CN1329507A - 含有子囊霉素的局部用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于局部施用的含有子囊霉素和载体赋形剂的组合物,所述载体赋形剂包含保持水分在外皮层的物质和防止水分从皮肤蒸发的物质。

Description

含有子囊霉素的局部用组合物
本发明涉及含有子囊霉素的局部用组合物，其用于治疗皮肤疾病，如亚急性和慢性炎性和过量增生性(hyperproliferative)皮肤疾病，如特应性皮炎、白斑、银屑病、苔癣化皮肤病如扁平苔癣、苔癣化形式的特应性皮炎。
子囊霉素具有多种有用的药理学作用，如免疫抑制，而且它可局部施用。但是，尤其因为其理化特性，例如高分子量和亲脂性，子囊霉素提出了局部施用的问题。
皮肤病尤其是苔癣化皮肤病如银屑病也存在治疗上的困难。在所述疾病中，皮肤被过量增生，皮肤屏障功能和皮肤脂类组成可能改变。用于治疗苔癣化皮肤病如银屑病的含有子囊霉素的局部用组合物存在特别的困难。
在深入试验后，现已令人吃惊地发现，本发明组合物用于例如苔癣化皮肤病如银屑病的治疗时可起到增强活性成分对人皮肤的穿透的作用。这些组合物显示其它特别有益的特性，如它们可容易地应用于大面积的皮肤，而且稳定。
在一方面，本发明提供用于局部施用的子囊霉素组合物，该组合物含有包含如下物质的载体赋形剂：
(i)保持水分在外皮层的物质，和
(ii)阻止水分从皮肤蒸发的物质。
下文中子囊霉素被称为活性成分。“子囊霉素”应理解为子囊霉素本身或其衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，如FK506类化合物。
FK506是Streptomyces tsukubaensis No 9993产生的已知大环内酯抗生素。它还是一种有效的免疫抑制剂。FK506的结构在Merck索引(Merck Index)第11版的附录中以项目A5给出。制备FK506的方法描述于EP184162。
“FK506类化合物”是指FK506本身或其衍生物、拮抗剂、激动剂或类似物，它们保持FK506的基本结构并调节FK506的至少一项生物学特性(例如免疫学特性)。已知有大量FK506类化合物。这些化合物描述于例如EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/5059等。
还已知(例如从EP315978和EP474126)，子囊霉素衍生物如FK506类大环内酯化合物在炎性和过量增生性皮肤病以及免疫调节疾病的皮肤症状的局部治疗中特别有用。
因此，适于在本发明中应用的子囊霉素衍生物的例子包括FK506；EP427680中实施例66a公开的33-表-氯-33-脱氧-子囊霉素(以下称为化合物A)；
EP569337的实施例6d和71中公开的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂-三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文称为化合物B)；和
EP626385的实施例8中所公开的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基-环己基)-1-甲基乙烯基1-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，也称为5，6-脱氢-子囊霉素(下文称为化合物C)；
WO97/08182的实施例1中公开的式I化合物咪唑基甲基氧子囊霉素(imidazolylmethyloxyascomycin)(下文称为化合物D)，WO97/08182的内容按参考文献并入本文；
《移植》(Transplantation)65(1998)10-18，18-26，第11页，图1中所公开的32-O-(1-羟基乙基吲哚-5-基)子囊霉素，也称为吲哚基-ASC或L-732531(下文称为化合物E)；和
J.Inv.Derm.112(1999年5月)，729-738，第730页，图1中公开的(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，也称为ABT-281(下文称为化合物F)。
FK506、化合物A、B、C、D、E和F是优选的子囊霉素，特别优选的是化合物A、B和C，尤其化合物A。
例如，所述活性成分可按基于该组合物总重量的0.05％-3％重量，例如0.1-2％重量，例如0.4-1％重量的含量存在于本发明的组合物中。
所述活性成分可溶解于，例如部分溶解于所述赋形剂中。另一方面，该活性成分可悬浮，例如部分悬浮于所述赋形剂中。优选该活性成分部分溶解于该赋形剂中。
优选地，该活性成分可以以微粉化形式使用。该悬浮液可含有从5微米例如从10微米到约90微米，优选到约25微米直径的子囊霉素颗粒。子囊霉素颗粒可用传统方式例如研磨或粉碎来制备。
如果需要，可存在其它活性成分。
载体赋形剂包含保持水分在外皮层的物质，如保湿剂(moisturizer)。
“保持水分在外皮层的物质”是指例如能例如穿透外皮层如角质层并驻留在其中，并且能例如吸收、容纳和保持水分以增加皮肤水分含量的可药用保湿剂。
保持水分在外皮层的物质，例如保湿剂，如Dermatika，编者R.Nieder、J.Ziegenmayer，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftStuttgart 1992，271-272中描述的保湿剂，可选自如下物质：
i)尿素类，如尿素及其衍生物，如单乙酰脲、1-十二烷基脲、1，3-双十二烷基脲、1，3-二苯脲或环状脲衍生物，如1-甲基-4-咪唑啉-2-酮-3-亚甲基癸酸酯。尿素可由商业途径例如从德国Merck获得；
ii)无机盐，如氯化钠，如已知并可由商业途径从例如德国Merck获得的；和
iii)羧酸，如单羧酸或环状羧酸，其盐和衍生物。尤其优选例如乳酸；乙醇酸(glycolic acid)；乳酸钠和/或铵盐，如乳酸钠，如已知并可由商业途径从例如德国Merck获得的；乙醇酸钠和/或铵盐；乳酰胺；氯化乳酰氨基丙基三铵；椰油基乳酸钠(sodium cocoyl lactylate)；2-吡咯烷酮-5-羧酸盐；2-吡咯烷酮-5-羧酸钠和/或钙盐，如2-吡咯烷酮-5-羧酸钠，如已知并可由商业途径从例如英国A＋E Connock获得的名为Sodium PCA的；氨基酸如赖氨酸或精氨酸的2-吡咯烷酮-5-羧酸衍生物；或具有例如C1-C30如C3-C18链长的分支或不分支的酰基酯，如2-吡咯烷酮-5-羧酸月桂酸酯(Fiedler，H.P.“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio CantorVerlag Aulendorf，Aulendorf，4th revised and expandededition(1996)，1，第720页；2，第1013-1017页；2，第1303页)。
也可使用它们的混合物。
优选地，该载体赋形剂包含尿素类，如尿素本身或其衍生物，如单乙酰脲、1-十二烷基脲、1，3-双十二烷基脲、1，3-二苯脲或环状脲衍生物，如1-甲基-4-咪唑啉-2-酮-3-亚甲基癸酸酯。特别优选尿素本身。
保持水分在外皮层的物质，如尿素，可基于组合物的总重量以0.1至约20％，如1至约15％，优选约5％重量的含量存在。保持水分在外皮层的物质可悬浮或分散在赋形剂中。它们可以微粉化或非微粉化的形式使用。特别优选的是微粉化形式。悬浮液或分散液可含有例如从5微米例如从10微米到约90微米，优选到约25微米直径的尿素颗粒。非微粉化颗粒的大小可等于或小于500微米。尿素颗粒可用传统方法如研磨或粉碎制备。
优选地，子囊霉素和保持水分在外皮层的物质以0.05到3∶0.1到20的重量比，更优选以0.1到2∶5到15的重量比，甚至更优选以0.4到1∶约5的重量比存在。
载体赋形剂还包含阻止水分从皮肤蒸发的物质，如烃类化合物。烃类化合物可选自：
i)矿脂，如白矿脂，如已知并可通过商业途径从例如德国MineralChemie AG获得的；
ii)液体石蜡，如已知并可通过商业途径从例如瑞士Mobil BPOiltech获得的；
iii)固态石蜡；或微晶蜡，如已知并可通过商业途径从例如德国Schlüter以商品名EsmaM获得的；和
iv)石蜡和聚乙烯的反应产物，如分子量为10000到约400000道尔顿如21000道尔顿的聚乙烯，如被称为Hydrophobes Basisgel DAC并可通过商业途径以商品名Plastibase从例如德国Hansen & Rosenthal获得的(Fiedler，H.P.，同上，2，第1198页)。
也可使用它们的混合物。
烃类化合物可基于组合物的总重量以70到约95％，优选75到约90％，更优选约85％重量的含量存在。
和传统的一样，所述组合物中烃类化合物的含量和类型可取决于该组合物的期望粘度。
优选地，子囊霉素和烃类化合物以0.05到3∶70到95的重量比，更优选以0.1到2∶75到90的重量比，甚至更优选以0.4到1∶约85的重量比存在。
另一方面，本发明提供以上定义的组合物，该组合物包含含有如下物质的载体赋形剂：
i)尿素类，无机盐，或羧酸，和
ii)烃类化合物。
“羧酸”是指单羧酸或环状羧酸、其盐和衍生物，例如上文所定义的。“尿素类”是指尿素本身或其衍生物，例如上文所定义的。
另一方面，本发明提供上文定义的组合物，该组合物包含进一步含有如下物质的载体赋形剂：
iii)溶解子囊霉素的液体物质，如亲脂性溶剂和/或极性溶剂。
亲脂性溶剂可选自
i)液体蜡，如天然、合成、半合成或乳化蜡。优选地，可使用豆
蔻酸异丙酯，如已知并可通过商业途径从例如德国Henkel获得的；芥酸油醇酯(oleyl erucate)，如已知并可通过商业途径以商品名CetiolJ600从例如德国Henkel获得的；己二酸二异丙酯，如已知并可通过商业途径以商品名Isopat1794从例如德国Dargoco获得的；和/或油酸油醇酯，如已知并可通过商业途径以商品名Cetiol从例如德国Henkel获得的；
ii)饱和和/或不饱和的，分支和/或不分支的，具有例如C8到C24链的液体脂肪族醇。优选地，可使用油醇，例如已知并可通过商业途径以商品名HD Eutanol从例如德国Henkel获得的；
iii)饱和和/或不饱和的，分支和/或不分支的，具有例如C8到C24链的脂肪酸，例如油酸和/或月桂酸；和
iv)含有例如C8到C24脂肪酸的脂肪油，包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，例如中链脂肪酸甘油三酯，如Miglyol812。Miglyol812是分子量约520道尔顿的含有辛酸-癸酸甘油三酯的分级椰子油。脂肪酸组成＝C6最多约3％，C8约50-65％，C10约30-45％，C12最多5％；酸值约0.1；皂化值约330-345；碘值最多1。Miglyol812可通过商业途径从例如德国HülsChemie AG获得。
极性溶剂可选自
i)二醇，如甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇。丙二醇可通过商业途径从例如Dow Chemical获得；
ii)具有例如C1到C7链的，分支和/或不分支的醇，如异丙醇；
iii)二甲基异山梨醇，如已知并可通过商业途径以商品名ArlasolveDMI从德国ICI获得的；和
iv)碳酸丙烯酯。
溶解子囊霉素的液体物质可由一种成分或多种成分的混合物组成。优选地，该液体物质可是肉豆蔻酸异丙酯。该液体物质可基于组合物的总重量以1-20％，优选2-15％，更优选约5％重量的含量存在。
优选地，所述组合物是不合添加水的软膏形式，如水含量低于5或2％。
液体物质可起部分溶解活性成分的作用。典型地，溶解1到5％的活性成分。优选地，可获得活性成分在组合物中的饱和溶液。
优选地，子囊霉素和液体物质以0.05到3∶1到15的重量比，更优选以0.1到2∶2到10的重量比，甚至更优选以0.4到1∶约5的重量比存在。
优选地，当存在时，子囊霉素、尿素、烃类化合物和液体物质以0.05到3∶0.1到20∶70到95∶1到15的重量比，更优选以0.1到2∶5到15∶75到90∶2到10的重量比，甚至更优选以0.4到1∶约5∶约85∶约5的重量比存在。
载体赋形剂的成分可描述于Fiedler，H.P.，同上，其内容作为参考文献并入本文。
本发明的组合物可是无水的或基本无水的。但是，该组合物可含有水，例如含水量为基于该组合物总重量的0到约10％重量的量，如0.5-5％，如1-3％。优选地，本发明的组合物可是无水的。
本发明的组合物优选采用软膏形式。
如果需要，可包含防止尿素降解的稳定剂，如尿囊素、乙酰甘油酯(acteylglyceride)、丙酸酯、牛磺酸、胶原、胶原水解产物、氨基酸盐、单烷基磷酸二乙醇胺、三醋精、乳酸、多糖、螯合剂如柠檬酸或EDTA，如Fiedler，H.P(同上，1，第737页)所描述的。
也可适当包含其它成分，如防腐剂如微生物生长抑制剂，和抗氧化剂如苄醇、丁基羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯、焦硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸、氯甲酚(chlorcresol)和生育酚。防腐剂和抗氧化剂优选以基于组合物总重量的约0.01到约2.5％重量的含量存在。
如果需要，可包含pH调节剂或通过加入可药用缓冲系统调节所述组合物的pH至4-6之间。为避免皮肤刺激，pH期望在4-6之间。
如果需要，本发明组合物可进一步含有增稠剂，如用以稳定该组合物，所述增稠剂例如
i)具有例如C14到C24链的固体醇，如鲸蜡醇和/或十八烷醇。鲸蜡醇和十八烷醇可通过商业途径例如分别以商品名LorolC16和LorolC18从德国Henkel获得，；
ii)具有例如C14到C24链的固体酸，例如硬脂酸及其盐，如硬脂酸铝或硬脂酸镁；
iii)甘油酯，如固体酯，如单酯、二酯、三酯，如甘油单硬脂酸酯和/或氢化蓖麻油。甘油单硬脂酸酯可通过商业途径以商品名Atmul84K从德国ICI获得，；
iv)丙二醇的酯如固体酯，如单酯或二酯，如丙二醇单油酸酯；
v)无机增稠剂，如硫酸镁、膨润土或硅酸盐，包括亲水二氧化硅产品，如烷基化例如甲基化的硅胶，特别是已知并可通过商业途径以商品名Aerosil，如Aerosil200、AerosilR812或AerosilR972从例如德国Degussa获得的胶态二氧化硅产品(药学赋形剂手册(Handbook of Pharmaceuticai Excipients)第二版，编者A.Wade和P.J.Weller(1994)，美国华盛顿美国药学学会(Amcrican Pharmaeeutical Association，Washington，USA)和英国伦敦药学出版社(The Pharmaceutical Press，London，England)联合出版，第424-427页)；
vi)固体蜡，如蜂蜡或巴西棕榈蜡；和
vii)脂肪酸和脂肪族醇的酯化化合物。它们可包括具有例如C12-C14链之饱和或不饱和脂肪酸和具有例如C12-C24链之伯醇的酯化化合物，如鲸蜡醇十六酸酯。
增稠剂优选以基于组合物总重量的约1％到约30％如约2％到约10％重量的含量存在。
本发明组合物还可包括乳化剂，如
i)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如已知并可通过商业途径
以商品名Tween获得的单和三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸
酯(Fiedler，同上，p.1615ff)，包括产品Tween
20[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]，
21[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]，
40[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]，
60[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]，
65[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]，
80[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]，
85[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯]。
特别优选的这类产品是Tween60和Tween65。
ii)脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如已知并可通过商业途径以商品名Span或Arlacel获得的脱水山梨糖醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯。尤其优选的是产品可从德国ICI获得的Arlacel83(脱水山梨糖醇倍半油酸酯)，或Span60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)(Fiedler，同上，2，第1430页；药学赋形剂手册，同上，第473页)。
iii)聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚乙二醇醚，如已知并可通过商业途径以商品名Brij从例如德国ICI获得的聚氧乙烯(2-，10-或20-)十六烷基醚(Polyoxyl 2-，10-or 20-cetyl ether)，或聚氧乙烯(4-或23-)月桂基醚(Polyoxyl 4-or 23-lauryl ether)，或聚氧乙烯(2-，10-或20-)油基醚(Polyoxyl 2-，10-or 20-oleylether)，或聚氧乙烯(2-，10-，20-或100-)十八烷基醚(Polyoxyl2-，10-，20-or 100-stearyl ether)。这类产品特别优选的是例如Brij30(聚氧乙烯4-月桂基醚(Polyoxyl 4 lauryl ether))或Brij72(聚氧乙烯2-十八烷基醚(Polyoxyl 2 stearyl ether))(Fiedler同上，1，第259页；药学赋形剂手册，同上，第367页)。
iv)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知并可通过商业途径以商品名Myrj获得的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，同上，2，第1042页；药学赋形剂手册，同上，第379页)。这类产品特别优选的是D25约1.1、熔点约40-44℃、HLB值约16.9、酸值约0-1、皂化值约25-35的Myrj52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。
v)蔗糖酯，如蔗糖脂肪酸酯。脂肪酸部分可含有饱和或不饱和脂肪酸或其混合物。特别适合的是C6-18脂肪酸糖单或二酯，特别是水溶性C6-18脂肪酸糖单或二酯。尤其适合的是己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、油酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和12-羟基硬脂酸(C18)糖单或二酯，如蔗糖二硬脂酸酯，如已知并可通过商业途径以商品名Sucro Ester从法国Gattefossé获得的。
vi)硅氧烷乳化剂，如laurylmethicone copolyoi，如已知并可通过商业途径以商品名Emulsifier10从Dow Corning获得的，或cetyldimethicone copolyol、聚甘油-4-异硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物，如已知并可通过商业途径以商品名AbilWE-09从Goldschmidt获得的。
vii)磷脂，特别是卵磷脂(Fiedler，H.P.，“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，4th revised and expandededition(1996)，第2卷，第910，1184页)。适于在本发明组合物中应用的卵磷脂包括蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，如已知并可通过商业途径以商品名Phospholipon80从Rhone Poulenc Rorer获得的。Phospholipon80是含有约76％磷脂酰胆碱、约8％磷脂酸、约4％磷脂酰乙醇胺和约9％其它脂质的磷脂部分(厂家信息)。
viii)羊毛脂，如无水羊毛脂(Fiedler，H.P.，同上，2，第896页)。
应该理解，乳化剂可以是含有其制备中涉及的副产物或未反应起始产物的复杂混合物，例如，通过聚氧乙烯化作用制备的乳化剂可含有另一种副产品如聚乙二醇。
如果期望容易将它们从皮肤上洗去，另外包含乳化剂的组合物可能是特别适合的。
本发明的组合物还可适当包括例如香料和/或着色剂。
根据本发明的组合物可用于治疗亚急性和慢性炎性和过量增生性皮肤病以及免疫介导疾病的皮肤症状。这些疾病的例子是银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、苔癣化形式的特应性皮炎、白斑、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、脉管炎、红斑、皮肤性嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮和斑形脱发。
另一方面，本发明提供以上定义的用于治疗炎性和过量增生性皮肤病以及免疫介导疾病的皮肤症状的组合物。
另一方面，本发明提供用于治疗炎性和过量增生性皮肤病以及免疫介导疾病的皮肤症状的方法，其包括给有该需要的患者的皮肤施用以上定义的组合物。
另一方面，本发明提供以上定义的组合物在制备给有需要之患者的皮肤施用的药物中的应用。
再另一方面，本发明提供以上定义的组合物在制备用于治疗炎性和过量增生性皮肤病以及免疫介导疾病皮肤症状的药物中的应用。
再另一方面，本发明提供以上定义的载体赋形剂在增强子囊霉素对人皮肤的穿透中的应用。
该载体赋形剂可采用软膏的形式。
本发明组合物可按传统方式通过将所述成分混合成药物组合物来制备。
例如，本发明组合物可通过将子囊霉素和尿素悬浮在液体烃类化合物与亲脂性或极性溶剂的混合物中来获得。可按传统方式将固体烃类化合物混合进该悬浮液中。另一种方法是，本发明的组合物可按传统方式通过将子囊霉素和尿素悬浮在液体烃类化合物、固体烃类化合物和所述溶剂的混合物中来获得。可在适当的时候加入其它赋形剂例如传统赋形剂。
根据本发明的组合物的效用可在标准临床实验例如下面进行的实验中观察到。
按如下所述进行代表性临床实验：
对慢性斑型银屑病(plaque type psoriasis)患者进行随机双盲的以赋形剂为对照的研究，比较在例如10cm2内给予0.1-2％重量(基于所述组合物的总重量)活性成分的剂量的本发明组合物，该剂量相当于约0.1-1mg/cm2的剂量，如果需要，以0.005％卡泊三醇软膏和/或0.05％丙酸氯倍他索软膏作为阳性对照。用所述组合物处理总共16-26名患者，每天二次，处理3周。从红斑、硬结和鳞屑产生三个临床病征评价所述组合物对红斑、硬结和鳞屑产生的治疗效果。此外，使用症状部分消失的时间来评价有效性。记录所研究的给药方案的局部耐受性和常规安全参数，包括血液学和临床化学参数。
我们发现，本发明的组合物在没有通过技术手段如芬兰小杯(Finnchamber)技术进行密封时也可在例如敞开应用的条件下有效。
待施用的子囊霉素和组合物的确切量取决于若干因素，例如期望的治疗持续时间和子囊霉素的释放速率。在较大哺乳动物如人中，在待治疗区域每天一次或数次(例如每天2-5次)局部应用0.1-2％重量，优选1％重量浓度的子囊霉素，获得了满意的结果。通常该组合物可应用于小到1cm2至大到1m2的皮肤区域。子囊霉素的适合皮肤用量在0.001mg/cm2到约3mg/cm2，例如0.1cm/cm2到1mg/cm2的范围内。
特别地，使用0.1-2％重量(基于组合物的总重量)活性成分的浓度，根据本发明的组合物的效用可在标准临床实验如下面实施例1所示的实验中观察到。我们发现，实施例1的制剂对银屑病有效。
本发明在组合物可被皮肤良好耐受。使用本发明组合物可实现良好的皮肤穿透和渗透率。
本发明组合物具有成分很少的优点，制备简便，并可与皮肤良好耐受。
以下实施例用以对本发明举例说明。
                      实施例1.1
制备具有如下组成的软膏(单位为g)
化合物A         1
尿素            10
矿脂            39
微晶蜡          10
液体石蜡        35
肉豆蔻酸异丙酯  5
总计            100
该组合物制备如下：将化合物A和尿素在液体石蜡和肉豆蔻酸异丙酯中悬浮并加热至约70℃。将白矿脂和微晶蜡加热至约85℃，冷却到约70℃，并缓慢加至上述子囊霉素混合物中。然后将该组合物冷却至室温。形成软膏。
处理共20名患者，处理时间为3周。从红斑、硬结和鳞屑产生三个临床病征评价所述组合物对红斑、硬结和鳞屑产生的治疗影响。此外，使用症状部分消失的时间来评价有效性。记录所研究给药方案的局部耐受性和常规安全参数，包括血液学和临床化学参数。
实施例1的配方是有效的。被测的研究给药方案的局部耐受性是良好的，并且未观察到全身性副作用。
                    实施例1.2
制备与实施例1.1组合物具有相同组成的软膏。该组合物通过将液体石蜡、微晶蜡、白矿脂和肉豆蔻酸异丙酯加热至约85℃，冷却到约70℃，并将化合物A和尿素悬浮在所获得的混合物中来获得。然后将该组合物冷却至室温。形成软膏。实施例                2      3      4      5      6      7化合物A               1      0.1    1      2      2      1.5保持水分在外皮层的物质尿素                  5      0.1    10     7.5    10     2防止水分从皮肤蒸发的物质矿脂                  44     99.8   84     85.5   86     73微晶蜡                10     -      -      -      -      -液体石蜡              35     -      -      -      -      20液体物质肉豆蔻酸异丙酯        5      -      -      -      -      -己二酸二异丙酯        -      -      5      -      -      -芥酸油醇酯            -      -      -      -      -      3.5油醇                  -      -      -      5      -      -丙二醇                -      -      -      -      2      -
总计              100    100    100    100    100    100实施例                   8      9     10     11    12     13化合物A                  1      1     0.2    0.5   0.5    1保持水分在外皮层的物质尿素                     -      -     -      10    3      10乳酸钠                   5      -     -      -     -      -氯化钠                   -      15    -      -     3      -2-吡咯烷酮-5-羧酸钠      -      -     2      -     -      -防止水分从皮肤蒸发的物质矿脂                     69     -     75.8   61.5  87.5   87微晶蜡                   -      -     5      2     -      -液体石蜡                 15     -     15     -     -      -Plastibase            -      84    -      -     -      -液体物质油酸油醇酯               -      -     -      -     -      7油醇                     -      -     -      10    -      -Miglyol812            -      -     2      -     -      -丙二醇                   -      -     -      5     -      -二甲基异山梨醇           -      -     -      -     2      -增稠剂鲸蜡醇                   5      -     -      -     -      -十八烷醇                 5      -     -      -     -      -甘油单硬脂酸酯           -      -     -      5     -      -Aerosil200            -      -     -      4     -      -乳化剂失水山梨糖醇倍半油酸酯   -      -     -      -     5      5水                       -      -     -      2     -      -
总计                 100    100   100    100   100    100
实施例1-13所述组合物中的化合物A可用化合物B、C、D、E或F或FK 506替代。
化合物A、B、C、D、E或F或FK 506可以以微粉化或非微粉化形式使用。
尿素可以以微粉化或非微粉化形式使用。
实施例2-13可根据实施例1.1或1.2来制备。

Claims (14)

1.用于局部施用的子囊霉素组合物，该组合物包含含有如下成分的载体赋形剂：
(i)保持水分在外皮层的物质，和
(ii)防止水分从皮肤蒸发的物质。
2.根据权利要求1的组合物，其中保持水分在外皮层的物质包含尿素类、无机盐或羧酸。
3.根据权利要求2的组合物，其中保持水分在外皮层的物质是尿素类。
4.根据权利要求1-3之任一项的组合物，其中防止水分从皮肤蒸发的物质是烃类化合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中烃类化合物包含矿脂、液体石蜡、微晶蜡、固体石蜡、或石蜡与聚乙烯的反应产物。
6.根据前述权利要求之任一项的组合物，其中载体赋形剂还包含
(iii)溶解子囊霉素的液体物质。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述液体物质包含蜡、脂肪醇、脂肪酸或脂肪油。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述液体物质是肉豆蔻酸异丙酯。
9.根据前述权利要求之任一项的组合物，其中子囊霉素以该组合物0.1-2.0％重量的含量存在。
10.根据前述权利要求之任一项的组合物，其中保持水分在外皮层的物质以该组合物0.1-20％重量的含量存在。
11.权利要求1的载体赋形剂在增强子囊霉素对人皮肤的穿透中的应用。
12.根据前述权利要求之任一项的组合物在制备用于治疗炎性和过量增生性皮肤病以及免疫介导疾病的皮肤症状的药物中的应用。
13.根据前述权利要求之任一项的组合物在制备用于给有需要之患者的皮肤施用的药物中的应用。
14.这里基本参考实施例所描述的组合物。
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ZA (1) ZA200104529B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297270C (zh) * 2002-03-04 2007-01-31 诺瓦提斯公司 包含子囊霉素的眼用组合物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US20030050692A1 (en) * 2000-12-22 2003-03-13 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7442391B2 (en) * 2002-01-25 2008-10-28 Integrated Botanical Technologies, Llc Bioactive botanical cosmetic compositions and processes for their production
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
KR101239446B1 (ko) * 2004-04-08 2013-03-06 노파르티스 아게 헥실렌 글리콜, 임의로는 올레일 알콜, 디메틸이소소르비드및／또는 중간쇄 트리글리세라이드를 함유하는피메크롤리무스 발포 조성물
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
US7758901B2 (en) * 2007-02-16 2010-07-20 Betty Bellman Compositions and methods for alleviating skin disorders
DE102008006791B4 (de) * 2008-01-30 2011-11-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung
KR101201956B1 (ko) 2009-03-18 2012-11-19 신동헌 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10912743B2 (en) 2016-03-02 2021-02-09 Novan, Inc. Compositions for treating inflammation and methods of treating the same

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5799M (zh) * 1966-03-22 1968-03-25
SE325667B (zh) * 1968-03-06 1970-07-06 Medisan Ab
US4025310A (en) * 1976-05-28 1977-05-24 International Diagnostic Technology, Inc. Method for reading a wet fluorescent surface
DE2714601C2 (de) * 1977-04-01 1984-12-06 Skw Trostberg Ag, 8223 Trostberg Verfahren zur Herstellung eines Harnstoff-Dicyandiamid-Düngemittels
US4324811A (en) * 1980-04-17 1982-04-13 Stauffer Chemical Company Dough-like products exhibiting reduced water activity containing derived protein-containing compositions
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
EP0069512B1 (en) 1981-07-08 1986-06-04 Pfizer Inc. Salts of n-substituted-2-pyrrolidone-4-carboxylic acids as humectants
US4401650A (en) * 1981-09-15 1983-08-30 Thiokol Corporation Skin conditioning polymers containing alkoxylated nitrogen salts of sulfonic acid
PH18373A (en) * 1982-02-02 1985-06-13 Unilever Nv Skin treatment composition
JPS6013720A (ja) 1983-07-01 1985-01-24 Nitto Electric Ind Co Ltd 生理的活性剤の吸収促進剤
US4488989A (en) * 1983-11-14 1984-12-18 Lever Brothers Company Aqueous compositions containing urea as a hydrotrope
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS60228423A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Nitto Electric Ind Co Ltd 基剤組成物および外用医薬組成物
US4672078A (en) * 1985-07-03 1987-06-09 Schering-Plough Corporation Urea stabilized with a lactone in various pharmaceutical and cosmetic preparations
US4690774A (en) * 1985-09-11 1987-09-01 Chesebrough Pond's Inc. Novel translucent water in oil emulsions
JPH0774144B2 (ja) 1986-03-12 1995-08-09 久光製薬株式会社 尿素を含有する皮膚用組成物
DE3612305A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-22 Roehm Pharma Gmbh Fluessige arzneiform zur therapie der psoriasis auf basis filmbildender polymere
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
PH26083A (en) 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
WO1989005304A1 (en) 1987-12-09 1989-06-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
CA2000401C (en) 1988-10-11 1996-05-28 Masato Azuma Percutaneous pharmaceutical preparation
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
FI104787B (fi) * 1989-06-07 2000-04-14 Xyrofin Oy Fruktoosipohjainen rakeistettu tuote ja menetelmä sen valmistamiseksi
US5002760A (en) * 1989-10-02 1991-03-26 Katzev Phillip K Retinol skin care composition
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ATE126803T1 (de) 1989-11-09 1995-09-15 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische verbindungen.
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
EP0594600A1 (en) 1990-03-13 1994-05-04 FISONS plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
JPH05507915A (ja) 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0474126B1 (en) * 1990-09-04 1997-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Ointments containing tricyclic compound
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE65341B1 (en) 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
JPH04182429A (ja) 1990-11-15 1992-06-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 非水溶液製剤
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
JPH0525046A (ja) 1991-07-18 1993-02-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd ニセルゴリン経皮吸収製剤
JPH0543457A (ja) 1991-08-08 1993-02-23 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
DE4234225A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Roehm Pharma Gmbh Stabile topische Formulierungen mit gutem Wirkstoff-Freisetzungsvermögen enthaltend mindestens ein lipophilisiertes Makrolidantibiotikum
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
DE4400770C1 (de) 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
JPH07252150A (ja) 1994-03-14 1995-10-03 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk オザグレル含有経皮吸収型製剤
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
JPH08133979A (ja) 1994-09-16 1996-05-28 Sando Yakuhin Kk 局所適用薬剤組成物
CN1089233C (zh) * 1994-10-26 2002-08-21 诺瓦蒂斯有限公司 药物组合物
IL115742A (en) 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
JPH08143458A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JPH08231369A (ja) 1995-02-20 1996-09-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
JPH11506441A (ja) 1995-05-31 1999-06-08 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ソルビン酸含有ヒドロゲル
EP0848717A1 (en) 1995-08-24 1998-06-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
DE19606355A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Schering Ag Kontrazeptive Freisetzungssysteme mit antiviraler und/oder antibakterieller Wirkung
JPH09315954A (ja) 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
CA2263873C (en) * 1996-09-05 2007-01-16 Usha B. Bhatia Savory cheese fillings and food products including these fillings
JPH10231248A (ja) 1997-02-19 1998-09-02 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
GB9713730D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
PT1024814E (pt) 1997-10-22 2007-11-29 Mayo Foundation Utilização de agentes antifúngicos para o tratamento tópico de mucosite induzida por fungo
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6113892A (en) * 1997-12-23 2000-09-05 Helene Curtis, Inc. Compositions for cleansing, conditioning and moisturizing hair and skin
US5981464A (en) * 1998-01-26 1999-11-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Adjuvant composition
EP0937453A3 (en) * 1998-01-26 2000-04-19 Sam Schwartz Cosmetic and tissue cleansing and moisturizing composition
DE69936195T2 (de) 1998-04-27 2007-09-13 Astellas Pharma Inc. Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus)
GB9814640D0 (en) 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US6124362A (en) * 1998-07-17 2000-09-26 The Procter & Gamble Company Method for regulating hair growth

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1297270C (zh) * 2002-03-04 2007-01-31 诺瓦提斯公司 包含子囊霉素的眼用组合物

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