JPS62289577A - トランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロ−ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン - Google Patents

トランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロ−ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン

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JPS62289577A
JPS62289577A JP62131931A JP13193187A JPS62289577A JP S62289577 A JPS62289577 A JP S62289577A JP 62131931 A JP62131931 A JP 62131931A JP 13193187 A JP13193187 A JP 13193187A JP S62289577 A JPS62289577 A JP S62289577A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔本発明の背景〕 本発明は血中コレステロール減少剤および血中脂質減少
剤として有用な化合物および薬学的組成物に関する。さ
らに詳しくは本発明は靜素である６−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ　Ｃ
ＯＡレダクターゼ）の有効な阻害剤であるある種のトラ
ンス−６−［２−（３−または４−カルボキサミド置換
ヒロールー１−イル）アルキルツー４−ヒドロキシビラ
ン−２−オンおよびそれから誘導された対応する開環さ
れた酸、そのような化合物を含有する薬学的組成物お↓
びそのような薬学的組成物を使用してコレステロールの
生合成を抑制する方法に関する。
高濃度の血中コレステロールおよび血中脂質は動脈硬化
症の開始時に含まれる状態である。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がヒトにおいて血漿
コレステロール特に低密度リボ蛋白コレステロール（Ｌ
ＤＬ−Ｃ）の濃度を低減するのに有効であることはよく
知られている〔エムニスブラウンおよびゼイエルゴール
ドスタイン両氏著「二二一イングランドジャーナルオブ
メディスン」（Ｍ、Ｓ、　ＢｒｏｗｌｌおよびＪ、Ｌ、
　ｄｏｌｄｓｔｅｉｎ　ｒＮｅｖＥｎｇｌａｎｄ　　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＭｅｄｉｃｉｎｅＪ）　　第
３０５巻　第９号第５１５〜５１７頁（１９８１年）を
参照されたい〕。
現在ではＬＤＬ−Ｃの濃度を減少させることにより冠状
心臓疾患を予防できることが確立されている〔「ジャー
ナルオブザアメリカンメディガルアノーシエーション（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＭｅ
ｄｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）　Ｊ　第２５１
巻第６号％３５１〜６７４頁（１９８４年）を参照され
たい〕。
さらにメバロン酸（３，５−ジヒドロキシ−６−メチル
ペンタン酸）および閉場した対応するラクトン形である
メバロノラクトンのおる槌の誘導体はコレステロールの
生合成を阻害することが知られている〔エフ・エム・シ
ンガー氏ら著「プロス、ンク、イクスはル、パイオル、
メト、　Ｊ　（Ｆ、Ｍ、　Ｓｉｎｇｅｒ氏らｒＰｒｏｃ
、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ。
Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、コ）第１０２巻第２７０頁（１９
５９年）およびエフ、エイチ、フルチャー氏著「アルク
。
バイオケム、バイオフイズ、Ｊ　（Ｆ、Ｈ，Ｈｕｌｃｈ
ｅｒ氏著ｒＡｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｎ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ｊ）第１４６巻第４２２頁（１９７１年）を参照
されたい〕。
米国特許第３，９８３，１４０号、同、第４．０４９．
４９５号および同、第４，１６ス６２２号各明細書には
現在コンパクチンと称されている天然物の発酵生成物が
コレステロールの生合成を抑制する作用を有することが
開示されている。コンパクチンはメバロノラクトン部分
を含む複雑な構造を有することが示されている〔ブラウ
ン氏ら著「ゼイ。
ケム、ソス、パー千ンＩ　Ｊ　（Ｂｒｏｗｎ氏らｒＪ。
Ｃｈｅ！ｎ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ　Ｊ）’ｉ
ｔＮ　１６５頁（１９７６年）を参照〕。
才力（ＯＫａ）氏らの米国特許第４．２５５，４４４号
明Ｍｉ香には抗脂血症活性を有するメバロノラクトンの
数種の合成誘導体が開示されている。
ミ７　：ｒ−（Ｍｉｔｓｕｅ）氏らの米国特許第４，１
９８，４２５号および園、第４，２６２．０１３号各明
細書には高脂血症を治療する際に有用なメバロノラクト
ンのアラルキル誘導体が開示されている。
ライラード（Ｗｉｌｌａｒｄ）氏の米国特許ｓ　４，３
７５，４７５号明細書にはある種の置換された４−ヒド
ロキシテトラヒドロビラン−２−オンが開示されており
、それはその４（６）−トランス−立体異性体の形態で
コレステロールの生合成の阻害剤である。
公開されりｐｃ’ｒ　出Ｈｗｏ　８４１０２１３１号明
襖書には血中リボ蛋白減少剤および抗動脈硬化剤として
の有用性を有するメバロノラクトンのある種のインドー
ル類似体および誘導体が開示さｎている。
〔本発明の安旨〕
本発明によりある種のトランス−６−（２−（３−また
は４−カルボキサミド置換ビロール−１−イル）アルキ
ルクー４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれから
誘導された対応する開環されたヒドロキシ駿が提供され
、それらは酵素である３−ヒドロキシ−６−メチルグル
タリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ）を阻害する能力を有するために有効なコレステロ
ール生合成阻害剤である。
特にその最も広範な局面において、本発明は構造式ｌ ０口 （ただし式中、Ｘは−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−〇Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）−
である）の化合物を提供するものである。
Ｒ１）ｔ　１−ナフチル、２−す７チル、シクロヘキシ
ル、ノルボルネニル、２−１３−または４−ビリジニル
、フェニルまたに弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置
換されたフェニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカ
ノイルオキシである。
Ｒ２またはＲ３のいずれか一方は一〇〇ＮＲ５Ｒ６（た
だし式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、２−１３−または４−ピリ
ジニル、フェニルまたは部系、塩素、臭素、シアノ、ト
リフルオロメチルまたは６〜８個の炭素原子を有するカ
ルボアルコキシで置換されたフェニルである）であり、
そしてＲ２またはＲ３のもう一方は水素、１〜６＠の炭
素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは
弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル
でＪｉ換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ま
たは２〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオキシで
ある。
Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、またはトリフルオロメチルである。
また本発明の範凹同に含まれるものとして上記の構造式
ｌを有する化合物のラクトン櫨を開くことにより誘導さ
れたヒドロキシ酸およびその薬学的に計容しうる塩も考
慮される。
本発明のもう一つの局面として、上記の構造式Ｉを有す
る化合物の製造法が提供さｎ、それはつぎの段階すなわ
ち ａ）　　ａｉ７７に一式 の置換された〔（ピロール−１−イル）アルキル〕アル
デヒド化合物をメチルアセトアセテートのジリチウム塩
またはナトリウム−リチウム塩と反応させて構造 の化合物を生成させ、 ｂ）段階ａ）の生成物を不活性溶媒中で水素化硼素ナト
リウムの存在下でトリアルキルボラン化合物たとえばト
リブチルボランを用いて還元し、Ｃ）段階ｂ）の生成物
を水性アルカリ注過酸化水素溶液で酸化して式 Ｒ４ の化合物を生成させ、そして ｄ）段階Ｃ）の生成物を不活性溶媒たとえばトルエン中
で加熱することにより環化して上記式ｌのラクトンを生
成するか、または別法としては段階Ｃ）の生成物を通常
の方法により・薬学的に許容しうる塩に変換することか
ら成る。
さらにもう一つの局面において本発明は、薬学的に許容
しうる担体と組み合わせて上記に記載されたような本発
明による化合物の血中脂質減少作用量または血中コレス
テロール減少作用量を含む、血中脂質減少剤または血中
コレステロール減少剤として有用な薬学的組成物を提供
するものである。
もう一つの局面において本発明は上記に定義されたよう
な薬学的組成物の有効量を投与することによる、そのよ
うな処置を必要とする患者のコレステロールの生合成を
阻害する方法を提供するものである。
〔詳細な説明〕
本発明の化合物にはピラン−２−オン部分がアルキル鎖
を介して置換されたピロール核の窒素と、すなわちビロ
ールの１位と結合している一群のトランス−６−〔２−
（５−または４−カルポキサミド置換ビロール−１−イ
ル）アルキルシー４−ヒドロキシビラン−２−オンが含
まれる。そのアルキル基はメチレン、エチレン、プロピ
レンまたはメチルエチレンであってもよい。置換された
ピロール核と４−ヒドロキシピラン−２−オン環とを結
合する好ましいアルキル鎖はエチレンである。
上記の構造式ｌを有する化合物は２個の炭素不斉中心を
有する、すなわち１個はピラン−２−オン環の４−ヒド
ロキシの位置テ、そしてもう１個はアルキルピロール基
が結合しているピラン−２−オン環の６位に不斉中心を
有する。
この不斉により４種の可能な異性体が生じる。
すなわちそれらのうちの２種はＲ−シスおよびＳ−シス
異性体であり、他の２種はＲ−）ランスおよびｓ−トラ
ンス異性体である。本発明においては上記の式！を有す
る化合物のトランス形のみが考慮される。
本発明の化合物においては置換されたピロール核の２位
が１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノル
ボルネニル、２−１５−−＊たは４−ピリジニル、フェ
ニルまたは弗素、塩累、臭素、ヒドロキシルで置換され
たフェニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル
オキシで置換されている。ピロール核の２位における好
ましい置換基はフェニルおよび置換されたフェニルであ
る。
本発明の化合物においてピロール核の５位は１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはトリフ
ルオロメチルで置換されている。好ましい置換基はアル
キルヱたはトリフルオロメチルであり、イソプロピルが
特に好ましい。
本発明の化合物を製造するために使用される好ましい反
応順序には１個の置換基がカルボキサミドまたはＮ−置
換力ルポキサミドでめるジ置換されたアセチレンを適当
に置換されたＮ−アシルアミノカルボン酸に付加環化さ
せて置換されたピロールを生成する過程が含まれる。こ
の付加は２つの経路のいずれかで生起し、カルボキサミ
ド置換基がピロール核の３または４位の炭素上に存在す
る置換されたピロール付加生成物が誘導される。
従って本発明の化合物においてピロール核の３位または
４位の置換基は−ｃｏＮＲｓＲ６（ただし式中Ｒ５およ
びＲ６は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、２−１６−または４−ピリジニル、フェニル、
または弗素、塩素、臭素、シアン、トリフルオロメチル
もしくは３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシ
で置換されたフェニルである）であり、それら２つの位
置のもう一方は置換されていないか、または１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロＯｙ　チル、シクロヘキシル、フェニルま
たは弗素、　塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフル・オ
ロメチルで置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシで置換されている。
Ｒ５およびＲ６のために好ましい基は水素、フェニル、
または置換されたフェニルである。本発明の特に好まし
い化合物群において島は水素であり、セしてＲ６はフェ
ニルまたは置換されたフェニルである。
本発明の化合物は次の反応順序ｌに略記された一般的な
反応式囚により製造され、それはもトモトはアールヒュ
スゲン氏ら「アングケムイントエドｊ　（Ｒ，Ｈｕｉｓ
ｇｅｎ氏らｒＡｎｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ。
Ｅｄ、Ｊ）第３巻第１６６頁（１９６４年）に記載され
た童のメンイオニツク化合物の化学を利用したものであ
る。
既知の、または容易に製造される構造式■のα−ハロエ
ステルは酸捕捉剤たとえばトリエチルアミンの存在下で
既知の２−［１−（２−アミノアルキル）　］　−１，
３−ジオキサラン■と反応せしめられてＮ−アルキル−
α−アミンエステル■を生成する。
反応順序１ ■ａ 〜曹ｂ アミノエステル■は酸ハライドでアシル化され、そして
つぎに水性塩基溶液中で加水分解されてＮ−アシル−Ｎ
−アルキルアミノ酸Ｖを生成スる。
Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ酸Ｖは酸無水物の存在
下で適当に置換されたカルボキサミドアセチレン化合物
■と反応せしめられて異性型の置換されたピロール化合
物■ａおよび■ｂの混合物を生成する。この付加環化反
応では存在する置換基によりそれら２種の生成物の割合
が違ってくる。たとえばＲ４がトリフルオロメチルであ
る場合には、その反応でほぼ等モル量の２種の異性体生
成物が得られる。そのような場合にはこの技術分野にお
いてよく知られているクロマトグラフィーの技術により
それら２種の異性体生成物を分離し、そしてつぎに所望
により再結晶によりさらに精製する。他方絢が１−メチ
ルエチルである場合には、上記の付加環化反応で主とし
て一方の生成物が得られ、それは再結晶だけで精製する
ことができる。
水性の酸溶液中で化合物■ａおよび■ｂのアセタール基
を加水分解するとアルデヒド■ａおよびもが得られる。
さらにアルデヒド■は次の反応順序■に示された過程に
より本発明の化合物に変換される。
アルデヒド化合物■はメチルアセトアセテートのジリチ
ウム塩またはリチウムナトリウム塩と反応せしめられて
対応する７−（置換されたピロリル）−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘプタノエート■を生成する。ヘプタノエ
ート■は極性溶媒たとえばテトラヒドロフランに溶解さ
れ、それに少量の空気を吹き込む。この混合物にわずか
に過剰のトリアルキルボランたとえばトリブチルボラン
を加え、つぎに好ましくは約０℃ないし一７８℃の温度
に冷却し、その後水素化硼素ナトリウムを加える。
反応順序■ ■ｂ　　　　　　　　　　　Ｋａ ■ｂ Ｉ　　　　　　　　　　Ｘａ ｂ 上記の混合物は約１〜２時間攪拌され、つぎに水性の塩
基性過酸化水素溶液を加えることにより酸化される。こ
の反応により７−（置換されたピロリル）　−３，５−
ジヒドロキシヘプタン酸Ｘが生成され、その場合生成物
はヒドロキシ基を有する６位および５位の炭素原子にお
いて所望のＲ＊　Ｒ＊配装を主に含む。
上記の酸は通常の方法により対応する薬学的に許容しう
る塩に変換せしめられるか、または所望により不活性溶
媒たとえば還流しているトルエン中で共沸により水を除
去しながら脱水することにより環化されてトランス−６
−Ｃ２−（置換されたビロール−１−イル）アルキル〕
ピランー２−オンＩを生成する。この環化段階ではピラ
ン−２−オンラクトン環の６−（置換されたピコ−ルー
１−イル）アルキル基に対して４−ヒドロキシ基が所望
のトランス配置であるものを８５〜９０チ含む物質を生
成することがわかった。
上記の構造式■を有する開環したヒドロキシ酸は式ｌの
ラクトン化合物を合成する際の中間体であり、本発明の
薬学的方法においてそれらの遊離酸の形態でか、または
薬学的に許容しうる金属塩またはアミン塩の形態で使用
することができる。これらの酸は反応して薬学的に許容
しうる金ＩＡまたはアミン塩を生成する。「薬学的に許
容しうる金属塩」という用語としてはナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、
および亜鉛イオンで生成される塩が考えられる。「薬学
的に許容しうるアミン塩」という用語としてはアンモニ
アおよびカルボン散との塩を生成するのに充分に強い有
機の窒素性塩基との塩が考えられる。本発明の化合物の
薬学的に許容しうる無毒性の塩基付加塩を生成するため
に有用な塩基は、その限定が当業者に容易に理解される
ような一群を形成する。
本発明の化合物の遊離酸の形態は所望により塩を酸たと
えば塩酸の水性希薄溶液と接触させることにより塩、の
形態から再生することができる。
塩基付加塩は物理的特性たとえば溶解度および融点に関
しては本発明の化合物の遊離酸の形態と異なるが、他の
点では本発明の目的に対して遊離酸の形態と同等である
と考えられる。
本発明の化合物は溶媒和されているか、または溶媒和さ
れていない形態で存在することができる。一般的に薬学
的に許容しうる溶媒たとえば水、エタノールなどで溶媒
和された形態は、本発明の目的に対して溶媒和されてい
ない形態と同等である。
本発明の化合物は酵素である３−ヒドロキシ−６−メチ
ルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣＯＡ
レダクターゼ）を阻害することによりコレステロールの
生合成を阻害する能力を有するために血中コレステロー
ル減少剤または血中脂質減少剤として有用である。
本発明の化合物のコレステロール生合成を阻害する能力
は２つの方法により測定された。第１の方法（Ｃ３Ｉス
クリーンと称される）ではアールイーデュガン氏ら著「
アーカイブバイオケムバイオフイズｊ　（Ｐ、、Ｅ、　
Ｄｕｇａｎ　ｒＡｒｃｈｉｖ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｊ第１５２巻ｍ２
１〜２７頁（１９７２年）に記載された方法を使用した
。この方法では標遣的な実験ヱ用ラットを５％コレスチ
ラミン含有のｈ斗で４日間飼育することにより、それら
のラットにおいてＨＭＣｒ−ＣｃＡ　酵素活性のレベル
を増大させ、その後ラットな蟻牲にした。
ラットの肝臓を均質化し、そしてラット肝臓ホモジネー
トによりけん化することができない脂質中に取り込まれ
るコレステロール−”（ニーアセテートの量を測定した
。１時間でステロールの合成を５０％阻害するために必
要な化合物のマイクロモル濃度を測定し、ＩＣ５ｏ値と
して表わした。
第２の方法（ＣＯＲスクリーンと称される）ではテイー
キタ氏ら著「ゼイクリンインヴエスト」（Ｔ、　Ｋｉｔ
ａ氏らｒＪ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、Ｊ）　’＄
　６６巻第１０９４〜１１００頁（１９８０年）に詳述
されている方法を使用した。この方法においては）ＥＶ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼの精製された酵素製剤の存在下
で１４０−メパロネートに変換された”Ｃ−ＨＭＧ−Ｃ
ＯＡの量を測定した。コレステロールの合成を５０チ阻
害するのに要する化合物のマイクロモル濃度を測定し、
ＩＣＡＯ値として記録した。
本発明による化合物の数種の代表的な例の活性は表１に
示され、そして画業における従来技術の化合物であるコ
ンパクチンの活性と比較される。
表　　　　　１ ０Ｍ コンパクチン　（従来技術の化合物） 工Ｃｓ。
Ｒｓ　　　　　　　　　　　　Ｒ４Ｃ８Ｉ　　　　　Ｃ
０ＲＯ，０２６０，０２８ 本発明の化合物から薬学的組成物を製造するためには、
不活性な薬学的に許容しうる担体は固体または液体であ
ってもよい。固体状製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤
、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
固体状担体は希釈剤、香味剤、町溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用する１種ま
たは数種の物質であってもよく、それはまたカプセル形
成物質であってもよい。
散剤の場合には担体は微細分割された固体分であり、そ
れは微細分割された活性成分との混合物として存在する
。錠剤の場合には活性化合物は必要な結合作用を有する
担体と適当な割合で混合され、そして所望の形および大
きさＶこ圧縮される。
坐剤を製造するためには低融点のろうたとえば脂肪酸グ
リセリドおよびカカオバターの混合物を最初に融解し、
たとえば攪拌することにより活性成分をそれに分散させ
る。つぎにその融解した均質な混合物を便利な大きさの
型に注ぎ、放冷すると固化する。
散剤および錠剤は好ましくは約５〜約７ｏ重ｔ％の活性
成分を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、メルク、乳糖、白糖、ペクチン
、デキストリン、殿粉、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点の
ろう、カカオバターなどである。
「製剤」という用語には担体としてカプセル形成物質を
含む活性化合物の処方物が含まれるものとする。その場
合には活性成分は（他の担体な含むかまたは含まずに）
担体に包まれている、従ってそれと組み合わされている
ようなカプセル剤が提供される。同様にカシェ剤も含ま
れる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投
与Ｋｆｉ当な固体状の投薬形態として使用することがで
きる。
液体状製剤には経口的または非経口的投与に適当な溶液
または経口投与に適当なＭ屑物または乳濁液が含まれる
。活性成分のｆＲ菌氷水溶液たは水、エタノールまたは
プロピレングリコールから成る溶媒中活性成分の滅菌さ
れた溶液は非経口的投与に適当な液体製剤の例として記
載することができる。
滅菌溶液は所望の溶媒系に活性成分を溶解し、つぎに得
られる溶液な膜濾過器に通してそれを滅菌するか、また
は別法としては滅菌された化合物を前もって滅菌された
溶媒に無菌的条件下で溶解することにより製造される。
経口投与のための水性溶液は活性化合物な水に溶解し、
そして所望により適当な香味剤、着色剤、安定剤、およ
び濃化剤を加えることにより製造される。経口的に使用
するための水性懸濁物は粘稠な物質たとえば天然または
合成ゴム、ｍＷ、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、および薬学的処方物の技術に関
して知られている他の懸濁剤とともに微細に分割された
活性成分を水に懸濁することにより製造される。
好ましくは薬学的製剤は薬量単位形態である。
そのような形態においては製剤は適址の活性成分を含有
する薬量単位に分割される。薬量単位形態は包装された
製剤、別々の量の製剤を含む包みたとえば包装された錠
剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散
剤であってもよ込。薬量単位形態はまたカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤それ自体であってもよく、それはまた
適当数のこれら包装された形態であってもよい。
血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤として
治療上使用する場合には、本発明の薬学的方法において
使用される化合物は、１日あたり４０■から６００ｑま
での投与量水準で患者に投与される。体重的７０Ｋｆの
普通の成人に対しては、これは１日あたり体重Ｋｆあた
り約０．５ｘｇから約８．０■の投与量に相当する。
しかしながら投与量は患者の要求、治療される状態の重
篤さおよび使用される化合物により変えることができる
。特定の場合の最適投与量の決定は当業者により容易に
行われるであろう。
以下の実施例は本発明による化合物の製造のための方法
を説明するものである。これらの実施例は例示のための
ものであって、特許請求の範囲において定義される本発
明の範囲を限定するものではない。
実施例　１ トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
）ｆルエ“チル）　−Ｎ、４−　ジフェニル−１−（２
−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）エチル〕−ピロールー３−カルボ
キサミドの製造段階Ａ、α−［（２−（１，３−ジオキ
サラン−２−イル）エチルツーアミノ）−４−フ ルオロベンゼン酢酸エチルエステルの 製造 ア′セトニトリル５〇−中の２−（１，−（２−アミノ
エチル）　）　−１，３−ジオキサラン２６？（２２０
ミリモル）の溶液な室温で攪拌しながらアセトニトリル
３５０ｄ中のα−ブロモ−４−フルオロベンゼン酢酸エ
チルエステル２００ミリモル〔ゼイダプリュエプスタイ
ン氏ら著「ゼイメドケムＪ　（、ＬＷ、　Ｅｐｓｔｅｉ
ｎ氏ら−ｒ　Ｊ　、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　）第２４
巻第４８１〜４９０頁（１９８１年）〕およびトリエチ
ルアミン４２＋ｄ（３００ミリモル）の溶液に加える。
得られた混合物を室温で一夜攪拌し、そしてつぎにジエ
チルエーテル５００ｄ　Ｉｃ注ぐ。得られた懸濁物を水
３００ｍで、つぎに２Ｍ塩酸６００−ずつで２回抽出す
る。合した抽出液を２５チ水性水酸化ナトリウム溶液で
塩基性となし、そして酢酸エチル５００ｄずつで２回抽
出する。
酢酸エチル抽出液を合体し、順次に水および食塩水で洗
浄し、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤
を戸去し、そして残留物を濃縮するとα−［［：２−　
（１，り一ジオキサランー２−イル）エチル〕アミノ〕
−４−フルオロベンゼン酢酸エチルエステル４９５ｔが
得られる。
上記の生成物の重クロロホルム中での９０　ＭＨｚ７’
ｏトン磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低
磁場側ｔ１８（三重Ｍ　、３Ｈｔ　に７Ｈｚ　）、ｔ８
５（多重線、２Ｈ）、２２０（幅広い一重線、１Ｈ）、
２Ａ　（多重線。
２Ｈ）、３．８５（多重線、４Ｈ）、４．１（四重７８
．２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４２２　（−重線、１Ｈ）、４
Ｂ５（三重ＨＡ、　ＩＨ，Ｊ＝４５Ｈｚ）、および６．
８〜７．３（多重線、　４Ｈ）　ｐｐｍ、にシグナルを
示す。
段階Ｂ、α−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）エチル〕−（２−メチル−１ −オキンブロビル）アミノコ−４−フ ルオスベンゼン詐戚エチルエステルの 製造 段階Ａからのα−（［２−（１，３−ジオキサンｙ−２
−イル）エチル〕アミノ］−４−フルオロベンゼン酢酸
エチルエステル５０　？　（１００ミリモル）をトリエ
チルアミン２８．６ｍ／（２０５ミリモル）とともにジ
クロロメタン２００ｍ１に溶解し、そして生成する混合
物を乾燥望系下で０℃に冷却する。ジクロロメタン５０
ゴ中のインブチリルクロリド１１ｄ（１０５ミリモル）
の溶液を攪拌しながら徐々に加える。添加完了後この混
合物をさらに６０分間攪拌し、つぎにジエチルエーテル
１００−に注ぐ。このエーテル溶液を少量の水、２Ｍ塩
酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次に洗浄
し、そしてつぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を蒸発させるとα−（［：２−　（１，３−ジオキン
ラン−２−イル）−エチル）−（２−メチル−１−オキ
ンブロビル）アミン）−４−フルオロベンゼン酢酸エチ
ルエステル３５？が得られる。
生成物の重クロロホルム溶液の９０　ＭＨｚプロトン磁
気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側１
２　（多重線、９Ｈ）、ｔ７　（多重線、２Ｈ）、２Ｂ
５（多重線、１Ｈ）、３３５（多重線、２Ｈ）、３．８
０（多重線。
４Ｈ）、４２０（四重腺、　２Ｈ、Ｊ　＝７Ｈｚ　）、
４．６０　（三！線、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．８
ｉ　（−［ｉ、ＩＨ）、および６．８〜７．３　（多重
扁。
４Ｈ）　ｐｐｍにジエチルを示す。
段階Ｃ０α−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）エチル〕−（２−メチル−１ −オキソブロビル）アミンクー４−フ ルオロベンゼン酢酸の製造 メタノール−水（５：１）　４８０−中の段階Ｂからの
エステル３５ｒ（９５，３ミリモル）および水酸化ナト
リウム１２　ｒ　（３００ミリモル）の溶液を２時間加
熱還流し且つ攪拌する。この溶液を室温まで冷却し、濃
縮し、そして水５００ゴを加えることにより希釈する。
生成する溶液をエーテルで抽出し、水層を氷冷した６Ｍ
塩酸でａ性にし、そしてつぎに酢酸エチル６００ｉずつ
で２回抽出する。
合体した抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発させると粗製のα−［４２−（
１，３−ジオキンラン−２−イル）エチル）−（２−メ
チル−１−オ＋ｙ−ｔ。
ピル）アミノコ−４−フルオロベンゼン酢酸３０ｔが得
られ、それはさらに精製することなく使用される。
上記生成物の重クロロホルム溶液の９０　ＭＨｚプロト
ン磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場
側ｔ１１（二重線、　６′Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４〜
１．９（多重線、２Ｈ）、２Ｂ５（多重線、１Ｈ）、３
．３２（多重線、２Ｈ）、３．７５（多重線、４Ｈ）、
４５２（三重線、　１）（、Ｊ＝４５Ｈｚ　）、５．７
３（−重線、１Ｈ）、および６．８〜７．３　（多重線
、４Ｈ）ｐｐｍにシグナルを示す。
段階り、　　Ｎ、３−ジフェニルプロピンアミドの製造 ジクロロメタン２５０ｍ中のジシクロへキシルカルボジ
イミド１７１ミリモルの溶液をジクロロメタン４０〇−
中のプロピオール酸１７１ミリモル、アニリン１７９６
ξリモル、および４−ジメチルアミノピリジン５ミリモ
ルの懸濁物にＯＣで２時間かけて滴下して加える。添加
が完了したのちこの混合物をさらに′５０分間攪拌し、
つぎにジエチルエーテルで希釈する。生成する混合物を
シリカゲルに通して濾過し、濃縮し、そして残留物を再
結晶するとＮ、５−ジフェニル−２−プロピンアミド３
α５２（ｍｐ１２２〜１２３℃）が得られる。
元素分析値（０１５Ｈ１３ＮＯ）として計算値　　８α
６９　５．８７　６．２７実測値　　８α５４　５．５
８　６．５２上記の化合物のＫＢｒ　錠の赤外線スペク
トルは２２１５．１６３０．１５９５．１５４９．１４
９０　、１４４５．１３３０．７５６および４９１３−
１に主なピークを示す。
段階Ｌ　　１−（２−（１，５−ジオキサラン−２−イ
ル）エチル：ｌ−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチ ル）　−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ビロール−３−カ
ルボキサミドの製造 上記段階Ｃに記載されたようにして製造されたα−［（
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕−（
２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ）−４−フル
オロベンゼン酢酸９らｔ（２８０ミリモル）および上記
段階りに記載されたようにして製造されたＮ、２−ジフ
ェニルプロはン酸カルボキサミド９８　Ｐ　（４３９ミ
リモル）の溶液を攪拌しながら４時間９０Ｃに加熱する
（激しい気体の発生が２時間生起する）。こののちその
混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付してヘキサン：酢酸エチル４：１で溶出する操
作を２回行うと生成物（Ｒｆ＝０．３５）が出発吻質（
Ｒｆ＝０．５）から分離する。
その生成物をイソプロピルエーテルから再結晶すると１
−　（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチル
）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）　−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ビロール−３
−カルボキサミド５９．５ｆ（１１９，５ミリモル、ｍ
９１５９〜１６２℃）が得られる。
元素分析値（Ｃｓ１Ｈ３１ＦＮ２０３）として計算イ直
　　　　　７４．６８　　　６．２７　　　５．６２実
測値　　７５．０４　６．１２　５．８９段階Ｆ、５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１−（３−オ キソプロピル）−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ビロール
−６−カルボキサミド の製造 無水エタノール１２０〇−中の上記段階Ｅからの１−（
２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチル］−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）　−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カル
ボキサミド５９？（，１１８，３ミリモル）および濃塩
酸０．４−の溶液を攪拌しながら２４時間加熱還流する
。こののちその混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残留
物をアセトン：水３：１　１２００−に溶着し、そして
ｐ−）ルエンスルホン酸５１を加える。この混合物を攪
拌しながら２日間加熱還流し、その後この溶液を室温ま
で冷却し、そしてジエチルエーテル１ｔおよび食塩水溶
液２００−に分配する。
有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
＃綿する。生成した油状物を必要最少量の熱インプロピ
ルエーテルに溶解する。冷却することにより生成した結
晶を戸取すると５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−１−（３−オキソフロヒル）−Ｎ
、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミ
ド５６．８ｆが得られる。さらに母液から結晶９８？が
得られる。
元素分析値（Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２０３　）として計算値
　　７６．６３　５．９９　６．１６実測値　　７６．
４８　　＆２０　４１４段階０．２−（４−フルオロフ
ェニル）−６−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）
−β−オキソ−６−フェニル−４−（（フェニルアミノ
）カルボニル）−１Ｈ− ピロール−１−へブタン酸メチルエス テルの製造 無水テトラヒドロ７ラン２５〇−中のメチルアセトアセ
テート２６．４ｍ（２４５ミリモル）の溶液をテトラヒ
ドロフラン２０〇−中のヘキサンで洗浄した水素化ナト
リウム（６，４Ｆ、２ロアミリモル）の攪拌された懸濁
物に０℃で滴下して加える。気体の発生が完了した時点
で２．５Ｍｎ−ブチルリチウム９７．２−を６０分間か
けて満願する。
生成する溶液をＯＣで６０分間攪拌し、つぎに−７８℃
に冷却し、その後テトラヒドロフラン１０〇−中の上記
段階Ｆからの５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１−（３−オキソプロピル）　−Ｎ
、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミ
ド３＆８ｆ（８０，９ミリモル）の溶液を６０分間かけ
で加える。
生成する溶液を一７８℃で３０分間攪拌し、そしてつぎ
に０℃まで昇温せしめ、そこでさらに６０分間保持する
。
つぎにこの混合物を氷冷した３Ｍ塩酸６０〇−の満願に
より酸性となし、エーテルで希釈し、水および食塩水で
順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付
すと２−（４−フルオロフェニル）−δ−ヒドロキシ−
５−（１−メーＦ−ルエチル）−β−オキソ−３−フェ
ニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−
ピロール−１−ヘプタン酸メチルエステル３Ｚ９？が得
られる。
上記の生成物の９０　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクト
ルはテトラメチルシランから低磁場側ｔ５０（二重線、
　６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、ｔ８　（多重ｉ、　２Ｈ）、
２．４５　（二重線、２）（、Ｊ＝７Ｈｚ）、２Ｂ　（
幅広い、１Ｈ）、３．３３　（−ｉｉ。
２Ｈ）、五５（多重線、１Ｈ）、′５．６７（−重線、
６Ｈ）、３．８〜４．０（多重線、２Ｈ）、および６．
８〜７．３　（多重１１ａ　、　１４Ｈ）　ｐｐｍにシ
グナルを示す。
段階Ｈ，Ｒ”、Ｒ”−２−（４−フルオロフェニル−β
、ａ−ジヒドロキシー５−（１−メチルエチル）−３−
フェニル−４−〔（〕エニルアミノ）カルボニル）−１
Ｈ−ピロール−１−へブタン酸およびトランス−５−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エ
チルツー１Ｈ−ビロールー６−カルポキサミドの製造 無水テトラヒドロフラン１０〇−中の２−（４−フルオ
ロフェニル）−δ−トトロキシー５−（１−メチルエチ
ル）−β−オキソ−３−フェニル−４−Ｃ（フェニルア
ミノ）カルボニル〕−１ｚ−ピロール−１−へブタン酸
メチルエステル（４８４，８４，１ミリモル）および１
Ｍトリブチルボラン９２．５ｍの溶液に２気（６０ゴ）
を注射器で吹き込む。この混合物を室温で一夜攪拌し、
つぎに−７８℃に冷却する。水素化硼素ナトリウム（１
５Ｆ、１０１８ミリモル）をその冷却された混合物に一
度に加える。この混合物を放置すると激しく気体を発生
しながら３時間で０℃まで徐々に昇温する。
その反応容器に適用していたドライアイス−アセトン浴
な水浴と交換し、そして木酢［１８，３ｄを滴下して加
え、ついで３Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液２０４ｍおよ
び６０％水性過酸化水素溶液５０．５ｍを滴下して加え
る。
その混合物を敦しく攪拌しながら一夜かけて室温まで昇
温せしめる。つぎにこの混合物をジエチルエーテルおよ
び水に分配し、水層を分離し、酸性にし、そして酢酸エ
チルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させると粗製のＲ”、Ｒ”　−２−（４−フルオロフ
ェニル−β、δ−ジヒドロキシー５−（１−メチルエチ
ル）−５−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボ
ニル）−１ａ−ピロール−１−へブタン酸が得られ、そ
れはさらに精製することなく使用される。
上記の粗製の酸をトルエンに溶解し、そして６時間加熱
還流することによりラクトン化する。
この混合物をクロマトグラフィーに付すとトランス−５
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）　−Ｎ、４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イ
ル）エチルツー１Ｈ−ピロールー５−カルボキサミド５
０？（ｍｐ９０〜９７Ｃ）が泡状の固体分として得られ
る。
元素分析（ｉ　（Ｃ３ｘＨｘ３ＦＮ２０ａ）として計算
値　　７五３１　　６．１５　５．１８実測値　　７五
４６　６４１　　５．２８この物質はＨＰＬＣ（高速液
体クロマトグラフィー）分析により９：１０モル比で生
成物のシスおよびトランス異性形を含むことが見い出さ
れた。トルエン−酢酸エチルから再結晶すると本質的に
純粋なトランス形（ｍｐ１４８〜１４９℃）が得られる
。
実施例　２ Ｒ”、Ｒ”−２−（４−フルオロ−フェニル−β、δ−
ジヒドロキシー５−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−４−Ｃ（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−へブタン酸ナトリウム塩の製造 テトラヒドロフラン−水１：２の混合物９Ｏｒｎｔ中の
トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）　−Ｎ、４−ジフェニル−１−［２−（
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキノー２Ｈ−ビ
ラン−２−イル）エチル）−１ｇ−ピロール−６−カル
ボキサミド（１０２，１８，５ミリモル）および水酸化
ナトリウム０．７４？（１８，５ミリモル）の混合物を
０℃に冷却する。この混合物を放置して２５℃まで徐々
に昇温せしめ、その後それを濃縮し、そして残留した固
体外を真空下で乾燥する。
その生成物の赤外線スペクトルは３４０Ｑ、　１６５１
．１５９Ｂ　、１５６５．１５１１．１４３８　、１４
１２．１３１６．１２２４．１１５９．８４４．７５４
、および７０２α−１に主な吸収ピークを示す。
その生成物のジメチルスルホキシド−ｄ６ｉｉの９０Ｍ
Ｈｚプロトン磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシラン
から低磁場側ｔ６４（二重ＩＢ＋　Ｊ＝７Ｈｚ　。
６Ｈ）、　１．５（多重巌、４Ｈ）、　１８０（二重二
Ｍｌｔａ、　Ｊ＝１５　、８Ｈｚ　。
ＩＨ）、　１．９９　（二重二重線、Ｊ＝１５．４Ｈｚ
、ＩＨ）、　　３〜４（多重級。
８Ｈ）、６．９〜７．５　（多重ｆｉ、１２Ｈ）、７５
０（二重林、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　２Ｈ）、オヨび９８５
（−重線、　ＩＨ）ｐｐｍにシグナルを示す。
実施例　３および４ トランス−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ、４−ジ
フェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−５
−（）リフルオロメチル）−ピロール−３−カルボキサ
ミドおよびトランス−５−（４−フルオロフェニル）−
Ｎ、４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エ
チル）−２−（）９フルオロメチル）−ピロール−６−
カルボキサミドの製造段階Ａ、α−（１：２−　（Ｌ３
−ジオキサラン−２−イル）エチル〕−アミノ〕−４−
フ ルオロベンゼン酢酸の製造 α−［：［２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エ
チル］アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸エチルエス
テル（５６，５Ｐ、１２２．８ミリモル、上ｇ己の実施
例１、段階Ａに記載されたようにして製造される）を水
酸化ナトリウムＺ６２とともにメタノール−水５：１の
混合物１５００ｍＺに溶解する。この混合物を２時間半
加熱還流し、その後溶媒を真空下で除去する。
固体状残留物を水ろ２５−に溶解し、そして水２８　ｍ
ｅ中氷木酢Ｒ１４−の混合物を攪拌しながら加える。し
ばらく攪拌したのち氷酢酸３ｒｎｔをさらに加えそして
その混合物を７５分間冷却する。
固体外をＦ取し、水で、つぎに酢酸エチルで洗浄し、そ
して乾燥するとα−［１：２−　（１，３−ジオキサラ
ン−２−イル）エチル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼ
ン酢酸（ｍｐ２１８〜２２０Ｃ）が得られる。
段階Ｂ、５−（４−フルオロフェニル）−１−（６−オ
キソプロビル）−Ｎ、４−ジフェニル−２−（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミド訃
よび２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソ
プロピル）　−Ｎ、４−ジフェニル−ｓ−＜トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミドの混
合物の製造 α−［（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチ
ル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸（６，０６ｆ
、２２．５ミリモル）なトリフルオロ無７ＩＣ酢酸４５
ゴに溶解し、そしてＮ、６−ジフェニル−２−プロピン
アミド７．４７？（３５，８ミリモル）（上記の実施例
１、段階りに記載されたようにして製造される）を加え
る。生成する混合吻￥５時間半加熱遣流する。つぎにこ
の混合物を冷却し、トリフルオロ酢酸１．７４−を加え
、そしてその混合物を一夜攪拌する。
過剰のトリフルオロ無水酢酸を真空下で除去し、水を加
え、つぎ（（充分量のアセトンを訓えると均質な溶液が
得られる。この溶液を室温で３時間攪拌する。その混合
物にＮ　ｅ　３−ジフェニル−２−プロピンアミドの種
を植えると沈殿が生成する。６時間後にこの沈殿を戸去
する。
戸液からアセトンを真空下で除去し、固体状残留物をエ
ーテルに溶解し、水で２回、炭酸水素ナトリウム溶液で
２回、そして食塩水で２回順次に洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを真空下で除去す
ると上記２種の表題化合物の粗製混合物が得られる。
この混合物をシリカゲル６００９のカラムクロマトグラ
フィーに付してヘキサン−酢酸エチル４：１混合物で溶
出することにより分離する。
溶出した第一のフラクションは５−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（３−オキソプロピル）−Ｎ、４−ジフェ
ニル−２−（）リフルオロメチル）−１ａ−ピロール−
３−カルボキサミドである。
この物質の重クロロホルム溶液の９０　ＭＨｚプロトン
磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側
２．７３（三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）、４２１
（三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）、６．７〜７．５
　＜多重線、５Ｈ）、Ｚ４０（−重線。
５Ｈ）、および９．４３（−重線、ＩＨ）ｐｐｍにシグ
ナルを示す。
上記のカラムから溶出した第二のフラクションは２−（
４−フルオロフェニル）−１−（３−オキソプロピル）
　−Ｎ、４−ジフェニル−５−（トリフルオロメチル）
−１ａ−ピロール−３−カルボキサミドである。
この物質の重クロロホルム溶液の９０　ＭＨｚプロトン
磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側
２．６７　（三重Ｍｔ　Ｊ＝７Ｈｚ　ｔ　２Ｈ）、４２
５（三重線ｓ　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ入　７．０〜７．
３　（多重線、１４Ｈ）、および９４３（−重線、ＩＨ
）ｐｐｍにシグナルを示す。
段階ｃ、　　）ランス−２−（４−フルオロフェニル）
−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４
−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビランー２−イル）
エチル〕−５−（）！Ｊリフルオロメチル−ピロール−
３−カルボキサミドおよびトランス−５−（４−フルオ
ロフェニル）　−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）エチル〕−２−（）リフルオロメチル）
−ピロール−６−カルポキサミドの製造 実施例１、段階ＧおよびＨに詳述された一般的方法を使
用すると上記の表題化合物がこの実施例、段階Ｂのアル
デヒド化合物から製造される。
上記２種の表題化合物の元素分析は以下のとおりである
。
トランス−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ、４−ジ
フェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−オキソ−２Ｈ−ピランー２−イル）エチル）−２
−（）！Ｊリフルオロメチル−ピロール−３−カルボキ
サミドに対して 元素分析値（Ｃ３１Ｈ２６Ｎ２０４）として計算値　　
６５．７２　４．６３　４．９４実測値　　６５．８２
　４．９１　４．６９トランス−２−（４−フルオロフ
ェニル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−オキノー２Ｈ−ビラン−２
−イル）エチル）−５−（）リフルオロメチル）−ピロ
ール−６−カルボキサミドはトルエンから再結晶した場
合に結晶溶媒としてトルニア０．２５モルを含有するこ
とが見い出された（ｍｐ１０６〜１１１℃）。
元累分析値（Ｃ３１Ｈ２６Ｎ２０４−０．２５　Ｃ７Ｈ
３）　トシテ計算値　　６６．７２　４．７９　４．７
２実測値　　６６．８１　４．８６　４．６０特許出願
人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ただし式中、Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ（ＣＨ＿３）−であり、Ｒ＿１は１−ナフチル、２−
    ナフチル、シクロヘキシル、ノルボルネニル、２−、３
    −または４−ピリジニル、フェニルまたは弗素、塩素、
    臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、トリフルオ
    ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８個の
    炭素原子を有するアルカノイルオキシであり、 Ｒ＿２またはＲ＿３のいずれか一方は−ＣＯＮＲ＿５Ｒ
    ＿６（ただし式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素
    、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２−、３−ま
    たは４−ピリジニル、フェニルまたは弗素、塩素、臭素
    、シアノ、トリフルオロメチル、もしくは３〜８個の炭
    素原子を有するカルボアルコキシで置換されたフェニル
    である）であり、 Ｒ＿２またはＲ＿３のもう一方は水素、１〜６個の炭素
    原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル
    、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは弗
    素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、
    トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    ２〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり
    、 Ｒ＾４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
    シルまたはトリフルオロメチルである〕を有する化合物
    または上記の構造式 I を有する化合物のラクトン環を
    開くことにより誘導されたヒドロキシ酸またはその薬学
    的に許容しうる塩。 ２）Ｘが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３）Ｒ＿１がフェニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロ
    キシルで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、１
    〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシまたは２〜８個の炭素原子を有す
    るアルカノイルオキシである、特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 ４）Ｒ＿４が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）
    −２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１
    −〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ
    −２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール
    −３−カルボキサミドの名称を有する、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ６）トランス−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，４
    −ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン２−イル）エチル〕−
    ５−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの名
    称を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）トランス−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，４
    −ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕
    −２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロール−３−カル
    ボキサミドの名称を有する、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ８）薬学的に許容しうる担体と組み合わせて特許請求の
    範囲第１項による化合物の血中コレステロール減少作用
    量からなる、血中コレステロール減少剤として有用な薬
    学的組成物。 ９）特許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物を投与す
    ることによる、そのような処置を必要とする患者のコレ
    ステロールの生合成を抑制する方法。 １０）構造式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ただし式中、Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    −、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ（ＣＨ＿３）−であり、Ｒ＿１は１−ナフチル、２−
    ナフチル、シクロヘキシル、ノルボルネニル、２−、３
    −または４−ピリジニル、フェニルまたは弗素、塩素、
    臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、トリフルオ
    ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８個の
    炭素原子を有するアルカノイルオキシであり、 Ｒ＿２またはＲ＿３のいずれか一方は−ＣＯＮＲ＿５Ｒ
    ＿６（ただし式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素
    、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２−、３−ま
    たは４−ピリジニル、フェニルまたは弗素、塩素、臭素
    、シアノ、トリフルオロメチル、もしくは３〜８個の炭
    素原子を有するカルボアルコキシで置換されたフェニル
    である）であり、 Ｒ＿２またはＲ＿３のもう一方は水素、１〜６個の炭素
    原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル
    、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは弗
    素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、
    トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または
    ２〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり
    、 Ｒ＿４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
    シルまたはトリフルオロメチルである〕を有する化合物
    または上記の構造式 I を有する化合物のラクトン環を
    開くことにより誘導されたヒドロキシ酸またはその薬学
    的に許容しうる塩を製造するにあたり、ａ）最初に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
    ４は上記に定義されたとおりである）の置換された〔（
    ピロール−１−イル）−アルキル〕アルデヒド化合物を
    メチルアセトアセテートのジリチウム塩またはナトリウ
    ム−リチウム塩と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
    ４は上記に定義されたとおりである）の化合物を生成さ
    せ、 ｂ）段階ａ）の生成物を不活性溶媒中で水素化硼素ナト
    リウムの存在下でトリアルキルボラン化合物たとえばト
    リブチルボランを用いて還元し、 ｃ）段階ｂ）の生成物を水性アルカリ性過酸化水素溶液
    で酸化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
    ４は上記に定義されたとおりである）の化合物を生成さ
    せ、 ｄ）段階ｃ）の生成物を不活性溶媒たとえばトルエン中
    で加熱することにより環化して式 I のラクトンを生成
    させるか、または別法としては段階ｃ）の生成物を通常
    の方法により薬学的に許容しうる塩に変換することから
    成る、上記の構造式 I を有する化合物または構造式 I
    の化合物のラクトン環を開くことにより誘導されたヒ
    ドロキシ酸またはその薬学的に許容しうる塩の製造法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001251A1 (ja) * 2004-06-24 2006-01-05 Kowa Co., Ltd. アトルバスタチン外用剤組成物
JP2007536373A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
JP2008508308A (ja) * 2004-07-30 2008-03-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬学的因子としてのピロール誘導体
JP2008520642A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 脂血症を治療するためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としての７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体
JP2009542579A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 アロー インターナショナル リミテッド 結晶質および非晶質のアトルバスタチンナトリウム
JP2009542578A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 アロー インターナショナル リミテッド 結晶質および非晶質のアトルバスタチンナトリウム
JP2011515328A (ja) * 2008-01-02 2011-05-19 メディケム コリア． カンパニー リミテッド アトルバスタチンの効率的な製造方法

Families Citing this family (339)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
EP0308736A3 (en) * 1987-09-12 1990-02-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrimidine type mevalonolactones
US4946963A (en) * 1987-11-13 1990-08-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4939143A (en) * 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4892884A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel hmg-coa reductase inhibitors
US4904692A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4904691A (en) * 1987-12-21 1990-02-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5470982A (en) * 1988-01-20 1995-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Disubstituted pyridines
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5173495A (en) * 1988-01-20 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-[(2,6-dialkyl-4-furyl or thienyl-pyridyl)]-3,5-di-(dihydroxy-6-enoates) useful for treating circulatory diseases
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4999366A (en) * 1988-10-31 1991-03-12 The North Carolina Central Univ. Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
US4906657A (en) * 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4957940A (en) * 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US5132312A (en) * 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) * 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5034409A (en) * 1990-02-13 1991-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole carboxylic acids and esters for blood platelet aggregation inhibition
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
WO1992019239A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
WO1992019240A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Treatment of aberrant cellular states with biomodulators
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
MXPA01012125A (es) 1999-05-27 2002-06-04 Pfizer Prod Inc Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina.
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EE05670B1 (et) * 1999-08-30 2013-08-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ramipriil kardiovaskulaarsete haigusjuhtude „rahoidmiseks
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
WO2001036384A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
AU780247B2 (en) * 1999-12-17 2005-03-10 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
EP1237865B1 (en) 1999-12-17 2005-11-16 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
IL155734A0 (en) 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
PT1341785E (pt) 2000-11-16 2009-01-16 Teva Pharma Hidrólise de ésteres de ácidos r(r*,r*)-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico com hidróxido de cálcio
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) * 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
JP2004536047A (ja) 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
CN1524073A (zh) * 2001-06-29 2004-08-25 ����-�����ع�˾ ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀）
GB0116212D0 (en) * 2001-07-03 2001-08-29 Avecia Ltd Process
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
PL377687A1 (pl) * 2001-10-18 2006-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
KR20090045419A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
US20050113577A1 (en) * 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1504525A2 (de) * 2002-05-14 2005-02-09 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CA2488498A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
PL375415A1 (en) * 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
WO2004037181A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
AU2003283769A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
WO2004089894A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
JP2007500219A (ja) * 2003-05-16 2007-01-11 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション 複素環化合物およびその使用法
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
CA2527731A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7414141B2 (en) * 2003-07-25 2008-08-19 Avecia Pharmaceuticals, Ltd. Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
WO2005019161A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
CN1852894A (zh) * 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
KR100918322B1 (ko) * 2003-11-12 2009-09-22 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US8415364B2 (en) * 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2005092097A1 (en) * 2004-03-19 2005-10-06 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
CA2563222A1 (en) * 2004-04-16 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Novel imidazoles
US20070225353A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-27 Pfizer, Inc. Process for Forming Amorphous Atorvastatin
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
CA2754932C (en) 2004-07-20 2014-04-01 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
JP2008510797A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 バイオコン・リミテッド ４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの製造方法
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
KR100881103B1 (ko) * 2004-09-28 2009-02-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
ES2272206T1 (es) 2004-10-18 2007-05-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para la preparacion de la atorvastatina hemicalcica amorfa por disolucion de la sal en un disolvente organico que es una mezcla de un alcohol, y una cetona y/o un ester y eliminacion del disolvente.
MX2007004722A (es) * 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
BRPI0518874A2 (pt) 2004-12-09 2008-12-16 Merck & Co Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, usos de um composto, e de uma composiÇço
BRPI0519919A2 (pt) * 2004-12-15 2009-04-07 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo inibidores da nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e inibidores da hmg coa redutase
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) * 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CN101282991A (zh) * 2005-05-26 2008-10-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 N-端修饰的胰高血糖素样肽-1受体调节剂
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20070021379A1 (en) 2005-07-11 2007-01-25 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
CA2617102A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007020413A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
EP1924555B1 (en) * 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for the preparation of crystalline sodium atorvastatin
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CA2621506A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
JP2009507822A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ファイザー・サイエンス・アンド・テクノロジー・アイルランド・リミテッド アトルバスタチン中間体の調製
EP1934195B1 (en) * 2005-09-10 2009-02-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Method for producing lactones
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7488725B2 (en) 2005-10-31 2009-02-10 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
EP1923057A1 (en) 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
WO2007057755A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium
CA2628666A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin formulation
EP1808162A1 (en) 2005-11-21 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin pharmaceutical formulation
KR20100023059A (ko) * 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP1877375A1 (en) * 2006-03-01 2008-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
SI22255A (sl) * 2006-04-14 2007-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
US20070254897A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
EP2452683A3 (en) 2006-06-26 2012-08-22 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
ATE535244T1 (de) 2006-07-05 2011-12-15 Nycomed Gmbh Kombination aus atorvastatin mit einem phosphodiesterase-4-hemmer zur behandlung von entzündlichen lungenerkrankungen
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
MX2009000439A (es) * 2006-07-14 2009-02-04 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas.
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
US8283337B2 (en) 2007-02-23 2012-10-09 Next21 K.K. Therapeutic or prophylactic agent for vasoconstriction
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2008112887A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008124120A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP4896220B2 (ja) 2007-04-27 2012-03-14 国立大学法人九州大学 肺疾患治療薬
US20080280970A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Czarnik Anthony W Deuterium-enriched atorvastatin
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EA201070187A1 (ru) 2007-07-26 2010-08-30 Эмджен Инк. Модифицированные ферменты лецитин-холестерин ацилтрансферазы
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
US8354446B2 (en) * 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US8071638B2 (en) * 2008-08-14 2011-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
BRPI0920533A2 (pt) * 2008-10-01 2020-12-15 Novartis Ag Antagonismo de estabilizado para o tratamento de distúrbios relacionados à trilha de porco-espinho
AU2009315314B2 (en) 2008-11-14 2013-04-18 Bomi P. Framroze A method of lowering circulating oxidized low density lipoprotein-beta-2-glycoprotein 1 complex for treatment of atherosclerosclerosis
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
GB0904100D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
GB0904102D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of atorvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2564901C2 (ru) 2009-11-13 2015-10-10 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Композиции метформина с уменьшенной массой
CA2780939C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
RS57926B1 (sr) 2009-11-13 2019-01-31 Astrazeneca Ab Formulacije tablete sa trenutnim oslobađanjem
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
IT1400310B1 (it) * 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
MX342120B (es) 2010-07-09 2016-09-14 William Owen Wilkison Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin.
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013072770A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
KR20140108705A (ko) 2011-12-29 2014-09-12 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 재생 및 염증 반응을 제어하기 위한 생체물질의 기능화
AU2013214693B2 (en) 2012-02-02 2017-02-23 Kenneth Gek-Jin OOI Improvements in tear film stability
EP2844245A1 (en) 2012-04-30 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG New formulation
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
KR102165224B1 (ko) 2012-11-20 2020-10-13 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 나트륨 글루코스 공동수송체 1의 억제제
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
CN103012240B (zh) * 2012-12-11 2015-05-27 保定市龙瑞药物技术有限责任公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN105111123A (zh) * 2013-11-25 2015-12-02 李兴惠 阿托伐他汀钙及组合物
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
ES2822561T3 (es) 2014-09-15 2021-05-04 Univ Leland Stanford Junior Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis
EP3261671B1 (en) 2015-02-27 2020-10-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
TW201702271A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 哈佛大學校長及研究員協會 治療代謝病症之抗－ａｐ２抗體及抗原結合劑
WO2018064654A1 (en) 2016-10-01 2018-04-05 James Smeeding Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
US11638698B2 (en) * 2017-04-20 2023-05-02 Zeenar Enterprises Pty Ltd Liquid crystalline dosage form for administering a statin
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
KR102001835B1 (ko) * 2018-08-24 2019-07-19 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법
AU2019346497A1 (en) 2018-09-26 2021-04-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
MX2021014552A (es) 2019-05-27 2022-02-11 Immatics Us Inc Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas.
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
KR20230000506A (ko) 2021-06-24 2023-01-03 주식회사 종근당 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028570A (en) * 1963-08-14 1966-05-04 Searle & Co D-oxasteroids and derivatives thereof
US3407214A (en) * 1966-04-08 1968-10-22 American Home Prod 5-hydroxy-6-oxagonan-3-ones
US3491121A (en) * 1968-09-17 1970-01-20 American Home Prod 13-alkyl-17-alkylamino-6-oxagonanes
JPS5612114B2 (ja) * 1974-06-07 1981-03-18
US4049495A (en) * 1974-06-07 1977-09-20 Sankyo Company Limited Physiologically active substances and fermentative process for producing the same
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
JPS5559180A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent
GR69216B (ja) * 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4351844A (en) * 1980-02-04 1982-09-28 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536373A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ファイザー・プロダクツ・インク アトルバスタチンの塩形態
JP2012036197A (ja) * 2004-05-05 2012-02-23 Pfizer Products Inc アトルバスタチンの塩形態
WO2006001251A1 (ja) * 2004-06-24 2006-01-05 Kowa Co., Ltd. アトルバスタチン外用剤組成物
JPWO2006001251A1 (ja) * 2004-06-24 2008-04-17 興和株式会社 アトルバスタチン外用剤組成物
JP4579920B2 (ja) * 2004-06-24 2010-11-10 興和株式会社 アトルバスタチン外用剤組成物
JP2008508308A (ja) * 2004-07-30 2008-03-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 薬学的因子としてのピロール誘導体
JP2008520642A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 脂血症を治療するためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としての７−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体
JP2009542579A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 アロー インターナショナル リミテッド 結晶質および非晶質のアトルバスタチンナトリウム
JP2009542578A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 アロー インターナショナル リミテッド 結晶質および非晶質のアトルバスタチンナトリウム
JP2011515328A (ja) * 2008-01-02 2011-05-19 メディケム コリア． カンパニー リミテッド アトルバスタチンの効率的な製造方法

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Publication number Publication date
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FI88617C (fi) 1993-06-10

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