DE69936195T2 - Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus) - Google Patents

Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus) Download PDF

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Description

  • Fachgebiet
  • Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Substanz FK506 enthält, wobei besagte Zusammensetzung stabil ist und eine sehr zufriedenstellende Absorptionskinetik, bzw. ein niedriges Irritationspotential besitzt. Diese Zusammensetzung findet in der Therapie und Prophylaxe verschiedener Hautkrankheiten Anwendung.
  • Stand der Technik
  • Die tricyclische Verbindung FK 506-Substanz und ihr pharmazeutisch akzeptables Salz sind bekannt dafür, eine ausgezeichnete immunsuppressive Wirksamkeit, antimikrobielle Wirksamkeit und sonstige pharmakologische Wirksamkeiten zu besitzen und außerdem wertvoll zu sein für die Behandlung oder Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen durch Organ- oder Gewebetransplantationen, Gast-Wirt-Krankheiten sowie Autoimmunerkrankungen und infektiöser Krankheiten [EP-A-0184162, EP-A-0323042, etc.].
  • Besonders die FK 506-Substanz hat sich aufgrund ihrer durchaus ausgezeichneten immunsuppressiven Wirksamkeit als sehr nützlich für die Therapie und Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantationen erwiesen.
  • Es wird in der EP-A-0315978 erwähnt, dass eine Ethanol-Lösung der FK506-Substanz effektiv bei der Hemmung entzündlicher Reaktionen wirkt und dass die FK 506-Substanz in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Creme bereitgestellt werden kann. Es gibt jedoch keine spezifische Offenbarung solcher Dosierungsformen.
  • Gleichzeitig offenbart EP-A-04741 26 eine Salbe, die die FK506-Substanz und ihre Analoga, einen Auflösungs-/Absorptionspromotor, der in einer zur Auflösung der aktiven Verbindung ausreichenden Menge zugegeben wird, sowie eine Salbenbasis umfasst.
  • Des Weiteren offenbart WO 94/28894 eine Lotion, die die FK506-Substanz und ihre Analoga, einen Auflösungs-/Absorptionspromotor, eine flüssige Basis und wahlweise einen Emulgator, bzw. einen Verdicker umfasst.
  • Bei der Behandlung von Hautkrankheiten stellt eine Salbe vorübergehend die grundlegende Behandlungsform dar. Tatsächlich ist jedoch eine Vielzahl von Dosierungsformen notwendig, um die verschiedenen Symptome oder Läsionen an unterschiedlichen Stellen zu bewältigen.
  • Offenlegung der Erfindung
  • Die Erfinder dieser Erfindung haben eifrig nach einer pharmazeutischen Zusammensetzung geforscht, die für die Verabreichung der FK506-Substanz geeignet ist, und entdeckten eine Dosierungsform, die sehr zufriedenstellende Eigenschaften besitzt, nämlich Stabilität, gute percutane Absorption bzw. ein niedriges Hautreizungspotential. Die vorliegende Erfindung betrifft speziell ein Gelpräparat für die äußere Anwendung, das die FK506-Substanz enthält.
  • Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie im Anspruch 1 definiert, bereitgestellt.
  • Die FK506-Substanz und ihr pharmazeutisch akzeptables Salz für die Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist gut bekannt dafür, eine ausgezeichnete immunsuppressive Wirksamkeit, antimikrobielle Wirksamkeit und sonstige pharmakologische Wirksamkeiten zu besitzen und als solche wertvoll für die Behandlung oder Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen durch Organ- oder Gewebetransplantationen, Gast-Wirt-Krankheiten, autoimmuner und infektiöser Krankheiten zu sein [EP-A-01 84162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO 89/05303, WO 93/05058, WO 96/31514, WO 91/13889, WO 91/19495, WO 93/5059, etc.) deren Offenbarung inbegriffen ist.
  • Besonders die Verbindung, die als FR900506 (= FK506) bezeichnet wird, ist ein Produkt, das von Mikroorganismen der Streptomyces-Gattung gebildet wird, wie beispielsweise Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience und Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (ehemals Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), in 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Datum der Hinterlegung 5. Oktober 1984, Zugangsnummer FERM BP-927] oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis No. 7238 [hinterlegt beim National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (ehemals Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), in 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Datum der Hinterlegung 12. Januar 1985, Zugangsnummer FERM BP-928][EP-A-0184162]. FK506 (üblicher Name: Tacrolimus) hat die folgende chemische Formel:
    Figure 00030001
    Chemischer Name: 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22.3.1.04.9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon
  • Die FK506-Substanz kann in Form ihres Salzes vorkommen; dazu zählt ein konventionelles nicht-toxisches und pharmazeutisch verträgliches Salz wie das Salz mit einer anorganischen oder organischen Base, insbesondere ein Alkalimetallsalz wie Natrium- und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz wie Calcium- und Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz wie Triethylaminsalz und N-Benzyl-N-methylaminsalz.
  • Hinsichtlich der FK506-Substanz, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, muss als selbstverständlich gelten, dass es aufgrund des/der asymmetrischen Kohlenstoffatoms(e) oder der Doppelbindung(en) Konformere und ein oder mehrere Stereoisomere gibt, wie z. B. optische und geometrische Isomere; solche Konformere und Isomere sind ebenso vom Schutzbereich der Makrolidverbindung in der vorliegenden Erfindung umfasst. Des Weiteren kann die FK506-Substanz in Form eines Hydrats vorkommen, das ebenfalls vom Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
  • Der Auflösungs-/Absorptionspromotor für die Anwendung in dieser Erfindung ist Diethylsebacat unter Berücksichtigung der Beständigkeit und/oder Löslichkeit des aktiven Bestandteils und/oder des Geruchs, der Farbe und der Haptik der Zusammensetzung.
  • Die Menge an Diethylsebacat in der Zusammensetzung ist nicht speziell begrenzt, sollte aber groß genug sein, um die Makrolidverbindung aufzulösen und/oder ihre percutane Absorption zu fördern; sie beträgt z.B. vorzugsweise 0,1~50 % (m/m), besser jedoch 0,5~30 % (m/m) und noch besser 1~20 % (m/m).
  • Die pharmazeutische Basis für die Anwendung in der vorliegenden Erfindung sind hydrophile Glycole wie z. B. niedrige Alkandiole, etwa Ethylenglycol, Propylenglycol und Butylenglycol. Die Menge der pharmazeutischen Basis in der Zusammensetzung in der vorliegenden Erfindung kann in angemessener Weise nach Bedarf gewählt werden. Des Weiteren ist es möglich, durch Zumischen einer geeigneten Menge an hydrophilen Polymeren wie z. B. Polyethylenglycolen zu der pharmazeutischen Basis die percutane Absorption der Makrolidverbindung zu steuern.
  • Das kompatibilisierende Mittel für die Anwendung in dieser Erfindung ist eine Substanz, die die Kompatibilität des Auflösungs-/Absorptionspromotors mit der pharmazeutischen Basis erhöht, und ist Diethylenglycol-Monoethylether.
  • Und da Diethylenglycol-Monoethylether verwendet wird, kann eine gute cutane Retention der Makrolidverbindung erwartet werden. Die Formulierungsmenge des besagten kompatibilisierenden Mittels ist nicht speziell begrenzt, vorausgesetzt, dass es in einer ausreichenden Menge hinzugefügt wird, um die Verträglichkeit des Auflösungs-/Absorptionspromotors mit der pharmazeutischen Basis zu erhöhen, und kann beispielsweise 1~30 % (m/m), vorzugsweise 2~20 % (m/m), besonders vorzugsweise 5~15 % (m/m) betragen.
  • Der Verdicker, der in dieser Erfindung verwendet wird, ist Cellulosepolymer. (Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Carboxymethylcellulose-Kalzium, etc.), oder Carboxyvinylpolymer (Carbopol).
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung enthält einen Verdicker wie oben festgelegt, und die Menge des Verdickers in der parmazeutischen Zusammensetzung kann auf angemessene Weise entsprechend der objektiven Viskosität der pharmazeutischen Zusammensetzung gewählt werden. Der Verdicker kann beispielsweise in einem Verhältnis von vorzugsweise 0,1~10 % (m/m), besonders vorzugsweise 0,5~5 % (m/m) verwendet werden. Unter den speziellen oben genannten Beispielen wird Cellulosepolymer, wie z.B. Hydroxypropylcellulose und Carboxyvinylpolymer besonders bevorzugt, und es ist möglich, durch ihre Veränderung die Haptik der pharmazeutischen Zusammensetzung zu ändern.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Ingredienzien kann die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin konventionelle Excipienten (z.B. Lactose, Sucros, Stärke, Mannitol, etc.), Stabilisatoren (Antioxidans (z.B. Ascorbylpalmitat, Tocopherol, etc.)), Farbmittel, Süßungsmittel, Parfum, Verdünnungs- und Konservierungsmittel sowie sonstige medizinisch aktive Substanzen enthalten. Es kann speziell die Beständigkeit der erfindungsgemässen pharmazeutische Zusammensetzung verbessert werden, wenn Ascorbylpalmitat in einer Menge von 0,01-1 % (m/m), besonders vorzugsweise 0,05-0,1 % (m/m) als Stabilisator verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein bis 4-mal täglich durch Applizieren auf die betroffene Stelle, insbesondere die Hautläsion, aufgetragen werden.
  • Die angemessene Menge der besagten FK506-Substanz in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist abhängig vom Alter des Patienten, der Art der Krankheit und ihres Schweregrads und sonstigen Faktoren. Normalerweise beträgt die empfohlene Menge in Bezug auf die Gesamtzusammensetzung vorzugsweise 0,001~20 % (m/m), besonders vorzugsweise 0,01~10 % (m/m), ganz besonders vorzugsweise 0,03~3% (m/m). Die Zusammensetzung kann des Weiteren ein oder mehrere andere Arzneimittel enthalten, die bei Hautkrankheiten indiziert sind.
  • Unterdessen kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf dieselbe Weise wie in den folgenden Beispielen beschrieben hergestellt werden:
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung detaillierter veranschaulichen und auf keinen Fall als Festlegung des Schutzumfangs der Erfindung ausgelegt werden. In den folgenden Beispielen wird FK506 als Monohydrat vermischt, wenn es enthaltende Zusammensetzungen hergestellt werden, ihre Menge wird jedoch als Gewicht von FK506 ausgedrückt und nicht als das des Monohydrats. Beispiel 1 [Zusammensetzung 1]
    FK506 0,3 mg
    Diethylsebacat 10 mg
    Diethylenglycol-Monoethylether 10 mg
    Propylenglycol q.s.
    Hydroxypropylcellulose 2,5 mg
    Gesamt 100 mg
  • Diethylenglycol-Monoethylether wurde in einer Mischung aus Propylenglycol und Diethylsebacat aufgelöst, und in der entstandenen Lösung wurden sodann FK506 und Hydroxypropylcellulose aufgelöst, anschließend umgerührt, um ein Gepräparata für die äußerliche Anwendung zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zubereitet: [Zusammensetzung 2]
    FK506 0,03 mg
    Diethylsebacat 10 mg
    Diethylenglycol-Monoethylether 10 mg
    Propylenglycol q.s.
    Hydroxypropylcellulose 2.5 mg
    Gesamt 100 mg
    [Zusammensetzung 3]
    FK506 0,03 mg
    Diethylsebacat 15 mg
    Diethylenglycol-Monoethylether 10 mg
    Propylenglycol q.s.
    Hydroxypropylcellulose 2,5 mg
    Gesamt 100 mg
    [Zusammensetzung 4]
    FK506 0,3 mg
    Diethylsebacat 10 mg
    Diethylenglycol-Monoethylether 10 mg
    Propylenglycol q.s.
    Carbopol 2,5 mg
    Gesamt 100 mg
    [Zusammensetzung 5]
    FK506 0,3 mg
    Diethylsebacat 10 mg
    Diethylenglycol-Monoethylether 10 mg
    Propylenglycol 38,59 mg
    Polyethylenglycol 38,59 mg
    Ascorbylpalmitat 0,02 mg
    Carbopol 2,5 mg
    Gesamt 100 mg
  • Beispiel 3
  • Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen 9, 10, 11 hergestellt:
    Figure 00080001
  • Beispiel 4
  • Die percutanen Absorptions- und cutanen Retentionsexperimente, die unter Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, werden unten beschrieben.
  • Unter Anwendung der Zusammensetzung 1 des Beispiels 1 wurden ein percutanes in vivo-Absorptionsexperiment und ein cutanes Retentionsexperiment (Rückstände in der Haut) durchgeführt.
  • Als Versuchstiere wurden 7 Wochen alte männliche SD-Ratten verwendet, Bei jedem Tier, das in Rückenlage in einem stereotoxischem Gerät immobilisiert wurde, wurde die Behaarung mit einer elektrischen Haarschneidemaschine entfernt und auf den geschorenen Bereich eine Enthaarungscreme (Eva Creme, hergestellt von Tokyo Tanabe Co.) appliziert. Nach der Cremeapplikation wurde die lokale Haut mit Wasser 10 Minuten lang gewaschen, um die Haare zu entfernen, das Tier wurde in den Käfig zurückgebracht und für 24 Stunden unberührt gelassen, Nachdem das Tier wieder in Rückenlage in dem stereotaxischen Gerät immobilisiert worden war, wurde auf der Bauchhaut der Ratte ein Bereich von 2,5 cm × 4 cm markiert und 50 mg der Testarznei auf den markierten Bereich appliziert. Zu vorbestimmten Zeiten nach der Medikation wurden 0,3 ml Blut aus der Subclavia-Vene in eine mit EDTA-gefüllte Spritze entnommen, und nach gründlichem Mischen des Blutes mit dem EDTA wurde die Blutprobe bis zur Untersuchung eingefroren gelagert. Die Blutkonzentration der FK506-Substanz wurde ermittelt, indem die Blutprobe einer Enzym-Immununtersuchung unter Verwendung einer Peroxidase unterzogen wurde (das Untersuchungssystem ist beispielsweise in der japanischen Kokai Tokkyo Koho HI-92659 beschrieben).
  • Andererseits wurde nach der Blutuntersuchung zur 24. Stunde die Oberfläche der behandelten Haut mit Wasser gewaschen und das Hautgewebe von dem oben erwähnten markierten Bereich operativ entfernt. Nachdem das subcutane fetthaltige Gewebe von der isolierten Haut entfernt worden war, wurde das Hautgewebe mit 0,1 N-HCl/Ethanol (1/1) homogenisiert, um ein 1 %iges (m/m) Hautgewebehomogenat aufzubereiten. Die Menge der FK506-Substanz in diesem Homogenat wurde durch die oben beschriebene Enzym-Immununtersuchung bestimmt.
  • Die percutanen Absorptionsparameter der Testarznei wurden bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. In Tabelle 1 kennzeichnet AUC [0~24 Std.) die Fläche unter der 0~24 Std. Blutkonzentrations-Zeit-Kurve.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Wirkung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die die FK506-Substanz oder ihr pharmazeutisch zulässiges Salz enthält, die sehr zufriedenstellend in ihrer Stabilität, Verarbeitbarkeit, Anwenderakzeptanz, Irritationspotential und/oder Hautpenetranzeffizienz ist. Im Besonderen konnte ein Gelpräparat für die äußerliche Anwendung gefunden werden, das eine verbesserte Penetrationder FK506-Substanz oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes durch die Keratose-Schicht gewährleistet, die eine Absorptionsbarriere darstellt, sowie eine gute cutane Retention der FK506-Substanz (besonders in der Dermis). Zudem besitzt die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine adäquate erweichende (befeuchtende) Wirkung und ist frei von dem Risiko für Dermatrophie und dem sogenannten Rückschlagsphänomen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist für die Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen oder hyperproliferativen Hautkrankheiten oder cutanen Manifestationen von immunologisch vermittelten Krankheiten (z.B. Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontakt-Dermatitis, ekzematoide Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen Planus, Pemphigus, bullöse Pemphigoide, Epidermolysis Bullosa, Urticaria, Angioödem, Vaskulitiden, Erythemen, Dermal-Eosinophilie, Lupus Erythematosus, Akne und Alopecia Areata) wegen der pharmakologischen Wirksamkeit, die die FK506-Substanz besitzt, sehr nützlich. Besonders das Gelpräparat für die äußerliche Anwendung der vorliegenden Erfindung ist für die Behandlung oder Prophylaxe von Psoriasis nützlich, wie beispielsweise Psoriasis arthropathica, Psoriasis circinata, Psoriasis diffusa, Psoriasis discoidea, allgemeine pustulare Zumbusch-Psoriasis, Psoriasis geographica, Psoriasis guttata, Psoriasis gyrata, Psoriasis inveterata, Psoriasis nummularis, Psoriasis orbicularis, Psoriasis ostreacea, Psoriasis punctata, pustulare Psoriasis, Psoriasis spondylitica, Psoriasis universalis, usw.
  • Des Weiteren ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Therapie oder Prophylaxe der folgenden Krankheiten nützlich. Autoimmune Augenkrankheiten (z. B. Keratokonjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Uveitis verbunden mit dem Behcet-Syndrom, Keratitis, Herpes-Keratitis, konische Keratitis, korneale epitheliale Dystrophie, Keratoleukoma, okularer Pemphigus, Mooren's Ulcus, Skleritis, Graves' Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada Syndrom, Keratokonjunktivitis Sicca (trockenes Auge), Phlyctenule, Iridocyclitis, Sarcoidosis, endokrine Ophthalmopathie, usw.); Hautkrankheiten (z. B. Dermatomyositis, Leukoderma Vulgaris, Ichthyosis Vulgaris, Lichtempfindlichkeit und cutanes T-Zellenlymphom); hypertrophe Cicatrix oder Keloide aufgrund von Trauma, Verbrennung oder Operation.
  • Die Offenlegung der Patente, der Patentanmeldungen und Referenzen, die hierin in der vorliegenden Anmeldungzitiert sind, sind inder Beschreibung der vorliegenden Spezifikation umfasst.

Claims (6)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine trizyklische Verbindung, einen Auflösungs-/Adsorptionsbeschleuniger, einen pharmazeutischen Grundstoff, einen Verträglichkeitsvermittler und ein Verdickungsmittel, wobei besagte trizyklische Verbindung 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04.9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraon oder dessen Hydrat ist; der Auflösungs-/Adsorptionsbeschleuniger Diethylsebacat ist; der pharmazeutische Grundstoff hydrophile Glycole sind; der Verträglichkeitsvermittler Diethylenglycolmonoethylether ist; und das Verdickungsmittel Cellulosepolymer oder Carboxyvinylpolymer ist.
  2. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche in Gelform vorliegt.
  3. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher die hydrophile Glycole niedrige Alkandiole sind.
  4. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in welcher das hydrophile Glycol Propylengycol ist.
  5. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher die Menge der trizyklischen Verbindung bezogen auf die Gesamtzusammensetzung 0,03-3 % (Gew./Gew.) beträgt.
  6. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher die jeweilige Menge des Auflösungs-/Adsorptionsbeschleunigers und des Verträglichkeitsvermittlers jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung 1-20 (Gew./Gew.), beziehungsweise 5-15 % (Gew./Gew.) beträgt.
DE69936195T 1998-04-27 1999-04-26 Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus) Expired - Lifetime DE69936195T2 (de)

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