KR20060111581A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20060111581A
KR20060111581A KR1020067011952A KR20067011952A KR20060111581A KR 20060111581 A KR20060111581 A KR 20060111581A KR 1020067011952 A KR1020067011952 A KR 1020067011952A KR 20067011952 A KR20067011952 A KR 20067011952A KR 20060111581 A KR20060111581 A KR 20060111581A
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수잔 케이. 하임베처
짐 에이취. 코우
이리나 카자케비치
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본원에는 유용한 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
양이온성 화합물, 치환된 5-아미노-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 A2a 수용체 길항제, 약제학적 조성물

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions}
본 발명은 양이온성 화합물, 및 바람직하게는 치환된 5-아미노-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 A2a 수용체 길항제를 함유하는 제형에 관한 것이다. 당해 제형은 특히 파킨슨병을 치료하는데 유용하다.
아데노신은 다수의 생리학적 작용의 내인성 조절인자로서 알려져 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관확장제 및 심장 감압제이다. 중추 신경계상에서, 아데노신은 진정, 흥분 및 항간질 효과를 유발한다. 호흡계에서, 아데노신은 기관지수축을 유발한다. 신장 수준에서, 이는 이상 작용(biphasic action)을 발휘하는데, 즉, 저 농도에서는 혈관수축을 유발하고 고 투여량에서는 혈관확장을 유발한다. 아데노신은 지방 세포에서 지질분해 억제제로서 및 혈소판에서 항응집제로서 작용한다.
아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 과에 속하는 상이한 막 특이적인 수용체와 상호작용함으로써 조절된다. 분자생물학에서의 발전과 함께 생화학적 및 약리학적 연구로, 아데노신 수용체의 4개 이상의 아유형이 확인되었다: A1, A2a, A2b 및 A3. A1 및 A3은 고-친화성이며, 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제하고, A2a 및 A2b는 저-친화성이며 동일한 효소의 활성을 자극한다. A1, A2a, A2b 및 A3 수용체와 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신의 유사체가 또한 확인되어 있다.
A2a 수용체에 대한 선택적인 길항제는 낮은 부작용 수준으로 인하여 약리학적으로 관심이 있다. 중추신경계에서, A2a 길항제는 항우울 특성을 지닐 수 있으며 인지 작용을 자극한다. 더우기, 자료는, A2a 수용체가 운동을 조절하는데 있어서 중요한 것으로 알려진 기저핵속에 고 밀도로 존재한다는 것을 나타낸다. 따라서, A2a 길항제는 파킨슨병과 같은 신경변성 질병, 알츠하이머병에서와 같은 노인성 치매, 및 유기 기원의 정신병으로 인한 운동 장애를 개선시킬 수 있다.
쉐링 코포레이션(Schering Corp.)에 양도되고 이의 전문이 본원에서 참조로 인용된, 2001년 5월 24일자로 출원된 미국 특허원 제09/865,071호는 A2a 수용체 길항제인 신규 화합물을 기술하고 있다. 하나의 특정 화합물인, 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민은 A2a 수용체 길항제로서의 현저한 효능이 밝혀졌다. 그 자체로서, 당해 화합물은, 이를 함유하는 각종 약리학적 조성물을 제공하는데 유리할 수 있다. 더욱 특히, 당해 화합물 및 이러한 특성의 다른 화합물을 함유하는 안정화된 액체 제형 및/또는 적절한 가용성을 제공하는 당해 또는 유사 화합물의 안정화된 고체 용량형을 제공하는데 유용할 수 있다. 또한 당해 화합물 또는 이러한 특성의 유사 화합물의 흡수 프로파일을 최적화하는데 유용할 수 있다.
특정의 약제학적으로 활성인 성분의 수용성은 액체 및 고체 용량형에서 중요 매개변수로 인지된다. 특히 액체 제형의 경우, 수중 약물 물질의 가용성은 수성 제형에서 달성될 수 있는 농도를 제한할 것이다. 유사하게 고체 제형의 경우, 용해 속도 및 용해 정도는 활성 성분의 수용성에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 이는 위장관으로부터 활성 성분의 흡수 속도 및 흡수 정도에 영향을 미칠 수 있다. 비-수성 제형의 경우, 용량형 선택 및 농도 둘다는 예를 들면, 유액, 지질 및/또는 보조용매계 제형에서 약물 물질의 비-수용성에 의해 제한받을 수 있다. 비-수성 제형은 일반적으로 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 수용성 유기 물질로 이루어질 수 있는 보조-용매계 제형으로서, 또는 순수한 오일 또는 오일들로 이루어질 수 있는 지질계 제형으로서 언급될 수 있다. 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트 및 도쿠세이트 나트륨과 같은 이온성 표면활성제, 및폴록사머(플루로닉) 및 폴리소르베이트(트윈스)와 같은 비-이온성 표면활성제도 또한 포함될 수 있다. 추가로, 지질 제형은 유액, 미세유액 및 자가 유화 시스템의 소수성 상으로 구성된다. 비-수성 시스템에서 가용성의 개선은 또한 개선된 경구 흡수를 초래할 수 있다.
수성 또는 비-수성계 제형에서, 수성 및 비-수성계 제형 둘다에서 난용성일 수 있는 상기 기술한 A2a 수용체 길항제 또는 다른 특정 활성 성분의 경우에서와 같이 난용성인 특정의 활성 성분들이 존재한다. 불량한 수용성은 강력한 생 제형을 제한하고 불량한 용해 및/또는 침전, 및 저 경구 흡수 및/또는 다양한 경구 흡수를 초래할 수 있다. 불량한 비-수용성은 또한 강력한 유효 제형을 제한하고, 낮고/낮거나 변화가 심한 경구 흡수를 초래할 수 있다. 따라서, 수용성 또는 비-수용성이지 않은 것들 중에서, 상기 기술된 A2a 수용체 길항제 화합물과 같은 화합물에 대해 개선된 수용성 또는 비-수용성을 제공할 수 있는 제형이 요구되고 있다. 다른 것들 중에서도, 상기 기술한 A2a 수용체 길항제 화합물과 같은 화합물에 대한 수용성 및 비-수용성 둘다를 개선시킬 수 있는 제형을 제공함으로써 액체 또는 고체 제형을 광범위하게 선택하고/하거나 용해를 최적화시키고 흡수 프로파일을 개선시키는 것이 가장 바람직하다.
발명의 요약
따라서,
a) 하기 화학식 I의 화합물;
b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 액체 담체는 수성 담체와 혼화성(miscible)이다); 및
c) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 존재한다:
Figure 112006042259002-PCT00001
또한,
a) 하기 화학식 I의 화합물;
b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 액체 담체는 수성 담체와 비혼화성(immiscible)이다);
c) 하나 이상의 음이온성 표면활성제; 및
d) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다.
화학식 I
Figure 112006042259002-PCT00002
또한,
a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 당해 액체 담체는 수성 담체와 혼화성이다); 및
c) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다:
Figure 112006042259002-PCT00003
상기 식에서,
R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6 사이클로알케닐이고;
X는 C2-C6 알킬렌 또는 -C(O)CH2-이며;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, 또는
Figure 112006042259002-PCT00004
이고;
Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
Figure 112006042259002-PCT00005
, 페닐-CH(OH)-, 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; 또는 Q가
Figure 112006042259002-PCT00006
인 경우 Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; 또는
Z 및 Y는 함께
Figure 112006042259002-PCT00007
이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐 및 C1-C6 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
m 및 n는 독립적으로 2 내지 3이고;
Q는
Figure 112006042259002-PCT00008
이며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시,
Figure 112006042259002-PCT00009
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는 인접한 R5 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)-사 이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸, 또는
Figure 112006042259002-PCT00010
이고;
R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬이며;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q(여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이고 A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이다)이고, 이들이 부착된 질소와 함께는 환을 형성하며;
R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R13은 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이다.
또한,
a) 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 당해 액체 담체는 수성 담체와 비혼화성이다);
c) 하나 이상의 음이온성 표면활성제; 및
d) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다:
화학식 II
Figure 112006042259002-PCT00011
상기식에서,
R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6 사이클로알케닐이고;
X는 C2-C6 알킬렌 또는 -C(O)CH2-이며;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, 또는
Figure 112006042259002-PCT00012
이고;
Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
Figure 112006042259002-PCT00013
-, 페닐-CH(OH)- 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; 또는 Q가
Figure 112006042259002-PCT00014
인 경우 Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; 또는
Z 및 Y는 함께
Figure 112006042259002-PCT00015
이며;
R1은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, 및 C1-C6 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
m 및 n은 독립적으로 2 내지 3이고;
Q는
Figure 112006042259002-PCT00016
이며;
R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1- C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시,
Figure 112006042259002-PCT00017
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는 인접한 R5 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께는 환을 형성하며;
R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸, 또는
Figure 112006042259002-PCT00018
이고;
R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬이며;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고, 여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이며 A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R13은 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이다.
7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민은 하기 화학식 I의 구조를 지닌다.
화학식 I
Figure 112006042259002-PCT00019
당해 화합물은 우울증, 인지 질병 및 파킨슨병, 노인성 치매 또는 유기 기원의 정신병과 같은 신경변성 질병, 및 뇌졸중과 같은 중추신경계 질병의 치료가 요구되는 환자에서 상기 우울증, 인지 질병 및 파킨슨병, 노인성 치매 또는 유기 기원의 정신병과 같은 신경변성 질병, 및 뇌졸중과 같은 중추신경계 질병을 치료하는데 유용하다. 특히, 당해 화합물은 파킨슨병을 치료하는데 유용하다. 당해 화합물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 상당하는 것으로 고려된다.
당해 화합물은 중성 pH에서 수성 매질중에 실질적으로 불용성이다. 그러나, 당해 화합물은 pKa가 1.72(계산치), 2.25(계산치) 및 6.87(적정치)인 약 염기이므로 pH가 감소함에 따라서 양성적으로 증가하며 변화한다. 예측하는 바와 같이, 가용성은 이온화를 증진시킨다. 그러나, 심지어 모든 화합물이 필수적으로 +1 전하를 수반한다고 해도, 수용성은 불량한데, 예를 들어, pH 4에서 가용성은 2㎍/mL 미만이다. 유사하게, pH 2에서 평균 전하는 +2일 것이나, 이러한 강력하게 하전된 화합물에 대한 가용성은 단지 1mg/mL이다. pKa 값을 기준으로 하여, 여전히 더욱 산성인 조건하에서 당해 화합물은, +3의 평균 전하를 지닐 것이며 용해도(solubility; 가용성)는 추가로 증가하는 것으로 예측할 수 있다. 그러나, 용해도에 있어서의 추가의 증가는 달성되지 않았는데, 즉, pH 1.0(0.1N HCl)에서 당해 화합물의 용해도는 <1mg/mL로 감소한다. 용해도에 있어서의 이러한 유형의 감소는 불용성 클로라이드 염의 형성과 일치한다.
통상적으로, 난용성이거나 수용성이 아닌 약제학적 화합물은 비-수성 매질속에서 가용성일 것이다. 그러나, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 기술된 A2a 수용체 길항제 화합물은 낮은 수용성 및 비-수용성을 지닌다.
화학식 I의 화합물의 수용성 및 비-수용성
수용성 비-수용성
희석제 용해도 희석제 용해도
완충액 pH 7.4 <5ng/mL 에탄올 0.1mg/mL
완충액 pH 4 1.7㎍/mL 프로필렌 글리콜 0.03mg/mL
완충액 pH 3 105㎍/mL 대두 오일 < 0.07mg/mL
당해 화합물과 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)와 같은 특정의 음성으로 하전되거나 음이온성인 표면활성제를 수성 매질 속에서 제형화하기 위한 시도는 이온 쌍 및 화합물의 수용성에 있어서의 현저한 감소를 초래하였다. 그러나, 놀랍게도, 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민을 도쿠세이트 나트륨과 산성화된 프로필렌 글리콜 속에서 제형화하는 경우, 단지 활성 화합물과 프로필렌 글리콜을 합하는 경우보다 80배 높은 농도의 활성 화합물의 용액이 수득되었다. 당해 용액을 산성화시켜 활성 화합물을 이온화하였다. 도쿠세이트 나트륨은 또한 디옥틸 나트륨 설포석시네이트로서 공지되어 있다. 디옥틸 나트륨 설포석시네이트는 2-에틸헥실 알콜 및 설포석신산의 디에스테르의 나트륨 염이다. 이는 음이온성 표면활성제로서 작용한다.
음이온성 표면활성제로서 사용될 가장 우수한 후보물질은 pH 2 내지 pH 3과 같은 산성 조건하에서 음성으로 하전될 것들이다. 통상적으로, 표면활성제는 도쿠세이트 나트륨 또는 SLS를 사용하는 경우에서와 같이 설페이트 그룹을 함유한다. 유용한 음이온성 표면활성제는 바람직하게는 분자 구조내에 탄소수 약 10 내지 약 20의 알킬 그룹 및 설폰산 또는 설푸르산 에스테르 그룹을 갖는 유기 설푸르산 반응 생성물의 수용성 염, 바람직하게는 알칼리 금속, 암모늄 및 치환된 암모늄 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다(용어 "알킬"에는 아실 그룹의 알킬 부위가 포함된다). 합성 표면활성제의 당해 그룹의 예는 나트륨 및 칼륨 알킬 설페이트, 특히 수지 또는 코코넛 오일의 글리세라이드를 환원시킴으로써 생산된 것들과 같은 고급 알콜(C8-C18 탄소수)을 설페이트화시켜 수득한 것들; 및 알킬 그룹이 직쇄 또는 측쇄 구조내에 약 9개 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유하는 나트륨 및 칼륨 알킬벤젠설포네이트이다.
본원에서 사용하기에 적합한 기타 음이온성 표면활성제는 나트륨 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 특히 수지 및 코코넛 오일로부터 유도된 고급 알콜의 에테르; 나트륨 코코넛 오일 지방산 모노글리세라이드 설포네이트 및 설페이트; 분자당 약 1 내지 약 10개 단위의 에틸렌 옥사이드 및 알킬 그룹내 약 8개 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 페놀 에틸렌 옥사이드 에테르 설페이트의 나트륨 또는 칼륨 염; 및 분자당 약 1개 내지 약 25개 단위의 에틸렌 옥사이드 및 알킬 그룹내 약 10개 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 에틸렌 옥사이드 에테르 설페이트의 나트륨 또는 칼륨 염이다. 또한, 직쇄 C8-C16 알킬 벤젠 설포네이트; C10-C20 파라핀 설포네이트, 탄소수 약 10개 내지 24개의 알파 올레핀 설포네이트 및 C8-C18 알킬 설페이트 및 이의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 유용하다.
파라핀 설포네이트는 탄소수 10 내지 20의 파라핀을 설포네이트화시켜 수득한, 모노설포네이트 또는 디-설포네이트일 수 있으며 일반적으로 이의 혼합물이다. 바람직한 파라핀 설포네이트는 C12-18 탄소 원자 쇄의 것이고, 더욱 바람직하게는 이들은 C14-17 쇄이다. 다른 것들은 파라핀 쇄를 따라 분산된 설포네이트 그룹을 갖는 파라핀 설포네이트를 포함한다. 이러한 화합물은 명세서에 따라 제조할 수 있으며 바람직하게는 C14-17 범위 이상의 파라핀 설포네이트의 함량은 소수일 것이며 최소화될 것이고, 디- 또는 폴리-설포네이트의 어떠한 성분일 수 있다.
적합한 설포네이트화된 음이온성 세제의 다른 예는 직쇄 또는 측쇄내 고급 알킬 그룹내 탄소수가 9 내지 18 또는 바람직하게는 9 내지 16인 고급 알킬벤젠 설포네이트와 같은 잘 공지된 고급 알킬 단핵 방향족 설포네이트, 또는 C8-15 알킬 톨루엔 설포네이트이다.
다른 유용한 음이온성 표면활성제는 지방산 그룹내 탄소수가 약 6 내지 20이고 에스테르 그룹내 탄소수가 약 1 내지 10인 알파-설포네이트화된 지방산의 에스테르의 수용성 염; 알킬 그룹내 탄소수가 약 9 내지 약 23이고 잔기내 탄소수가 약 8 내지 20인 2-아실옥시-알칸-1-설폰산의 수용성 염을 포함한다.
본 발명을 실시하는데 유용한 바람직한 음이온성 표면활성제는 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 및 설포부탄디오산 비스[2-에틸-헥실 에스테르]디옥틸 설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨)과 같은 음성적으로 하전된 설페이트 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또한, 스테로이드와 구조적으로 유사한 강직 소수성 그룹을 함유하는 담즙산 염(콜산 및 데옥시콜산의 나트륨 염)도 사용될 수 있다. 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 글리코콜산 및 나트륨 글리코콜레이트 및 콜산과 같은 담즙산도 또한 사용될 수 있다.
음이온성 표면활성제는 본 발명의 조성물중에 액체 제형 또는 고체 제형의 경우 0.005 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5.0 중량%의 수준에서 존재하며, 몰 대 몰 기준으로 활성 화합물 농도의 1 내지 20배로 존재할 수 있다.
본 발명의 수성 제형의 경우, 나트륨 도쿠세이트(sodium docusate)와 같은 표면활성제는 수용성을 증진시키기 위해 통상적으로 가해진다. 그러나, 나트륨 도쿠세이트는 실질적으로 산성 조건하에서 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 수용성을 실질적으로 감소시킨다. 상기 기술한 바와 같이, pH 2.0에서 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 0.1 mg/mL 용액은 나트륨 도쿠세이트의 존재하에 용액 밖으로 침전될 것이다. 이러한 결과는, 산성 조건하에서 도쿠세이트가 표면활성제로서가 아니라 오히려 이온쌍 시약으로서 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민과 상호작용한다는, 즉, pH 2에서 도쿠세이트 및 화학식 I의 화합물은 반대로 하전되어 불용성의 소수성 착물을 형성할 것임을 나타낸다. 더욱 상세하게는, "이온-쌍"은, 2개의 반대로 하전된 분자의 비-공유 결합을 의미한다.
다른 것들 중에서, 비-이온성 표면활성제인, 트윈 80은 소수성 화합물의 수용성을 증진시키는데 사용할 수 있으며 상기 기술한 나트륨 도쿠세이트에 의해 화학식 I의 화합물의 침전을 최소화시키는 것으로 밝혀졌다. 당해 효과는 화학식 I의 화합물:도쿠세이트 착물의 가용성화로부터 초래되는 것으로 추정되며 소수성 이온 쌍의 제안된 형성과 일치한다.
비-이온성 표면활성제는 총 이온성 전하를 결여하고 수성 매질에서 적절한 정도로 해리되지 않는 표면활성제를 말한다. 비-이온성 표면활성제의 특성은 분자내 친수성 그룹 및 소수성 그룹의 특성에 크게 의존한다. 친수성 그룹은 옥시에틸렌 그룹(-OCH2CH2-) 및 하이드록시 그룹을 포함한다. 지방산의 에스테르와 같이, 소수성 분자내 이들 그룹의 수를 변경시킴으로써, 글리세릴 모노스테아레이트와 같이 강력하게 소수성이고 수 불용성인 화합물로부터 마크로골과 같이 강력한 친수성 및 수용성 화합물에 이르는 범위의 물질이 수득된다. 이들 2개의 극히 다른 유형중에는 친수성 및 소수성 그룹의 특성이 더욱 균일하게 조화를 이루는 것들, 예를 들면, 마크로골 에스테르 및 에테르 및 소르비탄 유도체를 포함한다. 적합한 비-이온성 표면활성제는 문헌[참조: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, 1982, The Pharmaceutical Press, London, Great Britain, pp. 370 내지 379]에서 찾을 수 있다.
이러한 적합한 비-이온성 표면활성제는 에틸렌 옥사이드와, 프로필렌 옥사이드, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 글리콜 또는 글리세릴 에스테르, 바람직하게는 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 및 포화되거나 불포화된 C10 내지 C20 산의 폴리비닐알콜 또는 소르비탄 에스테르의 블록 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 비-이온성 표면활성제는 포화되거나 불포화된 C10 내지 C20 산의 소르비탄 에스테르이며, 더욱 바람직하게는 소르비탄 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트 중에서 선택된 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물이다.
적합한 소르비탄 에스테르는, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 모노팔리테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트 및 소르비탄 트리스테아레이트를 포함한다. 가장 바람직한 비-이온성 표면활성제는 대략 20몰의 에틸렌 옥사이드와 축합된, 주로 모노에스테르로 이루어진 소르비톨 및 소르비톨 무수물의 올레이트 에스테르의 혼합물인 상표명 트윈 80하에 아이씨아이 아메리카스(ICI Americas)로부터 시판되는 폴리소르베이트 80이다.
에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 적합한 블록 공중합체는 일반적으로 "폴록사머"라고 불리며 하기 식의 것들을 포함한다:
Figure 112006042259002-PCT00020
상기 식에서,
a는 약 10 내지 약 110, 바람직하게는 약 12 내지 101, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 80 범위의 정수이고;
b는 약 20 내지 약 60, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 56, 또한 약 20 내지 27의 범위의 정수이다.
지방산의 적합한 글리콜 및 글리세릴 에스테르는 글리세릴 모노올레이트 및 유사한 수용성 유도체를 포함한다.
지방산의 적합한 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르)는 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 및 수소첨가반응시킨 카스터 오일 유도체를 포함한다.
지방산의 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르(마크로골 에테르)는 세토마크로겔 1000, 라우로마크로골(쇄 길이가 상이한 마크로골의 일련의 라우릴 에테르), 예를 들면, 라우레트 4, 라우레트 9 및 라우로마크로골 400을 포함한다. 추가의 비-이온성 표면활성제를 사용하여 생체내에서 양이온성 활성제 및 천연적 담즙산사이에 형성될 수 있는 이온 쌍의 가용성을 증진시켜 활성제의 흡수 프로파일을 변화시킬 수 있다.
비-이온성 표면활성제의 양은 임계 미셀 농도(critical micelle concentration: CMC)에 도달하는데 요구되는 농도에 따라 변할 것이다. 비-이온성 표면활성제는 액체 제형중 CMC 농도와 동일하거나 보다 높은 농도의 범위일 수 있다. 고체 제형에서, 비-이온성 표면활성제는 희석시 달성될 CMC 농도와 동일하거나 보다 높은 농도로 존재할 것이다. 예측된 희석 용적은 250 내지 900mL와 같이 재구성 또는 생물학적 관련 용적에 요구되는 용적일 것이다.
과량의 음이온성 표면활성제를 또한 사용하여 비-이온성 표면활성제를 대체시키거나 부분적으로 대체시킬 수 있다. 이러한 경우, 음이온성 표면활성제를 CMC를 달성하는데 요구되는 것과 동일한 양으로 가한다. 활성 화합물 및 음이온성 표면활성제사이에 형성된 이온 쌍을 추가의 음이온성 표면활성제 또는 음이온성 표면활성제와 비이온성 표면활성제의 혼합물에 의해 형성된 미셀내에서 가용화시킨다.
본 발명의 제형은 고체 또는 액체로서 경구 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약 0.5 내지 100 mg, 바람직하게는 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg의 양으로 존재할 수 있다. 액체 경구 제형은 생이용성을 증진시키기에 바람직할 수 있으며 연질 또는 경질 캅셀제내로 충전된 액제, 시럽제, 엘릭서제 또는 액제를 포함할 수 있다.
따라서, 수성/유기 경구 용액을 보조-용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜 및/또는 모노, 디 및 트리글리세라이드와 같은 양쪽성 화합물, pH 조절에 적합한 제제, 예를 들면, 염산 또는 시트르산, 및 적합한 생혼화성 음이온성 표면활성제, 예를 들면, 나트륨 도쿠세이트를 사용하여 제조할 수 있다. 제형이 위장 또는 장액으로 희석될 때 화학식 I의 화합물의 침전되는 것을 감소시키기 위해 보다 높은 수용성이 요구되는 경우, 추가량의 음이온성 표면활성제 및/또는 트윈-80과 같은 비-이온성 표면활성제를 가할 수 있다. 유사하게, 오일계 경구 용액은 활성 성분은 적합한 음이온성 표면활성제, 예를 들면, 나트륨 도쿠세이트, 산성화제 및 실질적으로 비-수성 담체(부형제)와 함께 용해시켜 제조할 수 있다. 산성화제는 소수성 제형속에서 가용성이며 화학식 I의 화합물에 대해 충분한 산성을 제공하여 이온화시키고 음이온성 표면활성제와 착물을 형성하는 어떠한 생혼화성 물질일 수 있다. 비-수성 담체는 생혼화성이고 액체속에 존재하거나 제형속에서 액화될 어떠한 물질일 수 있다.
담체는 일반적으로 소수성이며 일반적으로 유기, 예를 들면, 야채, 동물, 광물 또는 합성 기원 또는 유도체화된 오일 또는 지방이다. 필수적이지는 않지만, 바람직하게는, 담체는 "지방성" 화합물, 예를 들면, 지방산, 알콜, 에스테르 등으로 표기되는 유형의 하나 이상의 화학 잔기, 즉, 탄화수소 쇄, 에스테르 결합 또는 둘다를 포함한다. 당해 문맥에서 "지방" 산은 30개 이상의 탄소 원자를 함유하는 직쇄- 또는 측쇄 유기 산을 통한 아세트산, 프로피온산 및 부티르산을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 수중에서 비혼화성이고/이거나 지방 용매로서 일반적으로 공지된 물질속에서 가용성이다. 담체는 "지방성" 화합물 또는 화합물들과 하이드록시 화합물, 예를 들면, 1가, 2가, 3가 또는 기타 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 프로판디올, 라우릴 알콜, 폴리에틸렌 또는 -프로필렌 글리콜 등의 반응 생성물에 상응할 수 있다. 이들 화합물은 지용성 비타민, 예를 들면, 토코페롤 및 이의 에스테르, 예를 들면, 때때로 토코페롤을 안정화시키기 위해 제조된 아세테이트를 포함한다. 때때로, 경제적인 이유로 인하여, 담체는 바람직하게는 참깨 오일, 대두 오일, 땅콩 오일, 팜 오일 또는 개질되지 않은 지방과 같은 천연의 개질되지 않은 야채 오일을 포함할 수 있다. 달리는, 야채 오일 또는 지방은 본 발명과 혼화성인 기타 화학적 수단 또는 수소첨가반응에 의해 개질시킬 수 있다. 합성 수단에 의해 제조된 소수성 물질의 적절한 사용이 또한 고려된다.
수성/유기 경구 용액을 사용함에 따라, 생체내, 예를 들면, 위액 또는 장액을 사용한 제형의 희석시 화학식 I의 화합물의 침전을 감소시키기 위하여 보다 높은 수용성이 요구되는 경우, 추가량의 음이온성 표면활성제 및/또는 비-이온성 표면활성제를 가할 수 있다. 소수성 용액중 추가의 음이온성 표면활성제 및/또는 비-이온성 표면활성제는 실질적으로 비-수성 담체중에서 가용성이 충분한 모든 생혼화성 표면활성제일 수 있다. 음이온성 및/또는 비-이온성 표면활성제가 수성 매질속에서 미셀을 통해 화학식 I의 화합물을 가용화시키기 위해 존재하는 경우, 이들은 또한 수성 매질, 예를 들면, 도쿠세이트 및 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체(크레모포어) 각각 속에서 가용성 또는 분산성이 충분하여야 한다.
화학식 I의 화합물의 고체 경구 제형을 적합한 생혼화성 음이온성 표면활성제 및 부형제를 사용하여 제조함으로써, 위액 또는 장액을 사용한 생체내 희석시, 화학식 I의 화합물 및 음이온성 표면활성제, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 이온 쌍을 형성하기에 충분한 나트륨 도쿠세이트, 즉, 몰:몰 기준으로 화학식 I의 화합물의 1 내지 20배 농도의 나트륨 도쿠세이트, 추가의 나트륨 도쿠세이트 또는 비-이온성 표면활성제, 즉, 화학식 I의 화합물:음이온성 표면활성제 이온쌍을 가용화시키기 위한 폴록사머 188, 요구되는 산성화제, 및 고체 용량 형, 즉, 정제, 경질 또는 연질 충전된 캅셀제를 가공하고 제형화하는데 요구되는 특정 충전제, 분산제, 풍미제 등 간에 이온 쌍이 형성될 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 정맥내 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사와 같은 비경구 경로에 의해 유사한 양으로 투여될 수 있다. 즉, 정맥내 주사용 수성/유기 용액을 제조하기 위하여, 보조 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, pH 조절에 적합한 제제, 예를 들면, 염산 또는 시트르산 및 적합한 생혼화성 음이온성 표면활성제, 예를 들면, 인지질을 사용하는 것이 가능하다. 즉, 혈류속에 희석되는 동안 또는 주입용 비히클과 배합하는 경우에 발생할 수 있는, 희석시 침전을 감소시키기 위하여 보다 우수한 수용성이 요구되는 경우, 추가량의 음이온성 표면활성제를 가하고/가하거나 트윈 80(폴리소르베이트 80)과 같은 비-이온성 표면활성제를 가할 수 있다. 근육내 주사에 바람직할 수 있는 오일성의 주사가능한 용액은, 활성 성분을 적합한 음이온성 표면활성제, 산성화제 및 소수성 또는 비-수성 담체로 가용화시켜 유사하게 제조할 수 있다. 산성화제는 소수성 제형속에서 가용성이고 화학식 I의 화합물에 충분한 산도를 제공하여 이온화시키고 음이온성 표면활성제와의 착물을 형성시키는 생혼화성 물질일 수 있다.
본 발명의 다른 적용은 상기 나열한 약제학적 조성물을 첨가하기 전 화학식 I의 화합물 : 음이온성 표면활성제 이온 쌍의 제형이다. 당해 경우에, 최종 약제학적 조성물에 산성화제 또는 제제를 첨가하는 것은 요구되지 않을 수 있다. 화학식 I의 화합물 : 음이온성 표면활성제 착물을 수득하기 위한 과정은 실시예 1에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 음이온성 표면활성제를 사용하기 않고 산성화된 보조 용매를 사용함으로써 화학식 I의 화합물을 가용화시킴을 포함한다. 당해 결과는, 하전되지 않거나 중성인 활성 화합물이 이온화된 화합물보다 더욱 소수성이라는 사실로 인하여 예측할 수 없는 것이며, 따라서, 보조용매의 퍼센트가 증가함에 따라 가용성이 더욱 높아져야하는 것으로 예측된다. 그러나, 프로필렌 글리콜중 중성 화합물의 가용성은 약 0.03mg/mL(표 1 참조)인 반면, 용액을 산성화시켜 이온화된 활성 화합물의 농도를 증가시키는 경우, 농도는 9mg/mL이상 증가한다(표 2 참조).
화학식 I의 화합물의 농도에 있어서 용액 소수성의 효과
용액중 프로필렌 글리콜 퍼센트/희석 인자(DF)b 대두 오일
스톡 용액a 86% PG/(스톡) 43% PG/DF2 17% PG/DF4 8.6% PG/DF10 추출된 Amt.c
1. 산성화된 프로필렌 글리콜 화학식 I의 화합물 9.8mg/mL 화학식 I의 화합물 4.6mg/mL 화학식 I의 화합물 1.9mg/mL 화학식 I의 화합물 0.97mg/mL 화학식 I의 화합물 0.006mg/mL
2. 산성화된 프로필렌 글리콜 + 트윈 80 8.7 mg/mL 4.0 mg/mL 1.8 mg/mL 0.78 mg/mL 0.007 mg/mL
3. 산성화된 프로필렌 글리콜 + 도쿠세이트 나트륨 9.2 mg/mL 0.14mg/mL 0.037mg/mL 0.011 mg/mL 0.28 mg/mL
a스톡 용액: 1) 프로필렌 글리콜(86%v/v) + 시트르산/HCl pH 3.4까지, 2) 스톡 용액 1 + 36mg/mL 트윈 80, 3) 스톡 용액 1 + 61mg/mL 도쿠세이트 나트륨
b가용성은 원래의 스톡 용액 및 탈이온수를 사용한 일련의 2, 4 및 10x 희석액속에서 측정하였다(희석시 모든 샘플 및 검정을 위해 샘플링한 상층액에 잔존하는 침전물)
c스톡 용액 1, 2 및 3으로부터 추출에 이은 대두 오일속에서 발견된 화학식 I의 화합물의 가용성 농도. 과량의 화학식 I의 화합물을 추출전에 스톡 용액에 가하였다.
당해 현상은 소수성 결합 및 수소 결합을 통한 활성 화합물의 자가-연합(이에 의해 자가-연합된 착물중 하나 이상의 분자는 하나 이상의 양성 전하를 수반한다)과 일치한다.
화학식 I의 화합물의 가용성에 있어서의 용액 소수성의 효과를 측정하기 위하여, 원래의 스톡 용액 1, 2 및 3(표 2 참조)을 탈이온수로 희석시켜 더욱 친수성이 되도록 하였다. 당해 방법으로, 프로필렌 글리콜의 농도는 86%의 초기 농도로부터 8.6%의 최종 농도로 10배 감소하였다. 다른 한편, 시트레이트 완충액의 존재로 인하여, pH는 희석에 의해 크게 영향받지 않는다. 유사하게, 화학식 I의 화합물의 가용성은, 당해 표면활성제가 이의 임계 미셀 농도(CMC)를 초과하는 수준에서 여전히 존재할 것이므로 나트륨 도쿠세이트의 2 내지 10x 희석에 영향받지 않을 수 있다. 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 가용성은, 각각의 스톡 용액이 희석됨에 따라 감소한다. 그러나, 스톡 용액 #3의 희석으로 관측된 가용성에 있어서의 감소는 스톡 용액 #1 및 #2를 사용하여 관측된 것보다 현저히 높으며 이는, 활성 화합물 및 도쿠세이트간의 이온 쌍이 자가-연합된 화학식 I의 화합물의 착물보다 더욱 소수성임을 나타낸다.
또한, 대두 오일을 사용하여 가용성에 있어서 소수성 매질의 효과를 측정하였다(대두 오일은 프로필렌 글리콜보다 더욱 현저히 소수성이고 물과 비-혼화성이다). 당해 가용성 측정을 위해 활성 화합물을 우선 과량의 스톡 용액 1 내지 3에 가한 후, 각각의 용액을 대두 오일로 추출하였다. 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 도쿠세이트를 함유하는 용액만이 활성 화합물을 대두 오일내로 현저히 추출하였다. 당해 결과는 상기 기술된 가용성과 일치하는데, 즉, 화학식 I의 화합물 : 도쿠세이트 착물은 자가 연합된 쌍으로서 활성 분자 또는 활성 분자 단독보다 더욱 소수성이므로, 더욱 큰 정도로 소수성 매질내로 추출될 수 있다(화학식 I의 화합물 : 도쿠세이트 착물은 활성 분자와는 반대로, 스톡 용액 3으로부터 추출된 것으로 추측된다).
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물에 대한 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 액체 담체와 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가물을 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 사용 직전에 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여된다. 바람직하게, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들면, 요구되는 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분된다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량을 분리하여 경우에 따라 하루동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 기타 활성 화합물은 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112006042259002-PCT00021
상기식에서,
R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6 사이클로알케닐이고;
X는 C2-C6 알킬렌 또는 -C(O)CH2-이며;
Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, 또는
Figure 112006042259002-PCT00022
이고;
Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
Figure 112006042259002-PCT00023
-, 페닐-CH(OH)-, 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; 또는 Q가
Figure 112006042259002-PCT00024
인 경우 Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; 또는
Z 및 Y는 함께
Figure 112006042259002-PCT00025
이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, 및 C1-C6 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 2 또는 3이고;
Q는
Figure 112006042259002-PCT00026
이며;
R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이거나, 동일한 탄소상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시,
Figure 112006042259002-PCT00027
이거나; 또는 인접한 R5 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께는 환을 형성하며;
R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸, 또는
Figure 112006042259002-PCT00028
이고;
R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬이며;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고, 여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이며 A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹이고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R13은 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이다.
본 발명에 제형에는 많은 잇점이 존재한다. 이러한 잇점은 비-수용성을 필요로하는 전달 시스템의 제형, 예를 들면, 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민에 대해 효과적으로 이용될 수 있는 유액, 액체 또는 보조용매계 제형을 포함한다. 또한, 수용액 및 비-수용액 제형 둘다에 대한 가용성 및 용해 프로파일을 변경시켜 생이용성을 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 제형은 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민 및 비-수용성 프로파일을 포함하도록 의도될 수 있는 기타 활성 화합물의 염 선택에 영향을 줄 수 있다. 또한, 표면활성제 또는 기타 활성 화합물과 같은 추가의 이온성 화합물을 7-[2-[4-[4-(메톡시에톡시)페닐]1-피페라지닐]에틸]-2-(2-푸라닐)-7H-피라졸로[4,3-e]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민과 유사하게 착화시켜 제형의 가용성/용해/흡수를 개선시킬 수 있다. 최종적으로, 본 발명의 제형은 경구 투여용 비-수용액 또는 수용액으로서, 또는 정맥내 또는 근육내 주사 등에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게는, 당해 기술이 수용성이 불량하고 중성 pH에서 충분한 양성 전하를 갖는 약제학적으로 활성인 화합물을 전달하는 기타 형태에 적용할 수 있다는 사실이 익숙할 것이다. 예를 들어, 화합물은 pH 7에서 음성적으로 하전된 도쿠세이트 나트륨과 유사한 음이온성 표면활성제와 같은 다른 성분과 함께 사용되는 경우 맛을 차폐시킬 수 있다. 맛은 차폐시키는 것은 한편 존재할 수 있는 바람직하지 않은 맛의 인지된 감소로서 이해된다. 대부분의 경우에, 구강은 pH가 약 7인 중성 환경이다. 구강내에서 가용성인 양성적으로 하전된 약물의 불쾌한 맛은, 이를 음성적으로 하전된 성분과 이온 쌍화시켜 불용성 침전물을 형성시키는 수단에 의해 차폐시킬 수 있다. 이는 약제학적으로 활성인 성분, 즉, 약물 또는 의약의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐시킬 수 있다. 경구적으로 섭취하는 경우, 약제학적으로 활성인 화합물은 위내 산성 pH 환경속에서 즉시 용해된다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예로 추가로 나열할 것이다.
실시예 1
본 발명의 제형의 비-수성 양태를 다음 과정에 설정된 바와 같이 제조하였다. 제 1 용액은, 상기 화학식 I의 화합물 100mg을 500mL의 0.01N HCl에 가하여 제조하였다. 다음, 제 2 용액은, 20g의 나트륨 도쿠세이트를 500mL의 0.01N HCl에 가하여 제조하였다. 이들 2개 용액을 혼합하고 화학식 I의 화합물과 도쿠세이트 나트륨의 착물을 용액으로부터 침전시켰다. 이후에, 침전물은 혼합물을 원심분리시키고, 상층액을 따라버린 후 잔류 착물을 건조시켜 제조하였다.
이후에 건조된 잔사를 소량의 프로필렌 글리콜에 용해하며 당해 용액중 화학식 I의 화합물의 농도는 2.5mg/mL로 측정되었다. 상기 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 가용성은 프로필렌 글리콜속에 SCH 단독의 가용성보다 80배 이상 더욱 높다.
이온 쌍화 화합물(ion paring compound)의 존재 또는 부재하에서 산성화된 매질을 통해 화학식 I의 화합물을 가용화시키는 능력은 제형 요구조건에 맞추어 더욱 큰 유연성을 제공하는데, 예를 들어, 매우 소수성인 매질의 경우, 이온 쌍 부형제의 사용은 화학식 I의 화합물의 보다 큰 가용성을 초래하는 반면, 이온 쌍 시약이 특정 적용에 대해 허용되지 않는 경우, 현저한 용해도가 산성화된 보조용매만을 사용하는 경우에도 여전히 달성될 수 있다.
비-이온성 표면활성제인 트윈 80을 함유하는 용액 2를 사용하여 달성된 용해도는 용액 1로 달성된 것과 유사하였다. 이는 또한, 도쿠세이트와 같은 음이온성 표면활성제를 사용하여 관측된 가용성 효과가 이온성 또는 비-이온성 표면활성제에 의해 관측된 것으로서 대표적인 표면활성제 가용성 효과보다는 오히려 이온 쌍화에 기인함을 나타낸다.
산성화된 보조-용매 용액에서 증가된 가용성은 pH에 의존한다. pH가 감소함에 따라 활성 화합물은 더욱 이온화될 것이므로 더욱 많은 분자들, 및 분자상의 더욱 많은 부위는 양성으로 하전되어 자가-연합 및/또는 이온 쌍화에 유용할 것이다. 따라서, 비-수용액중 최대 가용성은 보다 낮은 pH 값에서 달성될 것이다.
또한, 산성화된 프로필렌 글리콜 및 도쿠세이트를 함유하는 용액에 직접적인 첨가는 프로필렌 글리콜중 활성 화합물의 용해도보다 300배 이상 큰 농도로 활성 화합물을 함유하는 용액을 생성시켰다. 유사하게, 도쿠세이트의 부재하에 산성화된 프로필렌 글리콜중 활성 화합물의 최대 농도는 프로필렌 글리콜중 활성 화합물의 가용성 보다 300배 더 컸다.
본 발명의 많은 변형 및 변화는 이의 취지 및 영역에 벗어남이 없이 이루어질 수 있으며, 이는 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 본원에 기술된 특정 양태는 단지 실시예에 의해서만 제공되며, 본 발명은 첨부된 청구의 범위가 부여하는 동일한 영역의 완전한 범위와 함께 당해 청구의 범위 측면으로만 한정되어야 한다.

Claims (20)

  1. a) 하기 화학식 I의 화합물;
    b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 액체 담체는 수성 담체와 혼화성이다); 및
    c) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006042259002-PCT00029
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 이온 쌍을 형성하는, 하나 이상의 음이온성 표면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 음이온성 표면활성제가 화학식 I의 화합물의 임계 미셀 농도(critical micelle concentration)를 획득하기에 충분한 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 비이온성 표면활성제가 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 글리콜 또는 글리세릴 에스테르, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 및 포화되거나 불포화된 C10 내지 C20 산의 폴리비닐알콜 또는 소르비탄 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 화학식 I의 화합물의 임계 미셀 농도를 획득하기에 충분한 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 수성 액체를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 0.5mg 내지 약 100mg의 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 25mg 내지 약 50mg의 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  10. a) 하기 화학식 I의 화합물;
    b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 액체 담체는 수성 담체와 비혼화성이다);
    c) 하나 이상의 음이온성 표면활성제; 및
    d) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006042259002-PCT00030
  11. 제10항에 있어서, 수성 담체 또는, 수 담체(water carrier)와 혼화성인 비-수성 담체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  12. a) 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
    b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 당해 액체 담체는 수성 담체와 혼화성이다); 및
    c) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물:
    화학식 II
    Figure 112006042259002-PCT00031
    상기식에서,
    R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6 사이클로알케닐이고;
    X는 C2-C6 알킬렌 또는 -C(O)CH2-이며;
    Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, 또는
    Figure 112006042259002-PCT00032
    이고;
    Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
    Figure 112006042259002-PCT00033
    , 페닐-CH(OH)-, 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; 또는 Q가
    Figure 112006042259002-PCT00034
    인 경우 Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; 또는
    Z 및 Y는 함께
    Figure 112006042259002-PCT00035
    이며;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, 및 C1-C6 알킬설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    m 및 n은 독립적으로 2 내지 3이고;
    Q는
    Figure 112006042259002-PCT00036
    이며;
    R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6) 사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕시, -SO2NH2, 페녹시,
    Figure 112006042259002-PCT00037
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는 인접한 R5 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸, 또는
    Figure 112006042259002-PCT00038
    이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬이며;
    R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고, 여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이며 A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이 고, 이들이 부착된 질소와 함께는 환을 형성하며;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹이고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;
    R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R13은 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 이온 쌍을 형성하는, 하나 이상의 음이온성 표면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 음이온성 표면활성제가 화학식 II의 화합물의 임계 미셀 농도를 획득하기에 충분한 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 비-이온성 표면활성제가 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 글리콜 또는 글리세릴 에스테르, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 포화되거나 불포화된 C8 내지 C20 산의 폴리옥시에틸렌 에테르, 포화되거나 불포화된 C10 내지 C20 산의 폴리비닐알콜 또는 소르비탄 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 비-이온성 표면활성제가 화학식 I의 화합물의 임계 미셀 농도를 획득하기에 충분한 양으로 존재하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 수성 액체를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
  19. a) 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
    b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-수성 액체 담체(여기서, 당해 액체 담체는 수성 담체와 비혼화성이다);
    c) 하나 이상의 음이온성 표면활성제; 및
    d) 하나 이상의 산성화제를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물:
    화학식 II
    Figure 112006042259002-PCT00039
    상기식에서,
    R은 R1-푸라닐, R1-티에닐, R1-피리딜, R1-피리딜 N-옥사이드, R1-옥사졸릴, R10-페닐, R1-피롤릴 또는 C4-C6 사이클로알케닐이고;
    X는 C2-C6 알킬렌 또는 -C(O)CH2-이며;
    Y는 -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, 또는
    Figure 112006042259002-PCT00040
    이고;
    Z는 R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, R5-헤테로아릴, 디페닐메틸, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,
    Figure 112006042259002-PCT00041
    , 페닐-CH(OH)-, 또는 페닐-C(=NOR2)-이거나; 또는 Q가
    Figure 112006042259002-PCT00042
    인 경우 Z는 또한 페닐아미노 또는 피리딜아미노이거나; 또는
    Z 및 Y는 함께
    Figure 112006042259002-PCT00043
    이며;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, 할로겐, -NO2, -NR12R13, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, 및 C1-C6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R2 및 R3은 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    m 및 n은 독립적으로 2 내지 3이고;
    Q는
    Figure 112006042259002-PCT00044
    이며;
    R4는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이거나, 또는 동일한 탄소상의 2개의 R4 치환체는 =O를 형성할 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3, 아세틸, -NO2, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)-알콕시)(C1-C6)알콕시, (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알콕시-(C1-C6)-알콕시, 카복시(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알콕시, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시, 모르폴리닐, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO-(C1-C6)알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐옥시(C1-C6)-알콕 시, -SO2NH2, 페녹시,
    Figure 112006042259002-PCT00045
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는 인접한 R5 치환체는 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -O-CF2CF2-O-이고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R6은 (C1-C6)알킬, R5-페닐, R5-페닐(C1-C6)알킬, 티에닐, 피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)알킬-OC(O)-NH-(C1-C6)알킬-, 디-((C1-C6)알킬)아미노메틸, 또는
    Figure 112006042259002-PCT00046
    이고;
    R7은 (C1-C6)알킬, R5-페닐 또는 R5-페닐(C1-C6)알킬이며;
    R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)p-A-(CH2)q이고, 여기서, p 및 q는 독립적으로 2 또는 3이며 A는 결합, -CH2-, -S- 또는 -O-이고, 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 할로겐, -CF3 및 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹이고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -CN, -NH2, C1-C6알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, -CF3, -OCF3 및 -S(O)0-2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되 1 내지 5개의 치환체이며;
    R11은 H, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 디-((C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬 또는 피페리디노(C1-C6)알킬이고;
    R12는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R13은 (C1-C6)알킬-C(O)- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이다.
  20. 제19항에 있어서, 수성 담체 또는 수 담체와 혼화성인 비-수성 담체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
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