CZ290219B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostředek - Google Patents
Stabilizovaný farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290219B6 CZ290219B6 CZ200066A CZ200066A CZ290219B6 CZ 290219 B6 CZ290219 B6 CZ 290219B6 CZ 200066 A CZ200066 A CZ 200066A CZ 200066 A CZ200066 A CZ 200066A CZ 290219 B6 CZ290219 B6 CZ 290219B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- alcohol
- macrolide
- emulsion
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 9
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 8
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 abstract description 2
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- -1 FK506 class compound Chemical class 0.000 description 32
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 27
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 18
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical group CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 7
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 6
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- UFIYKNIUNRVRSI-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octadecyl sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC UFIYKNIUNRVRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- VYKNVAHOUNIVTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3-pentamethylpiperidine Chemical class CN1CCCC(C)(C)C1(C)C VYKNVAHOUNIVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxypropyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(C)COC(=O)C=C VFZKVQVQOMDJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXQCUCDXLSGQNZ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C(O)=C1C(O)=O JXQCUCDXLSGQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPTYCZGBCGWBE-UHFFFAOYSA-N decanoic acid hexadecanoic acid octadecanoic acid octanoic acid propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O NGPTYCZGBCGWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVKPDVESAUTEE-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O.OCCCCCCO FDVKPDVESAUTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuje se pou it nenasycen ho mastn ho alkoholu s 8 a 22 atomy uhl ku, zejm na oleylalkoholu, ke stabilizaci makrolidu, zejm na askomycinu nebo rapamycinu, ve farmaceutick m prost°edku.\
Description
Stabilizovaný farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká použití nenasyceného mastného alkoholu ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku.
Dosavadní stav techniky
FK.506 je známé makrolidové antibiotikum, které je produkováno kmenem Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Je také účinným imunosupresantem. Struktura FK506 je uvedena v rejstříku Měrek Index, 11. vydání jako A5. Způsoby přípravy FK506 jsou popsány v EP 184 162.
Nyní je znám velký počet derivátů, antagonistů, agonistů a analogů FK506, které si zachovávají základní strukturu a alespoň jednu z biologických vlastností FK506 (například imunologické vlastnosti). Tyto sloučeniny jsou popsány ve velkém množství publikací, například v EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5 059 apod. Tyto sloučeniny jsou společně nazývány jako sloučeniny třídy FK506.
Je také známo (například z EP 315 978 a EP 474 126), že sloučeniny třídy FK506 jsou velmi užitečné při místním ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění.
Masti obsahující sloučeninu třídy FK506 a solubilizační činidla a adsorbci podporující činidla k rozpuštění této sloučeniny jsou popsány v EP 474 126. Jako solubilizační a adsorpci podporující činidla jsou navržena různá organická rozpouštědla. Avšak prostředky podle EP 474 126 jsou na olejové bázi a neobsahují vodu.
Prostředky, které obsahují vodu, jsou již v literatuře popsány a sloučeniny FK506 jsou také formulovány jako jemné suspenze (EP 484 936).
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že makrolidy mohou být v prostředcích pro místní aplikaci nestabilní. Přepokládá se, že nestabilita je způsobena odbouráváním nebo přesmykem, přičemž příčiny nestability nejsou ještě plně vyjasněny. Usilovnou experimentální prací bylo nyní s překvapením zjištěno, že ke stabilizaci makrolidových prostředků lze použít nenasycený mastný alkohol.
V souladu s tím se vynález týká použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku.
Makrolid lze ve farmaceutickém prostředku stabilizovat tím způsobem, že se smísí nenasycený mastný alkohol s tímto makrolidem.
Jak je uvedeno výše, nenasycený mastný alkohol používaný podle vynálezu obsahuje 8 až 22 atomů uhlíku. Může být použita rovněž směs alkoholů. Nenasycený mastný alkohol může mít jednu, dvě nebo tři dvojné vazby. Výhodný nenasycený mastný alkohol má jednu dvojnou vazbu a cis konfiguraci. Výhodný je oleylalkohol.
Výraz „nenasycený mastný alkohol“ používaný v tomto textu označuje nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku, není-li uvedeno jinak.
-1 CZ 290219 B6
Stabilizační efekt lze pozorovat zejména při hmotnostním poměru nenasyceného mastného alkoholu k účinné látce alespoň asi 1:5, například 1:2 až 1:1 nebo větším, například asi 5:1.
Nenasycený mastný alkohol, například oleylalkohol, je tedy vhodný ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku pro místní aplikaci. Dále jsou popsány příklady těchto prostředků.
Nenasycený mastný alkohol, například oleylalkohol, lze použít pro stabilizaci makrolidu, který má alespoň jeden zbytek následujícího vzorce:
Oleylalkohol lze použít ke stabilizaci makrolidů vybraných například ze skupiny zahrnující askomyciny, rapamyciny a sloučeniny třídy FK506, například ke stabilizaci FK506, askomycinu a 33-epichlor-33-desoxyaskomycinu.
V tomto popisu výraz „sloučenina třídy FK506“ znamená sloučeninu, která má stejnou základní strukturu jako FK506 a která má alespoň jednu z biologických vlastností FK506 (například imunosupresivní vlastnosti). Tato sloučenina může být ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou. Jako příklady sloučenin třídy FK506 lze uvést sloučeniny obecného vzorce I
(I), každý sousední pár Ri a R2, R3 a R4, a R5 a R^ jsou nezávisle (a) dvojice atomů vodíku, ale R2 může být také alkylová skupina nebo (b) tvoří druhou vazbu mezi atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny,
R7 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, formyloxyskupina nebo alkoxyskupina, nebo R7 spolu s Ri tvoří oxoskupinu,
-2CZ 290219 B6
Rs a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo hydroxyskupina, Ri0 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, nebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou,
Xi je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
X2 je atom vodíku, nebo
Xi a X2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu nebo skupinu -CH2O-,
Yi je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Y2 je atom vodíku, nebo
Yi a Y2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu, skupinu N-NRnRi2 nebo N-ORi3,
Rn a R12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina,
Ri3, R14, R15, Rié, R17, Rig, Rí9, R22 a R23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
R24 je popřípadě substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, n je 1,2 nebo 3, nebo Yi, Y2, R10 a R23 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, benzylovou skupinu, skupinu -CH2Se(C6H5) a alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, ve formě volné báze nebo ve formě soli s kyselinou.
Výhodně je R24 vybráno ze skupiny zahrnující (a) 3,4-di-oxo-cyklohexylovou skupinu, (b) 3-R20-4-R2i-cyklohexylovou skupinu, kde R20 je hydroxyskupina, alkoxyskupina, nebo skupina -OCH2OCH2CH2OCH3 a R2i je hydroxyskupina, skupina -OCN, alkoxyskupina, skupina -OCH2OCH2CH2OCH3 chráněná hydroxyskupina, atom chloru, bromu, jodu, methylthiomethoxyskupina, izobutanoyloxyskupina, aminooxalyloxyskupina, azidoskupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo skupina R25R26CHCOO-, kde R25 je popřípadě chráněná hydroxyskupina nebo popřípadě chráněná aminoskupina a R26 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo R20 a R2J spolu dohromady tvoří atom kyslíku v epoxidovém kruhu, nebo (c) pětičlenná nebo šestičlenná cykloalkylová skupina, která může být popřípadě substituovaná. Například R24 cyklopentylová skupina substituovaná methoxymethylovou skupinou, popřípadě chráněnou hydroxymethylovou skupinou, acyloxymethylovou skupinou (ve které acylová část popřípadě obsahuje buď dimethylaminoskupinu, která může být kvartemizovaná, nebo karboxyskupinu, která může být esterifíkována) nebo jednou nebo více aminoskupinami a/nebo hydroxyskupinami, které mohou být chráněny, nebo aminooxalyloxymethylovou skupinou. Výhodným příkladem je 2-formylcyklopentylová skupina.
Vhodné alkylové skupiny, alkenylové skupiny, arylové skupiny, chránící skupiny a acylové skupiny jsou definovány v EP 484 936.
-3CZ 290219 B6
Makrolid, který se podle vynálezu stabilizuje ve farmaceutickém prostředku, má s výhodou imunosupresivní vlastnosti. Makrolidem může být rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém hydroxyskupina v poloze 40 vzorce A uvedeného na str. 1 WO 95/16 691, uváděného zde jako odkaz, může být nahrazena skupinou -ORt, kde Ri je hydroxyalkylová skupina, hydroalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina, například 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3hydroxy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)-rapamycin. Tyto O-substituované deriváty lze připravit reakcí rapamycinu (nebo dihydro- nebo deoxorapamycinu) s organickým zbytkem připojeným k odštěpitelné skupině (například RX, kde R je organický zbytek, který má být O-substituentem, jako je alkylová skupina, allylová skupina nebo benzylová skupina, a X je odstupující skupina, jako je CC13C(NH)O nebo CF3SO3) za vhodných reakčních podmínek. Těmito podmínkami mohou být kyselé nebo neutrální podmínky, například v přítomnosti kyseliny, jako je trifluormethansulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo jejich případné pyridiniové soli nebo substituované pyridiniové soli, když X je CC13C(NH)O nebo v přítomnosti báze, jako je pyridin, substituovaný pyridin, diizopropylethylamin nebo pentamethylpiperidin, když X je CF3SO3.
Výhodnou sloučeninou je 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin (zde označovaný jako sloučenina A), jak je popsána ve WO 94/09 010.
Výhodná sloučenina třídy FK506 je popsána v EP 427 680, například v příkladu 66a (je také nazývána 33-epichlor-33-desoxyakomycin), zde označovaná jako sloučenina B. Další výhodné sloučeniny třídy FK506 jsou popsány v EP 465 426, EP 569 337 a EP 626 385, například sloučenina podle příkladu 6d v EP 569 337, zde označovaná jako sloučenina C, nebo sloučenina podle příkladu 8 v EP 626 385, zde označovaná jako sloučenina D.
Prostředkem obsahujícím makrolid stabilizovaný podle vynálezu může být například prostředek pro místní aplikaci ve formě emulze, který obsahuje například sloučeninu třídy FK506, fyziologicky přijatelný alkandiol, etheridol nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku jako rozpouštědlo pro sloučeninu třídy FK506, nenasycený mastný alkohol a vodu. Takovéto složení prostředkuje předmětem související zveřejněné přihlášky č. PV 1997-1232.
Jako příklady alkandiolových rozpouštědel, která jsou schopna rozpouštět sloučeniny třídy FK506, lze uvést propylen-glykol (1,2-propandiol), butylenglykol, 2-ethal-l,3-hexandiol, hexylenglykol (2-methyl-2,4-pentandiol) apod. Jako příklady etherdiolových rozpouštědel lze uvést dipropylenglykol, diethylenglykol apod. Jako příklady dietheralkoholových rozpouštědel lze uvést diethylenglykolmonoethylether apod. Vhodným rozpouštědlem je hexylenglykol. Rozpouštědlo je výhodně přítomno v množství od asi 5 do asi 50 % hmotn./hmotn., výhodněji 5 až 20 % hmotn./hmotn. a nej výhodněji 5 až 10 % hmotn./hmotn. emulze.
Olejová fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 35 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % hmotnosti prostředku. Emulze může být typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Emulze typu olej ve vodě může být ve formě emulzního gelu (v tomto případě kontinuální vodná fáze může být zahuštěna použitím polymemího zahušťovadla) nebo ve formě krému.
Nenasycený mastný alkohol tvoří část olejové fáze emulze. Olejová fáze může také obsahovat další kapalné oleje, zahušťovadla a základy pro masti, které se běžně používají v prostředcích pro místní aplikaci.
Vhodné kapalné oleje zahrnují triglyceridy se středním řetězcem získané z frakcionovaných rostlinných olejů, jako jsou triglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny. Jedním příkladem takového triglyceridu je komerčně dostupný triglycerid s obchodním názvem Miglyol 812 (který má mole
-4CZ 290219 B6 kulovou hmotnost asi 520, nD 20 asi 1,448 až 1,450 a viskozitu od 0,28 do 0,32 Pa.s). Kapalný olej může tvořit asi 5 až 60 % hmotn./hmotn. emulze a s výhodou 5 až 15 % hmotn./hmotn.
Vhodná zahušťovadla zahrnují běžná zhušťovadla, jako je cetylakohol, cetostearylalkohol, stearylakohol, hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR), žlutý vosk, bílý vosk, vosk s cetylesterem, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk apod. Výhodně tvoří zhušťovadlo asi 2 až asi 30 % hmotn./hmotn. emulze a výhodněji 2 až 10 % hmotn./hmotn.
Vhodnými základy pro masti jsou látky jako přírodní vosk, vazelína (vazelína také komerčně dostupná jako Petrolatum), hustý parafín, alkoholy z vosků ovčí vlny (jako jsou látky prodávané pod obchodními názvy Eucerinum nebo Eucerin), deriváty vosků z ovčí vlny, triglyceridové vosky (jako je látka dostupná pod obchodním názvem Softisan 378) apod.
Prostředky mohou také obsahovat vhodné emulgátory, jak je obvyklé v prostředcích ve formě emulze. Vhodné emulgátory jsou popsány například v Η. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, vydavatel Cantor, D-7960 Aulendorf, Německo a Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the Američan Pharmaceutical Association, Washington DC, USA a the Pharmaceutical Society ofGreat Britain, London, UK, 1986. Jako příklady vhodných emulgátorů lze uvést:
(a) mono- a diestery mastných kyselin s propylenglykolem, jako je propylenglykoldiakaprylát (který je komerčně dostupný pod obchodní známkou Miglyol 840), propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolizostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát a propylenglykolstearát, (b) estery mastných kyselin s polyoxyethylenovaným sorbitanem, jako jsou mono- a tri-lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery. Jako příklady komerčně dostupných esterů lze uvést látky s obchodním názvem Tween (viz Fiedler, str. 1300 až 1304) a zejména Tween 60 (monostearát polyoxyethylenovaného (20) sorbitanu) a Tween 80 (monooleát polyoxyethylenovaného (20) sorbitanu), (c) estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například estery polyoxyethylenované stearové kyseliny typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj (viz Fiedler, str. 834 a 835) a zejména Myrj 52 (který má D25 asi 1,1, teplotu tání asi 40 až 44 °C a HLB hodnotu asi 16,9), (d) ko-polymery a blokové ko-polymery a blokové ko-polymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, jako jsou látky známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Pluronic, Emkalyx a Poloxamer (viz Fiedler, str. 959) a zejména Pluronic F68 (který má teplotu tání asi 52 °C a molekulovou hmotnost asi 6800 až 8975) a Poloxamer 188, (e) dioktylsulfosukcinát nebo di-[2-ethylhexyl]sukcinát, (f) fosfolipidy a zejména lecithiny (viz Fiedler str. 943 a 944), (g) soli sulfátovaných mastných alkoholů, jako jsou laurylsulfát sodný a cetylstearylsulfát sodný, (h) estery mastných kyselin se sorbitanem, jako jsou sorbitanmonostearát a sorbitanmonooleát, které jsou komerčně dostupné pod obchodními známkami Arlacel 60 (který má HLB asi 4,7 a teplotu tání asi 53 °C) a Spán 80 (který má D25 asi 1, HLB asi 4,3 a viskozitu asi 0,95 až 1,10 Pa.s), (i) glycerinmonostearát, který je dostupný pod obchodním názvem Imwitor (viz Fiedler, str. 645) a zejména Imwitor 960,
-5CZ 290219 B6 (j) estery polyoxyethylenglykolglyceroletherů, které mají alespoň jednu volnou hydroxyskupinu, a alifatických karboxylových kyselin se 6 až 22 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést PEG-20 glycerinmonostearát, (k) reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, které jsou například dostupné pod obchodním názvem Cremophor, jako je Cremophor RH40 (kteiý má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti <1, nD 60 asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 14 až 16), Cremophor RH 60 (který má číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselosti <1, np25 asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 15 až 17) a Cremophor EL (který má číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, nD 25 asi 1,471 a molekulovou hmotnost asi 1630). Vhodné jsou také různé tenzidy, dostupné pod obchodními názvy Nikkol, Emulgin, Mapeg a Incracas (viz Fiedler), (l) stearovou kyselinu, (m) emulgátory na bázi oleje a vosku, jako jsou cetylalkohol a emulgační vosk, (n) polyoxyethylenované glyceridy, jako jsou látky dostupné pod obchodním názvem Labrafil M2130 CS (viz Fiedler, str. 707), (o) polyoxyethylenované alkylethery, jako jsou polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenoleylether a polyoxyethylencetylether, které jsou dostupné pod obchodními názvy Brij a Cetomacrogol (viz Fiedler, str. 222 až 224 a 284), (p) estery mastných kyselin s glycerinsorbitanem, které jsou dostupné pod obchodním názvem Arlacel 481 (který má molekulovou hmotnost asi 630 a HLB hodnotu asi 4,5) a (q) jejich směsi.
Výhodnými emulgátory jsou polyethylenglykol (20) glycerinmonostearát, sorbitanmonostearát (Arlacel 60), sorbitanmonooleát (Spán 60), Tween 60, Tween 80, glycerinmonostearát (Imwitor 960), kyselina stearová, cetylakohol, deriváty vosků z ovčí vlny a alkoholy a Labrafil M2130 CS a jejich směsi. Je-li emulze emulzí typu voda v oleji, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 10 až 15. Je-li emulze emulzí typu olej ve vodě, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 4 až 8. Výhodně jsou emulgátory přítomny v množství asi 1 až asi 30 % hmotn./hmotn. a výhodně 10 až 25 % hmotn./hmotn.
Pro přípravu gelovitých emulzí lze přidat gelotvomá činidla. Vhodnými gelotvomými činidly jsou karbomery (deriváty polyakrylové kyseliny), které jsou například dostupné pod obchodním názvem Carbopol (viz Fiedler, str. 254 až 256), Carbopol 974 a Carbopol 1342 jsou výhodné. Gelotvomá činidla jsou výhodně přítomna v množství od 0,2 do 2 % hmotn./hmotn., výhodněji méně než asi 1 % hmotn./hmotn.
Emulze může také obsahovat konzervační prostředky a antioxidanty, jako jsou benzylalkohol, butylhydroxytoluen, askorbylpalmitát, disiřičitan sodný, butylhydroxyanisol, propyl-p-hydroxybenzoát (komerčně dostupný například pod obchodním názvem Paraben), methyl-p-hydroxybenzoát (dostupný komerčně například jako Paraben), kyselina sorbová a tokoferol. Konzervační činidla a antioxidanty slouží k prevenci bakteriálního růstu a jsou výhodně přítomny v množství asi 0,01 až asi 2,5 % hmotn./hmotn. Mohou být přítomna též činidla modifikující pH, aby bylo pH emulze udržováno mezi 4 a 6 nebo se mohou přidat farmaceuticky přijatelné pufrovací systémy. Aby se zabránilo dráždění kůže, je žádoucí pH mezí 4 a 6.
Vodná fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 25 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % emulze. Vodnou fázi tvoří výhodně sterilní voda.
-6CZ 290219 B6
Sloučenina třídy FK506 je v emulzi výhodně přítomna v množství asi 0,01 až asi 10% hmotn./hmotn. a výhodněji v množství 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.
Emulzní prostředky lze získat rozpuštěním sloučeniny třídy FK506 v rozpouštědle a přidáním nenasyceného mastného alkoholu za vzniku olejové fáze. V případě potřeby lze do této olejové fáze přimísit kapalné oleje, masťové základy a zahušťovadla. Olejová fáze se potom emulguje do vodné fáze a popřípadě s vhodnými emulgátory. V příslušném čase lze přidat k příslušné fázi další pomocné látky, jak je běžně známo.
Prostředky pro místní aplikaci, v nichž je makrolid stabilizován způsobem podle vynálezu, lze použít při ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění. Jako příklady těchto onemocnění lze uvést psoriázu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu a dále ekzematózní dermatitidu, seborhoidní dermatitidu, lišej plochý, pemfigus, bulózní pemfígoid, bulózní epidermolýzu, kopřivku, angioedém, vaskulitidu, erytém, kožní eosinofílii, erytematózní lupus a holohlavost.
Funkčnost prostředků pro místní aplikaci byla pozorována při standardních klinických testech, jako je test prováděný podle příkladu 12 níže za použití koncentrace 0,01 až 10 % hmotn./hmotn. (s výhodou 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.) sloučeniny třídy FK506. Funkčnost byla také pozorována za použití standardních zvířecích modelů, jak je popsáno v EP 315 978.
Přesné množství sloučeniny třídy FK506 a prostředku, který se má podávat, závisí na několika faktorech, například na požadovaném trvání ošetření a na stupni uvolňování sloučeniny třídy FK506. Dostatečných výsledků se u větších savců, například lidí, dosáhne s místní aplikací na ošetřovanou plochu s koncentrací sloučeniny třídy FK506 0,01 až 10 % hmotn./hmotn., s výhodou s koncentrací 0,1 až 3 %, a to jednou nebo několikrát za den (například dvakrát až pětkrát denně). Obecně se prostředek může aplikovat na plochy kůže o velikosti 1 cm2 až 1 m2. Vhodné dávkování sloučeniny třídy FK506 na kůži se pohybuje v rozmezí 0,1 mg/cm2 až 1 mg/cm2.
Prostředky obsahující makrolid stabilizovaný podle vynálezu jsou kůží dobře snášeny. Použitím prostředků obsahujících makrolid stabilizovaný podle vynálezu se dosáhne dobré penetrace a prostoupení do kůže.
Prostředky popsané níže v příkladech 13, 14 a 19 jsou výhodnými emulzními prostředky pro aplikaci savců, například u lidí.
Pro sloučeniny (1) [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6, 8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy3-methoxy-cyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2propenyl)-l 5,19-epoxy-3H-pyrodo-[2,1 -c]-[l ,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)~ tetron, (2) [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6, 8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy3 -methoxy-cyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18,-tetramethyl-8ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido [2,1 -c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron, a (3) [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6, 8,11,12,13,14,15,16,-17,18,19,24,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyklopentyl)-1 -methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18,-tetramethyl-8-ethyl15,19-epoxy-3H-pyridol[2,1 —c] ] 1,4]oxaazacyklotrikosin-1,7,20,2 l(4H,23H)-tetron
-7CZ 290219 B6 je místní aplikace koncentrací od 0,01 do 1 % hmotn./hmotn. jednou denně účinná při ošetřování chronické strupovité psoriázy u lidí. Při těchto aplikacích jsou prostředky stejně tak účinné jako obzvláště silně účinný prostředek Clobetasol (0,05 %).
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by však jakkoli omezovaly jeho rozsah. Všemi % uváděnými v příkladech, stejné jako jinde v tomto textu, jsou % hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
V těchto příkladech „sloučenina 1“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8, 11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy3 -methoxy-cyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2propenyl)-l 5,19-epoxy-3H-pyrido-[2,1 -c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-1,7,20,21 (4H,23H)tetron. Tato sloučenina je spíše známá jako FK506.
„Sloučenina 2“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,
11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyklopentyl)-1 -methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18,-tetramethyl-8-ethyl-15, 19-epoxy-3H-pyridol[2,1 -c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Tato sloučenina a způsob její přípravy jsou popsány v EP 465 426.
„Sloučenina 3“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8, 11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy3 -methoxycyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-ethyl15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-1,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Tato sloučenina je známá jako askomycin.
Sloučenina A, sloučenina B, sloučenina C, sloučenina D mají významy uvedené výše.
Výrazem „stabilní“, který je v následujících příkladech užíván, se rozumí, že v prostředku nebylo pozorováno žádné oddělování složek, jestliže byl prostředek skladován při teplotě místnosti po dobu čtyř měsíců nebo po dobu delší.
Chemická analýza účinné látky byla prováděna pomocí HPLC s reverzními fázemi s UV detekcí, λ = 210 nm. Kvantifikační limit je 0,1 % hmotnostní.
Snášitelnost prostředků byla prováděna in vivo na kůži prasat a na kůži lidí. Vizuální hodnocení bylo prováděno za 0,5,1,2, a 4 hodiny po aplikaci.
Příklad 1
Připraví se emulze typu olej ve vodě, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
sloučenina 20,10 oleylalkohol10,00
Miglyol 81210,00
-8CZ 290219 B6
| hexylenglykol | 10,00 |
| cetylalkohol | 5,00 |
| stearylalkohol | 5,00 |
| benzylalkohol | 1,00 |
| sorbitanmonostearát | 2,00 |
| Tween 80 | 4,00 |
| glycerinmonostearát | 3,00 |
| voda | 49,90 |
Prostředek se připraví smísením sloučeniny 2, oleylalkoholu, Miglyolu812, hexylenglykolu, cetylalkoholu a stearylalkohol a zahříváním směsi na 65 °C, až se všechny komponenty rozpustí. Potom se k této olejové fázi přidá Arlacel 60, Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát) a glycerinmonostearát a míchá se až do rozpuštění všech komponent. V nádobě s míchadlem a homogenizérem se potom zahřívá voda. Potom se přidá benzylalkoho. Pak se pomalu za míchání a homogenizování přidává olejová fáze, až se získá homogenní emulze s velikostí částic menší než 20 pm. Emulze se potom ochladí na teplotu místnosti. Tato emulze je stabilní.
Příklad 2
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
| sloučenina 1 | 0,10 |
| oleylalkohol | 10,00 |
| Miglyol 812 | 10,00 |
| hexylenglykol | 10,00 |
| cetylalkohol | 5,00 |
| stearylalkohol | 5,00 |
| benzylalkohol | 1,00 |
| sorbitanmonostearát | 2,00 |
| Tween 80 | 4,00 |
| glycerinmonostearát | 3,00 |
| voda | 49,90 |
Emulze je stabilní. Nebylo pozorováno žádné oddělování komponent.
Příklad 3
Připraví se emulze typu voda v oleji analogicky podle příkladu 1, s výjimkou toho, že se voda přidává pomalu k olejové fázi. Prostředek obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
| sloučenina 2 | 0,10 |
| oleylalkohol | 5,00 |
| hexylenglykol | 5,00 |
| žlutý vosk | 3,00 |
| benzylalkohol | 1,00 |
| Arlacel 481 | 7,00 |
| bílá vazelína z ropy | 15,00 |
| hustý parafín | 5,00 |
| voda | 58,4 |
| MgSO4.7H2O | 0,5 |
| Emulze je stabilní. |
-9CZ 290219 B6
Příklad 4
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
| sloučenina 2 | 0,10 |
| oleylalkohol | 7,50 |
| PEG-glycerinmonostearát | 7,00 |
| propylenglykol | 10,00 |
| cetylakohol | 6,00 |
| glycerinmonostearát | 4,00 |
| parafín (hustý) | 10,00 |
| bílá vazelína z ropy | 15,50 |
| kyselina sorbová | 0,01 |
| voda | 39,89 |
Příklady 5,6 a 7
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, které obsahují následující složky (v dílech hmotnostních):
| příklad | 5 | 6 | 7 |
| sloučenina 2 | 1 | ||
| sloučenina 1 | 0,1 | 1 | |
| oleylalkohol | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| PEG-glycerinmonostearát | 7 | 7 | 7 |
| propylenglykol | 10 | 10 | 10 |
| cetylalkohol | 6 | 6 | 6 |
| glycerinmonostearát | 4 | 4 | 4 |
| parafín (hustý) | 10 | 10 | 10 |
| bílá vazelína z ropy | 15,5 | 15,5 | 15,5 |
| kyselina sorbová | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| voda | 38,99 | 39,89 | 38,99 |
Příklady 8 až 11
Analogicky podle příkladu 1 se připraví následující emulze
| příklad | 8 | 9 | 10 | 11 |
| sloučenina 3 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| hexylenglykol | 5 | 10 | 10 | 5 |
| cetylpalmitát | 2 | — | — | — |
| oleylalkohol | - | 10 | 10 | — |
| lanolinové alkoholy | - | — | — | 1,5 |
| MC* triglyceridy | - | 10 | 10 | 5 |
| izopropylmyristát | 8 | — | — | — |
| cetylalkohol | 4 | 5 | 5 | 2 |
| stearylalkohol | 4 | 5 | — | 2 |
| benzylalkohol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| sorbitamnonostearát | 1,9 | 2 | — | 3 |
| sorbitanmonooleát | - | 4 | - | — |
-10CZ 290219 B6
| příklad | 8 | 9 | 10 | 11 |
| glycerínmonostearát | — | 3 | 10 | — |
| Tween 80 | 6,1 | - | - | - |
| bílá vazelína z ropy | — | — | 23,5 | |
| voda | 67,9 | 49,9 | 53,9 | 56,4 |
| síran hořečnatý heptahydrát | - | - | - | 0,5 |
* MC = střední řetězec, například Miglyol 812
Prostředky 4 až 11 jsou stabilní.
Příklad 12
Pro stanovení účinnosti prostředků podle příkladů 4 až 7 na chronickou strupovitou psoriázu se provede v jednom místě dvojnásobně slepý test kontrolovaný placebem. Vybere se 10 pacientů starších 18 let, kteiý mají chronickou strupovitou psoriázu a kteří nebyli systematicky nebo místně léčeni na chronickou strupovitou psoriázu po dobu 1 měsíce, popřípadě 1 týdne. Ve dni -1 se odstraní šupinky prostředkem pro místní aplikaci obsahujícím 10 % salycilové kyseliny ve vazelíně. Ve dne 0 se na olupující se strupy aplikují prostředky podle příkladů 4 až 7, 0,05% prostředek Clobetasol dostupný pod obchodní známkou Dermovate a placebo, a to za polookluzních podmínek a nechají se působit 24 hodin.
Pacientovi je dovoleno se vykoupat a poškození se jemně osuší. Poškození se vyhodnocuje vizuálně (zarudnutí kůže) a pohmatem (infiltrace) se stupnicí od 0 (žádné) do 3 (těžké). Tato procedura se opakuje denně až do dne 10/11.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1:
výsledky zarudnutí kůže
| den | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 11 |
| příkl. 3 | 30 | 20,5 | 15 | 11,5 | 9 | 6 | 7,5 |
| příkl. 4 | 30 | 21,5 | 17 | 12 | 9,5 | 6 | 6,5 |
| příkl. 5 | 30 | 22 | 17 | 11 | 8 | 5,5 | 5 |
| příkl. 6 | 30 | 20 | 15,5 | 10 | 8,5 | 4,5 | 4,5 |
| placebo | 30 | 28 | 25,5 | 25 | 23 | 23 | 22,5 |
| Dermovate | 30 | 20 | 13,5 | 10,5 | 8,5 | 8 | 8 |
Tabulka 2:
Výsledek infiltrace
| den | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 11 |
| příkl. 3 | 30 | 21 | 15,5 | 12 | 5,5 | 2 | 3 |
| příkl. 4 | 30 | 24 | 16,5 | 12 | 6,5 | 3 | 2,5 |
| příkl. 5 | 30 | 21,5 | 17 | 12 | 5 | 2 | 2 |
| příkl. 6 | 30 | 21,5 | 14,5 | 10 | 5,5 | 2,5 | 1,5 |
| placebo | 30 | 28,5 | 24,5 | 23 | 21 | 19 | 18,5 |
| Dermovate | 30 | 19 | 14 | 8 | 3,5 | 2 | 2,5 |
-11 CZ 290219 B6
U prostředků podle příkladů 4 až 7 nebyl pozorován žádný nepříznivý efekt, ale byla pozorována atrofíe kůže u 2 pacientů, kteří obdrželi Dermovate. Avšak prostředky podle příkladů 4 až 7 jsou alespoň tak účinné jako Dermovate.
Účinná látka použitá v prostředcích podle příkladů 1 až 11 může být nahrazena sloučeninami A, B, C nebo D.
Příklady 13 až 16
Analogicky podle příkladu 1 se připraví emulze typu olej ve vodě, které mají následující složení.
| příklad | 13 | 14 | 15 | 16 |
| oleylalkohol | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Miglykol 812 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| cetylalkohol | 4 | 4 | ||
| sterylalkohol | 4 | 4 | ||
| glycerolmonostearát | 2 | 2 | ||
| sorbitanmonostearát | 3 | |||
| polysorbát 20 | 5 | |||
| polysorbát 60 | 5 | |||
| cetylstearylsulfát sodný | 1 | |||
| methylparaben | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| propylparaben | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| carbopol 974 p | 1 | 0,3 | ||
| carbopol 1382 | 0,7 | |||
| sloučenina B | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| citrátový pufr pH 5,5 | 0,05 | 0,05 | ||
| propylenglykol | 5 | 5 | 10 | 10 |
| vodný NaOH 5 % hmotn./obj. | 2,5 | 2,5 | ||
| voda | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
Prostředky podle příkladů 13 až 16 jdou dobře snášeny kůží prasat a kůží lidí. Obsah hlavního degradačního produktu je 0,1 % (kvantifikační limit) pro prostředky 15 až 16 po 72 hodinách při teplotě 70 °C. Nahradí-li se oleylalkohol Miglyolem 812, vzroste obsah hlavního degradačního produktu na 0,5 %. Při skladování při teplotě místnosti po dobu 4 měsíce nebylo pozorováno žádné oddělování složek.
Příklady 17 až 19
Připraví se emulze olej ve vodě, které obsahují 1 % hmotn. účinné látky.
| příklad | 17 | 18 | 19 |
| oleylalkohol | 2,5 | 5 | 10 |
| Miglyol 812 | 22,5 | 20 | 15 |
| cetylalkohol | 4 | 4 | 4 |
| steaiylalkohol | 4 | 4 | 4 |
| glycerolmonostearát | 2 | 2 | 2 |
| sorbitanmonostearát | 3 | 3 | 3 |
| polysorbát 60 | 5 | 5 | 5 |
| methylparaben | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| propylparaben | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
-12CZ 290219 B6
| příklad | 17 | 18 | 19 |
| kyselina citrónová | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| NaOH 1M abs. hmotn./100 g | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| propylenglykol | 5 | 5 | 5 |
| sloučenina B | 1 | 1 | 1 |
| demineralizovaná voda | do 100 | do 100 | do 100 |
Emulze podle příkladů 17, 18 a 19 jsou stabilní a nebylo pozorováno žádné oddělování složek. Prostředky jsou dobře snášeny lidskou kůží. Prostředky byly skladovány při teplotě 40 °C po dobu 8 týdnů a pak byla provedena chemická analýza za použití HPLC. Obsah hlavního degradačního produktu v prostředcích 17, 18 a 19 byl 1,1 %, 0,8 .a 0,4 %.
V prostředcích podle příkladů 13 až 19 může být účinná sloučenina B nahrazena sloučeninou A, sloučeninou C, sloučeninou D, sloučeninou 1, sloučeninou 2 nebo sloučeninou 3.
Příklad 20
Připraví se emulze typu olej ve vodě ve formě krému za použití sloučeniny C jako účinné látky.
komponenta sloučenina C hexylenglykol oleylalkohol Miglyol 812 methylparaben propylparaben cetylalkohol glycerolmonostearát voda množství % hmotn.
0,3
0,07
0,03 do 100
Krém je stabilní a nedochází k žádnému oddělování složek.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku.
- 2. Použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku, kde makrolid má alespoň jeden zbytek následujícího vzorceOHO
- 3. Použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku podle nároku 1 nebo 2, kde hmotnostní poměr nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku k makrolidu je 1 : 5 až 5 : 1.
- 4. Použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku podle nároku 1 nebo 2, kde hmotnostní poměr nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku k makrolidu je 1 : 2 až 1 : 1.
- 5. Použití oleylalkoholu ke stabilizaci makrolidu ve farmaceutickém prostředku podle libovolného z nároků 1 až 4.
- 6. Použití nenasyceného mastného alkoholu s 8 až 22 atomy uhlíku ke stabilizaci askomycinu nebo rapamycinu ve farmaceutickém prostředku podle libovolného z nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9421612A GB9421612D0 (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Organic compounds |
| CZ19971232A CZ289773B6 (cs) | 1994-10-26 | 1995-10-26 | Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ290219B6 true CZ290219B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=10763457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200066A CZ290219B6 (cs) | 1994-10-26 | 2000-01-07 | Stabilizovaný farmaceutický prostředek |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ290219B6 (cs) |
| GB (1) | GB9421612D0 (cs) |
| PL (1) | PL185320B1 (cs) |
-
1994
- 1994-10-26 GB GB9421612A patent/GB9421612D0/en active Pending
-
1995
- 1995-10-26 PL PL95347120A patent/PL185320B1/pl unknown
-
2000
- 2000-01-07 CZ CZ200066A patent/CZ290219B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9421612D0 (en) | 1994-12-14 |
| PL185320B1 (pl) | 2003-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0786986B1 (en) | Use of an unsaturated fatty alcohol | |
| MXPA97002699A (en) | Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis | |
| KR100624583B1 (ko) | 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물 | |
| KR100514027B1 (ko) | 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물 | |
| JP4927310B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2181592C2 (ru) | Состав для местного применения | |
| CZ290219B6 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický prostředek | |
| AU735106B2 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111026 |