KR20180100596A - 사이클로스포린 a 국소성 조성물 - Google Patents

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KR20180100596A
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헤샴 에이치.에이. 살만
카타란 아이린 에스파르자
로보 벤자민 산토스
누리아 루크
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스페리움 바이오메드 에스.엘.
바이오나노플러스, 에스.엘.
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Abstract

본 발명은 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반(half) (C1-C4) 알킬 에스테르를 포함하는 사이클로스포린 A의 국소성 약제 마이크로 에멀젼에 관한것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물의 제조방법 및 여러질병, 특히 건선 및 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

사이클로스포린 A 국소성 조성물
본 발명은 국소 적용을 위한 사이클로스포린 A의 약제 조성물, 상기 조성물의 제조방법 및 의약, 특히 건선 또는 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
사이클로스포린 A는 신규 항진균제를 찾는 과정에서 1972년에 발견되었다. 그것은 11개의 아미노산으로 이루어진 사이클릭 폴리펩타이드이고, 곰팡이 종 Beauveria nivea에 의해 대사산물로 생산된다. 비록 사이클로스포린 A는 초기에 좁은 항진균 효능 스펙트럼만 가진 것으로 나타났으나, 이후 1976년에 강력한 면역억제 약물로 밝혀졌다.
사이클로스포린 A는 T 세포에 선택적으로 작용하는 것으로 밝혀진 최초의 면역억제 약물이었다. 헬퍼 T 세포가 주된 표적이지만, T 억제 세포 또한 영향을 받을 수 있다. 사이클로스포린 A는 세포 내 이뮤노필린(immunophilin)인 사이클로필린(cyclophilin)과 복합체를 형성하고, 칼슘/칼모둘린-의존성 세린-트레오닌 포스 파타아제인 칼시뉴린 포스파타아제의 활성을 억제한다. 그 결과, 칼시뉴린 포스파타아제는 전사인자인 활성화 T 세포의 핵 인자(NFAT)를 인산화시킬 수 없다. NFAT는 T-세포 경로, 인터페론-감마 및 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)의 완전한 활성화에 필요한 사이토카인인 인터루킨-2(IL-2)를 코딩하는 유전자의 전사를 위해 핵으로 이동하기 전에 인산화를 필요로한다. 사이클로스포린 A는 표피 및 진피의 림프구 및 대식세포를 고갈시키고, T 세포, 자연살해 세포 및 항원-제시 세포의 활성화를 억제한다. 사이클로스포린 A는 또한 각질형성세포(keratinocyte)의 과다증식을 억제하고, 비만세포(mast cell)에서 히스타민의 방출을 억제하며, 피부 모세혈관 내피세포에서 세포 접착 분자의 발현을 감소시킨다[Amor et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2010, 63, 925-946].
1978년에 사이클로스포린 A는 부적절한 사체 신장을 받은 신장이식 환자에서 성공적으로 거부반응을 예방하는 것으로 나타났다. 1979년에 사이클로스포린 A가 건선을 개선한다는 것이 관찰되었다. 사실, 사이클로스포린 A는 이 질병의 치료를 위해 1997년 FDA의 승인을 받았다. 보다 최근의 보고에 의하면, 사이클로스포린 A는 다양한 피부병 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이와 관련하여, Amor et al. [J. Am. Acad. Dermatol., 2010, 63, 925-946]은 사이클로스포린 A가 아토피성 피부염, 괴저화농피부증(pyoderma gangrenosum), 난치성 만성 특발성 두드러기(refractory chronic idiopathic urticaria), 발한이상습진(dyshidrotic eczema), 베체트병(Behcet disease), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 피부근염(dermatomyositis), 보통 천포창(pemphigus vulgaris), 후천성 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa acquisita), 광피부증(photodermatoses)(예: 만성 광선 피부염(chronic actinic dermatitis), 다형성 빛 발진(polymorphic light eruption) 및 태양 두드러기(solar urticaria)), 편평 태선(lichen planus), 결절성 양진(prurigo nodularis), 원형탈모증(alopecia areata), 양성 가족성 천포창(benign familiar pemphigus),호산구증가 농포모낭염(eosinophilic pustular folliculitis), 화농땀샘염(hidradenitis suppurativa), 피부경화증(scleroderma)을 성공적으로 치료했다는 것을 공개했다. 사이클로스포린 A는 또한 수의 피부과학에서 사용되었다; 특히, 고양이 및 개에서 아토피성 피부염, 피지샘염(sebaceous adenitis), 낙엽상 및 홍반성 천포창(pemphigus foliaceus and erythematosus), 소수포성 피부홍반루푸스(vesicular cutaneous lupus erythematosus), 피부 반응성 조직구증(cutaneous reactive histiocytosis)의 치료에 유용할 것으로 보고된 바 있다[Kovalik et al., The Veterinary Journal, 2012, 193, 317-325]. 수의학에서의 사이클로스포린 A의 추가 피부과적 징후가 Palmeiro에 의해 보고되었다[Vet. Clin. Small Anim., 2013, 43, 154-171]. 즉, 고양이 및 개에서의 알러지성 피부염, 호산구성 육아종 복합증(eosinophilic granuloma complex), 아토피성 피부염, 치루(perianal fistulas), 피지샘염(sebaceous adenitis), 낙엽상 및 홍반성 천포창(pemphigus foliaceus and erythematosus), 유년기 연조직염(juvenile cellulitis), 소수포성 피부홍반루푸스(vesicular cutaneous lupus erythematosus), 다형 홍반(erythema multiforme), 원판상 홍반루푸스(discoid lupus erythematosus), 무균 결절성 지방층염(sterile nodular panniculitis), 중족 누공(metatarsal fistulae), 육아종성 모낭염 및 종기증(granulomatous folliculitis and furunculosis), 비강 동맥염(nasal arteritis), 코 인중의 궤양성 피부병증(ulcerative dermatosis of nasal philtrum), 안면 피부염(facial dermatitis), 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군(sterile granuloma or pyogranuloma syndrome), 비구부 모낭염(mular folliculitis), 원형탈모증(alopecia areata), 가성원형탈모증(pseudopelade), 피부 반응성 조직구증(cutaneous reactive histiocytosis), 고양이 형질세포 족피부염(feline plasma cell pododermatitis), 혈관염(vasculitis), 허혈성 피부병(ischemic dermatopathy). 사이클로스포린 A는 또한 그것의 면역 억제제 활성, 특히 백반증 환자의 환부의 재색소침착에 유망한 결과를 보이는 약물의 일종인 칼시뉴린(calcineurin) 억제제로서의 활성으로 인해 백반증(vitiligo)의 치료를 위해 사용될 수 있다[Caridi et al., Topical Calcineurin Inhibitors in the Treatment of Vitiligo in Bitiligo- Management and Therapy, Dr.Kelly KyunHwa Park Ed., 2001].
사이클로스포린 A는 물에 대한 용해성이 매우 낮고, 결과적으로 Sandimmune® 및 Neoral® (Novartis Pharmaceuticals)과 같은 서스펜션 및 에멀젼 형태가 경구 투여용 및 주사제용으로 개발되었다. 그러나, 경구 및 정맥 내 투여와 같은 전신요법은 심각한 부작용을 유발하는 단점이 있다.
따라서, 사이클로스포린 A의 국소투여에 적합한, 특히 피부로의 부위 특이적 전달을 허용하는 국소적 사이클로스포린 A 제제를 갖는 것이 바람직하다. 이 약물의 국소전달을 위한 핵심 난제는 물에 대한 용해도가 낮고, 분자량이 크며, 피부투과가 제한적이라는 것이다.
사이클로스포린 A, 글리세린, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 카보머 공중합체 A 및 물을 포함하는 안과용 에멀젼이 개시되어 있고[[US 8,642,556 B2; US 8,629,111 B2; US 8,618,064 B2; US 8,633,162 B2; US 8,648,048 B2; 및 US 8,685,930 B2], 그 중 하나는 상표 Restasis®로 시판되고있다. 그러나, 이들 에멀젼 중의 사이클로스포린 A의 농도는 0.1 중량 % 이하이다.
0.1 내지 10 중량 %의 고농도의 사이클로스포린 A를 포함하는 국소 조성물은 폴리카복실산의 폴리알킬에스테르, 예컨대 아디프산(adipic acid), 피멜산(pimelic acid), 아제릴산(azelaic acid), 세바신산(sebacic acid) 및 프탈산디알킬에스테르(phthalic dialkyl esters)를 사용하여 제제화될 수 있다(US 5,891,846). 그러나 이러한 제형을 제조하려면 복잡한 장비 및/또는 공정을 사용해야 한다.
따라서, 사이클로스포린 A를 포함하는 추가의 국소 조성물, 특히 사이클로스포린 A의 피부 구획으로의 국소 전달을 가능하게 하고, 고농도의 사이클로스포린 A를 포함할 수 있으며, 안정성이 높은 국소 조성물을 개발할 필요가 있다. 또한, 이들 조성물의 제조가 유독한 유기용매 또는 복잡한 기술의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM /MA) 공중합체의 반(half) C1-4-알킬에스테르, 중간사슬 트리글리세라이드, 휘발성 알코올, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 공중합체를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기용매, 및 HLB 값이 10 내지 18인 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함하는 마이크로에멀젼은 고농도의 사이클로스포린 A를 포함할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이들 마이크로에멀젼은 안정적이고 국소적 적용에 적합하다.
본 발명의 마이크로에멀젼은 종래기술의 다른 제형에 비해 개선된 약물 가용화, 피부 생체접착 특성, 물리적 및 화학적 안정성, 경피 흡수, 자발적 형성, 제조 및 스케일 업 용이성 및 분무에 적합한 제제의 제조를 위한 적합성과 같은 몇가지 장점을 갖는 것으로 입증되었다. 상기 마이크로에멀젼은 사이클로스포린 A의 다른 조성물과 관련된 결점의 전부 또는 일부, 예를 들어, 낮은 장기간 안정성, 낮은 캡슐화 효능, 낮은 약물 가용화, 낮은 경피흡수, 전신 흡수, 비용 및 독성 유기용매 또는 복잡한 기술의 사용을 요구하는 복잡한 생산공정을 해결할 수 있다.
본 발명의 예시들은 본 발명의 마이크로에멀젼이 가속 저장조건 하에서 물리적 안정성(특히, 마이크로에멀젼의 특성유지) 및 화학적 안정성(특히, 사이클로스포린 A의 분해를 피함)의 측면에서 높은 안정성을 가지고, 사이클로스포린 A의 피부 구획으로의 국소전달이 가능함을 보여준다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다:
(a) 마이크로에멀젼의 총 중량에 대하여 0.1 % w/w 내지 10 % w/w의 사이클로스포린 A,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반(half) C1-4-알킬에스테르,
(c) (2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해할 수 있는 비-휘발성 유기용매,
(d) 휘발성 알코올,
(e) (2-에톡시에톡시)에탄올,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물,
(h) 선택적으로 물, 및
(i) 선택적으로 트리아세틴.
제 2 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 제 1 양태에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼의 제조방법에 관한 것이다:
(i) 사이클로스포린 A 및 중간사슬 트리글리세라이드를 포함하는 균질 혼합물을 제조하는 단계,
(ii) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 -알킬 에스테르, 휘발성 알코올, 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매를 포함하는 균질 용액을 준비하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 용액을 교반하에 단계 (i)에서 수득된 혼합물에 첨가하는 단계,
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 혼합물에 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물, 및 선택적으로 트리아세틴을 첨가하고 균일한 용액이 수득될 때까지 교반하는 단계, 및
(v) 선택적으로 단계 (iv)에서 수득된 혼합물에 물을 첨가하고 균일용액이 수득될 때까지 교반하는 단계.
제 3 양태에서, 본 발명은 의약 특히 인간 또는 동물의 의약으로 사용하기 위한, 제 1 양태에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 양태에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증 (pyoderma gangrenosum), 난치성 만성 특발성 두드러기(refractory chronic idiopathic urticaria), 발한이상습진(dyshidrotic eczema), 베체트병(Behcet disease), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 피부근염(dermatomyositis), 보통 천포창(pemphigus vulgaris), 양성 가족성 천포창(benign familiar pemphigus), 낙엽상 및 홍반성 천포창(pemphigus foliaceus and erythematosus), 후천성 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa acquisita), 광피부증(photodermatoses), 편평 태선(lichen planus), 결절성 양진(prurigonodularis), 원형탈모증(alopecia areata), 호산구증가농포모낭염(eosinophilic pustular folliculitis), 육아종성 모낭염 및 종기증(granulomatous folliculitis and furunculosis), 비구부 모낭염(mular folliculitis), 화농땀샘염 (hidradenitis suppurativa), 피부경화증(scleroderma), 백반증(vitiligo), 호산구성 육아종 복합증(eosinophilic granuloma complex), 치루(perianal fistulas), 피지샘염(sebaceous adenitis), 유년기 연조직염(juvenile cellulitis), 소수포성 피부홍반루푸스(vesicular cutaneous lupus erythematosus), 다형 홍반(erythema multiforme), 원판상 홍반루푸스(discoid lupus erythematosus), 무균 결절성 지방층염(sterile nodular panniculitis), 중족 누공(metatarsal fistulae), 비강 동맥염(nasal arteritis), 코 인중의 궤양성 피부병증(ulcerative dermatosis of nasal philtrum), 안면 피부염(facial dermatitis), 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군(sterile granuloma or pyogranuloma syndrome), 가성원형탈모증(pseudopelade), 피부 반응성 조직구증(cutaneous reactive histiocytosis), 고양이 형질세포 족피부염(feline plasma cell pododermatitis), 혈관염(vasculitis) 및 허혈성 피부병(ischemic dermatopathy).
추가의 양태에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 양태에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼의 용도에 관한 것이다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 앓고 있는 대상의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 제 1 양태에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병.
약제 조성물
제 1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다:
(a) 마이크로에멀젼의 총 중량에 대하여 0.1 % w/w 내지 10 % w/w의 사이클로스포린 A,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반(half) C1-4-알킬에스테르,
(c) (2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해할 수 있는 비-휘발성 유기용매,
(d) 휘발성 알코올,
(e) (2-에톡시에톡시)에탄올,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물,
(h) 선택적으로 물, 및
(i) 선택적으로 트리아세틴.
마이크로에멀젼 중의 공중합체(성분 (b))의 존재는 마이크로에멀젼의 안정성을 증가시키고, 제품에 접착특성을 제공하며, 그 결과 피부에 대한 부착력을 향상시킨다.
본 발명의 조성물은 국소적 적용에 적합하다. "국소(topical)" 라는 용어는 제한없이 피부, 두피 및 손톱과 같은 신체의 외부에서의 적용 및 제한없이 볼(buccal), 비강 또는 직장 점막과 같은 점막에의 적용을 가리키기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약제 조성물" 및 "약제 마이크로에멀젼"은 상호교환 가능하며 등방성을 지칭하고, 일반적으로 구형의 액적으로 이루어진 물방울(즉, 분산상)로 이루어진 열역학적으로 안정한 투명 시스템, 이 분산상은 공중합체 및 1nm 내지 200nm, 바람직하게는 10nm 내지 100nm의 분산상의 평균직경으로 둘러싸여있다. 본 발명의 문맥에서, 거시적인 검사에 기초하여 투명한 외관(투명한 제형)을 갖는 제제만이 마이크로에멀젼 범위내에 있는 것으로 간주되었다.
본원에 사용된 용어 "약제(pharmaceutical)"는 마이크로에멀젼을 형성하는 구성요소의 동일성으로 인해, 본 발명의 마이크로에멀젼이 약리학적/독성학적 관점에서 환자(예를 들어, 포유류)에게, 물리적/화학적 관점에서 제조 제약 화학자에게 허용되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "평균직경(average diameter)"또는 "평균직경(mean diameter)"은 분산상을 형성하는 액적 집단의 평균 직경에 관한것이다. 이들 시스템의 평균크기는 마이크로에멀젼의 액적 크기를 측정하기 위한 적절한 방법으로 기술되고[Goddereris C. et al., International Journal of Pharmaceutics, 2006, 312, 187-195] 당업자에게 잘 알려진 동적 광산란(dynamic light scattering: DLS) 또는 광자 상관 스펙트로스코피(photon correlation spectroscopy: PCS))와 같은 표준과정에 의해 측정될 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 마이크로에멀젼에서 액적들의 평균직경은 1nm 내지 200nm이다.
본 발명의 마이크로에멀젼의 분산상은 사이클로스포린 A, 중간사슬 트리글리세라이드 및 선택적으로, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 HLB 값이 10 내지 18인 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매를 포함하고, 상기 분산상은 PVM/MA 공중합체로 둘러싸인다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 HLB 값이 10 내지 18인 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매, 성분 (c)는 분산상, 연속상 또는 양상 모두에 위치할 수 있다. 중합체는 마이크로에멀젼의 분산상과 연속상 사이의 계면에 위치한다. 본 발명의 마이크로에멀젼의 연속상은 나머지 성분을 포함한다. 본 발명의 문맥에서 용어 "w/w"는 달리 언급되지 않는 한, 마이크로에멀젼의 총 중량에 대한 각 성분의 중량에 관한 것이다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼중 성분 a)는 사이클로스포린 A이다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로스포린 A"는 (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-에틸-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,24-테트라이소부틸-3,21-디이소프로필-1,4,7,10,12,15,19,25,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자사이클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘, 또는 사이클로[[(E)-(2S,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노일]-L-2-아미노부티릴-N-메틸글라이실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴]의 화합물명을 가진 사이클릭 언데카펩타이드 화합물을 지칭하고, 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00001
사이클로스포린 A는 강력한 면역억제 활성을 갖는, 칼시뉴린 포스파타아제 억제제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 마이크로에멀젼의 총 중량에 대하여 0.1% w/w 내지 7% w/w의 사이클로스포린 A를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 마이크로에멀젼의 총 중량에 대하여 1% w/w 내지 7% w/w, 바람직하게는 1% w/w 내지 5% w/w, 더 바람직하게는 1.5% w/w 내지 7% w/w, 더욱 더 바람직하게는 1.5% w/w 내지 5% w/w, 더욱 더 바람직하게는 2% w/w 내지 5% w/w의 사이클로스포린 A를 포함한다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중 성분 b)는 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반(half) C1-4-알킬 에스테르(PVM/MA)이다.
본원에 사용된 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 1가 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이다.
"폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 알킬 에스테르" 또는 "PVM/MA 공중합체의 반 C1-4 알킬 에스테르" 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 수용액 중에서 염기에 의해 중화되었을 때 수-용해성인 수-불용성 공중합체를 지칭하며, 구조는 하기와 같고:
Figure pct00002
(이때, 상기 R은 C1-4 알킬이다), 즉, 2개의 카르복실기 중 하나만 에스테르화 된 PVM/MA 공중합체 에스테르이다. 이들 반 에스테르는 상이한 알킬사슬 길이를 갖는 PVM/MA의 반 에스테르 형태(예를들어, 상기 R이 에틸이면 모노에틸 에스테르; 상기 R이 부틸이면 모노부틸 에스테르; 및 상기 R이 이소프로필이면 이소프로필 에스테르)를 포함한다. 상기 공중합체는 International Specialty Products (ISP)의 상표 Gantrez® ES 225로 상업화되었고, Gantrez® ES225(모노에틸 에스테르), Gantrez® ES425 (모노부틸 에스테르) 및 Gantrez® ES335I (이소프로필 에스테르)를 포함하며, 알콜성 용액, 예를 들면 에탄올 용액[50%(w/v)]으로 공급된다.
특정 실시양태에서, PVM/MA 공중합체의 반 C1-4-알킬알킬 에스테르는 PVM/MA 공중합체의 에틸 에스테르, PVM/MA 공중합체의 이소프로필 에스테르 및 PVM/MA 공중합체의 n-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 PVM/MA 공중합체의 n-부틸 에스테르이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 PVM/MA 공중합체의 C1-4-알킬알킬 에스테르를 0.02 내지 5% w/w로, 바람직하게는 0.02 내지 2% w/w로, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.8% w/w로 포함한다.
본 발명의 약제 조성물에서, PVM/MA 공중합체의 반 C1-4-알킬알킬 에스테르는 휘발성 알코올, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매, 또는 하나 또는 수 개의 휘발성 알코올과 하나 또는 수 개의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매의 혼합물, 즉, 본 발명의 마이크로에멀젼의 성분 c) 및 d)에 용해된다.
본원에서 사용된 용어 "비-휘발성 유기용매"는 실온에서 쉽게 증발하지 않거나 매우 천천히 증발하는 유기액체, 즉 25℃에서의 증기압이 1kPa 미만이고, 표준 대기압(101.325 kPa)에서의 끓는점이 110℃보다 높은 유기액체를 지칭하되, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 포함하지 않는다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매는 용매 1mL 당 PVM/MA 공중합체의 반 C1-4-알킬알킬 에스테르 10 mg을 용해시킬 수 있다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 일부 계면활성제도 공중합체를 용해시킬 수 있지만, 본 발명의 조성물은 이들과 상이한 유기용매를 필요로한다. 따라서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 일부 계면활성제는 본 발명의 조성물에서 비-휘발성 유기용매의 범위 내로 고려되지 않으므로, 이 범주(성분 (c))로부터 명백하게 제외된다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 본 발명에서 사용될 수 있는 PVM/MA 공중합체의 반 C1-4-알킬알킬 에스테르를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기용매는 제한없이 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 바람직하게는, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매, 즉 성분 c)는 프로필렌 글리콜이다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매는 또한, 본원에서 정의된 1개 혹은 그 이상의 비-휘발성 유기용매의 혼합물, 예를 들어 본원에서 정의된 1, 2 또는 3개의 비-휘발성 유기용매의 혼합물, 바람직하게는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 단 하나의 비-휘발성 유기용매를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 (2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 공중합체를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기용매를 5% w/w 내지 15% w/w로, 바람직하게는 10% w/w 내지 15% w/w로 (특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않을때) 또는 대안적으로 5 % w/w 내지 10 % w/w로 (특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 보다 바람직하게는 12% w/w 내지 13% w/w로 (특히 마이크로에멀젼이 물을 함유하지 않을 때) 또는 대안적으로 5.0% w/w 내지 8.5% w/w로 (특히 마이크로에멀젼이 물을 함유하지 않을 때) 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매는 프로필렌 글리콜이다. "프로필렌 글리콜"이란 용어는 프로판-1,2-디올을 의미한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 5% w/w 내지 15% w/w의 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 10% w/w 내지 15% w/w의 프로필렌 글리콜(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않을 때) 또는 대안적으로 5% w/w 내지 10% w/w의 프로필렌 글리콜 (특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 더욱 바람직하게는 12% w/w 내지 13% w/w의 프로필렌 글리콜(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 5.0% w/w 내지 8.5% w/w의 프로필렌 글리콜(특히, 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)을 포함한다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중의 성분 d)는 휘발성 알코올이다.
본원에서 사용된 "휘발성 알코올"은 실온에서 쉽게 증발/증발하는 액체 알코올을 의미하며; 휘발성 알코올은 일반적으로 25 ℃에서 1kPa 이상의 증기압을 가지고, 끓는점이 110℃ 보다 낮다. 본 발명에서 유용한 휘발성 알코올은 휘발성 알코올 1mL 당 PVM/MA 공중합체의 반 C1-4-알킬알킬 에스테르 10 mg을 용해 시킬 수 있다. 용어 "알콜"은 지시된 수의 탄소원자, 전형적으로 1 내지 4개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 1가 탄화수소 사슬을 지칭하며, 상기 탄화수소 사슬은 OH기에 연결된다. 휘발성 알콜의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 등이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 0.05% w/w 내지 15% w/w의 휘발성 알코올, 바람직하게는 5% w/w 내지 15% w/w의 휘발성 알코올(특히 마이크로에멀젼이 물을 함유하지 않는경우) 또는 대안적으로 1% w/w 내지 10% w/w의 휘발성 알코올(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 보다 바람직하게는 1% w/w 내지 6% w/w의 휘발성 알코올(특히 마이크로에멀젼이 10% 이상의 물을 포함하는 경우) 또는 선택적으로 7% w/w 내지 10% w/w의 휘발성 알코올 (특히 마이크로에멀젼이 물을 함유하지 않는경우), 더욱 더 바람직하게는 2% w/w 내지 5.5% w/w의 휘발성 알코올(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 또는 대안적으로 9% w/w 내지 10% w/w의 휘발성 알코올(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우).
바람직한 실시양태에서, 휘발성 알코올은 에탄올이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 0.05 % w/w 내지 15 % w/w의 에탄올, 바람직하게는 5 % w/w 내지 15 % w/w의 에탄올(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 1 % w/w 내지 10 % w/w(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 더욱 바람직하게는 1 % w/w 내지 6 % w/w의 에탄올(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유하는 경우) 또는 대안적으로 7 % w/w 내지 10 % w/w의 에탄올(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우), 더욱 더 바람직하게는 2 % w/w 내지 5.5 % w/w의 에탄올(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때) 또는 대안적으로 9 % w/w 내지 10 % w/w의 에탄올(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우)을 포함한다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중의 성분 e)는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올이다.
2-(2-에톡시에톡시)에탄올은 트랜스큐톨(transcutol)이라는 이름으로 상품화되었다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 15 % w/w 내지 25 % w/w의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 바람직하게는 20 % w/w 내지 25 % w/w % 의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 보다 바람직하게는 20% w/w 내지 23% w/w의 2-(2-에톡시에톡시)에톡시에톡시)에탄올을 포함한다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중의 성분 f)는 중간사슬 트리글리세라이드이다.
본원에서 사용되는 용어 "중간사슬 트리글리세라이드" 또는 "MCT"는 글리세롤의 트리글리세라이드 트리에스테르 및 탄소수 6-12의 지방산을 지칭한다. 중간사슬 트리글리세라이드에서 발견된 지방산은 중간사슬 지방산이라고 불린다. 모든 트리글리세라이드(지방 및 오일)와 마찬가지로, 중간사슬 트리글리세라이드는 글리세롤 백본 및 3개의 지방산으로 구성된다. 중간사슬 트리글리세라이드의 경우, 글리세롤에 붙어있는 2 또는 3개의 지방산 사슬은 길이 측면에서 중간사슬이다. MCT의 세 지방산은 같거나 다를 수 있으며, 두 가지의 다른 지방산이 있는 것이 바람직하다. 중간 지방산의 예로는 카프로산 또는 헥산산 (C6:0), 카프릴산 또는 옥탄산 (C8:0), 카프르산 또는 데칸산 (C1O:O) 및 라우르산 또는 도데칸산 (C12:0)이다.
본 발명의 마이크로에멀젼 중의 MCT의 존재는 특히 이것이 제제의 안정성에 기여하기 때문에 유리하다. 실시예에 개시된대로, 다른오일(예: 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트 또는 트리올레인)을 특히 MCT가 없는 상태에서 사용하는 경우 물리적 안정성 및 화학적 안정성 측면에서 안정한 마이크로에멀젼을 얻을 수 없다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 2 % w/w 내지 30 % w/w의 MCT, 바람직하게는 10 % w/w 내지 30 % w/w의 MCT(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우), 또는 대안적으로 2 % w/w 내지 10 % w/w의 MCT (특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 보다 바람직하게는 15 % w/w 내지 25 % w/w의 MCT (특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 2 % w/w 내지 8 % w/w의 MCT (특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 더욱 바람직하게는 20 % w/w 내지 21 % w/w의 MCT (특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 4 % w/w 내지 5 % w/w의 MCT(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 중간사슬 트리글리세라이드는 카프릴/카프르산 트리글리세라이드이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 2 % w/w 내지 30 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드, 바람직하게는 10 % w/w 내지 30 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 택일적으로 2 % w/w 내지 10 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 더욱 바람직하게는 15 % w/w 내지 25 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우), 또는 대안적으로 2 % w/w 내지 8 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 더욱 더 바람직하게는 20 % w/w 내지 21 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 4 % w/w 내지 5 % w/w의 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)를 포함한다.
본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중의 성분 g)는 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물이다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면장력 또는 계면장력을 낮추는 화합물을 의미한다. 계면활성제는 세제, 습윤제, 유화제, 발포제 및 분산제로 작용할 수 있다.
용어 "HLB"는 친수성-친유성 균형을 의미하고, 계면활성제가 친수성 또는 친 유성인 정도의 척도이다. 계면활성제의 HLB 값은 문헌[Griffin, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1, 311-326; Raymond C Rowe, Poul, J. Sheskey, Marian E Quinn (Eds). Handbook of pharmaceutical excipients. Published by the Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association. Sixth edition, 2009]에 광범위하게 보고되어 있다.
본 발명의 마이크로에멀젼에 2종 이상의 계면활성제가 존재하는 경우, 상기 2종 이상의 비 이온성 계면활성제 혼합물의 총 HLBt 값은 2종 이상의 비 이온성 계면활성제의 HLB 값의 중량평균으로 계산된다(하기 수학식(1)).
[수학식 1]
HLB t =(∑W i· HLB i )/(∑W i )
이때, 상기 Wi 및 HLBi는 각각 i번째 비 이온성 계면활성제의 중량 및 HLB 값을 나타낸다.
본 발명에서 사용될 수 있는, HLB 값이 10 내지 18인 계면활성제는 특히 폴리소르베이트 및 폴록사머이다.
폴리소르베이트는 소르비탄과 라우린산, 팔미트산, 스테아르산 및 올레산과 같은 지방산의 에스테르를 지칭한다. 폴리소르베이트 부분 다음의 숫자는 분자의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 부분과 관련된 지방산의 유형과 관련이 있다. 모노라우레이트는 20으로, 모노팔미테이트는 40으로, 모노스테아레이트는 60으로, 모노올레에이트는 80으로 표시된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 HLB 값이 10 내지 18인 폴리소르베이트의 비제한적인 예는 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-21, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-65, 폴리소르베이트-80 및 폴리소르베이트-81 이다.
폴록사머는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 지칭한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 폴록사머의 비제한적 예는 폴록사머 184 및 폴록사머 185 이다. 특정 폴록사머 다음에는 숫자가 표시되고, 첫번째 두자리는 100을 곱하면 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부분의 근사 평균분자량에 해당하고, 세번째 자리는 10을 곱하면 폴리옥시에틸렌 부분의 중량 백분율에 해당한다.
계면활성제의 혼합물도 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 10 % w/w 내지 50 % w/w, 바람직하게는 10 % w/w 내지 30 % w/w(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 20 % w/w 내지 50 % w/w(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때),보다 바람직하게는 10 % w/w 내지 20 % w/w(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 35 % w/w 내지 45 % w/w(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 용어 "폴리소르 베이트 80"은 트윈(Tween) 80으로도 알려져 있으며, 식품 및 화장품에서 종종 사용되는 비이온성 계면활성제 및 유화제를 지칭한다. 합성 화합물은 폴리에톡실화된 소르비탄 및 올레산으로부터 유도된 점성의 수용성 황색 액체이다. 이의 완전한 화학명은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트 또는 (x)-소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)이다. 이것의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 10 % w/w 내지 50 % w/w의 폴리소르베이트 80, 바람직하게는 10 % w/w 내지 20 % w/w의 폴리소르베이트 80(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 20 % w/w 내지 30 % w/w의 폴리소르베이트 80(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 보다 바람직하게는 10 % w/w 내지 15 % w/w의 폴리소르베이트 80(특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우) 또는 대안적으로 22 % w/w 내지 30 % w/w의 폴리소르베이트 80(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때, 계면활성제는 폴리소르베이트 80과 폴리소르베이트 20의 혼합물이다.
트윈(Tween) 20으로도 알려져있는, 용어 "폴리소르베이트 20"은 식품 및 화장품에서 종종 사용되는 비이온성 계면활성제 및 유화제를 지칭한다. 합성 화합물은 폴리에톡실화된 소르비탄 및 라우르산으로부터 유도된 점성의 수용성 황색 액체이다. 이의 완전한 화학명은 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트이다. 이것의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00004
특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 20 % w/w 내지 30 % w/w의 폴리소르베이트 80 및 10 % w/w 내지 20 % w/w의 폴리소르베이트 20(특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때), 보다 바람직하게는 25 % w/w 내지 30 % w/w의 폴리소르베이트 80 및 10 % w/w 내지 15 %w/w의 폴리소르베이트 20 (특히 마이크로에멀젼이 10 % 이상의 물을 함유할 때)을 포함한다.
성분 h), 즉 물은 본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중에 선택적으로 존재한다.
한 실시양태에서, 물은 본 발명의 마이크로에멀젼에 존재한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 10 % w/w 이상의 물, 바람직하게는 15 % w/w 내지 25 % w/w의 물, 보다 바람직하게는 17 % w/w 내지 21 % w/w 물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 물을 포함하지 않는다.
본 발명의 마이크로에멀젼을 특성화할 때 용어 "물을 포함하지 않는 (water-free)"은 실질적으로 물이 없는 마이크로에멀젼을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 물을 포함하지 않는 마이크로에멀젼은 제제의 나머지 성분으로부터 오는 비유효량의 물을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 물을 포함하지 않는 마이크로에멀젼은 2 % w/w 이상의 물을 포함하지 않는다. 본 발명의 물을 포함하지 않는 마이크로에멀젼은 0 % w/w 내지 2 % w/w의 물을 포함할 수 있다. 특히, 물의 존재에 대해 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 발명의 마이크로에멀젼은 실질적으로 물을 포함하지 않는다. 즉, 2 % w/w 이상의 물을 포함하지 않는다. 본 발명의 물을 포함하지 않는 마이크로에멀젼은 특히 유리한 관능성 및 피부상에서의 신장성을 갖는다.
성분 i)는 본 발명의 약제 마이크로에멀젼 중에 선택적으로 존재하고, 트리아세틴이다.
본원에 사용된 용어 "트리아세틴"은 트리글리세라이드 1,2,3-트리아세톡시 프로판이고, 글리세린 트리아세테이트 또는 1,3-디아세틸옥시프로판-2-일-아세테이트로도 알려져 있으며 화학식은 다음과 같다:
Figure pct00005
한 실시양태에서, 트리아세틴은 본 발명의 마이크로에멀젼에 존재한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 10 % w/w 내지 20 % w/w의 트리아세틴 (특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우), 보다 바람직하게는 15 % w/w 내지 20 % w/w의 트리아세틴 (특히 마이크로에멀젼이 물을 포함하지 않는 경우)을 포함한다. 바람직하게는, 물은 트리아세틴을 포함하는 본 발명의 마이크로에멀젼에 존재하지 않는다. 바람직하게는, 트리아세틴은 물을 포함하는 본 발명의 마이크로에멀젼에 존재하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 0.05 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 30 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 % w/w 내지 50 % w/w,
(h) 선택적으로 물 15 % w/w 내지 25 % w/w, 및
(i) 선택적으로 트리아세틴 10 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다 .
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 0.05 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 30 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 % w/w 내지 50 % w/w, 및
(h) 물 15 % w/w 내지 25 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다 .
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 0.05 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 30 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 % w/w 내지 50 % w/w, 및
(i) 선택적으로 트리아세틴 10 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 10 % w/w 내지 30 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 % w/w 내지 20 % w/w, 및
(i) 트리아세틴 10 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 10 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 15 % w/w 내지 25 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 % w/w 내지 15 % w/w, 및
(i) 트리아세틴 15 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 1 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 에탄올 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 10 % w/w 내지 30 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 10 % w/w 내지 20 % w/w, 및
(i) 트리아세틴 10 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 1 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 10 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 에탄올 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 15 % w/w 내지 25 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 10 % w/w 내지 15 % w/w, 및
(i) 트리아세틴 15 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 7 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 0.1 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 12 % w/w 내지 13 % w/w,
(d) 에탄올 8 % w/w 내지 10 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 23 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 20 % w/w 내지 22 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 10 % w/w 내지 15 % w/w, 및
(i) 트리아세틴 15 % w/w 내지 20 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 5 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 1 % w/w 내지 10 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 10 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 30 % w/w 내지 50 % w/w, 및
(h) 물 15 % w/w 내지 25 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 5 % w/w,
(b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4-알킬 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 % w/w 내지 10 % w/w,
(d) 휘발성 알코올 1 % w/w 내지 6 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 8 % w/w,
(g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 35 % w/w 내지 45 % w/w, 및
(h) 물 17 % w/w 내지 21 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 5 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 5 % w/w 내지 15 % w/w,
(d) 에탄올 1 % w/w 내지 10 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 10 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 20 % w/w 내지 30 % w/w 및 폴리소르베이트 20 10 % w/w 내지 20 % w/w, 및
(h) 물 15 % w/w 내지 25 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 5 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 5 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 5 % w/w 내지 10 % w/w,
(d) 에탄올 1 % w/w 내지 10 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 25 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 2 % w/w 내지 8 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 20 % w/w 내지 30 % w/w 및 폴리소르베이트 20 10 % w/w 내지 20 % w/w, 및
(h) 물 15 % w/w 내지 25 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 하기 성분
(a) 사이클로스포린 A 1 % w/w 내지 5 % w/w,
(b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸 에스테르 0.02 % w/w 내지 2 % w/w,
(c) 프로필렌 글리콜 7.5 % w/w 내지 8.5 % w/w,
(d) 에탄올 1.5 % w/w 내지 6 % w/w,
(e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 % w/w 내지 23 % w/w,
(f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 4 % w/w 내지 5 % w/w,
(g) 폴리소르베이트 80 22 % w/w 내지 30 % w/w 및 폴리소르베이트 20 10 % w/w 내지 15 % w/w, 및
(h) 물 17 % w/w 내지 21 % w/w
을 포함하고, 여기서 w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량이다.
특정 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 본원에 기재된 실시양태와 관련하여 명시적으로 언급된 성분으로 이루어지며, 즉 명시적으로 언급된 성분 이외의 성분을 포함하지 않는다.
본 발명의 마이크로에멀젼은 보존제의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 추가 보존제를 함유하지 않는다. 본원에서 사용되는 "추가 보존제"는 미생물 성장 또는 바람직하지 않은 화학적 변화에 의한 분해를 방지하기 위해 약제에 첨가되는 물질로 이해된다. 추가 보존제에는 항균 첨가제 및 항산화제가 포함된다.
추가 보존제를 첨가할 필요는 없지만, 본 발명의 마이크로에멀젼은 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼에 사용될 수 있는 예시적인 보존제는 제한없이 포타슘 소베이트(potassium sorbate), 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 페녹시 에탄올(phenoxyethanol), 소르브산(sorbic acid), 티메로살(thimerosal), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 파라벤(parabens) 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 올레산을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 추가 보존제 및 올레산을 포함하지 않는다.
본 발명의 조성물은 안정하고, 폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르, 예컨대 아디프산, 피멜산, 아젤라인산, 세박산 및 프탈산 디알킬에스테르의 사용없이 사이클로스포린 A를 고농도로 제제화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르"는 US 5,891,846(이들의 정의와 관련하여 참고문헌으로 포함됨)에 개시된 폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르를 지칭하며, 통상의 온도에서 액체인 것이다. 총 탄소원자 수 10 내지 25의 에스테르가 바람직하고, 카르복실기가 지방족 또는 방향족 결합된 카르복실기를 갖는 지방족기, 방향족 지방족기 또는 방향족기일 수 있는, 2개 이상의 카르복실기를 갖는 폴리카르복실산 및 선형 또는 분지형 알코올을 갖는 에스테르가 바람직하다. 부분 에스테르 화합물도 사용될 수 있다. 이들 에스테르는 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 구체적 예시는 총 탄소수 12 내지 22의 아디프 디알킬 에스테르, 탄소수 13 내지 23의 피멜릭 디알킬 에스테르, 총 탄소수 14 내지 22의 세바식 디알킬 에스테르, 탄소수 14 내지 24의 프탈산 디알킬 에스테르(이들 알킬기는 직쇄 또는 분지될 수 있고, 디알킬의 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다)를 포함한다. 바람직하게는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 아젤레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트 및 디이소부틸 아디페이트이다.
따라서, 특정 실시양태에서 본 발명의 마이크로에멀젼은 폴리카르복실산의 폴리알킬 에스테르를 포함하지 않는다. 또 다른 특정 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 추가 보존제 및 폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르를 포함하지 않는다. 또 다른 특정 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 올레산 및 폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르를 포함하지 않는다. 추가의 특정 실시양태에서, 마이크로에멀젼은 올레산, 추가 보존제 및 폴리카르복실산의 폴리알킬에스테르를 포함하지 않는다.
본 발명의 조성물은 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 액체, 고체 또는 반고체일 수 있는 불활성 물질을 말하며, 조성물의 활성성분을위한 매질 또는 담체로 사용된다. 부형제의 예시적이고 비제한적인 예는 부틸 하이드록시톨루엔(BHT), 액체 파라핀 또는 왁스, 면실유, 경화 식물성 기름, 카놀라유,코코넛 오일과 같은 용융된 지질이다. 증점제, 즉 조성물의 점도를 증가시키는 물질도 또한 본 발명의 조성물에 첨가 될 수 있다. 상기 부형제는 마이크로에멀젼의 제조에 특히 유용하며, 이들은 상기 마이크로에멀젼의 분산상(disperse phase)에서 발견될 수 있다.
당업자는 본 발명의 마이크로에멀젼이 사이클로스포린 A를 단독 활성성분으로 또는 다른 활성성분과 조합하여 포함하는 약제 조성물의 형태로 투여 될 수 있다는 것을 알고 있다.
본 발명의 약제 조성물은 제한없이 피부(cutaneous), 볼(buccal), 비강(nasal) 또는 직장(rectal) 경로와 같은 상이한 국소 경로에 의해 투여 될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이들은 피부, 즉 피부 경로에, 바람직하게는 분무(spraying)에 의해 적용된다. 보다 바람직하게는 마사지에 의해 적용된다.
약제 조성물의 제조방법
제 2 측면에서, 본 발명은 제 1 측면에서 정의된 국소 약제 마이크로에멀젼의 제조방법에 관한 것으로 하기 단계를 포함한다:
(i) 사이클로스포린 A 및 중간사슬 트리글리세라이드를 포함하는 균질 혼합물을 준비하는 단계,
(ii) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 -알킬 에스테르, 휘발성 알코올, 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매를 포함하는 균질 용액을 준비하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 용액을 단계 (i)에서 수득된 혼합물에 교반하에서 첨가하는 단계,
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 혼합물에 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물, 및 선택적으로 트리아세틴을 첨가하고, 균일한 용액이 수득될 때까지 교반하는 단계, 및
(v) 단계 (iv)에서 수득된 혼합물에 선택적으로 물을 첨가하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하는 단계.
단계 (i)은 사이클로스포린 A 및 중간사슬 트리글리세라이드를 혼합하고, 사이클로스포린 A가 완전히 용해될 때까지 또는 균질한 현탁액이 될 때까지 바람직하게는 실온(20-25℃)에서 교반하는 것을 포함한다. 특히, 혼합이 적어도 한 시간 동안 수행된다.
단계 (ii)는 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 -알킬 에스테르, 휘발성 알코올, 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매를 혼합하고, 공중합체가 완전히 용해될 때까지 바람직하게는 실온(20-25℃)에서 교반하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 단계 (ii)에서 수득된 공중합체 용액을 단계 (i)에서 수득된 사이클로스포린 A 혼합물에 바람직하게는 실온(20-25℃) 교반하에서 첨가하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 단계 (iii)에서 수득된 혼합물에 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물, 및 선택적으로 트리아세틴을 첨가하고, 균일한 용액이 수득될 때까지 바람직하게는 실온(20-25℃)에서교반하는 단계를 포함한다. 본 발명의 마이크로에멀젼에 다른 부형제가 존재한다면, 부형제는 이 단계에서 첨가된다. 단계 (ⅳ)의 종료시, 맑은 용액이 얻어지는데, 이는 마이크로에멀젼이 형성되었음을 나타낸다.
마지막으로, 물을 포함하는 본 발명의 마이크로에멀젼의 경우, 단계 (v)가 수행된다. 이 단계는 단계 (iv)에서 수득된 혼합물에 물을 첨가하고 균질한 용액이 수득될 때까지 바람직하게는 실온(20-25℃)에서 교반하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물의 문맥에서 개시된 모든 특정 실시양태는 본 발명의 방법에 적용가능하다.
약제 조성물의 의학적 용도
본 발명의 약제 조성물은 사이클로스포린 A로 국소 치료될 수 있는 모든 질환의 치료에 적용될 수 있으며, 상기 질병은 본 명세서의 배경기술 부분에 개시되어있다.
따라서, 제 3 측면에서, 본 발명은 의약, 특히 인간 또는 동물 사용을 위한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다.
제 4 측면에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 측면에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼에 관한 것이다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병; 바람직하게는 건선, 아토피성 피부염 또는 알러지성 피부염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 국소성 약제 마이크로에멀젼의 용도에 관한 것이다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병; 바람직하게는 건선, 아토피성 피부염 또는 알러지성 피부염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 앓고 있는 대상의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 본 발명의 국소성 약제 마이크로에멀젼을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병, 바람직하게는 건선, 아토피성 피부염 또는 알러지성 피부염.
상기 정의된 측면의 하나의 특정 실시양태에서, 질병은 건선이다.
상기 정의된 측면의 또 다른 특정 실시양태에서, 질병은 아토피성 피부염이다.
상기 정의된 측면의 또 다른 특정 실시양태에서, 질병은 알러지성 피부염이다.
상기 정의된 측면의 또 다른 특정 실시양태에서, 질병은 건선 또는 아토피성 피부염이다.
본원에 사용된 용어 "예방(prevention)"은 질병의 초기 또는 초기 단계에서 본 발명의 마이크로에멀젼을 투여하거나 또는 그의 개시를 예방하는 것을 의미한다.
"치료"라는 용어는 임상 증상이 나타나기 전후에 질병 진행을 제어하기 위해 본 발명의 마이크로에멀젼을 투여하는 것을 가리키기 위해 사용된다. 질병 진행의 조절에 의해, 증상의 감소, 질병 길이의 감소, 안정화된 병적 상태(특히 더 악화되는 것을 피함), 질병진행의 지연, 병적 상태의 개선 및 완화(부분 및 전체)(이에 제한되지 않음)를 포함하는 유익한 또는 바람직한 임상결과를 지정하는 것이 의도된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 마이크로에멀젼은 질병의 임상징후 중 적어도 하나가 나타나면 질병 진행을 제어하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "의약"은 사이클로스포린 A를 포함하는 본 발명의 약제 마이크로에멀젼을 의미한다. 의약은 임의의 적합한 국소 경로로 투여될 수 있다. 그것은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된다. 피부에 적용하기 위한 제형이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "대상(subject)"는 상기 개시된 질병 중 하나를 앓고있는 임의의 동물 또는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 대상은 포유동물이다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 가축 및 농장동물(소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류), 영장류 및 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 포유류 종을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간, 개, 고양이 및 말 중에서 선택된다. 본 발명의 내용에서, 포유동물은 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 앓고 있거나 하기 질병 중 하나에 걸릴 위험이 있다: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병, 바람직하게는 건선.
본 발명의 조성물과 관련하여 개시된 모든 실시양태는 본 발명의 약제 조성물의 의학적 용도에 적용가능하다.
본 발명은 제한하지 않고 오히려 본 발명을 설명하는 몇가지 실시예에 의해 하기에 기술된다.
실시예
1. 재료
사이클로스포린 A는 Concorde Biothech Ltd.에서 구입했다. 카프릴/카프르산 트리글리세라이드(MCT), 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80(Tween® 80), 폴리소르베이트 20(Tween®20) 및 이소프로필 미리스테이트(IPM)는 Guinama에서 구입했다. Gantrez®ES(폴리(메틸 비닐 에테르-말레산 모노부틸 에스테르)(GES 425) 및 에틸 올레에이트는 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 P®는 Fagron에서 구입했다. 트리아세틴, 에탄올 무수물 및 올레산은 Panreac에서구입하였다. HPLC 등급 아세토니트릴은 Merck에서 구입했다.
2. 장비
- 생물학적 및 세포분열방지 안전 캐비닛. Telstar, Cytostar, 29045.
- 분석 저울. Mettler Toledo, XA 204 Delta Range.
- 분석 저울. OHAUS, P114C.
- 초음파 수조. Bandelin, Sonorex Digitec DTIOOH.
- 난방 난로. INDELAB, IDL-CD-120.
- 기후 챔버 MEMMERT, HPP 108.
- 정수 시스템. Millipore, Direct Q 3UV.
- 오토클레이브. Raypa, AH-21N2.
3. 국소 적용을 위한 사이클로스포린 A 제제
하기의 제제를 제조하였다:
비교예 실시예
성분%(w/w) 1 2 3 4 5 6 7 8
EtOH 1.5 1.9 1.6 1.8 - 3.6 2.0 9.3
GES425* 0.2 0.5 0.5 0.2 0.1 3.6 0.1 0.1
2-(2-에톡시에톡시)에탄올 18.8 18.1 18.0 22.7 - 20.3 22.5 22.8
폴리소르베이트 20 - - - 28.2 11.8 13.2 13.7 -
프로필렌 글리콜 5.4 5.3 6.9 - 10.8 8.0 7.8 12.4
폴리소르베이트 80 22.7 22.8 22.1 - 12.0 25.4 27.4 13.0
올레산 - - - 5.0 9.4 - - -
에틸 올레에이트 4.0 4.1 - - - - - -
MCT - - - - - 4.3 4.9 20.8
IPM - - 4.1 - - - - -
디메틸 이소소르바이드 - - - - 7.6 - - -
트리아세틴 6.4 6.4 6.3 - - - - 16.6
물 39.5 39.4 39.5 40.6 47.2 19.6 19.6 -
사이클로스포린 A 1.5 1.5 1.0 1.5 1.1 2.0 2.0 5.0
* GES425는 상업적 Gantrez® ES(폴리(메틸 비닐 에테르-말레산 모노부틸 에스테르))를 말하고, 에탄올 중 상기 중합체 50% w/w의 용액이다.
실시예
성분%(w/w) 9 10
EtOH 9.1 8.8
GES425* 0.1 0.1
2-(2-에톡시에톡시)에탄올 22.3 21.6
프로필렌 글리콜 12.1 11.8
폴리소르베이트 80 12.7 12.3
MCT 20.4 19.7
트리아세틴 16.3 15.7
사이클로스포린 A 7.0 10.0
* GES425는 상업적 Gantrez® ES(폴리(메틸 비닐 에테르-말레산 모노부틸 에스테르))를 말하고, 에탄올 중 상기 중합체 50% w/w의 용액이다.
실시예 1-8의 제제 5g을 하기 방법에 따라 제조하였다:
- 약물 용액의 제조: 필요한 양의 사이클로스포린 A를 계량하고, 상응하는 양의 오일(즉, 올레산, 에틸 올레에이트, MCT 또는 IPM)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 적어도 1 시간 동안 자기교반하에서 유지시켰다.
- 중합체 용액: 적절한 양의 GES425를 중합체가 완전히 용해될 때까지 연속적으로 교반하면서 필요한 양의 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 혼합하였다.
- 부형제의 첨가: 전술한 약물용액에, 중합체 용액을 연속적으로 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 나머지 성분을 제제 조성물에 따라 필요에 따라 첨가하였으나 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 트윈 20, 트윈 80 및 트리아세틴 및/또는 디메틸이소소르바이드를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 맑고 균일한 용액이 수득될 때 까지 실온에서 격렬한 자기교반하에서 유지시켰다.
- 수성 혼합물: 적용 가능한 경우, 상응하는 양의 물을 이전 혼합물에 첨가 하였다. 최종 제제를 균질한 혼합물이 달성될 때까지 실온에서 자기교반하에서 유지시켰다.
또한, 실시예 6의 제제 100g 및 실시예 7-8의 제제 200g 또한 전술한 바와 동일한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 9 및 10의 제제 50g을 하기 방법에 따라 제조하였다:
- 약물 용액의 제조: 필요한 양의 사이클로스포린 A를 해당하는 양의 MCT와 혼합하여 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 적어도 3시간 동안 자기교반하에 유지시켰다.
- 중합체 용액: 필요한 양의 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 GES425를 함께 혼합하고 용액이 시각적으로 투명하고 균일해질 때까지 실온에서 적어도 1시간 동안 자기교반하에 유지시켰다.
- 부형제의 첨가 : 전술한 약물용액에 일정한 자기교반하에, 중합체 용액, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 트윈 80 및 트리아세틴을이 순서로 첨가하였다. 투명하고 균일한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 실온에서 적어도 5시간 동안 교반하였다.
이들 제제는 분무에 의해 투여될 적절한 특성을 나타내었다.
4. 안정성 연구
물리적 안정성
실시예 6-8에서 전술된 사이클로스포린 A-장입된 국소 중합체 제제(1-3 mL)를 40℃ 및 75% RH에서 1주 동안 유지시켰다. 이어서, 그들은 스트레스 조건, 즉 -20℃에서 15시간의 3회 냉동 사이클 및 이후 80℃에서 2시간에 놓였다. 모든 제제는 거시적 검사에 의해 안정적이었다(즉, 제제는 투명한 상태로 유지되었다).
실시예 1-8의 사이클로스포린 A-장입된 국소 중합체 제제(5g)를 25℃, 60 % RH 및 40℃, 75% RH에서 유지하였다. 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에서의 보관 5일 후, 실시예 1의 제제에 대해 안정성의 상실(백색 흐린 침전물의 존재)이 관찰되었다. 또한, 25℃, 60% RH에서의 보관 13일 및 19일 후에 각각 실시예 2 및 3의 제제에 대해 안정성의 손실 (백색 흐린 침전물의 존재)이 관찰되었다. 40℃, 75% RH에서 6주 후에 약간 주황색으로 되고 점도를 잃은 실시예 5의 제제에 대해서도 안정성 상실이 관찰되었다. 실시예 4 및 6-8의 제제는 거시적 검사에 의해 8주 후 및 6개월(장기간 안정성) 후에도 안정한 상태를 유지 하였다(즉, 제제가 투명한 상태로 유지 됨).
실시예 9 및 10의 사이클로스포린 A-장입된 국소 중합체 제제(50 g)를 25℃ 60% RH 및 40℃ 및 75% RH에서 유지하였다. 이러한 제제는 거시적 검사에 의해 2 주 및 6 주 후에 및 6 개월의 저장 후에도 안정한 상태를 유지하였다 (즉, 제제는 투명한 상태로 유지되었다).
화학적 안정성
실시예 1-8의 사이클로스포린 A-장입된 국소 중합체 제제(5g)를 40℃, 75% RH에서 6주 동안 유지시켰다. 제제를 6주간 보관 전후의 HPLC 크로마토그래피로 분석하였다.
HPLC 크로마토그래피 조건:
- 분석 컬럼: Agilent Zorbax SB-C18 (250 x 4.6 mm) 5㎛,
- 컬럼 온도: 70℃,
- 이동상: ACN:H20 (75:25),
- 유속: 2 mL/min,
- 주입량 : 5 ㎕ 다음에 이동상을 포함한 바늘 세척,
- 감지 파장 : 60mm 유로를 가진 고성능 유동 셀을 사용하여 210nm.
실시예 9-10의 사이클로스포린 A-장입된 국소 중합체 제제(50g)는 25℃, 60 % RH 및 40℃, 75% RH에서 유지되었다. 제제를 HPLC 크로마토그래피로 2주, 6주 및 저장 6개월 전(t = 0) 및 후에 분석하였다.
HPLC 크로마토그래피 조건:
- 분석 컬럼: Zorbax SB-C18 (250 x 4.6 mm) 5㎛, 100 Å(다음 가드 컬럼 포함: Zorbax SB-C18 (250 x 4.6 mm)
- 컬럼 온도: 70℃,
- 이동상: ACN:H20 (75:25),
- 유속: 2 mL/min,
- 주입량: 5 ㎕ 다음에 이동상을 포함한 바늘 세척,,
- 감지 파장: 60mm 유로를 가진 고성능 유동 셀을 사용하여 210nm.
상대 오차는 저장 기간 후 농도에 대한 저장 전의 사이클로스포린 A의 농도로서 각각의 제제에 대해 계산되었고, %로 표현되었다. 상대 오차가 5 % 미만인 제제는 화학적으로 안정한 것으로 간주되었다. 상대 오차가 5 % 이상인 제제는 화학적으로 불안정한 것으로 간주되었다.
실시예 4 및 5의 제제는 6주 저장 후에 불안정한 반면, 실시예 6-8의 제제는 6주 저장 후 및 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에서 6개월의 저장 후에도 안정하게 유지되었다. 실시예 9-10의 제제는 2주, 6주 및 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에서 6개월 저장 후에도 안정하게 유지되었다.
캡슐화 효율
캡슐화 효율은 하기의 식을 이용하여 계산하였다.
Figure pct00006
이때, 사이클로스포린 A(CyA)의 총량은 화학적 안정성에 대해 상기 기재된 방법을 사용하여 HPLC로 측정하였고, 사이클로스포린 A(CyA)의 유리량은 전술한 바와 동일한 HPLC 방법을 사용하여 측정하였지만, 제제를 물로 20배 희석하고, 원심 분리 여과튜브(50kDa 멤브레인)를 통해 10000xg에서 30분간 여과한 후, 생성된 여과된 용액을 HPLC 분석전에 아세토니트릴로 20배 희석시켰다.
캡슐화 효율은 바람직하게는 95% 이상이어야 한다.
실시예 6-8의 제제는 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에서 3개월 및 6개월 동안 보관한 후에 EE가 >98% 이었다. 실시예 9-10의 제제는 2주 및 6주 동안 보관 한 후 및 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에서 6개월 후에도 EE가 >98%를 나타냈다.
5. 경피 흡수
프란츠(Franz) 확산 셀에서의 경피흡수 연구를 수행하여 실시예 6-8의 제제에 존재하는 사이클로스포린 A의 피부투과성 정도를 평가하였다. 각 제제(25-35 mg)는 최종 두께 400 ± 30㎛의 돼지 귀 피부(Navarra 정부의 공식 수의학 서비스에 의해 인간 소비에 적합다고 선언되고, "La Protectora S.A." 도살장에서 제공한 것)를 사용하여 3개의 다른 셀에서 시험하였다. 연구수행을 위해 수용체 챔버의 액체 (PBS:EtOH 60:40)와 접촉한 셀에 돼지 피부조각을 놓았다. 평가할 제제를 피부 표면에 놓고, 시스템을 원하는 기간(최대 24 시간)동안 32 ± 1 ℃에서 교반하에 유지시켰다. 이 기간동안 여러개의 수용체 챔버 샘플(1 mL)을 추출 (0시간, 1시간 및 6시간에서)하고 추출된 부피를 신선한 유체로 대체하였다. 연구가 완료되면(24 시간에서) 셀의 전체부피(7 mL)를 모으고 피부를 적절한 매질로 세척하여 흡수되지 않은 과량의 생성물을 제거하였다. 이 세척액을 모은 다음 피부를 보존한다. 이어서, 모든 유체(세척액 및 수용체 챔버)를 연구에서 얻은 피부샘플과 함께 분석 할 때까지 냉동고에서 -20℃로 유지했다.
제제 처리
각 제제를 3중으로 분석하였다. 실시예 6 및 7의 제제의 분석을 위해 상기 제제 100 mg을 정밀히 계량하여 5mL 부피 플라스크에서 아세토니트릴(ACN, Merck, HPLC 등급)으로 마킹하였다. 실시예 8 제제의 분석에서, 상기 제제 100 mg을 정밀히 계량하여 10mL 부피 플라스크에서 아세토니트릴(Merck, HPLC 등급)으로 마킹하였다. 모든 샘플은 0.22㎛의 멤브레인을 통해 여과하고 HPLC에 주입하였다.
피부 준비
돼지 귀는 연구 당일에 도살한 도살장 동물로부터 얻었다. 응접 후에 귀를 물로 닦고 머리칼을 면도칼로 조심스럽게 면도하고 마지막으로 생체검사를 하고 메스로 피하조직을 제거했다. 그런 다음 피부를 피부절제기(dermatome)(Braun, Acculan 3Ti)을 이용하여 최종 두께가 400±30 ㎛가 되도록 피부를 만들었다. 과정도중 어떤 손상을 겪었는지 확인하기 위해 피부의 시각적인 검사를 실행하였다. 거시적 평가를 통과 한 피부조각만 연구에 사용되었다. 특정 마이크로미터를 사용하여 각 피부의 두께를 측정하였고, 370㎛와 430㎛ 사이의 두께를 가진 조각만 본 연구에 사용되었다. 실시예 6-8의 제제를 적용하기 전에, 각 확산 셀에 대한 피부표피 수분결손(Trans Epidermal Water Loss : TEWL)을 측정함으로써 피부장벽의 완전성 및 실험 모델의 수밀성을 확인하였다. 측정은 증발계(Tewameter, Microcaya, TM300)를 사용하여 도너 구획(donor compartment)에서 직접 수행하였다.
경피 흡수 연구
이 연구는 자동 프란츠 확산 셀(Hanson Corporate)을 이용하여 수행하였다. 연구시작 전에 수용체 구획(receptor compartment) 유체(인산 버퍼 용액:에탄올 (PBS:EtOH) 60:40)로 셀을 세척하고 컨디셔닝 하였다. 각 피부화 된 돼지 귀 피부는 피부의 각면에 하나씩 2 개의 구획을 구분하는 셀의 두 부분 사이의 수평위치에 장착되었다:
- 수용체 구획: 피부 아래쪽에 적용 된 유체, 7 ㎖의 PBS:EtOH(60:40)로 구성되고, 샘플수집을 위한 샘플링 포트 및
- 도너 구획: 피부의 윗면에 적용되고 정확하게 정의된 1.767㎠의 표면적의 테프론 실린더(도즈 웨이퍼, dosage wafer)
각 셀에는 항상 32±1℃의 온도로 시스템을 일정하게 유지할 수 있는 워터 재킷이 있다. 각 셀의 내부에 작은 자석과 헬릭스가 있고, 수용체 구획의 유체를 균질화하기 위해 400 rpm의 일정한 교반속도로 세팅되었다. 피부를 셀에 장착하고 컨디셔닝한지 30분 후에, 실시예 6-8의 제제를 적용하기 전에 각 확산 셀에 대해 TEWL의 측정을 통해 피부장벽의 완전성 및 실험모델의 수밀성을 확인하였다. 측정은 증발계를 사용하여 도너 구획에서 직접 수행하였다.
마지막으로, 실시예 6-8의 상응하는 제제를 각 셀에 투여하였다(22~34 mg). 투여 후, 피부의 표면은 비 폐쇄 상황에서 실험실의 대기에 개방된 상태로 남겨두었다.
수용체 구획의 1 밀리리터 샘플을 초기시점 (0시간) 및 1시간 및 6시간 후에 수집하였다. 셀의 전체부피(7mL)를 24시간 후에 수집하였다. 각 샘플링 시간에, 회수된 부피를 신선한 유체(PBS:EtOH 60:40)로 대체하였다.
24시간 후 수용체 구획 유체의 수집을 완료한 후, 피부표면의 나머지 활성 성분을 피부세척에 의해 제거하였다. 세척은 면봉으로 문지름으로써 수행하였다. 면봉을 팔콘튜브에 넣고 15시간 동안 건조한 다음, 분석할 때까지 -20℃에서 얼게 두었다.
피부세척 후, 셀을 해체하고 피부를 수집하여 팔콘튜브에 넣고 분석할 때까지 동결시켰다.
수용체 챔버 유체에서 사이클로스포린 A 검출을 위한 HPLC 방법
샘플을 40℃에서 UPLC 컬럼(BEH C18, 1.7㎛, 50 x 2.1 mm, Waters)을 사용하는 Acquity UPLC 장비(Waters)를 이용하여 초고속 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 샘플 50㎕에 내부표준물질로 [2Hl2]-사이클로스포린 A(Alsachim)(각 샘플에 250ng/mL의 [2Hl2]-사이클로스포린 A 100㎕) 및 메탄올:물 (8:2) 350㎕를 첨가하였다. 결과용액 10㎕를 주입하였다.
[2Hl2]-사이클로스포린 A 내부 표준 원액 용액을 DMSO 중의 1mg/mL의 농도로 준비하였다. 그런다음, 이 원액 10㎕를 990㎕의 메탄올:H2O 1:1에 첨가하였다. 마지막으로, 후자의 용액 250㎕를 9750㎕의 메탄올:H2O 8:2에 첨가하여 250ng/mL의 [2Hl2]-사이클로스포린 A 용액을 만든다.
이동상 A는 물 중의 0.1% 포름산을 갖는 2mM 암모늄아세테이트 였다. 이동상 B는 메탄올 중의 0.1% 포름산이었다. 유속은 0.25 mL/min이었다. 이동상 구배는 다음과 같다:
- 초기: 20% A, 80% B
- 0.6분: 20% A, 80% B
- 2.0분: 5% A, 95% B
- 3.0분: 20% A, 80% B
검출은 다음과 같이 탠덤 질량 분석법(포지티브 모드에서 전기분무)(TQD mass spectrometry system, Waters)에 의해 수행되었다:
- 사이클로스포린 A: MRM 파라미터: 1220.69 → 1203.70
콘 전압: 40V
충돌 에너지: 20eV
- [2Hl2]-사이클로스포린 A: MRM 파라미터 : 1232.70 → 1215.80
콘 전압: 40V
충돌 에너지: 20eV
돼지 귀 피부에서 사이클로스포린 A 검출을 위한 HPLC 방법
샘플을 40℃에서 UPLC 컬럼(BEH C18, 1.7㎛, 50 x 2.1 mm, Waters)을 사용하는 Acquity UPLC 장비(Waters)를 이용하여 초고속 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
피부샘플에 10 mL의 메탄올을 첨가하여 샘플을 추출한 후 16-18시간 동안 혼합하였다. 그다음, 샘플을 1시간 동안 초음파처리 하였다. 그런다음 샘플처리하기 전에, 샘플을 메탄올:물(1:1)로 1:20으로 희석시켰다(샘플 50㎕ 및 메탄올:물 1:1 950㎕). 상기 추출시료 100㎕에 내부표준물질로 [2Hl2]-사이클로스포린 A(Alsachim)(각 샘플에 500ng/mL의 [2Hl2]-사이클로스포린 A 100㎕) 및 메탄올:물(8:2) 300㎕를 첨가하였다. 결과용액 10㎕를 주입하였다. 이동상 A는 물 중의 0.1 % 포름산을 갖는 2mM 암모늄아세테이트였다. 이동상 B는 메탄올 중 0.1 % 포름산이었다. 유속은 0.25 mL/min이었다. 이동상 구배는 다음과 같다:
- 초기: 20 % A, 80 % B
- 0.6분: 20 % A, 80 % B
- 2.0분: 5 % A, 95 % B
- 3.0분: 20 % A, 80 % B
검출은 다음과같이 탠덤 질량분석법(포지티브 모드에서 전기분무)(TQD mass spectrometry system, Waters)에 의해 수행되었다:
- 사이클로스포린 A: MRM 파라미터: 1220.69 → 1203.70
콘 전압: 40V
충돌 에너지: 20eV
- [2Hl2]-사이클로스포린 A: MRM 파라미터 : 1232.70 → 1215.80
콘 전압: 40V
수용체 챔버 유체에서 사이클로스포린 A 검출을 위한 보정곡선
사이클로스포린 A의 표준 원액을 DMSO 중에 1mg/mL의 농도로 제조하였다. 이어서, 상응하는 양의 상기 원액을 대응하는 양의 메탄올:H2O 1:1에 첨가하여 5 내지 1000ng/mL 범위의 농도로 상응하는 사이클로스포린 A 검량용액을 수득하였다.
이러한 용액은 40℃에서 UPLC 컬럼(BEH C18, 1.7㎛, 50 x 2.1 mm, Waters)을 사용하는 Acquity UPLC 장비(Waters)를 이용하여 초고속 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 사이클로스포린 A 검량용액 10㎕에 에탄올:인산염 완충액 0.01M(4:6) 990㎕을 첨가하였다.
보정곡선(calibration curve) 파라미터(기울기, 절편 및 상관계수)는 서로 다른 농도의 사이클로스포린 A 용액으로부터 최소제곱 계산방법을 사용하여 얻어졌다.
돼지 귀 피부에서 사이클로스포린 A 검출을위한 보정곡선
사이클로스포린 A의 표준 원액을 DMSO 중에 1mg/mL의 농도로 제조하였다. 이어서, 상응하는 양의 이 원액을 대응하는 양의 메탄올:H2O 1:1에 첨가하여 5 내지 1000ng/mL 범위의 농도로 상응하는 사이클로스포린 A 검량용액을 수득하였다.
빈(blank) 매트릭스 용액은 소화된 빈 피부를 메탄올:H2O(1:1)에 1:20으로 희석하여 제조하였다. 소화된 빈 피부는 어떠한 제제도 첨가하지 않고 프란츠 셀 연구를 받은 피부 샘플에 메탄올 10 mL를 첨가한 다음 16-18시간 동안 혼합 하였다. 그런다음, 샘플들은 1 시간 동안 초음파 처리하였다.
이러한 용액은 40℃에서 UPLC 컬럼(BEH C18, 1.7㎛, 50 x 2.1 mm, Waters)을 사용하는 Acquity UPLC 장비(Waters)를 이용하여 초고속 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 사이클로스포린 A 검량용액 10㎕에 빈 매트릭스 용액 990㎕을 첨가하였다.
보정곡선 파라미터(기울기, 절편 및 상관계수)는 서로 다른 농도의 사이클로스포린 A 용액으로부터 최소제곱 계산방법을 사용하여 얻어졌다.
제제 정량화
각 제제 중 사이클로스포린 A(CyA)의 정확한 농도는 보정곡선에 대해 계산되었다. 결과는 하기 표에 나와 있다(SD는 표준 편차임).
제제 복제 신호(mAU) CyA(%) 평균(%) SD

실시예 6		 1 12831.34 2.00
2.01
0.01
2 11289.69 2.01
3 11147.48 2.02

실시예 7		 1 12187.23 2.02
2.02
0.02
2 12758.40 2.00
3 11248.83 2.04

실시예 8		 1 15590.13 4.99
4.96
0.02
2 13957.65 4.96
3 14192.25 4.95
수용체 구획 결과는 하기 표에 제공된다.
제제 분석된 셀의 수 시간(h) 방출된 CyA 누적량 평균(㎍) 방출된 CyA 누적량 평균(㎍/㎠)


실시예 6		 3 -1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 0 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 6 0.120 士0.207 0.068 士0.117
3 24 0.309 士0.422 0.175 士0.239


실시예 7		 3 -1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 0 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 6 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 24 0.092 士0.026 0.052 士0.014


실시예 8		 3 -1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 0 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 1 0.000 士0.000 0.000 士0.000
3 6 0.198 士0.098 0.112 士0.056
3 24 0.662 士0.374 0.375 士0.212
제제 분석된 셀의 수 24h 후 피부에 존재하는 CyA 평균(㎍) 24h 후 피부에 존재하는 CyA 평균(㎍/㎠)
실시예 6 3 5.521 士3.064 3.124 士1.734
실시예 7 3 13.715 士19.478 7.762 士11.023
실시예 8 3 44.099 士64.080 24.957 士36.265
결과는 실시예 6-8의 제제가 사이클로스포린 A의 국소 전달에 적합하다는 것을 보여준다.
6. 생물학적 활성 연구
국소적으로 적용된 실시예 6-8 제제의 생물학적 활성은 농장돼지의 피부(알레르기성 피부염의 유효모델)에서 알레르기성 접촉 피부염의 유도에 의해 생성된 염증반응에 대해 평가되었다. 기준 제제로서, 0.1 %의 타크로리무스(tacrolimus) 시판용 제제(Protopic 0.1 %)를 사용하였다.
시험 동물
평균체중 11.0±0.84㎏인 6마리의 암컷(형제 아님) 돼지(Landrance x Large White from Prolabor)를 사용하였다. 동물은 표준 실험실 조건하에 보관되었으며 표준 돼지사료 및 수돗물을 자유롭게 받았다.
투여 경로 및 부피
처리는 동물의 뒤쪽에 직경 약 2cm(3.14㎠ 표면적)의 원형영역에 국소 적용되었다. 각 처리에 적용되는 시험 배합물의 양은 각 적용 부위에서 630mg 또는 동등한 부피였다.
알레르기성 접촉 피부염에 대한 활성
9일 간의 순응기간이 지난 후, 10% 디플루오로니트로벤젠(DNFB, Sigma Aldrich) 100㎕를 동물의 귀(내측면)와 사타구니 부위에 국소투여하여 연구 1 일째에 민감화를 시작했다. 연구 4 일째, 1 일째의 적용부위를 피하면서 DNFB 100㎕를 각 동물의 귀에 2 %의 농도로 투여했다. 1 일과 4 일에 DNFB의 적용은 제제를 인용 된 부위에 펴바르는 방식으로 수행했다. 도전 테스트 4 일 전에, 동물을 면도하여 치료법의 올바른 적용을 보장했다. 연구 12 일째, 동물의 등 각면에 6 개의 적용 부위(직경 2cm)에 1 % DNFB 20㎕를 국소 적용하여 도전을 유도했다(총 12 개 적용 부위). 적용부위는 등 위치에 있었고, 동물의 목의 굴곡근 부위를 피한다. 두개골 위치에 관하여, 첫 번째 적용 부위는 대조군(비 처리)용으로 보류되었다. 나머지 처리(기준 제제로 처리를 포함 함)를 대조군 처리 위치 후에 적용하였다. 기준 제제 처리 및 시험 배합물에 상응하는 처리 모두 모든 동물의 적용부위에 무작위로 적용하였다. 연구의 6 마리의 동물을 기준 제제 및 실시예 6-8의 제제로 처리하였다. 할당된 처리는 앞서 전술한 민감화 부위에, 도전 유도 후 0.5 시간 및 6 시간째에 적용하였다. 적용은 두 단계로 수행되었는데, 첫 번째로 소량을 적용하고 흡수 될 때까지 마사지 한 다음, 나머지 투여량을 같은 부위에 적용했다. 6 시간째 처리를 적용하기 전에, 나머지 시험 배합물을 생리 식염수로 적신 거즈를 이용하여 제거하였다. 각 처리는 각 동물의 2개 적용 부위(동물의 등 양쪽면에 각각 하나씩)에 투여되었다. 대조군에는 1% DNFB 20㎕만 적용되었다. 도전 유발 24 시간 후에, 잔류하는 시험 배합물을 생리 식염수로 적신 거즈를 이용하여 제거하고, 약 4 분 후, 처리가 적용된 피부 영역을 평가하였다.
결과 평가
홍반의 강도와 크기 및 병변의 일관성은 다음 기준에 따라 0-4의 척도로 평가 하였다:
점수 강도 크기 일관성
0 홍반없음 홍반없음 정상적인 결과
1 간신히 알아챌 수 있음 핀 머리 크기의 반점 핀 머리 크기의 결절
2 약간 렌틸콩 크기의 반점 가려움증, 렌틸콩 크기의 결절
3 보통 융합성 반점 융합성 단단한 결절
4 심함 퍼진 반점 확산성 단단한 병변
얻은 점수의 평균은 평가할 여러 파라미터에 대해 동물 및 처리 그룹에 따라계산되었다. 평균, 표준오차(SE), 평균의 표준오차(SEM)를 각 처리군에 대해 계산 하였다. 억제율은 하기 수학식을 사용하여 각 처리 그룹에 대해 계산하였다:
Figure pct00007
각 동물에 대해 얻어진 값은 대조군 처리 부위에서 유도된 병변의 일관성 스코어가 2보다 크거나 같은 시험에 대해서만 받아들여졌다.
DNFB의 적용에 의해 유도된 염증에 대한 활성의 분류 기준은 다음과 같다:
억제율 평가
< 10% 알레르기성 접촉 피부염에 대해 아주 낮은 활성
10-40% 알레르기성 접촉 피부염에 대해 약간의 활성
41-70% 알레르기성 접촉 피부염에 대해 좋은 활성
71-100% 알레르기성 접촉 피부염에 대해 매우 좋은 활성
결과
대조군 처리에 대한 상이한 처리(실시예 6-8의 제제 및 Protopic 0.1%의 기준 처리)의 억제율을 하기 표에 나타내었다:
처리 강도(%) 크기(%) 일관성(%) 억제(%)
실시예6의 제제 60 65 69 64
실시예7의 제제 57 62 59 59
실시예8의 제제 60 68 66 64
Protopic 0.1% 60 68 69 65
대조군 0 0 0 0
실시예 6-8의 제제는 DNFB의 적용에 의해 유도된 반응에 대해 우수한 억제 효과를 나타냈다.

Claims (20)

  1. (a) 마이크로에멀젼 총 중량에 대하여 0.1 %w/w 내지 10 %w/w의 사이클로스포린 A,
    (b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반(half) C1-4-알킬에스테르,
    (c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매,
    (d) 휘발성 알코올,
    (e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올,
    (f) 중간사슬 트리글리세라이드,
    (g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물,
    (h) 선택적으로, 물 및
    (i) 선택적으로, 트리아세틴
    을 포함하는 국소성 약제 마이크로에멀젼.
  2. 제1항에 있어서, 성분 (b)는 PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸에스테르인, 마이크로에멀젼.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 (c)는 프로필렌 글리콜인, 마이크로에멀젼.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (d)는 에탄올인, 마이크로에멀젼.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (f)는 카프릴/카프르산 트리글리세라이드인, 마이크로에멀젼.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (g)는 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 80과 폴리소르베이트 20의 혼합물인, 마이크로에멀젼.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)는 마이크로에멀젼 총 중량에 대하여 1 %w/w 내지 7 %w/w의 농도, 바람직하게는 1.5 %w/w 내지 5 %w/w의 농도, 보다 바람직하게는 2 %w/w 내지 5 %w/w의 농도로 존재하는 것인, 마이크로에멀젼.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 사이클로스포린 A 1 %w/w 내지 7 %w/w,
    (b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물) (PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 알킬에스테르 0.02 %w/w 내지 5 %w/w,
    (c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 및 트리아세틴 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5% w/w 내지 15% w/w,
    (d) 휘발성 알코올 0.05 %w/w 내지 15 %w/w,
    (e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 %w/w 내지 25 %w/w,
    (f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 %w/w 내지 30 %w/w,
    (g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 %w/w 내지 50 %w/w,
    (h) 선택적으로, 물 15 %w/w 내지 25 %w/w, 및
    (i) 선택적으로, 트리아세틴 10 %w/w 내지 20 %w/w
    를 포함하고, 이때, w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량인, 마이크로에멀젼.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) 사이클로스포린 A 1 %w/w 내지 7 %w/w,
    (b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반-C1-4 알킬에스테르 0.02 %w/w 내지 5 %w/w,
    (c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 및 트리아세틴 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5% w/w 내지 15% w/w,
    (d) 휘발성 알코올 5 %w/w 내지 15 %w/w,
    (e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 %w/w 내지 25 %w/w,
    (f) 중간사슬 트리글리세라이드 10 %w/w 내지 30 %w/w,
    (g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 10 %w/w 내지 20 %w/w, 및
    (j) 트리아세틴 10 %w/w 내지 20 %w/w
    를 포함하고, 이때, w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량인, 마이크로에멀젼.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 사이클로스포린 A 1 %w/w 내지 7 %w/w,
    (b) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 알킬에스테르 0.02 %w/w 내지 5 %w/w,
    (c) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의, 성분 (b)를 용해시킬 수 있는 비-휘발성 유기 용매 5 %w/w 내지 15 %w/w,
    (d) 휘발성 알코올 1 %w/w 내지 10 %w/w,
    (e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 %w/w 내지 25 %w/w,
    (f) 중간사슬 트리글리세라이드 2 %w/w 내지 10 %w/w,
    (g) 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물 30 %w/w 내지 50 %w/w, 및
    (h) 물 15 %w/w 내지 25 %w/w
    를 포함하고, 이때, w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량인, 마이크로에멀젼.
  11. 제10항에 있어서,
    (a) 사이클로스포린 A 1 %w/w 내지 5 %w/w,
    (b) PVM/MA 공중합체의 반 n-부틸에스테르 0.02 %w/w 내지 5 %w/w,
    (c) 프로필렌 글리콜 5 %w/w 내지 10 %w/w,
    (d) 에탄올 1 %w/w 내지 6 %w/w,
    (e) 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 20 %w/w 내지 25 %w/w,
    (f) 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 2 %w/w 내지 8 %w/w,
    (g) 폴리소르베이트 80 20 %w/w 내지 30 %w/w 및 폴리소르베이트 20 10 %w/w 내지 20 %w/w, 및
    (h) 물 15 %w/w 내지 25 %w/w
    를 포함하고, 이때, w/w는 마이크로에멀젼 총 중량에 대한 각 성분의 중량인, 마이크로에멀젼.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 올레산 및/또는 추가적인 보존제가 없는, 마이크로에멀젼.
  13. (i) 사이클로스포린 A 및 중간사슬 트리글리세라이드를 포함하는 균질 혼합물을 준비하는 단계,
    (ii) ) 폴리(메틸 비닐 에테르-코-말레산 무수물)(PVM/MA) 공중합체의 반 C1-4 -알킬 에스테르, 휘발성 알코올, 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외의 비-휘발성 유기용매를 포함하는 균질 용액을 준비하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)에서 수득된 용액을 단계 (i)에서 수득된 혼합물에 교반하에서 첨가하는 단계,
    (iv) 단계 (iii)에서 수득된 혼합물에 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 10 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물, 및 선택적으로 트리아세틴을 첨가하고, 균일한 용액이 수득될 때까지 교반하는 단계, 및
    (v) 선택적으로, 단계 (iv)에서 수득된 혼합물에 물을 첨가하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하는 단계,
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼의 제조방법.
  14. 인간 또는 동물의 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼.
  15. 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증 (pyoderma gangrenosum), 난치성 만성 특발성 두드러기(refractory chronic idiopathic urticaria), 발한이상습진(dyshidrotic eczema), 베체트병(Behcet disease), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 피부근염(dermatomyositis), 보통 천포창(pemphigus vulgaris), 양성 가족성 천포창(benign familiar pemphigus), 낙엽상 및 홍반성 천포창(pemphigus foliaceus and erythematosus), 후천성 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa acquisita), 광피부증(photodermatoses), 편평 태선(lichen planus), 결절성 양진(prurigonodularis), 원형탈모증(alopecia areata), 호산구증가농포모낭염(eosinophilic pustular folliculitis), 육아종성 모낭염 및 종기증(granulomatous folliculitis and furunculosis), 비구부 모낭염(mular folliculitis), 화농땀샘염 (hidradenitis suppurativa), 피부경화증(scleroderma), 백반증(vitiligo), 호산구성 육아종 복합증(eosinophilic granuloma complex), 치루(perianal fistulas), 피지샘염(sebaceous adenitis), 유년기 연조직염(juvenile cellulitis), 소수포성 피부홍반루푸스(vesicular cutaneous lupus erythematosus), 다형 홍반(erythema multiforme), 원판상 홍반루푸스(discoid lupus erythematosus), 무균 결절성 지방층염(sterile nodular panniculitis), 중족 누공(metatarsal fistulae), 비강 동맥염(nasal arteritis), 코 인중의 궤양성 피부병증(ulcerative dermatosis of nasal philtrum), 안면 피부염(facial dermatitis), 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군(sterile granuloma or pyogranuloma syndrome), 가성원형탈모증(pseudopelade), 피부 반응성 조직구증(cutaneous reactive histiocytosis), 고양이 형질세포 족피부염(feline plasma cell pododermatitis), 혈관염(vasculitis) 및 허혈성 피부병(ischemic dermatopathy).
  16. 제15항에 있어서, 상기 질병은 건선, 아토피성 피부염 및 알러지성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 국소성 약제 마이크로에멀젼.
  17. 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼의 용도: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염 , 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질병은 건선, 아토피성 피부염 및 알러지성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 용도.
  19. 하기의 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 앓고 있는 대상의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 국소성 약제 마이크로에멀젼을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법: 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 괴저화농피부증, 난치성 만성 특발성 두드러기, 발한이상습진, 베체트병, 모공성 홍색 비강진, 피부근염, 보통 천포창, 양성 가족성 천포창, 낙엽상 및 홍반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 광피부증, 편평 태선, 결절성 양진, 원형탈모증, 호산구증가농포모낭염, 육아종성 모낭염 및 종기증, 비구부 모낭염, 화농땀샘염, 피부경화증, 백반증, 호산구성 육아종 복합증, 치루, 피지샘염, 유년기 연조직염, 소수포성 피부홍반루푸스, 다형 홍반, 원판상 홍반루푸스, 무균 결절성 지방층염, 중족 누공, 비강 동맥염, 코 인중의 궤양성 피부병증, 안면 피부염, 무균성 육아종 또는 화농육아종 증후군, 가성원형탈모증, 피부 반응성 조직구증, 고양이 형질세포 족피부염, 혈관염 및 허혈성 피부병.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질병은 건선, 아토피성 피부염 및 알러지성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
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