KR100687954B1 - 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의이미다조（4,3-ｅ）-1,2,4-트리아졸로（1,5-ｃ） 피리미딘 - Google Patents

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의이미다조（4,3-ｅ）-1,2,4-트리아졸로（1,5-ｃ） 피리미딘 Download PDF

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Abstract

본원에는 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 단독으로 또는 파킨슨병을 치료하기 위한 기타 제제와 배합되는, 파킨슨병을 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 용도; 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112005068215540-pct00067
상기식에서,
R은 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 사이클로알케닐, -C(=CH2)CH3, -C≡C-CH3, -CH=C(CH3)2이고; X는 알킬렌, -C(O)CH2- 또는 -C(O)N(R2)CH2-이며; Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, (CH2)2-N(R2)-, 또는 임의로 치환된 2가 헤테로아릴, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고; Z는 임의로 치환된 페닐, 페닐알킬 또는 헤테로아릴, 디페닐메틸 또는 R6-C(O)-이거나; 또는 Y가
Figure 112005068215540-pct00068
인 경우, Z는 또한, R6-SO2-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)- 또는 R6OC(O)-이거나; 또는 Y가 4-피페리디닐인 경우, Z는 페닐아미노 또는 피리딜아미노일 수 있거나; 또는 Z와 Y가 함께, 치환된 피페리디닐, 치환된 피롤리디닐 또는 치환된 페닐이고; R14는 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 알킬이며; Q, Q1, m, n, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
아데노신 A2A 수용체 길항제, 피리미딘, 파킨슨병 치료제

Description

아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의 이미다조（4,3-ｅ）-1,2,4-트리아졸로（1,5-ｃ） 피리미딘{Imidazo（4,3-e）-1,2,4-triazolo（1,5-c） pyrimidines as adenosine A2a receptor antagonists}
본 발명은 치환된 5-아미노-이미다졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c] 피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제, 중추 신경계 질환, 특히 파킨슨병(Parkinson's disease)을 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신은 수 많은 생리학적 기능의 내인성 조정자(modulator)인 것으로 공지되어 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관확장제(vasodilator) 및 심장 감압제(cardiac depressor)이다. 중추 신경계 상에서는, 아데노신이 진정, 불안제거 및 항간질 효과를 유도시킨다. 호흡계 상에서는, 아데노신이 기관지수축을 유도시킨다. 신장 수준에서는, 아데노신이 이상(biphasic) 작용을 발휘하는데, 저농도에서는 혈관 수축을 유도시키고 고 용량에서는 혈관 확장을 유도시킨다. 아데노신은 지방 세포 상에서 지방 분해 억제제로서 작용하고, 혈소판 상에서는 항응집제로서 작용한다.
아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 계열에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와의 상호작용에 의해 매개된다. 분자 생물학 분야에서의 연구 진전과 함께, 생화학적 및 약리학적 연구 결과, 다음의 4가지 이상 아유형의 아데노신 수용체를 동정할 수 있었다: A1, A2a, A2b 및 A3. A1 및 A3은 고-친화성이어서, 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제시키고, A2a 및 A2b은 저-친화성이어서, 상기와 동일한 효소의 활성을 자극한다. A1, A2a, A2b 및 A3 수용체와 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신의 동족체가 또한 동정되었다.
A2a 수용체에 대해 선택적인 길항제가 약리학적으로 관심을 끌고 있는데, 이는 이의 부작용 수준이 감소되었기 때문이다. 중추 신경계에서는 A2a 길항제가 항우울제 특성을 지닐 수 있고, 인지적 기능을 자극할 수 있다. 더우기, 데이터는, A2a 수용체가 운동 제어에 있어 중요한 것으로 공지되어 있는 기저핵(basal ganglia)에 고밀도로 존재한다고 지시해주고 있다. 따라서, A2a 길항제는 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)에서와 같은 노인성 치매, 및 기질적 기원의 정신병으로 인한 운동장애를 개선시킬 수 있다.
몇 가지 크산틴-관련된 화합물이 A1 수용체 선택적 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 크산틴 및 비-크산틴 화합물이 다양한 정도의 A2a 대 A1 선택도를 나타내면서 높은 A2a 친화도를 지니는 것으로 밝혀졌다. 7-위치에서 상이한 치환체를 지닌 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제가, 예를 들어, WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; WO 98/52568 및 미국 가특허원 제60/334,342호에 보고된 바 있다. 피라졸로-치환된 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2a 수용체 길항제는 WO 01/92264에 보고되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112004014920307-pct00001
상기식에서,
R은 R1-헤테로아릴, R10-페닐, C4-C6 사이클로알케닐, -C(=CH 2)CH3, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2-OR2, -CH=C(CH3)2,
Figure 112004014920307-pct00002
이고;
X는 C1-C6 알킬렌, -C(O)CH2- 또는 -C(O)N(R2)CH2-이며;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R 2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R2)-, R5-2가 헤테로아릴,
Figure 112004014920307-pct00003
이고;
Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, R5-바이사이클릭 헤테로아릴, R5-벤조융합된 헤테로아릴, 디페닐메틸 또는 R6-C(O)-이거나, 또는
Y가
Figure 112004014920307-pct00004
이면, Z는 또한, R6-SO2-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R 8)-C(S)- 또는 R6OC(O)-이거나, 또는
Q가
Figure 112004014920307-pct00005
이면, Z는 또한, 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나, 또는
Z와 Y가 함께,
Figure 112004014920307-pct00006
이거나, 또는
Y와 Z가 함께, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환과 융합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 환을 형성하는데, 여기서 X는 이러한 피페리디닐 또는 피롤리디닐 환의 N 원자에 부착되고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR 12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, -COOR7 또는 -C(O)NR2R3 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 2 내지 3이며;
p 및 q는 독립적으로 0 내지 2이고;
Q 및 Q1은
Figure 112004014920307-pct00007
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
단 Q 및 Q1 중의 적어도 하나는
Figure 112004014920307-pct00008
이며;
R4는 수소, C1-C6 알킬, R1-아릴 및 R1-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독 립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C 6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6 )-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C 6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2 -(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH 2, 페녹시,
Figure 112004014920307-pct00009
, (R2O)2-P(O)-CH2-O- 및 (R2O)2-P(O)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나, 또는 인접한 R5 치환체는 함께, -O-CH2-O-, -OCH2 CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C 6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1 -C6)알킬)아미노메틸 또는
Figure 112004014920307-pct00010
이고;
R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, 또는 R5-페닐(C1 -C6)알킬이며;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R7과 R8은 함께, -(CH2)p-A-(CH2)q[여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이고, A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이다]이며, 이들에 부착된 질소와 함께 환을 형성하고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6 알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, -S(O) 0-2(C1-C6)알킬 및 -CH2-SO2-페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C 6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이며;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 H, (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO 2-이며;
R14는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 티오(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6 )알킬 또는 NR2R3-(C1-C6)알킬이고;
R15는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 국면은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 인지적 질환 및 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 노인성 치매 또는 기질적 기원의 정신병, 또는 뇌졸증을 치료하는 방법이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 I의 화합물과, 파킨슨병의 치료에 유용한 한 가지 이상의 제제, 예를 들면, 도파민; 도파민 작동성 효능제; 모노아민 옥시다 제, 유형 B(MAO-B)의 억제제; DOPA 데카복실라제 억제제(DCI); 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제와의 조합물을 사용하여 파킨슨병을 치료하는 방법이다. 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 화학식 I의 화합물과 파킨슨병의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 한 가지 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 청구하고 있다.
상기 화학식 I의 화합물을 참조하면, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피롤릴, R1-피리딜 또는 R10-페닐, 더욱 바람직하게는 R1-푸라닐 또는 R10-페닐인 화합물이다. R1은 바람직하게는, 수소 또는 할로겐이다. R10 은 바람직하게는, 수소, 할로겐, 알킬 또는 -CF3이다. 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 X가 알킬렌, 바람직하게는 에틸렌인 화합물이다. Y는 바람직하게는
Figure 112004014920307-pct00011
이고, Q는
Figure 112004014920307-pct00012
인데, Q는 바람직하게는 질소이다. 바람직하게는, m 및 n이 각각 2이고, R4가 H이다. Z에 대한 바람직한 정의는 R5-페닐 또는 R5-헤테로아릴이다. R5는 바람직하게는, H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시알콕시 또는 알콕시알콕시이다. R6은 바람직하게는, R5-페닐이다. R14는 바람직하게는 수소이다.
Y와 Z가 함께, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환과 융합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 환을 형성하는 경우, 바람직한 융합 환 구조는
Figure 112004014920307-pct00013
[여기서, A1은
Figure 112004014920307-pct00014
이고, A2 및 A3는 각각, -C(R16)(R17)-이거나,
A1 및 A3은 각각, -C(R16)(R17)-이고, A2는
Figure 112004014920307-pct00015
이거나, 또는
A1 및 A2은 각각, -C(R16)(R17)-이고, A3는
Figure 112004014920307-pct00016
이고;
A4는 -C(R16)(R17)-이며;
J1, J2, J3 및 J4는 -N= 및 -C(R18)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
단 J1, J2, J3 또는 J4 중의 0 내지 2개가 -N=이고, 나머지가 -C(R18)-이며;
J5는 -N(R17)-, -O-, -S- 또는 -C(R16)(R17)-이고;
J6은 -N= 또는 -C(R18)-이며;
J7은 -N= 또는 -C(R18)-이고;
t는 0 또는 1이다]이며;
R16이 각각, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CF 3, 할로겐, -OH 및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17이 각각, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R18이 각각, 수소, C1-C6 알킬, CF3, 할로겐, NO2, C1-C6 알콕시, -O-C(O)-(C1-C6-알킬), -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6 -알킬)2, -NH-C(O)-(C1-C6-알킬), -NH-SO2-(C1-C6-알킬), -SO2NH(C1-C6-알킬), -SO2 N(C1-C6-알킬)2, -SO2NH2 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
상기 식에서, A1, A2 또는 A3이
Figure 112004014920307-pct00017
인 경우, 이 결합 중의 2개가 환의 일부이고, 세 번째 결합이 환을 변수 X에 연결시켜 준다.
Q 및 Q1의 정의에서, "Q 및 Q1 중의 적어도 하나가
Figure 112005068215540-pct00018
이다"라는 것은 Q 및 Q1 중의 하나가 질소일 수 있고, 나머지 하나가 나머지 그룹 중에서 선택되거나, 둘 다가 질소이거나, 둘 다가 CH이거나, 또는 하나가 CH이고, 나머지 하나가 나머지 그룹 중에서 선택된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 알킬에는 직쇄 또는 측쇄가 포함된다. 2가 알킬 그룹을 지칭하는 알킬렌은 유사하게, 직쇄 또는 측쇄를 지칭한다. 사이클로 알킬렌은 2가 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 사이클로알케닐은 1개의 이중 결합을 포함하는 C4-C6 사이클로알킬 환을 지칭한다.
아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자와 2 내지 5개의 탄소 원자로 구성된 5 내지 6개 원자의 단일 환 헤테로방향족 그룹을 의미하는데, 단, 상기 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자와 1 내지 9개의 탄소 원자로 구성된 5 내지 10개 원자의 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹을 의미하는데, 단, 상기 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도[2,3]이미다졸릴, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조 융합된 헤테로아릴 바이사이클릭 그룹은 인접한 탄소 원자에서 페닐 환에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환을 포함한다. 벤조 융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에닐(즉, 티오나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴 및 벤조푸라자닐이다. 모든 위치이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 모든 헤테로아릴 그룹에 대한 질소 원자의 N-옥사이드가 또한 포함된다. R5-치환된 헤테로아릴은 치환 가능한 환 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 치환체를 갖는 그룹을 지칭한다.
2가 헤테로아릴은 2개의 상이한 그룹에 결합된 헤테로아릴 환을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, Y가 2가 R5-헤테로아릴인 경우, 1개의 환 구성원이 변수 X에 부착되고, 또 다른 환 구성원은 변수 Z에 부착되며; R5 치환체는 나머지 환 구성원에 부착된다. 2가 헤테로아릴 그룹은 환 명칭에 "디일"을 부가함으로써 명명되고, 예를 들어, 피리딘디일 환은 다음과 같이 제시된다:
Figure 112004014920307-pct00019
본 발명의 특정의 화합물은 상이한 입체 이성체성 형태(예: 에난티오머, 부분입체 이성체 및 아트로프이성체(atropisomer))로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 입체이성체를 모두 포괄한다.
특정 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 자연적으로 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이들 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이 될 것이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 제시된 방법에 의해 제조된다.
다음 반응식 및 실시예에서, 다음 약어가 사용된다: Ts(토실); Bn(벤질); Me(메틸); Et(에틸); 및 Ac(아세틸).
반응식 1에서는, 식 II의 5-아미노-이미다졸로[4,3-e]-[1,2,4]-트리아졸로- [1,5-c]피리미딘을 알킬화시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다:
Figure 112004014920307-pct00020
식 II의 출발 물질을 디메틸포름아미드(DMF) 등의 불활성 용매 중에서 NaH 등의 염기 및 알킬 디올 디토실레이트와 반응시키거나, 또는 유사한 조건 하에 클로로-브로모- 또는 디브로모-알킬 화합물과 반응시켜 식 IIIa 및 IIIb의 7- 및 9-알킬-치환된 중간체를 수득할 수 있다. 이어서, 식 IIIa의 화합물을 승온 하에 DMF 등의 불활성 용매 중에서 식 Z-Y-H의 아민과 반응시켜 식 Ia의 화합물, 즉 X가 알킬렌인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또 다른 한편으론, 식 II의 출발 물질을 DMF 등의 불활성 용매 중에서 NaH 등의 염기 및 식 Z-Y-X-Cl의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 7-치환된 화합물과 상응하는 9-치환된 화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.
식 II의 화합물은 반응식 2에 기재된 일반적인 과정을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112004014920307-pct00021
시판용 2-아미노-6-브로모 푸린 또는 2-아미노-6-클로로 푸린을 승온 하에 부탄올 중에서 상응하는 하이드라지드와 반응시켜 전위 생성물을 생성시키고, 이를 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드로 처리하여 II를 생성시킬 수 있다.
Y가 피페라지닐이고, Z가 R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R 7-N(R8)-C(O)- 또는 R7-N(R8)-C(S)-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, Z-Y가 4-t-부톡시카보닐-1-피페라지닐인 화학식 I의 화합물을, 예를 들어, HCl 등의 산과 반응시킴으로써 탈보호시킨다. 이로써 생성된 자유 피페라지닐 화합물 IV을 당해 분야에 널리 공지된 과정에 따라서 처리하여 목적 화합물을 수득한다. 다음 반응식 3에는 이러한 과정이 요약되어 있다:
Figure 112004014920307-pct00022
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 다음 반응식 4에 제시되어 있다:
Figure 112004014920307-pct00023
상기 과정에서는, R20이 상기 정의된 바와 같은 클로로이미다조-피리미딘 V를 반응식 1의 알킬화 과정과 유사한 방식으로 식 Z-Y-X-Cl의 화합물과 반응시키고, 이로써 생성된 중간체를 식 H2N-NH-C(O)-R의 하이드라지드와 반응시킨다(또는 하이드라진 하이드레이트와 반응시킨 다음, 식 Cl-C(O)-R의 화합물과 반응시킨다). 이로써 생성된 하이드라지드는, 예를 들어, N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)로 처리하거나 또는 BSA와 헥사메틸디실라잔(HMDS)의 조합물로 처리함으로써 승온 하에서 탈수적 재배열을 진행하게 된다.
출발 물질은 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 공지된 과정에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이 다음 반응식 5에 예시되어 있다:
Figure 112004014920307-pct00024
반응식 1과 유사하게, 클로라이드 V를 알킬화 화합물 XII로 전환시키고, 이를 XIV(여기서, R'는 바람직하게는 t-부틸 또는 벤질이다)와 추가로 반응시켜 유도체 XIII를 수득한다. DMF 등의 용매를 60 내지 120℃에서 이용할 수 있다. 이어서, 이를 반응식 1에서와 같이 반응시켜 XV를 제공한다. 이어서, 예를 들면, HCl 또는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 t-부틸 그룹을 제거함으로써 상기 R' 그룹을 제거하여 하이드라진 XVI를 제공한다. XVI를 아실화하여 XVII를 제공하고, 이를 상기 언급된 바와 같이 탈수적 폐환 반응시켜 목적하는 Ia를 제공한다. 또 다른 한편으론, XII를 하이드라지드 XVIII와 반응시켜 XIX를 수득할 수 있고, 이를 XV의 제조와 유사하게 XVII로 전환시킬 수 있다.
R14가 수소 이외의 것인 식 IIa의 화합물을 제조하기 위해, 다음 과정을 사용할 수 있다:
Figure 112004014920307-pct00025
식 XIX의 아미드는, 식 XVIII의 피리미딘과 산 클로라이드 또는 무수물을 NaOH 등의 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조한 다음, 식 XIX의 화합물을 POCl3 등의 시약을 사용하여 폐환시켜 식 Va의 클로로이미다졸로-피리미딘을 수득한다. 식 Va의 화합물을 반응식 2에 기재된 바와 같이 하이드라지드와 반응시켜 중간체 IIa를 수득한 다음, 이를 사용하여 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 XVIII, 산 클로라이드 및 하이드라진은 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
반응식 7 내지 10에는 Y와 Z가 함께, 아릴- 또는 헤테로아릴-융합된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 그룹을 형성하는 화합물에 대한 출발 물질을 제조하기 위한 과정에 제시되어 있다. 이로써 생성된 Y-Z 부분을 반응식 1에 기재된 바와 같이 식 IIIa의 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 융합된 환 그룹의 방향족 부분은 해당 반응식에서 R18', R18" 및 R18'" 로서 지정된, 독립적으로 선택된 R18 그룹에 의해 치환된다:
Figure 112004014920307-pct00026
식 XX의 아미노아크릴알데히드를 이용하여 벤질 피페리딘온을 폐환 반응시켜 식 XXI의 벤질 보호된 테트라하이드로나프티리딘을 형성시킨 다음, 가수소분해시켜 식 XXII의 화합물을 수득한다.
Figure 112004014920307-pct00027
식 XXIII의 나프티리딘을 4급화 반응시킨 다음 환원시켜 식 XXIa의 벤질 보호된 테트라하이드로나프티리딘을 수득한다. 가수소분해시켜 목적하는 식 XXIIa의 생성물을 제공한다.
Figure 112004014920307-pct00028
식 XXV의 아세틸렌을 사용하여 식 XXIV의 디인을 [2+2+2] 폐환 반응시켜 식 XXVI의 벤질 보호된 이소인돌린을 제공한다. 가수소분해시켜 목적하는 식 XXVII의 화합물을 제공한다.
Figure 112004014920307-pct00029
식 XXVIII의 펜에틸아민을 피쳇-스펜글러(Pictet-Spengler) 폐환 반응시켜 식 XXIX의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 수득한다.
상기 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조한다.
제조예 1
Figure 112004014920307-pct00030
단계 1:
2-아미노-6-브로모 푸린(1.0g, 4.7mmol)과 2-푸로익 하이드라지드(0.88g, 7.0mmol)의 혼합물을 120℃ 하에 부탄올(10ml) 중에서 밤새 가열한다. 여과시켜 고체를 수집하고, CH3OH로 세척한 다음, 상기 고체를 진공 오븐 속에서 건조시켜 백색 고체를 생성시킨다:
Figure 112004014920307-pct00031
단계 2:
단계 1의 생성물(1.3g, 5mmol)을 100℃ 하에 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(6.10g, 30mmol) 중에서 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙 수 상에 따라 부은 다음, 4시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하고, CH3OH, Et2O로 세척한 다음, 건조시켜 백색 고체를 생성시킨다.
Figure 112004014920307-pct00032
단계 3:
단계 2의 생성물(5.0g, 20.7mmol)과 에틸렌 글리콜 디토실레이트(8.45g, 22.8mmol)을 무수 DMF(30ml)에서 합한다. 이 반응 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시킨다. NaH(오일 중 60%, 0.91g, 22.8mmol)를 여러 분획을 나누어 가하고, 내부 온도를 0℃로 유지시킨다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨 다. 이러한 반응 혼합물을 얼음/물에 따라 붓고 4시간 동안 교반시킨다. 여과시켜 고체를 수집하고 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 생성시킨다.
Figure 112004014920307-pct00033
제조예 1과 유사한 방식을 사용하지만, 상응하는 하이드라지드를 이용하여, 다음 화합물을 제조한다:
Figure 112004014920307-pct00034
Figure 112004014920307-pct00035
Figure 112004014920307-pct00036
실시예 1
Figure 112004014920307-pct00037
제조예 1의 생성물(0.17g, 0.39mmol)과 1-(4-메톡시)페닐 피페라진(0.18g, 0.77mmol)을 DMF 중에서 합하고, 90℃에서 20시간 동안 가열한다. 농축시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다: MS(ESI), M+1 = 430.1.
유사한 방식으로, 적절하게 치환된 피페라진을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112004014920307-pct00038
Figure 112004014920307-pct00039
실시예 2
Figure 112004014920307-pct00040
제조예 1A의 생성물과 1-(2,4-디플루오로 페닐) 피페라진을 DMF 중에서 합하고, 80℃에서 20시간 동안 가열한다. 농축시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다: 질량 스펙트럼(ESI), M+1 = 476.1.
유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112004014920307-pct00041
실시예 1의 과정에서 제조예 1로부터의 적당한 토실레이트와 1-(4-메톡시)페닐 피페라진을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 3
Figure 112004014920307-pct00042
Figure 112004014920307-pct00043
실시예 4
Figure 112004014920307-pct00044
Figure 112004014920307-pct00045
Figure 112004014920307-pct00046
실시예 5
Figure 112004014920307-pct00047
실시예 6
Figure 112004014920307-pct00048
실시예 7
Figure 112004014920307-pct00049
실시예 1의 과정에서 제조예 1과 유사한 과정에 의해 제조된 적당한 토실레이트와 적당한 피페라진을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다: 질량 스펙트럼(ESI) M+1 = 547.1 (C28H33FN9O2).
실시예 8
Figure 112004014920307-pct00050
실시예 1의 과정에서 제조예 1E의 클로라이드와 적당한 피페라진을 사용하 여, 표제 화합물을 제조한다: 질량 스펙트럼(ESI) M+1 = 528.1 (C26H30N10O 2).
아데노신 A2a 수용체 길항제 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 우울증, 인지적 기능 질환 및 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병에서와 같은 노인성 치매, 및 기질적 기원의 정신병을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 파킨슨병과 같은 신경변성 질환으로 인한 운동장애를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는, 파킨슨병의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 기타 제제에는 다음이 포함된다: L-DOPA; 도파민 작동성 효능제, 예를 들면, 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골리드 및 브로모크립틴; MAO-B 억제제, 예를 들면, 데프레닐 및 셀레길린; DOPA 데카복실라제 억제제, 예를 들면, 카비도파 및 벤세라지드; 및 COMT 억제제, 예를 들면, 톨카폰 및 엔타카폰. 1 내지 3가지의 기타 제제, 바람직하게는 1가지 제제가 본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 A2a 수용체 활성을 측정해 주는 다음의 시험관내 및 생체내 검정에 의해 결정하였다.
사람 아데노신 A 2a 및 A 1 수용체 경쟁 결합 검정 프로토콜
막 공급원:
A2a: 사람 A2a 아데노신 수용체 막(Catalog #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD). 막 희석용 완충액(하기 참조)에서 17㎍/100㎕이 되도록 희석시킨다.
검정 완충액:
막 희석용 완충액: 둘벡코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10mM MgCl2.
화합물 희석용 완충액: 둘벡코 인산염 완충 식염수(Gibco/BRL) + 10mM MgCl2(1.6mg/ml 메틸 셀룰로즈와 16% DMSO가 보충됨). 매일 신선하게 준비한다.
리간드:
A2a: [3H]-SCH 58261(시판품, 공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 스톡을 막 희석용 완충액 중에서 1nM으로 준비한다. 최종 검정 농도는 0.5nM이다.
A1: [3H]-DPCPX(공급원: Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). 스톡을 막 희석용 완충액 중에서 2nM으로 준비한다. 최종 검정 농도는 1nM이다.
비-특이적 결합:
A2a: 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 100nM CGS 15923(RBI, Natick, MA)를 가한다. 작동용 스톡을 화합물 희석용 완충액에서 400nM으로 준비한다.
A1: 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 100μM NECA(RBI, Natick, MA)를 가한다. 작동용 스톡을 화합물 희석용 완충액에서 400μM으로 준비한다.
화합물 희석:
100% DMSO 중에서 화합물의 1mM 스톡 용액을 제조한다. 화합물 희석용 완충액에서 희석시킨다. 3μM 내지 30pM 범위의 10가지 농도로 시험한다. 화합물 희석용 완충액에서 4X 최종 농도로 작동 용액을 제조한다.
검정 과정:
심부 웰 96 웰 판에서 검정을 수행한다. 총 검정 용적은 200㎕이다. 50㎕ 화합물 희석용 완충액(총 리간드 결합), 50㎕ CGS 15923 작동 용액(A2a 비-특이적 결합), 50㎕ NECA 작동 용액(A1 비-특이적 결합), 또는 50㎕ 약물 작동 용액을 가한다. 50㎕ 리간드 스톡(A2a의 경우에는 [3H]-SCH 58261이고, A1의 경우에는 [3H]-DPCPX이다)을 가한다. 적당한 수용체를 함유하는 희석된 막 100㎕를 가한다. 혼합한다. 실온에서 90분 동안 항온 배양한다. 브란델(Brandel) 세포 수거기를 사용하여 팩카드(Packard) GF/B 필터 판 상으로 수거한다. 45㎕ 마이크로신트(Microscint) 20(Packard)를 가하고, 팩카드 탑카운트 마이크로신틸레이션 카운터(Packard TopCount Microscintillation Counter)를 사용하여 계수한다. 반복 곡선 고정 프로그램(엑셀)을 사용하여 전위 곡선을 고정시킴으로써 IC50 값을 결정한다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값을 결정한다.
랫트에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시(catalepsy)
체중이 175 내지 200g인 숫컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(Charles River, Calco, Italy)를 사용한다. 수직 그리드 시험(vertical grid test) 상에서 해당 동물을 시험하기 90분 전에 도파민 수용체 길항제 할로페리돌(1mg/kg, sc)을 피하 주사함으로써 카탈렙시 상태를 유도시킨다. 본 시험을 위해, 랫트를 벤치 테이블과 약 70도 각도로 놓여진 25 x 43 플렉시 유리(plexiglass) 우리의 와이어 메쉬 커버 위에 놓아둔다. 이 랫트를 그리드 상에 놓아두고 4개 다리 모두를 외전시키고(abduct) 연장시켰다("개구리 자세를 취함"). 이러한 부자연스러운 자세를 이용하는 것이 카탈렙시에 대한 본 시험의 특이성을 알아보는데 필수적이다. 발이 놓여진 시점부터 1개 발이 처음으로 완전히 제거될 때까지 소요되는 시간(하강 잠복기: decent latency)을 최대 120초 동안 측정한다.
평가 중인 선택적인 A2a 아데노신 길항제를, 동물에게 점수를 매기기 1시간 및 4시간 전에 0.3 내지 3mg/kg 범위의 용량으로 경구 투여한다.
별도의 실험에서는, 참조 화합물 L-DOPA(25, 50 및 100mg/kg, 복강내)의 항카탈렙시 효과를 측정하였다.
랫트에서 중간 전뇌 다발(Middle Forebrain Bundle)의 6-OHDA 병변
체중이 275 내지 300g인 다 자란 숫컷 스프라그-돌리 랫트(Charles River, Calco, Como, Italy)를 모든 실험에 사용한다. 이 랫트를 우리당 4마리씩 사육하는데, 음식물과 물을 자유롭게 먹도록 하고, 12시간 낮/밤 주기로 온도 제어 하에 둔다. 수술하기 전날에는 랫트를 밤새 굶기고 물 만을 무제한 공급한다.
문헌[참조: Ungerstedt et al., Brain Research, 24(1970), p.485-493, and Ungerstedt, Eur. J. Pharmacol., 5(1968), p.107-110]에 기재된 방법을 약간 변형시켜, 중간 전뇌 다발 한 쪽의 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변을 수행한다. 간략하게 언급하면, 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복강내)를 이용하여 상기 동물을 마취시키고, 노르아드레날린 작동성 말단에 의한 독소의 흡수를 차단시키기 위해 6-OHDA를 주사하기 30분 전에 데시프라민(10mpk, 복강내)으로 처리한다. 이어서, 상기 동물을 정위 프레임(stereotaxic frame)에 놓아둔다. 두개골 전반에 걸친 피부를 반사시키고, 펠레그리노(Pellegrino) 등의 문헌[참조: Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. and Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York; Plenum Press]의 도해서(atlas)에 따라서, 입체공간적 좌표[정수리점으로부터 -2.2 후방(AP), 정수리점으로부터 +1.5 측부(ML), 경질막으로부터 7.8 복측(DV)]를 취한다. 이어서, 해당 병변 부위 위에 있는 두개골 내에 천공기 구멍을 내고, 해밀튼(Hamilton) 주사기에 부착된 바늘을 좌측 MFB 내로 낮춘다. 이어서, 산화 방지제로서 0.05% 아스코르브산을 함유하는 식염수 4㎕에 8㎍의 6-OHDA-HCl을 용해시키고, 주입용 펌프를 사용하여 1㎕/1분의 일정 유속으로 주입시킨다. 5분 후, 상기 바늘을 꺼내고, 외과적 상처를 밀봉시키며, 해당 동물이 회복되도록 2주 동안 둔다.
병변 후 2주째에, 해당 랫트에게 L-DOPA(50mg/kg, 복강내) + 벤세라지드(25mg/kg, 복강내)를 투여하고, 자동화 회전식유량계(rotameter)에 의해 2시간 시험 기간 동안 정량화된 완전한 대측성 회전 횟수를 기준으로 하여 선별하였다(프라이밍 시험). 2시간 동안 적어도 200회의 완전한 회전을 나타내지 않는 어떠한 랫트도 본 연구에 포함시키지 않는다.
상기 프라이밍 시험을 수행한지 3일 후에, 선별된 랫트에게 시험 약물을 투여하였다(최대 도파민 수용체 초과민증). 신규한 A2A 수용체 길항제를 상이한 시점(즉, 1, 6, 12시간)에 0.1 내지 3mg/kg 범위의 투여량 수준으로 경구 투여한 후, L-DOPA(4mpk, 복강내) + 벤세라지드(4mpk, 복강내)의 역치하 투여량을 주사하고, 회전 행위를 평가한다.
상기 시험 과정을 사용하여, 본 발명의 바람직한 및/또는 대표적인 화합물에 대한 다음 결과를 수득하였다.
본 발명의 화합물에 대한 결합 검정 결과는 0.3 내지 1000nM의 A2a Ki 값을 나타내었으며, 바람직한 화합물은 0.3 내지 50nM의 Ki 값을 나타내었다.
선택도는 A1 수용체에 대한 Ki 값을 A2a 수용체에 대한 Ki 값으로 나눔으로써 결정된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 약 100 내지 약 2000 범위의 선택도를 지닌다.
바람직한 화합물은, 랫트에서 항-카탈렙시 활성을 위해 1 내지 3mg/kg으로 경구 시험되는 경우에, 하강 잠복기에서 약 50 내지 75% 감소를 나타내었다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반시킴으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 따라 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물이 경구 투여된다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 용량 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 화학식 I의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 300mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 용량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 일반적으로, 해당 화합물의 최적 투여량 보다 적은, 보다 적은 용량으로 치료를 시작한다. 그 후, 이러한 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시키면서 용량을 증가시킨다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 파킨슨병과 같은 중추신경계 질환을 완화시키기 위해 전형적으로 권장되는 화학식 I의 화합물에 대한 1일 용량 섭생은 10 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 경구 투여하는 것이다. 이들 화합물은 상기 투여량 범위 내에서 투여될 때 비독성이다.
도파민 작동성 제제의 용량 및 투여량 섭생은 환자의 연령, 성별 및 상태, 및 질환의 중증도를 고려하여, 패키지 삽입물 내에 승인된 투여량 및 용량 섭생 측면에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 화학식 I의 화합물과 도파민 작동성 제제의 배합물이 투여된 경우에는, 단일 요법으로서 투여된 성분들을 투여량과 비교해서 보다 적은 투여량의 성분들이 유효할 것으로 예상된다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 용량 형태의 예이다. 당업자는 화학식 I의 화합물과 도파민 작동성 제제를 모두 함유하도록 용량 형태를 변형시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이의 약제학적 조성 국면에 있어서의 본 발명의 범위는 제공된 실시예로써 제한되지 않아야 한다.
약제학적 용량 형태 실시예
실시예 A - 정제
번호 성분 mg/정제 mg/정제
1. 활성 화합물 100 500
2. 락토즈 USP 122 113
3. 정제수 중의 10% 페이스트로서의 옥수수 전분(식품 등급) 30 40
4. 옥수수 전분(식품 등급) 45 40
5. 마그네슘 스테아레이트 3 7
총 300 700

제조 방법
항목 번호 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 항목 번호 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 조악한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통해 연마시킨다. 이러한 축축한 과립을 건조시킨다. 필요에 따라, 상기 건조된 과립을 스크리닝하고, 항목 번호 4와 혼합하고, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 5를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압축시키고, 적합한 타정기 상에서 칭량한다.
실시예 B - 캅셀제
번호 성분 mg/캅셀제 mg/캅셀제
1. 활성 화합물 100 500
2. 락토즈 USP 106 123
3. 옥수수 전분(식품 등급) 40 70
4. 마그네슘 스테아레이트 NF 7 7
총 253 700

제조 방법
항목 번호 1, 2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 번호 4를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 캡슐화기 상에서 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킨다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112005068215540-pct00051
    상기식에서,
    R은 R1-헤테로아릴 또는 R10-페닐이고, 여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 피리딜, 티에닐 또는 피롤릴이며;
    X는 C1-C6 알킬렌이고;
    Y는
    Figure 112005068215540-pct00069
    이며;
    Z는 R5-페닐 또는 R5-헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜 또는 티아졸릴이고;
    R1은 수소 또는 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    m 및 n은 각각 2이고;
    Q 및 Q1은
    Figure 112005068215540-pct00070
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    단, Q 및 Q1 중의 하나 또는 둘 다는
    Figure 112005068215540-pct00059
    이며;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CF3, 하이드록시(C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
    R10은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
    R14는 H이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112004014920307-pct00066
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 노인성 치매 또는 기질적 기원의 정신병 치료용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002352933A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Schering Corporation [1,2,4]-triazole bicylic adenosine A2a receptor antagonists
US20040127510A1 (en) * 2002-04-16 2004-07-01 Heintzelman Geoffrey R. Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
EP2269596A3 (en) 2002-12-19 2011-09-14 Schering Corporation Use of adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extrapyramidal syndrome and other movement disorders
US6897217B2 (en) 2003-04-23 2005-05-24 Schering Corporation 2-Alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
AU2004244906A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method of treating an anxiety disorder
US20060009504A1 (en) * 2003-12-19 2006-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
ES2342082T3 (es) * 2004-04-21 2010-07-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores a2a de adenosina de pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina.
US7851478B2 (en) * 2005-06-07 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating movement disorder
EP1934227B1 (en) * 2005-09-19 2011-12-21 Schering Corporation 2-HETEROARYL-PYRAZOLO-[4, 3-e]-1, 2, 4-TRIAZOLO-[1,5-c]-PYRIMIDINE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
AR056080A1 (es) 2005-09-23 2007-09-19 Schering Corp 7-[2-[4-(6-fluoro-3-metil-1,2-benciosoxazol-5-il)-1-piperazinil]etil]-2-(1-propinil)-7h-pirazol-[4,3-e]-[1,2,4]-triazol-[1,5-c] -pirimidin-5-amine
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
TW200817039A (en) * 2006-10-06 2008-04-16 Dynamis Therapeutics Inc Compositions and methods for skin lightening
JP5486928B2 (ja) * 2007-02-26 2014-05-07 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックウレアおよびカルバメートインヒビター
US7723343B2 (en) 2007-03-30 2010-05-25 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A2A receptor antagonists
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
US8598160B2 (en) * 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2011513417A (ja) 2008-03-04 2011-04-28 シェーリング コーポレイション アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして使用するための１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−オンおよびピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−オン化合物
US20110105504A1 (en) * 2008-03-18 2011-05-05 Vitae Pharmaceuticals ,Inc. Inhibitors Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1
US8242111B2 (en) * 2008-05-01 2012-08-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
PL2300461T3 (pl) * 2008-05-01 2013-09-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidów 1
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
EP2687525B1 (en) 2008-07-25 2015-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2729998A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
GEP20156309B (en) * 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
WO2012038980A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Advinus Therapeutics Limited Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2015027431A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,2-difluorodioxolo a2a receptor antagonists
JP7241871B2 (ja) 2018-11-30 2023-03-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー アデノシン受容体拮抗薬としての９－置換されたアミノトリアゾロキナゾリン誘導体、医薬組成物及びそれらの使用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0217748B1 (en) 1985-09-30 1991-02-06 Ciba-Geigy Ag 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
WO1988002370A1 (en) * 1986-09-30 1988-04-07 Ciba-Geigy Ag 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
IT1264901B1 (it) * 1993-06-29 1996-10-17 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina
US5565460A (en) * 1993-07-27 1996-10-15 Kyowa Hakko Koygo Co., Ltd. Therapeutic purine agents for parkinson's disease
IT1277392B1 (it) 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
CN1122033C (zh) 1998-04-03 2003-09-24 株式会社大塚制药工厂 三唑并嘌呤衍生物、含有该衍生物的药物组合物
JP4077198B2 (ja) 1999-09-28 2008-04-16 株式会社大塚製薬工場 トリアゾロプリン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物およびアデノシンａ３受容体親和剤
KR100520907B1 (ko) 2000-05-26 2005-10-11 쉐링 코포레이션 아데노신 Ａ2ａ수용체 길항제
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