WO1999055332A1 - Compositions medicinales - Google Patents

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WO1999055332A1
WO1999055332A1 PCT/JP1999/002237 JP9902237W WO9955332A1 WO 1999055332 A1 WO1999055332 A1 WO 1999055332A1 JP 9902237 W JP9902237 W JP 9902237W WO 9955332 A1 WO9955332 A1 WO 9955332A1
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hydroxy
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Rinta Ibuki
Fumio Shimojo
Satoshi Ueda
Toshihiko Toyoda
Masayuki Yamanaka
Erika Yoshida
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of a macrolide compound which is stable, has excellent absorption properties, and has low Z or irritation, and is useful for treatment and prevention of various skin diseases.
  • the tricyclo compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which are typical examples of the macrolide compounds used in the present invention, have excellent pharmacological actions such as an immunosuppressive action and an antibacterial action, and are useful for organ or tissue transplantation. It is known to be useful for the treatment and prevention of rejection, graft-versus-host reaction, various autoimmune diseases, and infectious diseases (EP-A-018184161, EP-A- 0 3 2 3 0 4 2 etc.).
  • the substance FK506 has an extremely excellent immunosuppressive effect and has been proved to be useful for treating and preventing rejection during organ transplantation.
  • EP-A-03159778 states that a solution of FK506 in ethanol is effective in inhibiting inflammation and that FK506 can be in the form of lotions, gels and creams. It has been disclosed. However, there is no disclosure of specific examples of these preparations: EP-A-0 474 126 also contains FK506 substances and their analogs, and at least enough to dissolve them. Ointments containing an amount of a dissolution and absorption enhancer and an ointment base are disclosed.
  • a lotion comprising:
  • ointments and the like have been mainly used for treatment of skin diseases.
  • various dosage forms are desired depending on the symptoms and differences in the application site. Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention conducted various studies on a pharmaceutical composition of a macrolide compound represented by FK 506 substance, and found that it was excellent in stability and absorbability from the skin and / or stimulated the skin. This led to the discovery of a formulation with excellent properties such as low potency. More specifically, the present invention relates to a gel for external use of a macrolide compound.
  • a pharmaceutical composition containing a macrolide compound, a dissolution / absorption promoter and a base, and if desired, a compatibility aid and / or a thickener.
  • the macrolide compound used in the present invention is a macrocyclic lactone, and is a general term for compounds having 12 or more ring members. It is abundant in macrolide compounds and their analogs produced by microorganisms of the genus Streptomyces, such as rahamycin, tacrolimus (FK506), and ascomycin, and their derivatives.
  • Preferred examples of the macrolide compound include a tricyclic compound represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 , I ⁇ and RR 5 and RH each adjacent pair are each independently a) represents two adjacent hydrogen atoms, or R 2 may be an alkyl group, or
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkyloxy group, or together with R ′, may represent an oxo group
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 1 (l is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted by one or more oxo groups ;
  • X is Okiso group, (a hydrogen atom, arsenic Dorokishi group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group represented by the formula one CH 2 ⁇ one;
  • Y represents an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group represented by the formula N—NR ”R 12 or N—OR 13 ;
  • R "and R 12 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a tosyl group
  • R 24 is an optionally substituted ring which may contain one or more heteroatoms; n represents 1 or 2.
  • Y, R in and R 23 together with the carbon atom to which they are attached, are a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen atom, a sulfur atom and Z or It may represent a heterocyclic group containing an oxygen atom, which is represented by an alkyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, a benzyl group or a formula CH 2 Se (C H H,-). And may be substituted by one or more groups selected from the group represented by: and an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups).
  • Preferred R 24, suitable substituents include optionally also be consequent opening (C 5 _ 7) can be mentioned alkyl group can be exemplified, for example, following groups.
  • R 2 () is hydroxy, alkyloxy, oxo, or
  • R 2 ′ is hydroxy, OCN, alkyloxy, heteroaryloxy optionally having substituent (s), OCH 2 OCH 2 CH 2 ⁇ CH 3 , protected hydroxy, chloro, bromo , Aodo, aminooxalyloxy, azide, p-tolyloxythiocarbonyloxy, or R 25 R 2S CHC ⁇ 0— (wherein, R 25 is an optionally protected hydroxy group Or a protected amino group, and R 26 is hydrogen or methyl, or R 2 () and R 2 i together form an oxygen atom of the epoxide ring); or
  • a cyclopentyl group wherein the cyclopentyl group is methoxymethyl, optionally protected hydroxymethyl, or acyloxymethyl (in which the acyl moiety may be optionally quaternized; Dimethylamino group or carboxy group which may be esterified), one or more optionally protected amino and / or hydroxy groups, or aminooxalyloxymethyl.
  • a preferred example is a 2-formyl-cyclopentyl group.
  • alkyl moiety of the “alkyl group” and the “alkyloxy group” include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue, such as methyl, ethyl, propyl, isopropylinole, butyl, isobutynole, pentinole, And lower alkyl groups such as neopentyl and hexyl.
  • alkenyl group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue containing one double bond, for example, vinyl, propenyl (such as aryl), butenyl, and the like. Secondary alkenyl groups such as methylpropyl, bentenyl, and hexenyl are listed. I can do it.
  • aryl group examples include phenyl, trinole, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like.
  • Preferred protecting groups in "protected hydroxy group” and “protected amino” include, for example, lower groups such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl and hexylthiomethyl.
  • a mono (lower alkylthio) (lower) alkyl group such as an alkylthiomethyl group, more preferably a c, to c, alkylthiomethyl group, most preferably a methylthiomethyl group;
  • tri (lower) alkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tertiary butyl monodimethylsilyl, tritertiary butylsilyl, etc.
  • trisubstituted silyl group such as lower Arukirujiari one Rushiriru such as tertiary Buchirujifue two Rushiriru, further preferred as tri (c, to c 4) alkyl Rushiriru groups and c, to c 4 alkyl diphenyl silyl group, and most Preference is given to tertiary butyl-dimethylsilyl and tertiary butyl-difursilyl groups; aliphatic, aromatic, and aromatic groups derived from carboxylic acids, sulfonic acids and rubamic acids. Acyl groups such as substituted aliphatic acyl groups Etc. The.
  • aliphatic acetyl group examples include carboxy such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylinole, valerinole, isonoxerinole, vivalinole, hexanoinole, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, and carboxyhexanol.
  • carboxy such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylinole, valerinole, isonoxerinole, vivalinole, hexanoinole, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, and carboxyhexanol.
  • a lower alkyl group optionally having one or more suitable substituents;
  • cycloalkyl optionally having one or more suitable substituents such as lower alkyl such as
  • a carboxy (lower) alkyl group such as carboxymethyl carbamoyl, carboxyethyl carbamoyl, carboxypropyl carbamoyl, canoleboxyl butyl carbamoyl, carboxypentynole rubamoyl, carboxyhexylcarbamoyl, or a trimethylsilyl methoxy carboxy group Tri (lower) such as ruethylcarbamoyl, trimethylsilylethoxycarboxypropyl propyl carbamoyl, triethylsilylethoxycarbonylpropyl propyl rubamoyl, tertiary butyldimethylsilyl ethoxycarbonylpropynolecarbamoinole, trimethylsilylpropoxycarbonylbutyl carbamoyl, etc. ) Alkyl silyl (lower) alkyloxycarbonyl (lower) alkyl groups Lower alkyl sily
  • aromatic acyl group one suitable substituent such as nitro, for example, benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthyl, nitrobenzoinole, dinitrovenzoinole, nitronaftoinole, etc. is used.
  • An arylo group optionally having;
  • halogens such as benzenes-no-honinole, tonorenensunorenonil, xylenes-norenon-honole, naphthalene-sno-le-honinole, benzene-no-benzenes-no-honyl, chloro-benzene-sno-le-onyl, bromo-benzene-sulfonyl, and odo-benzene-sulfonyl
  • an arenesulfonyl group which may have one or more suitable substituents.
  • Examples of the aliphatic acetyl group substituted with an aromatic group include phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, 2-trifluoromethyl-12-methoxy-2-phenylacetyl, and 2-ethyl-2-yl.
  • One or more suitable substituents such as lower alkyloxy or trihalo (lower) alkyl, such as trifluoromethyl—2-phenylacetyl, 2-trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylphenyl, etc.
  • al (lower) alkanoyl groups which may be used.
  • Ashiru group further examples of preferred Ashiru group which may have a carboxy C, -C, Arukanoiru group, the cycloalkyl moiety (C i ⁇ C,) alkyl and Yusuke two that cyclo (C 5 ⁇ C H ) alkyloxy (C, to C) alkanoyl, camphorsulfonyl, carboxy (C, to CJ alkyl rubamoyl, tri (C, to C,) Alkylsilyl (C, to C,) alkyloxycarbonyl (J, to.,) Alkyl power Rubamoyl group, benzoyl group optionally having one or two nitro groups, benzenesulfonyl group having halogen, C, -C, alkyloxy and trihalo (di,-.,) Alkyl-containing phenyl (di-,) alkanoyl groups, of which acetyl, carboxypropionyl, and men
  • camphors-le-honinole benzoinole, nitrobenzoinole, dinitrobenzyl, eodobenzenesulfonyl, and 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-l-phenylacetyl.
  • heterocyclic group containing a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen atom, sulfur atom and Z or oxygen atom include a pyrrolyl group and a tetrahydrofuryl group.
  • heteroaryl optionally having a substituent moiety in the “heteroaryloxy optionally having a substituent” is a group represented by the formula I in EP-A-532,088.
  • Illustrative examples of the group R 1 of the compound represented are mentioned, and for example, 1-hydroxyxethyl-yl-1-yl is preferred. The disclosure is incorporated herein by reference.
  • the tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention has excellent immunosuppressive activity, antibacterial activity, and other pharmacological activities, and therefore, rejection reaction to organ or tissue transplantation Can be useful in the treatment and prevention of graft-versus-host reactions, autoimmune diseases, and infectious diseases, such as, for example, EP-A-1 841 62, EPA-323042, EPA-4237 14; E PA- 427 680, EP- A-
  • FR 900506 FK 506, tacrolimus
  • FR 900520 ascomycin
  • FR 900523 and FR 900525 belong to the genus Streptomyces, for example, Streptomyces sp. TJP99 / 02237 S trept omy cestsukubaensis No. 9 9 9 3 (Depositary: 1-1-13 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan; Research Institute of Biotechnology, Industrial Technology Institute, Ministry of International Trade and Industry (former name) : Ministry of International Trade and Industry, National Institute of Industrial Science and Technology, Microbial Technology Research Institute), Deposit date: October 5, 1984, Accession No .: No.
  • R 8 and R 23 are independently a hydrogen atom
  • R 9 is a hydroxy group
  • R 1 '' is a methyl, ethyl, propyl or aryl group
  • X is (hydrogen atom, hydrogen atom) or oxo group
  • Y is an oxo group
  • R ", R 's, R l R 17, R l8, R 19 and R 22 are each methyl
  • R 24 is 3—R 2 ′) —4—R 21 —cyclohexyl group
  • R 2 () is hydroxy, alkyloxy, oxo, or
  • R 2 ' is hydroxy, — OCN, alkyloxy, heteroaryloxy optionally having substituent (s), one OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , protected hydroxy, bromide, bromo, Eodo, aminooxalyloxy, azide group, p-tolyloxythiocarbonyloxy,
  • R 25 R 26 CHCOO— (where R 25 is optionally protected, a hydroxy group or a protected amino group, and R 26 is a hydrogen atom or methyl), or
  • R 2 () and R 21 together form an oxygen atom of the epoxide ring, and n is a compound represented by 1 or 2.
  • Particularly preferred tricyclo compounds (I) include, in addition to tacrolimus, azocomycin derivatives such as halogenated derivatives such as 33-epchloro-1-33-desoxyascomycin described in Example 66a of EP-A-427,680.
  • Other preferred macrolide compounds include rapamycin and its derivatives described in VIERCK INDEX (12th edition) No. 8288.
  • Preferred examples include hydroxy 95 at position 40 of Formula A on page 1 of WO 95Z1 669-1, or (where is a hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl and amino).
  • Alkyl-substituted mono-substituted derivatives for example, 40—O— (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, 40—O— (3 / JP99 / 02237
  • O-substituted derivatives can be prepared by combining ravamycin (or dihydro or deoxorapamycin) with a leaving group (eg, where R is an alkyl, aryl or benzyl moiety) under suitable reaction conditions.
  • a leaving group eg, where R is an alkyl, aryl or benzyl moiety
  • desirable organic radi cull and X as O- substituents such as CCC (NH) O or CF: by reaction with i S 0 3 organic radical attached to a leaving group)), such as may be prepared.
  • X is CC 1:! C (NH) ⁇ a is if, acidic or neutral conditions, for example, triflates Ruo b methanesulfonic acid, cans Firth sulfonic acid, of p- toluenesulfonic acid or their corresponding Pirijiniumu or It can be in the presence of a replacement pyridinium salt, or when X is CF : iSO : i , in the presence of a base such as pyridine, substituted pyridine, diisopropylethylamine or pentamethylpiperidine.
  • a base such as pyridine, substituted pyridine, diisopropylethylamine or pentamethylpiperidine.
  • rapamycin derivative is 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin as described in W094Z091010 and is partially described in the specification with reference to the disclosure of the aforementioned literature.
  • Tricyclo compounds (I) and ravamycin and its derivatives have a similar basic skeleton, ie, a tricyclomacrolide skeleton and at least one similar biological property (eg, immunosuppressive action).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the tricyclo compound (I) and ravamycin and its derivatives include non-toxic, pharmaceutically acceptable conventional salts such as sodium salts such as sodium salts and potassium salts, for example, calcium salts. Salts, salts with inorganic or organic bases such as alkaline earth metal salts such as magnesium salts, ammonium salts, and amine salts such as triethylamine salt and N-benzyl N-methylamine salt.
  • one or more pairs of stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers due to a conformal or asymmetric carbon atom and a double bond may exist.
  • Such a conformer or an isomer is also included in the scope of the macrolide compound of the present invention.
  • Macrolide compounds are solvated An object can be formed, but such a case is also included in the scope of the present invention.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanolates.
  • the dissolution-absorption promoter used in the present invention can dissolve a macrolide compound such as, for example, tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or promote its absorption from the skin. If so, then.
  • a macrolide compound such as, for example, tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or promote its absorption from the skin. If so, then.
  • the following monohydric alcohol fatty acid esters, dibasic acid diesters or lower alkylene carbonates are preferred.
  • the above-mentioned dissolution / absorption accelerators can be used alone or in combination of two or more. Particularly, considering the stability and Z or solubility of the active ingredient, and the odor, color, and skin feel of Z or the pharmaceutical composition, getyl sebacate is most preferable.
  • the content of the dissolution / absorption enhancer may be an amount capable of dissolving the macrolide compound and / or promoting its absorption from the skin, for example, 0.1 to 50% (w / w), more preferably 0.5 to 30% (w / w), particularly preferably 1 to 20% (w / w).
  • the base used in the present invention may be any base that is compatible with other components and can also dissolve a thickener.
  • hydrophilic bases capable of dissolving macrolide compounds and thickeners are preferred, and hydrophilic dalicols such as lower alkanediols such as ethylene glycol, propylene glycol and butylene dalicol are particularly preferred.
  • the required amount of the base in the pharmaceutical composition can be appropriately used.
  • the percutaneous absorption of the macrolide compound can be adjusted.
  • the compatibility aid optionally used is capable of assisting the compatibility between the dissolution / absorption promoter and the base, and examples thereof include the following.
  • the content of the compatibility aid may be an amount that can assist the compatibility between the dissolution / absorption promoter and the base, and is, for example, 1 to 30%.
  • the thickener optionally used is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and imparts viscosity to the base, and examples thereof include the following organic or inorganic water-soluble polymers.
  • Natural polymers ... Gum arabic, guar gum, carrageenan, tragacanth, vectin, denan, xanthan gum, gelatin, casein, dextrin, cell mouth
  • Cellulose polymers methylcellulose, ethylcellulose, hydroxycetylsezorelose, hydroxypropinoresenorelose, canolepoxmethinole senorellose sodium, carboxymethylsenorelloscano Resin, etc.
  • carboxymethyl starch sodium alginate
  • propylene glycol alginate Synthetic polymer ⁇ Carboxyvinyl polymer (Carbopol), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl methyl ether , Sodium polyacrylate
  • Bentonite synthetic magnesium silicate, aluminum magnesium silicate, silicon oxide, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains a thickener, and in that case, the content of the thickener in the pharmaceutical composition is appropriately selected according to the desired viscosity of the target pharmaceutical composition. Is done. For example, it is preferably 0.1 to 10% (w / w), and more preferably 0.5 to 5% (w / w). Of the above specific examples, more preferably, a cellulose-based polymer such as hydroxypropyl cellulose or a carboxyvinyl polymer, and by appropriately using both of them, it is possible to provide a composition having a different skin feel. It is possible.
  • components other than those described above such as commonly used excipients (eg, lactose, sucrose, starch, mannitol, etc.), stabilizers (antioxidants (eg, ascorbic acid palmitate, tocopherol, etc.), coloring agents , Sweeteners, fragrances, diluents, preservatives and other chemicals may be added, in particular, 0.01 to 1% (w / w), more preferably 0.0, to the total amount. Addition of 5-0.1% (w / w) ascorbic acid palmitate is preferred from the viewpoint of stability.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used by applying it to an affected area, especially an affected area of the skin 1 to 4 times a day.
  • the content of the macrolide compound in the pharmaceutical composition varies depending on the type of the compound, the age of the individual to be treated and the type of the disease, its severity, and other factors. For example, 0.001 to 20% (w / w), more preferably 0.01 to 10% (w / w), and most preferably 0.03 to 3% (w / w) based on the total amount. It is recommended that Further, other drugs usable for skin diseases may be simultaneously contained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in the same manner as in the examples described below.
  • FK506 monohydrate was used as “FK506”, but it is described in terms of FK506 for convenience.
  • Example 1 FK506 monohydrate was used as “FK506”, but it is described in terms of FK506 for convenience.
  • a macrolide compound particularly a tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is excellent in stability, operability, feeling of use and low skin irritation and / or skin permeability is excellent.
  • a pharmaceutical composition of the salt particularly a tricyclo compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is excellent in stability, operability, feeling of use and low skin irritation and / or skin permeability is excellent.
  • the permeability of the stratum corneum which is an absorption barrier, has been improved, and it has become possible to provide a gel-like external preparation having excellent retention of macrolide compounds in the skin (particularly the dermis).
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an appropriate moisturizing property, and also has excellent effects such as no skin atrophy and no rebound effect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is useful for treatment and prevention of various skin diseases by the pharmacological action of a macrolide compound as a main drug.
  • skin diseases specifically, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, varicella pemphigoid, epidermolysis bullosa, urticaria
  • skin diseases such as rash, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata.
  • the gel-like external preparation of the present invention includes: It is useful for the treatment and prevention of psoriasis such as old psoriasis, coin-shaped psoriasis, cricoid psoriasis, sclerosteum psoriasis, punctate psoriasis, pustular psoriasis, spondylitis psoriasis and generalized psoriasis.
  • psoriasis such as old psoriasis, coin-shaped psoriasis, cricoid psoriasis, sclerosteum psoriasis, punctate psoriasis, pustular psoriasis, spondylitis psoriasis and generalized psoriasis.
  • Ocular diseases of autoimmune diseases eg keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Behcet's disease-related uveitis, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo, pemphigus ophthalmopathy) , Moore's ulcer, scleritis, Graves' eye disorder, folk toe Koyanagi-Ichiharada syndrome, keratoconjunctivitis sicca (dry eye), flicten, iridocyclitis, sarcomatosis, ophthalmopathy, etc .; Dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photosensitivity and cutaneous ⁇ -cell lymphoma); hypertrophic scars due to trauma, burns, surgery, etc., keloids, etc.
  • autoimmune diseases eg kerato

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Description

7 明細書
医薬組成物 技術分野
この発明は、 安定であり、 優れた吸収特性を有し、 および Zまたは刺激性の 少ないマクロライ ド系化合物の医薬組成物に関するものであり、 種々の皮膚疾患の 治療および予防に有用である。 背景技術
この発明で使用されるマクロライ ド系化合物の代表例である トリシクロ化合物お よびその医薬的に許容な塩は、 優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を 有し、 臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主反応、 種々の自己 免疫疾患、 および感染症等の治療および予防に有用であることが知られている (EP - A- 0 1 8 4 1 6 2 , EP-A- 0 3 2 3 0 4 2等) 。
とりわけ、 F K 5 0 6なる物質は、 極めて優れた免疫抑制作用を有し、 臓器移植 の際の拒絶反応の治療および予防に有用であることが明らかとなっている。
EP-A- 0 3 1 5 9 7 8には、 F K 5 0 6物質のエタノール溶液が炎症阻害に有効で あること、 および F K 5 0 6物質をローション、 ゲルおよびクリームの形態にしう ることが開示されている。 しかしながら、 これらの具体的な製剤例の開示はない: また、 EP- A- 0 4 7 4 1 2 6には、 F K 5 0 6物質およびその類縁体と、 これらを 少なくとも溶解するのに十分な量の溶解 ·吸収促進剤、 および軟膏基剤を含有する 軟膏剤が開示されている。
また、 国際特許出願公開 W O 9 4 Z 2 8 8 9 4には、 F K 5 0 6物質およびその 類縁体と溶解 ·吸収促進剤、 液状媒体、 任意成分としての乳化剤および/または粘 稠化剤とからなるローション剤が開示されている。
従来、 皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用されてきた。 しカゝしながら、 症 状や適用部位の違いにより種々の剤形が望まれている。 発明の開示 この発明の発明者らは、 F K 506物質に代表されるマクロライ ド系化合物の医 薬組成物について種々検討を行ったところ、 安定性および皮膚からの吸収性に優れ、 および/または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有する製剤を見出すに至 つた。 より具体的には、 マクロライ ド系化合物の外用ゲル剤に関する。 この発明によれば、 マクロライ ド系化合物、 溶解 ·吸収促進剤および基剤、 更に 所望により相溶補助剤および/又は増粘剤を含有する医薬組成物が提供される。 本発明において使用されるマクロライ ド系化合物とは大環状ラク トンであり、 環 の員数が 1 2またはそれ以上の化合物の総称である。 これには、 ラハマイシン、 タ クロリムス (FK506) 、 ァスコマイシンなどの S t r e p t omy c e s属の 微生物が産生するマクロライ ド系化合物やその類似体、 及びそれらの誘導体が豊富 に存在する。
マクロライ ド系化合物の好ましい一つの例としては、 下記一般式 ( I ) で表わさ れるトリシク口化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1および R2、 I ^および R R5および RHの隣接するそれぞれの対は、 各々独立して、 a ) 2つの隣接する水素原子を表すか、 もしくは R2 はアルキル基であっても よく、 または
b) 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成し
R7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくはアルキルォ キシ基を表わすか、 または R' と共になつてォキソ基を表わしてもよく ;
R8 および R9は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を ;
R1(lは水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルキル 基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルケニル基、 また はォキソ基によって置換されたアルキル基を;
Xはォキソ基、 (水素原子、 ヒ ドロキシ基) 、 (水素原子、 水素原子) 、 または 式一 CH2〇一で表わされる基を;
Yはォキソ基、 (水素原子、 ヒ ドロキシ基) 、 (水素原子、 水素原子) 、 または 式 N— NR"R12もしくは N— OR13で表わされる基を;
R"および R12は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはトシル基を;
Rv R"、 R15、 R[ Rl7、 R18、 Rl9、 R22および は独立して水素原子または アルキル基を;
R24は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み得る環; nは 1または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 Rinおよび R23はそれらが結合している炭素原子と 一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原 子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、 その複 素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基、 式一 CH2 S e (CHH,-) で表わされる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたァ ルキル基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい) 。 好ましい R24としては、 適当な置換基を有していてもよいシク口(C5_7)アルキル 基を挙げることが出来るが、 例えば次のような基を例示することが出来る。
(a ) 3, 4—ジォキソーシクロへキシル基; (b) 3— R20— 4— R21—シクロへキシル基、
その中で、 R2()はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または
— OCH2OCH2CH2〇CH3、 および
R2'はヒ ドロキシ、 一 OCN, アルキルォキシ、 適当な置換基を有していて もよいへテロァリールォキシ、 一 OCH2OCH2CH2〇CH3、 保護された ヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 アミノォキザリルォキシ、 アジド基、 p—トリルォキシチォカルボニルォキシ、 または R25R2SCHC〇0— (式 中、 R25は所望により保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 または保護され たァミノ基、 および R26は水素原子またはメチル、 または R2()と R2 iは一緒 になって、 エポキシド環の酸素原子を形成する) ;または
( c ) シクロペンチル基であって、 そのシクロペンチル基は、 メ トキシメチル、 所望により保護されたヒ ドロキシメチル、 ァシルォキシメチル (その中におい て、 ァシル部分は、 所望により 4級化されていてもよいジメチルァミノ基また はエステル化されていてもよいカルボキシ基)、 1個またはそれ以上の保護さ れていてもよいァミノおよび/またはヒ ドロキシ基、 またはアミノォキザリル ォキシメチルで置換されている。 好ましい例は、 2—ホルミルーシクロペンチ ル基である。 一般式 ( I ) において使用されている各定義およびその具体例、 並びにその好ま しレ、実施態様を以下に詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ、 炭素原子 1〜 6個を有する基を意味するもの とする。
「アルキル基」 および 「アルキルォキシ基」 のアルキル部分の好ましい例として は、 直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばメチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピノレ、 ブチル、 イソブチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシ ル等の低級アルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 の好ましい例としては、 1個の二重結合を含有する直鎖もしく は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばビニル、 プロぺニル (ァリル等) 、 ブテニル、 メチルプロぺニル、 ベンテニル、 へキセニル等のィ氐級アルケニル基が挙 げられる。
「ァリ一ル基」 の好ましい例としては、 フエニル、 トリノレ、 キシリル、 クメニル、 メシチル、 ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒ ドロキシ基」 および 「保護されたァミノ」 における好ましい保護 基としては、 例えばメチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 プロピルチオメチル、 イソプロピルチオメチル、 ブチルチオメチル、 イソブチルチオメチル、 へキシルチ オメチル等の低級アルキルチオメチル基のような 1 一 (低級アルキルチオ) (低級) アルキル基、 さらに好ましいものと して c , 〜c , アルキルチオメチル基、 最も好ま しいものとしてメチルチオメチル基;
例えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリブチルシリル、 第三級ブチル 一ジメチルシリル、 トリ第三級プチルシリル等のトリ (低級) アルキルシリル、 例 えばメチル一ジフエニノレシリル、 ェチルージフエニルシリル、 プロピル一ジフヱ二 ルシリル、 第三級ブチルージフエ二ルシリル等の低級アルキルージァリ一ルシリル 等のようなトリ置換シリル基、 さらに好ましいものとしてトリ (c ,〜c4 ) アルキ ルシリル基および c , 〜c4 アルキルジフエニルシリル基、 最も好ましいものとして 第三級ブチル—ジメチルシリル基および第三級ブチル—ジフ 二ルシリル基; カルボン酸、 スルホン酸および力ルバミン酸から誘導される脂肪族ァシル基、 芳 香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基のようなァシル基;等が 挙げられる。
脂肪族ァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリノレ、 バレリノレ、 イソノくレリノレ、 ビバロイノレ、 へキサノィノレ、 カルボキシ ァセチル、 カルボキシプロピオニル、 カルボキシブチリル、 カルボキシへキサノィ ル等の、 カルボキシのような適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級アル力 ノィル基;
例えばシクロプロピルォキシァセチル、 シクロブチルォキシプロピオニル、 シクロ へプチルォキシブチリル、 メンチルォキシァセチル、 メンチルォキシプロピオニル、 メンチルォキシブチリル、 メンチルォキシペンタノィル、 メンチルォキシへキサノ ィル等の、 低級アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいシクロ
(低級) アルキルォキシ (低級) アルカノィル基; カンファースノレホニノレ基;
例えばカルボキシメチルカルバモイル、 カルボキシェチルカルバモイル、 カルボキ シプロピル力ルバモイノレ、 カノレボキシブチルカルバモイノレ、 カルボキシペンチノレ力 ルバモイル、 カルボキシへキシルカルバモイル等のカルボキシ (低級) アルキル力 ルバモイル基、 または例えばトリメチルシリルメ トキシカルボ二ルェチルカルバモ ィル、 トリメチルシリルエトキシカルボ二ルブロピル力ルバモイル、 トリェチルシ リルェトキシカルボニルプロピル力ルバモイル、 第三級ブチルジメチルシリルェト キシカルボニルプロピノレカルバモイノレ、 トリメチルシリルプロボキシカルボニルブ チルカルバモイル基等のトリ (低級) アルキルシリル (低級) アルキルォキシカル ボニル (低級) アルキル力ルバモイル基等の、 カルボキシもしくは保護されたカル ボキシのような適当な置換基を 1個以上有する低級アルキル力ルバモイル基等が挙 げられる。
芳香族ァシル基と しては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 キシロイル、 ナフ ト ィル、 ニ トロべンゾィノレ、 ジニ トロべンゾィノレ、 ニ トロナフ トイノレ等の、 ニ トロの ような適当な置換基を 1個以上有してもよいァロイル基;
列えばベンゼンスノレホニノレ、 トノレエンスノレホニル、 キシレンスノレホニノレ、 ナフタ レ ンスノレホニノレ、 フノレオ口ベンゼンスノレホニル、 クロ口ベンゼンスノレホニル、 ブロモ ベンゼンスルホニル、 ョードベンゼンスルホニル等の、 ハロゲンのような適当な置 換基を 1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基と しては、 例えばフエ二ルァセチル、 フエ ニルプロピオニル、 フエ二ルブチリル、 2— トリフルォロメチル一 2—メ トキシー 2—フエ二ルァセチル、 2—ェチルー 2— トリフルォロメチル— 2—フエ二ルァセ チル、 2— トリフルォロメチルー 2—プロボキシー 2 —フエニルァセチル等の、 低 級アルキルォキシまたはトリハロ (低級) アルキルのような適当な置換基を 1個以 上有していてもよいアル (低級) アルカノィル基等が挙げられる。
上記ァシル基中、 さらに好ましいァシル基としては、 カルボキシを有してもよい C ,〜C , アルカノィル基、 シクロアルキル部分に (C i〜C , ) アルキルを 2個有す るシクロ (C5〜CH ) アルキルォキシ (C , 〜C , ) アルカノィル基、 カンファース ルホニル基、 カルボキシ (C , 〜C J アルキル力ルバモイル基、 トリ (C , 〜C , ) アルキルシリル (C, 〜C, ) アルキルォキシカルボニル (じ,〜。, ) アルキル力 ルバモイル基、 ニトロ基を 1個または 2個有していてもよいベンゾィル基、 ハロゲ ンを有するベンゼンスルホニル基、 C,〜C,アルキルォキシと トリハロ (じ,〜。,) アルキルを有するフエニル (じ 〜。,) アルカノィル基が挙げられ、 それらのうち、 最も好ましいものと しては、 ァセチル、 カルボキシプロピオニル、 メンチルォキシ ァセチル、 カンファースノレホニノレ、 ベンゾィノレ、 ニトロべンゾィノレ、 ジニ ト ロベン ゾィル、 ョードベンゼンスルホニルおよび 2— トリフルォロメチルー 2—メ トキシ 一 2一フエ二ルァセチルが挙げられる。
「飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基」 の好ましい例としては、 ピロリル基、 テ トラヒ ドロフリル基等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいへテロアリールォキシ」 の中の 「適当な置換 基を有していてもよいへテロアリール」 部分とは、 EP-A- 532,088 中の式 I で表され る化合物の基 R1 として例示のものが挙げられるが、 例えば、 1ーヒ ドロキシェチル ィンド一ルー 5—ィルが好ましい。 その開示を引用して明細書記載の一部とする。 本発明において使用される トリシクロ化合物 ( I ) または医薬として許容される その塩は、 優れた免疫抑制作用、 抗菌活性、 およびその他の薬理活性を有し、 その 為、 臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主反応、 自己免疫疾患、 および感染症等の治療および予防に有用であることが、 例えば、 E P- A- 1 841 6 2、 E P-A- 323042, E P-A- 4237 1 4、 E P-A- 427 680、 EP- A-
465426、 E P- A- 480623、 E P- A- 532088、 E P- A - 532089、 E P - A— 569337、 E P—A— 626385、 WO 89/05303、W〇93/050
58、WO 96/3 1 5 14、 WO 9 1 / 1 3889, WO 9 1 / 1 9495、 WO 9 3Z5059等に記載されており、 また、 それらの化合物の製造法も開示されてい る。 それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
特に、 FR 900506 (=FK 506、 タクロリムス) 、 FR 900520 (ァ スコマイシン) 、 F R 900523および F R 900525と呼称される化合物は、 ス 卜レプトミセス (S t r e p t omy c e s) 属、 例えばス トレブト ミセス · ッ TJP99/02237 クノくェンシス (S t r e p t omy c e s t s u k u b a e n s i s ) N o. 9 9 9 3 (寄託機関: 日本国茨城県つくば市東 1丁目 1 一 3、 通商産業省工業技術院 生命工学工業技術研究所 (旧名称:通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所) 、 寄託日 : 1 9 84年 1 0月 5日、 受託番号:微ェ研条寄第 9 2 7号) もしくは、 ス 卜レブトミセス · ハイグロスコビカス ·サブスぺシース ·ャクシマエンシス (S t r e p t o my c e s h y g r o s c o p i c u s s u b s p . y a k u s h i m a e n s i s ) N o . 7 2 3 8 (寄託機関: 日本国茨城県つくば市町東 1丁目 1一 3、 通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、 寄託日 : 1 9 8 5年 1月 1 2日、 受託番号:微ェ研条寄第 9 2 8号) (EP- A - 0184162) により産生される物 質であり、 特に下記構造式で示される FK 5 0 6 (—般名 : タクロリムス) は、 代 表的な化合物である。
Figure imgf000010_0001
化学名 : 1 7ーァリル— 1 4ージヒ ドロキシー 1 2— [ 2— (4—ヒ ドロキ シー 3—メ トキシシク口へキシル) 一 1 —メチルビニル] — 2 3, 2 5 ージメ トキシー 1 3, 1 9, 2 1, 2 7—テトラメチルー 1 1 , 2 8— ジォキサ一 4—ァザ ト リ シクロ [ 2 2. 3. 1 . 0 !'9] ォクタコスー 1 8—ェン一 2, 3, 1 0, 1 6—テトラオン トリシクロ化合物 ( I ) のうち、 より好ましいものは、 R:i および R1 、 ΪΤおよ び Rs の隣接するそれぞれの対が、 それらが結合しているそれぞれの炭素原子どう しの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 7
R8 と R23は独立して水素原子、
R9 はヒ ドロキシ基、
R1' 'はメチル、 ェチル、 プロピルまたはァリル基、
Xは (水素原子、 水素原子) またはォキソ基、
Yはォキソ基、
R"、 R's、 Rl R17、 Rl8、 R 19と R22はそれぞれメチル基、
R24は、 3— R2')— 4— R21—シク口へキシル基、
その中で、 R2()はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または
一 OCH2OCH2CH2OCH3、 および
R2'はヒ ドロキシ、 — OCN, アルキルォキシ、 適当な置換基を有していて もよいへテロァリールォキシ、 一 OCH2OCH2CH2OCH3、 保護された ヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョード、 アミノォキザリルォキシ、 アジド基、 p—トリルォキシチォカルボニルォキシ、
または R25R26CHCOO— (式中、 R25は所望により保護されていてもよ ぃヒ ドロキシ基、 または保護されたァミノ基、 および R26は水素原子または メチル) 、 または
R2()と R21は一緒になつて、 エポキシド環の酸素原子を形成し、 そして nは 1または 2で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物 ( I ) としては、 タクロリムスの他に、 EP - A— 4 27, 680の実施例 66a に記載の 33—ェピークロロ一 33—デスォキシァス コマイシンなどのハロゲン化誘導体等のァスコマイシン誘導体が挙げられる。 他の好ましいマクロライ ド系化合物としては、 メルク インデックス (VIERCK INDEX) (1 2版) N o. 8288に記載のラパマイシンやその誘導体を挙げること が出来る。 好ましい例としては、 WO 95Z 1 669 1の 1頁の式 Aの 40位の ヒ ドロキシがー OR, (ここで、 はヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロアルキルォキシァ ルキル、 ァシルアミノアルキルおよびアミノアルキル)で置換されている〇一置換誘 導体、 例えば、 40—O— (2—ヒ ドロキシ)ェチルーラパマイシン、 40— O—(3 /JP99/02237
—ヒ ドロキシ)プロピル一ラバマイシン、 4 0— O— [ 2—(2 —ヒ ドロキシ)ェトキ シ]ェチルーラバマイシンおよび 4 0— O— ( 2 —ァセトアミノエチノレ)ーラパマイシ ンで挙げられる。これらの O—置換誘導体は、好適な反応条件下でのラバマイシン(ま たはジヒ ドロまたはデォキソラパマイシン)と脱離基(例えば、 R X (ここで、 Rは、 アルキル、 ァリルまたはべンジル部分のような O—置換基として望ましい有機ラジ カルおよび Xは C C C ( N H) Oまたは C F :i S 03のような脱離基) )に結合した有 機ラジカルとの反応により、 製造し得る。 条件は、 Xが C C 1 :! C ( N H )〇である場 合、 酸性または中性条件、 例えば、 トリフルォロメタンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニゥムまたは置 換ピリジニゥム塩の存在下、 または Xが C F :i S O:iである場合、 ピリジン、 置換ピリ ジン、 ジィソプロピルェチルァミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の 存在下であり得る。 最も好ましいラパマイシン誘導体は、 W0 9 4 Z 0 9 0 1 0に 記載のような 4 0— O— ( 2 —ヒ ドロキシ)ェチル ラパマイシンであり、 前記文献 の開示を引用して明細書記載の一部とする。 トリシクロ化合物 ( I ) 並びにラバマイシンおよびその誘導体は、 類似の基本骨 格、 すなわちトリシクロマクロライ ド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性 (例えば、 免疫抑制作用) を有する。
トリシクロ化合物 ( I ) 並びにラバマイシンおよびその誘導体の医薬として許容 される塩としては、 無毒の、 医薬として許容される慣用の塩であり、 例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等 のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例えばトリェチルァミン塩、 N—べンジ ルー N—メチルァミン塩等のァミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げら れる。 本発明のマクロライ ド系化合物においては、 コンホ一マ一あるいは不斉炭素原子 および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような 1対以上の立体異 性体が存在することがあり、 そのようなコンホ一マ一あるいは異性体もこの発明の マクロライ ド系化合物の範囲に包含される。 また、 マクロライ ド系化合物は溶媒和 物を形成することも出来るが、 その場合も本願発明の範囲に含まれる。 好ましい溶 媒和物としては、 水和物およびエタノレートが挙げられる。 この発明において用いられる溶解'吸収促進剤は、 例えばトリシクロ化合物 ( I ) またはその医薬的に許容な塩等のマクロライ ド系化合物を溶解し、 および/またはそ の皮膚からの吸収を促進させ得るものであればよレ、。 例えば下記のような一価アル コール脂肪酸エステル、 二塩基酸ジエステルもしくは炭酸低級アルキレン類が好ま しい。
-一価アルコール脂肪酸エステル
(ミ リスチン酸イソプロピル、 ミ リスチン酸ェチル、 ミ リスチン酸ブチル、 ミ リ スチン酸ィソセチル、 ミ リスチン酸ォクチルドデシル、 ノ^レミチン酸ィソプロピル、 ノ ノレミチン酸イソステアリル、 イソステアリン酸イソプロピル、 イソステアリン酸 イソセチル、 ステアリン酸ブチル、 ステアリン酸イソセチル、 イソオクタン酸セチ ル、 リノール酸ェチル、 リノール酸イソプロピル、 ラウリン酸へキシル、 ォレイン 酸ェチル、 ォレイン酸デシル、 ォレイン酸ォレイル、 ミ リ スチン酸ォクチノレドデシ ル、 ジメチルオクタン酸へキシルデシル、 ネオデカン酸オタチルドデシル、 等) •二塩基酸ジエステル
(アジビン酸ジイソプロピル、 アジピン酸ジメチル、 アジピン酸ジェチル、 アジ ピン酸ジイソブチル、 セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジイソプロピル、 セバシン 酸ジプロピル、 フタル酸ジェチル、 ピメリン酸ジェチル等)
•炭酸低級アルキレン類
(炭酸ァロヒレン、 炭酸エチレン等)
本発明においては、 上記記載の溶解 ·吸収促進剤は、 単独で、 あるいは複数を併 用して使用することもできる。 特に、 活性成分の安定性および Zまたは溶解性、 お よび Zまたは医薬組成物の匂い、 色、 および皮膚への感触等を考慮すると、 最も好 ましくはセバシン酸ジェチルである。
当該溶解 ·吸収促進剤の含有量は、 マクロライ ド系化合物を溶解し、 および/また はその皮膚からの吸収を促進させ得る量であればよく、 例えば、 0 . 1〜5 0 % ( w /w) が好ましく、 より好ましくは 0. 5〜 3 0% (w/w) 、 特に好ましくは 1 〜 20% (w/w) である。 本発明において用いられる基剤は、 他の成分と相溶し、 更に増粘剤をも溶解し得 る基剤であればよい。 特に、 マクロライ ド系化合物および增粘剤を溶解し得る親水 性基剤が好ましく、 特に、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 ブチレン ダリコール等の低級アルカンジオール類のような親水性ダリコール類が好ましいつ 本発明における医薬組成物中の基剤の含有量は、 必要量を適宜使用することが出来 る。 更に、 ポリエチレングリコールのような水溶性高分子を基剤に適量添加するこ とにより、 マクロライ ド系化合物の経皮吸収量を調整することも出来る。 本発明において、 所望により用いられる相溶補助剤は、 溶解 ·吸収促進剤と基剤 との相溶を補助し得るものであり、 例えば下記のものが挙げられる。
-アルコール類
(イソプロピルアルコール、 エタノール、 ォレイルアルコール、 セタノール、 ス テアリルアルコール、 2—ォクチルドデカノール、 等)
• ジエチレングリコール モノ低級アルキルエーテル
(ジエチレングリコ一ノレ モノェチルエーテノレ、 ジエチレングリ コーノレ モノブ チルエーテル、 等)
最も好ましくは、 ジエチレングリコール モノ低級アルキルエーテルであり、 特 にジエチレングリコール モノェチルエーテルが好ましい。 その場合、 皮膚におけ るマクロライ ド系化合物の滞留性向上も期待出来る。 当該相溶補助剤の含有量は、 溶解 ·吸収促進剤と基剤との相溶を補助し得る量であればよいが、 例えば 1〜 30 %
(w/w) 、 より好ましくは 2〜 2 0% (w/w) 、 特に好ましくは 5〜 1 5% (w Zw) の含有量であればよい。 本発明において、 所望により使用される増粘剤は、 医薬として許容され、 基剤 に粘性を付与するものであればよく、 例えば、 次のような有機物または無機物の水 溶性高分子が挙げられる。 ( 1 ) 有機物
天然高分子 ····アラビアゴム、 グァーガム、 カラギ一ナン、 トラガント、 べク チン、 デンアン、 キサンタンガム、 ゼラチン、 カゼイン、 デキス卜リン、 セル口 ース
半合成高分子 ··'·セルロース系高分子 (メチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセゾレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 カノレポキシメチノレ セノレロースナトリ ウム、 カルボキシメチルセノレロースカノレシゥム、 等) 、 カルボキ シメチルデンプン、 アルギン酸ナトリ ウム、 アルギン酸プロピレングリコール 合成高分子 ····カルボキシビ二ルポリマー (カーボポール) 、 ポリビニルアル コール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコール、 ポリ ビニルメチルェ —テル、 ポリアクリル酸ナトリウム
(2) 無機物
ベントナイ ト、 合成ケィ酸マグネシウム、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 酸化 ケィ素、 等
本発明の医薬組成物には増粘剤が含まれる場合が好ましく、 その場合における医 薬組成物中における増粘剤の含有量は、 目的とする医薬組成物の所望の粘性に応じ て適宜選択される。 例えば 0. 1〜 1 0% (w/w) が好ましく、 より好ましくは 0. 5〜5% (w/w)である。 上記の具体例の内、 より好ましくは、 ヒ ドロキシブ口ピル セルロース等のセルロース系高分子やカルボキシビニルポリマーであり、 その両者 を適宜使い分けることにより、 皮膚への感触が異なる組成物を提供することが可能 である。 尚、 上記以外の成分として、 所望により、 常用の賦形剤 (例えば乳糖、 ショ糖、 でんぷん、 マンニトール等) 、 安定化剤 (抗酸化剤 (例えば、 ァスコルビン酸パル ミテート、 トコフエロール等) 、 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 希釈剤、 防腐剤や他の 薬剤等が添加されていてもよい。 特に、 全量に対し、 0. 0 1〜 1 % (w/w) , より 好ましくは 0. 0 5〜0. 1 % (w/w)のァスコルビン酸パルミテートを添加すると 安定性の面から好ましい。 本発明の医薬組成物は、 患部、 特に皮膚の患部に 1 日 1〜4 回塗布して使用する ことが出来る。
医薬組成物中におけるマクロライ ド系化合物の含有量は、 その化合物の種類、 治 療する患者個々の年齢および疾病の種類、 その程度、 あるいはその他の要因により 変化する。 例えば、 全量に対して、 0. 001〜20% (w/w)、 より好ましくは 0. 0 1〜 1 0 % (w/w)、 最も好ましくは 0. 03〜 3 % (w/w) とすることが勧めら れる。 また、 皮膚疾患に使用可能な他の薬物を同時に含有していてもよい。 一方、 本願発明の医薬組成物は以下に記載の実施例と同様にして調製することが できる。 実施例
以下に、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 なお、 以下の実施例において 「FK506」 として、 FK50 6の 1水和物を使用したが、 便宜上 FK506に換算して記載する。 実施例 1
(処方 1 )
F 506 0.3 mg
セバシン酸ジェチル 10 mg
ジエチレングリコーノレ モノエチノレエーテノレ 10 mg
プロピレングリコール 適量
ヒ ドロキシプロピノレ セノレロース 2.5 mg
!+ 100 mg プロピレングリコールとセバシン酸ジェチルとの混合液に、 ジエチレングリコール モノェチルエーテルを溶解し、更にその溶液に、 FK506およびヒ ドロキシプロピル セ ルロースを溶解 ·混合することにより、 ゲル状の外用製剤を調製した,:, 実施例 2 .
実施例 1と同様にして、 下記処方を調製した。
(処方 2 )
FK506 0. 03 mg セノ 酸ジェチル 10 mg ジェ リコーノレ モノエチノレエ一テノレ 10 mg プロ リ コーノレ
計計 計 100 mg
(処方 3
FK506 0. 03 mg セバシン酸ジェチル 10 mg ジエチレングリコーノレ モノエチノレエーテノレ 10 mg プロピレングリコール 適量 ヒ ドロキシプロピル セノレロース 2. 5 mg
100 mg
(処方 4 )
FK506 0. 03 mg セバシン酸ジェチル 15 mg ジエチレングリコーノレ モノエチノレエーテノレ 10 mg ァロピレングリコ一ノレ 適量 ヒ ドロキシプロピル セノレロース 2. 5 mg
100 mg (処方 5)
ァスコマイ シン 0.3 mg アジピン酸ジイソプロピル 10 mg ジェチレングリコーノレ モノエチノレエーテノレ 10 mg ブチレングリコール 適量 ヒ ドロキシプロピノレ セノレロース 2.5 mg
100 mg
(処方 6)
計計
FK506 0.3 mg セバ、二 酸ジェチル 10 mg プロ '、'リ コーノレ
計 100 mg
(処方 7)
FK506 0.3 mg セノくシン酸ジェチノレ 10 mg ジエチレングリコーノレ モノエチノレエーテノレ 10 mg ブロピレングリコーノレ 適量 力一ボボ——ノレ 2.5 mg
100 mg
(処方 8)
FK506 0.3 mg セバシン酸ジェチル 10 mg ジエチレングリコーノレ モノェチルェ一テノレ 10 mg プロピレングリコ一ノレ 38.59 mg ポリエチレングリコール 38.59 mg ァスコルビン酸パノレミテート 0.02 mg P T/JP99/02237 カーボポール 2.5 mg
計 100 mg
実施例 3.
実施例 1 と同様にして、 下記処方 9、 1 0、 1 1を調製した。
Figure imgf000019_0001
実施例 4.
実施例 1 と同様にして、 下記処方 1 2, 1 3, 1 4を調製した
Figure imgf000019_0002
実施例 5.
次に、 この発明の医薬組成物の経皮吸収実験および皮膚残存量実験について述べ る。
実施例 1で調製した処方 1を用いて、 i n v i v o経皮吸収実験および皮膚残 存量実験を行った。
試験動物として、 3匹の雄性の 7週令の SD系ラッ トを用い、 固定台に腹部を上 にして固定し、 バリカンで毛刈りを行い、 除毛クリーム (東京田辺製薬製、 エバク リーム) を塗布した。 塗布後、 1 0分間で水洗し除毛した。 ゲージに戻して一昼夜 放置後、 再び固定台に仰臥位固定し、 ラット腹部の除毛部分に 2. 5 c mX 4 c m の四隅に印をつけ、 その枠中に投与試料を 5 Om g塗布した。 塗布後一定時間後に 予め EDT A処理したシリンジにてラット鎖骨下静脈より 0. 3m l採血し、 ED T Aとよく混合して定量時まで凍結保存した。 そして、 上記のように採取した血液 を、 酵素としてペルォキシダーゼを使用する酵素免疫測定法 (例えば、 特開平 1— 92659号公報に記載の方法) に付すことによって FK 506物質の全血中濃度 を測定した。
一方、 24 時間目の採血後に、 塗布部位を水洗し、 前述の四隅の印に沿って塗布し た部分の皮膚を摘出した。 摘出皮膚の皮膚下脂肪部を取り除いた後、 皮膚含有比率 が 1 % (W/W) になる様、 0. 1 N塩酸/エタノール (1/1) 混液によりホモジネート 溶液を調製した。 本ホモジネート中の FK 506存在量を前記と同様の酵素免疫測 定法を用いて測定した。 各投与試料の経皮吸収パラメーターを求め、 結果を表 1に示す。 表 1中、 AU C [ 0— 24 h r ] は塗布後 0〜 24時間の血中濃度時間曲線下面積である。
【表 1】 投与試料 AUC[0-24hr] 皮膚残存量 (%)
(ng*hr/ml) (24hr後) 処方 1 > 30 > 5 発明の効果
本願発明により、 安定性、 操作性、 使用感ゃ皮膚への低刺激性に優れ、 および/ 又は皮膚透過性等に優れた、 マクロライ ド系化合物、 特にトリシクロ化合物 ( I ) またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供することが出来た。 特に、 吸 収障壁である角質層の透過性が改善され、 皮膚 (特に真皮) におけるマクロライ ド 系化合物の滞留性に優れたゲル状外用剤を提供することが可能となった。 また、 本 発明の医薬組成物は、 適度な保湿性を有し、 皮膚萎縮やリバウンド作用が無いなど の優れた効果も有する。 本発明に係る医薬組成物は、主薬であるマクロライド系化合物の薬理作用により、 種々の皮膚疾患の治療、 予防に有用であり、 例えば、 炎症性および増殖亢進性皮膚 病、 ならびに免疫学的仲介皮膚疾患、 具体的には、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 接触 性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天疱瘡、 水疱瘡類天疱瘡、 表 皮水疱症、 じんま疹、 血管性水腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球増加症、 紅斑性狼瘡、 座瘡および円形脱毛症等の皮膚疾患の治療、 予防に有用である。 特に、 本発明のゲ ル状外用剤は、 関節症性乾癬、 環状乾癬、 広汎性乾癬、 円板状乾癬、 ツンブッシュ 汎発性膿疱性乾癬、 地図状乾癬、 滴状乾癬、 花環状乾癬、 陳旧性乾癬、 硬貨状乾癬、 輪状乾癬、 力キ殻状乾癣、 点状乾癬、 膿疱性乾癬、 脊椎炎性乾癬、 汎発性乾癬など の乾癬の治療、 予防に有用である。
更に、 次のような疾患に対しても効果が期待出来る。
自己免疫疾患の眼疾患 (例えば、 角結膜炎、 春季結膜炎、 ベーチェット病関連の ブドウ膜炎、 角膜炎、 ヘルぺス性角膜炎、 円錐形角膜炎、 角膜上皮異栄養症、 角膜 白斑、 眼天疱瘡、 モーア潰瘍、 強膜炎、 グレーブス眼障害、 フォーク トー小柳一原 田症候群、 乾性角結膜炎 (ドライアイ) 、 フリクテン、 虹彩毛様体炎、 類肉腫症、 內分泌眼障害等) ; 皮膚疾患 (例えば、 皮膚筋炎、 尋常性白斑症、 尋常性魚鱗癬、 光線過敏症および皮膚 τ細胞リンパ腫) ; 外傷、 熱傷、 手術等による肥厚性瘢痕ゃ ケロイ ド等。
尚、 本願中にて引用する特許、 特許出願および文献の開示を引用して明細書記載 の一部とする

Claims

請求の範囲
1 . マクロライ ド系化合物、 溶解 ·吸収促進剤および基剤、 更に所望により相溶補 助剤および/または増粘剤を含有する医薬組成物。
2 . マクロライ ド系化合物が、 下記一般式 (I) で表されるトリシクロ化合物または その医薬として許容される塩である請求項 1記載の医薬 la成物。
Figure imgf000022_0001
(式中、 R ' および R2、 R:iおよび R 1 、 R5 および Rfi の隣接するそれぞれの 対は、 各々独立して、
a ) 2つの隣接する水素原子を表すか、 もしくは R2 はアルキル基であって もよく、 または
b ) 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成
R 7 は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくはアルキ ルォキシ基を表わすか、 または R 1 と共になつてォキソ基を表わしてもよく ; RH および Rwは独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を;
R 1"は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアル キル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたアルケニル 基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を;
Xはォキソ基、 (水素原子、 ヒ ドロキシ基) 、 (水素原子、 水素原子) 、 また は式— CH20—で表わされる基を;
Yはォキソ基、 (水素原子、 ヒ ドロキシ基) 、 (水素原子、 水素原子) 、 また は式 N— N R''R'2もしくは N— OR13で表わされる基を;
R'1および R12は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはトシル基 を;
Rl:i、 R"、 R15、 R'H、 Rl7、 R18、 R19、 R22および R23は独立して水素原子また はアルキル基を;
R24は、 所望により置換されていてもよい、 1以上の複素原子を含み得る環; nは 1または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 R1( 'および R2:lはそれらが結合している炭素原子と 一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、 硫黄原 子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、 その複 素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基、 式— CH2 S e (C^H-) で表わされる基、 および 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたァ ルキル基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい)
3. トリシクロ化合物 ( I ) 、 R3 および R'1 、 R5および RH の隣接するそ れぞれの対が、 それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形 成しており、
R8 と Raは独立して水素原子、
R9 はヒ ドロキシ基、
Rinはメチル、 ェチル、 ブロピルまたはァリル基、
Xは (水素原子、 水素原子) 、 またはォキソ基、
Yはォキソ基、
R〖'、 Rl5、 R' R'7、 Rl R 19と R22はそれぞれメチル基、
R24は、 3— ϋ— 4— R21—シクロへキシル基、
その中で、 R2<)はヒ ドロキシ、 アルキルォキシ、 ォキソ、 または
— OCH.,OCH.,CH.,OCH:い および R2'はヒ ドロキシ、 一〇CN, アルキルォキシ、 適当な置換基を有していて もよいへテロァリールォキシ、 —〇CH2OCH2CH2〇CH:i、 保護された ヒ ドロキシ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ド、 アミノォキザリルォキシ、 アジド基、 p—トリルォキシチォカルボニルォキシ、
または R25R26CHCOO— (式中、 R25は所望により保護されていてもよ ぃヒ ドロキシ基、 または保護されたァミノ基、 および R26は水素原子または メチル) 、 または
R2"と R21は一緒になつて、 エポキシド環の酸素原子を形成し、 そして nは 1または 2
で示される化合物である請求項 2記載の医薬組成物。
4. トリシクロ化合物 ( I ) が 1 7—ァリル一 1, 1 4—ジヒ ドロキシー 1 2—
[2 - (4—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシシクロへキシル) 一 1ーメチルビニル] 一
23, 25—ジメ トキシ一 1 3, 1 9, 2 1, 27—テトラメチル一 1 1, 28— ジォキサ一 4一ァザトリシクロ [22. 3. 1. 0''9] ォ クタコスー 1 8—ェン一 2, 3, 1 0, 1 6—テトラオンまたはその水和物である請求項 3記載の医薬組成 物。
5. 溶解 '吸収促進剤が、 二塩基酸ジエステルまたは一価アルコール脂肪酸エス テルである請求項 1記載の医薬組成物。
6. 溶解 ·吸収促進剤が、 ミリスチン酸ィソプロピル、 アジピン酸ジィソプロピ ル、 またはセバシン酸ジェチルである請求項 5記載の医薬組成物。
7. 基剤が親水性グリコール類である請求項 1記載の医薬組成物。
8. 相溶補助剤としてジエチレングリコール モノェチルエーテルを含有する請 求項 1記載の医薬組成物。
9. 増粘剤としてセルロース系高分子またはカルボキシビュルボリマーを含有す る請求項 1記載の医薬組成物。
1 0. ゲル製剤である請求項 1記載の医薬組成物。
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