JP4284182B2 - アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１１月３０日に出願された米国仮特許出願６０／３３４，３４２の優先権を主張する。

（背景）
本発明は、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト、中枢神経系疾患（特に、パーキンソン病）の処置におけるこの化合物の使用、およびこの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明のピリミジン誘導体を調製するためのプロセスに関する。

アデノシンは、多くの生理学的機能の内在性調節因子であることが知られている。心臓血管系レベルにおいて、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心臓高圧薬である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮痛効果、抗不安効果および抗癲癇効果を誘発する。呼吸器系において、アデノシンは、気管支収縮効果を誘発する。腎臓レベルにおいて、アデノシンは、二相性作用を発揮し、低濃度における血管収縮および高用量における血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞に対して脂肪分解インヒビターとして作用し、そして血小板に対して抗凝固因子として作用する。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質に結合されたレセプターのファミリーに属する異なる膜特異的レセプターとの相互作用によって媒介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学の進歩と共に、アデノシンレセプターの少なくとも４つのサブタイプ（Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３）の同定を可能にした。Ａ_１およびＡ_３は、高親和性であり、酵素のアデニル酸シクラーゼの活性を阻害し、そしてＡ_２ａおよびＡ_２ｂは、低親和性であり、この同じ酵素の活性を刺激する。アンタゴニストとしてＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３レセプターと相互作用し得るアデノシンのアナログもまた、同定されている。

Ａ_２ａレセプターの選択的アンタゴニストは、その副作用のレベルの減少に起因して、薬理学的に興味が持たれている。中枢神経系において、Ａ_２ａアンタゴニストは、抗鬱特性を有し、かつ認識機能を刺激し得る。さらに、データは、Ａ_２ａレセプターが、運動の制御において重要であることが知られている脳幹神経節において、高密度で存在することを示した。故に、Ａ_２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老人痴呆、および器官起源の精神病）に起因する運動障害を改善し得る。

いくつかのキサンチン関連化合物は、Ａ_１レセプター選択的アンタゴニストであることが見出されており、そしてキサンチン化合物および非キサンチン化合物は、種々の程度のＡ_２ａ選択性 対 Ａ_１選択性で高いＡ_２ａ親和性を有することが見出されている。７位に異なる置換を有するトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストが、以前に開示されている（例えば、ＷＯ ９５／０１３５６；ＵＳ ５，５６５，４６０；ＷＯ ９７／０５１３８；およびＷＯ ９８／５２５６８）。

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ａを有する化合物：

またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、
Ｒは、Ｒ^１−フラニル−、Ｒ^１−チエニル−、Ｒ^１−ピリジル−、Ｒ^１−オキサゾリル−、Ｒ^１−ピロリル−およびＲ^１−アリール−からなる群から選択され；
Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり；
Ｙは、Ｙ上の２つの隣接する炭素原子に縮合したアリール部分またはヘテロアリール部分を有するピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基であり、ここで、Ｘは、このピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基のＮ原子に結合し；
Ｑは、１〜４個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ_２、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ_２ＳＯ_２−およびヒドロキシからなる群から独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；
Ｒ^１は、１〜３個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンおよびＮＯ_２からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ^２は、１〜３個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、アルキル、ＣＦ_３、ハロゲン、ＮＯ_２、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される。

本発明の別の局面は、１つ以上の式Ａの化合物を、好ましくは１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的組成物は、治療有効量の１つ以上の式Ａの化合物を含有する。

本発明の別の局面は、１つ以上の式Ａの化合物を、パーキンソン病の処置に置いて有用であることが知られている１つ以上の薬剤と組み合わせて、好ましくは、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的組成物は、治療有効量の式Ａの１つ以上の化合物を含有する。

本発明の別の局面は、中枢神経系疾患（例えば、鬱病）、認識疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老人痴呆もしくは器官起源の精神病）、または発作を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、１つ以上の式Ａの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、この方法は、パーキンソン病の処置に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、１つ以上の式Ａの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、投与される１つ以上の式Ａの化合物の量は、１つ以上の式Ａの化合物の治療有効量である。

本発明の別の局面は、パーキンソン病を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、１つ以上の式Ａの化合物とパーキンソン病の処置に有用な１つ以上の薬剤（例えば、ドーパミン、ドーパミン作用性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター）との組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎまたはａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を投与する工程を包含する。好ましくは、投与される１つ以上の式Ａの化合物の量は、１つ以上の式Ａの化合物の治療有効量である。本発明のこの局面において、１つ以上の式Ａの化合物および１つ以上の他の抗パーキンソン剤が、同時に、併用してまたは別個の投薬形態で連続的に投与され得る。

本発明のさらに別の局面は、パーキンソン病を処置するための、併用使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、この組成物は、１つ以上の式Ａの化合物、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、およびパーキンソン病の処置に有用な１つ以上の薬剤を含む。

（詳細な説明）
本発明は、構造式Ａを有する化合物に関し：

ここで、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＱは、上で定義された通りである。

好ましい実施形態において、Ｙは、以下であり：

ここで、
Ａ^１が、Ｎ−Ｘであり、かつＡ^２およびＡ^３の各々が、ＣＲ^４Ｒ^５であるか、または、
Ａ^１およびＡ^３の各々が、ＣＲ^４Ｒ^５であり、かつＡ^２が、Ｎ−Ｘであるか、または
Ａ^１およびＡ^２の各々が、ＣＲ^４Ｒ^５であり、かつＡ^３が、Ｎ−Ｘであり；
Ａ^４は、ＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４は、同じであるかまたは異なり得、そして各々が、ＮおよびＣＲ^３からなる群から独立して選択され、ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３またはＺ^４の０〜２個が、Ｎであり、かつ残りが、ＣＲ^３であり；
Ｚ^５は、ＮＲ^５、Ｏ、ＳまたはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｚ^６は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｚ^７は、ＮまたはＣＲ^３であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ^３は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アシルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ_２−ＳＯ_２−およびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシおよびＮＯ_２からなる群から選択され；そして
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に記載されない限り、以下に定義されるように使用される。

「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり得、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖であり得る基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロおよびクロロがより好ましい。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。

「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。

「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義された通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義された通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「アラルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。

ヘテロアリールとは、１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成される、５〜１０個の原子の単環、二環式基またはベンゾ縮合ヘテロ原子基を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され、ただし、この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。炭素原子またはヘテロ原子は、必要に応じて置換され得る。環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単環ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。

用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、およびこの特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む製品を包含することを意図する。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的変換を受けて、式Ａの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍｕ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示され、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。

「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子との、本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合としては、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が挙げられる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれる場合に、溶媒和物は、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、本明細書中において使用される場合、中枢神経系の疾患（例えば、うつ病、認知疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆、および器官起源の精神病））を処置するために十分な量を意味する。好ましくは、単位用量の調製物中の活性化合物の治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。

式Ａの化合物は、塩を形成し、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書中における、式Ａの化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」とは、本明細書中において使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ａの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され、そして本明細書中において使用される場合の用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ａの化合物の塩は、例えば、式Ａの化合物をある量（例えば、１当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈澱する媒体、または水性媒体に続いて凍結乾燥）中で反応させることによって、形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切であると一般的に考えられる酸が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイトにて）によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの薬剤で、四級化され得る。

このような酸塩および塩基塩のすべては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。

式Ａの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）として存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中で、本発明の一部として意図される。

本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下においても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる））は、本発明の範囲内であると意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ体としてかまたは他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体の、塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。

本発明の化合物の非限定的な例としては、以下からなる群より選択される化合物が挙げられるが、これらに限定されない：

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、２０ｎＭ以下のＡ_２ａ Ｋ_ｉおよび４０以上のＡ_１／Ａ_２ａを有する。Ａ２ａ Ｋｉとは、アデノシンＡ２ａレセプターに対する化合物の結合親和性を表す結合定数である。より低い数は、より大きい結合親和性を示す。Ａ１／Ａ２ａとは、Ａ２ａ Ｋｉに対するＡ１ Ｋｉの比である。この比は、アデノシンＡ１レセプターに対して、アデノシンＡ２ａレセプターに化合物が結合する選択性を表す。より高い数は、アデノシンＡ２ａレセプターに対するより大きい選択性を示す。

この実施形態における化合物の非限定的な例としては、以下からなる群より選択される化合物が挙げられる：

より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、１０ｎＭ以下のＡ_２ａ Ｋ_ｉおよび８０以上のＡ_１／Ａ_２ａを有する。この実施形態における化合物の非限定的な例としては、以下からなる群より選択される化合物が挙げられる：

さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、５ｎＭ以下のＡ_２ａ Ｋ_ｉおよび１００以上のＡ_１／Ａ_２ａを有する。この実施形態における化合物の非限定的な例としては、以下からなる群より選択される化合物が挙げられる：

これらの化合物は、Ａ_２ａレセプターにおいてアンタゴニスト活性を有し、そしてパーキンソン病およびうつ病の処置において有用である。これらは、単独でか、あるいはドパミン作用性薬剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ））との組み合わせまたは会合物で、使用され得る。これらはまた、公知の抗うつ治療剤と組み合わせられ得る。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ａの化合物を、好ましくは１種以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する、薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的組成物は、治療有効量の１種以上の式Ａの化合物を含有する。

本発明の別の局面は、１種以上の式Ａの化合物を、パーキンソン病の処置において有用であることが既知である１種以上の薬剤との組み合わせまたは会合物として、好ましくは１種以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に含有する、薬学的組成物に関する。好ましくは、この薬学的組成物は、治療有効量の１種以上の式Ａの化合物を含有する。

本発明の別の局面は、中枢神経系の疾患（例えば、うつ病、認知疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆、もしくは器官起源の精神病）、または発作）を処置する方法に関し、この方法は、１種以上の式Ａの化合物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。好ましくは、この方法は、パーキンソン病を処置するために記載され、この方法は、１種以上の式Ａの化合物を、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。好ましくは、投与される１種以上の式Ａの化合物の量は、治療有効量の１種以上の式Ａの化合物である。

本発明の別の局面は、パーキンソン病を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、１種以上の式Ａの化合物と、パーキンソン病の疾患の処置において有用な１種以上の薬剤との組み合わせまたは会合物を投与する工程を包含し、この薬剤は、例えば、ドパミン、ドパミン作用性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼのインヒビター、Ｂ型（ＭＡＯ−Ｂ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）、またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターである。好ましくは、投与される１種以上の式Ａの化合物の量は、治療有効量の１種以上の式Ａの化合物である。本発明のこの局面において、１種以上の式Ａの化合物および１種以上の他の抗パーキンソン病剤は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）か、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）か、または別個の投薬形態で連続的に投与され得る。

本発明のなお別の局面は、パーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、この組成物は、１種以上の式Ａの化合物、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、およびパーキンソン病の処置において有用な１種以上の薬剤を含有する。

本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。

坐剤を調製するために、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず融解され、そして活性成分が、この中に、例えば撹拌することによって均質に分散される。次いで、融解した均質混合物は、好都合な大きさの鋳型に注ぎ込まれ、冷却され、これによって固化される。

液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。液体形態の調製物はまた、経鼻投与のための溶液を包含し得る。

吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含有し得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わせられ得る。

使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に転換されることが意図された固体形態の調製物もまた、包含される。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的で当該分野において従来的なように、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、化合物は、経口投与される。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含有する単位容量に細分される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇに変動または調節され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、最適用量の化合物未満である、より小さい投薬量で開始される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで、投薬量が少しずつ増加される。好都合なためには、毎日の全投薬量が分割され得、そして望ましい場合に、その日の間に少しずつ投与され得る。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、主治医の判断に従って調節される。

式Ａの化合物は、以下の反応スキームに示される方法によって調製される：

ベンジルピペリジノンが、アミノアクリルアルデヒドと環化されて、ベンジル保護されたテトラヒドロナフチリジンを形成する。加水分解に続いて脱離基の置換を行うことにより、所望の最終生成物が得られる。

ナフチリジンの四級化に続いて還元することによって、ベンジル保護されたテトラヒドロナフチリジンが得られる。加水分解に続いて脱離基の置換を行うことにより、所望の最終生成物が得られる。

ジイン、アセチレンとの［２＋２＋２］環化は、ベンジル保護されたイソインドリンを与える。加水分解に続いて脱離基の置換を行うことにより、所望の最終生成物が得られる。

（スキーム４：）

フェネチルアミンのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ環化により、置換されたテトラヒドロイソキノリンが得られた。脱離基の置換は、所望の最終生成物を提供した。

以下の実施例は、本発明のさらなる適用を提供するように働くが、本発明の有効範囲を限定することは決して意味しない。化合物２９、４１、４４、４５、４７および４９についての側鎖を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８，７７９に記載されるように調製した。化合物５６および５７についての側鎖を、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＵＳＡ，Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ，５００ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｏａｄ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ ０７９５０から購入した。

（実施例１）

工程１：ＤＭＦ（１７．８ｍｌ，０．２３ｍｏｌ）を滴下しながら、ＰＯＣｌ_３（８４ｍｌ，０．９ｍｏｌ）を攪拌し、そして５〜１０℃に冷却する。この混合物を室温（ＲＴ）まで温め、そして２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン（ａ）（１４ｇ，０．１１ｍｏｌ）を一部ずつ添加する。１００℃で５時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去し、氷水中に残渣を注ぎ、そして一晩攪拌する。濾過によって固体を収集し、そして濾過された酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液から乾燥物質を再結晶化して、アルデヒド（ｂ）を得る（ｍ．ｐ．２３０°（ｄｅｃ））。質量分析：Ｍ＋＝１９２。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．６（δ，２Ｈ）；δ １０．１（ｓ，１Ｈ）。

工程２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を含む、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）中工程１の生成物（０．３８ｇ，２ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。この反応混合物から溶媒を除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去し、そして残渣をＣＨ_３ＣＮから再結晶化して、所望の化合物（ｃ）を得る。質量分析：ＭＨ＋＝２８２。

工程３：工程２の生成物（０．１４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の熱ＣＨ_３ＣＮ溶液に、ヒドラジン水和物（７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間還流する。ＲＴまで冷却し、そして生成物（ｄ）を収集する。質量分析：ＭＨ＋＝２６０。

工程４：ヘキサメチル−ジシラジン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３５ｍｌ）の混合物中の工程３の生成物（５．４ｇ，０．０２１ｍｏｌ）を、１２０℃で一晩加熱する。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を熱水中でスラリーにして、固体沈殿物を得る。８０％酢酸水溶液から再結晶化して、表題化合物を得る。Ｍ．Ｐ．＞３００℃。質量分析：ＭＨ＋＝２４２。

工程５：乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で、工程４の生成物（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジトシレート（１１．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％，１．１９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を合わせる。Ｎ_２下で２４時間攪拌し、そして濾過して、固体として化合物１を得る（ＤＭＳＯ中ＰＭＲ：δ ４．４７＋４．５１ 三重線、８．０３ｓ）。濾液のクロマトグラフィーによって、さらなる物質を単離する。

（実施例２）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物１（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソインドリン２（０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。イソインドリン２は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物３を提供した。

（実施例３）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物４（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソインドリン２（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。化合物４を、実施例１中の化合物１を作製するための手順と類似の手順を使用して作製した。イソインドリン２は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物５を提供した。

（実施例４）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物１（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６（０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６の合成は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，２５２２（この内容は、本明細書中で参考として援用される）中に記載されている。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物７を提供した。

（実施例５）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物４（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン６の合成は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，２５２２（この内容は、本明細書中で参考として援用される）中に記載されている。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物８を提供した。

（実施例６）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物１（０．１５ｇ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン９（０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン９の合成は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，３２，２５２２（この内容は、本明細書中で参考として援用される）中に記載されている。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１０を提供した。

（実施例７）

乾燥ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の化合物１（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［４，３ｂ］−［１，６］−ナフチリジン１１（０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。１，２，３，４−テトラヒドロピリド−［４，３ｂ］−［１，６］−ナフチリジン１１は、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、これを、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することによって、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１２を提供した。

（実施例８）
本発明の化合物の薬理学的活性を、Ａ_２ａレセプター活性を測定するための以下のインビトロおよびインビボのアッセイによって決定した。

（ヒトアデノシンＡ_２ａレセプターおよびＡ_１レセプターの競合的結合アッセイプロトコル）
膜供給源：
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプター膜、カタログ番号ＲＢ−ＨＡ２ａ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ。膜希釈緩衝液中で１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照のこと）。

アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。
化合物希釈緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％のＤＭＳＯを補充した、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。毎日新たに調製する。

リガンド：
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１，注文合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、膜希釈緩衝液中１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ．ストックを、膜希釈緩衝液中２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。

非特異的結合：
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭ ＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液中４００ｎＭで調製する。
Ａ_１：非特異的結合を決定するために、１００μＭ ＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液中４００μＭで調製する。

化合物希釈：
１００％ ＤＭＳＯ中、化合物の１ｍＭストック溶液を調製した。この化合物を、希釈緩衝液中で希釈し、次いで３μＭ〜３０ｐＭまでの１０の濃度範囲で試験した。作業溶液を、化合物希釈緩衝液中で、４×最終濃度で調製した。

アッセイ手順：
アッセイを、深ウェルの９６ウェルプレートで実施した。総アッセイ容量は、２００μｌであった。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ １５９２３作業溶液（Ａ_２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡ作業溶液（Ａ_１非特異的結合）または５０μｌの薬物作業溶液を添加した。５０μｌのリガンドストック（Ａ_２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ_１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加した。適切なレセプターを含む、希釈した膜１００μｌを添加し、そしてこの混合物を混合した。この混合物を、室温で９０分間インキュベートし、次いで、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタプレート上に収集した。４５μｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して計数した。ＩＣ_５０値を、反復曲線適合プログラム（Ｅｘｃｅｌ）を使用して、置換曲線を適合することによって決定した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を使用して決定した。

（ラットにおける、ハロペリドール誘導カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）で動物を試験する９０分前に、ドパミンレセプターアンタゴニストであるハロペリドールの皮下投与（１ ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘導した。この試験について、ラットを、ベンチテーブルに関して約７０°の角度で配置された、２５×４３のプレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置した。ラットを、グリッド上に、４本の肢全てを外転し、そして広げて配置した（「カエル姿勢」）。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこの試験の特異性のために必須であった。四肢の配置から１本の肢の最初の完全な取り外しまでのタイムスパン（適切な潜伏時間）を、最大１２０秒まで測定した。

評価中の選択的Ａ_２Ａアデノシンアンタゴニストを、０．０３ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の用量で経口投与し、その１時間後および４時間後に、動物をスコアリングした。

別個の実験において、参照化合物Ｌ−ＤＯＰＡ（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の抗カタレプシー効果を決定した。

（ラットにおける、中前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷）
体重２７５〜３００ｇの成体オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）を、全ての実験において使用した。これらのラットを、制御された温度および１２時間の明／暗サイクルで、食物および水に自由にアクセスできるようにして、１ケージ当たり４匹の群で収容した。手術の前日に、ラットを、水を自由に与えて、一晩断食させた。

中前脳束の片側性の６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７１，６−ＯＨＤＡ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）に記載される方法に従って、軽微な変更を加えて実施した。簡潔には、これらの動物を、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、そしてデシプラミン（１０ｍｐｋ、腹腔内）で処理し、その３０分後に、ノルアドレナリン作用性末端による毒素の取り込みをブロックするために、６−ＯＨＤＡを注射した。次いで、これらの動物を、定位フレームに配置した。頭蓋の皮膚を反転させ、そして定位座標（ブレグマから後方−２．２（ＡＰ）、ブレグマから側方＋１．５（ＭＬ）、硬膜から腹側７．８（ＤＶ））を、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．，Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ，１９７９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）のアトラスに従って取った。次いで、バーホールを、損傷部位上の頭蓋に配置し、そしてＨａｍｉｌｔｏｎシリンジに取り付けた針を、左ＭＦＢ中に下げた。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％のアスコルビン酸を含む生理食塩水４μｌ中に溶解し、そして注入ポンプを使用して、１μｌ／１分の一定流速で注入した。さらに５分後、針を抜き取り、そして手術創傷を閉じ、そして動物を２週間回復させた。

損傷の２週間後、ラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）＋ベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、そして自動ロータメータによって、２時間の試験期間中に定量された完全な対側性ターンの数に基づいて、ラットを選択した（準備試験）。少なくとも２００回の完全なターン／２時間を示さなかったラットは、この研究には全く含めなかった。

選択されたラットは、準備試験の３日後に、試験薬物を受けた（最大ドパミンレセプター高感受性）。新たなＡ_２Ａレセプターアンタゴニストを、Ｌ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、腹腔内）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、腹腔内）の閾値未満の用量の注入およびターン挙動の評価の前の、異なる時点（すなわち、１時間、６時間、１２時間）に、０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで、経口投与した。

Claims (3)

1. 構造式Ａ：
   

   

   を有する化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
   Ｒは、Ｒ^１−フラニル−およびＲ^２−フェニル−からなる群から選択され；
   Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり；
   Ｙは、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基であって、該基は、Ｙ上の２つの隣接する炭素原子に縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を有しており、ここで、Ｘは、該ピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基のＮ原子に結合しており；
   Ｑは、１〜４個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ_２、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ_２ＳＯ_２−、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され；
   ｎは、１〜４であり；
   Ｒ^１は、１〜３個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、アルキル、ＣＦ_３、ハロゲンおよびＮＯ_２からなる群から独立して選択され；そして
   Ｒ^２は、１〜３個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、アルキル、ＣＦ_３、ハロゲン、ＮＯ_２、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、
   但し、該化合物は、Ｘが、（ｉ）Ｃ _２ 〜Ｃ _４ アルキレンであり；（ｉｉ）Ｒが、Ｒ ^ａ −フラニル−、Ｒ ^ａ −チエニル−、Ｒ ^ａ −ピリジル−、Ｒ ^ａ −オキサゾリル、Ｒ ^ａ −ピロリル−、またはＲ ^ｂ −フェニルであり、ここで、Ｒ ^ａ が、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ −アルキル、−ＣＦ _３ 、ハロゲンおよびＮＯ _２ から独立して選択される１〜３個の置換基であり、そしてＲ ^ｂ が、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、−ＣＦ _３ 、ハロゲン、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル）アミノ、およびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして（ｉｉｉ）Ｑ−Ｙ−が、
   

   

   であり、ここで、Ｒ ^９ が、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ _３ 、および（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシから独立して選択される１〜２個の基である、化合物ではない、
   化合物。
2. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   

   

   

   

   

   

   。
3. １種以上の請求項１に記載の化合物を含む、中枢神経系疾患または脳卒中を治療するための薬学的組成物。