JP2022540583A - アデノシンa2a受容体アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年7月17日に出願された米国仮特許出願第62/875,251号の利益を主張し、上記出願は参照することによってその全体が援用される。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、または-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意に置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれ、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリールもしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルであり;
zは、1もしくは2である)が、本明細書に記載されている。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意選択で置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bが、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである)が、本明細書に記載されている。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は、m個のR7a基で任意に置換された6員のヘテロアリール環であり;または
R1は、
mは0、1、2、3、もしくは4であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、もしくは3であり;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bが、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
Wは、CR7cもしくはNであり;
R7cは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである)が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態において、式(I)、式(X)、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によりがんを治療する方法が、本明細書において開示される。
本明細書において記載される化合物であって、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物、及び溶媒和物を包含する化合物は、アデノシンA2A受容体調節物質である。いくつかの実施形態において、アデノシンA2A受容体調節物質は、アデノシンA2A受容体アンタゴニストである。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意選択で置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリールもしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルであり;
zは、1もしくは2である)が、本明細書に記載されている。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は、m個のR7a基で任意に置換された6員のヘテロアリール環であり;または
R1は、
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bが、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルである)が、本明細書に記載されている。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は、m個のR7aで任意選択で置換された6員もしくは5員のヘテロアリール環であり;または
R1は、
mは0、1、2、3、もしくは4であり;
R2は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成しており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R10は、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、HまたはC1-C6アルキルである)が本明細書に記載されている。
X3は、CR7aまたはNであり;
X4は、CR7aまたはNである)を有する。
Y1は、CH、CR7b、またはNであり;
Y2は、CH、CR7b、またはNである)を有する。
Y1は、CH、CR7b、またはNであり;
Y2は、CH、CR7b、またはNである)を有する。
Y1は、CH、CR7b、またはNであり;
Y2は、CH、CR7b、またはNである)を有する。
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は、m個のR7a基で任意に置換された6員のヘテロアリール環であり;または
R1は、
mは0、1、2、3、もしくは4であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれ、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、もしくは3であり;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bが、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
Wは、CR7cもしくはNであり;
R7cは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され ;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである)が本発明において提供される。
一態様において、本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質は、本開示の範囲中に包含される。加えて、本明細書において記載される化合物は、非溶媒和形態、そして薬学的に許容される溶媒(水、エタノール及び同種のもの等)との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されると判断される。
化合物の合成
別段明記されない限り、本出願中で使用される以下の用語は、以下で与えられる定義を有する。「包含すること(including)」という用語の使用は、「包含する(include)」、「包含する(includes)」、及び「包含した(included)」等の他の形態と同様に、限定的ではない。本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする、1つまたは複数の薬学的に許容される非活性成分を使用して、従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書において記載される医薬組成物の要約は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)中で見出され、かかる開示は参照することによって本明細書に援用される。
本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、A2Aアデノシン受容体の調節のために有用である。
THF(20mL)中の2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタンアミン(2g、11.4mmol、1当量)及び2-ブロモアセトニトリル(1.50g、12.6mmol、836uL、1.1当量)の溶液に、TEA(2.31g、22.8mmol、3.18mL、2当量)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)で精製して、2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルアミノ]アセトニトリル(2g、8.86mmol、78%収率、95%純度)を黄色の油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 1.69 (br s, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 9H), 0.08 (s, 5H)。
THF(10mL)中の2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルアミノ]アセトニトリル(2.4g、11.2mmol、1当量)及びTEA(1.89g、16.8mmol、2.60mL、純度90%、1.5当量)の溶液に、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-カルバルデヒド(2.15g、11.2mmol、1当量)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)で精製して、2-[(2-アミノ-6-クロロ-5-ホルミル-ピリミジン-4-イル)-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アミノ]アセトニトリル(1.5g、3.73mmol、33%収率、92%純度)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.91 (s, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 5.07 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 5.07 Hz, 2 H), 0.74 - 0.83 (m, 9 H)。
ACN(1L)中の2-[(2-アミノ-6-クロロ-5-ホルミル-ピリミジン-4-イル)-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アミノ]アセトニトリル(50g、135mmol、1当量)の溶液に、DBU(25.7g、169mmol、25.5mL、1.25当量)を20℃で加えた。反応物を80℃で12時間撹拌した。TLCは、出発物質が消費されたこと及び極性の低い1つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~ 2/1)で精製して、2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(24.2g、66.7mmol、49%収率、97%純度)を黄色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 352.2 (M+H+), Rt: 1.122 分。
HPLCグレードのアセトニトリル中の0.018%トリフルオロ酢酸であった。勾配は、2.00分で5~95%B、0.01分で5%B、5~95%B(0.01~1.00分)、95~100%B(1.00~1.80分)、1.81分で5% Bであり、5% Bで0.19分保持した。流速は1.0mL/分(0.00~1.80分)及び1.2 mL/分(1.81~2.00分)であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.23 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
ジオキサン(60mL)中の2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル(3g、8.53mmol、1当量)及びピリジン-2-カルボヒドラジド(1.17g、8.53mmol、1当量)の溶液に、Pd2(dba)3(781mg、853umol、0.1当量)、XPhos(813mg、1.71mmol、0.2当量)及びCs2CO3(8.33g、25.6mmol、3当量)をN2下で加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。LCMSでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の1つの主ピークが検出されたことが示された。混合物を濾過し、固体を1,4-ジオキサン(10mL×3)で洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物をH2O(100mL)に懸濁し、濾過した。固体をDMF(50mL)に懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、N’-[2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-6-シアノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボヒドラジド(1.1g、2.19mmol、26%収率、90%純度)を褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.44 - 10.38 (m, 1H), 9.97 - 9.13 (m, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.04 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.31 (br s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 0.78 (s, 9H), -0.14 (s, 6H)
BSA(20mL))及びHMDS(60mL)中のN’-[2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-6-シアノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボヒドラジド(3g、6.63mmol、1当量)の混合物を、130°Cで4時間撹拌した。LC-MSは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の1つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を熱水(80mL)に懸濁し、濾過した。固体を減圧下で乾燥させて、5-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボニトリル(7g、14.5mmol、73%収率、90%純度)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.17 (br s, 2H), 8.01 (dt, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J=5.2, 6.9 Hz, 1H), 4.32 (br t, J=4.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.0 Hz, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.17 (s, 6H)
5-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボニトリル(7g、16.1mmol、1当量)をHCl/EtOAc(4M、300mL、74.5当量)に懸濁させた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。LC-MSは、出発物質(staring material)が完全に消費されたこと及び所望される質量の1つの主ピークが検出されたことを示した。この混合物を濾過し、その固体をEA(20mL×3)で洗浄して5-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボニトリル(5g、粗製)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.21 (dt, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=1.1, 5.1, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2H)
ピリジン(157g、1.98mol、160mL、159当量)中の5-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボニトリル(4g、12.5mmol、1当量)の混合物に、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(7.14g、37.5mmol、3当量)を0~10℃で加えた。反応混合物を40℃で8時間撹拌した。LC-MSでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の1つの主ピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、10分間20℃にてH2O中で粉砕した。次に、固体をEA(100mL)から20℃で再結晶化することにより精製して、2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(3.5g、7.38mmol、47%収率) を褐色の固体として得た。
DMF(20mL)中の2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(500mg、1.05mmol、1当量)の溶液に、DIEA(204mg、1.58mmol、275uL、1.5当量)及び2-(4-フルオロ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)オキサゾール(261mg、1.05mmol、1当量)を加えた。反応物を80℃で12時間撹拌した。LCMSから、出発物質と所望の生成物の両方が残っていることが示された。
テトラヒドロフラン(1200mL)中の2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-カルバルデヒド(20g、104mmol、1当量)の溶液に、MeMgBr(3M、173mL、5当量)を-70°Cで加えた。混合物を-70℃で4時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.43)から、出発物質の15%が残っていることが示され、極性の高い1つの主要な新しいスポットが検出された。水(1000mL)を0℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(2*800mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体1-(2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)エタノール(20g、96.1mmol、92%収率)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1,2-ジクロロエタン(2000mL)中の1-(2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)エタノール(20g、96.1mmol、1当量)の溶液に、MnO2(200g、2.31mol、24当量)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.43)から、出発物質完全な消費が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体生成物1-(2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)エタノン(10g、48.5mmol、50%収率)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)
テトラヒドロフラン(95mL)中のメチル2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルアミノ]アセテート(11.4g、46.1mmol、1当量)及び1-(2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)エタノン(9.5g、46.1mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(7.00g、69.1mmol、9.63mL、1.5当量)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.4)から、反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。黄色の油であるメチル2-[(5-アセチル-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-[2-[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アミノ]アセテート(19g、45.5mmol、98%収率)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.95 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)
アセトニトリル(450mL)中のメチル2-[(5-アセチル-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アミノ]アセテート(19g、45.5mmol、1当量)の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.94g、45.5mmol、6.87mL、1当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1、Rf=0.75)から、反応の完了が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~5/1)で精製して、メチル2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-クロロ-5-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(12.1g、30.3mmol、66%収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.07 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.10 (s, 6H)
ジオキサン(250mL)中のメチル2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-クロロ-5-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(10g、25.0mmol、1当量)、ピリジン-2-カルボヒドラジド(4.12g、30.0mmol、1.2当量)、Cs2CO3(24.5g、75.20mmol、3当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.30g、2.51mmol、0.1当量)及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(2.39g、5.01mmol、0.2当量)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。次に、混合物をN2雰囲気下で80℃にて12時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:メタノール=10:1、Rf=0.7)から、反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。
ヘキサメチルジシリルアミン(40mL)中のメチル2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-5-メチル-4-[2-(ピリジン-2-カルボニル)ヒドラジノ]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(8.5g、17.0mmol、1当量)の溶液に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(42.9g、210mmol、52.1mL、12.4当量)を加えた。混合物を140℃で10時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.6)から、反応の完了が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール(85mL)中で20℃にて30分間粉砕して、メチル7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-9-メチル-2-(2-ピリジル)-5-(トリメチルシリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(6g、10.8mmol、63%収率)を赤色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.41 (dd, J=5.4, 6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.77 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 0.47 (s, 9H), -0.15 (s, 6H)
メチル7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-9-メチル-2-(2-ピリジル)-5-(トリメチルシリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(7.30g、13.1mmol、1当量)を、酢酸エチル(4M、317mL、96.3当量)中のHClの溶液に加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させ、精製せずに次のステップで使用した。メチル5-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-9-メチル-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(4.5g、11.1mmol、84%収率、HCl)を、黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.80 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.20 (dt, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.70 (br dd, J=5.1, 6.6 Hz, 1H), 4.56 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)
ピリジン(110mL)中のメチル5-アミノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-9-メチル-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(4.5g、11.1mmol、1当量、HCl)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(6.37g、33.4mmol、3当量)を0℃で加えた。次に、混合物を40℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、灰色の固体を得た。灰色の固体を酢酸エチル(45mL)及び水(45mL)中で20℃にて60分間粉砕して、メチル5-アミノ-9-メチル-7-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エチル]-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(7g、10.0mmol、90%収率、75%純度)を褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 3H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.69 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 4.45 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
ジメチルアミン(5.7mL)中のメチル5-アミノ-9-メチル-7-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エチル]-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(0.3g、575umol、1当量)、2-(4-フルオロ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)オキサゾール(284mg、1.15mmol、2当量)、ヨウ化カリウム(95mg、575umol、1当量)、及びエチルジイソプロピルアミン(297mg、2.30mmol、400uL、4当量)を脱気し、N2で3回パージした。次に、混合物をN2雰囲気下で80℃にて12時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。反応混合物に1M 塩酸(3mL)を加えたところ、酸を加えると透明な溶液になった。生成物を分取HPLC(HCl条件)により精製した。カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:15%~45%、10分、メチル5-アミノ-7-[2-[4-(2-フルオロ-5-オキサゾール-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-9-メチル-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(45mg、68.6umol、11%収率、91%純度)を、黄色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 597.2 (M+H)+, Rt: 3.722分。
テトラヒドロフラン(0.6mL)、N-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)及びメタノール(0.6mL)中のメチル5-アミノ-7-[2-[4-(2-フルオロ-5-オキサゾール-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-9-メチル-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(30mg、50.2umol、1当量)の懸濁液に、H2O(0.3mL)中のNaOH(14.0mg、351umol、7当量)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、赤色の液体を得た。赤色の液体を分取HPLC(中性条件)で精製した。カラム:Welch Ultimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:20%~50%、10分、5-アミノ-7-[2-[4-(2-フルオロ-5-オキサゾール-2-イル-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-9-メチル-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボン酸(4mg、6.87umol、13%収率)を、白色粉末として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 583.2 (M+H)+, Rt: 2.100分。
CCl4(5mL)中の2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(100mg、211μm、1当量)にN-クロロスクシンイミド(56.3mg、422umol、2当量)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、60℃でメチルターシャリーブチルエーテル(20mL)からの再結晶により精製して、2-[5-アミノ-9-クロロ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(120mg、189umol、60%収率、80%純度)を白色の固体として得た。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-[5-アミノ-9-クロロ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(115mg、226umol、1当量)及び6-フルオロ-3-メチル-5-ピペラジン-1-イル-1,2-ベンゾオキサゾール(53.2mg、226umol、1当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(43.8mg、339umol、59.0uL、1.5当量)を加えた。混合物をN2下で80℃にて48時間撹拌した。
DMF(20mL)中の2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(500mg、1.05mmol、1当量)及びエチル2-(4-ピペラジン-1-イルフェノキシ)アセテート(279mg、1.05mmol、1当量)の溶液に、DIEA(204mg、1.58mmol、275uL、1.5当量)を加えた。反応物を80℃で12時間撹拌した。LCMSでは、出発物質が残っており、所望の生成物が形成されたことが示された。
エチル2-[4-[4-[2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル]ピペラジン-1 -イル]フェノキシ]アセテート(330mg、582umol、1当量)をH2O(4mL)及びTHF(6mL)中のNaOH(160mg、4.00mmol、6.87当量)の溶液に溶解した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸でpH7に酸性化し、次に減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(中性条件)により精製して、2-[4-[4-[2-[5-アミノ-8-シアノ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-7-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]フェノキシ]酢酸(150mg、267umol、46%収率、95.7%純度)を、白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 539.2 (M+H)+, Rt: 1.808分。
THF(1.04L)及びH2O(104mL)中の2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-カルバルデヒド(50g、260mmol、1当量)及びTEA(30.3g、299mmol、41.7mL、1.15当量)の混合物に、NH2NH2.H2O(13.0g、260mmol、12.7mL、1当量)を加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。LCMSでは、所望のピークが検出されたことが示された。(DMFで希釈したサンプル)
DMF(160mL)中のピリジン-2-カルボヒドラジド(12.9g、94.3mmol、1当量)の混合物に、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(16g、94.3mmol、1当量)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した。LCMSでは、所望の主要MSが検出されたことが示された。
HMDS(18mL)中のN’-(6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド(900mg、3.33mmol、1当量)の混合物に、BSA(4.95g、24.3mmol、6.01mL、7.3当量)を加えた。混合物を130℃で16時間撹拌した。LCMSでは、所望のMSが検出されたことが示された。反応物を濃縮して、ペースト状の残留物を得た。残留物を高真空下で濃縮し、次にMeOH(3mL)中で粉砕して、2-(2-ピリジル)-7H-[1,2,4]トリアゾロ-ピラゾロ-ピリミジン-5-アミン(400mg、1.59mmol、47%収率)を、褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 8.12 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H)
DMF(700mL)中の2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ-ピラゾロ-ピリミジン-5-アミン(3.9g、15.4mmol、1当量)の溶液に、NCS(3.92g、29.4mmol、1.9当量)を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。
DMF(15mL)中の9-クロロ-2-(2-ピリジル)-7H-[1,2,4]トリアゾロ-ピラゾロ-ピリミジン-5-アミン(1.5g、5.23mmol、1当量)及び1,2-ジブロモエタン(1.28g、6.80mmol、1.3当量)の溶液に、Cs2CO3(3.41g、10.4mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSでは、所望の主要MSが検出されたことが示された。反応混合物をH2O(100mL)に加え、30分間撹拌した。濾過により固体を収集して、粗製7-(2-ブロモエチル)-9-クロロ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ-ピラゾロ-ピリミジン-5-アミン(1.7g、4.32mmol、82%収率)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.31 (d, J=8 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 4.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Hz, 2H)
DMF(3mL)中の7-(2-ブロモエチル)-9-クロロ-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ-ピラゾロ-ピリミジン-5-アミン(100mg、254umol、1当量)及び6-フルオロ-3-メチル-5-ピペラジン-1-イル-1,2-ベンゾオキサゾール(59.9mg、254umol、1当量)の溶液に、NaI(38.1mg、254umol、1当量)及びDIEA(65.8mg、509umol、88.7uL、2当量))を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。
ステップ1:6-クロロ-9-(2,2-ジエトキシエチル)プリン-2-アミンの合成
ステップ1:メチル2-(4-(4-(2-(5-アミノ-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロパノエートの合成
LCMSでは、反応が完了したことが示された。混合物を水(10mL)に注いだ。混合物を、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル2-(4-(4-(2-(5-アミノ-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-3H)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)-2-メチルプロパノエートを褐色の固体として得た(さらに精製せずに使用した)。生成物についてのLCMS(ESI+): m/z 518.3 [M+H]+。Rt:1.131分。
DCM(0.5mL)中の3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(100mg、349.66umol、1当量、2HCl)、DMAP(4.27mg、34.97umol、0.1当量)、及びEt3N(42.46mg、419.59umol、58.40uL、1.2当量)の混合物に、0°Cでアリルカルボノクロリデート(63.22mg、524.48umol、55.45uL、1.5当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取TLC(PE:EA=5:1)を使用して精製して、アリル3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(63mg、212.02umol)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.03 - 5.89 (m, 1H), 5.33 (br d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 (br s, 4H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。
撹拌棒を備えた8mLのチューブに、アリル3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-5-H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート(30mg、100.96umol、1当量)及び3-ヨードオキセタン(18.57mg、100.96umol、1当量)を加えた。チューブをグローブボックスに入れた。光触媒Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(1.13mg、1.01umol、0.01当量)、TTMSS(25.10mg、100.96umol、31.15uL、1当量)及びNa2CO3(21.40mg、201.92umol、2当量)を加えた。チューブをグローブボックス内で密封した後、DME(0.5mL)を加えた。NiCl2.glyme(110.91ug、5.05e-1umol、0.005当量)及びdtbbpy(135.49ug、5.05e-1umol、0.005当量)を、DME(0.5mL)中のストック溶液として加えた(添加前に5分間超音波処理)。反応混合物をグローブボックスから取り出し、34Wの青色LEDランプを照射した。混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した;残留物を、分取HPLCを使用して精製して、アリル3-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(5mg、18.23umol)を白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 275.1 [M+H]+, Rt: 1.517分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 1.4, 17.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 6H), 4.26 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.88 (br t, J = 5.9 Hz, 2H)。
DCM(0.5mL)中のアリル3-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボキシレート(4.9mg、17.86umol、1当量)の混合物に、ピロリジン(6.35mg、89.31umol、7.46uL、5当量)及びPd(PPh3)4(20.64mg、17.86umol、1当量)をN2下で加えた。混合物を25℃で2分間撹拌した。LCMSでは、反応が反応完了したことが示された。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLCを使用して精製して、3-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(1.2mg、6.3)を白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 191.1 [M+H]+, Rt: 1.336分。
MeOH(0.5mL)中の2-[5-アミノ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]アセトアルデヒド(1.70mg、5.78umol、1当量)の混合物に、3-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(1.1mg、5.78umol、1当量)、NaOAc(474.33ug、5.78umol、1当量)及びNaBH3CN(1.09mg、17.35umol、3当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCを使用して精製して、3-(2-(3-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-8-(ピリジン-2-イル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-5-アミン(2.2mg、4.70umol)を白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 469.3 [M+H]+, Rt: 2.102分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.95 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (br dd, J = 4.5, 9.4 Hz, 4H)。
MeOH(0.5mL)中の2-(5-アミノ-8-プロプ-1-イニル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)アセトアルデヒド(5mg、19.59umol、1当量)の混合物に、3-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(3.73mg、19.59umol、1当量)、NaOAc(1.61mg、19.59umol、1当量)及びNaBH3CN(3.69mg、58.77umol、3当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、残留物を分取HPLCによって精製して、3-(2-(3-(オキセタン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-8-(ピリジン-2-イル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-5-アミン(4mg、9.31umol)を白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 430.2 [M+H]+, Rt: 2.180分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.35 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.91 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (br dd, J = 4.0, 7.8 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H)。
ステップ1:化合物37の合成:
ステップ1:化合物41の合成:
ステップ1:メチル2-(4-(4-(2-(5-アミノ-8-(プロプ-1-イン-1-イル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)-2-メチルプロパノエートの合成
ステップ1:メチル2-(4-(4-(2-(5-アミノ-8-(ピリジン-2-イル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)-2-メチルプロパノエートの合成
ステップ1:N’-(2-アミノ-9-(2,2-ジエトキシエチル)-9H-プリン-6-イル)-3-シクロプロピルプロピオロヒドラジドの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(6-フルオロ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(6-フルオロ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7-(2-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:tert-ブチル4-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-7-(2-(4-(2-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-9-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:エチル2-アミノ-7-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-4-ヒドラジノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートの合成
ステップ1:tert-ブチル4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-7-(2-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
メチル-5-アミノ-9-クロロ-7-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エチル]-2-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロピロロピリミジン-8-カルボキシレート(160mg、295umol、1当量)及びDIEA(153mg、1.18mmol、205.68uL、4.0当量)をDMF(10mL)中に溶解した。2-(4-フルオロ-3-ピペラジン-1-イル-フェニル)オキサゾール(161mg、649umol、2.2当量)を反応懸濁液に加えた。懸濁液を80℃で12時間撹拌した。LCMSでは、出発物質が消失したこと及び所望されるMSの主要ピークが形成されたことが示された。溶液を0℃に冷却した。混合物を濾過し、白色の固体をメチルターシャリーブチルエーテル(10mL)で洗浄して、メチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(2-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレート(100mg、162umol)を白色の固体として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。分析試料を分取HPLCで精製して、分析的に純粋なメチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(2-フルオロ-5-(オキサゾール-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレート(2mg)を得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 617.2 (M+H)+, Rt: 1.912分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.25 (br d, J = 12.2 Hz, 2H)。
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
混合物を分取HPLC(HCl条件)により精製して、5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(5-フルオロ-2-メチルピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキサミド(1.3mg、2.34umol)を白色の固体として得た。生成物のLCMS (ESI+): m/z 550.2 (M+H)+, Rt: 1.565分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=2, 8 Hz, 3H), 7.79 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.55 (dd, J=5.6, 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.57 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.56 (br s, 5H), 2.32 (s, 3H)。
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-2-(ピリジン-2-イル)-7-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:メチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(4-(6-フルオロ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
ステップ1:エチル5-アミノ-9-クロロ-7-(2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)エチル)-2-(ピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルボキシレートの合成
実施例A-1:非経口医薬組成物
注射による投与(皮下、静脈内)に好適な非経口医薬組成物を調製するために、1~1000mgの本明細書において記載される化合物の水溶性塩、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を滅菌水中で溶解し、次に10mLの0.9%の滅菌生理食塩水と混合した。好適なバッファーを任意選択で加え、任意選択の酸または塩基でpHを調整する。混合物を注射による投与に好適な投薬単位形態へと取り込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、水へ添加して(任意選択の可溶化物質(複数可)、任意選択のバッファー(複数可)、及び矯味性賦形剤と共に)、20mg/mLの溶液を提供する。
20~50重量%の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、20~50重量%の微結晶性セルロース、及び1~10重量%のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、100~500mg維持する。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、1~1000mgの本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、デンプンまたは他の好適な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投薬量単位(経口投与に好適なハードゼラチンカプセル等)へと取り込む。
実施例B-1:アデノシン受容体結合アッセイ
ヒトA1AdoRを安定して発現するCHO-K1細胞(ES-010-M400UA)、ヒトA2AAdoRを安定して発現するHEK-293細胞(RBHA2AM400UA)、ヒトA2BAdoRを安定して発現するHEK-293細胞(ES-013-M400UA)、及びヒトA 3AdoRを安定して発現するCHO-K1細胞(ES-012-M400UA)から調製した膜は、PerkinElmer((Waltham,Massachusetts,USA)から購入し、使用するまで-80°Cで保存した。結合アッセイを、放射性リガンドを使用して実施する。最終濃度は以下のとおりである:A1AdoRについて1nmの[3H]-DPCPX(PerkinElmer,NET974001MC);A2AAdoRについて6nMの [3H]-CGS-21680(PerkinElmer,NET1021250UC)、A2BAdoRについて8nMの[3H]-DPCPX(PerkinElmer,NET974001MC);A3AdoRについて1nmの[3H]-HEMADO(ARC,Cat:ART1456)。試験化合物をDMSOにより希釈して、8点で4倍の連続希釈を行なう。非特異的結合(低対照:LC)及び全結合(高対照:HC)を、飽和コールドリガンドの存在または非存在下において決定する。特異的結合を、全結合から非特異的結合を差し引くことによって計算する。すべてのアッセイを、DMSO中の1μlの試験化合物、100μlの膜調製物、及びアッセイバッファー中の99μlの放射性リガンド(A1AdoR:25 mM HEPES pH 7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、100mM NaCl;A2AAdoR:50mM Tris HCl pH7.4、10 mM MgCl2、1 mM EDTA;A2BAdoR:50mM HEPES pH7.0、5mM MgCl2、1 mM EDTA;A3AdoR: 25 HEPES pH7.4、10mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5%BSA)を含有する200μlの最終体積で実施する。インキュベーションは、A1AdoR、A2BAdoR及びA3AdoRの場合は1時間、A2AAdoRの場合は2時間、300rpmで振とうしながら室温で実施する。インキュベーション後、アッセイ混合物を、Perkin Elmer Filtermate Harvesterを使用して96GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer#6005174)で濾過し、氷冷洗浄バッファーで4回洗浄する(A1AdoR: 25mM HEPES pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、100mM NaCl;A2AAdoR: 50mM Tris HCl pH7.4、154mM NaCl;A2BAdoR: 50mM HEPES pH6.5、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.2% BSA;A3AdoR: 50mM Tris HCl pH7.4)。フィルターを50℃で1時間乾燥させ、Perkin Elmer MicroBeta2 Readerを使用して、フィルター上にトラップされた[3H]を、Perkin Elmer Microscint 20 cocktail中の放射能についてカウントする。結果を、以下の等式: %阻害=(1-(アッセイウェル平均_LC)/(平均_HC平均_LC))×100%を使用して計算された対照放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害として表す。GraphPad Prism 5及びモデル「log(阻害物質)vs応答--可変勾配」を使用して、データを分析し、IC50を計算する。化合物の結合親和性を、Cheng及びPrusoff等式Ki=IC50/(1+[放射性リガンド]/Kd)の使用によって決定する。
新鮮なヒト血液試料を健康なボランティアから採取し、ヘパリンチューブにおいて処理する。67.5ulの全血を96ウェルプレートの各ウェルに分注し、37℃で30分間インキュベートする。試験化合物をDMSOで希釈して8点で3倍段階希釈を行い、3.5ul(20×)を各ウェルに加える。細胞を化合物とともに37℃で30分間インキュベートする。次に、NECA(5uM)を各ウェルに加え、細胞を37℃で30分間インキュベートする。刺激後、細胞を96ウェルのディープウェルプレートに移し、1ml/ウェルの溶解液/固定バッファー(1×)(BD Biosciences#558049)で固定し、37°Cで10分間激しく振とうする。細胞を600gで6分間遠心分離し、PBSで2回洗浄した後、800ul/ウェルのPerm Buffer III(BD Biosciences#558050)を加える。次に細胞を600gで6分間ペレット化し、FACSバッファー(PBS+0.2% BSA+mM EDTA)で洗浄し、PEマウス抗ヒトCD3(BD Biosciences#555333、1ul/ウェル)、FITCマウス抗ヒトCD4(BD Biosciences#5555346、1ul/ウェル)、PerCP-Cy(登録商標)5.5マウス抗ヒトCD8(BD Biosciences#565310、1ul/ウェル)及びホスホ-CREB(Ser133)(87G3)ウサギmAb(Alexa Fluor(登録商標)647コンジュゲート、CST#14001、0.5ul/ウェル)を含有する抗体カクテルを用いて、暗所で室温にて40分間染色する。次に、細胞をFACSバッファーで2回洗浄し、フローサイトメーター(Sony Cell Sorter SH800)で取得する。FlowJoバージョン9を使用してデータを分析した。非刺激細胞(低対照:LC)及びNECA刺激細胞(高対照:HC)からのCREBリン酸化のレベルを、刺激状態での平均蛍光強度(MFI)/非刺激状態での平均蛍光強度として決定する。%阻害を、(アッセイウェルのHC-MFIのMFI)/(LCのHC-MFIのMFI)×100%として計算する。GraphPad Prism 5及びモデル「log(阻害物質)vs応答--可変勾配」を使用して、データを分析し、IC50を計算する。
A2A受容体は、CREBリン酸化を媒介することが知られている。このアッセイは、本明細書に記載されている化合物が、ヒト免疫細胞を本明細書に開示される化合物に曝露することによってCREBリン酸化を阻害できることを示すことにより、A2AAdoR受容体を効果的に阻害することを実証することを目的とする。
15 Belgium)を介して得た。末梢血細胞を、A2ARアゴニストCGS-21680またはNECA(Sigma-Aldrich,Diegem,Belgium)、及び本明細書に開示されている化合物の段階希釈(DMSO中の10mMのすべての使用済みストック溶液)で処理した。すべての希釈液を、RPMI1640培地(UltraGlutamine;Lonza, Venders, Belgiumを用いる)で調製し、細胞を5%CO2を含む37°Cの加湿組織培養インキュベーターで化合物とともにインキュベートした。
Claims (61)
- 式 (X):
(式中、
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意選択で置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2 は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたは前記単環式もしくは前記二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記5員のヘテロアリールもしくは前記6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルであり;
zは、1もしくは2である)。 - 請求項1に記載の化合物であって、式(I)の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意選択で置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R2 は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、n個のR7bで任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、3、4もしくは5であり;
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記5員のヘテロアリール、もしくは前記6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルである)を有する、前記化合物。 - 式中、R15が、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R15が、-CH3またはシクロプロピルである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R1が、m個のR7aで任意選択で置換された6員のヘテロアリール環である、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R1が、m個のR7aで任意選択で置換されたピリジニル、m個のR7aで任意選択で置換されたピリミジニル、m個のR7aで任意選択で置換されたピラジニル、m個のR7aで任意選択で置換されたピリダジニル、またはm個のR7aで任意選択で置換されたトリアジニルである、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R1が、m個のR7a基で任意選択で置換されたピリジニルである。請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、mが0である、請求項1、2、または7~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、X1=X2が、-C(R3)=N-である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R3が、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(=O)N(R9)2、または-C(=O)N(R9)S(=O)2R10である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R3が、H、C1-C6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-C(=O)N(R9)2、または-C(=O)N(R9)S(=O)2R10である、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、X1=X2が、-N=C(R4)-である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R4が、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、または-C(=O)N(R9)S(=O)2R10である、請求項17または請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R4が、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、請求項17~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、X1=X2が、-C(R5)=C(R6)-である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R5及びR6が、それぞれ、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CN,-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10、から独立して選択される、請求項21または請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R5は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、または-C(=O)N(R9)S(=O)2R10である、請求項21~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R5が、-CN、-CO2H、-CO2CH3、または-C(=O)NH2である、請求項21~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R6が、H、ClまたはCH3である、請求項21~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、X1=X2が、-N=N-である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R2が、1つ、2つ、または3つのR7で任意選択で置換されたフェニルである、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R2が、1つ、2つ、もしくは3つのR7bで任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロアリール環である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R2が、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される単環式ヘテロアリール環である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、R2が、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピルジニル(imidazopyrdinyl)、イミダゾピリダジニル、プリニル、キノリニル、キナゾリニル、及びピリドピリミジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、各R7bが、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、5員のC1-4ヘテロアリール、6員のC1-5ヘテロアリール、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-C(O)R10、及びS(O)2N(R9)2から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、5員のC1-4ヘテロアリール、及び6員のC1-5ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換された、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、
R8が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、-OR12、-C(O)OR12、及びN(R14)S(O)2R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-OR12、-C(O)OR12、及びN(R14)S(O)2R13から独立して選択される1つ、2つ、または3つの基で任意選択で置換される、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(X):
(式中、
X1=X2は、-C(R3)=N-、-N=C(R4)-、-C(R5)=C(R6)-、もしくは-N=N-であり;
R1は
R1は、m個のR7a基で任意選択で置換された6員のヘテロアリール環であり;
mは0、1、2、3、もしくは4であり、
R3は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R4は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2もしくは-C(=O)N(R9)S(=O)2R10であり;
R5及びR6はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、-CN、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、及びC(=O)N(R9)S(=O)2R10から独立して選択され;ここで、R5及びR6のうちの少なくとも一方は水素ではなく;
各R7aは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R7bは、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から独立して選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
nは、0、1、2、もしくは3であり;
または、R2の隣接原子上の2つのR7bは、隣接するR7b基を接続する介在原子と結合して、フェニル、5員のヘテロアリール、もしくは6員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記5員のヘテロアリール、もしくは前記6員のヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;、
Wは、CR7cもしくはNであり;
R7cは、水素、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)N(R9)2、-N(R11)C(O)OR10、-N(R11)C(O)R10、-N(R11)S(O)2R10、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2N(R9)2、及び-OC(O)R10から選択され、ここでC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、1つ、2つ、もしくは3つのR8で任意選択で置換されており;
各R8は、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-CH2-C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、-CH2-C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、-CH2-C6-10アリール、及びC1-9ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)C(O)N(R12)2、-OC(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)N(R12)2、-N(R14)C(O)OR13、-N(R14)C(O)R13、-N(R14)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R12)2、及び-OC(O)R13から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの基で任意選択で置換されており;
各R9は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
または、同じN原子に結合している2つのR9は、それらが結合しているN原子と一緒になって、任意選択で置換されたC2-6ヘテロシクロアルキルを形成し;
各R10は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R11は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
各R12は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R13は、H、C1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
各R14は、H及びC1-6アルキルから独立して選択され;
R15は、H、C1-C6アルキル、またはC3-6シクロアルキルである)。 - 式中、WがNである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項46に記載の医薬組成物であって、経口投与、静脈内投与、または皮下投与によって哺乳動物へ投与するために製剤化される、前記医薬組成物。
- 請求項46に記載の医薬組成物であって、錠剤、ピル、カプセル、液体、懸濁物、分散物、溶液、またはエマルションの形態である、前記医薬組成物。
- 請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、前記哺乳動物においてA2Aアデノシン受容体を調節する方法。
- 治療有効量の請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、A2Aアデノシン受容体によって媒介される前記哺乳動物における疾患または障害を治療する方法。
- 前記疾患または前記障害が、心血管疾患、線維症、神経障害、I型過敏性障害、慢性及び急性肝疾患、肺疾患、腎疾患、糖尿病、肥満、及びがんからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記疾患または前記障害ががんである、請求項50に記載の方法。
- 哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが固形腫瘍である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記がんが、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、請求項53に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加療法を前記哺乳動物へ投与することをさらに含む、請求項49~57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項49~58のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物における心血管疾患、線維症、神経障害、I型過敏性障害、慢性肝疾患、急性肝疾患、肺疾患、腎疾患、糖尿病、肥満、またはがんの治療における、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 哺乳動物におけるがんの治療における、請求項45に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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