアセテートを液体として得た(収率95%)。
メチル3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(2.18g、7.62mmol、1当量)の、12.5mLの乾燥CH3CN中の溶液を、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(2.65g、8.56mmol、1.12当量)および1.26mLのDBUで、−9℃で処理した。約−8〜−5℃で1.5時間撹拌した後に、この溶液を室温でさらに1時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてカラム(ヘキサン/EtOAc=97/3)で精製して、生成物40を得た(2.27g、収率96%)。
23(実施例1、工程1)(2.92g、10mmol、1.74当量)および酢酸ロジウム(II)(5mg、0.011mmol、0.2%当量)の、5mLの乾燥ベンゼン中の溶液に、ジアゾエステル40(1.8g、5.77mmol、1当量)の、2.6mLの乾燥ベンゼン中の溶液を、シリンジポンプを介して、0.09mL/hの速度で添加した。この添加を、29時間にわたって行った。この反応混合物を、TLC(Et2O/ヘキサン=25%)が、40が完全に消費されたことを示すまで、さらに30分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてカラム(ヘキサン/Et2O=3:1→3:2)で精製して、生成物41を液体として得た(1.64g、収率49%)。
実施例1の工程3と類似の様式で、Boc保護されたピペリジンを脱保護し、そして中和して、対応するピペリジンを得た。
実施例1の工程4〜5と類似の手順を使用して、アミノピペリジン43を得た。
実施例49と類似の手順を使用して、目標の化合物を得た。
(工程1)
1,2ジクロロエタン(15mL)中1塩酸塩(2.0g)の懸濁液を、ジメチル−2−オキソ−グルタル酸(0.65mL)およびNaB(OAc)3H(1.27g)で処理した。HOAc(0.75mL)を添加するとすぐにガスが発生した。得られた溶液を、NaB(OAc)3H(2g)を添加してすぐに23℃で1時間攪拌した。混合物を14時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3(40mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状の粗製物(2.51g)を得た。
工程1からの粗物質を乾燥トルエン(100mL)に溶解し、115℃に加熱し、そしてMe3Al(トルエン中2Mの2.14mL)で処理した。得られた溶液を、さらにMe3Al(トルエン中2Mの2.14mL)を添加してすぐに5時間攪拌した。混合物を、TLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)が反応がほぼ完了したことを示すまで、さらに攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、0℃まで冷却し、そして飽和ナトリウム−カリウム酒石酸塩(100mL)でクエンチした。0℃で30分間攪拌した後、層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製して、615mg(26%)のラクタムエステルを得た。
実施例40で使用したのと類似の手順を使用して、上記工程2のラクタムエステル生成物を5で置き換えて58を得た。
工程3のアンモニアをメチルアミンおよびMeOCH2CH2NH2で置き換えたこと以外は、実施例58で使用したのと類似の手順を使用して、それぞれ59および60を得た。
実施例58、工程1〜2で使用したのと類似の手順を使用して、ジメチル−2−オキソ−グルタル酸の代わりにレブリン酸メチルを使用して、標的化合物を得た。
乾燥トルエン(100mL)中1塩酸塩(500mg)の溶液を、無水コハク酸(133mg)およびTsOH(60mg)で処理し、そしてDean Starkトラップにより96時間にわたって加熱して還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1→ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製し、167mgの標的化合物を得た。
乾燥ピリジン(10mL)中、1塩酸塩(500mg)および1,2−ジホルミルヒドラジン(226mg)の溶液を、減圧下で共沸蒸留によって乾燥させた(2×10mLピリジン)。ピリジン(5mL)を添加し、次いでTMSCI(2mL)およびNEt3を添加した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(15mL)で洗浄するとすぐに、2.5日間にわたって80℃で攪拌した。水層を、CH2Cl2(50mL)で抽出し、合わせた有機層を、2N HCl(15mL)/ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1→EtOAc)により精製し、220mg(43%)の標的化合物を得た。
50mL丸底フラスコに、t−ブチルカルバザート(0.155g、1.17mmol、1.1当量)およびTHF(4mL)を添加した。得られた無色の溶液に、CDI(0.207g、1.28mmol、1.2当量)および少数の3Åモレキュラーシーブを添加し、そして反応混合物を約23℃で約18時間攪拌した。トリエチルアミン(0.18mL 28mmol、1.2当量)を、この反応混合物に添加し、実施例1(0.5g、1.02mmol、1当量)の添加を続けた。この反応混合物は、白色懸濁物になった。この反応混合物を、約23℃で約0.5時間攪拌した。反応混合物を、Biotage(CH2Cl2、次いで2%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、0.23gの化合物44を得た。
CH2Cl2(10mL)中、化合物44(0.1g、0.17 mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.5mL、2mmol、11.78当量)の溶液を添加した。この反応混合物を、約23℃で約3時間攪拌した。次いで溶媒をエバポレートした。MeOHをこの残査に添加し、続いてMeOH(0.3mL)中トリメチルオルトホルメート(0.5mL)の溶液を添加した。この反応混合物を、約23℃で約18時間攪拌した。次いで反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン、次いで40% EtOAc/ヘキサン)により精製し、生成実施例64を得た。LCMS(M+H)+501.1。
Claims (45)
- 式(I)
Ar1およびAr2は、各々独立して、(R19)n7−ヘテロアリール−および
X1は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR12−、−N(COR12)−および−N(SO2R15)−からなる群から選択され;
R1、R3およびR5は、各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R2、R4およびR6は、各々独立して、H、−CONR13R14および−(CH2)n1−Gからなる群から選択され;ここで、Gは、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−SO2R13、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−CONR13R14、−COOR12およびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択されるか;あるいは
R1およびR2が、これらが結合している炭素と一緒になってC3〜C6シクロアルキル環を形成するか;もしくは
R1およびR2が、これらが結合している炭素と一緒になって
R3およびR4が、これらが結合している炭素と一緒になって
R5およびR6が、これらが結合している炭素と一緒になって
R7およびR11は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−、−COOR29、−CONR21R22、−CON(R21)(CH2)n−G1、−S(O)n5(CH2)n−G1、−S(O)n5R13、−CO(CH2)n−G1および−(CH2)n1−G1からなる群から選択され;ここで、
nは0〜4であり、かつ
G1は、H、−OH、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6アルキル)、−S(O)n5R13、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−NR13R14、−SO2NR13R14、−NR13SO2R15、−NR13COR12、−NR12(CONR13R14)、−OC(=O)R12、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−O−、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−、(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−およびアルケニルからなる群から選択されるが、
但し、nが0である場合、G1は、H、(C1〜C6)アルキル、アルケニル、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−および(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−からなる群から選択され;かつ
但し、n1が1である場合、G1は、H、(C1〜C6)アルキル、アルケニル、−S(O)n5R13、−SO2NR13R14、−CONR13R14、−COOR12、C3〜C8シクロアルキル、−CF3、(R16)n7−アリール−、(R19)n7−ヘテロアリール−(ここで、該ヘテロアリール環は、環炭素により−(CH2)n1−基に結合している)、および、(R19)n7−ヘテロシクロアルキル−(ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、環炭素により−(CH2)n1−基に結合している)からなる群から選択されるか;または
R7およびR11は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
R7およびR11は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式(A)もしくは(B)
Xは、−NR20−、−N(CONR13R14)−、−N(CO2R13)−、−N(SO2R15)−、−N(COR12)−、−N(SO2NHR13)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CF2−、−CH2−および−C(R12)F−からなる群から選択され;
R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−OR12、ハロゲン、−CN、−NO2、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−COOR12、−CONR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R15、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15、−NR21R22、−SO2NR21R22、−S(O)n5R15、(R16)n7−アリール−および(R19)n7−ヘテロアリール−からなる群から選択され;
R12は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルキル−O−CH3、C3〜C8シクロアルキル、(R19)n7−アリール(CH2)n6−および(R19)n7−ヘテロアリール−(CH2)n6−からなる群から選択されるか;もしくは
R13およびR14は、これらが結合している窒素と一緒になって、−O−、−S−および−NR12−からなる群から選択される、0〜3のさらなるヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロアリール環を形成し;
R15は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたは−CF3であり;
R16は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択される1〜3の置換基であり;
R19は、各々独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)CF3、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O−(C1〜C6アルキル)、−O−(C3〜C8シクロアルキル)、−COOR12、−CONR21R22、−NR21R22、−NR21COR12、−NR21CO2R12、−NR21CONR21R22、−NR21SO2R15および−S(O)n5R15からなる群から選択される1〜3の置換基であり;
R20は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、−(CH2)n6−ヘテロシクロアルキル、(R19)n7−アリール(CH2)n6−もしくは(R19)n7−ヘテロアリール−(CH2)n6−であり;
R21およびR22は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択されるか;もしくは
R21およびR22は、これらが結合している窒素と一緒になって、−O−、−S−および−NR12−からなる群から選択される、0〜3のさらなるヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し;
R23およびR24は、各々独立して、H、C1〜C6アルキルおよび−CONR13R14からなる群から選択されるか;もしくは
R23およびR24は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R25、R26、R27およびR28は、各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;または
R25およびR26が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R27およびR28が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
R29は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
n1は1〜4であり;
n2およびn3は、各々独立して0〜3であるが、n2およびn3の合計は0〜4であり;
n4は0〜2であり;
n5は0〜2であり;
n6は0〜3であり;かつ
n7は0〜3であるが;
但し、n4が0である場合、R25およびR26は、各々Hであり、Xは−O−でも−NR20−でも−S−でもない、
化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - X1が−O−である、請求項1に記載の化合物。
- R8、R9およびR10が、各々独立して、H、−CH3、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- X1が−O−であり;かつ
R3、R4、R27およびR28が各々Hである、請求項6に記載の化合物。 - R5およびR6がHである、請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、少なくとも1種のセロトニン再取込みインヒビター、および少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 生理的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、該生理学的な障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼の障害、中枢神経系状態、依存症、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、AIDs関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、摂食障害、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、線維化障害、肥満、II型糖尿病、疼痛関連障害、膀胱障害および尿生殖器障害、ならびに、悪心からなる群から選択される、使用。
- 生理学的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、使用。
- 生理学的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、該処置は、
a)該医薬;および
b)他のNK1レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン5−HT3レセプターアンタゴニスト、セロトニン5−HT2cレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび、多剤耐性タンパク質5のインヒビターからなる群から選択される、少なくとも1種の活性成分
を投与する工程を包含し、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、使用。 - 嘔吐および/または悪心を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、
ここで、
該医薬は、セロトニン5−HT3レセプターアンタゴニストおよび/または糖質コルチコイドと組み合わせて投与されるのに適切である、使用。 - 前記セロトニン5−HT3レセプターアンタゴニストがオンダンセトロンであり、かつ、前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項23に記載の使用。
- 前記生理的な障害、症状または疾患が、嘔吐、抑鬱、不安または咳である、請求項21に記載の使用。
- 前記生理的な障害、症状または疾患が、抑鬱または不安である、請求項25に記載の使用。
- 前記医薬が、抗鬱剤および/または抗不安剤と組み合わせて投与されるのに適切である、請求項26に記載の使用。
- 前記医薬が、抑鬱の処置のために選択的セロトニン再取込みインヒビターと組み合わせて投与されるのに適切である、請求項25に記載の使用。
- ニューロキニン−1レセプター部位におけるサブスタンスPの効果に拮抗するか、または、少なくとも1つのニューロキニン−1レセプターをブロックするための医薬の製造のための、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、NK1レセプター媒介性疾患を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、別の治療剤を含む薬学的組成物を含み、該治療剤は、SSRI、他の型のNK1レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、H1レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ETAアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン5−HT3レセプターアンタゴニスト、セロトニン5−HT2cレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、rhoキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質5のインヒビターからなる群から選択される、キット。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、抑鬱および/または不安を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に抗鬱剤を含む薬学的組成物を含み、そして/または、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、抗不安剤を含む薬学的組成物を含む、キット。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、NK1レセプター媒介性疾患を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にSSRIを含む薬学的組成物を含む、キット。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、抑鬱および/または不安を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、SSRIを含む薬学的組成物を含む、キット。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、嘔吐および/または悪心を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、セロトニン5−HT3レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして/または、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、糖質コルチコイドを含む薬学的組成物を含む、キット。
- 単一のパッケージ内の別々の容器に、嘔吐および/または悪心を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項1に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、オンダンセトロンを含み、そして/または、別の容器は、デキサメタゾンを含む、キット。
- 生理的な障害、症状または疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含み、
ここで、該生理学的な障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼の障害、中枢神経系状態、依存症、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、AIDs関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、摂食障害、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、線維化障害、肥満、II型糖尿病、疼痛関連障害、膀胱障害および尿生殖器障害、ならびに、悪心からなる群から選択される、
組成物。 - 生理学的な障害、症状または疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含み、
ここで、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、
組成物。 - 生理学的な障害、症状または疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含み、
該組成物は、他のNK 1 レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン5−HT 3 レセプターアンタゴニスト、セロトニン5−HT 2c レセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび、多剤耐性タンパク質5のインヒビターからなる群から選択される、少なくとも1種の活性成分と組み合わせて投与されることを特徴とし、
ここで、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想/強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、
組成物。 - 嘔吐および/または悪心を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含み、
該組成物は、少なくとも1種のセロトニン5−HT 3 レセプターアンタゴニストおよび/または少なくとも1種の糖質コルチコイドと組み合わせて投与されることを特徴とする、
組成物。 - 前記セロトニン5−HT 3 レセプターアンタゴニストがオンダンセトロンであり、かつ、前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項39に記載の組成物。
- 前記生理的な障害、症状または疾患が、嘔吐、抑鬱、不安または咳である、請求項37に記載の組成物。
- 前記生理的な障害、症状または疾患が、抑鬱または不安である、請求項41に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1種の抗鬱剤および/または少なくとも1種の抗不安剤の有効量と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項42に記載の組成物。
- 請求項41に記載の組成物であって、ここで、抑鬱が処置され、そしてさらに該組成物が、抑鬱の処置のために、少なくとも1種の選択的セロトニン再取込みインヒビターの有効量と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
- ニューロキニン−1レセプター部位におけるサブスタンスPの効果に拮抗するか、または、少なくとも1つのニューロキニン−1レセプターをブロックするための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含む、組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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