JP5486928B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のサイクリックウレアおよびカルバメートインヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、2007年2月26日に出願され、その全教示が参照により本明細書中に援用される米国仮特許出願第60/903,473号の恩恵を主張する。
本発明は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β-HSD1)のインヒビター、その医薬組成物およびその使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)等のグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能および分配を制御し、炭水化物、タンパク質および脂肪の代謝において作用するステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死において生理学的な効果を有することが知られている。コルチゾールおよび他のコルチコステロイドは、核ホルモンレセプタースーパーファミリーの一員であるグルココルチコイドレセプター(GR)およびミネラルコルチコイドレセプター(MR)の両方に結合し、インビボでコルチゾール機能を媒介することが示されている。これらのレセプターは、DNA結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
本発明は、とりわけ、構成要素が以下のように本明細書に規定される式I:
(式中:
QはNR3、OまたはSである;
R1は、
(1) H;または
(2) (C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルスルフィニル(C1-C4)アルキル、および(C1-C4)アルキルスルホニル(C1-C4)アルキル;または
(3) フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール(C1-C4)アルキル
からなる群より選択される;
Xは独立して、ハロゲン、OH、CH2OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、OR*、O((C1-C3)ハロアルキル)、CN、CH2CN、NO2、CH2NO2、SH、SR*、SO2H、CH2SO2H、SO2R*、CH2SO2R*、SO2NH2、SO2NHR*、SO2NR* 2、CH2SO2NH2、CH2SO2NHR*、CH2SO2NR* 2、SO2CF3、CH2SO2CF3、CONH2、CONHR*、CONR* 2、CH2CONH2、CH2CONHR*、CH2CONR* 2、CO2H、CH2CO2H、NH2、NHR*、NR* 2、(C1-C3)アルキル(NH2)、(C1-C3)アルキル(NHR*)、(C1-C3)アルキル(NR* 2)、アリール、ヘテロアリールおよびさらにSO3H、CH2SO3Hならびに任意にアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されるヘテロシクリルからなる群より選択される;
さらに、R1がヘテロシクリルまたはヘテロアリールである場合、Xは、カルボニル基またはN-オキシドが形成されるようにオキソでもあり得る;
mは0、1、2または3である;
R2およびR3は独立して、
(1) H;または
(2) 任意に、独立してハロゲン、OH、(=O)、CONH2、CO2H、COCH3、C(O)2CH3、NH2、NHR*、NR* 2、アリール、ヘテロアリールおよびさらにシアノ、OR*、SR*、S(=O)R*、S(=O)2R*、OP(=O)(OH)2、NHSO2R*、NR*SO2R*、NHC(=O)R*、NR*C(=O)R*、NHC(=O)OR*、NR*C(=O)OR*、NHC(=O)NH2、NHC(=O)NHR*、NHC(=O)N(R*)2、NR*C(=O)NH2、NR*C(=O)NHR*、NR*C(=O)N(R*)2、OC(=O)NH2、OC(=O)NHR*、OC(=O)N(R*)2、NHS(=O)2OR*、NR*S(=O)2OR*、NHS(=O)2NH2、NHS(=O)2NHR*、NHS(=O)2N(R*)2、NR*S(=O)2NH2、NR*S(=O)2NHR*、NR*S(=O)2N(R*)2、OS(=O)2NH2、OS(=O)2NHR*、OS(=O)2N(R*)2、ヘテロシクリルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換される(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルスルフィニル(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル(C1-C4)アルキル;または
(3) 独立して、OH、CH2OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、OR*、O((C1-C3)ハロアルキル)、CN、CH2CN、NO2、CH2NO2、SH、SR*、SO2H、CH2SO2H、SO2R*、CH2SO2R*、SO2NH2、SO2NHR*、SO2NR* 2、CH2SO2NH2、CH2SO2NHR*、CH2SO2NR* 2、SO2CF3、CH2SO2CF3、CONH2、CONHR*、CONR* 2、CH2CONH2、CH2CONHR*、CH2CONR* 2、CO2H、CH2CO2H、NH2、NHR*、NR* 2、(C1-C3)アルキル(NH2)、(C1-C3)アルキル(NHR*)、(C1-C3)アルキル(NR* 2)、アリール、ヘテロアリールならびにさらにSO3HおよびCH2SO3Hからなる群より選択される1〜3個の置換基で任意に置換されるフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル
からなる群より選択される;
ただし
1) Eが結合である場合、R1およびR2が両方水素でない;および
2) mが0よりも大きい場合、R1は水素でないことを条件とする;
各R*は独立してC1-C3アルキルである;
OおよびSがR1に結合することを条件とすると、Eは結合、CH2、CHMe、CMe2、CH2CH2、OCH2、OCHMe、OCMe2、SCH2、SCHMe、SCMe2である;
Gは1、2または3個の炭素アルキレン鎖である;
Yは独立して、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、CF3、CONH2、CH2CONH2、CO2H、CH2CO2H、(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルおよびジ(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C3)アルキルからなる群より選択される;
nはO、1、2または3である;
Aは結合、CH2、CHMe、CMe2またはCH2CH2である;
Cyは、1〜2個の炭素原子が任意に、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、任意に、独立してハロゲン、シアノ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、アミノ、(C1-C4)アシルアミノ、(C1-C3)アルキルスルホニルアミノ、CH2CH2CO2H、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリルおよびC(=NOH)NH2CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、NR4SO2R4、およびさらにOC(=O)N(R4)から選択される1〜3個の基で置換される(C7-C12)ビシクロアルキルまたは(C9-C12)トリシクロアルキルである、
ここで各R4は独立して水素、(C1-C10)アルキル、アリールまたはアラルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
(式中
QはNR3またはOである;
R3はHまたは(C1-C6)アルキルである;
Eは結合、CH2、CHMe、CMe2またはCH2CH2である;
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C4)アルキルである;
XはF、Cl、Br、CN、OH、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルキルスルホニル、またはCONH2である;
mは0、1、2または3である;
R2はH、MeまたはCH2OHである;
ただし
1) Eが結合である場合、R1およびR2は両方水素ではない;および
2) mが0より大きい場合、R1は水素ではないことを条件とする;
G(Y)nはCH2、CH(C1-C3)アルキル、C((C1-C3)アルキル)2またはCH2CH2である;
nは0、1または2である;
Aは結合、CH2である;
Cyは1〜2個の炭素原子が任意に、独立してNおよびOから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、任意に、独立してハロゲン、シアノ、(C1-C3)アルキル、ハロ(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、アミノ、(C1-C4)アシルアミノ、(C1-C3)アルキルスルホニルアミノ、CH2CH2CO2H、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-C3)アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリルおよびC(=NOH)NH2、CON(R4)2、CH2CON(R4)2、SO2N(R4)2、CO2R4、CH2CO2R4、SO2R4、NR4COR4、NR4CO2R4、およびNR4SO2R4から選択される1〜3個の基で置換される(C7-C12)ビシクロアルキルおよび(C9-C12)トリシクロアルキルである。Cyについての好ましい値は1-アダマンチル、2-アダマンチル、1-ヒドロキシ-3-アダマンチル、1-(ヒドロキシメチル)-3-アダマンチル、1-カルバモイル-3-アダマンチル、1-ヒドロキシ-4-アダマンチル、1-(ヒドロキシメチル)-4-アダマンチル、1-カルバモイル-4-アダマンチル、1-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-カルバモイル-4-ビシクロ[2.2.2]オクチル、9-ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは3-カルバモイル-9-ビシクロ[3.3.1]ノニルである;
各R4は独立して水素、(C1-C10)アルキル、アリールまたはアラルキルである)
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
(式中、
QはNR3またはOである;
R3はHまたはMeである;
Eは結合またはCH2である;
R1はH、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシルまたはPhである;
XはCl、BrまたはOHである;
mは0または1である;
R2はH、MeまたはCH2OHである;
G(Y)nはCH2、CHMeまたはCH2CH2である;
nは0または1である;
Aは結合またはCH2である;
Cyは1-アダマンチル、2-アダマンチルまたは1-ヒドロキシ-4-アダマンチルである)、の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体もしくは薬学的に許容され得る塩がより好ましい。
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(1-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(2-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(t-ブチル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-tert-ブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(R)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(4R,5S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチルイミダゾリジン-2-オン;
(S)-1-(2-アダマンチル)-3-メチル-4-tert-ブチル-イミダゾリジン-2-オン;
5-(4-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-1-(1-アダマンチル)-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン
4-tert-ブチル-1-(2-アダマンチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
(S)-4-シクロヘキシル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン
(S)-4-イソプロピル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン
5-(3-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
1-(2-アダマンチル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-イソブチルイミダゾリジン-2-オン
5-(ビフェニル-3-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
5-(ビフェニル-4-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オンであるか、
またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
定義:
用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
式Iの化合物はいくつかの過程により調製することができる。以下の議論において、R1〜R3、A、Cy、E、G、Q、X、Y、mおよびnは、他に示されない限り先に示された意味を有する。以下に記載される式Iの合成中間体および最終生成物が、例えばアミノ、ヒドロキシル、チオールおよびカルボン酸基などの望ましい反応を阻害し得る潜在的な反応性官能基を含む場合、中間体の保護形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入およびその後の除去の方法は当業者に周知である。(T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。かかる保護基の操作は以下の議論中で推定され、明確に記載されない。一般的に、反応式中の試薬は、等モル量で使用されるが、特定の場合において反応を完全に進行させるために過剰な量のある試薬を使用することが望ましくあり得る。これは特に、過剰な試薬が蒸発または抽出により容易に除去され得る場合である。反応混合物中でHClの中和に使用される塩基は、一般的に、わずか〜実質的に過剰(1.05〜5当量)で使用される。
(1) 式I(式中、CyはCO2H置換基を有する)の化合物をSOCl2または(COCl)2での処理により対応する酸塩化物に変換して、その後アンモニアと反応させ式I(式中、CyはCONH2置換基を有する)の化合物を生成することができる。
(2) 式I(式中、CyはCONH2置換基を有する)の化合物を(CF3CO)2OまたはPOCl3などの脱水剤で処理して、式I(式中、CyはCN置換基を有する)の化合物に転換することができる。
(3) 式I(式中、CyはCO2Me置換基を有する)の化合物を、例えばTHF中でLiBH4またはLiAlH4で還元して、式I(式中、CyはCH2OH置換基を有する)の化合物を生成することができる。
(4) 式I(式中、CyはCO2Me置換基を有する)の化合物を過剰なMeLlまたはMeMgBrと反応させ、式I(式中、CyはC(CH3)2OH置換基を有する)の化合物を生成することができる。
(5) 式I(式中、QはNR3であり、R3はHである)の化合物をNaHなどの強塩基、その後(C1-C8)アルキルハロゲン化物、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルハロゲン化物またはフェニル(C1-C4)アルキルハロゲン化物と反応させ、式I(式中、QはNR3であり、R3は(C1-C8)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルまたはフェニル(C1-C4)アルキルである)の化合物を生成することができる。
(6) 式I(式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、Xは臭素またはヨウ素である)の化合物をパラジウム触媒の存在下で、ボロン酸アリールもしくはボロン酸ヘテロアリールまたはエステルと反応させ、式I(式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、Xはアリールまたはヘテロアリールである)の化合物を生成することができる。
本発明の化合物は、以下の条件を用いて、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製し得る。他に特定されない場合、分取HPLCとは、Gilson 215システムで行う、0.01%TFAを含む水/アセトニトリル勾配で溶出するC-18カラム上の分取逆相HPLCのことをいう。
LC-MS(3分)
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50x4.6mm;移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN;流速:1mL/分;勾配:
カラム:YMC ODS-AQ、S-5mm、12nm、50x2.0mm ID;カラム温度40℃;移動相:A:H2O+0.1%TFA、B:MeCN+0.05%TFA;流速:0.8mL/分;勾配:
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50x4.6mm、移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN;流速:1mL/分;勾配:
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
工程1
アダマンタン-1-カルボン酸(10g、55mmol)を、不活性大気中2時間、塩化チオニル(15mL)およびジメチルホルムアミド(1滴)と共に還流で加熱した。余分な塩化チオニルを真空下で蒸留除去した。残渣をTHF(30mL)に溶解して、0℃で濃縮アンモニア水溶液(135mL)に添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を10℃に冷却し、ろ過して粗生成物を得、これを水で洗浄して乾燥させ、アダマンタン-1-カルボキサミド(6.6g、67%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=1.71-2.04 (t, 15H), 5.66-5.75 (d, 2H).
THF(50mL)中のアダマンタン-1-カルボキサミド(2g、11.17mmol)の溶液に、窒素下でBH3.Me2S(10.2M、3.4mL、34.7mmol)を添加した。還流で混合物を一晩加熱した。溶液を室温に冷却した。溶液にメタノール(20mL)を添加した。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、(1-アダマンチル)メチルアミン(1.09g、59%)を得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=1.44-1.96 (m, 15H), 2.30 (s, 2H).
CH2Cl2(15mL)中の(1-アダマンチル)メチルアミン(100mg、0.61mmol)、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(92mg、0.61mmol)、EDCl(239mg、1.22mmol)およびHOBt(164mg、1.22mmol)の溶液に、DIEA(391mg、3.03mmol)を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。真空下で溶液を濃縮して粗生成物を得、それを分取TLCで精製して(S)-N-((1-アダマンチル)メチル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド(85mg、47%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=1.34-1.91 (m, 15H), 2.86 (q, 1H), 3.02 (q, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.25-7.43 (m, 5H).
THF(10mL)中の(S)-N-((1-アダマンチル)メチル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド(85mg、0.28mmol)の溶液に、窒素下でBH3.Me2S(10M、85μL、8.5mmol)を添加した。還流下で混合物を一晩加熱してその後室温に冷却した。反応をメタノールで停止した。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取TLCで精製して、(S)-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-フェニルエタノール(40mg、50%)を得た。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ=1.31-2.01 (m, 15H), 2.42 (q, 2H), 2.81 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.21-7.43(m, 5H).
CH2Cl2(2mL)中の(S)-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-フェニルエタノール(35mg、0.12mmol)、Et3N(24.8mg、0.25mmol)の溶液に、0℃でトリホスゲン(14.6mg、0.05mmol)を添加して混合物を30分間攪拌した。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを分取TLCで精製して(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン(10mg、26%)を得た。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ=1.51-1.95 (m, 15H), 2.89 (q, 2H), 3.55 (q, 1H), 4.10 (t, 1H), 5.57 (q, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H); MS m/z = 312.
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸を使用して表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 0.97 (d, 6H),1.40-1.97 (m, 18H), 2.81 (dd, 2H), 3.78 (t, 1H), 4.63 (m, 1H); MS m/z = 292
(R)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を使用して表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.62(m, 6H), 1.64-1.96(m, 6H), 2.05(m, 3H), 3.01(m, 2H), 3.65(m, 1H), 4.19(m, 1H), 5.66(m, 1H), 7.49(m, 5H); MS m/z = 312.
(S)-3-(1-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸および1-アミノアダマンタンを使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 0.99(d, 6H), 1.46(m, 1H), 1.59-1.90(m, 9H), 2.11(m, 9H), 3.25(m, 1H), 3.78(t, 1H), 4.49(m, 1H); MS m/z = 278
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸および塩酸2-アミノアダマンタンを使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 0.98(d, 6H), 1.49(m, 1H), 1.61-2.02(m, 14H), 2.28(m, 1H), 2.40(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.90(t, 1H), 4.61(m, 1H); MS m/z = 278
(S)-5-ベンジル-3-((1-アダマンチル)メチル)オキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸を使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.39(m, 6H), 1.64(m, 6H), 1.90(m, 3H), 2.72(dd, 2H), 3.00(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.67(t, 1H), 4.75(m, 1H), 7.29(m, 5H); MS m/z = 326
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(2-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸を使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.50(m, 6H), 1.62(m, 6H), 1.92(m, 3H), 2.90(m, 2H), 3.51(m, 1H), 4.23(m, 1H), 5.84(m, 1H), 7.46(m, 4H); MS m/z = 346
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(t-ブチル)オキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン酸を使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 0.95(s, 9H), 1.58(m, 6H), 1.72(m, 6H), 1.99(m, 3H), 2.88(dd, 2H), 3.48(m, 1H), 3.66(m, 1H), 4.28(m, 1H); MS m/z = 292
(±)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(3-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸を使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.48-1.85(m, 12H), 1.95(m, 3H), 2.90(m, 2H), 3.52(m, 1H), 4.11(m, 1H), 5.56(m, 1H), 7.29-7.48(m, 4H); MS m/z = 346.
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-エチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシブタン酸を使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.00(t, 3H), 1.52(m, 6H), 1.56-1.72(m, 8H), 1.98(m, 3H), 2.86(dd, 2H), 3.25(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.42(m, 1H); MS m/z = 264.
(S)-3-((2-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(2-アダマンチルメチル)アミンを使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 1.5(m, 2H), 1.72(m,6H),1.82-2.00(m, 7H), 3.38(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.90(t, 1H), 5.48(t, 1H), 7.36-7.44(m, 5H); MS m/z = 312.
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-tert-ブチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン酸および塩酸2-アミノアダマンタンを使用して、表題の化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) 0.94 (s, 9H), 1.60-2.0 ( 12H), 2.26 (br s, 1H), 2.42 (br s, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.69 (br s, 1H), 4.14 (t, 1H); LC-MS (3分) tR= 2.09分, m/z = 278.
(S)-3-(1-ヒドロキシ-4-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン
実施例1工程3〜5に記載されるものと同様の手順で、工程3で(S)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸および1-ヒドロキシ-4-アミノアダマンタンを使用して、表題の化合物を調製した。分取HPLCにより異性体を分離して、(S)-3-(1-ヒドロキシ-4-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン異性体Aおよび(S)-3-(1-ヒドロキシ-4-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン異性体Bを得た。異性体A: 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 0.98(d, 6H),1.52(m, 3H), 1.76(m, 8H), 1.86(m, 3H), 2.14(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.87(t, 1H), 4.60(m, 1H).; MS m/z = 294. 異性体B: 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 0.98(d, 6H), 1.48(m, 3H) 1.60(m, 2H), 1.74(m 7H), 1.88(m, 3H), 2.10(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.86(t, 1H), 4.60(m, 1H), MS m/z = 294.
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例1工程3で(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸および塩酸2-アミノアダマンタンを使用して実施例1工程3〜5に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR(MeOD, 400MHz):δ1.55(m, 6H), 1.67(d, 2H), 1.75(m, 2H), 1.91(m, 8H), 2.28(m, 1H), 2.49(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.74(m, 1H), 4.09(m, 1H), 5.49(m, 1H), 7.40(m, 5H);MS m/z = 298.
(R)-3-(2-アダマンチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例1工程3で(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸および塩酸2-アミノアダマンタンを使用して実施例1工程3〜5に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR(MeOD, 400MHz):δ1.56(m, 3H), 1.66(d, 2H), 1.86(m, 8H), 2.28(m, 1H), 2.48(m, 1H), 3.54(t, 1H), 3.75(m, 1H), 4.07(m, 1H), 5.48(t, 1H), 7.400(m, 5H); MS m/z = 298
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例1工程3で(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸および塩酸2-アミノアダマンタンを使用して実施例1工程3〜5に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3)1.50-1.90(15H), 2.26(br s, 1H), 2.43(br s, 1H), 3.72(s, 1H), 3.79(m, 2H), 7.25-7.45(5H); LC-MS(3分) tR = 2.11分, m/z = 286.
3-(1-アダマンチルメチル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)オキサゾリジン-2-オン
工程1
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(28.2g, 231mmol)、炭酸カリウム(47.9g, 35mmol)、ヨウ化カリウムおよびDMF(280mL)の撹拌した混合物に、臭化ベンジルを0℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、1N HCl水溶液で洗浄し、乾燥した。溶液を、濃縮し、4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(46.5g, 95%)を得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ=5.15(s, 2H), 7.06(m, 2H), 7.42(m, 5H), 7.84(m, 2H), 9.89(s, 1H).
NaH(60%, 0.5g, 23.6mmol)を、DMSO(50mL)中に希釈し、窒素下の室温で30分間撹拌した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(7.8g, 35.37mmol)を0℃で分けて添加した。反応混合物を1時間撹拌した。次に、THF(15mL)中の4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(5g, 23.58mmol)の溶液を添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)オキシランを得、更なる精製なしで次の工程に使用した。
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)オキシラン(2g, 8.8mmol)および(1-アダマンチルメチル)アミン(1.46g, 8.8mol)を、イソプロピルアルコール(30mL)に溶解し、還流して一晩加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)エタノール(0.8g, 23%)を得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz) δ=1.51(m, 6H), 1.60-1.72(m, 6H), 1.97(m, 3H), 2.32&2.45(dd, 2H), 2.64(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.40(brs, 3H), 4.79(m, 1H), 6.93(m, 2H), 7.26-7.43(m, 7H).
MeOH(10ml)中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)エタノール(0.8g, 2.05mmol)の溶液に、Pd(OH)2(80mg)を添加した。混合物を、H2下の室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、4-(2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(0.5g, 収率:81%)を得た。 1H NMR:(CDCl3,400MHz) δ=1.53(m, 6H), 1.65(m, 6H), 1.97(m, 3H), 2.26&2.36(dd, 2H), 2.62&2.83(dd, 2H), 4.60(m, 1H), 6.78(m, 2H), 7.22(m, 2H).
4-(2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(50mg, 0.166mmol)およびEt3N(34mg, 0.33mmol)を、乾燥CH2Cl2(1mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。乾燥CH2Cl2(1mL)中のトリホスゲン(19.7mg, 0.066mmol)を、ゆっくりと滴下した。混合物を、室温に温めて一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を得、分取HPLCで精製し、3-アダマンタン-1-イルメチル-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン(2.40mg, 4.4%)を得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz): δ=1.54(s, 6H), 1.58-1.65(d, 3H), 1.66-1.75(d, 3H), 1.99(s, 3H), 2.80-2.87(d, 1H), 3.02-3.08(d, 1H), 3.50-3.56(t, 1H), 3.93-4.00(t, 1H), 5.40-5.48(t, 1H), 6.82-6.90(d, 1H), 7.20-7.26(d, 1H); MS m/z = 328
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン
工程1
乾燥CH3OH(5mL)中の(S)-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-フェニルエタノール(50mg, 0.18mmol)の溶液に、触媒としてPtO2(10mg)を添加した。混合物を、水素(55psi)下の60〜70℃で一晩撹拌した。濾過後に、濾液を蒸発させて残渣を得、分取TLCで精製し、(S)-1-シクロヘキシル-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)エタノール(20mg, 40%)を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ=1.07-1.99(m, 25H), 2.35-2.51(q, 2H), 2.63(t, 1H), 2.80(d, 1H), 3.51(m, 1H).
0℃で乾燥CH2Cl2(2mL)中の(S)-1-シクロヘキシル-2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)エタノール(22mg, 0.077mmol)およびEt3N(15.6mg, 0.154mmol)の溶液に、乾燥CH2Cl2(2mL)中のトリホスゲン(9.2mg, 0.031mmol)を添加した。混合物を、30分間撹拌し、次に真空中で濃縮し、粗生成物を得、分取TLCで精製し、(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン(5mg, 21%)を得た。 1H NMR(MeOD, 400MHz): δ=1.18-1.97(m, 25H), 2.75-2.95(m, 2H), 3.42(t, 1H), 3.72(t, 1H), 4.83(m, 1H); MS: m/z = 318.
(S)-3-((2-アダマンチル)メチル)-5-シクロへキシルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例18工程1で(S)-2-((2-アダマンチルメチル)アミノ)-1-フェニルエタノールを使用して実施例18に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 1H NMR(MeOD, 400MHz): δ1.04(m, 2H), 1.22(m, 3H), 1.56(m, 8H), 1.72(m, 7H), 1.80-2.00(m, 6H), 3.25(m, 2H), 3.47(m, 2H), 4.20(m, 1H); MS m/z = 318.
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例18工程1で(S)-2-(2-アダマンチルアミノ)-1-フェニルエタノールを使用して実施例18に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR (MeOD, 400MHz): δ0.96-1.18(m, 3H), 1.19-1.36(m, 3H), 1.48-1.62(m, 9H), 1.76(m, 4H), 1.77-1.99(m, 9H), 2.23(m, 1H), 2.44(m, 1H), 3.38(t, 1H), 3.70(m, 2H), 4.18(m, 1H); MS m/z = 304.
(R)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、実施例18工程1で(R)-2-(2-アダマンチルアミノ)-1-フェニルエタノールを使用して実施例18に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 1H NMR(MeOD, 400MHz): δ0.97-1.16(m, 3H), 1.18-1.36(m, 4H), 1.49-1.72(m, 11H), 1.75(m, 5H), 1.77-2.01(m, 9H), 2.23(m, 1H), 2.44(m, 1H), 3.39(t, 1H), 3.60(m, 2H), 4.17(m, 1H); MS m/z = 304.
3-(1-アダマンチルメチル)-5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキサゾリジン-2-オン
工程1
MeOH(10mL)中の4-(2-((1-アダマンチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(0.3g, 1mmol)の溶液に、PtO2(60mg)を添加した。混合物を、水素(50psi)下の60℃で2日間撹拌した。溶媒を除去し、分取TLCで精製し、4-(2-(1-アダマンチルメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール(100mg, 32%)を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ=0.90-1.40(m, 5H), 1.46(m, 6H), 1.50-1.65(m, 6H), 1.66-1.82(m, 2H), 1.92(m, 3H), 2.25(m, 2H), 3.30(m, 5H), 4.41(m, 1H).
CH2Cl2(2mL)中の4-(2-(1-アダマンチルメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール(180mg, 0.58mmol)およびトリエチルアミン(117mg, 1.16mmol)の溶液にトリホスゲン(70mg, 0.23mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCで精製し、粗3-(2-アダマンチル)-5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキサゾリジン-2-オンを得、MSトリガーHPLCによって分離し、異性体A(9.57mg)および異性体B(2.27mg)を得た。
異性体A 1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ=1.14-1.31(m, 4H), 1.56(m, 11H), 1.63&1.73(m, 4H), 2.05(m, 4H), 2.74&2.99(dd, 2H), 3.32(m, 1H), 3.62(m, 2H), 4.23(m, 1H); MS m/z = 334.
異性体B 1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ=1.31-1.50(m, 3H), 1.50(m, 6H), 1.62&1.71(m, 6H), 1.82(m, 2H), 2.00(m, 3H), 2.16(m, 6H), 2.72&3.03(dd, 2H), 3.35(m, 1H), 3.64(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.30(m, 1H); MS m/z = 334.
3-((1-アダマンチル)メチル)-6-イソブチル-1,3-オキサジナン-2-オン
工程1
0℃でCH2Cl2(150mL)中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(14.4g, 0.1mol)およびピリジン(19.4mL)の溶液に、CH2Cl2(140mL)中の3-メチルブチリルクロライド(12g, 0.1mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得、EtOAc(500mL)で希釈して濾過した。濾液を、10% Na2CO3水溶液(200mL)および水(200mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗5-(3-メチルブタノイル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(26g)を得、更なる精製なしで次の工程に使用した。
無水1,4-ジオキサン(10mL)中の5-(3-メチルブタノイル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(2.76g, 12mmol)および(1-アダマンチルメチル)アミン(2g, 12mmol)の溶液を、還流して2時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)で希釈し、水、K2CO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、20:1 PE/EtOAcで溶出されるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し、N-(1-アダマンチルメチル)-5-メチル-3-オキソへキサンアミド(1.90g, 54.4%)を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ=0.92(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.54(s, 7H), 1.62-1.73(m, 9H), 1.98(s, 4H), 2.12(m, 1H), 2.45(d, 2H), 2.95(d, 2H), 3.65(s, 2H).
無水THF(15mL)中のN-(1-アダマンチルメチル)-5-メチル-3-オキソへキサンアミド(1.5g, 5.1mmol)の溶液を、無水THF(5mL)中のLAH(500mg, 13.1mmol)の懸濁液にN2下の0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、70℃に加熱して、この温度で一晩撹拌した。水(0.5mL)および10%NaOH水溶液(0.5mL)を添加して、反応をクエンチした。得られたスラリーを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を10:1 PE/EtOAcで溶出されるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し、1-(1-アダマンチルメチルアミノ)-5-メチルへキサン-3-オール(900mg, 63.3%)を得た。 MS(M+1): 280.
無水CH2Cl2(500μL)中のトリホスゲン(35mg, 0.12mmol)の溶液を、0℃で無水CH2Cl2(2mL)中の1-(1-アダマンチルメチルアミノ)-5-メチルへキサン-3-オール(100mg, 0.36mmol)およびEt3N(50μL, 0.257mmol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCで精製し、3-((1-アダマンチル)メチル)-6-イソブチル-1,3-オキサジナン-2-オン(80mg, 74%)を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ=0.93-0.98(q, 6H), 1.35-1.44(m, 1H), 1.50-2.08(m, 18H), 2.87-2.94(d, 1H), 3.12-3.20(d, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.49-3.61(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H); MS m/z = 306.
(S)-1-((1-アダマンチル)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン
工程1
無水CH2Cl2(50mL)中の(1-アダマンチルメチル)アミン(15g, 52mmol)の溶液に、tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)アジリジン-1-カルボキシレート(13g, 78.3mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣を40℃で5時間撹拌した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(100mL)、1N HCl水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を得、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、(S)-tert-ブチル1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-((1-アダマンチルメチル)アミノ)プロパン-2-イルカルバメート(10g, 24%)を得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz): δ=0.041(s, 6H), 0.882(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.49(s, 6H), 1.65(m, 6H), 1.94(s, 3H), 2.23(s, 2H), 2.62-2.81(m, 2H), 3.67(m, 3H), 5.30(s, 1H).
CH3OH(30mL)中の1N HCl中の(S)-tert-ブチル1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-((1-アダマンチルメチル)アミノ)プロパン-2-イルカルバメート(10g, 22mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後に、溶液を濃縮し、HCl塩として粗(S)-2-アミノ-3-((1-アダマンチルメチル)アミノ)プロパン-1-オールを得、精製なしで次の工程に使用した。
無水CH2Cl2(20mL)中の(S)-2-アミノ-3-((1-アダマンチルメチル)アミノ)プロパン-1-オールHCl塩(1.2g, 3.8mmol)の溶液に、0℃でDIEA(1.9g, 15.2mmol)、DMAP(2.3mg, 0.02mmol)およびTBDPSCl(1.2g, 4.2mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液をCH2Cl2(100mL)および水(20mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、分取TLC(PE:EtOAc 10/1)で精製し、(S)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-N1-(1-アダマンチルメチル)プロパン-1,2-ジアミン(620mg, 29%)を得た。1H NMR:(CDCl3,400MHz): δ=1.05(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.62-1.73(m, 6H), 1.98(s, 3H), 2.32(d, 1H), 2.45(d, 1H), 2.56(d, 1H), 2.85(d, 1H), 3.15(m, 4H), 3.65(m, 2H), 7.4(m, 6H), 7.62(m, 4H).
無水CH2Cl2(2mL)中のトリホスゲン(124mg, 0.42mmol)の溶液を、0℃で無水CH2Cl2(10mL)中の(S)-3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-N1-(1-アダマンチルメチル)プロパン-1,2-ジアミン(600mg, 1.26mmol)およびトリエチルアミン(140mg、1.4mmol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、もう1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を、0.1N HCl水溶液(2 x 20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣を得、分取TLCで精製し、(S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-1-(1-アダマンチルメチル)イミダゾリジン-2-オン(330mg, 52%)を得た。 1H NMR:(CDCl3, 400MHz): δ=1.05(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.62-1.73(m, 8H), 1.98(s, 3H), 2.77(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.55(t, 1H), 3.65(m, 2H), 3.82(m, 1H), 4.57(s, 1H), 7.4(m, 6H), 7.62(m, 4H).
TBAF(400mg, 1.6mmol)を、0℃で無水THF(5mL)中の(S)-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-1-(1-アダマンチルメチル)イミダゾリジン-2-オン(261mg, 0.52mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を得、分取TLC(PE/EtOAc 1/1)で精製し、(S)-1-(1-アダマンチルメチル)-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン(45mg, 10%)を得た。1H NMR:(CDCl3, 400MHz): δ=1.54(s, 6H), 1.62-1.73(m, 6H), 1.98(s, 3H), 2.77(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.55-3.75(m, 3H), 3.82(m, 1H); MS m/z = 265
(4R,5S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン
工程1
CH2Cl2(50mL)中の(1S,2R)-2-アミノ-1-フェニルプロパン-1-オール(1.50g, 9.9mmol)、DIEA(4.4mL, 24.8mmol)の氷冷撹拌した溶液に、固体アダマンタン-1-カルボニルクロライド(4.34g, 21.8mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、エーテル(150mL)で希釈し、5% HCl水溶液(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、泡(4.78g)を得、THF(50mL)およびMeOH(100mL)中に溶解した。5% NaOH水溶液(50mL)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を回転蒸発させて、有機溶媒を除去し、水性残渣をEtOAc(150mL)で抽出した。EtOAc抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粘り気のあるオフホワイト固体としてN-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アダマンタン-1-カルボキサミド(3.07g, 98%)を得た。 LC-MS(3分) tR = 1.78分, m/z = 314, 296.
乾燥THF(50mL)中のN-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アダマンタン-1-カルボキサミド(3.07g, 9.8mmol)の撹拌した溶液を氷浴中で冷却し、THF中の1M BH3(50mL, 50mmol)を添加した。氷浴を溶かして、混合物を室温で週末中撹拌した。混合物を、5% HCl水溶液(50mL)に注いだ。混合物を、回転式エバポレーター上で濃縮し、白色固体を得、5% HCl水溶液(75mL)中に採取し、エーテル(150mL)で洗浄した。水層を、NaOHの添加によって強塩基性にし、
EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、オイル状として(1S,2R)-2-(1-アダマンチルメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オール(2.28g, 77%)を得た。 LC-MS(3分) tR = 1.32分, m/z = 300.
CH2Cl2(50mL)中の(1S,2R)-2-(1-アダマンチルメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オール(715mg, 2.4mmol)およびDIEA(1.3mL, 7.2mmol)の氷冷撹拌した溶液に、固体トリホスゲン(233mg, 0.79mmol)を添加した。氷浴を溶かして、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をエーテル(150mL)で希釈し、5% HCl水溶液(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、白色固体として(4R,5S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(CDCl3) 0.76(d, 3H), 1.5-1.8(12H), 2.01(3H), 2.52(d, 1H), 3.30(d, 1H), 4.09(m, 1H), 5.63(d, 1H), 7.25-7.40(5H); LC-MS(3分) tR = 2.26分, m/z = 326, 348.
3-((1-アダマンチル)メチル)-6-メチル-1,3-オキサジナン-2-オン
工程1
アダマンタン-1-カルボン酸(404mg, 2.24mmol)、4-アミノ-ブタン-2-オール(200mg, 2.24mmol)、EDCl(885mg, 4.48mmol)およびHOBt(605mg, 4.48mmol)を無水CH2Cl2に溶解した。DIEA(1.444g, 11.2mmol)を、窒素下の0℃で上記混合物に添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、残渣を得、分取TLCで精製し、N-(3-ヒドロキシブチル)アダマンタン-1-カルボキサミド(170mg, 30%)を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ=1.20(d, 3H), 1.66-2.04(m, 17H), 2.87(m, 2H), 3.79(m, 1H).
THF(1.5mL)中のLiAlH4(51mg, 1.36mmol)の懸濁液に、0℃でTHF中のN-(3-ヒドロキシブチル)アダマンタン-1-カルボキサミド(170mg, 0.68mmol)の溶液を添加した。混合物を撹拌し、還流して一晩加熱した。反応をH2O(2mL)でクエンチした。混合物を濾過し、4-(1-アダマンチルメチルアミノ)ブタン-2-オール(50mg, 31%)を得た。 1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ=1.12(d, 3H), 1.58-1.88(m, 17H) 2.28(t, 2H), 2.65(m, 2H), 3.79(m, 1H)
N2下の0℃でCH2Cl2(5mL)中の4-(1-アダマンチルメチルアミノ)ブタン-2-オール(50mg, 0.21mmol)およびEt3N(42.4mg, 0.42mmol)の溶液に、CH2Cl2(1mL)中のトリホスゲン(25mg, 0.084mmol)の溶液を滴下した。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得、分取TLCで精製し、3-((1-アダマンチル)メチル)-6-メチル-1,3-オキサジナン-2-オン(12mg, 21%)を得た。1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ=1.46(d, 3H), 1.72-2.18(m, 17H), 3.02(d, 1H), 3.34(d, 1H), 3.44(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.58(m, 1H), MS m/z =264
(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチルイミダゾリジン-2-オン
工程1
CH2Cl2(30mL)中のBoc-t-Leu-OH(1.59g, 6.8mmol)、塩酸2-アミノアダマンタン(1.28g, 6.8mmol)およびDIEA(3.0mL, 17.0mmol)の撹拌したスラリーに、固体HATU(2.86g, 7.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、エーテル(150mL)で希釈し、5%HCl水溶液(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、黄褐色固体として粗(S)-tert-ブチル1-(2-アダマンチルアミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(2.08g, 83%)を得た。LC-MS(3分) tR = 2.17分, m/z = 365.
乾燥THF(20mL)中の粗(S)-tert-ブチル1-(2-アダマンチルアミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(2.08g, 5.7mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、THF中の1M BH3(40mL, 40mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、10% NaHCO3水溶液(200mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、白色固体(1.84g)を得た。この物質をCH2Cl2(30mL)中に溶解し、TFA(5mL)を添加した。1.5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3 x 50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、白色固体(1.92g,)を得、精製なしで次の工程に使用した。LC-MSは、(S)-N1-(2-アダマンチル)-3,3-ジメチルブタン-1,2-ジアミンの存在を示した LC-MS(3分) tR = 0.74分, m/z = 251および(S)-N1-(2-アダマンチル)-N2,3,3-トリメチルブタン-1,2-ジアミン LC-MS(3分) tR = 1.16分, m/z = 265.
CH2Cl2(20mL)中の工程2の粗生成物(793mg, 3.17mmol)およびDIEA(2mL, 11.1mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、固体トリホスゲン(310mg, 1.05mmol)を添加した。氷浴を溶かした。混合物を室温で一晩撹拌し、エーテル(80mL)で希釈し、5% HCl水溶液(2 x 20mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、シロップ状物(0.80g)を得た。へキサン中の0〜100%EtOAcの勾配で溶出される40-gシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーで白色固体として(S)-4-tert-ブチル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン(80mg)を得た。1H NMR(CDCl3) 0.90(s, 9H), 1.5-2.0(12H), 2.27(s, 1H), 2.39(s, 1H), 3.35(m, 2H), 3.58(t, 1H), 3.63(s, 1H), 4.42(s, 1H); LC-MS(3分) tR = 2.01分, m/z = 277.また、粗(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチル-3-メチルイミダゾリジン-2-オンを含む混合画分(171mg)を、単離した。
(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチル-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例27工程3の混合画分の一部を、分取HPLCで精製し、(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチル-3-メチルイミダゾリジン-2-オン(1.2mg)を得た。1H NMR(CDCl3)0.96(s, 9H), 1.5-2.0(12H), 2.36(br s, 1H), 2.39(br s, 1H), 2.89(s, 3H), 3.06(dd, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.42(t, 1H), 3.58(s, 1H); LC-MS(3分) tR= 2.21分, m/z = 291.
(±)-5-(4-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、4-ブロモスチレンおよび2-アミノアダマンタンを使用して実施例17工程3〜5に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 1H NMR (CDCl3) 1.6-2.0(12H), 2.28(s, 1H), 2.44(s, 1H), 3.52(t, 1H), 3.75(s, 1H), 4.09(t, 1H), 5.41(t, 1H), 7.24(d, 2H), 7.53(d, 2H); LC-MS(3分) tR = 2.22分, m/z = 376, 378.
(S)-1-(1-アダマンチル)-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(S)-Boc-Phg-OHを使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ1.6-2.2(15H), 3.25(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.14(m, 1H), 7.2-7.4(5H); MS m/z =297.
(±)-4-tert-ブチル-1-(2-アダマンチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン
表題の化合物を、(±)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4,4-ジメチルペンタン酸を使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3) 5.34(br s, 1H), 4.09(s, 1H), 3.64(m, 1H), 3.31(td, 1H), 3.07(m, 1H), 2.19(s, 2H), 1.98-1.74(m, 10H), 1.72(s, 2H), 1.64(m, 4H), 0.97(s, 9H); LC-MS(3分) tR = 2.07分, m/z = 291.
(S)-4-シクロヘキシル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(S)-Boc-シクロへキシルグリシンを使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。MS m/z = 303.
(S)-4-イソプロピル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(S)-Boc-Val-OHを使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。MS m/z = 263.
(±)-5-(3-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、3-ブロモスチレンおよび2-アミノアダマンタンを使用して実施例17工程3〜5に記載されるものと類似した手順に従って調製した。1.60-2.00(12H), 2.27(s, 1H), 2.47(s, 1H), 3.54(t, 1H), 3.74(s, 1H), 4.09(t, 1H), 5.42(t, 1H), 7.20-7.60(4H). LC-MS(3分) tR = 2.20分, m/z = 376, 378.
(±)-1-(2-アダマンチル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-イソブチルイミダゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(±)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルペンタン酸を使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 MS m/z = 307.
(±)-1-(1-アダマンチルメチル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-イソブチルイミダゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(±)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルペンタン酸および1-(アミノメチル)アダマンタンを使用して実施例27に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 MS m/z = 321.
(±)-5-(ビフェニル-3-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
(±)-5-(3-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン(65mg, 0.17mmol)、PhB(OH)2(32mg, 0.26mmol)およびn-PrOH(2mL)の混合物を、N2雰囲気下の室温で0.5時間撹拌した。固体Pd(OAac)2(2mg, 0.009mmol)およびPPh3(7mg, 0.027mmol)を添加して、続いて水(1mL)中のNa2CO3(28mg, 0.26mmol)の溶液を添加した。混合物を還流して1時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル(150mL)で希釈し、1M NaOH水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、茶色残渣(69mg)を得た。残渣を2-gシリカカートリッジに加えて、ヘキサン中の0、10、25、50、75および100% EtOAc(それぞれ15mL)で連続的に溶出して6画分を得た。画分3を濃縮し、オイル状として表題の化合物を得た。 1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.00(12H), 2.26(s, 1H), 2.48(s, 1H), 3.61(t, 1H), 3.75(s, 1H), 4.12(t, 1H), 5.52(t, 1H), 7.30-7.65(9H). LC-MS(3分) tR = 2.24分, m/z = 374.
(±)-5-(ビフェニル-4-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
表題の化合物を、(±)-5-(4-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オンを使用して実施例37に記載されるものと類似した手順に従って調製した。 1H NMR (CDCl3)δ1.60-2.00(12H), 2.28(s, 1H), 2.48(s, 1H), 3.60(t, 1H), 3.77(s, 1H), 4.13(t, 1H), 5.49(t, 1H), 7.30-7.65(9H). LC-MS(3分) tR= 2.30分, m/z = 374.
以下の表1〜7は、本明細書に記載される方法によって調製され得る本発明の化合物のさらなる実施例を提供する。
式Iの化合物による精製11β-HSD1の阻害を、シンチレーション近接アッセイを用いて以下のように測定した。全ての反応は、96ウェルフレキシブルMicrobeta反応プレート中で室温で行われた。アッセイは、1μMの最終濃度で開始する片対数増加量(8点)で予め希釈された、DMSOの0.1mMの式Iの化合物の溶液の1μlを添加することによって始まる。この点に50μlの基質溶液(50mM HEPES, pH 7.4, 100mM KCl, 5mM NaCl, 20μlの3Hコルチゾンを含む2mM MgCl2, 1mM NADPH)を添加した。10分間インキュベーションした後、(大腸菌で発現させて、アフィニティー精製した)20nM組み換え11β-HSD1を含む50μlの酵素溶液を添加した。反応は、90分間インキュベートされ、50μlのSPAビーズミックス(18-β-グリシルレチン酸、最終10μM, 5mg/ml プロテインA被覆YSi SPAビーズ,および1μg/ml α-コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を添加することによって停止した。プレートを120分間振とうして、3Hコルチゾールに対応する放射活性を、Wallac Microbetaで測定した。
Claims (5)
- 式I
(式中:
Qは、Oである;
Eは、結合またはCH 2 である;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキルまたはフェニルである;
Xは、Cl、BrまたはOHである;
mは、0または1である;
R2は、H、Me、またはCH2OHである;
ただし、R1およびR2は、Eが結合である場合には両方とも水素とはならない;
G(Y)nは、CH2、CHCH 3 、またはCH2CH2である;
nは、0、1または2である;
Aは、結合またはCH2である;
Cyは、1-アダマンチル、2-アダマンチル、1-ヒドロキシ-4-アダマンチル、1-ヒドロキシメチル-4-アダマンチルまたは1-カルバモイル-4-アダマンチルである)
の化合物またはそのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その幾何異性体またはそれらの薬学的に許容され得る塩。 - (S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(1-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-イソブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(2-クロロフェニル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-(t-ブチル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-tert-ブチルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(R)-3-(2-アダマンチル)-5-シクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン;
(4R,5S)-3-((1-アダマンチル)メチル)-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン;
(S)-1-(2-アダマンチル)-4-tert-ブチルイミダゾリジン-2-オン;
(S)-1-(2-アダマンチル)-3-メチル-4-tert-ブチル-イミダゾリジン-2-オン;
5-(4-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン;
(S)-1-(1-アダマンチル)-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
4-tert-ブチル-1-(2-アダマンチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
(S)-4-シクロヘキシル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン;
(S)-4-イソプロピル-1-(2-アダマンチル)イミダゾリジン-2-オン;
5-(3-ブロモフェニル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(2-アダマンチル)-4-(ヒドロキシメチル)-4-イソブチルイミダゾリジン-2-オン;
5-(ビフェニル-3-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン;もしくは
5-(ビフェニル-4-イル)-3-(2-アダマンチル)オキサゾリジン-2-オン
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 有効量の請求項1もしくは2記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項1もしくは2記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含んでなる、11β-HSD1の活性または発現に関連する疾患の治療用組成物。
- 請求項1もしくは2記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含んでなる、11β-HSD1の調節用組成物。
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