JP2019504878A - シクロスポリンa局所用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルを含んでなるシクロスポリンAの局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。また、本発明は当該組成物の製造方法、および幾つかの疾患、特に乾癬またはアトピー性皮膚炎、の予防および/または治療でのそれらの使用に関する。
Description
本発明は、局所投与のためのシクロスポリンAの医薬組成物、当該組成物の製造方法、医薬における、特に乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防および/または治療におけるそれらの使用に関する。
シクロスポリンAは、新規の抗真菌剤を探索している間に1972年に発見された。それは11種のアミノ酸からなる環式ポリペプチドであり、菌種 Beauveria nivea によって代謝産物として生産される。シクロスポリンAの抗菌スペクトラムは狭いと当初は指摘されてきたが、その後1976年に強力な免疫抑制剤であることが見出された。
シクロスポリンAはT細胞に選択的に作用すると分かった初めての免疫抑制剤であった。ヘルパーT細胞が主要標的であるが、T抑制細胞にも作用し得る。シクロスポリンAは、細胞内のイムノフィリンであるシクロフィリンと複合体を形成し、カルシニューリンホスファターゼ、カルシウム/カルモジュリン依存性セリン−トレオニンホスファターゼの活性を抑制する。その結果、カルシニューリンホスファターゼは、転写因子である活性化T細胞の核因子(nuclear factor of activated T cells:NFAT)をリン酸化することができない。NFATは、T細胞経路、インターフェロン−ガンマおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor:GM−CSF)の完全活性化に必要なサイトカインであるインターロイキン2(IL−2)をコードする遺伝子を転写するために細胞核へ移動する前にリン酸化する必要がある。シクロスポリンAは、表皮および真皮中のリンパ球およびマクロファージを使い尽くし、T細胞、ナチュラルキラー細胞および抗原提示細胞の活性化を阻害する。またシクロスポリンAはケラチン生成細胞の超増殖を阻害し、マスト細胞からのヒスタミンの放出を阻害し、真皮の血管内皮上の細胞接着分子の発現を下方制御する[Amor et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2010, 63, 925-946]。
1978年には、不適合な死体腎を受け取った腎移植患者での拒絶を防止するためにシクロスポリンAが功を奏することが分かった。1979年には、シクロスポリンAが乾癬を改善させたことが観察された。実際、シクロスポリンAは1997年にこの疾患の治療のためにFDAの認可を受けた。より最近の報告書では、シクロスポリンAが種々の皮膚科学的な疾患の治療に有用であることが開示された。この点に関して、Amorら[J. Am. Acad. Dermatol., 2010, 63, 925-946]は、シクロスポリンAが、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症および不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症(例えば、慢性光線性皮膚炎、多形日光疹および日光じんま疹など)、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、良性家族性天疱瘡(benign familiar pemphigus)、好酸球性膿疱性毛嚢炎、汗腺膿瘍および強皮症の治療に功を奏したことを開示した。また、シクロスポリンAは獣医学の皮膚科学でも使用されてきていて;特に、ネコおよびイヌのアトピー性皮膚炎、皮脂腺炎、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデスおよび皮膚反応性ヒスティオサイトーシスの治療に有用であることが報告されており、[Kovalikら、The Veterinary Journal, 2012, 193, 317-325]。獣医学でのシクロスポリンAのさらなる皮膚科学的適応は、Palmeiroによって報告されていて、それは即ち、ネコおよびイヌのアレルギー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫複合体、アトピー性皮膚炎、肛門周囲ろうこう(perianal fistulas)、皮脂腺炎、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、肉芽腫性の毛嚢炎およびせつ腫症、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫(pyogranuloma)症候群、ミュラー毛嚢炎(mular folliculitis)、円形脱毛症、萎縮性脱毛症(psudopelade)、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス(cutaneous
reactive hitiocytosis)、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症である。またシクロスポリンAは、その免疫抑制活性、特に、白斑の患者の病変部の再色素形成に期待できる結果を示してきた薬剤の部類であるカルシニューリン阻害剤としての活性により尋常性白斑の治療に使用することもできる[Caridiら、Topical Calcineurin Inhibitors in the Treatment of Vitiligo in Bitiligo − Management and Therapy, Dr. Kelly KyunHwa Park Ed., 2001]。
reactive hitiocytosis)、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症である。またシクロスポリンAは、その免疫抑制活性、特に、白斑の患者の病変部の再色素形成に期待できる結果を示してきた薬剤の部類であるカルシニューリン阻害剤としての活性により尋常性白斑の治療に使用することもできる[Caridiら、Topical Calcineurin Inhibitors in the Treatment of Vitiligo in Bitiligo − Management and Therapy, Dr. Kelly KyunHwa Park Ed., 2001]。
シクロスポリンAの水への溶解性は非常に低いため、Sandimmune(商標) およびNeoral(商標)(Novartis Pharmaceuticals)など、経口投与および注射のために懸濁形態およびエマルション形態が開発されてきた。しかしながら、経口投与および静脈内投与などの全身治療には、顕著な副作用を生じさせるという欠点がある。
したがって、特に皮膚への部位特異的な送達を可能にするための、シクロスポリンAの局所投与に好適な局所用シクロスポリンA製剤が存在することが望ましい。この薬剤の局所送達で鍵となる課題は、その水への溶解性が悪いこと、高分子量であること、および皮膚への浸透が制限的であることである。
シクロスポリンA、グリセリン、ヒマシ油、ポリソルベート80、カルボマーコポリマーAおよび水を含有している点眼用エマルジョンは、[US8,642,556B2;US8,629,111B2;US8,618,064B2;US8,633,162B2;US8,648,048B2;およびUS8,685,930B2]で開示されていて、その一つは、商標名Restasis(商標)として販売されている。しかしながら、これらのエマルジョン中のシクロスポリンAの濃度は0.1重量%以下である。
US5,891,846に開示されているように、シクロスポリンAをより高濃度、0.1〜10重量%で含んでなる局所用組成物は、アジピン酸、ピメリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびフタル酸ジアルキル等のポリカルボン酸のポリアルキルエステルを使用することによって剤形化することができる。しかしながら、これら製剤の製造には、複雑な機器および/または方法を用いる必要がある。
したがって、当技術分野では、特にシクロスポリンAの皮膚区画への局所送達を可能にし、シクロスポリンAを高濃度で含有することができ、高い安定性を有する、シクロスポリンAを含んでなるさらなる局所用組成物を開発する必要がある。また、これら組成物の調製では有毒な有機溶媒または複雑な技術の使用が回避されることが望ましい。
本発明者らは、驚くべきことに、ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、中鎖トリグリセリド、揮発性アルコール、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、コポリマーを溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、および、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物を含んでなるマイクロエマルジョンが、シクロスポリンAを高濃度に含有することができることを見出した。これらのマイクロエマルジョンは安定しており、局所適用に好適である。
本発明のマイクロエマルジョンは、先行技術の他の製剤よりも、例えば薬剤の改善された可溶化、皮膚の生体接着性、物理的および化学的な安定性、経皮吸収、自発的形成、製造および規模拡大の容易さ、および噴霧に好適である製剤の製造への好適性などのいくつかの有利な点を有することが実証された。このようなマイクロエマルジョンは、他のシクロスポリンAの組成物に関係する難点、例えば、低い長期安定性、低いカプセル化効能、薬剤の可溶化の低さ、低い経皮吸収、前進吸収、有毒な有機溶媒または複雑な技術の使用を要するコストがかかり、かつ複雑な製造プロセスなど、をすべてまたは幾つか解決することができる。
本発明の例には、本発明のマイクロエマルジョンが、加速化された保存条下で、物理的安定性(特にマイクロエマルジョン特性を維持するための物理的安定性)および化学的安定性(特にシクロスポリンAの分解を回避するための化学的安定性)の両方の点で高い安定性を有し、シクロスポリンAの皮膚区画への局所送達を可能にすることを示した。
第一の態様において、本発明は、局所用医薬マイクロエマルジョンであって、
(a)該マイクロエマルジョンの総重量に対して0.1%w/w〜10%w/wのシクロスポリンA、
(b)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)揮発性アルコール、
(e)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)中鎖トリグリセリド、
(g)HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により水、ならびに
(i)場合によりトリアセチン
を含んでなる局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
(a)該マイクロエマルジョンの総重量に対して0.1%w/w〜10%w/wのシクロスポリンA、
(b)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)揮発性アルコール、
(e)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)中鎖トリグリセリド、
(g)HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により水、ならびに
(i)場合によりトリアセチン
を含んでなる局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
第二の態様において、本発明は、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンを製造する方法であって、
(i)シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを含んでなる均一混合物を調製する工程、
(ii)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルと、揮発性アルコールと、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒とを含んでなる均一溶液を調製する工程、
(iii)撹拌しながら、工程(i)で得られた混合物に、工程(ii)で得られた溶液を加える工程、
(iv)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールと、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物と、場合によりトリアセチンとを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌する工程、ならびに
(v)場合により、工程(iv)で得られた混合物に水を加え、均一溶液が得られるまで撹拌する工程
を含んでなる方法に関する。
(i)シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを含んでなる均一混合物を調製する工程、
(ii)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルと、揮発性アルコールと、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒とを含んでなる均一溶液を調製する工程、
(iii)撹拌しながら、工程(i)で得られた混合物に、工程(ii)で得られた溶液を加える工程、
(iv)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールと、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物と、場合によりトリアセチンとを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌する工程、ならびに
(v)場合により、工程(iv)で得られた混合物に水を加え、均一溶液が得られるまで撹拌する工程
を含んでなる方法に関する。
第三の態様において、本発明は、医薬として、特にヒトにまたは家畜に使用するための医薬として使用するための、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
第四の態様において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択された疾患の予防および/または治療に使用するための、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
さらなる態様において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択される疾患を予防および/または治療するための医薬の製造のための、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンの使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択される疾患を患う対象を予防および/または治療する方法であって、該対象に第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンを投与することを含んでなる方法に関する。
医薬組成物
第一の態様において、本発明は、局所用医薬マイクロエマルジョンであって、
(a)該マイクロエマルジョンの総重量に対して0.1%w/w〜10%w/wのシクロスポリンA、
(b)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の、成分(b)およびHLB値が10〜18である界面活性剤を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)揮発性アルコール、
(e)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)中鎖トリグリセリド、
(g)HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により水、ならびに
(i)場合によりトリアセチン
を含んでなる局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
第一の態様において、本発明は、局所用医薬マイクロエマルジョンであって、
(a)該マイクロエマルジョンの総重量に対して0.1%w/w〜10%w/wのシクロスポリンA、
(b)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の、成分(b)およびHLB値が10〜18である界面活性剤を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)揮発性アルコール、
(e)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)中鎖トリグリセリド、
(g)HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により水、ならびに
(i)場合によりトリアセチン
を含んでなる局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
マイクロエマルジョン中にコポリマー(成分(b))が存在することで、マイクロエマルジョンの安定性が増大して生成物に対する接着性がもたらされ、よって皮膚へのその接着性が強化される。
本発明の組成物は局所適用に好適である。「局所用(topical)」という用語は、本明細書では、限定することなく、皮膚、頭皮および爪などの身体の外部への適用;ならびに、限定することなく、口腔、鼻腔または直腸の粘膜などの粘膜への適用を指定するために使用する。
本発明の文脈では、「医薬組成物」および「医薬マイクロエマルジョン」という用語は互換性であり、液滴(即ち、分散相)、一般には球状液滴から作られた等方性の、熱力学的に安定した透明系を指し、この分散相はコポリマーに囲まれ、かつ分散相の平均直径は1nm〜200nmの間、好ましくは10nm〜100nmの間である。本発明の文脈では、肉眼での検査に基づき、透明な外観の製剤(透明製剤)のみがマイクロエマルジョンの範囲内であると考えられた。
本明細書で使用される場合、「医薬(pharmaceutical)」という用語は、本発明のマイクロエマルジョンが、マイクロエマルジョンを形成する成分が同一であることによって、薬理学的/毒物学的な観点から患者(哺乳類など)にとって薬学的に許容可能であり、かつ物理学的/科学的な観点から製薬技師にとって薬学的に許容可能であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「平均直径(average diameter)」または「平均径(mean diameter)」という用語は、分散相を形成する液滴の母集団の平均直径に関する。これらの系の平均サイズは、動的光散乱(Dynamic light scattering:DLSまたは光子相関分光法、photon correlation spectroscopy:PCS)などの当業者に知られた標準プロセスによって測定することができ、これはマイクロエマルジョン中の液滴サイズを測定するための好適な方法と記載されており[Goddereris C.ら、International Journal of Pharmaceutics, 2006, 312, 187-195]、当業者にとっては周知である。上で説明されているように、本発明のマイクロエマルジョンでは、液滴の平均直径は1nm〜200nmである。
本発明のマイクロエマルジョンの分散相は、シクロスポリンA、中鎖トリグリセリド、場合により2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の非揮発性有機溶媒、およびHLB値が10〜18である界面活性剤を含有し、この分散相はPVM/MAコポリマーに囲まれている。成分(c)の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の非揮発性有機溶媒およびHLB値が10〜18である界面活性剤は、分散相、連続相または両方の相にあってもよい。ポリマーは、マイクロエマルジョンの分散相と連続相の間の中間相にあってもよい。本発明のマイクロエマルジョンの連続相は残りの成分を含有している。本発明の文脈では、「w/w」という用語は、別段規定しない限り、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量に関する。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分a)はシクロスポリンAである。
本明細書で使用される場合、「シクロスポリンA」という用語は、化学名を(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)−30−エチル−33−[(1R,2R,4E)−1−ヒドロキシ−2−メチル−4−ヘキセン−1−イル]−6,9,18,24−テトライソブチル−3,21−ジイソプロピル−1,4,7,10,12,15,19,25,28−ノナメチル−1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32−ウンデカン(undecone)またはシクロ[[(E)−(2S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−2−(メチルアミノ)−6−オクテノイル]−L−2−アミノブチリル−N−メチルグリシル−N−メチル−L−ロイシル−バリル−N−メチル−L−ロイシル−L−アラニル−D−アラニル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−ロイシル−N−メチル−L−バリル]とする、以下の化学式:
を有する環式ウンデカペプチド化合物を指す。
シクロスポリンAは強力な免疫抑制活性を有するカルシニューリンホスファターゼ阻害剤である。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンの総重量に対して、シクロスポリンAを重量で0.1%w/w〜7%w/w含んでなる。好ましい実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンの総重量に対して、シクロスポリンAを1%w/w〜7%w/w、好ましくは1%w/w〜5%w/w、より好ましくは1.5%w/w〜7%w/w、さらにより好ましくは1.5%w/w〜5%w/w、一層より好ましくは2%w/w〜5%w/wの濃度で含んでなる。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分b)は、ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルである。
本明細書で使用される場合、「C1−4アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基などの、炭素原子を1〜4個含有している直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素鎖である。
「ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル」または「PVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルエステル」という用語は本明細書では互換的に用いられ、水溶液中の塩基によって中性化された場合水溶性であり、以下の式の構造を有する不水溶性コポリマーを指し、
式中、RはC1−4−アルキルであり、即ち、2つのカルボキシル基のうちの1つだけがエステル化されているPVM/MAコポリマーエステルである。これらの半エステルには、アルキル鎖長が異なるPVM/MAの形態が含まれる(例えば、Rがエチルであるモノエチルエステル;Rがブチルであるモノブチルエステル;およびRがイソプロピルであるイソプロピルエステル)。当該コポリマーは、Gantrez(商標)ESの商標名でInternational Specialty Products (ISP)によって市販されていて、Gantrez(商標)ES 225(モノエチルエステル)、Gantrez(商標)ES 425(モノブチルエステル)およびGantrez(商標)ES 335I(イソプロピルエステル)が含まれ、例えば、エタノール系溶液[50%(w/v)]中でアルコール系溶液として供給されている。
特別の実施態様では、PVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルは、PVM/MAコポリマーのエチルエステル、PVM/MAコポリマーのイソプロピルエステルおよびPVM/MAコポリマーのn−ブチルエステルからなる群から選択され、より好ましくは、PVM/MAコポリマーのn−ブチルエステルである。
好ましい実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、PVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルを0.02〜5%w/w、好ましくは0.02〜2%w/w、より好ましくは0.05〜1.8%w/w含んでなる。
本発明の医薬組成物中では、PVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルは、揮発性アルコール、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の非揮発性有機溶媒およびHLB値が10〜18である界面活性剤、あるいは1つまたは幾つかの揮発性アルコールと、1つまたは幾つかの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール以外の非揮発性有機溶媒と、HLB値が10〜18である界面活性剤との混合物、即ち、本発明のマイクロエマルジョンの成分c)およびd)中で溶解させる。
本明細書で使用される場合、「非揮発性有機溶媒」という用語は、室温で容易に蒸発しないか、または非常にゆっくり蒸発する有機液体、即ち、25℃での蒸気圧が1kPa未満であり、標準気圧(101.325kPa)での沸点が110℃より高いものを指し、ただし2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤は含まれない。本発明で有用な、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒は、溶媒1mL当たりのPVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルを10mg溶解させることができなければならない。また、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤のいくつかは、コポリマーを溶解させることができるが、本発明の組成物にはこれらと異なる有機溶媒が必要である。したがって、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤のいくつかは、本発明の組成物中の非揮発性有機溶媒の範囲内であるとは考慮されず、このため、それらはこの分類(成分(c))から明示的に除外されている。本発明で使用することができる、PVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルを溶解させることができる、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒の例としては、限定することなく、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。好ましくは、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒、即ち、成分c)は、プロピレングリコールである。また、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒には、1つ以上の本明細書で定義された非揮発性有機溶媒の混合物、例えば、1、2または3つの本明細書で定義された非揮発性有機溶媒の混合物、好ましくはたった1つの2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒が包含されている。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、ポリマーを溶解させることができる、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒を、5%w/w〜15%w/w、好ましくは10%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは5%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは12%w/w〜13%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは5.0%w/w〜8.5%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)含んでなる。
好ましい実施態様では、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒は、プロピレングリコールである。「プロピレングリコール」という用語はプロパン−1,2−ジオールを指す。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、プロピレングリコールを5%w/w〜15%w/w、好ましくは10%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは5%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは12%w/w〜13%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは5.0%w/w〜8.5%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)含んでなる。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分d)は揮発性アルコールである。
本明細書で使用される場合、「揮発性アルコール」は、室温で容易に揮発/蒸発する液体アルコールを指し、揮発性アルコールは、通常25℃での蒸気圧が1kPa超であり、沸点が110℃未満である。本発明で有用な揮発性アルコールは、揮発性アルコール1mL当たりのPVM/MAコポリマーのC1−4半アルキルアルキルエステルを10mg溶解させることができる。「アルコール」という用語は、指定された数の炭素原子、典型的には1〜4個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を含有している直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素鎖を指し、当該炭化水素鎖はOH基に結合している。揮発性アルコールの例はメタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノールなどである。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、揮発性アルコールを0.05%w/w〜15%w/w、好ましくは5%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは1%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは1%w/w〜6%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、あるいは7%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、さらにより好ましくは2%w/w〜5.5%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、あるいは9%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)含んでなる。
好ましい実施態様では、揮発性アルコールはエタノールである。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、エタノールを0.05%w/w〜15%w/w、好ましくは5%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは1%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは1%w/w〜6%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、あるいは7%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、さらにより好ましくは2%w/w〜5.5%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、あるいは9%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)含んでなる。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分e)は2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。
2−(2−エトキシエトキシ)エタノールはトランスクトール(transcutol)という名称で市販されている。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールを15%w/w〜25%w/w、好ましくは20%w/w〜25%w/w、より好ましくは20%w/w〜23%w/w含んでなる。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分f)は中鎖トリグリセリドである。
本明細書で使用される場合、「中鎖トリグリセリド」または「MCT」という用語は、グリセロールおよび炭素数6〜12の脂肪酸のトリグリセリドトリエステルを指す。中鎖トリグリセリド中に見つかる脂肪酸は中鎖脂肪酸と呼ばれる。すべてのトリグリセリド(油脂類)と同様に、中鎖トリグリセリドはグリセロール骨格および3つの脂肪酸からなる。中鎖トリグリセリドの場合には、グリセロールに接着した脂肪酸鎖のうちの、2つまたは3つが、中間鎖の長さである。MCTの3つの脂肪酸は、同一でも異なっていてもよく、好ましくは2つの異なる脂肪酸が存在する。中鎖脂肪酸(medium fatty acids)の例は、カプロン酸またはヘキサン酸(C6:0)、カプリル酸またはオクタン酸(C8:0)、カプリン酸またはデカン酸(C10:0)、およびラウリン酸またはドデカン酸(C12:0)である。
本発明のマイクロエマルジョン中にMCTの存在が存在することは、製剤の安定性に寄与するために特に有利である。実施例で示されているように、特にMCTの不在下での、他の油状物(オレイン酸、イソプロピルミリスチン酸塩、オレイン酸エチルまたはトリオレインなど)の使用では、物理的安定性および化学的安定性の両方の点から安定したマイクロエマルジョンを得ることはできない。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、MCTを2%w/w〜30%w/w、好ましくは10%w/w〜30%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは2%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは15%w/w〜25%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは2%w/w〜8%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、さらにより好ましくは20%w/w〜21%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは4%w/w〜5%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)含んでなる。
好ましい実施態様では、中鎖トリグリセリドはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを2%w/w〜30%w/w、好ましくは10%w/w〜30%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは2%w/w〜10%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは15%w/w〜25%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは2%w/w〜8%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、さらにより好ましくは20%w/w〜21%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは4%w/w〜5%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)含んでなる。
本発明の医薬マイクロエマルジョン中の成分g)は、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物である。
本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、2つの液体の間または液体と固体の間の表面張力または界面張力を低下させる化合物を指す。界面活性剤は、洗剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤および分散剤としての役割を果たすことがある。
「HLB」という用語は、親水性−親油性バランスを指し、界面活性剤が親水性であるか脂肪親和性であるかの程度の指標となる。界面活性剤のHLB値は、文献で広く報告されている[例えば、Griffin, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1, 311-326; Raymond C Rowe, Poul, J. Sheskey, Marian E Quinn (Eds)、Handbook of pharmaceutical excipients、Pharmaceutical PressおよびAmerican Pharmacists Associationにより出版、第6版、2009を参照のこと]。本発明のマイクロエマルジョン中に2つ以上の界面活性剤が存在する場合、当該2つ以上の非イオン性界面活性剤の混合物の合計HLBt値は、2つ以上の非イオン性界面活性剤(次の方程式(1)を参照のこと)のHLB値の重量平均として計算される:
HLBt=(ΣWi・HLBi)/(ΣWi) 方程式(1)
[式中、WiおよびHLBiは、i番目の非イオン性界面活性剤の重量およびHLB値をそれぞれ示す]。
HLBt=(ΣWi・HLBi)/(ΣWi) 方程式(1)
[式中、WiおよびHLBiは、i番目の非イオン性界面活性剤の重量およびHLB値をそれぞれ示す]。
本発明で使用することができる、HLB値が10〜18である界面活性剤は、特にポリソルベートおよびポロキサマーである。
ポリソルベートは、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸などの脂肪酸を有するソルビタンのエステルを指す。ポリソルベート部分に続く数は、分子のポリオキシエチレンソルビタン部分に関連した脂肪酸の種類と関係する。モノラウレートは20として示され、モノパルミテートは40として示され、モノステアレートは60として示され、モノオレエートは80として示される。本発明で使用することができるHLB値が10〜18であるポリソルベートの非限定的な例としては、ポリソルベート−20、ポリソルベート−21、ポリソルベート−40、ポリソルベート−60、ポリソルベート−65、ポリソルベート80およびポリソルベート−81である。
ポロキサマーはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを指す。本発明で使用することができるHLB値が10〜18であるポロキサマーの非限定的な例としては、ポロキサマー184およびポロキサマー185である。特定のポロキサマーには数が続き、その最初の2桁は、100を掛けると、コポリマーのポリオキシプロピレン部分のおよその平均分子量に相当し、3番目の桁数は、10を掛けると、ポリオキシエチレン部分の重量パーセントに相当する。
界面活性剤の混合物を使用することができる。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物を、10%w/w〜50%w/w、好ましくは10%w/w〜30%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは20%w/w〜50%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは10%w/w〜20%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは35%w/w〜45%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)含んでなる。
好ましい実施態様では、界面活性剤はポリソルベート80である。Tween80としても知られている「ポリソルベート80」という用語は、食品および化粧品でも使用されることが多い非イオン性界面活性剤および乳化剤を指す。この合成化合物は、ポリエトキシ化したソルビタンおよびオレイン酸に由来する粘性の水溶性の黄色液体である。その完全な化学名は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアートまたは(x)−ソルビタンモノ−9−オクタデセノエートポリ(オキシ−1,2−エタンジイル)である。その化学式は次のとおりである。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、ポリソルベート80を、10%w/w〜50%w/w、好ましくは10%w/w〜20%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは20%w/w〜30%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは10%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、あるいは22%w/w〜30%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)含んでなる。
別の好ましい実施態様では、特にマイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合、界面活性剤はポリソルベート80とポリソルベートの20の混合物である。
Tween20としても知られている「ポリソルベート20」という用語は、食品および化粧品でも使用されることが多い非イオン性界面活性剤および乳化剤を指す。この合成化合物は、ポリエトキシ化したソルビタンおよびラウリン酸に由来する粘性の水溶性の黄色液体である。その完全な化学名は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートである。その化学式は次のとおりである。
特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、ポリソルベート80を20%w/w〜30%w/wおよびポリソルベート20を10%w/w〜20%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)、より好ましくは、ポリソルベート80を25%w/w〜30%w/wおよびポリソルベート20を10%w/w〜15%w/w(特に、マイクロエマルジョンが水を10%超含有している場合)含んでなる。
成分h)、即ち水は、本発明の医薬マイクロエマルジョン中に場合により存在する。
一実施態様では、本発明のマイクロエマルジョン中に水が存在する。特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、水を、10%w/w超、好ましくは15%w/w〜25%w/w、より好ましくは17%w/w〜21%w/w含んでなる。別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンには水が含まれない。
本発明のマイクロエマルジョンを特徴づける場合の「水を含まない(water-free)」という用語は、実質的に水を含まないマイクロエマルジョンを指す。しかしながら、本発明の水を含まないマイクロエマルジョンは、製剤の残りの成分からのわずかな量の水を含有しているかもしれない。特に、本発明の水を含まないマイクロエマルジョンには、2%w/wを超える水が含まれない。本発明の水を含まないマイクロエマルジョンは、水を0%w/w〜2%w/wの間含んでなっていてもよい。特に、水の存在に明示的な言及がされていない限り、本発明のマイクロエマルジョンには、実質的に水が含まれない、即ち、2%w/w超の水が含まれない。本発明の水を含まないマイクロエマルジョンは有利的な官能特性および皮膚上への伸長性を有している。
成分i)は、本発明の医薬マイクロエマルジョン中に場合により存在し、トリアセチンである。
本明細書で使用される場合、「トリアセチン」という用語は、トリグリセリド1,2,3−トリアセトキシプロパンであり、三酢酸グリセリンまたは1,3−ジアセチルオキシプロパン−2−イル−アセテートとしても知られ、その化学式は以下の通りである。
一実施態様では、トリアセチンは本発明のマイクロエマルジョン中に存在する。特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、トリアセチンを10%w/w〜20%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)、より好ましくは15%w/w〜20%w/w(特に、マイクロエマルジョンに水が含まれない場合)含んでなる。好ましくは、トリアセチンを含んでなる本発明のマイクロエマルジョン中に水は存在しない。好ましくは、水を含んでなる本発明のマイクロエマルジョン中にトリアセチンは存在しない。
好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により15%w/w〜25%w/wの水、ならびに
(i)場合により10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により15%w/w〜25%w/wの水、ならびに
(i)場合により10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)場合により10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)場合により10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)5%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)10%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜20%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)5%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)10%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜20%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)10%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)5%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)15%w/w〜25%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)10%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)5%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)15%w/w〜25%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)5%w/w〜15%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)10%w/w〜30%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜20%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)5%w/w〜15%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)10%w/w〜30%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜20%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)10%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)5%w/w〜15%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)15%w/w〜25%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)10%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)5%w/w〜15%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)15%w/w〜25%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜0.1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)12%w/w〜13%w/wのプロピレングリコール、
(d)8%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜23%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)20%w/w〜22%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜0.1%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)12%w/w〜13%w/wのプロピレングリコール、
(d)8%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜23%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)20%w/w〜22%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)10%w/w〜15%w/wのポリソルベート80、ならびに
(i)15%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)1%w/w〜10%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜10%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)30%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)1%w/w〜10%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜10%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)30%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜10%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)1%w/w〜6%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜8%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)35%w/w〜45%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)17%w/w〜21%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜10%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)1%w/w〜6%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜8%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)35%w/w〜45%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)17%w/w〜21%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)1%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜10%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)20%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜20%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wのプロピレングリコール、
(d)1%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜10%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)20%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜20%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜10%w/wのプロピレングリコール、
(d)1%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜8%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)20%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜20%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜10%w/wのプロピレングリコール、
(d)1%w/w〜10%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜8%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)20%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜20%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
別の好ましい実施態様において、本発明のマイクロエマルジョンは、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜2%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)7.5%w/w〜8.5%w/wのプロピレングリコール、
(d)1.5%w/w〜6%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜23%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)4%w/w〜5%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)22%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜15%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)17%w/w〜21%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜2%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)7.5%w/w〜8.5%w/wのプロピレングリコール、
(d)1.5%w/w〜6%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜23%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)4%w/w〜5%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)22%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜15%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)17%w/w〜21%w/wの水
を含んでなり、ここで、w/wは、マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である。
特別の実施態様では、マイクロエマルジョンは、本明細書に記載された実施態様のうちのいずれかで明示的に言及された成分からなり、即ち、それらは、明示的に言及されたもの以外の成分を含んでいない。
本発明のマイクロエマルジョンは、保存剤の使用を必要としない。したがって、別の実施態様では、マイクロエマルジョンは追加の保存剤を含有していない。本明細書で使用される場合、「追加の保存剤」とは、微生物の増殖または望ましくない化学変化による分解を防止するために医薬品に加えられる物質として理解される。追加の保存剤には抗菌添加剤および酸化防止剤が含まれる。
追加の保存剤を加えることは必要とされていないが、本発明のマイクロエマルジョンには保存剤が含まれてもよい。本発明のマイクロエマルジョン中で使用することができる典型的な保存剤には、限定することなく、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、ソルビン酸、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、パラベン類などが含まれる。
別の実施態様では、マイクロエマルジョンはオレイン酸を含有していない。
別の実施態様では、マイクロエマルジョンは追加の保存剤およびオレイン酸を含有していない。
本発明の組成物は安定しており、アジピン酸、ピメリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびフタル酸のジアルキルエステルなどのポリカルボン酸のポリアルキルエステルを使用することなく、シクロスポリンAを高濃度で剤形化することを可能にする。
本明細書で使用される場合、「ポリカルボン酸のポリアルキルエステル」という用語は、US5,891,846(これは、その定義に関して参照することによって組込まれるものとする)に開示されたポリカルボン酸のポリアルキルエステルを指し、常温で液体であるものとして定義される。合計炭素原子数が10〜25個であるエステルが好ましく、少なくとも2つのカルボキシル基および直鎖状または分岐状のアルコールを有するポリカルボン酸を有するエステルが好ましく、ここでこのカルボキシル基は脂肪族基、芳香族脂肪族基、または脂肪族的もしくは芳香族的に結合したカルボキシル基を有する芳香族基である。部分的エステル化合物を使用してもよい。これらのエステルは、単独で使用しても、または2種以上の混合物で使用してもよい。特定の例には、合計炭素原子数が12〜22個であるアジピン酸ジアルキルエステル、合計炭素原子数が13〜23個であるピメリン酸ジアルキルエステル、合計炭素原子数が14〜22個であるセバシン酸ジアルキルエステル、合計炭素原子数が14〜24個であるフタル酸ジアルキルエステルが挙げられる(これらのアルキル基は直鎖状でも分岐状でもよく、ジアルキルのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい)。好ましい例は、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジイソブチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチルおよびアジピン酸ジイソブチルである。
したがって、特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、ポリカルボン酸のポリアルキルエステルを含有していない。別の特定の実施態様では、マイクロエマルジョンは追加の保存剤およびポリカルボン酸のポリアルキルエステルを含有していない。別の特別の実施態様では、マイクロエマルジョンはオレイン酸およびポリカルボン酸のポリアルキルエステルを含有していない。さらなる特別の実施態様では、マイクロエマルジョンはオレイン酸、追加の保存剤およびポリカルボン酸のポリアルキルエステルを含有していない。
本発明の組成物は賦形剤を含有してもよい。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、組成物の有効成分の媒体または担体として使用される、液体、固体または半固体になり得る不活性物質を指す。添加剤の実例となる、非制限的な例は、ブチルヒドロキシトルエン(butyl hydroxytoluene:BHT)、液体パラフィンまたはワックス、綿実油、水素化植物油、キャノーラ油、ココナッツオイルなどの溶融した脂質である。増粘剤、即ち、組成物の粘性を増大させる物質も本発明の組成物に加えてもよい。当該賦形剤はマイクロエマルジョンの製造に特に有用であり、当該マイクロエマルジョンの分散相で発見することがある。
当業者は、本発明のマイクロエマルジョンが、単独の有効成分としてか、または他の有効成分と組み合わせたシクロスポリンAを含んでなる医薬組成物の形態で投与されてもよいことを知っている。
本発明の医薬組成物は、限定することなく、皮膚、口腔、鼻腔または直腸の経路など、異なる局所的経路によって投与することができる。好ましい実施態様では、それらは、好ましくは噴霧することによって皮膚に適用される(即ち、皮膚経路)。より好ましくは、それらはマッサージによって適用される。
医薬組成物の製造方法
第二の態様において、本発明は、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンを製造する方法であって、
(i)シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを含んでなる均一混合物を調製する工程、
(ii)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルと、揮発性アルコールと、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒とを含んでなる均一溶液を調製する工程、
(iii)撹拌しながら、工程(i)で得られた混合物に、工程(ii)で得られた溶液を加える工程、
(iv)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールと、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物と、場合によりトリアセチンとを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌する工程、ならびに
(v)工程(iv)で得られた混合物に水を加え、均一溶液が得られるまで撹拌する工程
を含んでなる方法に関する。
第二の態様において、本発明は、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンを製造する方法であって、
(i)シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを含んでなる均一混合物を調製する工程、
(ii)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルと、揮発性アルコールと、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒とを含んでなる均一溶液を調製する工程、
(iii)撹拌しながら、工程(i)で得られた混合物に、工程(ii)で得られた溶液を加える工程、
(iv)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールと、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物と、場合によりトリアセチンとを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌する工程、ならびに
(v)工程(iv)で得られた混合物に水を加え、均一溶液が得られるまで撹拌する工程
を含んでなる方法に関する。
工程(i)は、好ましくは室温(20℃〜25℃)で、シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを混合して、シクロスポリンAが完全に溶解するまで、または均質の懸濁物が得られるまで撹拌することを含んでなる。特に、混合は少なくとも1時間実施する。
工程(ii)は、好ましくは室温(20℃〜25℃)で、ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、揮発性アルコールならびに2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒を混合して、コポリマーが完全に溶解するまで撹拌することを含んでなる。
工程(iii)は、好ましくは室温(20℃〜25℃)で、撹拌しながら工程(i)で得られたシクロスポリンA混合物に工程(ii)で得られたコポリマー溶液を加えることを含んでなる。
工程(iv)は、好ましくは室温(20℃〜25℃)で、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、および場合によりトリアセチンを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌することを含んでなる。他の賦形剤が本発明のマイクロエマルジョン中に存在する場合、それらはこの工程で加えられる。工程iv)の終わりに、透明な溶液が得られるが、これはマイクロエマルジョンが形成されたことを示すものである。
最後に、水を含んでなる本発明のマイクロエマルジョンについては、工程(v)が行われる。この工程は、好ましくは室温(20℃〜25℃)で、工程(iv)で得られた混合物に水を加えて均一溶液が得られるまで撹拌することを含んでなる。
本発明の組成物の文脈で示された特定の実施態様はすべて、本発明の方法に適用可能である。
医薬組成物の医療用途
本発明の医薬組成物は、シクロスポリンAで局所治療することが可能な疾患の全ての治療に適用することができ、当該疾患は、本文書の背景技術の欄に開示されているものである。
本発明の医薬組成物は、シクロスポリンAで局所治療することが可能な疾患の全ての治療に適用することができ、当該疾患は、本文書の背景技術の欄に開示されているものである。
よって、第三の態様では、本発明は、医薬、特にヒトにまたは家畜に使用するための医薬として使用するための、本発明の局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
第四の態様では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症;好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎からなる群から選択された疾患の予防および/または治療に使用するための、第一の態様で定義された局所用医薬マイクロエマルジョンに関する。
別の態様では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症;好ましくは乾癬、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎からなる群から選択された疾患の予防および/または治療に使用するための医薬の製造のための、本発明の局所用医薬マイクロエマルジョンの使用に関する。
別の態様では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症、好ましくは乾癬、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎疾患からなる群から選択された疾患を患う対象を予防および/または治療する方法であって、該対象に本発明の局所用医薬マイクロエマルジョンを投与することを含んでなる方法に関する。
上で定義された態様のうちの一つの特別の実施態様では、疾患は乾癬である。
上で定義された態様のうちの別の特別の実施態様では、疾患はアトピー性皮膚炎である。
上で定義された態様のうちの別の特別の実施態様では、疾患はアレルギー性皮膚炎である。
上で定義された態様のうちの別の特別の実施態様では、疾患は乾癬またはアトピー性皮膚炎である。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の最初または初期段階での本発明のマイクロエマルジョンの投与、またはその発病の防止を指す。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、臨床的兆候が現われる前または現われた後に障害の進行を制御するための本発明のマイクロエマルジョンの投与を定めために使用する。障害の進行を制御するとは、限定することなく、症状の低減、障害の長さの縮小、病理状態の安定化(特に、さらなる悪化の回避)、障害進行の遅延、病理状態の改善および寛解(部分的および完全の両方)を含む有益または所望される臨床結果を定めることを意味する。本発明の特別の実施態様では、本発明のマイクロエマルジョンは、少なくとも1つの障害の臨床的症状が現われた後に、障害の進行を制御するために使用される。
本明細書で使用される場合、「医薬(medicament)」という用語は、シクロスポリンAを含んでなる本発明の医薬マイクロエマルジョンを指す。医薬は任意の好適な局所経路によって投与してもよい。それは薬学的に許容可能な賦形剤で従来の手段によって調製される。皮膚上への適用のための製剤が好ましい。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、上で開示された疾患のうちの1つを患っている任意の動物またはヒトを指す。好ましくは、対象は哺乳類である。本明細書で使用される場合、「哺乳類」という用語は、限定することなく、家畜(domestic animal)および農場動物(farm animal)(ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたはげっ歯類)、霊長類、およびヒトを含む任意の哺乳類の種を指す。好ましくは、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコおよびウマから選択される。本発明の文脈では、哺乳動物は、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎 およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎 、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症、好ましくは乾癬からなる群から選択される疾患を患っているか、または当該疾患の1つを患う危険性があるものである。
本発明の組成物の文脈で開示された実施態様はすべて、本発明の医薬組成物の医療用途に適用可能である。
本発明は、幾つかの実施例によって説明され、それらは本発明を限定するのではなく、むしろ説明するものである。
1.材料
シクロスポリンAをConcorde Biothech Ltdから購入した。カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)、プロピレングリコール、ポリソルベート80(Tween(商標)80)、ポリソルベート20(Tween(商標)20)およびミリスチン酸イソプロピル(IPM)を、Guinamaから購入した。Gantrez(商標)ES(ポリ(メチルビニルエーテル−マレイン酸モノブチルエステル)(GES425)およびオレイン酸エチルをSigma−Aldrichから購入した。2−(2−エトキシエトキシ)エタノールP(商標)をFagronから購入した。トリアセチン、無水エタノールおよびオレイン酸をPanreacから購入した。アセトニトリルHPLC等級はMerckから購入した。
シクロスポリンAをConcorde Biothech Ltdから購入した。カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)、プロピレングリコール、ポリソルベート80(Tween(商標)80)、ポリソルベート20(Tween(商標)20)およびミリスチン酸イソプロピル(IPM)を、Guinamaから購入した。Gantrez(商標)ES(ポリ(メチルビニルエーテル−マレイン酸モノブチルエステル)(GES425)およびオレイン酸エチルをSigma−Aldrichから購入した。2−(2−エトキシエトキシ)エタノールP(商標)をFagronから購入した。トリアセチン、無水エタノールおよびオレイン酸をPanreacから購入した。アセトニトリルHPLC等級はMerckから購入した。
2.機器
−生物学的および細胞増殖抑制性の安全キャビネット、Telstar、Cytostar、29045。
−化学てんびん。Mettler Toledo、XA 204 Delta Range。
−化学てんびん。OHAUS、PA114C。
−超音波浴。Bandelin、Sonorex Digitec DT100H。
−加熱ストーブ。INDELAB、IDL−CD−120。
−気候室。MEMMERT、HPP 108。
−浄水装置。Millipore、Direct Q 3UV。
−オートクレーブ。Raypa, AH−21N2。
−生物学的および細胞増殖抑制性の安全キャビネット、Telstar、Cytostar、29045。
−化学てんびん。Mettler Toledo、XA 204 Delta Range。
−化学てんびん。OHAUS、PA114C。
−超音波浴。Bandelin、Sonorex Digitec DT100H。
−加熱ストーブ。INDELAB、IDL−CD−120。
−気候室。MEMMERT、HPP 108。
−浄水装置。Millipore、Direct Q 3UV。
−オートクレーブ。Raypa, AH−21N2。
3.局所適用のためのシクロスポリンA製剤
以下の製剤を調製した:
以下の製剤を調製した:
例1〜8の製剤5gを以下の方法によって製造した:
−薬液の調製:必要量のシクロスポリンAを計量し、次に、対応する量の油(即ち、オレイン酸、オレイン酸エチル、MCTまたはIPM)を加えた。この溶液を少なくとも1時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−ポリマー溶液:適正量のGES425を必要量のエタノールおよびプロピレングリコールと、ポリマーが完全に溶解するまで連続的に撹拌しながら混合した。
−賦形剤の添加:前に記載した薬液に、連続的に撹拌しながらポリマー溶液を加えられた。その後、製剤組成物により必要とされる残りの成分を、次の順序で加えた:2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、Tween20、80およびトリアセチンおよび/またはジメチルイソソルビド。透明な均質溶液が得られるまで、混合物を室温にて激しい磁気撹拌下で維持した。
−水性混合物:適用可能な場合、対応する量の水を前の混合物に加えた。均一混合物が達成されるまで、最終製剤を室温にて磁気撹拌下で維持した。
−薬液の調製:必要量のシクロスポリンAを計量し、次に、対応する量の油(即ち、オレイン酸、オレイン酸エチル、MCTまたはIPM)を加えた。この溶液を少なくとも1時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−ポリマー溶液:適正量のGES425を必要量のエタノールおよびプロピレングリコールと、ポリマーが完全に溶解するまで連続的に撹拌しながら混合した。
−賦形剤の添加:前に記載した薬液に、連続的に撹拌しながらポリマー溶液を加えられた。その後、製剤組成物により必要とされる残りの成分を、次の順序で加えた:2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、Tween20、80およびトリアセチンおよび/またはジメチルイソソルビド。透明な均質溶液が得られるまで、混合物を室温にて激しい磁気撹拌下で維持した。
−水性混合物:適用可能な場合、対応する量の水を前の混合物に加えた。均一混合物が達成されるまで、最終製剤を室温にて磁気撹拌下で維持した。
さらに、例6の製剤100gおよび例7〜8の製剤200gを上記と同一の手順に従い製造した。
例9および10の製剤50gを以下の方法によって製造した:
−薬液の調製:必要量のシクロスポリンAを加えた対応する量のMCTと混合した。この溶液を少なくとも3時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−ポリマー溶液:必要量のエタノール、プロピレングリコールおよびGES425を混合し、溶液が視覚的に透明で均一になるまで、少なくとも1時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−賦形剤の添加:前に記載した薬液に、一定の磁気撹拌下で、ポリマー溶液である2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、Tween80およびトリアセチンをこの順序で加えた。透明な均質溶液が得られるまで、混合物を室温にて少なくとも5時間撹拌した。
これらの製剤は、噴霧による投与に好適な特性を示した。
−薬液の調製:必要量のシクロスポリンAを加えた対応する量のMCTと混合した。この溶液を少なくとも3時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−ポリマー溶液:必要量のエタノール、プロピレングリコールおよびGES425を混合し、溶液が視覚的に透明で均一になるまで、少なくとも1時間室温にて磁気撹拌下で維持した。
−賦形剤の添加:前に記載した薬液に、一定の磁気撹拌下で、ポリマー溶液である2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、Tween80およびトリアセチンをこの順序で加えた。透明な均質溶液が得られるまで、混合物を室温にて少なくとも5時間撹拌した。
これらの製剤は、噴霧による投与に好適な特性を示した。
4.安定性研究
物理的安定性
前に例6〜8で記載したシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(1〜3mL)を、40℃および75%RHにて1週間維持した。その後、それらをストレス条件下(即ち、−20℃で15時間、続けて80℃で2時間の凍結サイクルを3回)に置いた。製剤はすべて肉眼での検証により安定していた(即ち、製剤は透明なままであった)。
物理的安定性
前に例6〜8で記載したシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(1〜3mL)を、40℃および75%RHにて1週間維持した。その後、それらをストレス条件下(即ち、−20℃で15時間、続けて80℃で2時間の凍結サイクルを3回)に置いた。製剤はすべて肉眼での検証により安定していた(即ち、製剤は透明なままであった)。
例1〜8のシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(5g)を、25℃および60%RH、40℃および75%RHで維持した。25℃および60%RH、40℃および75%RHでの5日間の保管後に例1の製剤で安定性が失われたことが観察された(白濁した沈殿物の存在)。また、例2および3の製剤については、25℃および60%RHでそれぞれ13日および19日間保管した後に安定性が失われたことが観察された(白濁した沈殿物の存在)。また、例5の製剤については、40℃および75%RHで6週間保管した後に安定性が失われ、それは若干橙色になり、粘性を失った。肉眼での検証により、例4および6〜8の製剤は、8週間および6か月(長期安定性)後に安定性を維持した(即ち、製剤は透明なまま維持された)。
例9および10のシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(50g)は、25℃および60%RH、40℃および75%RHで維持した。肉眼での検証により、これら製剤は、2および6週間後ならびに6か月後に安定性を維持した(即ち、製剤は透明なまま維持された)。
化学的安定性
例1〜8のシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(5g)を、6週間、40℃および75%RHで維持した。製剤は6週間の保管前後にHPLCクロマトグラフィーによって分析した。
例1〜8のシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(5g)を、6週間、40℃および75%RHで維持した。製剤は6週間の保管前後にHPLCクロマトグラフィーによって分析した。
HPLCクロマトグラフィー条件:
−分析カラム:Agilent Zorbax SB−C18(250×4.6mm)5μm、
−カラム温度:70℃、
−移動相:ACN:H2O(75:25)、
−流速:2mL/分、
−射出量:5μL、その後移動相でのニードル洗浄、
−検出波長:流路60mmでの高性能フローセルを用いて210nm。
−分析カラム:Agilent Zorbax SB−C18(250×4.6mm)5μm、
−カラム温度:70℃、
−移動相:ACN:H2O(75:25)、
−流速:2mL/分、
−射出量:5μL、その後移動相でのニードル洗浄、
−検出波長:流路60mmでの高性能フローセルを用いて210nm。
例9および10のシクロスポリンAで満たした局所用ポリマー製剤(50g)を、25℃および60%RH、40℃および75%RHで維持した。製剤は2および6週間の保管前(t=0)と後、ならびに6か月後にHPLCクロマトグラフィーによって分析した。
HPLCクロマトグラフィー条件:
−分析カラム:Zorbax SB−C18(250×4.6mm)5μm、次のガードカラム:Zorbax SB−C18(250×4.6mm)で100Å
−カラム温度:70℃、
−移動相:ACN:H2O(75:25)、
−流速:2mL/分、
−射出量:5μL、その後移動相でのニードル洗浄、
−検出波長:流路60mmでの高性能フローセルを用いて210nm。
−分析カラム:Zorbax SB−C18(250×4.6mm)5μm、次のガードカラム:Zorbax SB−C18(250×4.6mm)で100Å
−カラム温度:70℃、
−移動相:ACN:H2O(75:25)、
−流速:2mL/分、
−射出量:5μL、その後移動相でのニードル洗浄、
−検出波長:流路60mmでの高性能フローセルを用いて210nm。
各製剤について、相対誤差を、保管期間後の濃度に対する保管前のシクロスポリンAの濃度として計算し、%で表現した。相対誤差が5%未満である製剤は化学的に安定していると考えられた。相対誤差が5%以上である製剤は化学的に不安定であると考えられた。
25℃および60%RH、40℃および75%RHで、6週間保管した後の例4および5の製剤は不安定であった一方、例6〜8の製剤は、6週間および6か月間保管した後に安定性を維持した。例9および10の製剤は25℃および60%RH、40℃および75%RHで、2および6週間、ならびに6か月間保管した後に安定性を維持した。
カプセル化効率
以下の方程式を用いてカプセル化効率を計算した。
以下の方程式を用いてカプセル化効率を計算した。
式中、シクロスポリンA(CyA)の合計量は、化学的安定性に関する上記の方法を使用して、HPLCによって決定し、シクロスポリンA(CyA)の遊離量(free amount)は、上記と同一のHPLC法によって決定したが、製剤は水で20倍に希釈し、30分間、10000xgで、遠心濾過チューブ(50kDaの膜)で濾過し、次に、結果として生じた濾過した溶液は、HPLC分析の前にアセトニトリルで20倍に希釈した。
カプセル化効率は、好ましくは95%超であるべきである。
例6〜8の製剤のEEは、25℃および60%RH、40℃および75%RHで3か月間および6か月間保管した後に>98%であった。また、例9〜10の製剤のEEは、25℃および60%RH、40℃および75%RHで2および6周間後ならびに6か月間保管した後に98%であった。
5.経皮吸収
フランツ拡散セルでの経皮吸収研究を行い、例6〜8の製剤中に存在するシクロスポリンAの皮膚への浸透度合いを評価した。各製剤(25〜35mg)は、400±30μmの最終的な厚さで採皮(dermatomize)したブタの耳の皮膚(Navarra政府の好適獣医療サービスによりヒトの消費に適合していると認定済みであり、食肉処理場(slaughterhourse)であるLa Protectora S.A.により提供されたもの)を使用して、異なる3つのセルで試験した。研究を行うために、レセプターチャンバ内で、ブタの皮膚を一片、液体(PBS:EtOH 60:40)と接触しているセル上に置いた。評価する製剤は皮膚の表面上に置き、所望の期間(最大24時間)の間中、32±1℃で撹拌しながら系を維持した。この期間の間、レセプターチャンバのサンプル(1mL)のいくつかを抽出し(0時間、1時間および6時間で)、抽出した容積を新鮮な流体で置き換えた。研究終了した時点(24時間で)で、セルの全体量(7mL)を回収し、皮膚を十分な媒体で洗浄して任意の吸収されていない過剰な生成物を除去した。次に、この洗浄液を回収して皮膚を保存した。その後、研究で得られた皮膚サンプルと一緒に液体 (洗浄およびレセプターチャンバ)はすべて、分析するまで冷凍装置中で−20℃にて保管された。
フランツ拡散セルでの経皮吸収研究を行い、例6〜8の製剤中に存在するシクロスポリンAの皮膚への浸透度合いを評価した。各製剤(25〜35mg)は、400±30μmの最終的な厚さで採皮(dermatomize)したブタの耳の皮膚(Navarra政府の好適獣医療サービスによりヒトの消費に適合していると認定済みであり、食肉処理場(slaughterhourse)であるLa Protectora S.A.により提供されたもの)を使用して、異なる3つのセルで試験した。研究を行うために、レセプターチャンバ内で、ブタの皮膚を一片、液体(PBS:EtOH 60:40)と接触しているセル上に置いた。評価する製剤は皮膚の表面上に置き、所望の期間(最大24時間)の間中、32±1℃で撹拌しながら系を維持した。この期間の間、レセプターチャンバのサンプル(1mL)のいくつかを抽出し(0時間、1時間および6時間で)、抽出した容積を新鮮な流体で置き換えた。研究終了した時点(24時間で)で、セルの全体量(7mL)を回収し、皮膚を十分な媒体で洗浄して任意の吸収されていない過剰な生成物を除去した。次に、この洗浄液を回収して皮膚を保存した。その後、研究で得られた皮膚サンプルと一緒に液体 (洗浄およびレセプターチャンバ)はすべて、分析するまで冷凍装置中で−20℃にて保管された。
製剤処理
各製剤を3連で分析した。例6および7の製剤を分析するために、この製剤100mgを正確に計量し、5mLの容量フラスコ中にアセトニトリル(ACN、Merck、HPLC等級)で目印まで満たした。例8の製剤を分析するために、この製剤100mgを正確に計量し、10mL容量フラスコ中にアセトニトリル(Merck、HPLC等級)で目印まで満たした。サンプルはすべて0.22μmの膜で濾過してHPLC上に射出した。
各製剤を3連で分析した。例6および7の製剤を分析するために、この製剤100mgを正確に計量し、5mLの容量フラスコ中にアセトニトリル(ACN、Merck、HPLC等級)で目印まで満たした。例8の製剤を分析するために、この製剤100mgを正確に計量し、10mL容量フラスコ中にアセトニトリル(Merck、HPLC等級)で目印まで満たした。サンプルはすべて0.22μmの膜で濾過してHPLC上に射出した。
皮膚調製
研究を行う日に食肉処理した動物から、市の食肉処理場からブタの耳を得た。受領後、耳を水で洗浄し、その毛をカミソリで慎重に剃り、最後に生検を行い、メスで任意の付着した皮下組織を除去した。次いで、皮膚を採皮刀(Braun, Acculan 3Ti)で400±30μmの最終的な厚さに採皮した。一旦採皮した後に、皮膚が処理中に損傷を一切受けていないか確認するために目視点検を行った。肉眼による評価に合格した皮膚片のみを研究に用いた。次いで、各皮膚の厚さを測定するために、特定のマイクロメートルを使用し、本研究では厚さが370μm〜430μmの間の断片のみが許容された。例6〜8の製剤の適用に先立って、各拡散セルについて経表皮水分損失(Trans Epidermal Water Loss:TEWL)を測定することによって、実験モデルの皮膚バリアと水密性の完全性を確認した。測定は、蒸発計(Tewameter、Microcaya、TM300)を用いて、ドナー区画に対して直接行った。
研究を行う日に食肉処理した動物から、市の食肉処理場からブタの耳を得た。受領後、耳を水で洗浄し、その毛をカミソリで慎重に剃り、最後に生検を行い、メスで任意の付着した皮下組織を除去した。次いで、皮膚を採皮刀(Braun, Acculan 3Ti)で400±30μmの最終的な厚さに採皮した。一旦採皮した後に、皮膚が処理中に損傷を一切受けていないか確認するために目視点検を行った。肉眼による評価に合格した皮膚片のみを研究に用いた。次いで、各皮膚の厚さを測定するために、特定のマイクロメートルを使用し、本研究では厚さが370μm〜430μmの間の断片のみが許容された。例6〜8の製剤の適用に先立って、各拡散セルについて経表皮水分損失(Trans Epidermal Water Loss:TEWL)を測定することによって、実験モデルの皮膚バリアと水密性の完全性を確認した。測定は、蒸発計(Tewameter、Microcaya、TM300)を用いて、ドナー区画に対して直接行った。
経皮吸収研究
研究は自動的なフランツ拡散セル(Hanson Corporate)を使用して行った。研究を開始する前に、レセプター区画液(リン酸緩衝液:エタノール(PBS:EtOH)60:40)でセルを洗浄して状態を整えた。採皮したブタの耳の皮膚はそれぞれ、2つの区画を定めるセルの2つの部分の間に水平位置で、皮膚の両側に1つずつ載せた:
−レセプター区画:皮膚の下側に、BS:EtOH(60:40)7mLからなる液体を適用し、サンプル回収にはサンプリングポートがあった、および
−ドナー区画:1.767cm2の正確に画定した表面を有するテフロンシリンダー(ウエハース投薬)を皮膚の上部側に適用した。
研究は自動的なフランツ拡散セル(Hanson Corporate)を使用して行った。研究を開始する前に、レセプター区画液(リン酸緩衝液:エタノール(PBS:EtOH)60:40)でセルを洗浄して状態を整えた。採皮したブタの耳の皮膚はそれぞれ、2つの区画を定めるセルの2つの部分の間に水平位置で、皮膚の両側に1つずつ載せた:
−レセプター区画:皮膚の下側に、BS:EtOH(60:40)7mLからなる液体を適用し、サンプル回収にはサンプリングポートがあった、および
−ドナー区画:1.767cm2の正確に画定した表面を有するテフロンシリンダー(ウエハース投薬)を皮膚の上部側に適用した。
各セルには、系をいつでも32±1℃の一定温度に維持することができるウォータージャケットが存在していた。各セルの内部には、レセプター区画の流体を均質化するために400rpmの一定の撹拌速度に設定した小型のマグネットおよびヘリックスが存在していた。セル上に皮膚を載せて状態を整えてから30分後に、例6〜8の製剤を適用する前に、TEWLの測定を行うことによって各拡散セルについての実験モデルの皮膚バリアと水密性の完全性を確認した。測定は、蒸発計を用いて、ドナー区画に対して直接行った。
最後に、対応する例6〜8の製剤を各セル上に投与した(22〜34mg)。投与後、皮膚の表面は閉塞状況下の実験室の大気に開放させたままにした。
レセプター区画のサンプル1ミリリットルを、初期時点(0時間)、および1時間と6時間後に回収した。セルの全体量(7mL)を24時間後に回収した。各サンプリング時間では、引き出した容積を新鮮な流体(PBS:EtOH 60:40)と置き替えた。
24時間後、およびレセプター区画液体を完全に回収した後、皮膚の表面上の残りの有効成分を、皮膚を洗浄することによって除去した。洗浄は綿棒でこすり取ることによって行った。綿棒をFalcon管内に入れ、15時間空けたまま放置して乾燥させ、次に、分析を行うまで−20℃で凍結させた。
皮膚を洗浄した後に、セルは取り外し、皮膚を回収してFalcon管内に入れ、分析を行うまで凍結させた。
レセプターチャンバ液体内のシクロスポリンAを検出するためのHPLC法
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でサンプルを超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。サンプル50μLに、内部標準としての[2H12]シクロスポリンA(Alsachim)(各サンプルに[2H12]シクロスポリンAを250ng/mLを100μL)およびメタノール:水(8:2)350μLを加えた。結果として生じた溶液を10μL注入した。
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でサンプルを超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。サンプル50μLに、内部標準としての[2H12]シクロスポリンA(Alsachim)(各サンプルに[2H12]シクロスポリンAを250ng/mLを100μL)およびメタノール:水(8:2)350μLを加えた。結果として生じた溶液を10μL注入した。
[2H12]シクロスポリンAの内標準原液をDMSO中で1mg/mLの濃度で調製した。次に、この原液10μLを990μLのメタノール:H2O1:1に加えた。最後に、後者の溶液250μLを9750μLのメタノール:H2O8:2に加え、250ng/mLの[2H12]シクロスポリンAの溶液を得た。
移動相Aは、水中0.1%のギ酸での2mM酢酸アンモニウムであった。移動相Bはメタノール中0.1%のギ酸であった。流量は0.25mL/分であった。移動相勾配は以下のとおりであった。
−最初:20%A、80%B
−0.6分:20%A、80%B
−2.0分:5%A、95%B
−3.0分:20%A、80%B
−最初:20%A、80%B
−0.6分:20%A、80%B
−2.0分:5%A、95%B
−3.0分:20%A、80%B
タンデム型質量分析(陽性モードでのエレクトロスプレイ)(TQD質量分析法システム、Waters)によって以下のとおり検出を行った:
−シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1220.69→1203.70
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−[2H12]シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1232.70→1215.80
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1220.69→1203.70
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−[2H12]シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1232.70→1215.80
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
ブタ耳皮膚中のシクロスポリンAを検出するためのHPLC方法
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でサンプルを超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でサンプルを超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
サンプルは、皮膚サンプルにメタノール10 mLを加えて16〜18時間混合させておくことによって抽出した。次いで、サンプルを1時間超音波で分解した。次いで、サンプルの処理1:20(サンプル50μLおよびメタノール:水1:1を950μL)を行う前にサンプルをメタノール:水(1:1)で希釈した。このサンプル100μLに、内部標準として[2H12]シクロスポリンA(Alsachim)を加え(各サンプルへ500ng/mLの[2H12]シクロスポリンAを100μL)、メタノール:水(8:2)を300μL加えた。結果として生じた溶液10μLを注入した。移動相Aは、水中0.1%のギ酸での2mM酢酸アンモニウムであった。移動相Bはメタノール中0.1%のギ酸であった。流量は0.25mL/分であった。移動相勾配は以下のとおりであった。
−最初:20%A、80%B
−0.6分:20%A、80%B
−2.0分:5%A、95%B
−3.0分:20%A、80%B
−最初:20%A、80%B
−0.6分:20%A、80%B
−2.0分:5%A、95%B
−3.0分:20%A、80%B
タンデム型質量分析(陽性モードでのエレクトロスプレイ)(TQD質量分析法システム、Waters)によって以下のとおり検出を行った:
−シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1220.69→1203.70
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−[2H12]シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1232.70→1215.80
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1220.69→1203.70
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
−[2H12]シクロスポリンA:
MRMパラメーター:1232.70→1215.80
コーン電圧:40V
衝突エネルギー:20eV
レセプターチャンバ液体内のシクロスポリンAを検出するためのキャリブレーション曲線
シクロスポリンAの標準原液溶液をDMSO中1mg/mLの濃度で調製した。次に、この原液の対応する量を、対応する量のメタノール:H2O 1:1に加えて、対応するシクロスポリンAのキャリブレーション溶液を5〜1000ng/mLの濃度の範囲で得た。
シクロスポリンAの標準原液溶液をDMSO中1mg/mLの濃度で調製した。次に、この原液の対応する量を、対応する量のメタノール:H2O 1:1に加えて、対応するシクロスポリンAのキャリブレーション溶液を5〜1000ng/mLの濃度の範囲で得た。
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でこれらの溶液を超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。シクロスポリンAのキャリブレーション溶液10μLに、エタノール:リン酸緩衝液0.01M(4:6)990μLを加えた。
キャリブレーション曲線パラメーター(勾配、切片および相関係数)は、最小二乗算定方式を使用することにより、異なる濃度のシクロスポリンA溶液から得た。
ブタ耳皮膚中のシクロスポリンAを検出するためのキャリブレーション曲線
シクロスポリンAの標準原液をDMSO中1mg/mLの濃度で調製した。次に、この原液の対応する量を、対応する量のメタノール:H2O 1:1に加えて、対応するシクロスポリンAのキャリブレーション溶液を5〜1000ng/mLの濃度の範囲で得た。
シクロスポリンAの標準原液をDMSO中1mg/mLの濃度で調製した。次に、この原液の対応する量を、対応する量のメタノール:H2O 1:1に加えて、対応するシクロスポリンAのキャリブレーション溶液を5〜1000ng/mLの濃度の範囲で得た。
消化したブランクスキンをメタノール:H2O(1:1)で、1:20に希釈することによりマトリックスのブランク溶液を調製した。製剤を一切加えずにフランツセルの研究を行った皮膚サンプルにメタノールを10mL加え、次いで16〜18時間混合させておくことによって消化したブランクスキンを調製した。次いで、サンプルは1時間超音波で処理した。
40℃で、UPLCカラム(BEH C18、1.7μm、50×2.1mm、Waters)を使用してAcquity UPLC機器(Waters)中でこれらの溶液を超高速液体クロマトグラフィーによって分析した。シクロスポリンAのキャリブレーション溶液10μLに、ブランクマトリックス990μLを加えた。
キャリブレーション曲線パラメーター(勾配、切片および相関係数)は、最小二乗算定方式を使用することにより、異なる濃度のシクロスポリンA溶液から得た。
製剤の定量化
各製剤中のシクロスポリンA(CyA)の正確な濃度をキャリブレーション曲線に対して計算した。結果は、下記の表(SDは標準偏差である)に示した。
各製剤中のシクロスポリンA(CyA)の正確な濃度をキャリブレーション曲線に対して計算した。結果は、下記の表(SDは標準偏差である)に示した。
レセプター区画の結果は下記の表で提供される。
結果は、例6〜8の製剤がシクロスポリンAの局所的送達に好適であることを示している。
6.生物学的活性の研究
局所適用した例6〜8の製剤の生物学的活性は、農場のブタの皮膚(アレルギー性皮膚炎の認証モデル)に対するアレルギー性接触皮膚炎の誘発によって産まれた炎症反応について評価した。参照製剤として、市販の製剤である0.1%タクロリムス(tacrolimus) (Protopic 0.1%)を使用した。
局所適用した例6〜8の製剤の生物学的活性は、農場のブタの皮膚(アレルギー性皮膚炎の認証モデル)に対するアレルギー性接触皮膚炎の誘発によって産まれた炎症反応について評価した。参照製剤として、市販の製剤である0.1%タクロリムス(tacrolimus) (Protopic 0.1%)を使用した。
試験動物
平均体重が11.0±0.84kgである雌ブタ6個体(同胞ではない)(Prolaborからランドレース×ラージホワイト)を使用した。動物は、標準実験室状態下で飼育し、不断で標準のブタ用餌および水道水を受け取った。
平均体重が11.0±0.84kgである雌ブタ6個体(同胞ではない)(Prolaborからランドレース×ラージホワイト)を使用した。動物は、標準実験室状態下で飼育し、不断で標準のブタ用餌および水道水を受け取った。
投与経路および投与量
動物の背面の直径およそ2cmの円形領域に局所的に治療を適用した。各治療で適用された試験製剤の量は、各適用部位に630mgまたは同等の容積であった。
動物の背面の直径およそ2cmの円形領域に局所的に治療を適用した。各治療で適用された試験製剤の量は、各適用部位に630mgまたは同等の容積であった。
アレルギー性接触皮膚炎に対する活性
9日間の順応期間後に、動物の耳(内側面)と鼠径部に10%ジフルオロニトロベンゼン(DNFB、Sigma Aldrich)100μLを局所投与することが1日目と考慮された感作を開始した。研究の4日目には、1日目の適用部位を避けて、各動物の耳に2%の濃度でDNFB100μLを投与した。1日目および4日目のDNFBの適用は、前述の領域に製剤を塗布することによって行われた。感染試験の4日前に、治療が正確に適用されているかを確かめるために動物にシェービングを行った。研究の12日目では、動物の背面の両側に6か所の適用部位(直径2cm)(合計12か所の適用部位)に1%DNFBを20μL局所適用することによって感染(challenge)を引き起こした。適用部位は動物の首の屈筋領域を避けて、背部の位置にあった。頭尾方向の位置に対する第一の適用部位は、対照(処置なし)のために保留にしておいた。残りの処置(参照製剤での治療を含む)は、対照の処置位置の後に適用した。参照製剤での処置および試験製剤に対応する処置の両方ともすべての動物の適用部位にランダムに適用した。研究の動物6個体は参照製剤および例6〜8の製剤で処置した。感染を引き起こしてから0.5および6時間後に前述の感作領域に割当処置を適用した。適用は次の二相で行った:第一には、少量を適用し、吸収されるまでマッサージし、次に、適用する量の残りを同一の領域に適用した。6時間目での処置を適用する前に、生理食塩水で湿らせたガーゼで試験製剤の残りを取り除いた。処置はそれぞれ、各動物の適用部位の2か所(動物の背面の両側に1か所ずつ適用)に施した。対照部位にはたった20μLの1%DNFBを適用した。感染を誘発してから24時間後に、生理食塩水で湿らせたガーゼで試験製剤の残りを取り除き、およそ4分後に、処置を適用した皮膚の領域を評価した。
9日間の順応期間後に、動物の耳(内側面)と鼠径部に10%ジフルオロニトロベンゼン(DNFB、Sigma Aldrich)100μLを局所投与することが1日目と考慮された感作を開始した。研究の4日目には、1日目の適用部位を避けて、各動物の耳に2%の濃度でDNFB100μLを投与した。1日目および4日目のDNFBの適用は、前述の領域に製剤を塗布することによって行われた。感染試験の4日前に、治療が正確に適用されているかを確かめるために動物にシェービングを行った。研究の12日目では、動物の背面の両側に6か所の適用部位(直径2cm)(合計12か所の適用部位)に1%DNFBを20μL局所適用することによって感染(challenge)を引き起こした。適用部位は動物の首の屈筋領域を避けて、背部の位置にあった。頭尾方向の位置に対する第一の適用部位は、対照(処置なし)のために保留にしておいた。残りの処置(参照製剤での治療を含む)は、対照の処置位置の後に適用した。参照製剤での処置および試験製剤に対応する処置の両方ともすべての動物の適用部位にランダムに適用した。研究の動物6個体は参照製剤および例6〜8の製剤で処置した。感染を引き起こしてから0.5および6時間後に前述の感作領域に割当処置を適用した。適用は次の二相で行った:第一には、少量を適用し、吸収されるまでマッサージし、次に、適用する量の残りを同一の領域に適用した。6時間目での処置を適用する前に、生理食塩水で湿らせたガーゼで試験製剤の残りを取り除いた。処置はそれぞれ、各動物の適用部位の2か所(動物の背面の両側に1か所ずつ適用)に施した。対照部位にはたった20μLの1%DNFBを適用した。感染を誘発してから24時間後に、生理食塩水で湿らせたガーゼで試験製剤の残りを取り除き、およそ4分後に、処置を適用した皮膚の領域を評価した。
結果の評価
紅斑の強さおよび広がりならびに病変の硬さ(consistency)は、以下の基準に従い、0〜4の尺度で評価を行った。
紅斑の強さおよび広がりならびに病変の硬さ(consistency)は、以下の基準に従い、0〜4の尺度で評価を行った。
得られたスコアの平均は、動物1個体あたりと処置群1つあたりの両方で、評価を行う異なるパラメーターに対して計算した。平均、標準誤差(standard error:SE)および標準誤差(standard error of the mean:SEM)は、各処置群に対して計算した。阻害の百分率は以下の式を使用して、各処置群について計算した。
対照の処置適用部位で誘発された病変の硬さのスコアが2以上であった場合のみに各動物に対して得られた値が受け入れられた。
DNFBの適用によって誘発された炎症に対する活性の分類の基準は、以下のとおりである。
結果
対照治療に関して異なる処置(例6〜8の調合物およびProtopic0.1%を備えた参照治療)の阻害の百分率を以下の表にまとめた。
対照治療に関して異なる処置(例6〜8の調合物およびProtopic0.1%を備えた参照治療)の阻害の百分率を以下の表にまとめた。
例6〜8の製剤は、DNFBの適用によって誘発された反応に対して良好な阻害応答を示した。
Claims (20)
- 局所用医薬マイクロエマルジョンであって、
(a)前記マイクロエマルジョンの総重量に対して0.1%w/w〜10%w/wのシクロスポリンA、
(b)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)揮発性アルコール、
(e)2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)中鎖トリグリセリド、
(g)HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により水、ならびに
(i)場合によりトリアセチン
を含んでなる、前記局所用医薬マイクロエマルジョン。 - 成分(b)がPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステルである、請求項1に記載のマイクロエマルジョン。
- 成分(c)がプロピレングリコールである、請求項1または2に記載のマイクロエマルジョン。
- 成分(d)がエタノールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョン。
- 成分(f)がカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョン。
- 成分(g)がポリソルベート80またはポリソルベート80とポリソルベート20との混合物のいずれかである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョン。
- 成分(a)が、前記マイクロエマルジョンの総重量に対して、1%w/w〜7%w/wの濃度、好ましくは1.5%w/w〜5%w/wの濃度、さらに好ましくは2%w/w〜5%w/wの濃度で存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョン。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョンであって、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤およびトリアセチン以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)0.05%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、
(h)場合により15%w/w〜25%w/wの水、ならびに
(i)場合により10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、w/wが、前記マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である、前記マイクロエマルジョン。 - 請求項8に記載のマイクロエマルジョンであって、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤およびトリアセチン以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)5%w/w〜15%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)10%w/w〜30%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)10%w/w〜20%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(j)10%w/w〜20%w/wのトリアセチン
を含んでなり、w/wが、前記マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である、前記マイクロエマルジョン。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョンであって、
(a)1%w/w〜7%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステル、
(c)5%w/w〜15%w/wの、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の、成分(b)を溶解化させることができる非揮発性有機溶媒、
(d)1%w/w〜10%w/wの揮発性アルコール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜10%w/wの中鎖トリグリセリド、
(g)30%w/w〜50%w/wの、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水、
を含んでなり、w/wが、前記マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である、前記マイクロエマルジョン。 - 請求項10に記載のマイクロエマルジョンであって、
(a)1%w/w〜5%w/wのシクロスポリンA、
(b)0.02%w/w〜5%w/wのPVM/MAコポリマーの半n−ブチルエステル、
(c)5%w/w〜10%w/wのプロピレングリコール、
(d)1%w/w〜6%w/wのエタノール、
(e)20%w/w〜25%w/wの2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、
(f)2%w/w〜8%w/wのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
(g)20%w/w〜30%w/wのポリソルベート80および10%w/w〜20%w/wのポリソルベート20、ならびに
(h)15%w/w〜25%w/wの水
を含んでなり、w/wが、前記マイクロエマルジョンの総重量に対する各成分の重量である、前記マイクロエマルジョン。 - オレイン酸および/または追加の保存剤を含まない、請求項1〜11のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョン。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の局所用医薬マイクロエマルジョンを製造する方法であって、
(i)シクロスポリンAおよび中鎖トリグリセリドを含んでなる均一混合物を調製する工程、
(ii)ポリ(メチルビニルエーテル−コ−無水マレイン酸)(PVM/MA)コポリマーのC1−4半アルキルエステルと、揮発性アルコールと、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびHLB値が10〜18である界面活性剤以外の非揮発性有機溶媒とを含んでなる均一溶液を調製する工程、
(iii)撹拌しながら、工程(i)で得られた混合物に、工程(ii)で得られた溶液を加える工程、
(iv)2−(2−エトキシエトキシ)エタノールと、HLB値が10〜18である界面活性剤または界面活性剤の混合物と、場合によりトリアセチンとを、工程(iii)で得られた混合物に加えて、均一溶液が得られるまで撹拌する工程、ならびに
(v)場合により、工程(iv)で得られた混合物に水を加え、均一溶液が得られるまで撹拌する工程
を含んでなる、前記方法。 - ヒト用または家畜用の医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の局所用医薬マイクロエマルジョン。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択される疾患の予防および/または治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の局所用医薬マイクロエマルジョン。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項15に記載の使用のための局所用医薬マイクロエマルジョン。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択される疾患を予防および/または治療するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の局所用医薬マイクロエマルジョンの使用。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、不応性難治性特発性じんましん、発汗異常性湿疹、ベーチェット病、毛孔性紅色粃糠疹、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、良性家族性天疱瘡、落葉状天疱瘡およびエリテマトーデス、栄養障害性表皮水疱症、光線皮膚症、扁平苔癬、結節性痒疹、円形脱毛症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、肉芽腫性の毛嚢炎およびせつ腫症、ミュラー毛嚢炎、汗腺膿瘍、強皮症、白斑、好酸球性肉芽腫複合体、肛門周囲ろうこう、皮脂腺炎、若年性蜂巣炎、小水疱性皮膚紅斑性エリテマトーデス、多形性紅斑、円板状エリテマトーデス、無菌性結節性脂肪織炎、中足骨瘻孔、鼻の動脈炎、鼻の人中の潰瘍性皮膚症、顔の皮膚炎、無菌性肉芽腫または膿肉芽腫症候群、萎縮性脱毛症、皮膚反応性ヒスティオサイトーシス、ネコ形質細胞足皮膚炎、脈管炎および虚血性皮膚症からなる群から選択される疾患を患う対象を予防および/または治療する方法であって、前記対象に請求項1〜12のいずれか一項に記載の局所用医薬マイクロエマルジョンを投与することを含んでなる、前記方法。
- 前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
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