CN101687873A

CN101687873A - 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂

Info

Publication number: CN101687873A
Application number: CN200880020554A
Authority: CN
Inventors: 李俊; 詹姆斯·J·李; 斯蒂芬·P·奥康纳; 王海夏; 劳伦斯·J·肯尼迪; 杰弗里·A·罗布尔; 劳伦斯·G·哈曼
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-04-17
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2010-03-31
Also published as: US8546394B2; EP2142551B1; EP2474549A1; JP2010524953A; WO2008130951A1; US20100144744A1; EP2142551A1

Abstract

本发明披露了新的化合物，所述化合物是11β－羟基类固醇I型脱氢酶抑制剂。11β－羟基类固醇I型脱氢酶抑制剂可用于治疗、预防或减慢对11β－羟基类固醇I型脱氢酶抑制剂治疗有需要的疾病的进展。这些新的化合物具有结构W－L－Z或为其立体异构体或前药或可药用盐，其中W和L如本文所定义，以及Z选自以上二环杂芳基：(a)、(b)、(c)和(d)。

Description

具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂

背景技术

类固醇激素皮质醇是许多生理过程的关键调节剂。然而，过量的皮质醇(如在库欣病(Cushing’s Disease)中所出现的那样)激发严重的代谢异常，包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖症和骨质疏松症。然而，许多患有这些疾病的患者在血浆皮质醇水平方面没有显示出显著的增加。除了血浆皮质醇，各组织还可通过如下方式来调节它们的糖皮质激素状态(glucocorticoidtone)，所述方式为将无活性的可的松在原位转化成有活性的激素皮质醇。事实上，可的松的正常高血浆浓度提供了即用的前体供应，所述前体用于通过细胞内的酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶(11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase type I)(11β-HSD1)来转化成皮质醇。

11β-HSD1是酶中短链脱氢酶超家族的成员。通过催化无生物活性的可的松转化成皮质醇，11β-HSD1根据细胞内糖皮质激素的表达和活性水平来控制细胞内的糖皮质激素状态。11β-HSD1可按这种方式来确定器官的总体代谢状态。11β-HSD1在肝脏中高水平地表达，以及在许多代谢活性组织中较低水平地表达，所述代谢活性组织包括脂肪组织、CNS组织、胰腺组织和垂体组织。以肝脏为例，具预测高水平的11β-HSD1活性会刺激糖异生和总体葡萄糖产量(overall glucose output)。相反地，11β-HSD1活性的降低会下调糖异生，这导致较低的血浆葡萄糖水平。

已经进行了支持这种假设的多项研究。例如，仅在脂肪组织中表达2倍正常水平的11β-HSD1的转基因小鼠表现出腹部肥胖症、高血糖症和胰岛素抵抗(insulin resistance)(Masuzaki，H.et al.，“A Transgenic Model of VisceralObesity和the Metabolic Syndrome”，Science，294：2166-2170(2001))。相反地，当通过同源重组而将11β-HSD1基因除去时，所得小鼠对饮食诱发的肥胖症和所伴随的葡萄糖代谢失调具有抵抗(Morton，N.M.et al.，“Novel AdiposeTissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice”，Diabetes，53：931-938(2004))。此外，用11β-HSD1的专属性抑制剂对肥胖症和糖尿病的遗传小鼠模型(ob/ob、db/db和KKAy小鼠)进行的治疗引起肝脏葡萄糖产量的降低和胰岛素敏感性的总体增加(Alberts，P.et al.，“Selective Inhibitionof 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Improves Hepatic InsulingSensitivity in Hyperglycemic Mice Strains”，Endocrinology，144：4755-4762(2003))。部分地基于这些研究，人们认为对皮质醇水平的局部控制就这些模型系统中的代谢疾病(metabolic disease)而言是重要的。此外，这些研究的结果也暗示对11β-HSD1的抑制会是用于治疗代谢疾病例如2型糖尿病、肥胖症和代谢综合征的可行策略。

对这种观点的进一步支持是一系列初级临床研究的结果。例如，一些报道已经表明来自肥胖个体的脂肪组织具有高水平的11β-HSD1活性。此外，用甘珀酸(carbenoxolone)(源自甘草的天然产物，其既抑制11β-HSD1又抑制11β-HSD2(在肾脏中将皮质醇转化成可的松))进行的研究已经显示出有价值的结果。用甘珀酸在患有2型糖尿病的轻度超重个体中进行的七天双盲慰剂对照交叉研究显示，用所述抑制剂治疗的患者(但不是安慰剂组)表现出肝脏葡萄糖产生的降低(Andrews，R.C.et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88：285-291(2003))。这种观察结果与抑制肝脏中的11β-HSD1相一致。此外，另一项临床研究报道对11β-HSD1的抑制可为青光眼患者提供新的治疗选择(Rauz et al.，IOVS，42(9)：2037-2042(August 2001))。这些临床前研究和早期临床研究的结果有力地支持了如下观点，即用11β-HSD1的强效和选择性抑制剂进行的治疗在受各种紊乱困扰的患者中会是有效的疗法。

发明内容

本发明提供了具有通式I结构的芳基化合物和杂环基化合物以及相关化合物：

W-L-Z

(I)

其中W、L和Z如下所定义。

本发明化合物抑制酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性。因此，本发明化合物可用于治疗与11β-羟基类固醇I型脱氢酶有关的多种疾病或紊乱，例如糖尿病和相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症(macrovascular complication associated with diabete)、心血管疾病、青光眼、代谢综合征(Metabolic Syndrome)及其组成病症(component condition)和其它疾病(malady)。与酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶活性有关的可根据本发明来预防、抑制或治疗的疾病或紊乱的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症(hyperglycemia)、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、视网膜病变(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、伤口愈合延迟(delayedwound healing)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)及其后遗症、心脏功能异常(abnormal heart function)、心肌缺血(myocardial ischemia)、中风(stroke)、代谢综合征(Metabolic Syndrome)、高血压(hypertension)、肥胖症(obesity)、dislipidemia、血脂障碍(dyslipidemia)、高脂血症(hyperlipidemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholestrolemia)、低HDL、高LDL、非心脏性缺血(non-cardiac ischemia)、感染(infection)、癌症(cancer)、血管再狭窄(vascular restenosis)、胰腺炎(pancreatitis)、神经变性疾病(neurodegenerative diseae)、脂质紊乱(lipid disorder)、认知缺损(cognitiveimpairment)和痴呆(dementia)、骨病(bone disease)、与HIV蛋白酶相关的脂质营养不良(HIV protease associated lipodystrophy)和青光眼(glaucoma)。

本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。具体地，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物，所述化合物单独存在或与可药用载体组合存在。

另外，本发明提供了用于预防、抑制或治疗与酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性有关的疾病或紊乱(例如上文和下文所定义的疾病或紊乱)的进展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I化合物给药至哺乳动物即人类(需要治疗的患者)。

本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物联用或与一种或多种其它药物联用。

另外，本发明提供了用于预防、抑制或治疗上文和下文所定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物和另一种式I化合物和/或至少一种其它类型治疗剂的组合给药至哺乳动物即人类(需要治疗的患者)。

具体实施方式

本发明提供了式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药：

W-L-Z

(I)

其中

W为-C(＝O)R₆、-C(OH)R₆(R₆)、-C(＝O)OR₆、-C(＝O)NR₆R₆、卤素、-OH、烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-NR₆SO₂R₆、-NR₆CO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

或可选择地，R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d中的任意两个可一起形成稠合环烷基环、稠合芳基环、稠合杂芳基环、稠合杂环基环或螺杂环基环；

L为键、O、S、SO、SO₂、C(＝O)、烯基、环烷基、NR₅、CR₂R_2a、CR₂R₆、CR₂R_2aCR_2bR_2c、SO₂NR₆、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、N(R₅)CR₂R_2a、CR₂R_2aN(R₅)、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SOCR₂R_2a、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₆CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₆CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO或CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂，条件是当L为O、S、SO、SO₂、C(＝O)或NR₅时，W不是卤素或-OH；

R₂、R_2a、R_2b和R_2c独立地为氢、卤素、-OH、烷基、环烷基、芳基或卤代烷基；

或可选择地，R₂、R_2a、R_2b和R_2c中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成环烷基环、卤素取代的环烷基环或杂环基环；

Z选自如下二环杂芳基基团：

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-NR₆SO₂R₆、-NR₆CO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-NR₆SO₂R₆、-NR₆CO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

或可选择地，任意R₃和R_3a可一起形成稠合环烷基环、稠合芳基环、稠合杂芳基环或稠合杂环基环，所述稠合环烷基环、稠合芳基环、稠合杂芳基环或稠合杂环基环可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

或可选择地，R₃或R_3a之一可与W-L一起形成稠合环烷基环、稠合芳基环、稠合杂芳基环或稠合杂环基环，所述稠合环烷基环、稠合芳基环、稠合杂芳基环或稠合杂环基环可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₆COR₆、-NR₆SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-NR₆CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基以及(ii)Z为式(d)时，R₄不是环烷基；或

R₄为杂环基，所述杂环基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₆COR₆、-NR₆SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-NR₆CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；或

R₄为烷基，所述烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₆COR₆、-NR₆SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-NR₆CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

在每次出现时，R₅独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR₆、CO₂R₆、SO₂NR₆R₆或SO₂R₆；

在每次出现时，R₆独立地为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；或

两个R₆可与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基环或3至7元杂环基环，所述3至7元环烷基环或3至7元杂环基环可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

在每次出现时，R₇、R_7a、R_7b和R_7c独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、-NO₂、-CN、-CO₂H、四唑基或巯基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基或四唑基可任选被R₈、R_8a、R_8b和R_8c取代；以及

在每次出现时，R₈、R_8a、R_8b和R_8c独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO₂、-CN、-CO₂H、四唑基或巯基。

一个实施方案提供了式I化合物，其中W为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代。

另一个实施方案提供了式I化合物，其中W为苯基或环丙基，这两个基团任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代。

另一个实施方案提供了式I化合物，其中Z选自如下二环杂芳基基团：

或

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

在每次出现时，R₆独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

在每次出现时，R₇、R_7a、R_7b和R_7c独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO₂、-CN、-CO₂H、四唑基或巯基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基或四唑基可任选被R₈、R_8a、R_8b和R_8c取代；以及

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

或

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₆COR₆、-NR₆SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-NR₆CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基以及(ii)Z是式(d-1)时，R₄不是环烷基；

一个实施方案提供了式I化合物，其中

W为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

L为键、O、S、SO₂、C(＝O)、CR₂R_2a、CR₂R₆、SO₂NR₆、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₆CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₆CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO或CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂；

Z选自如下二环杂芳基基团：

在每次出现时，R₅独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR₆或CO₂R₆；

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

W为烷基、芳基、环烷基或杂芳基，所有这些基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

L为键、O、S、SO、SO₂、C(＝O)、NR₂、CR₂R_2a、CR₂R₆、CR₂R_2aCR_2bR_2c、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c或SO₂NR₆CR_2aR_2b；

Z选自如下二环杂芳基基团：

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-SOR₆、-SO₂R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基、环烷基或杂芳基以及(ii)Z为式(d)时，R₄不是环烷基；或

R₄为烷基，所述烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

W为烷基、芳基或环烷基，所有这些基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

L为键、O、S、SO、SO₂、C(＝O)、CR₂R_2a、CR₂R₆、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SO₂NR₆CR_2aR_2b或CR₂R_2aOCR_2bR_2c；

Z选自如下二环杂芳基基团：

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、-CONR₆R₆、-SO₂NR₆R₆、-OCONR₆R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基或环烷基以及(ii)Z为式(d)时，R₄不是环烷基；或

R₄为烷基，所述烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₆R₆、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

Z选自如下二环杂芳基基团：

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R₆、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基或环烷基以及(ii)Z为式(d)时，R₄不是环烷基；或

R₄为烷基，所述烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

一个实施方案提供了式I化合物，其中

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

Z选自如下二环杂芳基基团：

或

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基或环烷基以及(ii)Z是式(d-1)时，R₄不是环烷基；

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

或

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

W为芳基或环烷基，这两个基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

L为键、O、S、C(＝O)、CR₂R_2a、CR₂R₆、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO或CR₂R_2aOCR_2bR_2c；

Z选自如下二环杂芳基基团：

或

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述四唑基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当Z是式(d-1)时，R₄不是环烷基；或

在每次出现时，R₆独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

另一个实施方案提供了式I化合物，其中

W为苯基或环丙基，这两个基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d独立地为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

L为键、O、S、C(＝O)、CHR₆、SCH₂、OCH₂、CH₂O或CH₂OCH₂；

Z选自如下二环杂芳基基团：

或

R₃为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、芳基、杂芳基或杂环基；

R_3a为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、四唑基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当Z是式(d-1)时，R₄不是环烷基；或

在每次出现时，R₆独立地为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

在每次出现时，R₇、R_7a、R_7b和R_7c独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、氨基、-OH、羟基烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、-NO₂、-CN、-CO₂H或四唑基；其中所述烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基或四唑基可任选被R₈、R_8a、R_8b和R_8c取代；以及

一个实施方案提供了式I化合物，其中L为键或O。

在另一个实施方案中，本发明化合物选自在实施例中示例的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其由治疗有效量的本发明化合物单独构成或任选由治疗有效量的本发明化合物与可药用载体和/或一种或多种其它药物组合构成。

在另一个实施方案中，本发明涉及抑制酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性的方法，所述方法包括向需要所述抑制的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗与酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性有关的疾病或紊乱的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

与酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性有关的可根据本发明来预防、抑制或治疗的疾病或紊乱的例子包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、dislipidemia、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏性缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质紊乱、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶相关的脂质营养不良和青光眼。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍、高血压和认知缺损的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗糖尿病的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗高血糖症的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗肥胖症的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗血脂障碍的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗高血压的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗认知缺损的进展或发作的方法，所述方法包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于抑制酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性的药物中的用途，包括向需要所述抑制的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗与酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶的活性有关的疾病或紊乱的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍、高血压和认知缺损的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗糖尿病的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗高血糖症的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗肥胖症的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗血脂障碍的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗高血压的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备可用于预防、抑制或治疗认知缺损的进展或发作的药物中的用途，包括向需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者给药治疗有效量的本发明化合物，所述化合物单独给药或任选与本发明另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给药。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用在治疗代谢紊乱的疗法中。

在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗代谢紊乱的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂(combined preparation)，其在治疗中同时使用、分开使用或顺序使用。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和其它治疗剂的组合和制剂，其同时、分开或顺序用在治疗代谢紊乱中。

在另一个实施方案中，本发明提供了新的制品(article of manufacture)，其包含：(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物；和(c)说明所述药物组合物可用于治疗代谢紊乱的说明书(package insert)。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了新的制品，所述制品还包含：(d)第二容器；其中将组件(a)和(b)置于第二容器内，以及将组件(c)置于第二容器内或置于第二容器外。

在另一个实施方案中，本发明提供了新的制品，其包含：(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物；和(c)说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗代谢紊乱的说明书。

本发明可按其它具体形式来实施而不背离其主旨或基本实质。本发明还涵盖在此指出的本发明可选择方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任意实施方案和所有实施方案可与任意其它实施方案组合以描述本发明的额外实施方案。而且，实施方案的任意元素可与来自任意实施方案的任意和所有其它元素组合以描述额外的实施方案。

定义

本文中描述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可按光学活性形式或外消旋形式来分离。如何制备光学活性形式是本领域公知的，例如通过对外消旋形式进行拆分或通过从光学活性起始物质来合成。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于本文描述的化合物中，并且所有这样的稳定异构体都在本发明的范围内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可将它们分离成异构体的混合物或经分离的异构形式。除非专门指出特定的立体化学或异构形式，否则意欲包括结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式。

式I化合物的一种对映异构体可展现出比其它异构体更好的活性。因此，认为所有立体化学都是本发明的部分。当需要时，通过如下方式来实现外消旋物质的分离：使用手性柱进行HPLC或使用拆分剂(例如樟脑酰氯(camphonic chloride))进行拆分(Young，S.D.et al.，Antimicrobial Agents andChemotherapy，2602-2605(1995))。

就式I化合物和其盐来说，它们可按其互变异构形式存在，在此认为所有这样的互变异构形式都是本发明的部分。

本发明使用的术语“取代的”指的是在所指定原子或环上的任意一个或多个氢被选自所示组群的基团替换，条件是没有超过所指定原子或环原子的正常化合价，并且所述取代得到了稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替换。

当任意变量(例如R₄)就化合物而言在任意组成部分或结构式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如如果显示基团被(R₄)_m取代以及m为0-3，则所述基团可任选被至多3个R₄基团取代，并且R₄在每次出现时独立选自R₄的定义。另外，仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。

当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。

本文使用的“烷基”意欲包括在正链中含有1至20个碳优选1至10个碳更优选1至8个碳的支链和直链饱和脂肪族烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，以及所述基团可任选包括1至4个取代基，所述取代基例如卤素(例如F、Br、Cl或I)、CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)[或联芳基(diaryl)]、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“烯基”指的是在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选1至8个碳的直链或支链基团，所述基团在正链中包括1至6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，并且所述基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、烷酰基氨基、烷基氨酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本文所述烷基上的取代基中的任何一种。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“炔基”指的是在正链中含有2至20个碳优选2至12个碳更优选2至8个碳的直链或支链基团，所述基团在正链中包括一个叁键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，并且所述基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基氨酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本文所述烷基上的取代基中的任何一种。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“环烷基”包括饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的含有1至10个环优选1至3个环的环状烃基团，包括单环烷基、二环烷基(或二环烷基)和三环烷基，其含有总数为3至20个的成环碳原子优选总数为3至15个的成环碳原子更优选总数为3至10个的成环碳原子，并且所述基团可与1或2个就芳基而描述的芳族环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、

等，这些基团中的任一种可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨酰基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或就烷基而言的任何取代基。

当如上定义的烷基在两个不同碳原子处具有与其它基团连接的单键时，所述烷基被称作“亚烷基”，并且可任选如以上就“烷基”所定义的那样被取代。

当如上定义的烯基和如上定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有用于连接的单键时，它们分别被称作“亚烯基”和“亚炔基”，并且可任选如以上就“烯基”和“炔基”所定义的那样被取代。

本文使用的“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘，以及“卤代烷基”意欲包括支链和直链饱和脂肪族烃基团，例如CF₃，所述烃基团具有特定的碳原子数目，以及被一个或多个卤素取代(例如-C_vF_w，其中v＝1至3，以及w＝1至(2v+1))。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“芳基”指的是在环部分中含有6至10个碳的单环和二环芳族基团(例如苯基或萘基(包括萘-1-基和萘-2-基))，并且可任选包括1至3个与碳环或杂环(例如芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环)稠合的其它环，例如

并且芳基可任选通过可用的碳而被1、2或3个取代基取代，所述取代基为例如氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2个取代基(所述取代基是烷基、芳基或定义中所提到的任意其它芳基化合物))、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述烷基上的取代基中的任何一种。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳基氧基”或“芳烷氧基”包括与氧原子相连的任意上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的“氨基”指的是可被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同并为例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷基硫基。这些取代基可进一步被羧酸基团和/或任意R¹基团或以上就R¹所述的取代基取代。此外，氨基上的取代基可与它们接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂

-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-烷基-哌嗪-1-基、4-芳基烷基-哌嗪-1-基或4-联芳基烷基-哌嗪-1-基，所有这些基团可任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷基硫基”、“烷基硫基”、“芳基硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子相连的任意上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括与氮原子相连的任意上述烷基、芳基或芳基烷基。

本文使用的术语“杂环基”或“杂环系统”意指稳定的4至14元单环杂环、4至14元二环杂环或4至14元三环杂环，所述杂环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，并且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子构成，以及包括其中任意上述杂环与苯环稠合的二环基团。所述氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可在能得到稳定结构的任意杂原子或碳原子处与其侧基相连。本文描述的杂环可在碳或氮上被取代，条件是所得化合物是稳定的。如果专门指出，则杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。本文使用的术语“芳族杂环系统”或“杂芳基”意指稳定的5至7元单环杂环芳环或5至7元二环杂环芳环或7至10元二环杂环芳环，其由碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子构成，并且本质上是芳香性的。

杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基(indolinyl)、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基和呫吨基。在本发明另一个方面，杂环基包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基和嘧啶基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。

杂芳基的实例为1H-吲唑基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基和呫吨基。在本发明另一个方面，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和四唑基。

本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“杂环基烷基”指的是通过C原子或杂原子而与烷基链相连的杂环基。

本文单独使用或作为另一基团的部分而使用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”指的是通过C原子或杂原子而与如上定义的烷基链、亚烷基或亚烯基相连的杂芳基。

本文使用的术语“氰基”指的是-CN基团。

本文使用的术语“硝基”指的是-NO₂基团。

本文使用的术语“羟基”指的是-OH基团。

本文使用的短语“可药用的”指的是在合理医药判断范围内适用于与人类和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型，这与合理的益处/风险比例相称。

本文使用的“可药用盐”指的是所披露化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸加成盐或碱加成盐而对所述母体化合物进行改变。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等。可药用盐包括母体化合物例如从无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括从无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明的可药用盐可从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。一般来讲，所述盐可通过使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适碱或合适酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般来讲，非水介质如乙醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中找到，将该文献披露的内容并入本发明作为参考。

可体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任意化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。

本文使用的术语“前药”包括如下形成的酯和碳酸酯：使用本领域技术人员已知的操作来使式I化合物中的一个或多个羟基与烷基取代的、烷氧基取代的或芳基取代的酰化剂反应，从而生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。

各种形式的前药是本领域公知的并在如下文献中描述：

a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth et al.，Ch.31(Academic Press，1996)；

b)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson andH.Bundgaard，eds.，Ch.5，pp.113-191(Harwood Academic Publishers，1991)；和

d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa和Joachim M.Mayer(Wiley-VCH，2003)。

将所述文献并入本发明作为参考。

此外，制备式I化合物后，优选将其分离并纯化，从而得到含有按重量计量等于或大于99％的式I化合物的组合物(“基本上纯的”化合物I)，然后如本文描述的那样使用或配制所述组合物。所述“基本上纯的”式I化合物也被认为是本发明的部分。

本发明化合物的所有立体异构体(混合物形式或纯的形式或基本上纯的形式)也在本发明的范围内。本发明化合物可在任意碳原子(包括R取代基上的任意一个碳原子)上具有不对称中心和/或表现出多晶型。因此，式I化合物可按对映异构形式或非对映异构形式或其混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法来分离，例如色谱法或分级结晶法。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在说明这样的化合物，所述化合物是足够稳定的，从而经受得住从反应混合物分离为有用的纯度，以及经受得住配制成有效的治疗剂。本发明意欲实施稳定的化合物。

“治疗有效量”意欲包括本发明化合物的单独量或所要求保护化合物的组合量或本发明化合物与有效抑制11β-HSD1或有效治疗或预防代谢紊乱的其它活性成分的组合量。

本发明使用的“治疗”或“治疗”涵盖在哺乳动物特别是人类中治疗病症(disease-state)，并且包括：(a)预防所述病症在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易于患上所述病症但还没有被确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述病症，即令所述病症消退。

合成

式I化合物可如下面反应方案及其说明以及本领域技术人员可使用的相关文献方法所显示的那样来制备。针对这些反应的示例性试剂和操作在下文和后面列出的操作实施例中显示。

方案I

方案I描述了制备式I-a化合物(式I化合物的亚类)的方法。苯酚中间体II可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-a的形成可使用三苯基膦和DEAD或DIAD从苯酚II和醇III来进行，其公知为三信(Mitsunobu)反应。可选择地，化合物I-a可通过在合适碱(例如碳酸钠或DIEA)的存在下用氯化物IV或溴化物V对苯酚II进行烷基化来得到。

方案II

方案II描述了制备式I-b化合物和式I-c化合物(式I化合物的亚类)的方法。苯硫酚中间体VI可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-b的形成可通过在合适碱(例如碳酸钠或DIEA)的存在下用氯化物IV或溴化物V对苯硫酚VI进行烷基化来得到。随后用合适的氧化剂例如mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、(过硫酸氢钾制剂)、原位生成的对甲过氧苯磺酸(p-toluenesulfonicperacid)(Tetrahedron，52：5773-5787(1996))或本领域技术人员已知的其它试剂对化合物1-b进行氧化，这得到化合物I-c。

方案III

方案III描述了制备式I-d化合物(式I化合物的亚类)的方法。芳基磺酰氯中间体VII可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-d的形成可通过使式VII化合物与胺VIII在合适碱(例如吡啶、DIEA或本领域技术人员已知的其它试剂)的存在下反应来实现，从而得到化合物1-d。

方案IV

方案IV描述了制备式I-e化合物(式I化合物的亚类)的方法。苯酚中间体II可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-e的形成可通过在高温和在铜粉、铜(I)盐(I价铜盐)或铜(II)盐(II价铜盐)的存在下对苯酚II的钾盐和氯取代的、溴取代的或碘取代的中间体IX(G为Cl、Br或I)进行处理来实现，其通常已知为乌尔曼(Ullmann)醚合成(Tetrahedron，40：1433-1456(1984))。所述反应可在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，化合物I-e可通过在高温和在硝酸银和碱(例如氢氧化钾)的存在下使苯酚II和溴取代的、氯取代的和碘取代的中间体IX(G为Br、Cl或I)进行偶联反应来得到(Syn.Comm.，32：813-817(2002))。此外，化合物I-e可通过乙酸铜(copper acetate)所介导的芳基醚合成使用苯酚II和芳基硼酸X或使用苯酚XI和芳基硼酸II-a来得到(Tetrahedron Lett.，39：2937-2940(1998))。

方案V

方案V描述了制备式I-f化合物(式I化合物的亚类)的方法。羟基中间体XII可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-f可通过在高温和在硝酸银和碱(例如氢氧化钾)的存在下使羟基中间体XII和溴取代的、氯取代的或碘取代的中间体IX(G为Br、Cl或I)进行偶联反应来得到。所述反应可在常规操作下进行或在微波反应器中进行。

方案VI

方案VI描述了制备式I-g化合物(式I化合物的亚类)的方法。中间体XIII或XIII-a或XIII-b可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。化合物I-g的形成可通过在乙酰丙酮铁(iron acetylacetonate)的存在下对格氏试剂XIII和氯取代的、溴取代的或碘取代的中间体IX(G为Cl、Br或I)进行处理来实现(Organic Lett.，7(11)：2169(2005))。可选择地，化合物I-g可通过在高温和在钯催化剂和碱(例如碳酸钾)的存在下使有机卤化锌或有机锌XIII-a和溴取代的、氯取代的或碘取代的中间体IX(G为Br、Cl或I)进行偶联反应来得到。所述反应可在常规操作下进行或在微波反应器中进行。此外，化合物I-g可通过在高温和在钯催化剂和碱(例如碳酸钾)的存在下使用非芳基硼酸XIII-b和溴取代的、氯取代的或碘取代的中间体IX(G为Br、Cl或I)进行钯介导的C-C偶联反应来得到，其通常已知为苏楚基(Suzuki)反应或改良的苏楚基反应(J.Organomet.Chem.，576：147-168(1999))。

方案VII

方案VII描述了制备式I-e化合物、式I-f化合物和式I-g化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并吡嗪基团)的方法。氯吡嗪中间体或氟吡嗪中间体XIV可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。式XIV化合物与肼的反应可在高温进行，从而得到中间体XIV-a。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或The Practice of Peptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XIV-b对中间体XIV-a进行酰化，得到酰肼中间体XIV-d。可选择地，酰肼XIV-d可通过使式XIV-a化合物和酰氯XIV-c在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并吡嗪XIV-e的形成可通过在高温使XIV-d与POCl₃反应来实现。三唑并吡嗪XIV-e的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XIV-d来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并吡嗪XIV-e的形成可通过在碱(例如TEA)的存在下使XIV-d与Ph₃PCl₂反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。式I-e化合物、式I-f化合物和式I-g化合物的形成可使用在方案IV至VI中描述的反应来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。

方案VIII

方案VIII描述了制备式XVIII-a化合物、式III化合物、式IV-a化合物、式V-a化合物或式V-b化合物的方法。中间体XVIII-a可通过在钯催化剂和一氧化碳的存在下对XIV-e进行羧基化来得到，或通过文献中已知的方法来制备，或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。将羰基还原成醇以得到化合物III可通过还原剂(例如NaBH₄)或其它还原剂(例如DIBAL)来进行，或通过本领域技术人员已知的其它方法来进行。化合物IV-a或化合物V-a的形成可通过在碱(例如TEA)的存在下使化合物III与PPh₃/CCl₄或PPh₃/CBr₄反应来实现，或通过文献中已知的方法来制备，或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。胺V-b的形成可通过对III或IV-a或V-a进行转化来实现(这两种方法都是文献中已知的)，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。

方案IX

方案IX描述了制备式I-i化合物和式I-h化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并嘧啶基团)的方法。氯嘧啶中间体或氟嘧啶中间体XV可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。式XV化合物与肼的反应在高温进行，从而得到中间体XV-a。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice of Peptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XV-b对中间体XV-a进行酰化，得到酰肼中间体XV-d。可选择地，酰肼XV-d可通过使式XV-a化合物和酰氯XV-c在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并嘧啶XV-e(或I-h)的形成可通过使XV-d与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并嘧啶XV-e(或I-h)的形成也可在高温和在乙酸的存在下由XV-d来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并嘧啶XV-e(或I-h)的形成可通过使XV-d与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)的存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。式I-i化合物和式I-h化合物的形成可使用在方案IV至VI中描述的反应来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。

方案X

方案X描述了制备式I-k化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并嘧啶基团)的方法。氯嘧啶中间体或氟嘧啶中间体XVI可商购得到、通过文献中已知的方法来制备或通过本领域技术人员已知的其它方法来制备。式XVI化合物与肼的反应在高温进行，从而得到中间体XVI-a。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice ofPeptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XVI-b对中间体XVI-a进行酰化，得到酰肼中间体XVI-d。可选择地，酰肼XVI-d可通过使式XVI-a化合物和酰氯XVI-c在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并嘧啶XVI-e的形成可通过使XVI-d与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并嘧啶XVI-e的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XVI-d来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并嘧啶XVI-e的形成可通过XVI-d与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)的存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。式I-k化合物的形成可使用在方案VI中描述的反应来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。

方案XI

方案XI描述了制备式XVII-g化合物(式I化合物的亚类，其中Z是三唑并哒嗪基团)的方法。商购得到的或通过文献中已知的方法制备的或通过本领域技术人员已知的其它方法制备的二氯哒嗪中间体XVII可在Samaritoni和Babbitt(J.Het.Chem.，28：583(1991))所描述的Minisci反应条件下转化为取代的类似物XVII-a。式XVII-a化合物与肼的反应可在高温进行，从而得到中间体XVII-b。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice of Peptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XVII-c对中间体XVII-b进行酰化，得到酰肼中间体XVII-e。可选择地，酰肼XVII-e可通过使式XVII-b化合物和酰氯XVII-d在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并哒嗪XVII-f的形成可通过使XVII-e与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并哒嗪XVII-f的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XVII-e来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并哒嗪XVII-f的形成可通过使XVII-e与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)的存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。XVII-f脱氯得到XVII-g可在氢解条件(hydrogenolytic condition)下、在催化性钯/炭的存在下和在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷)中来完成，或通过本领域技术人员已知的其它方法来完成。

方案XII

方案XII描述了制备式XVIII-g化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并哒嗪基团)的方法。二氯四嗪XVIII可如下转化为二氯哒嗪例如XVIII-a：使用Sparey和Harrison(Tet.Lett.，39：5873(1998))所描述的操作而使二氯四嗪XVIH与环状三甲基甲硅烷基烯醇醚(cyclic trimethylsilyl enol ether)例如XVIII-aa在甲苯中和在回流温度反应。式XVIII-a化合物与肼的反应可在高温进行，从而得到中间体XVIII-b。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice of Peptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XVIII-c对中间体XVIII-b进行酰化，得到酰肼中间体XVIII-e。可选择地，酰肼XVIII-e可通过使式XVIII-b化合物和酰氯XVIII-d在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并哒嗪XVIII-f的形成可通过使XVIII-e与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并哒嗪XVIII-f的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XVIII-e来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并哒嗪XVIII-f的形成可通过使XVIII-e与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)的存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。XVIII-f脱氯得到XVIII-g可在氢解条件下、在催化性钯/炭的存在下和在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷)中来完成，或通过本领域技术人员已知的其它方法来完成。

方案XIII

方案XIII描述了制备式XIX-h化合物和式XIX-i化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并哒嗪基团)的方法。二氯四嗪XVIII可如下转化为二氯哒嗪例如XIX-a：使用Sparey和Harrison(Tet.Lett.，39：5873(1998))所描述的操作而使二氯四嗪XVIII在回流温度和在甲苯中与炔例如XIX反应。式XIX-a化合物与肼的反应在高温进行，从而得到区域异构中间体XIX-b和XIX-c的混合物。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice of Peptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XVIII-c对中间体XIX-b和XIX-c进行酰化，得到酰肼区域异构中间体XIX-d和XIX-e。可选择地，酰肼XIX-d和XIX-e可通过使式XIX-b和XIX-c化合物和酰氯XVIII-d在合适碱例如(DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。式XIX-f和XIX-g三唑并哒嗪的形成可通过使式XIX-d和XIX-e化合物与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并哒嗪XIX-f和XIX-g的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XIX-d和XIX-e来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并哒嗪XIX-f和XIX-g的形成也可通过使XIX-d和XIX-e与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)的存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。XIX-f和XIX-g脱氯得到XIX-h和XIX-i可在氢解条件下、在催化性钯/炭的存在下和在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷)中来完成，或通过本领域技术人员已知的其它方法来完成。区域异构中间体或区域异构产物的分离可在任意阶段进行，这取决于通过本领域技术人员已知的方法进行色谱纯化的相对容易程度。

方案XIV

方案XIV描述了制备式XX-f化合物(式I化合物的亚类，其中Z为三唑并哒嗪基团)的方法。二氯哒嗪甲酸XX可使用醇、DMAP和EDCI(EDAC)或通过本领域技术人员已知的其它酰化条件而转化为酯XX-a。式XX-a化合物与肼的反应在室温或高温进行，从而得到中间体XX-b。使用一套合适的酰胺偶联剂例如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或在The Practice ofPeptide Synthesis，2^nd Ed.，Spring-Verlag，Bodanszy，Miklos(1993)中描述的其它试剂用酸XVIII-c对中间体XX-b进行酰化，得到酰肼中间体XX-c。可选择地，酰肼XX-c可通过使式XX-b化合物和酰氯XVIII-d在合适碱(例如DIEA或TEA)的存在下进行反应来制备。三唑并哒嗪XX-d的形成可通过使XX-c与POCl₃在高温进行反应来实现。三唑并哒嗪XX-d的形成也可在高温和在乙酸的存在下从XX-c来实现，其在常规操作下进行或在微波反应器中进行。可选择地，三唑并哒嗪XX-d的形成可通过使XX-c与Ph₃PCl₂在碱(例如TEA)存在下进行反应来实现，或在碱(例如TEA或DIPEA)的存在下通过P(烷基)₃/CCl₄来实现，或通过本领域技术人员已知的其它方法来实现。XX-d脱氯得到XX-e可在氢解条件下、在催化性钯/炭的存在下和在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷)中来完成，或通过本领域技术人员已知的其它方法来完成。化合物XX-e可使用两当量的格氏试剂、格氏试剂加三氯化铈或锂试剂通过本领域技术人员已知的方法而转化为经取代的甲醇(carbinol)XX-f。

方案XV

方案XV描述了制备式XXI-b、XXI-c和XXI-e化合物的方法。当在醇性溶剂中进行时，由IX表示的化合物(其中Z如前述权利要求中所定义以及G＝Cl、Br或I)可使用合适的催化剂例如乙酸钯在一氧化碳气氛下和在合适碱(例如碳酸钾)的存在下进行羰基化，从而得到酯XXI-a。化合物XXI-a可使用一当量的格氏试剂、格氏试剂加三氯化铈或锂试剂通过本领域技术人员已知的方法而转化为羰基化合物XXI-b。化合物XXI-b可通过用合适的试剂例如硼氢化钠进行还原而转化为经取代的甲醇XXI-c。可使化合物XXI-b与第二当量的格氏试剂、格氏试剂加三氯化铈或锂试剂反应，从而得到化合物XXI-e。化合物XXI-e也可如下产生：使化合物IX与丁基锂或锂/萘混合物反应(从而生成中间体有机卤化镁或有机锂)，然后与酮XXI-d反应，其如Wang等人(Tet.Lett.，41：4335(2000))所描述的那样，或通过本领域技术人员已知的方法来进行。

实施例

下面的操作实施例用于更好地说明(而非限制)本发明的一些优选实施方案。

概要

术语HPLC指的是使用如下方法之一的Shimadzu高效液相色谱法：

方法A：Phenomenex C185微米4.6×50mm柱，使用0-100％溶剂B[90％MeOH∶10％H₂O∶0.2％H₃PO₄]和100-0％溶剂

A[10％MeOH∶90％H₂O∶0.2％H₃PO₄]的4分钟梯度，流速为4毫升/分钟，保持1分钟，将紫外(UV)检测器设定在220nm。

方法B：Phenomenex S5 ODS 4.6×30mm柱，梯度洗脱：历时2分钟从0％B/A至100％B/A(溶剂A＝10％MeOH/H₂O(含有0.1％TFA)且溶剂

B＝90％MeOH/H₂O(含有0.1％TFA))，流速：5毫升/分钟，在220nm进行UV检测。

方法C：YMC S7 ODS 3.0×50mm柱，梯度洗脱：历时2分钟从0％B/A至100％B/A(溶剂A＝10％MeOH/H₂O(含有0.1％TFA)且溶剂

方法D：YMC S-5 C185微米4.6×50mm柱，使用0-100％溶剂

B[90％CH₃CN∶10％H₂O∶0.1％TFA]和100-0％溶剂

A[10％CH₃CN∶90％H₂O∶0.1％TFA]的4分钟梯度，流速为4毫升/分钟，保持1分钟(100％B)，将紫外(UV)检测器设定在220nm。

术语制备性HPLC指的是自动Shimadzu HPLC系统，其使用溶剂A(10％MeOH/90％H₂O/0.1％TFA)和溶剂B(90％MeOH/10％H₂O/0.1％TFA)的混合物或溶剂A(10％CH₃CN/90％H₂O/0.1％TFA)和溶剂

B(90％CH₃CN/10％H₂O/0.1％TFA)的混合物。制备性柱装有YMC或

Phenomenex ODS C185微米树脂或等同物。

缩写

本文中的实施例和其它地方使用了如下缩写：

Ph＝苯基

Bn＝苄基

i-Bu＝异丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

Pr＝丙基

Bu＝丁基

AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈

Boc或BOC＝叔丁氧基羰基

Cbz＝苄基氧基羰基

DCM＝二氯甲烷

DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯

DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯

DIEA＝N，N-二异丙基乙基胺

DIPEA＝二异丙基乙基胺

DMA＝N，N-二甲基乙酰胺

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDCI)

FMOC＝芴基甲氧基羰基

HOAc或AcOH＝乙酸

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT＝1-羟基苯并三唑

LAH＝氢化铝锂

mCPBA＝3-氯过氧苯甲酸

NMM＝N-甲基吗啉

NBS＝N-溴琥珀酰亚胺

n-BuLi＝正丁基锂

＝单过硫酸盐(monopersulfate)

Pd/C＝钯/炭

PtO₂＝氧化铂

PyBOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐

Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂＝1，1’-二(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物

SOCl₂＝亚硫酰氯

TBAF＝四丁基氟化铵

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

TMS＝三甲基甲硅烷基

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃基

equiv＝当量

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

RT＝室温

Sat或sat’d＝饱和的

aq.＝含水的或水溶液

TLC＝薄层色谱法

HPLC＝高效液相色谱法

HPLC R_t＝HPLC保留时间

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS或Mass Spec＝质谱

NMR＝核磁共振

mp＝熔点

实施例1

3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-8-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

化合物1A：2-氯-3-肼基吡嗪

将2，3-二氯吡嗪(25g)和无水肼(21ml)溶解在吡啶(100mL)中并加热至60℃。3小时后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物用水冲洗并过滤。过滤收集所得固体，在40℃真空干燥，得到化合物1A，其为浅黄色固体(20.3g，88％)。

化合物1B：2-(4-氯苯基)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基丙酰肼

向2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(99.3mg，0.50mmol)于THF(2mL)中的0℃溶液中加入4-甲基吗啉(60.5μL，0.55mmol)。10分钟后，历时2分钟滴加氯甲酸异丁酯(67.4μL，0.52mmol)。2.5小时后，历时2分钟滴加化合物1A(72.3mg，0.50mmol)于THF(3mL)中的溶液。10分钟后，移开冷却浴，并将反应混合物温热至室温。在室温3小时后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，将所得混合物搅拌10分钟。这段时间结束后，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物1B，其直接用于制备下述化合物1C。LC/MS(m/z)＝325(M+H)⁺。

化合物1C：8-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

将化合物1B溶解在THF(3mL)和CCl₄(2mL)中。将所得溶液冷却至0℃。一旦达到所规定的温度，就加入DIPEA(697μL，4.0mmol)。然后历时3分钟滴加三乙基膦(221μL，1.5mmol)。一旦加入完成，就使反应混合物缓慢温热至室温，并将其在室温搅拌16小时。16小时后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，将所得混合物剧烈搅拌10分钟。这段时间后，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物1C(98.7mg，64％)。LC/MS(m/z)＝307(M+H)⁺。

实施例1

将化合物1C(92.2mg，0.30mmol)和Fe(acac)₃(乙酰丙酮铁)(21.2mg，0.06mmol)溶解在THF(1.5mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(188μL)中，将所得溶液冷却至0℃。一旦达到所规定的温度，就历时1分钟加入环丙基溴化镁(1.20mL，0.60mmol，浓度为0.5M的THF溶液)。将所得混合物再搅拌1小时。1小时后，加入环丙基溴化镁(1.20mL，0.60mmol，浓度为0.5M的THF溶液)，将所得混合物搅拌16小时。这段时间结束后，加入额外的Fe(acac)₃(21.2mg，0.06mmol)和环丙基溴化镁(1.20mL，0.60mmol，浓度为0.5M的THF溶液)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌1小时，用水淬灭，然后在乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)之间分配。分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到实施例1，其为灰白色固体(71.5mg，76％)。HPLC t_R(方法D)：2.29分钟(纯度＞99％)。LC/MS(m/z)＝313(M+H)⁺。

实施例2

3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-8-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

化合物2A：1-(4-氯苯基)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)环丁基甲酰肼

向1-(4-氯苯基)环丁基甲酸(105.3mg，0.50mmol)于THF(2mL)中的0℃溶液中加入4-甲基吗啉(60.5μL，0.55mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后历时2分钟滴加氯甲酸异丁酯(67.4μL，0.52mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌1小时。然后历时2分钟滴加化合物1A(72.3mg，0.50mmol)于THF(3mL)中的溶液。将所得混合物搅拌10分钟，然后移开冷却浴。使反应混合物温热至室温，并在室温搅拌1小时。这段时间后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，将所得混合物搅拌10分钟。这段时间结束后，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-60％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物2A，其直接用于制备下述化合物2B。LC/MS(m/z)＝337(M+H)⁺。

化合物2B：8-氯-3-(1-(4-氯苯基)环丁基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

将化合物2A溶解在THF(3mL)和CCl₄(2mL)中，将所得溶液冷却至0℃。一旦达到所规定的温度，就加入DIPEA(697μL，4.0mmol)。然后历时3分钟滴加三乙基膦(221μL，1.5mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后移开冰浴。将混合物再搅拌1小时，然后加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。将所得混合物剧烈搅拌10分钟。这段时间后，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-60％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物2B，其为灰白色固体(32.6mg，基于化合物1A的收率为20％)。LC/MS(m/z)＝319(M+H)⁺。

实施例2

将化合物2B(31.9mg，0.10mmol))和Fe(acac)₃(7.1mg，0.02mmol)溶解在THF(0.5mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(62.5μL)中。将所得溶液冷却至0℃，然后历时1分钟滴加环丙基溴化镁(400μL，0.20mmol，浓度为0.5M的THF溶液)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌1小时。这段时间结束后，反应混合物用50％饱和NH₄Cl溶液淬灭，然后在乙酸乙酯(10mL)和50％饱和NH₄Cl溶液(5mL)之间分配。分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。残余物通过自动快速色谱法(SiO₂)(0-60％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到实施例2，其为灰白色泡沫状物(24.9mg，77％)。HPLC t_R(方法D)：2.41分钟(纯度为97％)。LC/MS(m/z)＝325(M+H)⁺。

实施例3

3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶

化合物3A：2-氯-4-环丙基嘧啶

在顶部卷曲的反应管(crimp-top reaction tube)中历时10分钟使氩气鼓泡通过2，4-二氯嘧啶(298mg，2.0mmol)、环丙基硼酸(172mg，2.0mmol)和K₃PO₄(1.06g，5.0mmol)于THF(10mL)中的混合物。这段时间后，加入Pd(dppf)₂Cl₂-CH₂Cl₂(163mg，0.2mmol)，将容器盖好。将反应混合物加热至90℃并保持17小时。这段时间后，将反应混合物在水(2mL)和乙醚(6mL)之间分配。分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物3A，其为无色油状物(108mg，35％)，所述化合物3A用于制备下述化合物3B。LC/MS(m/z)＝155(M+H)⁺。

化合物3B：4-环丙基-2-肼基嘧啶

将化合物3A和无水肼(204μL，6.5mmol)溶解在吡啶(2.6mL)中。将反应混合物加热至60℃，并在60℃搅拌4小时。这段时间结束后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物3B，其为白色固体(85.4mg，88％)。LC/MS(m/z)＝151(M+H)⁺。

化合物3C：1-(4-氯苯基)-N’-(4-环丙基嘧啶-2-基)环丙基甲酰肼

向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(98.3mg，0.50mmol)于THF(2mL)中的0℃溶液中加入4-甲基吗啉(60.5μL，0.55mmol)。一旦加入完成，就将混合物搅拌10分钟，然后历时2分钟滴加氯甲酸异丁酯(67.4μL，0.52mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌1小时。这段时间后，历时2分钟滴加肼3B(75.1mg，0.50mmol)于THF(3mL)中的溶液。将所得混合物搅拌10分钟，然后移开冷却浴。历时1小时将反应混合物温热至室温。这段时间后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，将所得混合物搅拌10分钟。这段时间结束后，分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-60％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物3C，其为浅黄色固体(121mg，74％)。LC/MS(m/z)＝329(M+H)⁺。

实施例3

将化合物3C(69.0mg，0.21mmol)溶解在POCl₃(2mL)中，将所得混合物加热至回流温度，并在回流温度搅拌3小时。这段时间后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用1N NaOH将pH调整至7。一旦达到所规定的pH，就分离有机层，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。该残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到实施例3，其为灰白色固体(16.0mg，25％)。HPLC t_R(方法D)：1.88分钟(纯度＞99％)。LC/MS(m/z)＝311(M+H)⁺。

实施例4

8-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

化合物4A：1-(4-氯苯基)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)环丙基甲酰肼

向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(0.77g，3.92mmol)于THF(15mL)中的0℃溶液中加入4-甲基吗啉(0.43g，4.3mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后历时5分钟滴加氯甲酸异丁酯(0.56g，4.14mmol)。将所得混合物搅拌1小时，然后加入化合物1A(0.56g，3.92mmol)于THF/DMF/NMM(10ml/2ml/2ml)中的溶液。一旦加入完成，就将反应混合物温热至室温，并在室温搅拌4小时。这段时间后，加入盐水(15mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机相，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-85％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物4A，其为固体(0.78g，61％)。LC/MS(m/z)＝323(M+H)⁺

化合物4B：8-氯-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

将化合物4A(0.342g，1.06mmol)溶解在POCl₃(5mL)中，将所得混合物加热至115℃，并在115℃搅拌12小时。这段时间结束后，将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用10N NaOH将pH调整至7。一旦达到所规定的pH，就分离有机层，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物4B，其为灰白色固体(0.24g，74％)。LC/MS(m/z)＝306(M+H)⁺。

实施例4

在密封管中将化合物4B(30.5mg，0.1mmol)、2-(三氟甲氧基)-苯酚(36mg，0.2mmol)、硝酸银(17mg，0.1mmol)和KOH(8.2mg，0.2mmol)于1ml DMF中的混合物加热至80℃并保持4小时。这段时间结束后，将反应混合物冷却至室温。一旦达到所规定的温度，就加入3ml盐水，所得混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。分离有机层，真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备性HPLC来纯化，得到实施例4，其为灰白色固体(35mg，78％)。HPLC R_t(方法A)：3.66分钟。LC/MS(m/z)＝447(M+H)⁺。

实施例5至27

表1中的实施例5至27根据上面实施例1至4中描述的操作来合成，或通过本领域技术人员已知的其它相似方法使用其它合适的试剂来合成。

表1

实施例28

3-(1-(4-氯苯基)环丙基)噻吩并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶

化合物28A：4-肼基噻吩并[3，2-d]嘧啶

向4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.71g，10mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入肼(640mg，20mmol)，将混合物在室温搅拌64小时。对稠的浅褐色浆液进行过滤，固体(所期望的产物)用THF(2×4mL)和己烷(2×4mL)洗涤。这得到1.968g粗制化合物28A，其为浅褐色粉末，将所述粉末用在下一步骤中。LC/MS(m/z)＝167(M+H)⁺。

化合物28B：1-(4-氯苯基)-N’-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)环丙基甲酰肼

向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(1.97g，10mmol)于20mL THF中的溶液中加入NMM(1.11g，11mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后加入氯甲酸异丁酯(1.37g，10mmol)。在0℃保持20分钟后，向所得白色悬浮液中加入化合物28A(1.66g，10mmol)。一旦加入完成，就使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(300mL)和水(100mL)。除去水层，EtOAc层(其含有形式为沉淀物的所期望产物)用100mL饱和碳酸氢钠水溶液、氯化铵和盐水相继洗涤。过滤EtOAc层(含有固体沉淀物)，固体用EtOAc(2×5mL)洗涤，得到化合物28B，其为褐色粉末(805mg，23％)。LC/MS(m/z)＝345.8(M+H)⁺。

实施例28

向化合物28B(35mg，0.1mmol)于1mL THF和0.5mL四氯化碳中的浆液中加入二异丙基乙基胺(129mg，1.0mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物冷却至0℃，然后加入三乙基膦(59mg，0.5mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入水(2mL)。水性悬浮液用EtOAc(2×5mL)萃取，浓缩合并的萃取物，得到47mg黄色油状物。该物质使用硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)来纯化，然后使用硅胶制备性TLC(一块Whatman 500微米板)来对混合的馏分进行进一步纯化，得到实施例28，其为浅黄色泡沫状物(21mg，64％)。LC/MS(m/z)＝327.8(M+H)⁺。

实施例29

3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7，8，9，10-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪TFA盐

化合物29A：1-氯-4-肼基-5，6，7，8-四氢酞嗪

向1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(406mg，2.0mmol)于2mL THF中的溶液中加入肼(704μL，704mm，12mmol)，将混合物在60℃加热5.5小时。向混合物中加入3mL水和10mL EtOAc。过滤所得悬浮液，用水(3×5mL)洗涤并浓缩，得到化合物29A，其为浅褐色粉末(222mg，56％)。LC/MS(m/z)＝199.7(M+H)⁺。

化合物29B：N’-(4-氯-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)环丙基甲酰肼

向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(50mg，0.25mmol)于0.5mL THF中的溶液中加入NMM(28mg，0.28mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后加入氯甲酸异丁酯(34mg，0.25mmol)。10分钟后，向所得白色悬浮液中加入化合物29A(50mg，0.25mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌110分钟，然后加入EtOAc(3mL)。一旦加入完成，所得混合物就用3mL氯化铵饱和水溶液、碳酸氢钠和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到化合物29B，其为灰白色粉末(44mg，47％)。LC/MS(m/z)＝378.7(M+H)⁺。

化合物29C：6-氯-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-7，8，9，10-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪

向化合物29B(44mg，0.117mmol)于0.5mL THF和0.2mL四氯化碳中的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(120.7mg，0.936mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物冷却至0℃，然后加入三乙基膦(55.2mg，0.468mmol)。将所得混合物搅拌40分钟，然后加入EtOAc(3mL)。一旦加入完成，混合物就用3mL氯化铵饱和水溶液、碳酸氢钠和盐水相继洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物吸收在甲醇(2mL)、水(1mL)和TFA(3滴)中。将所得混合物加热至简短回流，然后使其冷却至室温。一旦达到室温，就对所形成的白色沉淀物进行过滤，用甲醇和水的2∶1混合物(3×1mL)洗涤，得到化合物29C，其为白色晶体(24mg，57％，HPLC纯度＞95％)。LC/MS(m/z)＝360.7(M+H)⁺。

实施例29

在氮气气氛下向在配备有搅拌棒的25mL梨形瓶中的10％Pd-C(7mg，6.58μmol)中加入化合物29C(16mg，0.045mmol)于甲醇(1mL)中的悬浮液。反应混合物先后用真空和氢气(1atm(大气压))冲洗三次，接着在氢气气氛(1atm)下搅拌15小时。这段时间后，使反应混合物过滤通过硅藻土塞(约4mm内经×10mm，用3×1mL甲醇冲洗)，然后浓缩，得到粗制固体(16mg)。通过制备性HPLC对粗制固体进行纯化，得到实施例29，其为浅黄色油状固体(9mg，0.021mmol，46％收率)。LC/MS(m/z)＝325.8(M+H)⁺。

实施例30

7-(金刚烷-2-基)-6-氯-3-(2-苯基丙-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

化合物30A：4-(金刚烷-2-基)-3，6-二氯哒嗪

向金刚烷-1-甲酸(6309mg，35.0mmol)、3，6-二氯哒嗪(1490mg，10mmol)和硫酸(800μL，15mmol)于水(15mL)中的悬浮液中加入硝酸银(I)(425mg，2.5mmol)。一旦加入完成，就将混合物加热至70℃。一旦达到所规定的温度，就历时15分钟加入过二硫酸铵(ammonium peroxydisulfate)(5705mg，25mmol)于水(15mL)中的溶液。在加入过程中，观察到缓慢的气体放出。一旦加入完成，就将反应混合物在70℃加热35分钟。这段时间后，将灰褐色悬浮液冷却至0℃，然后使用浓NH₄OH水溶液(8-9mL)来将pH调整至9-10。一旦达到所规定的pH，就过滤悬浮液，用水(3×15mL)洗涤。将所得固体在乙醚(20mL)中浆化，过滤，然后用乙醚(3×20mL)冲洗。合并滤液和乙醚洗涤液，然后浓缩，得到化合物30A，其为褐色固体(923mg，33％)。LC/MS(m/z)＝284(M+H)⁺。

化合物30B：4-(金刚烷-2-基)-3氯-6-肼基哒嗪

向化合物30A(330mg，1.17mmol)中加入3mL THF，然后加入肼(373mg，11.7mmol)。将所得混合物盖好，然后置于60℃油浴中并保持225分钟。这段时间后，将混合物冷却至室温，然后浓缩，得到残余物。将残余物悬浮在甲醇(2mL)中，然后加热至回流。将所得混合物冷却至室温，过滤，然后用甲醇(2×1mL)洗涤，得到化合物30B，其为褐色固体(74mg，23％)。LC/MS(m/z)＝289.8(M+H)⁺。

化合物30C：N’-(5-(金刚烷-2-基)-6-氯哒嗪-3-基)-2-甲基-2-苯基丙酰肼

在0℃向2-甲基-2-苯基丙酸(27.7mg，0.169mmol)和4-甲基吗啉(20.39μL，0.185mmol)于0.5mL THF中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(22.14μL，0.169mmol)。一旦加入完成，就将混合物搅拌10分钟，然后加入固体化合物30B(47mg，0.169mmol)。将反应混合物搅拌75分钟，然后加入EtOAc(3mL)。一旦加入完成，反应混合物就用饱和氯化铵水溶液、碳酸氢钠和盐水各2mL相继洗涤。混合物用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到粗制化合物30C(76mg)。LC/MS(m/z)＝425.9(M+H)⁺。

实施例30

向在0℃搅拌的化合物30C(76mg，0.179mmol)和DIPEA(0.250mL，1.431mmol)于THF(0.7mL)和CCl₄(0.3mL)中的溶液中加入三乙基膦(0.106mL，0.715mmol)。一旦加入完成，就形成了含有许多黄色沉淀物的乳液。将乳液搅拌30分钟，然后加入EtOAc(3mL)。所得混合物用饱和氯化铵水溶液、碳酸氢钠和盐水各2mL相继洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到残余物。残余物通过制备性HPLC来纯化，得到实施例30(26mg，28％)。LC/MS(m/z)＝407.9(M+H)⁺。

实施例31至33

表2中的实施例31至33以与就下面实施例34所述相似的方式来合成，或通过本领域技术人员已知的其它类似方法使用其它合适的试剂来合成。

表2

实施例34

3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-8-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

化合物34A：6-氯-4-环丙基-3-肼基哒嗪

向3，6-二氯-4-环丙基哒嗪(3.2g，15.07mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入肼(1.893mL，60.3mmol)。将反应混合物在60℃加热9小时。这段时间后，将反应混合物冷却至室温。一旦达到所规定的温度，就向混合物中加入H₂O(30mL)，所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的萃取物用Na₂SO₄干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到粗制残余物。将残余物溶解在MeOH(12mL)中，然后通过制备性HPLC来纯化，得到化合物34A(400mg，14％)，其为黄色固体。LC/MS(m/z)＝185.1(M+H)⁺。

化合物34B：6-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-4-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

在0℃向2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(48.9mg，0.246mmol)和4-甲基吗啉(0.030ml，0.271mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.032ml，0.246mmol)。一旦加入完成，就将所得混合物搅拌15分钟。这段时间后，加入化合物34A(50mg，0.271mmol)于THF(1.5mL)中的溶液，将反应混合物搅拌10分钟。这段时间结束后，用饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(5mL)稀释。搅拌5分钟后，分离有机层，用饱和NH₄Cl水溶液和NaCl溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到化合物34B(92mg)，其为粗制黄色固体(纯度为83％)。粗制产物不经进一步纯化即用在下一步骤中。LC/MS(m/z)＝366(M+H)⁺。

化合物34C：6-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-8-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪

向化合物34B(82mg，0.224mmol)于THF(0.8mL)和CCl₄(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.392mL，2.245mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入三乙基膦(0.332mL，2.245mmol)。一旦加入完成，就将反应混合物搅拌20分钟。这段时间后，用饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物淬灭，然后与EtOAc(6ml)混合。将所得混合物剧烈搅拌10分钟。收集有机层，用饱和NH₄Cl水溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到化合物34C(90mg)，其为粗制产物(纯度为约85％)。粗制产物不经进一步纯化即用在下一步骤中。LC/MS(m/z)＝347.1(M+H)⁺。

实施例34

向用N₂冲洗并含有Pd/C(22mg，10％wt)/MeOH(0.5mL)的烧瓶中加入化合物34C(90mg，0.220mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液。将反应混合物抽空，并充入H₂，然后将H₂气囊置于烧瓶的顶部。将反应混合物在室温和在H₂气氛下搅拌5小时。一旦反应结束，就使反应混合物过滤通过硅藻土以除去不溶物，通过制备性HPLC来纯化，然后中和，得到实施例34(22mg，31％)，其为白色固体。LC/MS(m/z)＝313.2(M+H)⁺。

实施例35

2-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基)丙-2-醇TFA盐

化合物35A：1-(4-氯苯基)-N’-(3-氯吡嗪-2-基)环丙基甲酰肼

在0℃向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(6300mg，32.0mmol)和4-甲基吗啉(3.87mL，35.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(4.21mL，32.0mmol)。加入完成后，将反应混合物搅拌25分钟，然后加入2-氯-3-肼基吡嗪(5095mg，35.2mmol)于THF(60mL)中的溶液。将所得混合物搅拌45分钟。这段时间后，用饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(25mL)萃取。收集有机层，先后用饱和NH₄Cl水溶液和NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到化合物35A(10g，97％收率)，其为黄色固体。粗制产物不经进一步纯化即用在下一步骤中。LC/MS(m/z)＝323.1[M+1]⁺。

化合物35B：8-氯-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

向化合物35A(10g，30.9mmol)于THF(80mL)和CCl₄(30mL)中的溶液中加入DIPEA(27.0mL，155mmol)。一旦加入完成，就将所得混合物冷却至0℃，缓慢加入三乙基膦(22.85mL，155mmol)。将反应混合物搅拌40分钟，然后通过LC/MS进行分析，其表明所有反应物都已经消耗。用饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(300ml)稀释。收集有机层，先后用饱和NH₄Cl水溶液和NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到黄色残余物。黄色残余物通过ISCO柱色谱法来纯化，得到化合物35B(4.7g)，其为黄色固体。LC/MS(m/z)＝305.1(M+H)⁺。

实施例35

在-78℃向锂块(1024mg，147mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中缓慢加入化合物35B(300mg，0.983mmol)和丙酮(1.08mL，14.75mmol)于THF(5mL)中的溶液。将悬浮液在-78℃搅拌30分钟，然后温热至0℃，并在0℃搅拌15分钟。这段时间后，将反应混合物重新冷却至-78℃，用刮铲将大部分残留的锂块除去。向冷的溶液中加入水，使所得混合物温热至室温。一旦达到所规定的温度，水溶液就先后用乙酸乙酯和10％MeOH/CHCl₃萃取。合并有机萃取物，用MgSO₄干燥并通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷-20％甲醇/乙酸乙酯)来纯化，然后通过制备性HPLC来纯化，得到实施例35，其为无色油状物(8.3mg，0.018mmol，2％收率)。HPLC R_t(方法B)：1.83分钟。LC/MS(m/z)＝329(M+H)⁺。

实施例36

2-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-基)丙-2-醇

化合物36A：3，6-二氯哒嗪-4-甲酸乙酯

向3，6-二氯哒嗪-4-甲酸(5g，25.9mmol)、EtOH(4.77g，104mmol)和DMAP(317mg，2.59mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入EDCI(5.46g，28.5mmol)。将反应混合物搅拌50分钟。这段时间后，真空除去溶剂，加入EtOAc(200mL)。一旦加入完成，所得混合物就用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水各100mL洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到化合物36A(4.4g，77％)，其为浅黄色油状物。LC/MS(m/z)＝222(M+H)⁺。

化合物36B：6-氯-3-肼基哒嗪-4-甲酸乙酯

向化合物36A(13.8g，62.4mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入水合肼(6.68mL，137mmol)。一旦加入完成，透明的浅黄色溶液就立刻变为红棕色并且变得混浊。之后不久形成了褐色悬浮液，其中在烧瓶壁上具有红棕色稠厚油状沉淀物。将混合物搅拌80分钟，从深色油状残余物中滗出THF溶液和沉淀物。油状残余物用THF(2×10mL)冲洗，并加到所滗出的THF/固体混合物中。将水(60mL)加到THF浆液中，将所得混合物加热至接近回流，然后在搅拌下使其冷却至室温。一旦达到所规定的温度，就过滤混合物，所收集的固体用水(3×20mL)洗涤，得到粗制化合物36B(9.93g)，其为橙褐色固体。将一部分粗制物质(8.762g)溶解在EtOH(100mL)中。将所得溶液加热至回流，然后使其冷却至室温，并在室温搅拌2小时(10-20分钟后开始形成晶体)。这段时间后，过滤混合物，固体先后用EtOH(3×5mL)和己烷(3×20mL)洗涤，得到化合物36B(5.99g)，其为橙色结晶针状物。LC/MS(m/z)＝217.6(M+H)⁺。

化合物36C：6-氯-3-(2-(1-(4-氯苯基)环丙基羰基)-肼基)-哒嗪-4-甲酸乙酯

向1-(4-氯苯基)环丙基甲酸(2.00g，10.16mmol)于40mL THF中的溶液中加入4-甲基吗啉(1.68mL，15.23mmol)。一旦加入完成，就将溶液的温度降低至0℃，在搅拌下加入氯甲酸乙酯(1.10g，10.16mmol)。一旦加入完成，就将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入化合物36B(2.20g，10.16mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌1小时。这段时间后，用水(10mL)将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯(60+30mL)萃取。合并的有机相萃取物用MgSO₄干燥，通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化，得到化合物36C(3.75g，93％收率)，其为黄色粉末。LC/MS(m/z)＝395(M+H)⁺。

化合物36D：6-氯-3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-甲酸乙酯

将化合物36C(3.74g，9.46mmol)溶解在CH₂Cl₂(40mL)中，将所得溶液冷却至-78℃。一旦达到所规定的温度，就顺序加入DIPEA(8.26mL，47.3mmol)、三乙基膦(2.236g，18.93mmol)和四氯化碳(13.73mL，142mmol)。一旦加入完成，就将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在0℃搅拌10分钟。这段时间后，加入H₂O，将有机层与水层分离。水层用CH₂Cl₂再次萃取。合并有机萃取物，用MgSO₄干燥并通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO₂)(0-50％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物36D(1.59g，45％收率)，其为黄色粉末。LC/MS(m/z)＝377(M+H)⁺。

化合物36E：3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-甲酸甲酯

向化合物36D(1.50g，3.98mmol)于乙酸乙酯(45mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入DIPEA(3.13mL，17.89mmol)和5％Pd/C(0.3g)。使所得混合物脱气，然后在H₂气囊下搅拌12小时。这段时间后，混合物通过LC-MS来分析，所述分析显示已经发生单脱氯和酯交换(transesterification)。过滤出催化剂，液体部分通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO₂)(0-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物36E(0.63g，48％收率)，其为黄色粉末。LC/MS(m/z)＝329(M+H)⁺。

化合物36F：1-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-8-基)乙酮

在氩气气氛下向化合物36E(45mg，0.137mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入新鲜的无水三氯化铈(III)(101mg，0.411mmol)。一旦加入完成，就将混合物冷却至-78℃，并在-78℃搅拌5分钟。这段时间后，在-78℃加入甲基氯化镁于THF中的溶液(0.091mL，3M，0.274mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入另一当量的甲基氯化镁于THF中的溶液(0.046mL，3M，0.137mmol)。将混合物继续在-78℃和氩气气氛下搅拌5分钟。这段时间结束后，通过向冷的溶液(-78℃)中加入1N HCl水溶液(2mL)来使反应终止。将所得混合物缓慢温热至室温，然后加入1N NaOH水溶液以将pH值调整至约8。一旦达到所规定的pH，反应混合物就先后用10％CH₃OH/EtOAc和10％CH₃OH/CHCl₃萃取。合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，并通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO₂)(0-80％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到化合物36F(19.9mg，47％收率)，其为黄色晶体。LC/MS(m/z)＝313(M+H)⁺。

实施例36

在氩气气氛下向化合物36F(19.9mg，0.064mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入无水三氯化铈(III)(62.7mg，0.255mmol)。一旦加入完成，就将所得混合物冷却至-78℃，并在-78℃搅拌5分钟。这段时间结束后，在-78℃加入甲基氯化镁于THF中的溶液(0.042mL，3M，0.127mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟。加入额外的甲基氯化镁于THF中的溶液(0.025mL，3M，0.076mmol)，将混合物在-78℃搅拌5分钟。这段时间后，通过向冷的溶液(-78℃)中加入1N HCl水溶液(1mL)来使反应终止。将反应混合物缓慢温热至室温，然后加入1N NaOH水溶液以调整pH值至约8。一旦达到所规定的pH，混合物就先后用10％CH₃OH/EtOAc和10％CH₃OH/CHCl₃萃取。合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，然后通过旋转蒸发来浓缩，得到残余物。残余物通过制备性HPLC来纯化，得到实施例36，其为白色粉末(10mg，35％收率)。LC/MS(m/z)＝329(M+H)⁺。

实施例37至48

表3中的实施例37至48根据以上描述的操作来合成，或通过本领域技术人员已知的其它类似方法使用其它合适的试剂来合成。

表3

对11β-羟基类固醇脱氢酶活性的测定

如下确定对重组人11β-HSD1的体外抑制作用。

比放射性(specific radioactivity)为50Ci/mmol的[³H]-可的松(ART 743，Lot：050906)来自American Radiolabeled Chemicals，Inc.(St Louis，MO)；针对皮质醇(Cortisol)的单克隆抗体(P01-9294M-P，Lot：L-28)来自East CoastBio.(North Berwick，ME)；蛋白A-硅酸钇1型SPA珠子

(RPN-143)来自Amersham LifeSciences(Piscataway，NJ)；384孔

(#6007299)来自PerkinElmer(Boston，MA)；DPBS(pH 7.4)(14040)来自GIBCO(Grand Island，NY)；甘珀酸(C4790)来自Sigma(St Louis，MO)。

全长重组人11β-HSD1cDNA和对人11β-HSD2进行编码的cDNA稳定表达在HEK 293EBNA细胞中。细胞在10％FBS的存在下生长在DMEM(高葡萄糖)中，所述DMEM(高葡萄糖)含有MEM非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、潮霉素B(200μg/ml)和G-418(200μg/ml)。

经人11β-HSD1转染的HEK 293EBNA细胞生长至80％融合，并且在纯化前将细胞沉淀快速冷冻并贮藏在-80℃。将40g来自-80℃贮藏物的细胞膏状物(cell paste)在水中解冻，然后加入100ml均化缓冲液H(含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(Roche#1836145，1片/50ml)的0.01M磷酸钠溶液(pH 6.5))以使所述膏状物完全解冻。使用Polytron历时20秒对所述细胞膏状物悬浮液进行均化，产生均匀的混合物。加入额外的缓冲液H至体积为300ml，使用氮气弹(N₂-bomb)(在4℃)分两批通过在500psi(磅/平方英寸)的压力下进行处理来使细胞裂开。将提取物在750×g离心30分钟。将上清液在20,000×g离心30分钟。将上清液进一步在105,000×g离心60分钟。将105,000×g沉淀重新悬浮在缓冲液H中，并在105,000×g离心60分钟。从管的底部刮下微粒体沉淀，并重新悬浮在含有蛋白酶抑制剂(Roche#1836145，1片/50mi)的0.01M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中。将等分液在使用前贮藏在-80℃。通过BioRad方法使用BSA标准来测量蛋白质浓度。

将化合物溶解在DMSO中，得到10mM原液浓度(stock concentration)。将所述化合物由所述10mM原液稀释在DMSO中以得到各种浓度。

11β-HSD1SPA酶测定

通过闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity assay)在384孔Perkin Elmer白色板中测定11β-HSD1。使用化合物于DMSO中的11种半对数稀释液(half-log dilution)来一式两份地确定所述化合物的剂量应答。向每个孔中加入化合物于DMSO中的0.5μl稀释液。接下来加入15μl测定缓冲液(用作空白)或人微粒体于测定缓冲液中的15μl溶液，将所述板在室温孵育10分钟。最终的微粒蛋白浓度为1.1μg/测定。一式两份在同一板中相邻的两排(onerow below the other)进行。向每个孔中加入10μl ³H-可的松(最终浓度为40nM)，将板旋转(spin down)以混合并使内容物降至孔的底部。在室温将所述板在轻微震摇下孵育4小时。通过加入10μl浓度为10mM的甘珀酸来使反应终止。接着，向板的所有孔中加入与抗皮质醇抗体结合的0.5mg硅酸钇SPA珠子的20μl溶液，将所述板再次旋转并在室温孵育过夜。在

中对所述板进行读数(1分钟/孔)。数据自动上载至Tool Set(用于数据采集和计算的Lead Evaluation信息学程序)。用Curve Master程序生成图表。

在以上刚刚描述的测定中测试了本发明化合物，并且得到了显示在下面表4中的结果。

表4

实施例	h HSD1IC₅₀(nM)
实施例	h HSD1IC₅₀(nM)	1	1.8
3	453	1	1.8
3	453	4	0.5
6	0.6	4	0.5
6	0.6	16	6033
25	1.3	16	6033
25	1.3	27	336
28	86	27	336
28	86	29	12
31	1501	29	12
31	1501	35	7.9
36	1.2	35	7.9
36	1.2	38	1.8
41	5126	38	1.8
41	5126	49	10000

如下确定对重组人11β-HSD1的体内抑制作用。

使用饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠(来自Jackson Laboratory(ME，USA))来进行研究。这些小鼠在断奶后不久就用60％脂肪饮食(Research Diets D12492)饲喂，并将该饮食保持24周。使这些小鼠单独居住。所有小鼠都在受控温度(23℃)和光照(12小时明亮(上午6点至下午6点)及12小时黑暗)下居住，其中随便接触水。所述动物继续接受该饮食，并在30至32周大时用于实验，此时这些小鼠重45至55克。

文献中已经报道了将11-脱氢皮质酮(DHC)给药至小鼠以产生皮质酮的基础模型，其用于临床和临床前评价11β-HSD的活性。基本来讲，将DHC(Steraloids INC，Newport RI)以10mg/kg的浓度悬浮在媒介物中，其体积为7.5ml/kg小鼠体重。就典型研究而言，对非禁食小鼠进行称重并分组(n＝6)，其中彼此之间体重没有统计学差异。就0时间样品而言，通过尾尖(tail knick)对动物进行取血，然后口服给药(7.5ml/kg)媒介物或药物。在给药媒介物或化合物后60分钟通过尾尖再次对小鼠进行取血，并口服给药(7.5ml/kg)DHC(10mg/kg)。随后在给药DHC后30、60和120分钟对所有动物进行取血。在每个时间点将35微升全血收集在用EDTA涂覆的Microvette管(Sarstedt Tubes Microvette CB 300/Haematology PotassiumEDTA#16.444.300)中并保持在冰上。在4℃将样品在Beckman Coulter离心机中以2500RPM离心10分钟。分离并收集血浆，立即在-20℃冷冻，直到可以对皮质酮分析进行评估。

使用EIA(IDS AC-14F1)来测量血浆皮质酮。对于-30分钟时间点(或-60分钟时间点)和0时间点样品以(1∶2)来测量和对于30分钟时间点、60分钟时间点和120分钟时间点样品以(1∶10)来测量。使用Graphpad来计算AUC并将0时间点用作基线。使用Sigmastat来计算单向方差分析(one wayANOVA)。通过借助Dunnett’s的因果分析(post hoc analysis)而得到的小于0.05的p值用于确定统计学显著性。

用于化合物悬浮液的媒介物为0.5％Methocel(一种甲基纤维素)/水和0.1％吐温80/水。Methocel Cellulose(M-0262)购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO)。吐温80(274364)购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO)。化合物以7.5ml/kg的体积来给药，最终剂量为0.1至300mg/kg，这取决于所述研究和所评价的化合物。

功用和组合

A.功用

本发明化合物具有作为酶11β-羟基类固醇I型脱氢酶抑制剂的活性，因此可用于治疗与11β-羟基类固醇I型脱氢酶活性有关的疾病。本发明化合物通过抑制11β-羟基类固醇I型脱氢酶而可优选用于抑制或调节糖皮质激素的产生，由此中断或调节可的松或皮质醇的产生。

因此，可将本发明化合物给药至哺乳动物，优选给药至人类，用于治疗各种病症和紊乱，包括但不限于治疗、预防或减慢如下疾病的进展：糖尿病和相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症(microvascular complicationassociated with diabete)、与糖尿病有关的大血管并发症(macrovascularcomplication associated with diabete)、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎症性疾病和其它疾病。因此，认为本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行(intermittent claudication))、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、dislipidemia、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏性缺血(non-cardiac ischemia)、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质紊乱、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶相关的脂质营养不良、青光眼和炎症性疾病例如类风湿性关节炎、库欣病(Cushing’s Disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)和骨关节炎。

代谢综合征或“X综合征”描述在Ford et al.，J.Am.Med.Assoc.，287：356-359(2002)和Arbeeny et al.，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.& Metab.Agents，1：1-24(2001)中。

B.组合

本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物，所述化合物单独存在或与药物载体或稀释剂组合存在。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物联用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病药物或其它药物活性物质)联用。

本发明化合物可与其它11β-羟基类固醇I型脱氢酶抑制剂或一种或多种适用于治疗前述紊乱的其它治疗剂联用，所述其它治疗剂包括抗糖尿病药物、抗高血糖症药物、抗高胰岛素血症药物、抗视网膜病药物、抗神经病药物、抗肾病药物、抗动脉粥样硬化药物、抗缺血药物、抗高血压药物、抗肥胖症药物、抗dislipidemic药物、抗血脂障碍药物、抗高脂血症药物、抗高甘油三酯血症药物、抗高胆固醇血症药物、抗再狭窄药物、抗胰腺炎药物、降脂药物(lipid lowering agent)、食欲抑制剂(appetitesuppressant)、记忆力增强药物(memory enhancing agent)、认知促进药物(cognition promoting agent)和抗炎症药物。

适于与本发明化合物联用的抗糖尿病药物的例子包括：胰岛素和胰岛素类似物：LysPro胰岛素、含有胰岛素的吸入制剂；胰高血糖素样肽；磺酰脲和类似物：氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列苯脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列萘(repaglinide)、美格列萘(meglitinide)；双胍类：二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁福明(buformin)；α2-拮抗剂和咪唑啉类：咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan)；其它胰岛素促分泌素：利诺格列(linogliride)、促胰岛素(insulinotropin)、exendin-4、BTS-67582、A-4166；噻唑烷二酮类：环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)；PPAR-γ激动剂；PPAR-α激动剂；PPARα/γ双重激动剂；SGLT2抑制剂；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；醛糖还原酶抑制剂；RXR激动剂：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25,637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73,945；β-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140；磷酸二酯酶抑制剂(既包括cAMP型又包括cGMP型)：西地那非(sildenafil)、L686398：L-386,398；支链淀粉拮抗剂(amylinantagonist)：普兰林肽(pramlintide)、AC-137；脂加氧酶抑制剂：马索罗酚(masoprocal)；生长抑素类似物(somatostatin analog)：BM-23014、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide)；胰高血糖素拮抗剂：BAY 276-9955；胰岛素信号传导激动剂、胰岛素模拟物、PTP1B抑制剂：L-783281、TER17411、TER17529；糖异生抑制剂：GP3034；生长抑素类似物和拮抗剂；抗脂解药物(antilipolytic agent)：烟酸(nicotinic acid)、阿西莫司(acipimox)、WAG 994；葡萄糖转运刺激药物：BM-130795；葡萄糖合酶激酶抑制剂：氯化锂、CT98014、CT98023；和甘丙肽(galanin)受体激动剂。

其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubishi’s MCC-555(在美国专利5,594,016中披露)、Glaxo-Wellcome’s GL-262570、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)、达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。

合适的PPARα/γ双重激动剂包括AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及在Murakami et al.，“A Novelinsulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated acceptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma；Effect ofPPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker FattyRats”，Diabetes，47：1841-1847(1998)和WO 01/21602中披露的那些，将这些文献披露的内容并入本发明作为参考，使用在这些文献中记载的剂量，并且在这些文献中指定为优选的化合物也优选用在本发明中。

合适的α2拮抗剂也包括在WO 00/59506中披露的那些，使用其中所述的剂量。

合适的SGLT2抑制剂包括T-1095、根皮苷(phlorizin)、WAY-123783和在WO 01/27128中披露的那些。

合适的DPP4抑制剂包括saxagliptan、sitagliptan、vildagliptan和denagliptan。

合适的醛糖还原酶抑制剂包括在WO 99/26659中披露的那些。

合适的氯茴苯酸类包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD 1229(PF/Kissei)。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的例子包括Exenatide(Byetta^TM)、NN2211(Liraglutide，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/HumanGenome Sciences)和Exendin-4(PC-DAC^TM)。

可与本发明化合物联用的其它抗糖尿病药物包括ergoset和D-chiroinositol。

合适的抗缺血药物包括但不限于在Physicians’Desk Reference中描述的那些和NHE抑制剂(包括在WO 99/43663中披露的那些)。

适于与本发明化合物联用的降脂药物的例子包括以下物质中的一种或多种：MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、贝特酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆酸多价螯合剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414(Pfizer))和/或烟酸及它们的衍生物。

可如上所述使用的MTP抑制剂包括在如下专利中披露的那些：美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983和美国专利5,962,440。

可与一种或多种式I化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美伐他汀(mevastatin)和相关化合物(如在美国专利3,983,140中所披露)，洛伐他汀(lovastatin或mevinolin)和相关化合物(如在美国专利4,231,938中所披露)，普伐他汀(pravastatin)和相关化合物(例如在美国专利4,346,227中所披露)，辛伐他汀(simvastatin)和相关化合物(如在美国专利4,448,784和4,450,171中所披露)。本文可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于氟伐他汀(fluvastatin)(在美国专利5,354,772中披露)；西立伐他汀(cerivastatin)(如在美国专利5,006,530和5,177,080中所披露)；阿托伐他汀(atorvastatin)(如在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中所披露)；atavastatin(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))(如在美国专利5,011,930中所披露)；visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))(如在美国专利5,260,440中所披露)。

优选的降血脂药物为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。

可与一种或多种式I化合物联用的贝特酸衍生物包括非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)等、普罗布考(probucol)和相关化合物(如在美国专利3,674,836中所披露)[非诺贝特和吉非贝齐是优选的]、胆酸多价螯合剂例如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和DEAE-Sephadex(

)以及保脂妥(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N经取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanyl phosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(aminocyclodextrin)(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁类(azulene)衍生物)、甲亚油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸(nicotinic acid)、阿西莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新霉素(neomycin)、对氨基水杨酸(p-aminosalicylic acid)、阿司匹林(aspirin)、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物(例如在美国专利4,759,923中所披露)、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和ionene(例如在美国专利4,027,009中所披露)及其它已知的血清胆固醇降低药物。

可与一种或多种式I化合物联用的ACAT抑制剂包括在如下文献中披露的那些或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)：Drugs of the Future，24：9-15(1999)(Avasimibe)；Nicolosi et al.，“The ACAT Inhibitor，Cl-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“Thepharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.et al.，“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenyl imidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.et al.，Chapter 6：“ACAT Inhibitor：PhysiologicMechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities inExperimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.et al.，eds.，pp.173-198(1995)；Sliskovic et al.，“ACATinhibitor：potential anti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-25(1994)；Stout et al.，“Inhibitor of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitor of acyl-CoA：cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)。

降血脂药物可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

适于与本发明化合物联用的胆固醇吸收抑制剂的例子包括依泽替米贝(ezetimibe)(

)。

适于与本发明化合物联用的回肠Na⁺/胆酸协同转运蛋白抑制剂的例子包括在Drugs of the Future，24：425-430(1999)中披露的化合物。

可与一种或多种式I化合物联用的脂氧合酶抑制剂包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂例如苯并咪唑衍生物(如在WO 97/12615中所披露)、15-LO抑制剂(如在WO 97/12613中所披露)、异噻唑酮类(isothiazolone)(如在WO96/38144中所披露)和15-LO抑制剂(如在Sendobry et al.，“Attenuation ofdiet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenaseinhibitor lacking significant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)和Cornicelli et al.，“15-lipoxygenase and its Inhibition：ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease”，Current Pharmaceutical Design，5：11-20(1999)中所披露)。

适于与本发明化合物联用的抗高血压药物的例子包括β肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫

(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)和mybefradil)，利尿药(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、ethacrynic acid tricrynafen、氯噻酮(chlorthalidone)、氟噻米(furosemide)、musolimine、布美他尼(bumetanide)、triamtrenene、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂(例如阿利吉仑(aliskiren))，ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril))，AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))，ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、atrsentan和在美国专利5,612,359和6,043,265中披露的化合物)，双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中披露的化合物)，中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat)，和硝酸盐(酯)。

适于与本发明化合物联用的抗肥胖症药物的例子包括大麻素受体1拮抗剂或反向激动剂、β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺受体β药物和/或厌食药物(anorectic agent)。

可任选与本发明化合物联用的大麻素受体1拮抗剂和反向激动剂包括利莫那班(rimonabant)、SLV 319、CP-945598(Pfizer)、SR-147778(Sanofi-Aventis)、MK0364(Merck)和在Hertzog，D.L.，Expert Opin.Ther.Patents，14：1435-1452(2004)中披露的那些。

可任选与本发明化合物联用的β3肾上腺素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知的β3激动剂(如在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所披露)，其中AJ9677、L750,355和CP331648是优选的。

可任选与本发明化合物联用的脂肪酶抑制剂的例子包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，其中奥利司他是优选的。

可任选与式I化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂和/或调节剂可以是西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)、APD-356(Arena)或axokine(Regeneron)，其中西布曲明和APD-356是优选的。

可任选与本发明化合物联用的甲状腺受体β化合物的例子包括甲状腺受体配体，例如在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中披露的那些，其中KaroBio申请中的化合物是优选的。

可任选与本发明化合物联用的厌食药物包括右旋安非他命(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，其中右旋安非他命是优选的。

可与本发明化合物联用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)；MCHR1拮抗剂(例如GSK 856464)；甘丙肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如HP-228)；来普汀(leptin)或模拟物；尿皮质激素(urocortin)模拟物；CRF拮抗剂；和CRF结合蛋白(例如RU-486、尿皮质激素)。

另外，本发明化合物可与HIV蛋白酶抑制剂联用，所述HIV蛋白酶抑制剂包括但不限于

和

适于与本发明化合物联用的记忆力增强药物、抗痴呆药物或认知促进药物的例子包括但不限于多萘哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)、美曲膦脂(metrifonate)、毒蕈碱(muscarine)、呫诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)和毒扁豆碱(physostigmine)。

适于与本发明化合物联用的抗炎药物的例子包括但不限于泼尼松(prednisone)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、芬太尼(fentaynl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、吗啡(morphine)、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、甾类止痛药、舒芬太尼(sufentanyl)、sunlindac、α干扰素(interferon alpha)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、flucatisone、倍他米松(betamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)和倍氯米松(beclomethasone)。

将前述专利和专利申请并入本发明作为参考。

当与本发明化合物联用时，上述其它治疗剂可例如以在Physicians’Desk Reference中所指示的那些量来使用、以如在上述专利中所指示的量来使用或以本领域技术人员所确定的其它量来使用。

可通过任意合适的方式以含有无毒可药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂的形式来给药式I化合物用于本文描述的任意用途，所述方式为例如：口服给药，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形式；舌下给药；口腔给药；非经肠给药，例如通过皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液的形式)；经鼻给药，包括给药至鼻粘膜，例如通过吸入喷雾剂；局部给药，例如以乳膏剂或软膏剂的形式；或直肠给药，例如以栓剂的形式。

在进行本发明用于治疗糖尿病和相关疾病的方法时，将使用含有式I化合物及可药用媒介物或稀释剂的药物组合物，所述药物组合物具有或不具有其它抗糖尿病药物(或多种其它抗糖尿病药物)和/或其它抗高脂血症药物(或多种其它抗高脂血症药物)和/或其它类型的治疗剂。所述药物组合物可使用常规的固体媒介物或稀释剂或常规的液体媒介物或稀释剂和适于所期望给药模式的药物添加剂(例如可药用载体、赋型剂、粘合剂等)来配制。所述化合物可通过口服途径例如以片剂、胶囊、珠剂(bead)、颗粒剂或散剂的形式而给药至哺乳动物患者(包括人类、猴子、狗等)。针对成人的剂量优选在1至2,000mg/天之间，所述剂量可按单一剂量来给药，或按分份剂量的形式以1-4次/天来给药。

用于口服给药的典型胶囊剂含有结构I化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛，并填装到1号明胶胶囊中。

典型的注射剂如下制备：在无菌条件下将250mg结构I化合物置于小瓶中，并在无菌条件下进行冻干和密封。当使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以得到可注射制剂。

Claims

1.式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体或盐：

W-L-Z

(I)

其中

L为键、O、S、SO、SO₂、C(＝O)、烯基、环烷基、NR₅、CR₂R_2a、CR₂R₆、CR₂R_2aCR_2bR_2c、SO₂NR₆、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR₂bR_2cCR₂R_2aO、N(R₅)CR₂R_2a、CR₂R_2aN(R₅)、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SOCR₂R_2a、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₆CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₆CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO或CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂，条件是当L为O、S、SO、SO₂、C(＝O)或NR₅时，W不是卤素或-OH；

Z选自如下二环杂芳基基团：

2.权利要求1的化合物，其中W为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团可任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代。

3.权利要求1的化合物，其中W为苯基或环丙基，这两个基团任选被R₁、R_1a、R_1b、R_1c和R_1d取代。

4.权利要求1的化合物，其中Z选自如下二环杂芳基基团：

5.权利要求1的化合物，其中

6.权利要求1的化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

7.权利要求1的化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

8.权利要求1的化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

9.权利要求1的化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

10.权利要求1的化合物，其中

Z选自如下二环杂芳基基团：

R₄为环烷基，所述环烷基可任选被一个或多个选自如下的取代基取代；卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₆R₆、-SO₂R₆、烷基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、螺环烷基、螺杂环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可任选被R₇、R_7a、R_7b和R_7c取代；条件是当(i)W为芳基或环烷基以及(ii)Z为式(d)时，R₄不是环烷基；或