KR100514027B1 - 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물 - Google Patents

아스코마이신을 포함하는 국소 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아스코마이신, 및 외피층에 물을 유지시키는 물질, 및 피부로부터 수분이 증발되는 것을 방해하는 물질을 포함하는 담체 비히클을 포함하는 국소 투여용 조성물에 관한 것이다.

Description

아스코마이신을 포함하는 국소 조성물 {Topical Compositions Comprising Ascomycins}
본 발명은 피부 질환, 예를 들어 아급성 및 만성 염증 및 과증식성 피부 질병, 예를 들어 아토피 피부염, 백반, 건선, 태선화 피부 질병, 예를 들어 편평태선, 아토피 피부염의 태선화 형태의 치료용, 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다.
아스코마이신은 많은 유용한 약물학적 작용, 예를 들어 면역억제 작용을 가지며, 국소적으로 투여될 수 있다. 그러나 아스코마이신은 특히 그의 물리화학적 특성, 예를 들어 고분자량 및 친유성으로 인해 국소로 투여시 문제점을 갖는다.
또한, 피부 질환, 특히 태선화 피부 질병, 예를 들어 피부가 과증식하고 피부 장벽 기능 및 피부 지질 조성이 변화될 수 있는 건선은 치료시 어려운 점이 있다. 태선화 피부 질병, 예를 들어 건선에 사용하기 위한, 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물에는 특히 어려움이 많다.
본 발명자들은 많은 시험을 한 후, 본 발명의 조성물이 예를 들어, 태선화 피부 질병, 예를 들어 건선의 치료를 위해 인간 피부를 통한 활성 약제의 침투를 향상시키는 작용을 한다는 것을 놀랍게도 밝혀내었다. 이들 조성물은 특히 흥미로운 다른 특성, 예를 들어 피부의 넓은 부위에 쉽게 도포되며 안정한 특성을 나타낸다.
한 면에서, 본 발명은
(i) 외피층에 물을 유지시키는 수단, 및
(ii) 피부로부터 수분이 증발되는 것을 방해하는 수단
을 포함하는 담체 비히클 (vehicle)을 포함하는, 아스코마이신의 국소 투여용 조성물을 제공한다.
아스코마이신은 이후 활성 약제라고 언급된다. "아스코마이신"은 아스코마이신 그 자체 또는 그의 유도체, 길항제, 아고니스트 또는 유사체, 예를 들어 FK506 클래스의 화합물로 이해되어야 한다.
FK506은 스트렙토마이세스 트수쿠바엔시스 (Streptomyces tsukubaensis) No 9993에 의해 생성되는 마크로라이드계 항생제로 공지되어 있다. 또한, 이것은 강력한 면역억제제이다. FK506의 구조는 머크 인덱스 (Merck Index) 11판의 부록에 아이템 A5로서 나와 있다. FK506의 제조 방법은 EP 184162호에 기재되어 있다.
"FK506 클래스의 화합물"은 FK506 그 자체 또는 그의 유도체, 길항제, 아고니스트 또는 유사체로 이해되어야 하며, 이는 FK506의 기본 구조를 유지하고 있으며, FK506의 하나 이상의 생물학적 특성 (예, 면역학적 특성)을 변화시킨 것이다. FK506 클래스의 많은 화합물들은 공지되어 있다. 이들 화합물은 예를 들어, EP 184162호, EP 315978호, EP 323042호, EP 423714호, EP 427680호, EP 465426호, EP 474126호, WO 91/13889호, WO 91/19495호, EP 484936호, EP 532088호, EP 532089호, EP 569337호, EP 626385호, WO 93/5059호 등에 기재되어 있다.
또한, FK506 클래스의 마크로락탐 화합물과 같은 아스코마이신 유도체가 염증 및 과증식성 피부 질병 및 면역학-매개 질병의 피부 증상의 국소 치료에 특히 유용하다고 공지되어 있다 (예, EP 315978호 및 EP 474126호).
즉, 본 발명에 사용하기에 적합한 아스코마이신 유도체의 예로는 FK506; EP 427 680호의 실시예 66a에 개시되어 있는 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신 (이후, 화합물 A라 함);
EP 569 337호의 실시예 6d 및 71에 기재되어 있는 {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-에틸-6,16,20-트리히드록시-4-[2-(4-히드록시-3-메톡시-시클로헥실)-1-메틸비닐]-15,17-디메톡시-5,11,13,19-테트라메틸-3-옥사-22-아자-트리시클로[18.6.1.0(1,22)]헵타코스-10-엔-2,8,21,27-테트라온 (이후, 화합물 B라 함); 및
EP 626 385호의 실시예 8에 개시되어 있는, 5,6-데히드로-아스코마이신으로 또한 공지된 {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-에틸-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시-시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자-트리시클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코사-5,18-디엔-2,3,10,16-테트라온 (이후, 화합물 C라 함);
본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 WO 97/08182호에 화학식 I의 화합물로서 그리고 실시예 1에 개시되어 있는 이미다졸릴메틸옥시아스코마이신 (이후, 화합물 D라 함);
문헌 [Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26, on page 11, Figure 1]에 개시되어 있는, 인돌릴-ASC 또는 L-732 531로서 또한 공지된 32-O-(1-히드록시에틸인돌-5-일)아스코마이신 (이후, 화합물 E라 함); 및
문헌 [J. Inv. Derm. 112 (May 1999), 729-738, on page 730, Figure 1]에 개시되어 있는, ABT-281로서 또한 공지된 (32-데옥시-32-에피-N1-테트라졸릴)아스코마이신 (이후, 화합물 F라 함)이 있다.
FK506, 화합물 A, B, C, D, E 및 F는 바람직한 아스코마이신이고, 특히 바람직한 것은 화합물 A, B 및 C이고, 특별히 화합물 A이다.
활성 약제는 예를 들어 본 발명의 조성물에 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 3 중량%, 예를 들어 0.1 내지 2 중량%, 예를 들어 0.4 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.
활성 약제는 용해될 수 있으며, 예를 들어 비히클에 부분적으로 용해될 수 있다. 추가 면에서 활성 약제는 현탁액, 예를 들어 부분적으로 비히클 중 현탁액일 수 있다. 바람직하게는 활성 약제는 비히클에 부분적으로 용해된다.
바람직하게는 활성 약제는 미세화된 형태로 사용될 수 있다. 현탁액은 직경 5, 예를 들어 10, 내지 약 90, 바람직하게는 약 25 ㎛의 아스코마이신 입자를 포함할 수 있다. 아스코마이신의 입자는 통상의 방법, 예를 들어 분쇄 또는 밀링으로 제조될 수 있다.
원한다면 추가의 활성 약제들이 존재할 수 있다.
담체 비히클은 외피층에 물을 유지시키는 수단, 예를 들어 보습제를 포함한다.
"외피층에 물을 유지시키는 수단"은 외피층, 예를 들어 각질층에 침투하고 머물 수 있으며, 예를 들어 수분을 흡수하고 확보하고 유지시켜 피부의 수분 함량을 증가시킬 수 있는, 예를 들어 제약학상 허용가능한 보습제라고 이해되어야 한다.
예를 들어, 문헌 [Dermatika, Eds. R. Nieder, J. Ziegenmayer, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992, 271-272]에 기재되어 있는 외피층에 물을 유지시키는 수단, 예를 들어 보습제는
i) 우레아 (urea), 예를 들어 우레아 및 그의 유도체, 예를 들어 모노아세틸 우레아, 1-도데실 우레아, 1,3-디도데실 우레아, 1,3 디페닐 우레아 또는 시클릭 우레아 유도체, 예를 들어 1-메틸-4-이미다졸린-2-온-3-메틸렌데카노에이트 (우레아는 예를 들어 독일의 머크로부터 상업적으로 입수가능할 수 있음);
ii) 무기 염, 예를 들어 염화나트륨, 예를 들어 독일의 머크로부터 상업적으로 입수가능하며 공지되어 있는 것; 및
iii) 카르복실산, 예를 들어 모노 카르복실산 또는 시클릭 카르복실산, 그의 염 및 유도체 (특히 바람직하게는, 예를 들어 락트산; 글리콜산; 락트산나트륨 및(또는) 암모늄 염, 예를 들어 나트륨 락테이트, 예를 들어 독일의 머크로부터 상업적으로 입수가능하며 공지되어 있는 것; 글리콜산 나트륨 및(또는) 암모늄 염; 락트아미드; 락트아미도프로필-트리암모늄 클로라이드; 나트륨 코코일 락틸레이트; 2-피롤리돈-5-카르복실레이트; 2-피롤리돈-5-카르복실레이트 나트륨 및(또는) 칼슘 염, 예를 들어 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 예를 들어 영국의 A+E 콘낙 (Connock)으로부터 명칭 소듐 PCA로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것; 아미노산, 예를 들어 리신 또는 아르기닌의 2-피롤리돈-5-카르복실레이트 유도체; 또는 예를 들어 사슬 길이 C1-C30, 예를 들어 C3-C18, 분지 또는 비분지 아실 에스테르, 예를 들어 2-피롤리돈-5-카르복실 라우레이트 (Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996), 1, p. 720; 2, p. 1013-1017; 2, p. 1303)
를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 또한, 그의 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게는 담체 비히클은 우레아, 예를 들어 우레아 그 자체 또는 그의 유도체, 예를 들어 모노아세틸 우레아, 1-도데실 우레아, 1,3-디도데실 우레아, 1,3 디페닐 우레아 또는 시클릭 우레아 유도체, 예를 들어 1-메틸-4-이미다졸린-2-온-3-메틸렌데카노에이트를 포함한다. 특히 바람직한 것은 우레아 그 자체이다.
외피층에 수분을 유지시키는 수단, 예를 들어 우레아는 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 약 20 중량%, 예를 들어 1 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 외피층에 수분을 유지시키는 수단은 비히클에 현탁되거나 분산될 수 있다. 이들은 미세화 또는 비미세화된 형태로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 미세화된 형태이다. 현탁액 또는 분산액은 예를 들어, 직경 5, 예를 들어 10 내지 약 90, 바람직하게는 약 25 ㎛의 우레아 입자를 포함할 수 있다. 비미세화된 입자는 크기가 500 ㎛이거나 또는 그 미만일 수 있다. 우레아 입자는 통상의 방법, 예를 들어 분쇄 또는 밀링으로 제조될 수 있다.
바람직하게는 아스코마이신 및 외피층에 수분을 유지시키는 수단은 중량비 0.05 내지 3 : 0.1 내지 20, 더욱 바람직하게는 중량비 0.1 내지 2 : 5 내지 15, 더욱더 바람직하게는 중량비 0.4 내지 1 : 약 5로 존재한다.
담체 비히클은 또한 피부로부터 물이 증발되는 것을 방해하는 수단, 예를 들어 탄화수소를 포함한다. 탄화수소는
i) 바세린, 예를 들어 백색 바세린, 예를 들어 독일의 미네랄 케미 아게 (Mineral Chemie AG)로부터 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것;
ii) 액체 파라핀, 예를 들어 스위스의 모빌 비피 오일테크 (Mobil BP Oiltech)로부터 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것;
iii) 고체 파라핀; 또는 미세결정질 왁스, 예를 들어 독일의 슐뤼터 (Schluter)로부터 상품명 에스마(Esma)R M으로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것;
iv) 파라핀 및 폴리에틸렌, 예를 들어 분자량이 10000 내지 약 400000 달톤, 예를 들어 21000 달톤인 폴리에틸렌의 반응 생성물, 예를 들어 독일의 한센 앤 로젠탈 (Hansen & Rosenthal)로부터 상품명 플라스티베이스(Plastibase)R로 상업적으로 입수가능하고, 명칭 히드로포브즈 바시스겔 (Hydrophobes Basisgel) DAC로 공지되어 있는 것 (상기 문헌[Fiedler, H.P., 2, p. 1198])
을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 또한, 그의 혼합물이 사용될 수 있다.
탄화수소는 조성물의 총 중량을 기준으로 70 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 75 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 85 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물중 탄화수소의 양 및 유형은 통상적으로 조성물의 원하는 점도에 따라 좌우될 수 있다.
바람직하게는 아스코마이신 및 탄화수소는 중량비 0.05 내지 3 : 70 내지 95, 더욱 바람직하게는 중량비 0.1 내지 2 : 75 내지 90, 더욱더 바람직하게는 중량비 0.4 내지 1 : 약 85로 존재한다.
다른 면에서 본 발명의 방법은
(i) 우레아, 무기 염, 또는 카르복실산, 및
(ii) 탄화수소
를 포함하는 담체 비히클을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다.
"카르복실산"은 모노 카르복실산 또는 시클릭 카르복실산, 그의 염 및 유도체, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 것으로 이해되어야 한다. "우레아"는 우레아 그 자체 또는 그의 유도체, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 것으로 이해되어야 한다.
다른 면에서, 본 발명은
(iii) 아스코마이신을 가용화시키는 액체 수단, 예를 들어 친유성 용매 및(또는) 극성 용매
를 더 포함하는 담체 비히클을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다.
친유성 용매는
i) 액체 왁스, 예를 들어 천연-, 합성-, 반합성- 또는 유화-왁스 (바람직하게는 이소프로필 미리스테이트, 예를 들어 독일의 헨켈 (Henkel)로부터 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것; 올레일 에루케이트 (erucate), 예를 들어 독일의 헨켈로부터 상품명 세티올(Cetiol)R J600로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것; 디이소프로필 아디페이트, 예를 들어 독일의 다르고코 (Dargoco)로부터 상품명 이소패트(Isopat)R 1794로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것; 및(또는) 올레일 올레에이트, 예를 들어 독일의 헨켈로부터 상품명 세티올R로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것이 사용될 수 있음);
ii) 포화 및(또는) 불포화, 분지 및(또는) 비분지, 예를 들어 C8 내지 C24 사슬의 액체 지방 알콜 (바람직하게는 올레일 알콜, 예를 들어 독일의 헨켈로부터 상품명 HD 유탄올(Eutanol)R로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것이 사용될 수 있음);
iii) 포화 및(또는) 불포화, 분지 및(또는) 비분지, 예를 들어 C8 내지 C24 사슬의 지방산, 예를 들어 올레산 및(또는) 라우르산; 및
iv) 예를 들어, 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드를 포함하고, 예를 들어 C8 내지 C24 지방산, 예를 들어 중간쇄 (medium chain) 지방산 트리글리세라이드를 갖는 지방 오일, 예를 들어 미글리올(Miglyol)R 812 (미글리올R 812는 카프릴-카프르산 트리글리세라이드를 포함하고 분자량이 약 520 달톤인 분획 코코넛 오일임, 지방산 조성물 = C6 최대 약 3%, C8 약 50 내지 65%, C10 약 30 내지 45%, C12 최대 5%; 산값 약 0.1; 비누화값 약 330 내지 345; 요오드값 최대 1, 미글리올R 812는 독일의 휠스 케미 아게 (Huls Chemie AG)로부터 상업적으로 입수가능함)
를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
극성 용매는
i) 글리콜, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 (프로필렌 글리콜은 예를 들어 다우 케미칼 (Dow Chemical)로부터 상업적으로 입수가능함);
ii) 예를 들어 C1 내지 C7 사슬의 분지 및(또는) 비분지 알콜, 예를 들어 이소프로판올;
iii) 디메틸 이소소르비드, 예를 들어 독일의 ICI로부터 상품명 아르라솔브(Arlasolve)R DMI로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것; 및
iv) 프로필렌 카르보네이트
를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
아스코마이신을 가용화시키는 액체 수단은 성분 하나 또는 성분들의 혼합물로 구성될 수 있다. 바람직하게는 액체 수단은 이소프로필 미리스테이트이다. 액체 수단은 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직하게는 조성물은 첨가된 물을 포함하지 않는, 예를 들어 물 함량이 5 또는 2% 미만인 연고의 형태이다.
액체 수단은 활성 약제를 부분적으로 용해시킬 수 있다. 통상적으로 활성 약제 1 내지 5%가 용해된다. 바람직하게는 조성물중 활성 약제의 포화 용액이 얻어진다.
바람직하게는 아스코마이신 및 액체 수단은 중량비 0.05 내지 3 : 1 내지 15, 더욱 바람직하게는 중량비 0.1 내지 2 : 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 중량비 0.4 내지 1 : 약 5로 존재한다.
바람직하게는 아스코마이신, 우레아, 탄화수소 및 액체 수단은 존재하는 경우 중량비 0.05 내지 3 : 0.1 내지 20 : 70 내지 95 : 1 내지 15, 더욱 바람직하게는 중량비 0.1 내지 2 : 5 내지 15 : 75 내지 90 : 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 중량비 0.4 내지 1 : 약 5 : 약 85 : 약 5로 존재한다.
담체 비히클의 성분은 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 상기 문헌 [Fiedler, H.P.]에 기재되어 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 물이 없거나 실질적으로 물이 없을 수 있다. 그러나 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 0 내지 약 10 중량%, 예를 들어 0.5 내지 5 중량%, 예를 들어 1 내지 3 중량%의 양의 물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 물이 없을 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 연고의 형태이다.
원한다면 우레아의 분해를 억제하는 안정화제에는 예를 들어 알란토인 (allantoin), 아세틸글리세라이드, 프로피온산 에스테르, 타우린, 콜라겐, 콜라겐 히드롤리세이트, 아미노산 염, 모노알킬포스페이트 디에탄올아민, 트리아세틴, 락트산, 폴리사카라이드, 킬레이트제, 예를 들어 시트르산 또는 EDTA, 예를 들어 상기 문헌 [Fiedler, H.P., 1, page 737]에 기재되어 있는 것이 포함될 수 있다.
추가 성분들, 예를 들어 방부제, 예를 들어 미생물 성장 억제제, 및 항산화제, 예컨대 벤질 알콜, 부틸-히드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 나트륨 피로술파이트, 부틸 히드록시 아니솔, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 클로르크레졸 및 토코페롤이 적절하게 포함될 수 있다. 방부제 및 항산화제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다.
원한다면 pH 조절제가 포함되어 조성물의 pH를 4 내지 6으로 조절하거나, 또는 제약학상 허용가능한 완충제 시스템이 가해질 수 있다. 피부 자극을 피하는데는 pH가 4 내지 6이 바람직하다.
원한다면 본 발명의 조성물은 증점제, 예를 들어 조성물을 안정시키기 위한 것, 예를 들어,
i) C12 내지 C24 사슬인 고체 알콜, 예를 들어 세틸 알콜 및(또는) 스테아릴 알콜 (세틸 알콜 및 스테아릴 알콜은 각각 독일의 헨켈로부터 상품명 로롤 (Lorol)R C16 및 로롤R C18로 상업적으로 입수가능할 수 있음);
ii) C12 내지 C24 사슬인 고체 산, 예를 들어 스테아르산 및 그의 염, 예를 들어 알루미늄 또는 마그네슘 스테아레이트;
iii) 글리세롤의 에스테르, 예를 들어 고체 에스테르, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트 및(또는) 수소화 피마자유 (글리세롤 모노스테아레이트는 독일의 ICI로부터 상품명 아트뮬(Atmul)R 84K로 상업적으로 입수가능할 수 있음);
iv) 프로필렌 글리콜의 에스테르, 예를 들어 고체 에스테르, 예를 들어 모노- 또는 디-에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노올레에이트;
v) 무기 증점제, 예를 들어 황산마그네슘, 벤토나이트 또는, 친수성 이산화규소 제품, 예를 들어 알킬화, 예를 들어 메틸화 실리카 겔, 특히 콜로이드 이산화규소 제품, 예를 들어 독일의 데구사 (Degussa)로부터 상품명 에어로실, 예를 들어 에어로실R 200, 에어로실R R812 또는 에어로실R R972로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것을 포함하는 실리케이트 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 424-427);
vi) 고체 왁스, 예를 들어 비즈 왁스 (bees wax) 또는 카나우바 왁스 (carnauba wax); 및
vii) 지방산 및 지방 알콜의 에스테르화 화합물 (이들에는 예를 들어 C12 내지 C24 사슬의 포화 또는 불포화 지방산, 및 예를 들어 C12 내지 C24 사슬의 1차 알콜의 에스테르화 화합물, 예를 들어 세틸 팔미테이트가 포함될 수 있음)
을 더 포함할 수 있다.
증점제는 바람직하게는 조성물의 총 중량으로 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 예를 들어 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 유화제, 예를 들어
i) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 예를 들어 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 제품 트윈 (Tween)R
20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
21 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
60 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],
81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트],
85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트]를 포함하여 상품명 트윈R 으로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것(상기 문헌[Fiedler, p.1615 ff]) (이 클래스 중 특별히 바람직한 제품은 트윈R 60 및 트윈R 65임);
ii) 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노 C12-18 지방산 에스테르, 또는 소르비탄 트리 C12-18 지방산 에스테르, 상품명 스판 (Span)R 및 아르라셀 (Arlacel)R 로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것 [특히 바람직한 것은 독일의 ICI로부터 입수가능한 제품 아르라셀R 83 (소르비탄 세스퀴올레에이트), 또는 스판R 60 (소르비탄 모노스테아레이트) (상기 문헌[Fiedler, 2, p. 1430]; 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, page 473])임];
iii) C12 내지 C18 알콜의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 4- 또는 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르, 예를 들어 독일의 ICI로부터 상품명 브리즈 (Brij)R로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것 [이 클래스중 특별히 바람직한 제품은 예를 들어 브리즈R 30 (폴리옥실 4 라우릴 에테르) 또는 브리즈R 72 (폴리옥실 2 스테아릴 에테르) (상기 문헌[Fiedler, 1, pp. 259]; 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, page 367])임];
iv) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 상품명 미르즈 (Myrj)R로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것 (상기 문헌[Fiedler, 2, p. 1042]; 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, page 379]) [이 클래스 중 특별히 바람직한 제품은 D25 약 1.1, 융점 약 40 내지 44℃, HLB 값 약 l6.9, 산값 약 0 내지 1, 및 비누화값 약 25 내지 35를 갖는 미르즈R 52 (폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트)임];
v) 수크로스 에스테르, 예를 들어 수크로스 지방산 에스테르 (지방산 잔기는 포화 또는 불포화 지방산 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은 C6-18-지방산 사카라이드 모노- 또는 디에스테르, 특히 수용성 C6-18 지방산 사카라이드 모노- 또는 디에스테르이다. 특별히 적합한 것은 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12), 미리스트산 (C14), 팔미트산 (C16), 올레산 (C18), 리시놀레산 (C18) 및 12-히드록시스테아르산 (C18) 사카라이드 모노- 또는 디에스테르, 예를 들어 수크로스 디스테아레이트, 예를 들어 프랑스의 가테로쉐 (Gattefosse)로부터 상품명 수크로 에스테르R 7로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것임);
vi) 실리콘 유화제, 예를 들어 라우릴메티콘 코폴리올, 예를 들어 다우 코닝 (Dow Corning)으로부터 상품명 에뮬시피어 (Emulsifier)R 10으로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는것, 또는 세틸디메티콘 코폴리올, 폴리글리세릴-4-이소스테아레이트 및 헥실 라우레이트의 혼합물, 예를 들어 골드슈미츠 (Goldschmidt)로부터 상품명 아빌 (Abil)R WE-09로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것;
vi) 인지질, 특히 레시틴 (Fiedler, H. P., "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996), vol 2, p. 910, 1184) (본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 레시틴에는 달걀 레시틴 또는 콩 레시틴, 특히 콩 레시틴, 예를 들어 롱플랑 로어 (Rhone Poulenc Rorer)로부터 상품명 포스폴리폰 (Phospholipon)R 80으로 상업적으로 입수가능하고 공지되어 있는 것이 있다. 포스폴리폰R 80은 포스파티딜콜린 약 76%, 포스파티드산 약 8%, 포스파티딜 에탄올아민 약 4%, 및 기타 지질 약 9% (제조자 정보)로 이루어진 인지질임)
vii) 라놀린, 예를 들어 무수 라놀린 (상기 문헌 [Fiedler, H.P., 2, p. 896])
을 더 포함할 수 있다.
유화제가 그의 제조에 수반되는 부산물 또는 미반응 출발 생성물을 포함하는 복합 혼합물일 수 있다는 것, 예를 들어 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 유화제는 다른 부산물, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
유화제를 더 포함하는 조성물은 바람직하게 피부로부터 쉽게 세척 제거된다면 특히 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 적절하다면, 예를 들어 향료 및(또는) 착색제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 아급성 및 만성 염증 및 과증식성 피부 질병 및 면역학-매개 질병의 피부 증상의 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예로는 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 및 또한 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 아토피 피부염의 태선화 형태, 백반, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 담마진, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스 및 원형 탈모증이 있다.
다른 면에서, 본 발명은 염증 및 과증식성 피부 질병 및 면역학-매개 질병의 피부 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 조성물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 상기 정의된 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 피부에 투여하는 것을 포함하는, 염증 및 과증식성 피부 질병 및 면역학-매개 질병의 피부 증상의 치료 방법을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 필요로 하는 환자의 피부에 투여하기 위한 의약의 제조에서 상기 정의된 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 염증 및 과증식성 피부 질병 및 면역학-매개 질병의 피부 증상의 치료용 의약의 제조에서 상기 정의된 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 인간 피부를 통한 아스코마이신의 침투를 향상시키는 상기 정의된 담체 비히클의 용도를 제공한다.
담체 비히클은 연고의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 성분들을 제약 조성물이 되도록 처리함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 액체 탄화수소 및 친유성 또는 극성 용매의 혼합물에 아스코마이신 및 우레아를 현탁시킴으로써 얻어질 수 있다. 고체 탄화수소는 통상의 방법으로 현탁액에 혼합될 수 있다.
이와는 달리, 본 발명의 조성물은 액체 탄화수소, 고체 탄화수소 및 통상적 용매의 혼합물에 아스코마이신 및 우레아를 현탁시킴으로써 얻어질 수 있다. 다른 성분, 예를 들어 통상의 부형제가 적절한 시기에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 유용성은 하기 시험과 같은 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
대표적 임상 시험은 아래와 같이 수행된다.
본 발명의 조성물과 비교하기 위한 비히클을 대조군으로 하는 무작위 이중 맹검 환자 연구를, 예를 들어 10 ㎠에 약 0.1 내지 1 ㎎/㎠의 용량에 상응하는 (조성물의 총 중량을 기준으로) 활성 약제 0.1 내지 2 중량%의 용량, 및 원한다면 0.005% 칼시포트리올 연고 및(또는) 0.05% 클로베타솔-17-프로피오네이트 연고를 양성 대조군으로 하여 만성 판상 건선인 환자에 수행하였다. 총 16 내지 26명의 환자를 조성물로 3주간 1일 2회 처치하였다. 세가지 임상 증상인 홍반, 경화 (induration) 및 낙설 (scaling)에 대한 치료학적 효과를 평가하였다. 또한, 효능에 대해서는 시간 대 부분 클리어런스 (clearance)를 사용하였다. 연구 약물처치의 국소 내용성 (tolerability), 및 혈액학 및 임상 화학을 포함하는 통상의 안전성 파라미터를 기록하였다.
본 발명자들은 본 발명의 조성물이 기술적 수단, 예를 들어 핀 챔버 (Finn chamber) 기술에 의해 대기 조건하에서 폐색없이 효과적인 것을 밝혀내었다.
투여될 아스코마이신 및 조성물의 정확한 양은 여러 인자, 예를 들어 원하는 치료 기간 및 아스코마이신의 방출 속도에 따라 달라진다. 부위에 농도 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 1 중량%의 아스코마이신으로 1일 1회 또는 수회 (예, 1일 2 내지 5회) 처치된 큰 포유 동물, 예를 들어 인간에서 만족한 결과가 얻어진다. 일반적으로, 조성물은 피부의 1 ㎠만큼 작은 부위에 내지 1 ㎡만큼 넓은 부위에 도포될 수 있다. 아스코마이신의 적합한 피부 하중량은 0.001 ㎎/㎠ 내지 약 3 ㎎/㎠, 예를 들어 0.1 ㎎/㎠ 내지 약 1 ㎎/㎠ 범위내에 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물의 유용성은 (조성물의 총 중량을 기준으로) 활성 약제 0.1 내지 2 중량%의 농도를 이용하여 하기 실시예 1의 시험과 같은 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
본 발명자들은 실시예 1의 제형이 건선에 효과적인 것을 밝혀내었다.
본 발명의 조성물은 피부에 내용성이 있다. 본 발명의 조성물을 사용하여 양호한 피부 침투율 및 투과율을 획득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 몇몇 성분들의 장점을 가지며, 용이하게 제조되며, 인간 피부에 내용성이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
<실시예 1.1>
하기 조성을 갖는 연고제를 제조하였다 (g).
화합물 A 1
우레아 10
바세린 39
미세결정질 왁스 10
액체 파라핀 35
이소프로필 미리스테이트 5
총 100
액체 파라핀 및 이소프로필 미리스테이트에 화합물 A 및 우레아를 현탁시키고 약 70℃로 가열하여 조성물을 제조하였다. 백색 바세린 및 미세결정질 왁스를 약 85℃로 가열하고, 약 70℃로 냉각시키고 천천히 아스코마이신 혼합물을 가하였다. 그 후, 조성물을 실온으로 냉각시켰다. 연고제가 형성되었다.
총 20명의 환자를 3주간 처치하였다. 세가지 임상 증상인 홍반, 경화 및 낙설 각각에 대하여 치료학적 효과를 평가하였다. 또한, 효능에 대해서는 시간 대 부분 클리어런스를 사용하였다. 연구 약물처치의 국소 내용성, 및 혈액학 및 임상 화학을 포함하는 통상적 안전성 파라미터를 기록하였다.
실시예 1의 제형은 효과적이었다. 시험한 연구 약물처치의 국소 내용성은 양호하였으며, 어떠한 전신 부작용도 관찰되지 않았다.
<실시예 1.2>
실시예 1.1과 동일한 조성을 갖는 연고를 제조하였다.
액체 파라핀, 미세결정질 왁스, 백색 바세린 및 이소프로필 미리스테이트를 약 85℃로 가열시키고, 약 70℃로 냉각시키고, 화합물 A 및 우레아를 생성된 혼합물에 현탁시킴으로써 조성물을 제조하였다. 그 후, 조성물을 실온으로 냉각시켰다. 연고가 형성되었다.
실시예 2 3 4 5 6 7
화합물 A 1 0.1 1 2 2 1.5
외피층에 물을 유지시키는 수단
우레아 5 0.1 10 7.5 10 2
피부로부터 수분이 증발되는 것을 방해하는 수단
바세린미세결정질 왁스액체 파라핀 441035 99.8-- 84-- 85.5-- 86-- 73-20
액체 수단
이소프로필 미리스테이트디이소프로필 아디페이트올레일 에루케이트올레일 알콜프로필렌 글리콜 5---- ----- -5--- ---5- ----2 --3.5--
총 100 100 100 100 100 100
실시예 8 9 10 11 12 13
화합물 A 1 1 0.2 0.5 0.5 1
외피층에 물을 유지시키는 수단
우레아나트륨 락테이트염화나트륨나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트 -5-- --15- ---2 10--- 3-3- 10---
피부로부터 수분이 증발되는 것을 방해하는 수단
바세린미세결정질 왁스액체 파라핀플라스티베이스R 69-15- ---84 75.8515- 61.52-- 87.5--- 87---
액체 수단
올레일 올레에이트올레일 알콜미글리올R 812프로필렌 글리콜디메틸 이소소르비드 ----- ----- --2-- -10-5- ----2 7----
증점제
세틸 알콜스테아릴 알콜글리세롤 모노스테아레이트에어로실R 200 55-- ---- ---- --54 ---- ----
유화제
소르비탄 세스퀴올레에이트물 -- -- -- -2 5- 5-
총 100 100 100 100 100 100
실시예 1 내지 13에 기재된 조성물중 화합물 A는 화합물 B, C, D, E 또는 F, 또는 FK506으로 대체될 수 있다.
화합물 A, B, C, D, E 또는 F, FK506은 미세화 또는 비미세화된 형태로 사용될 수 있다.
우레아는 미세화 또는 비미세화된 형태로 사용될 수 있다.
실시예 2 내지 13은 실시예 1.1 또는 1.2에 따라 제조될 수 있다.

Claims (14)

  1. (i) 우레아, 염화나트륨인 무기 염 또는 카르복실산을 포함하는, 각질층에 수분을 유지시키는 물질, 및
    (ii) 바세린, 액체 파라핀, 미세결정질 왁스, 고체 파라핀, 또는 파라핀 및 폴리에틸렌의 반응 생성물로부터 선택되는 탄화수소인, 피부로부터 수분이 증발되는 것을 방해하는 물질
    을 포함하는 담체 비히클 (vehicle)을 포함하고,
    물을 포함하지 않거나, 물을 약 10중량%까지의 양으로 포함하는,
    건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 아토피 피부염의 태선화 형태, 백반, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 담마진, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 루푸스 또는 원형탈모증을 포함하는 피부 질환 치료용 아스코마이신의 국소 투여용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아스코마이신이 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신인 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각질층에 수분을 유지시키는 물질이 염화나트륨인 무기 염인 것인 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 담체 비히클이 (iii) 왁스, 지방 알콜, 지방산, 또는 지방 오일인, 아스코마이신을 가용화시키는, 액체 물질을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, 상기 액체 물질이 이소프로필 미리스테이트인 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아스코마이신이 조성물의 0.1 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각질층에 수분을 유지시키는 물질이 조성물의 0.1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
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