WO2006001251A1

WO2006001251A1 - アトルバスタチン外用剤組成物

Info

Publication number: WO2006001251A1
Application number: PCT/JP2005/011262
Authority: WO
Inventors: Tatsuya Nakai; Makoto Kanebako
Original assignee: Kowa Co., Ltd.
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2006-01-05
Also published as: JPWO2006001251A1; JP4579920B2

Abstract

　経皮吸収性に優れたアトルバスタチン又はその塩を含有する外用剤組成物の提供。　アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする外用剤組成物。

Description

明細書

アトノレパスタチン外用剤組成物

技術分野

[0001] 本発明は、経皮吸収性に優れたアトルバスタチン又はその塩を有効成分とする外用剤組成物に関する。

背景技術

[0002] アトルバスタチンは、優れた HMG— CoA還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬 (特許文献 1)及びアルツハイマー病治療薬 (特許文献 2)として有用であることが知られ、既に錠剤等の経口投与用製剤として用いられており、更なる開発が進められている。

また、アトルバスタチン等の HMG_CoAレダクターゼ阻害剤は上記疾患以外に、にきび、乾癬、ふけ (特許文献 3)、皮膚の老化防止（特許文献 4)等の局所用薬剤として有用であることが報告され、外用剤として開発することが求められている。

[0003] 外用剤を開発する場合には、皮膚が内部からの水分蒸散の抑制及び外部からの異物の侵入を防御するバリア機能を有するため、皮膚から薬物を吸収させることは困難であって、使用する薬物の経皮吸収性を向上させることが必要である。しかしながら、アトルバスタチンを有効成分とする経皮吸収の優れた外用剤組成物は未だ得られていない。

特許文献 1 :特開昭 62— 289577号公報

特許文献 2：特表 2002— 501887号公報

特許文献 3：特表平 10— 505838号公報

特許文献 4：特開平 8— 291047号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明の目的は、アトルバスタチン又はその塩を有効成分として含有する経皮吸収性に優れた外用剤組成物を提供することにある。

課題を解決するための手段 [0005] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アトルバスタチン又はその塩を有効成分として含有する外用剤組成物中にセバシン酸ジイソプロピル等の一価アルコール脂肪酸エステルを配合すると、アトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性が向上することを見出し、本発明を完成した。

[0006] すなわち、本発明は、アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含むことを特徴とする外用剤組成物を提供するものである。

また、本発明は、アトノレパスタチン又はその塩に一価アルコール脂肪酸エステルを添カ卩することを特徴とするアトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性の向上方法を提供するものである。

発明の効果

[0007] アトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性に優れた外用剤組成物が得られる。

発明を実施するための最良の形態

[0008] 本発明で使用するアトルバスタチン（（3R, 5R) _ 7_ [2_ (4_フルオロフェニル）

—5—イソプロピノレー 3—フエ二ノレ一 4—フエ二ノレカノレバモイノレ一 1H—ピロノレ一 1— ィル]—3, 5—ジヒドロキシヘプタン酸）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のァルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

アトルバスタチン又はその塩としては、アトルバスタチンのアルカリ土類金属塩が好ましく、特にアトノレパスタチンカルシウムが好ましレ、。

[0009] アトルバスタチン又はその塩は、例えば特開昭 62— 289577号公報に記載された方法で製造することができる。

[0010] 外用剤組成物中のアトルバスタチン又はその塩の含有量は、組成物全量中に 0. 0

01〜20質量％であるのが好ましぐ更に 0. 01〜： 10質量％、特に 0.：!〜 5質量％であるのが好ましい。

[0011] 本発明の外用剤組成物で使用する一価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノ又はポリカルボン酸と脂肪族一価アルコールとのエステルが挙げられる。例えば、炭素数 2〜20のモノカルボン酸と低級（炭素数 1〜5)—価アルコールとのエステル等が挙げられる。ここで、炭素数 2〜 20のモノカルボン酸としては、例えば酢酸、乳酸、プロピオン酸、オクタン酸、イソオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ォレイン酸、ステアリン酸，リノール酸等の脂肪酸が挙げられる。低級 (炭素数 1〜5)—価アルコーノレとしては、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられる。炭素数 2〜： 12のポリカルボン酸としては、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸等の脂肪族ジカルボン酸；クェン酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられる。

[0012] 本発明で使用する一価アルコール脂肪酸エステルとしては、炭素数 2〜： 18の脂肪酸と低級一価アルコールとのエステル（より好ましくは、炭素数 14〜： 18の脂肪酸と低級一価アルコールとのエステル）、炭素数 6〜： 10の脂肪族ジカルボン酸と低級一価アルコールとのジエステル等が好ましぐ炭素数 6〜： 10の脂肪族ジカルボン酸と低級一価アルコールとのジエステルがより好ましレ、。また、具体的なエステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸ェチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、クェン酸トリェチル等が好ましぐ特にミリスチン酸イソプが好ましぐセバシン酸ジイソプロピルが最も好ましレ、。

[0013] 外用剤組成物中の一価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、組成物全量中に 0. 01〜： 15質量⁰ /₀であるのが好ましぐ更に 0· 01〜： 10質量⁰ /₀、特に 0. 1〜5質量 %であるのが好ましい。

[0014] 本発明の外用剤組成物の pHは、 7〜： 10であるのが好まし更に 7〜9、特に 7〜8 . 5であるのが好ましい。 pHは、外用剤組成物 1質量部と水 9質量部を混合し、充分に振り混ぜた後、 25°Cにおいて pHメータで測定する。

[0015] 本発明の外用剤組成物には、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種任意成分を、所望により適宜その必要量を添加することが可能であり、例えば溶媒、水溶性高分子、粘着剤、粘着付与剤、界面活性剤、安定化剤、 p H調整剤、架橋剤、可塑剤、賦形剤、基剤等が挙げられる。

[0016] 溶媒としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、ォレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、 1 ， 3—ブチレングリコール、 2_ェチル _ 1， 3—へキサンジオール、ポリプロピレングリコール 2000等の多価のアルコール及び水が挙げられる。溶媒としては、エタノール、水、イソプロパノール、ポリエチレングリコール等が好ましい。溶媒を使用する場合は、外用剤組成物全量中に 1〜99質量％であるのが好ましぐ更に 2〜75質量％、特に 4〜50質量％であるのが好ましい。

[0017] 水溶性高分子としては、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール等の合成高分子等が挙げられる。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が好ましい。水溶性高分子を使用する場合は、外用剤組成物全量中に 0.：!〜 20質量％であるのが好ましぐ更に 0. 5〜： 15質量％、特に 1〜： 13質量％であるのが好ましい。

[0018] 粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、カルボキシメチルセルロース又はその塩、スチレン.イソプレン.スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン 'ブタジエン 'スチレン共重合体、アクリル系ポリマー（例えば、 2—ェチルへキシルアタリレート、酢酸ビュル、ェチルアタリレート、ェチルメタタリレート、メトキシェチルアタリレート、アクリル酸の少なくとも 2種からなる共重合体）、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、スチレン 'イソプレン'スチレンブロック共重合体等が好ましい。粘着剤を使用する場合は、外用剤組成物全量中に 0. 05〜30質量％であるのが好ましぐ更に 0.：!〜 30質量⁰ /₀、特に 0. 3〜25質量％であるのが好ましい。

[0019] 粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フエノール樹脂系等の粘着付与剤を挙げることができる。

[0020] 界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリノレ硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩ィ匕ベンザノレコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸ダリセリノレ、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンァルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。界面活性剤を使用する場合は、外用剤組成物全量中に 0. 01〜10質量％であるのが好ましぐ更に 0. 05〜8質量⁰ /₀、特に 0. 1〜7 質量％であるのが好ましい。

[0021] 安定化剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル等のフエノール性物質、クロロブタノール、フエニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の逆性石鹼、ブチルヒドロキシァ二ソール、酢酸トコフエロール、没食子酸プロピル、 2 _メルカプトべンズイミダゾール等の抗酸化剤、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の還元剤、レシチン、 EDTA (ェデト酸)等のキレート剤が挙げられる。

[0022] pH調整剤としては、リン酸、酢酸、ホウ酸、乳酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、フタル酸及びそれらのアルカリ金属等の塩、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。更にブリトン一ロビンソン緩衝液（Britton-Robinson Buffr)、クラーク一ルーブズ緩衝液（Clark-Lubs Buff er)、コルトフ緩衝液（Kolthoff Buffer)等の pH緩衝液を用いてもよい。

[0023] 架橋剤としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグネシゥム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミヨウバン、乾燥水酸化アルミニゥムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クェン酸カルシゥム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケィ酸アルミニウム、メタケィ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられる

[0024] 可塑剤としては、流動パラフィン、スクヮラン、ォリーブ油、ツバキ油等を挙げることができる。

[0025] 賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、白糖等の糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、馬鈴薯、トウモロコシ等のデンプン等が挙げられる。

[0026] 基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセノレロース、キサンタンガム、アラビアガム、カルボキシビ二ルポリマー、ゼラチン、デンプン、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。基剤としては、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が好ましレ、。

[0027] 本発明の外用剤組成物の形態は、特に限定されなレ、が、例えば液剤、ゲル剤、タリーム剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等が挙げられる実施例

[0028] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例によつて限定されるものではない。

[0029] 実施例 1 液剤

(i)アトルバスタチンカルシウム 0· 1質量部を 5質量部のポリエチレングリコール 400 に溶解させた後、エタノーノレ 30質量部、セバシン酸ジイソプロピル（ニッコール DIP' 日本サーファタタント工業製） 2質量部をカ卩ぇ攪拌した。

(ii)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 1. 3質量部に熱精製水 16質量部を添カ卩し、冷却した後（i)に加え、次いでリン酸 0. 24質量部、 2molZL水酸化カリウム水溶液 0. 12質量部及び Britton-Robinson緩衝液（pH 7)を加え全量を 100質量部とし、液剤を得た。

[0030] 比較例 1

セバシン酸ジイソプロピルを配合しないほかは、実施例 1と同様に製造した。

比較例 2

セバシン酸ジイソプロピルの代わりにォレイン酸（EXTRA OS— 85 ·日本油脂製）を配合したほかは、実施例 1と同様に製造した。

比較例 3

セバシン酸ジイソプロピルのかわりにァスパラギン酸 (L—ァスパラギン酸'関東化学製)を配合したほかは、実施例 1と同様に製造した。

比較例 4

セバシン酸ジイソプロピルのかわりにクロタミトン (クロタミトン'金剛化学製）を配合したほかは、実施例 1と同様に製造した。

[0031] pH及び皮膚透過性の測定

pH測定:液剤 lgに水 9gをカ卩えてよく振り混ぜた後、 25°Cで pHメーター（堀場製作所: F— 24)で測定した。

皮膚透過性：調製した外用剤組成物をドナー溶液とし、 Britton-Robinson緩衝液 (pH 7)をレセプター溶液とした。透過膜は Wistar系ラット（雄性、 8週齢）の腹部摘出皮膚（以下、「ヒフ」と記載する）を用いた。縦型拡散セル (Franzセル）の透過部に皮膚表面をドナー側にして置き、ドナー溶液 lmL及びレセプター溶液 30mLを満たした。縦型拡散セルを一定温度（32°C)に保ち、透過実験を行った。水分の蒸発を防ぐためにドナーセル及びサンプリング口をフィルム（PARAHILM、 American Nati onal Can)で覆った。 2時間毎にサンプリング口からレセプター溶液を 0. 5mLを採取し、新しいレセプター溶液を 0. 5mL補充した。

採取したレセプター溶液に tert-ブチルメチルエーテルを加えてアトルバスタチンを抽出後、 HPLC法（内標準物質： (E)— 3 (R) , 5 (S)— Dihydroxy— 7—（2'— isop ropyl— 4― (4 ― f luoropheyl) qumolin― 3— yl) hepto— 6— enoic acid、測定波長： 245nm、カラム： Develosil〇DS— HG— 5、カラム温度： 40°C及び移動相： 0 . 2mol/L酢酸/ァセトニトリル/メタノール = 60/30/10)でアトルバスタチン力ルシゥムを定量した。

定量結果から、以下の式に従って算出した透過係数により評価した。

透過係数（cm/h) =定常状態におけるフラックス gん m²'h) /ドナー薬物濃度 g/cm )

なお、各ドナー中の薬物濃度が同じ場合、フラックスが大きいほど透過係数が大きぐ薬物の皮膚透過性が高い。

[0032] 測定結果を表 1に示す。

[0033] [表 1]

/vu soizfcldi O IszlooiAV

実施例比較例

成分名（g) 1 1 2 3 4 了トノレパスタチンカノレシゥム 0 . 1 0 . 1 0 . 1 0 . 1 0 . 1 セバシン酸ジイソプロピル 2 ― ― ― ― ォレイン酸 ― ― 2 ― ― ァスパラギン酸 ― ― ― 2 ― クロタミトン ― ― ― ― 2 ヒト、、ロキシフ。ロヒ。ルメチ /レセルロース 2906 1 . 3 1 . 3 1 . 3 1 . 3 1 . 3 ホ。リエチレンク、、リコール 400 5 5 5 5 5 ェタノール 3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 精製水 1 6 1 6 1 6 1 6 1 6 リン酸 0 . 2 4 0 . 2 4 0 . 3 6 0 . 1 2 0 . 3

2mol/L水酸化力リゥム水溶液 0 . 1 2 0 . 1 2 1 . 5 6 3 . 0 0 0 . 2

Bri tton - Rob inson緩衝液 (pH7) 全量 100 全量 100 全量 100 全量 100 全量 10

P H (調製直後） 7 . 0 7 . 0 7 . 1 7 . 0 7 . 0 透過係数（l (T⁴cm/h) 2 1 . 5 0 . 9 5 . 8 4 . 0 0 . 7

[0034] エステルを配合した外用剤組成物（実施例 1)ではアトルバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かったが、脂肪酸エステルを配合しなかった外用剤組成物（比較例 1) ゃォレイン酸 (比較例 2)、ァスパラギン酸 (比較例 3)又はクロタミトン (比較例 4)の吸収促進剤を配合した外用剤組成物では皮膚透過性は低かった。

[0035] 実施例 2 パップ剤

(i)アトルバスタチンカルシウム 0· 1質量部及びセバシン酸ジイソプロピル（二ッコール DIP.日本サーファクタント工業製） 2質量部を 10質量部のポリエチレングリコール 400に溶解させた後、濃グリセリン 15質量部、ポリソルベート 80 0. 1質量部、カルメロースナトリウム 4質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 0. 75質量部、ポリアタリル酸ナトリウム（ビスコメート F480SS ·昭和電工製） 2質量部及びポリアクリル酸部分中和物（ピスコメート NP— 700 ·昭和電工製） 2質量部をカ卩え、均一に攪拌し、油相とした。

(ii)ェデト酸ナトリウム 0. 1質量部及び酒石酸 0. 25質量部を精製水 35質量部に溶解させた後、カオリン 3. 5質量部及び D-ソルビトール液（70%) 25質量部をカ卩え、均一に攪拌し、水相とした。

(m)油相に水相を加え、精製水を加え、全量を loo質量部とした後、練合機 (小平製作所製）を用いて、 10分間練合（公転：40r/min、自転： 80r/min)して膏体を製造した。

(_iv)膏体を不織布とライナーの間で、展延機 (池田機械産業製)を用い、厚さ lmmとなるように展延し、ノップ剤を製造した。

[0036] 比較例 5

セバシン酸ジイソプロピルを配合しないほかは、実施例 2と同様に製造した。

[0037] pH測定:パップ剤（3. 5cm X 2. 0cm)を鋏みで短冊状に細力べ裁断し、精製水 20 mLをカ卩え、 30分間振とうした後、 25°Cで pHメーター（堀場製作所: F-24)で測定した。

皮膚透過性：実施例 2及び比較例 5で製造した外用剤組成物をドナー側に貼付したほかは、前期の皮膚透過性と同様に測定し、 HPLC法でアトルバスタチンカルシゥムを定量し、透過係数を求めた。

[0038] 表 2に測定結果を示す。

量量全全000011

[0039] [表 2] 斗 H σ

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例較例実施比 25

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cn [0040] セバシン酸ジイソプロピルを配合した外用剤組成物（実施例 2)ではアトルバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かった力セバシン酸ジイソプロピルを配合しなかつた外用剤組成物（比較例 5)では皮膚透過性が認められなかった。

[0041] 実施例 3 ゲル剤

アトルバスタチンカルシウム 0. 5質量部、セバシン酸ジェチル 2質量部をポリェチレンダリコール 400 10質量部に溶解し油相とした。別にカルボキシビュルポリマー（ウルトレッツ 10 : BF'G〇ODRICH社製） 0. 5質量部を Britton-Robinson緩衝液（ pH7) 40質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、 Britton-Robinson 緩衝液 (PH7)で全量 100質量部としてゲル剤を製造した。

[0042] 実施例 4 クリーム剤

アトルバスタチンカルシウム 0. 5質量部、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.〇· ) 0. 5質量部、アジピン酸ジイソプロピル 2質量部をポリエチレングリコール 400 10質量部に溶解し油相とした。別に、カルボキシビ二ルポリマー（ウルトレッツ 10： BF · GOODRICH社製） 0. 5質量部を Britton-Robinson緩衝液（pH7) 25質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、 Britton-Robinson緩衝液（pH7 )で全 100重量部としてクリーム剤を製造した。

[0043] 実施例 5 プラスター剤

(i)スチレン一イソプレン一スチレン共重合体 20質量部（クインタック 3570C .日本ゼオン製)、脂環族飽和炭化水素樹脂 (アルコン Ρ-100 ·荒川化学工業製） 35質量部に流動パラフィン 37. 5質量部を加え 150°Cに加熱、溶解させた。

(ii)アトルバスタチン 0. 5質量部と、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ニッコール BL-9EX-日本サーファタタント製） 5質量部、ミリスチン酸イソプロピル 2質量部を 40 °Cに加熱、溶解させた。

(iii) (Π)を (i)に加え、全体が均一になるまでガラス棒で攪拌した後、展延機にて展延

、冷却し、プラスター剤を得た。

[0044] ゲル剤（実施例 3)、クリーム剤（実施例 4)、プラスター剤（実施例 5)のレ、ずれの剤型の外用剤組成物も経皮吸収性に優れていた。

Claims

請求の範囲

[1] アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含むことを特徴とする外用剤組成物。

[2] —価アルコール脂肪酸エステル力炭素数 14〜： 18の脂肪族モノカルボン酸と低級アルコールとのエステル又は炭素数 6〜 10の脂肪族ジカルボン酸と低級アルコ一ルとのジエステルである請求項 1記載の外用剤組成物。

[3] 一価アルコール脂肪酸エステル力炭素数 6〜： 10の脂肪族ジカルボン酸と低級ァルコールとのジエステルである請求項 1又は 2記載の外用剤組成物。

[4] 一価アルコール脂肪酸エステル力 S、セバシン酸ジイソプロピルである請求項 1〜3 のいずれか 1項記載の外用剤組成物。

[5] アトルバスタチン又はその塩に一価アルコール脂肪酸エステルを添カ卩することを特徴とするアトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性の向上方法。

[6] 一価アルコール脂肪酸エステル力炭素数 6〜： 10の脂肪族ジカルボン酸と低級ァルコールとのジエステルである請求項 5記載の経皮吸収性の向上方法。

[7] 一価アルコール脂肪酸エステル力セバシン酸ジイソプロピルである請求項 5又は

6記載の経皮吸収の向上方法。