JP2005511699A - アデノシンA2aレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2001年11月30日に出願された米国仮特許出願60/334,342の優先権を主張する。
本発明は、アデノシンA2aレセプターアンタゴニスト、中枢神経系疾患(特に、パーキンソン病)の処置におけるこの化合物の使用、およびこの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、本発明のピリミジン誘導体を調製するためのプロセスに関する。
本発明は、構造式Aを有する化合物:
Rは、R1−フラニル−、R1−チエニル−、R1−ピリジル−、R1−オキサゾリル−、R1−ピロリル−およびR1−アリール−からなる群から選択され;
Xは、−(CH2)n−であり;
Yは、Y上の2つの隣接する炭素原子に縮合したアリール部分またはヘテロアリール部分を有するピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基であり、ここで、Xは、このピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基のN原子に結合し;
Qは、1〜4個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、CF3、CN、ハロゲン、NO2、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、NH2SO2−およびヒドロキシからなる群から独立して選択され;
nは、1〜4であり;
R1は、1〜3個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、アルキル、CF3、ハロゲンおよびNO2からなる群から独立して選択され;そして
R2は、1〜3個の置換基であり、これらの置換基は、同じかまたは異なり得、そして水素、アルキル、CF3、ハロゲン、NO2、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される。
本発明は、構造式Aを有する化合物に関し:
A1が、N−Xであり、かつA2およびA3の各々が、CR4R5であるか、または、
A1およびA3の各々が、CR4R5であり、かつA2が、N−Xであるか、または
A1およびA2の各々が、CR4R5であり、かつA3が、N−Xであり;
A4は、CR4R5であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、同じであるかまたは異なり得、そして各々が、NおよびCR3からなる群から独立して選択され、ただし、Z1、Z2、Z3またはZ4の0〜2個が、Nであり、かつ残りが、CR3であり;
Z5は、NR5、O、SまたはCR4R5であり;
Z6は、NまたはCR3であり;
Z7は、NまたはCR3であり;
mは、0〜2の整数であり;
R3は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、CF3、CN、ハロゲン、NO2、C1−C6アルコキシ、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アシルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミノ、C1−C6アルキルアミノスルホニル、C1−C6ジアルキルアミノスルホニル、NH2−SO2−およびヒドロキシからなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、CN、ハロゲン、ヒドロキシおよびNO2からなる群から選択され;そして
R5は、水素またはC1−C6アルキルである。
膜供給源:
A2a:ヒトA2aアデノシンレセプター膜、カタログ番号RB−HA2a,Receptor Biology,Inc.,Beltsville,MD。膜希釈緩衝液中で17μg/100μlまで希釈する(以下を参照のこと)。
膜希釈緩衝液:ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。
化合物希釈緩衝液:1.6mg/mlのメチルセルロースおよび16%のDMSOを補充した、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。毎日新たに調製する。
A2a:[3H]−SCH 58261,注文合成、AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックを、膜希釈緩衝液中1nMで調製する。最終アッセイ濃度は、0.5nMである。
A1:[3H]−DPCPX,AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ.ストックを、膜希釈緩衝液中2nMで調製する。最終アッセイ濃度は、1nMである。
A2a:非特異的結合を決定するために、100nM CGS 15923(RBI,Natick,MA)を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液中400nMで調製する。
A1:非特異的結合を決定するために、100μM NECA(RBI,Natick,MA)を添加する。作業ストックは、化合物希釈緩衝液中400μMで調製する。
100% DMSO中、化合物の1mMストック溶液を調製した。この化合物を、希釈緩衝液中で希釈し、次いで3μM〜30pMまでの10の濃度範囲で試験した。作業溶液を、化合物希釈緩衝液中で、4×最終濃度で調製した。
アッセイを、深ウェルの96ウェルプレートで実施した。総アッセイ容量は、200μlであった。50μlの化合物希釈緩衝液(総リガンド結合)または50μlのCGS 15923作業溶液(A2a非特異的結合)または50μlのNECA作業溶液(A1非特異的結合)または50μlの薬物作業溶液を添加した。50μlのリガンドストック(A2aについて[3H]−SCH 58261、A1について[3H]−DPCPX)を添加した。適切なレセプターを含む、希釈した膜100μlを添加し、そしてこの混合物を混合した。この混合物を、室温で90分間インキュベートし、次いで、Brandel細胞収集器を使用して、Packard GF/Bフィルタプレート上に収集した。45μl Microscint 20(Packard)を添加し、そしてPackard TopCount Microscintillation Counterを使用して計数した。IC50値を、反復曲線適合プログラム(Excel)を使用して、置換曲線を適合することによって決定した。Ki値を、Cheng−Prusoff等式を使用して決定した。
体重175〜200gのオスSprague−Dawleyラット(Charles River,Calco,Italy)を使用した。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験(vertical grid test)で動物を試験する90分前に、ドパミンレセプターアンタゴニストであるハロペリドールの皮下投与(1 mg/kg、皮下)によって誘導した。この試験について、ラットを、ベンチテーブルに関して約70°の角度で配置された、25×43のプレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置した。ラットを、グリッド上に、4本の肢全てを外転し、そして広げて配置した(「カエル姿勢」)。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこの試験の特異性のために必須であった。四肢の配置から1本の肢の最初の完全な取り外しまでのタイムスパン(適切な潜伏時間)を、最大120秒まで測定した。
体重275〜300gの成体オスSprague−Dowleyラット(Charles River,Calco,Como,Italy)を、全ての実験において使用した。これらのラットを、制御された温度および12時間の明/暗サイクルで、食物および水に自由にアクセスできるようにして、1ケージ当たり4匹の群で収容した。手術の前日に、ラットを、水を自由に与えて、一晩断食させた。
Claims (19)
- 構造式A:
Rは、R1−フラニル−、R1−チエニル−、R1−ピリジル−、R1−オキサゾリル−、R1−ピロリル−およびR2−アリール−からなる群から選択され;
Xは、−(CH2)n−であり;
Yは、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基であって、該基は、Y上の2つの隣接する炭素原子に縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を有しており、ここで、Xは、該ピペリジニル基、ピロリジニル基またはアゼパニル基のN原子に結合しており;
Qは、1〜4個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、CF3、CN、ハロゲン、NO2、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、NH2SO2−、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され;
nは、1〜4であり;
R1は、1〜3個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、アルキル、CF3、ハロゲンおよびNO2からなる群から独立して選択され;そして
R2は、1〜3個の置換基であって、該置換基は、同じであるかまたは異なり得、そして水素、アルキル、CF3、ハロゲン、NO2、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Yは、
A1およびA3はそれぞれCR4R5であり、かつA2はN−Xであるか、または
A1およびA2はそれぞれCR4R5であり、かつA3はN−Xであり;
A4は、CR4R5であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、同じであるかまたは異なり得、そしてそれぞれNおよびCR3からなる群から独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3またはZ4のうちの0〜2個はNであり、残りはCR3であり;
Z5は、NR5、O、SまたはCR4R5であり;
Z6は、NまたはCR3であり;
Z7は、NまたはCR3であり;
mは、0〜2の整数であり;
R3は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6−アルキル、CF3、CN、ハロゲン、NO2、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホンアミノ、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、C1〜C6−ジアルキルアミノスルホニル、NH2−SO2−、およびヒドロキシからなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、CF3、CN、ハロゲン、ヒドロキシ、およびNO2からなる群から選択され;そして
R5は、水素またはC1〜C6アルキルである、
化合物。 - 1種以上の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 請求項7に記載の薬学的組成物であって、1種以上の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
- 請求項7に記載の薬学的組成物であって、ここで、請求項1に記載の化合物の量は、治療的に受容可能な量である、薬学的組成物。
- 中枢神経系疾患または脳卒中を治療する方法であって、該方法は、1種以上の請求項1に記載の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記中枢神経系疾患は、認識疾患または神経変性疾患である、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、老年痴呆または器質性起源の精神病である、方法。
- 1種以上の請求項1に記載の化合物およびパーキンソン病を処置するのに有用な1種以上の他の薬剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、前記パーキンソン病を処置するのに有用な1種以上の他の薬剤は、L−DOPA、ドーパミン作用性アゴニスト、MAO−Bインヒビター、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターおよびCOMTインヒビターからなる群から選択される、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、1種以上の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物の量は、治療的に受容可能な量である、薬学的組成物。
- パーキンソン病を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な患者に、1種以上の請求項1に記載の化合物およびパーキンソン病を処置するのに有用な1種以上の他の薬剤を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記パーキンソン病を処置するのに有用な1種以上の他の薬剤が、L−DOPA、ドーパミン作用性アゴニスト、MAO−Bインヒビター、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターおよびCOMTインヒビターからなる群から選択される、方法。
- パーキンソン病を処置するために組み合わせて使用するための、薬学的組成物を含むキットであって、ここで、該組成物は、1種以上の式Aの化合物、1種以上の薬学的に受容可能なキャリア、およびパーキンソン病を処置するのに有用な1種以上の薬剤を含む、キット。
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