KR100624583B1 - 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물 - Google Patents

국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은
i) C3-8 알칸올 및(또는) C1-8 알칸디올;
ii) 지방 알콜; 및
iii) a) 알칸 카르복실산 알킬 에스테르 및(또는) 알칸 디카르복실산 알킬 에스테르 및(또는)
b) 친수성 공-성분 및(또는)
c) 트리글리세리드로부터 선택된 추가 용매;
임의적으로 추가의 통상의 첨가제
로 구성된, 조성물의 총중량의 40% w/w 이상의 3-성분 용매 혼합물을 포함하는 담체 부형제내 아스코마이신, 예를 들면 피메크롤리무스를 포함하는, 에탄올 및 물이 실질적으로 없는 단일상 국소 액체 또는 반고체 제약 조성물에 관한 것이다.
아스코마이신, 피메크롤리무스, 트리글리세리드, 담체 부형제

Description

국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물{TOPICAL ANHYDROUS AND ETHANOL-FREE ASCOMYCIN COMPOSITIONS}
본 발명은 에탄올 및 물이 실질적으로 없는 단일상 액체 또는 반고체 조성물 형태의, 피부 질환을 치료하기 위한, 아스코마이신을 포함하는 국소 제약 조성물에 관한 것이다.
아스코마이신, 예를 들면 아스코마이신 그 자체 또는 그의 유도체는 FK 506 류 화합물의 예이다. FK506 (타크롤리무스 (tacrolimus))는 스트렙토마이세스 츄쿠벤시스 (Streptomyces tsukubaensis) 번호 9993에 의해 생성되는 공지의 마크로리드계 항생제이다. 이는 또한 강한 면역억제제이다. FK506의 구조는 문헌[The Merck Index 12th Edition (1996) on p. 546]에 기입번호 9200으로 주어진다. FK506의 제조방법은 예를 들면 EP 제184162호에 기재되어 있다.
FK506의 기본 구조 및 하나 이상의 생물적 성질 (예를 들면 면역성)을 유지하는, 다수의 FK506 유도체, 길항제, 작용제 및 유사체가 공지되어 있다. 이들 화합물은 다수의 문헌, 예를 들면 EP 제184162호, EP 제315978호, EP 제323042호, EP 제423714호, EP 제427680호, EP 제465426호, EP 제474126호, WO제91/13889호, WO 제91/19495호, EP 제484936호, EP 제532088호, EP 제532089호, EP 제569337호, EP 제626385호 및 WO 제93/5059호에 기재되어 있다. FK506를 포함한 아스코마이신 및 그의 유도체는 본원에서 "아스코마이신"으로 지칭한다.
아스코마이신은 예를 들면, 면역-매개 병의 피부 징후 및 염증성 및 과증식성 피부 질환의 국소 치료의 용도에 관련된 것으로 알려져 있다. 치료될 피부의 조건은 예를 들면 질환의 종류 및 정도에 따라 변할 것이다; 예를 들면 피부는 건성 또는 지성 피부일 수 있다. 더욱이, 치료될 피부는 털이 많을 수 있다. 피부의 조건에 실질적으로 무관하게 피부에 도포될 수 있는 제약 조성물에 대한 필요가 있다.
아스코마이신이 에탄올 및 물이 실질적으로 없는 단일상 액체 또는 반고체 국소 제제 형태의 제약 조성물로 제제화될 수 있음이 현재 발견되었다. 이 제약 조성물은 피부, 손톱 또는 점막의 조건에 무관하게 효과적이고 잘 적응되고 안정하며 특히 중요한 침투성을 가진다.
이는 놀랍게도 물 또는 탄화수소-기재 에멀젼 또는 현탁액 같은 보다 복잡하거나 비균질한 제제의 유익한 침투성을 유지하고 향상시키는 반면, 환자 순응 및 투여의 용이 측면에서 특히 편리하다.
따라서, 40 % w/w 이상의 조성물 벌크의 대부분이 단순 용매로 구성되어 적용이 용이한 맑은 액체 용액 또는 점증된 반고체 용액을 생성할 수 있는 것으로 발견되었다.
특히, 본 발명은
i) C3-8 알칸올 및(또는) C1-8 알칸디올;
ii) 지방 알콜; 및
iii) a) 알칸 카르복실산 알킬 에스테르 및(또는) 알칸 디카르복실산 알킬 에스테르 및(또는)
b) 친수성 공-성분 및(또는)
c) 트리글리세리드로부터 선택된 추가 용매;
및 임의적으로 추가의 통상의 첨가제
로 구성된 (하기에서 "본 발명의 조성물"로 간단히 명명), 조성물의 총중량의 40% w/w 이상의 3-성분 용매 혼합물을 포함하는 담체 부형제내 아스코마이신을 포함하는, 에탄올 및 물이 실질적으로 없는 단일상 국소 액체 또는 반고체 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 그가 소수의 성분으로 이루어지고 제조하기 간단하며 인간 피부에 적응이 잘 되는 이점들을 가진다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 국소 용액 또는 분무 용액, 겔, 포말 또는 연고의 형태일 수 있고, 바람직하게 겔, 포말 또는 연고의 형태이다.
반고체 또는 포말 조성물이 바람직하다.
"단일상"은 본원에서 본 발명의 조성물이 다중상이 아닌 것, 예를 들면 크림 또는 에멀젼 같은 이중상계가 아닌 것을 의미한다; 이는 임의의 단일상 형태, 예를들면 용액 또는 분무 용액, 겔, 연고 또는 예를 들면 포말의 액체 성분일 수 있는데, 여기서 활성성분은 보통 용해된 형태이다.
"액체 또는 반액체"는 본 발명의 조성물이 필수적으로 액체 또는 고형화된 액체 형태의 용액임을 의미한다.
"에탄올 및 물이 실질적으로 없는"은 에탄올 및 물이 본 발명의 조성물의 고의적 성분 부분으로 첨가되지 않음을 의미한다. 그러나, 그럼에도 불구하고, 예를 들면 수화물일 때, 예를 들면 하기 화합물 A의 결정 형태 A (WO제99/01458호 참조)가 사용될 때, 예를 들면 소량의 습도, 예를 들면 약 1% 물 w/w 이하는 예를 들면 일부 사용된 첨가제의 내인성 불순물로서, 또는 활성 성분의 부분으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물의 특히 유익한 측면은 상기 3-성분 용매 혼합물의 성분이 가용제일 때, 추가적으로 침투 향상성을 가질 수 있어서 제제가 단순하고 효과적으로 유지되도록 기여한다는 데에 있다. 또한, 용액이 효능의 임의의 명백한 손실없이 점증될 수 있음이 발견되었다.
바람직한 아스코마이신은 예를 들면, 하기를 포함한다:
- FK506 (타크롤리무스);
-32-[4-(3,5-디메톡시페닐)이미다졸-1-일메톡시]아스코마이신 (L-733725) (실시예 1 및 WO제97/8182호의 화학식 I의 화합물);
-32-O-(l-히드록시에틸인돌-5-일)아스코마이신 (L-732531) (문헌[Transplantation 65 [1998]10-18, 18-26, Figure 1 on page 11]);
-(32-데속시-32-에피-Nl-테트라졸릴)아스코마이신 (ABT-281) (문헌[J. Invest. Dermatol. 12 [1999] 729-738, Figure 1 on page 730]);
-예를 들면 EP 제427680호의 실시예 66a에 기술된 하기 화학식 I의
Figure 112005007522195-pct00001
33-에피클로로-33-데속시-아스코마이신 (피메크롤리무스 (pimecrolimus)), 즉, {[1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-클로로-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-17-에틸-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28,디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 (하기에서 화합물 A로 지칭);
-예를 들면 EP 제569337호의 실시예 6d 및 71에 기술된 {[lE-(lR,3R,4R)]lR,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-에틸-6,16,20-트리히드록시-4-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-15,17-디메톡시-5,11,13,19-테트라메틸-3-옥사-22-아자트리시클로[18.6.1.0(1,22)]헵타코스-10-엔-2,8,21,27-테트라온 (하기에서 화합물 B로 지칭); 및
-예를 들면 EP 제626385호의 실시예 8에 기술된, 5,6-데히드로-아스코마이신으로도 알려진 {lR,5Z,9S,12S-[lE-(lR,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-에틸-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-l-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코사-5,18-디엔-2,3,10,16-테트라온 (하기에서 화합물 C로 지칭).
상기한 바와 같이 3-성분 용매 혼합물은 조성물의 총중량의 40 % w/w 이상에 달해서 임의적으로 추가의 통상의 성분을 함유할 수 있는 반면, 바람직하게는 총중량의 40 % 초과, 예를 들면 약 55 % 내지 거의 약 100 %, 바람직하게 약 80 % 또는 약 90 % 내지 약 99.95 %, 더욱더 바람직하게 약 95 % 내지 약 99.50 %에 달한다.
성분 i) 및 ii)는 각각 독립적으로 바람직하게 총중량의 약 50 % 이하, 더 바람직하게 약 20 % 이하, 특히 약 15 % 이하에 달한다. 요컨대, 바람직하게 총중량의 약 60 % 이하, 바람직하게 약 40 % 이하, 특히 약 30 % 이하에 달한다.
성분 iii)은 바람직하게 조성물 총중량의 약 75 % 이하, 더 바람직하게 약 65 % 이하에 달하는데, 총중량의 약 30 % 내지 약 75 %이 바람직하다.
활성제는 예를 들면, 조성물 총중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들면 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%, 바람직하게 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
C3-8 알칸올 성분 i)는 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄 포화 알칸올, 예를 들면 이소프로판올이다. C1-8 알칸디올 성분 i)은 바람직하게 프로필렌 글리콜 (즉, 1,2-프로판디올), 부틸렌 글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올 및 헥실렌 글리콜 (즉, 2-메틸-2,4-펜탄디올), 특히 프로필렌 글리콜 및 헥실렌 글리콜이다.
바람직하게 조성물내 아스코마이신 및 성분 i)은 최소한 개시시 중량비 약 0.05 내지 10: 10 내지 60, 더 바람직하게 중량비 약 0.5 내지 10: 50 내지 60, 더욱더 바람직하게 중량비 약 1 내지 3: 50 내지 60으로 존재한다. 그러나, 피부에 투여시 보다 휘발성인 성분, 예를 들면 저급 알칸올은 증발되어 추가의 침투 향상에 기여할 수 있는 과포화 용액을 생성할 수 있다.
성분 ii)는 바람직하게 단일 또는 다중불포화 지방 알콜, 예를 들면 C12-24,예를 들면 Cl6-l8 단일 또는 다중불포화 지방 알콜, 바람직하게 올레일 알콜 또는 엘라이딕 알콜이다; 특히 올레일 알콜이 바람직하다.
바람직하게 조성물내 아스코마이신 및 성분 ii)는 중량비 약 0.05 내지 10: 5 내지 90, 더 바람직하게 중량비 약 0.5 내지 10: 5 내지 50, 더욱더 바람직하게 중량비 약 1 내지 5: 10 내지 20으로 존재한다.
성분 iii) a)는 바람직하게 Cl2-24, 바람직하게 Cl4-l6 카르복실산 알킬 에스테르, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 에틸 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트, 특히 이소프로필 미리스테이트 또는 팔미테이트, 또는 C2-l0 알칸 디카르복실산 알킬 에스테르, 예를 들면 디이소프로필 아디페이트 또는 디에틸 아디페이트, 특히 디이소프로필 아디페이트이다.
성분 iii) b)는 바람직하게 제약학적으로 허용가능한 에테르 디올, 예를 들면 디프로필렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜; 디에테르 알콜, 예를 들면 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 저분자량 모노 또는 폴리옥시알칸디올의 디- 또는 부분 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (글리코푸롤 (Glycofurol)(등록상표)); 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트란스쿠톨 (Transcutol)(등록상표)); 트리에틸 시트레이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸이소소르비드 (즉, 1,4:3,6-디안히드로-2,5-디-O-메틸-D-글루시톨); 또는 프로필렌 카르보네이트; 특히 디메틸이소소르비드이다.
성분 iii) c)는 바람직하게 중간쇄 트리글리세리드, 예를 들면 미글리올 (Miglyol)812(등록상표)로 구성된다.
본 발명의 조성물은 임의적으로 추가의 통상의 첨가제를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 용이한 도포를 위해 예를 들면 반고체 용액 또는 유동성 겔 또는 투명 겔 같은 점증된 용액이 바람직할 수 있다. 이는 조성물의 점도를 향상시키기 위해 통상의 컨시스턴시 약제 (점도-향상제)를 첨가하여 달성될 수 있다.
적절한 컨시스턴시 약제는 예를 들면, 하기를 포함한다:
- 카르복시폴리메틸렌, 또는 카르복시비닐중합체, 또는 카르보머, 또는 카르보폴 (Carbopol)(등록상표)의 명명으로 알려진 폴리아크릴산,
- 예를 들면 에틸-, 프로필-, 메틸-, 히드록시프로필- 및 히드록시프로필메틸-셀룰로스를 포함한 셀룰로스 유도체,
- 콜로이드성 이산화 규소, 예를 들면 에어로실 (Aerosil)(등록상표), 예를 들면 에어로실 R972(등록상표) 또는 에어로실 200(등록상표),
- 폴리비닐 알콜,
- 밀랍,
- 수소화 피마자유 (쿠티나 (Cutina)HR(등록상표)),
- 폴리비닐 피롤리돈,
- 폴리메틸아크릴레이트 수지, 예를 들면 유디스퍼트 (Eudispert)(등록상표) 또는 유드라지트 (Eudragit)(등록상표), 및
- 예를 들면 각각 상품명 로롤 (Lorol)(등록상표)C16 및 로롤 (등록상표)C18 (헨켈(Henkel, 독일))로 시판되는, 예를 들면 Cl2-24 쇄, 예를 들면 세틸 알콜 및(또는) 스테아릴 알콜을 가진 고형 알콜;
바람직하게 히드록시프로필셀룰로스, 콜로이드성 이산화 규소, 밀랍, 수소화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈 또는 유드라지트 (등록상표).
추가의 통상의 첨가제는 예를 들면 연고 기재, 예를 들면 무기 탄화수소, 예를 들면 액체 파라핀, 바셀린 및 미세결정질 왁스이다. 연고 기재는 그의 존재가 적절한 경우 예를 들면 조성물 총중량의 약 0.1 % 내지 약 40 %, 예를 들면 약 30 % 내지 약 40 %의 양이다.
조성물은 또한 적절시 항산화제, 예를 들면 부틸-히드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 소듐 피로술피트, 부틸 히드록시아니솔, 프로필 p-히드록시벤조에 이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트 및 토코페롤을 포함할 수 있다. 더욱이, 방부제, 예를 들면 벤질 알콜, 파라벤, 소르브산 및 페닐 알콜의 첨가는 세균 성장을 예방하는 역할을 한다. 항산화제 및(또는) 방부제의 존재가 적절한 경우, 이들은 각각 바람직하게 약 0.01 % 내지 약 2.5 % w/w의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 예를 들면, 포말 제제로의 공정 동안 요구되는 것을 제외하고 계면활성제가 없고, 상기한 바와 같이 에탄올 및 물이 실질적으로 없다.
지성 또는 털이 많은 피부의 치료를 위해, 예를 들면 하기 실시예 1 내지 17, 22 및 23에 제공된 것과 같은 비-지성 제제가 바람직하다. 도포시 기름기가 없고 낮은 잔류물은 특히 털이 많은 피부에 증가된 편의를 가져올 것이다.
본 발명의 조성물의 성분은 그 내용이 본원에 참고문헌으로 도입된 문헌[H. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 아스코마이신이 예를 들면, 피메크롤리무스이고
- 성분 i)은 이소프로판올 및(또는) 헥실렌 글리콜이며;
- 성분 ii)는 올레일 알콜이고; 및
- 성분 iii)은
a) 디이소프로필 아디페이트 및(또는) 이소프로필 미리스테이트 및(또는)
b) 디메틸 이소소르비드 및(또는)
c) 중간쇄 트리글리세리드이고;
임의적으로 추가의 통상의 첨가제를 포함하는 것이 특히 바람직하다; 특히 하기 실시예 17 내지 20 및 23의 조성물, 특히 하기 실시예 17이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 면역-매개 질환의 피부 징후 및 염증성 및 과증식성 피부 질환의 치료의 용도에 관련된다. 용어 "피부" 및 "피부의(cutaneous)"는 예를 들면 손톱 또는 점막의 질환을 또한 포함하는 것으로 넓게 이해되어야 한다. 면역-매개 질환의 예로는 원형탈모증, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 수포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 과민성 혈관염 (vasculitides), 홍반, 피부 호산구증, 및 홍반성 루푸스를 포함한다. 피부 질환의 예로는 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광민감성 알르레기, 피부 T 세포 림프종, 여드름, 자가면역 질환, 예를 들면 만성 류마티스성 관절염, 경피증 등을 포함한다.
본 발명은 면역-매개 질환의 피부 징후 및 염증성 및 과증식성 피부 질환의 치료의 용도를 위한 상기한 바와 같은 조성물을 추가로 제공한다.
추가로 본 발명의 조성물을 그를 필요로 하는 환자의 피부에 투여하는 것을 포함하는 면역-매개 질환의 피부 징후 또는 염증성 및 과증식성 피부 질환의 치료방법을 제공한다.
또한 추가로, 면역-매개 질환의 피부 징후 및 염증성 및 과증식성 피부 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
또한 인간 피부, 손톱 또는 점막내로 아스코마이신의 침투를 향상시키기 위해 상기한 바와 같은 담체 부형제의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물은 제약 조성물내로 성분을 넣어 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용가능한 알칸올, 예를 들면 C3-8 알칸올, Cl-8 알칸디올 및(또는) 지방 알콜내로 아스코마이신을 용해함으로써 얻어질 수 있다. 다른 성분, 예를 들면 알칸 카르복실산 알킬 에스테르 및(또는) 알칸 디카르복실산 에스테르, 및(또는) 친수성 공-성분, 트리글리세리드 및 임의의 추가의 통상의 첨가제가 통상적으로 적절한 시간에 첨가될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들은 제한적이 아니다.
본원에 지칭된 모든 퍼센트는 달리 명시하지 않는 한 중량/중량 (% w/w)이다. 용어 "안정한"은 3달 이상의 기간 동안에 실온에서 저장시 각각의 조성물의 성분의 분리가 관찰되지 않고 활성제의 분해가 없는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 그러나, 일부 비고의적 결정화가 예를 들면, 저장시 가끔 일어날 수 있고, 본 발명의 조성물내 결정 형태의 소량의 활성 성분 존재는 따라서 본 발명의 범위내에 아직 속하는 것으로 이해해야 한다.
활성제의 화학 분석은 UV 감지와 함께 역상 HPLC를 사용해 실시한다; λ=210 nm. 정량 한계는 0.1 중량%이다.
실시예 1 내지 25에서, 화합물 A (피메크롤리무스)는 화합물 B; 화합물 C; 타크롤리무스; L-733725; L-732531; 및 ABT-281로 대체될 수 있다.
실시예 1 및 2 (용액) 및 3 (단일상 겔)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.1 Ex. 2 Ex. 3
화합물 A 1.0 8.0 1.0 i) 이소프로판올 49.0 42.0 47.0 프로필렌 글리콜 - - - ii)올레일 알콜 10.0 10.0 10.0 iii) a) 이소프로필 미리스테이트 40.0 - 40.0 iii) b) 디메틸이소소르비드 - 40.0 - 추가 성분: 히드록시프로필 셀룰로스 (컨시스턴시 약제) - - 2. 0
실시예 1 내지 3의 조성물은 안정했다.
실시예 4 내지 9 (용액)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.4 Ex.5 Ex.6 Ex.7 Ex.8 Ex.9
화합물 A 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 i) 이소프로판올 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0 헥실렌 글리콜 - - 10.0 10.0 10.0 10.0 ii)올레일 알콜 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 iii) a) 이소프로필 미리스테이트 - - 40.0 - - - 이소프로필 팔미테이트 - - - 40.0 - - 디이소프로필 아디페이트 - 50.0 - - - 40.0 iii) b) 디메틸 이소소르비드 50.0 - - - 40.0 -
실시예 4 내지 9의 조성물은 안정했다.
실시예 10 내지 15 (용액)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.10 Ex.11 Ex.12 Ex.13 Ex.14 Ex.15
화합물 A 2.0 2.0 0.5 0.5 5.0 2.0 i) 프로필렌 글리콜 38.0 38.0 - - - - 헥실렌 글리콜 - - 39.5 39.5 35.0 38.0 ii)올레일 알콜 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 iii) a) 이소프로필 미리스테이트 - - 50.0 - - - 이소프로필 팔미테이트 - - - 50.0 - - 디이소프로필 아디페이트 - 50.0 - - - 50.0 iii) b) 디메틸 이소소르비드 50.0 - - - 50.0 -
실시예 10 내지 15의 조성물은 안정했다.
실시예 16 및 17 (용액)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.16 Ex.17
화합물 A 1.0 1.0 i) 이소프로판올 - 10.0 헥실렌 글리콜 5.0 5.0 ii)올레일 알콜 10.0 10.0 iii) a) 디이소프로필 아디페이트 84.0 74.0
실시예 16 및 17의 조성물은 안정했다.
실시예 18 내지 21 (반고체 연고)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.18 Ex.19 Ex.20 Ex.21*
화합물 A 1.0 1.0 1.0 0.3 i) 이소프로판올 10.0 10.0 10.0 - 헥실렌 글리콜 5.0 5.0 5.0 10.0 ii)올레일 알콜 10.0 10.0 10.0 10.0 iii) a) 디이소프로필 아디페이트 32.0 54.0 64.0 - iii) c) 중간쇄 트리글리세리드 - - - 44.0 (미글리올 812) 추가 성분: 액체 파라핀 (연고 기재) 32.0 - - 29.7 콜로이드성 이산화 규소(에어로실 R972) 10.0 - - 6.0 (컨시스턴시 약제) 밀랍 (컨시스턴시 약제) - 20.0 - - 수소화 피마자유(쿠티나 HR) - - 10.0 - (컨시스턴시 약제) * 올레오겔 (oleogel)
실시예 18 내지 21의 조성물은 안정했다.
실시예 22 내지 25 (용액)
하기 조성물을 제조했다:
성분 Ex.22 Ex.23 Ex.24 Ex.25
화합물 A 0.8 4.0 0.6 0.2 i) 이소프로판올 10.0 10.0 10.0 - 헥실렌 글리콜 5.0 5.0 10.0 10.0 ii)올레일 알콜 10.0 10.0 10.0 10.0 iii) a) 이소프로필 미리스테이트 - - - 49.8 디이소프로필 아디페이트 - 71.0 - - iii) c) 중간쇄 트리글리세리드 74.2 - 39.4 - (미글리올 812) 추가 성분: 액체 파라핀 (연고 기재) - - 30.0 30.0
실시예 22 내지 25의 조성물은 안정했다.
본 발명의 조성물의 효용을 활성제 0.005 % 내지 10 % w/w (바람직하게 0.1 % 내지 3 % w/w) 농도를 사용해 하기에 기술된 시험에서 같이 표준 임상 시험에서 관찰할 수 있었다.
대표적인 임상 실험을 하기와 같이 실시했다:
질환있는 피부 부위, 예를 들면 200cm2에 0.1 중량% 내지 3 중량% (조성물의 총중량을 기준) 활성제의 투여량 (조성물 약 0.5 내지 50 mg/cm2, 바람직하게 1 내지 10 mg/cm2에 상응)의 본 발명의 조성물과 양성 대조군으로서 질환있는 피부 부위위 위약을 비교하는 무작위 이중 맹검법의 부형제-조절된 환자군내 연구를 면역-매개 질환의 피부 징후 또는 염증성 및 과증식성 피부 질환을 앓고 있는 환자에 실시했다.
환자를 6개월간 매일 2번 조성물로 치료했다. 치료 효과를 평가하고 부분 치유의 시간을 효능 평가에 사용했다. 혈액학 및 임상적 화학을 비롯한 연구 의약의 국소 내약성 및 일상적 안정성 변수를 기록했다.
효용을 또한 미성숙 가축 돼지내 실험적으로 유도된 알르레기성 접촉성 피부염의 확립된 분석을 사용해 관찰할 수 있었다 (J. Investig. Dermatol. 98 [1992] 851-855). 다수의 제제를 임상적 검사에 의해 염증성 변화의 억제에 대해 시험했다 (홍조의 강도 및 정도 및 침윤). 효능을 동일 동물내 치료 및 비치료된 대측성 시험 부위내 염증성 변화의 비교에 의해 평가했다. 얻어진 결과는 하기와 같았다:
실시예 번호의 제제 효능 대 비처리 부위 (평균 %; n = 12**)
16 79 17 73 18 78 20 70 피메크롤리무스 크림 1 % 68 ** 각 제제를 6개 동물내 2개의 시험 부위에서 시험했다
투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 다양한 인자, 예를 들면 바람직한 치료의 기간 및 활성제의 방출 속도에 의존한다. 만족스러운 결과를 보다 큰 포유동물, 예를 들면 인간에서 매일 한번 또는 여러번 (예를 들면 매일 2 내지 5번) 0.05 % 내지 10 % w/w, 바람직하게 0.1 % 내지 3 % 농도의 활성제로 치료될 부위위에 국소 도포함으로써 얻었다. 보통 조성물은 작게는 1 cm2에서 크게는 0.5 m2의 피부 부위에 도포될 수 있고, 조성물은 바람직하게 면역-매개 질환의 피부 징후 또는 염증성 및 과증식성 피부 질환의 치료시 정상 부위에 도포될 것이다. 적절한 활성제의 피부 농도는 0.005 mg/cm2 내지 1 mg/cm2 범위내에 속한다.
본 발명의 조성물은 피부의 조건에 무관하게 효과적이고 피부에 보다 잘 적응하는 것으로 발견되었다. 이는 통상의 도포기, 예를 들면 브러쉬, 면 패드, 필라멘트, 국소 분무 또는 롤러 볼 도포기를 사용해 보다 넓은 피부 부위에 용이하게 도포될 수 있고, 따라서 사용이 매우 편리하다.

Claims (10)

  1. i) C3-8 알칸올 및 C1-8 알칸디올 중 하나 이상;
    ii) 지방 알콜; 및
    iii) a) C12-24 알칸 카르복실산 C2-3 알킬 에스테르 및 C2-10 알칸 디카르복실산 C2-3 알킬 에스테르;
    b) 제약학적으로 허용가능한 에테르 디올; 디에테르 알콜; 저분자량 모노 또는 폴리옥시알칸디올의 디- 또는 부분 에테르; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 트리에틸 시트레이트; N-메틸피롤리돈; 디메틸이소소르비드; 및 프로필렌 카르보네이트; 및
    c) 트리글리세리드로부터 선택된 하나 이상의 추가 용매;
    및 임의적으로 추가의 통상의 첨가제
    로 구성된, 조성물의 총중량의 40% w/w 이상의 3-성분 용매 혼합물을 포함하는 담체 부형제내 아스코마이신을 포함하는, 에탄올 및 물이 실질적으로 없는 단일상 국소 액체 또는 반고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아스코마이신이 피메크롤리무스인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 성분 i)이 이소프로판올 및 헥실렌 글리콜 중 하나 이상이고;
    - 성분 ii)가 올레일 알콜이고;
    - 성분 iii)이
    a) 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트,
    b) 디메틸 이소소르비드, 및
    c) 중간쇄 트리글리세리드 중 하나 이상이며,
    임의적으로 추가의 통상의 첨가제를 포함하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 겔, 포말 또는 연고의 형태인 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US9168224B2 (en) * 2004-04-08 2015-10-27 Meda Pharma Sarl Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
WO2006029726A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Dermally applicable formulations for treating skin diseases in animals
GB0425255D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Novartis Ag Pharmaceutical composition
DE102005037844A1 (de) * 2005-08-04 2007-04-05 Intendis Gmbh Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System
GB0518769D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-19 Medpharm Ltd Topical formulations
US9205080B2 (en) 2006-11-16 2015-12-08 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mTOR inhibitors
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
MX2017011630A (es) 2016-09-08 2018-09-25 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
FR3061009B1 (fr) 2016-12-22 2020-09-25 Oreal Composition cosmetique comprenant une ou plusieurs huile(s) polaire(s), un monoalcool aliphatique en c2-c6 et un polyol, au moins un actif hydrophile, et comprenant moins de 7% en poids d’eau
FR3061008B1 (fr) * 2016-12-22 2020-05-01 L'oreal Composition cosmetique comprenant une ou plusieurs huile(s) polaire(s), un monoalcool aliphatique en c2-c6 et un polyol, et comprenant moins de 5% en poids d’eau
US10722499B2 (en) * 2017-01-06 2020-07-28 Palvella Therapeutics, Inc. Anyhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
EP3817743A4 (en) * 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
FR3104962B1 (fr) * 2019-12-20 2021-12-31 Oreal Composition cosmétique comprenant au moins une huile polaire, un monoalcool aliphatique, un mélange de polyols et au moins un actif hydrophile
CN116602914B (zh) * 2023-07-05 2024-02-13 江苏知原药业股份有限公司 一种皮炎用乳膏及其生产工艺及其生产设备

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
SG46547A1 (en) * 1990-09-04 1998-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Ointments containing tricyclic compounds
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
EP0743842B1 (en) * 1994-03-07 2003-08-13 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
NZ295170A (en) * 1994-10-26 1999-02-25 Novartis Ag Topical pharmaceutical compositions comprising a fk506 class compound, an unsaturated fatty alcohol, water and diether alcohol, alkanediol or ether diol as a solvent
GB2327610B (en) * 1994-11-04 1999-06-02 Novartis Ag Macrolide compositions
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
CA2495345A1 (en) 2004-02-26
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PL373230A1 (en) 2005-08-22

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