CN101193889B

CN101193889B - 作为Ⅰ型11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的咪唑并吡啶和三唑并吡啶

Info

Publication number: CN101193889B
Application number: CN200680020016.2A
Authority: CN
Inventors: J·J·李; L·G·哈曼; 王海夏
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2026-06-08
Also published as: CN101238123A; ZA200710220B; CN101193889A; ES2354225T3; CN101238123B

Abstract

本发明提供新颖化合物，其为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂可用于治疗或预防需要I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂治疗的疾病或减缓其进展。这些新颖化合物具有如下结构：W-L-Z(I)，或其立体异构体或前药或药学上可接受的盐，其中W、L及Z定义于文中。

Description

作为Ⅰ型11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的咪唑并吡啶和三唑并吡啶

发明背景

类固醇激素皮质醇为众多生理学过程的关键调节因子。然而，如出现在库兴氏疾病中的过量皮质醇引起包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖症及骨质疏松症的代谢异常。然而，许多患有这些疾病的患者未显示血浆皮质醇含量的显著增加。除血浆皮质醇之外，个别组织可经由将无活性可的松原位转化成活性激素皮质醇来调节其糖皮质激素状况。实际上，正常高的血浆可的松浓度用以提供经由细胞内酶I型11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)转化成皮质醇的现成供用的前体。

11β-HSD1是短链脱氢酶超家族酶的成员。借助催化可的松至皮质醇的转化，11β-HSD1根据其表达及活性水平控制细胞内糖皮质激素状况。以此方式，11β-HSD1可决定器官的总代谢状况。11β-HSD1在肝脏中高水平表达且在包括脂肪、CNS、胰腺及垂体的许多代谢活性组织中较低水平表达。以肝脏为例，据预测高水平的11β-HSD1活性将刺激葡糖新生及总葡萄糖输出。相反地，降低11β-HSD1活性将下调葡糖新生，引起较低血浆葡萄糖含量。

已进行支持此假说的多种研究。举例而言，仅在脂肪组织中表达2X正常水平11β-HSD1的转基因小鼠显示腹部肥胖、高血糖及胰岛素抗性。(H.Masuzaki，J.Paterson，H Shinyama，N.M.Morton，J.J.Mullins，J.R.Seckl，J.S.Flier，A Transgenic Model of Visceral Obesity and the MetabolicSyndrome，Science 294：2166-2170(2001)。相反，当借助同源重组消除11β-HSD1基因时，所得的小鼠对由饮食诱发的肥胖和伴随的葡萄糖代谢调节异常有抵抗力(N.M.Morton，J.M.Paterson，H.Masuzaki，M.C.Holmes，B.Steels，C.Fievet，B.R.Walker，J.S.Flier，J.J.Mullings，J.R.SecklNovel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced VisceralObesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice.Diabetes 53：931-938(2004))。此外，用11β-HSD1特异性抑制剂处理遗传小鼠肥胖症及糖尿病模型(ob/ob、db/db及KKAy小鼠)引起肝脏的葡萄糖输出降低及总的胰岛素灵敏度增加(P.Alberts，C.Nilsson，G.Selen，L.O.M.Engblom，N.H.M.Edling，S.Norling，G.Klingstrom，C.Larsson，M.Forsgren，M.Ashkzari，C.E.Nilsson，M.Fiedler，E.Bergqvist，B.Ohman，E.Bjorkstrand，L.B.Abrahmsen，Selective Inhibition of 11β-HydroxysteroidDehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensuitivity inHyperglycemic Mice Strains，Endocrinology144：4755-4762(2003))。此外，11β-HSD1抑制剂已显示在高脂肪饮食喂养的小鼠中有效治疗代谢综合征及动脉粥样硬化(Hermanowoki-Vosetka等人，J.Eg.Med.，2002，202(4)，517-527)。部分以这些研究为基础，局部控制皮质醇水平据信在这些模型系统的代谢疾病中很重要。此外，这些研究的结果亦表明抑制11β-HSD1将作为治疗诸如2型糖尿病、肥胖症及代谢综合征的代谢疾病的可行策略。

一系列初步临床研究的结果进一步支持此想法。举例而言，若干报告已显示得自肥胖个体的脂肪组织具有增加的11β-HSD1活性水平。此外，关于甘珀酸——一种源自甘草的抑制11β-HSD1及11β-HSD2二者(在肾中将皮质醇转化为可的松)的天然产物——的研究已显示有希望的结果。在具有2型糖尿病的略微超重个体中关于甘珀酸的七日、双盲、以安慰剂对照、交叉研究显示用抑制剂治疗的患者而非安慰剂组显示肝葡萄糖产量降低(R.C.Andrews，O.Rooyackers，B.R.Walker，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：285-291(2003))。此观察结果与抑制肝脏中11β-HSD1一致。这些临床前及早期临床研究的结果有力地支持该观念：用有效及选择性的11β-HSD1抑制剂进行治疗将为罹患2型糖尿病、肥胖症及代谢综合征的患者的有效治疗。

发明概述

根据本发明，提供具有式I的一般结构的芳基及杂芳基及相关化合物：

W-L-Z

(I)

其中W、L及Z在下文中进行定义。

本发明的化合物抑制I型11-β-羟基类固醇脱氢酶的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗与I型11-β-羟基类固醇脱氢酶有关的多种疾病或病症，诸如糖尿病及相关病况、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病况、炎性疾病及其它疾病。根据本发明可预防、抑制或治疗的与I型11-β-羟基类固醇脱氢酶这一酶的活性有关的疾病或病症的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性不全、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病、延期创伤愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行)、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常(dislipidemia)、高血脂症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质失调、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良、青光眼及诸如类风湿性关节炎及骨关节炎的炎性疾病。

在具有与本发明相同的受让人且与此同时申请的标题为″Triazolopyridine 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors″的美国专利申请案系列第______号中亦描述11β-HSD1抑制剂。

本发明提供式I化合物，采用这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。特别地，本发明提供一种包含单独或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I化合物的药物组合物。

此外，根据本发明提供一种预防、抑制或治疗诸如上文及下文所定义的与I型11-β-羟基类固醇脱氢酶这一酶的活性相关的疾病或病症的进展或发病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物投予需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。

本发明的化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一或多种其它药剂组合使用。

此外，本发明提供一种预防、抑制或治疗如上文及下文所定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的式I化合物与另一式I化合物及/或至少一种其它类型治疗剂的组合投予需要治疗的哺乳动物(即人类)患者。

发明详述

根据本发明，提供式I化合物

W-L-Z

(I)

其对映体、非对映体、溶剂合物、盐或前药，其中：

W为全部任选可经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

或R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d的任何两者可合在一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；

L为键、O、S、SO、SO₂、烯基、环烷基、NR₅、CR₂R_2a、CR₂R_2aCR_2bR_2c、SO₂NR₂、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、N(R₅)CR₂R_2a、CR₂R_2aN(R₅)、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SOCR₂R_2a、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₂CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₅CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂，其前提条件为当W为苯基时L不为键；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

或R₂、R_2a、R_2b及R_2c的任何两者可与它们连接的原子合在一起形成环烷基、经卤素取代的环烷基或杂环基环；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选用R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₄为双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基，其二者均可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为除了双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，2]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为杂环基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R_4a为氢、CN、烷基、卤烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；

R₅在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤烷基、COR_2a、CO₂R_2a、SO₂NR₂R_2a或SO₂R_2a；

R₆在每次出现时独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其全部可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；且

R₇、R_7a、R_7b及R_7c在每次出现时独立为卤代、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰胺基(alkylamido)、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO₂、-CN或硫羟。

在另一实施方式中，式I化合物为那些其中W为任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基的化合物。

在另一实施方式中，式I化合物为那些其中W为任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的苯基的化合物。

在另一实施方式中，式I化合物为那些其中Z选自下列双环杂芳基的化合物：

在又一实施方式中，式I化合物为那些其中L为O的化合物。

在另一实施方式中，式I化合物为那些其中为下列情形的化合物：

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为杂环基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₇、R_7a、R_7b及R_7c在每次出现时独立为卤代、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO₂、-CN或硫羟。

在又一实施方式中，式I化合物为那些其中为下列情形的化合物：Z选自下列双环杂芳基：

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

在一实施方式中，式I化合物为那些其中为下列情形的化合物：

W为芳基、环烷基或杂芳基，其全部可任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代；

L为键、O、S、SO₂、CR₂R_2a、SO₂NR₂、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₂CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₅CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO或CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R_4a为氢、烷基或卤烷基；

R₅在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤烷基、COR_2a或SO₂R_2a；

W为全部任选可经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基、环烷基或杂芳基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

L为键、O、S、SO、SO₂、NR₂、CR₂R_2a、CR₂R_2aCR_2bR_2c、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c或SO₂NR₂CR_2aR_2b；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₄为双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基，其二者均可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为杂环基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

在又一实施方式中，式I化合物为那些其中为下列情形的化合物：

W为全部任选可经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基或杂芳基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

L为键、O、S、SO、SO₂、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SO₂NR₂CR_2aR_2b或CR₂R_2aOCR_2bR_2c；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

W为芳基或杂芳基，其二者任选可经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d可独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₄为双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基，其二者均可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为杂环基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

W为任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d可独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

W为任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的芳基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

L为键、O、S、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO或CR₂R_2aOCR_2bR_2c；

R₂、R_2a、R_2b及R_2c独立为氢、卤素、烷基或卤烷基；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₄为双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基，其二者均可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；或

R₄为除双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基之外的环烷基，其可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₆在每次出现时独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；且

W为任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代的苯基；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

L为O、S、SCH₂、OCH₂、CH₂O或CH₂OCH₂；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R₄为双环[2，2，2]辛基或双环[2，2，1]庚基，其全部可任选经一或多个选自卤素、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选经R₇、R_7a、R_7b及R_7c取代；

R₆在每次出现时独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；且

R₇、R_7a、R_7b及R_7c在每次出现时独立为卤代、烷基、卤烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、氨基、-OH、羟烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、-NO₂或-CN。

在另一实施方式中，本发明的化合物选自实施例中所例示的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及包含单独或任选与药学上可接受的载体及/或一或多种其它药剂组合的治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。

在另一实施方式中，本发明涉及抑制I型11-β-羟基类固醇脱氢酶这一酶的活性的方法，其包含对有需要的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗与I型11-β-羟基类固醇脱氢酶这一酶有关的疾病或病症的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

根据本发明可预防、抑制或治疗的与I型11-β-羟基类固醇脱氧酶这一酶的活性有关的疾病或病症的实例包括(但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性不全、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病、延期创伤愈合、动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高血脂症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质失调、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良、青光眼、类风湿性关节炎及骨关节炎。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压、认知缺损、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼及代谢综合征的疾病或病症的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在又一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗糖尿病的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在又一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗高血糖症的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗肥胖症的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗血脂异常的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗高血压的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗认知缺损的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗类风湿性关节炎的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗骨关节炎的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗代谢综合征的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

在又一实施方式中，本发明涉及一种预防、抑制或治疗青光眼的进展或发病的方法，其包含对需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)投予单独或任选与本发明的另一化合物及/或至少一种其它类型治疗剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。

定义

本文所描述的这些化合物可具有不对称中心。可以旋光或外消旋形式分离含有经不对称取代的原子的本发明化合物。本领域熟知如何制备旋光形式，诸如借助拆分外消旋形式或借助自旋光起始物质合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等等亦可存在于本文所描述的这些化合物中，且所有这些稳定异构体均包含在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式及反式几何异构体，且其可以异构体混合物形式或以经分离的异构体形式分离出来。除非明确指出特定立体化学或异构体形式，否则意在一结构的所有手性的、非对映异构的、外消旋的形式及所有几何异构体形式。

如本文所用的术语″经取代的″意谓用来自指定基团的选择物替换指定原子或环上的任何一个或多个氢，其前提条件为不超出所指定原子的正常化合价范围，且该取代得到了稳定化合物。当取代基为酮基(意即，＝O)时，则替换该原子上的2个氢。

当任何可变部分(例如R^a)在化合物的任何组成部分或式中出现超过一次时，则其在每次出现时的定义与其在每次其它出现时的定义无关。因此，例如，若基团显示经0-2个R^a取代，则该基团可任选经至多两个R^a基团取代且R^a在每次出现时独立选自该R^a的定义。同样，取代基及/或可变部分的组合只有在这些组合导致稳定化合物时才可允许。

当至取代基的键显示跨越连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合至所述环上的任一原子上。当列出取代基而未指出该取代基经由哪个原子键合至给定式的化合物的其它部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。取代基及/或可变部分的组合仅在这些组合导致稳定化合物时才可允许。

除非另外指出，否则如本文中单独所用或作为另一基团一部分所用的术语″低级烷基″、″烷基″或″烷″包括在正链(normal chain)中含有1至20个碳、优选为1至10个碳、更加为1至8个碳的直链及支链烃，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和其多种支链异构体等等，以及可任选包括1至4个取代基的这些基团，所述取代基诸如为：卤代(例如F、Br、Cl或I)或CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟、卤烷基、三卤烷基及/或烷硫基。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″环烷基″包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃基，包括单环的烷基、双环的烷基(或双环烷基)及三环的烷基，其含有合计3至20个成环碳、优选为3至10个成环碳且其可稠合至1或2个如为芳基所述的芳族环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基及环十二烷基、环己烯基、

其中的任何基团可任选经1至4个取代基取代，所述取代基诸如为：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟及/或烷硫基，及/或对烷基的取代基中的任何一种。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″低级烯基″或″烯基″是指2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为1至8个碳位于正链中的直链或支链残基，其包括在正链中的一至六个双键，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任选经1至4个取代基意即卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫羟、烷硫基及/或本文所陈述的烷基取代基中任何一种取代。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″低级炔基″或″炔基″指2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为2至8个碳位于正链中的直链或支链基团，其包括正链中的一个参键，诸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选经1至4个取代基意即卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟及/或烷硫基及/或本文所陈述的烷基取代基中任何一种取代。

当如上文所定义的烷基在两个不同碳原子处具有连接其它基团的单键时，其称为″烷撑基″基团且可任选如上文为″烷基″所定义经取代。

当如上文所定义的烯基及如上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子处具有连接用单键时，其分别称为″烯撑基″及″炔撑基″且可任选如上文为″烯基″及″炔基″所定义经取代。

如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″卤素″或″卤代″是指氯、溴、氟及碘以及CF₃，以氯或氟为优选。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″芳基″是指环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基团(诸如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)且可任选包括1至3个稠合至碳环或杂环的额外环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环，例如

且可任选通过可用碳原子被1、2或3个取代基取代，所述取代基例如为氢、卤代、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基氮基(arylazo)、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、芳基或定义中所提及的其它芳基化合物中的任何一种)的经取代氨基、硫羟、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰-氨基羰基及/或本文所陈述的烷基取代基中的任何一种。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳氧基″或″芳烷氧基″包括连接氧原子的上述烷基、芳烷基或芳基中的任何一种。

除非另外指出，否则本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″氨基″是指可经一或两个可相同或不同的取代基取代的氨基，所述取代基诸如：烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫烷基。这些基团可进一步经羧酸及/或所述R¹基团或如上文为R¹所陈述的取代基中任何一种取代。此外，这些氨基取代基可与它们相连的氮原子一起形成任选经烷基、烷氧基、烷硫基、卤代、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂

基。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″低级烷硫基″、″烷硫基″、″芳硫基″或″芳烷硫基″包括连接至硫原子的上述烷基、芳烷基或芳基中任何一种。

除非另外指出，否则如本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″低级烷氨基″、″烷氨基″、″芳氨基″或″芳烷氨基″包括连接至氮原子的上述烷基、芳基或芳烷基中任何一种。

如本文所用，术语″杂环基″或″杂环系统″意欲意谓稳定的4至12员单环或双环杂环，所述环为饱和或部分不饱和的且由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、NH、O及S的杂原子所组成，且其包括其中任一上文所定义的杂环稠合至苯环上的任何双环基团。所述氮及硫杂原子可任选经氧化。杂环可在任一可产生稳定结构的杂原子或碳原子上连接其侧基。本文中所述的杂环可在碳或氮原子上经取代，如果所得的化合物稳定的话。若明确指出，则杂环中的氮可任选进行季铵化。优选的是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。

除非另外指出，否则本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″杂芳基″是指包括1、2、3或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5或12员芳族环，优选为5或6员芳族环，和与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环稠合的这些环(例如苯并噻吩基、吲哚基)，且包括可能的N-氧化物。杂芳基可任选包括1至4个取代基，诸如上文关于烷基所陈述的取代基中任何一种。杂芳基的实例包括下列基团：

等等。

本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″杂环基烷基″或″杂环基″是指经由C原子或杂原子连接至烷基链的如上文所定义的杂环基。

本文中单独所用的或作为另一基团一部分所用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″是指经由C原子或杂原子连接至如上文所定义的烷基链、烷撑基或烯撑基的如上文所定义的杂芳基。

如本文所用的术语″氰基″是指-CN基团。

如本文所用的术语″硝基″是指-NO₂基团。

如本文所用的术语″羟基″是指-OH基团。

本文所用的短语″药学上可接受的″是指那些在合理医学判断的范畴内适于接触人类及动物组织而无过度毒性、刺激、变态反应或其它的问题或并发症、与合理益处/风险比率相当的化合物、材料、组合物及/或剂型。

如本文所用的″药学上可接受的盐″是指所揭示的这些化合物的衍生物，其中母体化合物借助成为其酸或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)：诸如胺的碱性残基的无机或有机酸盐、诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规无毒盐或例如自无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。举例而言，这些常规无毒盐包括那些得自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐；及得自诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等有机酸的盐。

本发明的药学上可接受的盐可借助常规化学方法自含有碱性或酸性结构部分的母体化合物合成。一般而言，可借助使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或在有机溶剂中或在所述二者的混合物中反应来制备这些盐；一般而言，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选。在公开内容通过引用并入本文的Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中找到合适的盐的列表。

任何可在活体内进行转化以提供所述生物活性剂(意即式I化合物)的化合物是本发明的精神及范畴内的前药。

如本文中所用的术语″前药″包括借助采用本领域技术人员已知的程序使式I化合物的一或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应以便产生磷酸酯、乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等等所形成的磷酸酯、酯及碳酸酯。

多种前药形式已为本领域所熟知且在下列文献中进行描述：

a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，第31章，(Academic Press，1996)；

b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章，第113-191页(Harwood AcademicPublishers，1991)；及

d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa及Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。

这些参考文献通过引用并入本文。

此外，式I化合物在制备后优选进行分离且纯化以获得含有以重量计等于或大于99％的式I化合物(″实质上纯的″化合物I)的组合物，其接着如本文所述进行使用或配制。这些″实质上纯″的式I化合物亦作为本发明的部分涵盖在本文中。

涵盖以混合形式或以纯或实质上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在包括任一R取代基在内的任一碳原子上具有不对称中心，和/或显示多态现象。因此，式I化合物可以对映体或非对映体形式或以其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物质。当制备非对映体或对映体产物时，其可借助例如层析或分步结晶的常规方法来进行分离。

″稳定化合物″及″稳定结构″意谓表示一化合物，其足够稳固以经历自反应混合物中分离至可用纯度以及经历配制成有效力的治疗剂。本发明意欲包含稳定化合物。

″治疗有效量″意欲包括对于抑制11β-HSD1有效或对于治疗或预防与11β-HSD1相关的疾病或病症有效的量的单独本发明化合物或所主张化合物的组合或与其它活性成份组合的本发明化合物。

如本文所用，″治疗″涵盖治疗哺乳动物、尤其是人类的疾病状况，且包括：(a)在哺乳动物中，尤其当这些哺乳动物易患疾病状况但还未诊断已患该疾病状况时，预防疾病状况的出现；(b)抑制疾病状况，意即阻止其发展；及/或(c)缓解疾病状况，意即引起疾病状况退行。

合成

可如下列反应流程及其描述以及本领域技术人员可使用的相关文献程序中所示制备式I化合物。这些反应的示范性试剂及程序出现于下文及工作实施例中。

流程1

制备式IA的化合物(式I化合物的子集)。苯酚中间体II可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。自苯酚II及醇III使用三苯膦及DEAD或DIAD可形成化合物IA，通常称为Mitsunobu反应。或者，可在诸如碳酸钠或DIEA的合适碱存在下用氯化物IV或溴化物V烷化苯酚II来获得化合物IA。

流程II

流程II描述一种制备式IB及式IC的化合物(式I化合物的子集)的方法。苯硫酚中间体VI可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。可在诸如碳酸钠或DIEA的合适碱存在下用氯化物IV或溴化物V烷化苯硫酚VI来达到形成化合物IB。随后用诸如mCPBA、Oxone、原位产生的对甲苯磺酸过酸(Tetrahedron，1996，52，5773-5787)的合适氧化剂或借助本领域技术人员已知的其它试剂氧化化合物IB提供化合物IC。

流程III

流程III描述一种制备式ID的化合物(式I化合物的子集)的方法。芳基磺酰氯中间体VII可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。可自式VII的化合物与胺VIII在诸如吡啶、DIEA或本领域技术人员已知的其它试剂的合适碱存在下反应以便提供化合物ID来实现形成化合物ID。

流程IV

流程IV描述一种制备式IE的化合物(式I化合物的子集)的方法。苯酚中间体II可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。在铜粉或盐存在下在高温下处理苯酚II的钾盐及经溴或碘取代的中间体IX(G为Br或I)可实现形成化合物IE，一般称为Ullmann偶合反应(Tetrahedron，1984，40，1433-1456)。或者，可自苯酚II与经溴、氯或氟取代的中间体IX(G为Br、Cl或F)在诸如氢化钾、氢化钠、碳酸锶、碳酸钾在高温下的SNAr反应来获得化合物IE。Ullmann偶合及SNAr反应均可在常规程序下进行或在微波反应器中完成。此外，可使用苯酚II与芳基硼酸X或苯酚XII与芳基硼酸XI自乙酸铜介导的芳基醚合成来获得化合物IE(Tetrahedron Lett.，1998，39，2937-2940)。

流程V

流程V描述一种制备式IF的化合物(式I化合物的子集，其中Z为一种1，2，4-三唑并吡啶基团)的方法。氯吡啶中间体或氟吡啶中间体XIII可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XIII(例如作为醇保护基的TBS基或醚)。在高温下进行式XIII的化合物与肼的反应以产生中间体XIV。使用诸如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或″The Practice of Peptide Synthesis″(Spring-Verlag，第2版，Bodanszy，Miklos，1993)中所描述的其它试剂的合适酰胺偶合剂组用酸XV酰化中间体XIV产生酰肼中间体XVII。或者，可自式XIV的化合物与酰氯XVI在诸如DIEA或TEA的合适碱存在下反应来制备酰肼XVII。可自XVII与POCl₃在高温下反应实现形成1，2，4-三唑并吡啶XVIII。亦可自XVII在乙酸存在下在高温下，在常规程序下或微波反应器中，实现形成1，2，4-三唑并吡啶XVIII。或者可自XVII与Ph₃PCl₂在诸如TEA的碱存在下反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成1，2，4-三唑并吡啶XVIII。若存在保护基则其可自式XVIII的化合物中移除以产生中间体XIX(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups inOrganic Synthesis′，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成式IF的化合物。

流程VI

流程VI描述一种制备式IG的化合物(式I化合物的子集，其中Z为咪唑并[1，2-a]吡啶基团)的方法。氨基吡啶中间体XX可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XX(例如作为醇保护基的TBS基或醚)。式XX的化合物与溴化物XXI的反应提供中间体XXII，其加热时产生中间体XXIII(Heterocycles，2003，59，359-368)。若存在保护基则其可自式XXIII的化合物中移除以提供中间体XXIV(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups inOrganic Synthesis′， Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物IG。

流程VII

流程VII描述一种制备式IH的化合物(式I化合物的子集，其中Z为咪唑并[1，5-a]吡啶基团)的方法。氰基-或酰胺基(amido)吡啶中间体XXV可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XXV(例如作为醇保护基的TBS基或醚)。使用诸如LAH或本领域技术人员已知其它试剂的合适还原剂可实施还原式XXV的化合物中的氰基或酰胺结构部分。所得的酰胺中间体XXVI的酰化可通过使其与酸XV在诸如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或″The Practice ofPeptide Synthesis″(Spring-Verlag，第2版，Bodanszy，Miklos，1993)中所描述的其它试剂的合适酰胺偶合剂组存在下反应进行，得到酰胺中间体XXVII。或者，可自式XXVI的化合物与酰氯XVI在诸如DIEA或TEA的合适碱存在下反应来制备酰胺XXVII。可自XXVII与POCl₃在高温下反应实现形成咪唑并吡啶XXVIII。或者，亦可自XXVII在乙酸存在下在高温下，在常规程序下或微波反应器中，实现形成咪唑并吡啶XXVIII。此外可自XXVII与Ph₃PCl₂在诸如TEA的碱存在下反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成咪唑并吡啶XXVIII。若存在保护基则其可自式XXVIII的化合物中移除以提供式XXIX的化合物(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups in Organic Synthesis′，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物1H。在其中R_4a为诸如氰基或芳基的官能基的状况下，可经由处理化合物XXVIII以产生溴代中间体(D.Davey等人，J. Med. Chem.1987，30，1337-1342)接着借助Pd催化的偶合反应(H.G.Selnick等人，Syn.Commun.1995，25，3255-3261及Suzuki等人，Syn.Commun.1981，11，513-519)以产生化合物XXVIII_A或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。若存在保护基则其可自式XXVIII_A的化合物中移除以提供式XXIX_A的化合物(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups in OrganicSynthesis′，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物1H。

流程VIII

流程VIII描述一种制备式IJ的化合物(式I化合物的子集，其中Z为1，2，3-三唑并吡啶基团)的方法。溴吡啶中间体XXX可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XXX(例如作为醇保护基的TBS基或醚)。用正丁基锂处理式XXX的化合物接着添加化合物XXXI产生酮中间体XXXII。借助化合物XXXII与苯磺酰肼在吗啉存在下反应(Tetrahedron，1997，53，8257-8268)，或借助本领域技术人员已知的其它方法可实现形成1，2，3-三唑并吡啶XXXIII。若存在保护基，则其可自化合物XXXIII中移除以提供式XXXIV的化合物(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups in Organic Synthesis′，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物1J。

流程IX

流程IX描述一种制备式IK的化合物(式I化合物的子集，其中Z为苯并三唑基团)的方法。中间体XXXV可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XXXV(例如作为醇保护基的TBS基或醚)。中间体XXXVII可自化合物XXXV与胺XXXVI在高温下的亲核芳族取代反应或借助钯介导的N-芳基化(J. Org.Chem.，2000，65，1144-1157)或借助本领域技术人员已知的其它方法来获得。还原化合物XXXVII中的硝基可用诸如氢的合适还原剂在Pd-C催化剂存在下或Zn粉存在下在HCl中进行以产生中间体XXXVIII。在酸存在下用亚硝酸钠处理化合物XXXVIII产生式XXXIX的苯并三唑中间体(J. Med.Chem.，1990，33，2343-2357)。或者，苯并三唑中间体XXXIX可自苯胺XXXX与叠氮化物XXXXI在3-甲基-1-硝基丁烷存在下反应来获得(J. Chem.Soc.Perkin Trans.l，1985，2733-2739)。若存在保护基则其可自式XXXIX的化合物中移除以提供式XXXXII的化合物(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′Protective Groups in Organic Synthesis′，Greene等人，JohnWiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物1K。

流程X

流程X描述一种制备式IL的化合物(式I化合物的子集，其中Z为三唑并哒嗪基团)的方法。式XXXXIII的中间体可为市售、借助文献中已知的方法或借助本领域技术人员已知的其它方法来制备。为了后续反应中较好的官能团相容性，合适的保护基(PG)可用于中间体XXXXIII(例如作为胺保护基的Cbz基)。用POCl₃处理中间体XXXXIII产生氯哒嗪中间体XXXXIV。化合物XXXXIV与肼的反应可在高温下进行以提供中间体XXXXV。使用诸如NMM/氯甲酸异丁酯、EDAC/HOBT或″The Practice ofPeptide Synthesis″(S pring-Verlag，第2版，Bodanszy，Miklos，1993)中所描述的其它试剂的合适酰胺偶合剂组用酸XV酰化中间体XXXXV产生酰肼中间体XXXXVI。或者，可自式化合物XXXXV与酰氯XVI在诸如DIEA或TEA的合适碱存在下反应来制备酰肼XXXXVI。可自XXXXVI与POCl₃在高温下反应实现形成三唑并哒嗪XXXXVII。或者，亦可自XXXXVI在乙酸存在下在高温下，在常规程序下或微波反应器中，实现形成三唑并哒嗪XXXXVII。此外可自XXXXVI与Ph₃PCl₂在诸如TEA的碱存在下反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成三唑并哒嗪XXXXVII。若存在保护基则其可自化合物XXXXVII中移除以产生中间体XXXXVIII(对于更多保护基实例及其移除条件，参见′ProtectiveGroups in Orgamc Synthesis′，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991)。可使用流程I至IV中所描述的反应或借助本领域技术人员已知的其它方法实现形成化合物1L。

为了较好的反应相容性，合适的保护基(PG)可用于流程I-X中所描述的中间体化合物及/或官能团(例如R₁、R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R₂、R_2a、R_2b、R_2c、R_2d、R₃、R_3a、R_3b、R₄及L)。若存在保护基，则可将其移除以产生所要化合物。对于更多保护基的实例及其移除条件，参见″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Greene等人，John Wiley and Sons Inc.，1991。

效用及组合

A.效用

本发明的化合物具有作为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的活性且因此可用于治疗与I型11-β-羟基类固醇脱氢酶活性相关的疾病。经由抑制I型11-β-羟基类固醇脱氢酶，可优选地将本发明的化合物用于抑制或调节糖皮质激素产生，从而中断或调节可的松或皮质醇产生。

因此，本发明的化合物可投予哺乳动物、优选为人类，用于治疗多种病况及病症，其包括(但不限于)：治疗或预防糖尿病及相关病况、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、代谢综合征及其组成病况、炎性疾病及其它疾病或减缓其进展。因此，成信本发明的化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性不全、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病、延期创伤愈合、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行)、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高血脂症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质失调、认知缺损及痴呆、骨病、HIV蛋白酶相关的脂质营养不良、青光眼及诸如类风湿性关节炎及骨关节炎的炎性疾病。

在Ford，等人，J.Am.Med.Assoc.2002，287，356-359及Arbeeny，等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents 2001，l，1-24中描述了代谢综合征或″综合征X″。

B.组合

本发明在其范畴内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成份的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一或多种其它治疗剂例如抗糖尿病剂或其它药物活性物质组合使用。

本发明的化合物可与其它I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂或一或多种可用于治疗上述病症的其它合适的治疗剂组合使用，这些合适的治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗局部缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常(anti-dislipidemic)剂、抗血脂异常(anti-dylsipidemic)剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗血管再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、食欲抑制剂、增强记忆剂、促进认知剂及抗炎剂。

适用于与本发明的化合物组合的合适抗糖尿病剂的实例包括胰岛素及胰岛素类似物：LysPro胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂；胰高血糖素样肽；磺酰脲类和类似物：氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡嗪(glypizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸(meglitinide)；双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍(buformin)；α2-拮抗剂及咪唑啉类：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌素类：利诺格列、促胰岛素(insulinotropin)、艾克定-4(exendin-4)、BTS-67582、A-4166；噻唑烷二酮类：环格列酮、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮；PPAR-γ激动剂；PPAR-α激动剂；PPAR α/γ双重激动剂；SGLT2抑制剂；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；醛糖还原酶抑制剂；RXR激动剂：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡糖苷酶抑制剂：拜唐苹(precose)、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73，945；β-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316243、TAK-667、AZ40140；磷酸二酯酶抑制剂，cAMP及cGMP型：西地那非(sildenafil)，L686398；L-386，398；糊精拮抗剂：普兰林肽、AC-137；脂氧合酶抑制剂：马索罗酚(masoprocal)；生长抑素类似物：BM-23014、司格列肽(seglitide)、奥曲肽；胰高血糖素拮抗剂：BAY 276-9955；胰岛素信号激动剂、胰岛素模拟物、PTP1B抑制剂：L-783281、TER17411、TER17529；葡糖新生抑制剂：GP3034；生长抑素类似物及拮抗剂；抗脂解剂：烟酸、阿昔莫司、WAG 994；葡萄糖运输刺激剂：BM-130795；葡萄糖合酶激酶抑制剂：氯化锂、CT98014、CT98023；及甘丙肽(galanin)受体激动剂。

其它合适的噻唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(U.S.专利第5,594,016号中所揭示)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer、噻格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)。

合适PPARα/γ双重激动剂包括AR-HO39242(Astra/Zeneca)，GW-409544 (Glaxo-Wellcome)，KRP297(Kyorin Merck)，以及公开内容通过引用并入本文的Murakami等人，″A Novel Insulin Sensitizer Acts As aColigand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPARalpha)and PPAR gamma；Effect of PPAR alpha Activation on AbnormalLipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats″，Diabetes 47，1841-1847(1998)及WO 01/21602中所揭示的那些化合物，使用如其中所陈述的剂量，被指定为优选的所述化合物对于本文使用为优选。

合适α2拮抗剂亦包括WO 00/59506中所揭示的那些化合物，使用本文所陈述的剂量。

合适SGLT2抑制剂包括T-1095、根皮苷、WAY-123783及WO 01/27128中所揭示的那些化合物。

合适DPP4抑制剂包括萨卡立坦(saxagliptan)、西塔立坦(sitagliptan)、微达立坦(vildagliptan)及德纳立坦(denagliptan)。

合适醛糖还原酶抑制剂包括WO 99/26659中所揭示的那些化合物。

合适氯茴苯酸包括那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

GLP-受体激动剂的实例包括Exenatide(ByettaTM)、NN2211(Liraglutide，Novo Nordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/HumanGenome Sciences)及艾克定-4(Exendin-4)(PC-DACTM)。

可与本发明的化合物组合使用的其它抗糖尿病剂包括尔格赛特(ergoset)及D-手性肌醇(D-chiroinositol)。

合适抗局部缺血剂包括(但不限于)Physician′s Desk Reference中所揭示的那些药物，及NHE抑制剂，其包括WO 99/43663中所揭示的那些药物。

用于与本发明的化合物组合使用的合适降脂剂的实例包括一或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝酸(fibric acid)抑制剂、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆汁酸协调运输蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸多价螯合剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414(Pfizer))及/或烟酸及其衍生物。

如上文所述可使用的MTP抑制剂包括美国专利第5,595,872号、美国专利第5,739,135号、美国专利第5,712,279号、美国专利第5,760,246号、美国专利第5,827,875号、美国专利第5,885,983号及美国专利第5,962,440号中所揭示的那些化合物。

可与一或多种式I化合物组合使用的HMG CoA还原酶抑制剂包括美伐他汀及相关化合物，如美国专利第3,983,140号中所揭示，洛伐他汀，(美维诺林(mevinolin))及相关化合物，如美国专利第4,231,938号中所揭示，普伐他汀，及相关化合物，诸如美国专利第4,346,227号中所揭示，辛伐他汀，及相关化合物，如美国专利第4,448,784及4,450,171号中所揭示。可在本文中使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)美国专利第5,354,772号中所揭示的氟伐他汀；如美国专利第5,006,530及5,177,080号中所揭示的西立伐他汀；如美国专利第4,681,893、5,273,995、5,385,929及5,686,104号中所揭示的阿托伐他汀；如美国专利第5,011,930号中所揭示的艾塔伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))；如美国专利第5,260,440号中所揭示的维萨他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))。

优选降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、艾塔伐他汀及ZD-4522。

可与本发明的一或多种式I化合物组合使用的贝酸衍生物包括非诺贝特，吉非贝齐，氯贝特，苯扎贝特，环丙贝特和克利贝特等等，普罗布考及相关化合物，如美国专利第3,674,836号中所揭示，其中非诺贝特及吉非贝齐为优选的，胆汁酸多价螯合剂诸如消胆胺，考来替泊及DEAE-Sephadex(Secholex

，Policexide

)，以及保脂妥(lipostabil)(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(HOE-402)，tetrahydrolipstatin(THL)，豆甾烷基磷酰胆碱(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC，Roche)，氨基环糊精(TanabeSeiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)，甲亚油酰胺(Sumitomo)，Sandoz 58-035，American Cyanamid CL-277,082及CL-283，546(二取代的尿素衍生物)，烟酸，阿昔莫司，阿昔呋喃，新霉素，对氨基水杨酸，阿司匹林，聚(二烯丙基甲基胺)汀生物，诸如美国专利第4,759,923号中所揭示，及季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)及ionene，诸如美国专利第4,027,009号中所揭示，和其它已知的降血清胆固醇剂。

可与一或多种式I化合物组合使用的ACAT抑制剂包括Drugs of theFuture 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；″The ACAT inhibitor，Cl-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters″，Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitorwith potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor″，Smith，C.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT inhibitors：physiologicmechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities inexperimental animals″，Krause等人，编辑：Ruffolo，Robert R.，Jr；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，出版社：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor withlipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemicactivity″，Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)中所揭示的那些化合物。

降血脂剂可为LDL受体活性上调剂，诸如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)及LY295427(EliLilly)。

适合与本发明的化合物组合使用的合适胆固醇吸收抑制剂的实例包括依泽替米贝(Zetia

)。

适合与本发明的化合物组合使用的合适回肠Na⁺/胆汁酸协调运输蛋白抑制剂的实例包括如Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所揭示的化合物。

可与式I的一或多种化合物组合使用的脂氧合酶抑制剂包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，诸如苯并咪唑衍生物，如WO 97/12615中所揭示；15-LO抑制剂，如WO 97/12613中所揭示；异噻唑啉酮类，如WO 96/38144中所揭示；及15-LO抑制剂，如Sendobry等人″Attenuation of diet-inducedatherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitorlacking significant antioxidant properties″，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206及Cornicelli等人，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease″，Current PharmaceuticalDesign，1999，5，11-20所揭示。

用于与本发明的化合物组合使用的合适抗高血压剂的实例包括β肾上腺素能阻断剂，钙通道阻断剂(L型及T型；例如地尔硫

(diltiazem)，维拉帕米(verapamil)，硝苯地平(nifedipine)，氨氯地平(amlodipine)及麦必福德(mybefradil))，利尿剂(例如氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲氯噻嗪，三氯甲噻嗪(trichloromethiazide)，泊利噻嗪，苄噻嗪，依他尼酸三克纳芬(ethacrynic acid tricrynafen)，氯噻酮，呋塞米(furosemide)，慕索立麦(musolimine)，布美他尼(bumetanide)，三特尼(triamtrenene)，阿米洛利，螺内酯)，肾素抑制剂(例如阿利克仑(aliskiren))，ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)，佐芬普利(zofenopril)，福辛普利(fosinopril)，依那普利(enalapril)，色那普利(ceranopril)，西左普利(cilazopril)，地拉普利(delapril)，喷托普利(pentopril)，喹那普利(qumapril)，雷米普利(ramipril)，赖诺普利(lisinopril))，AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)，厄贝沙坦(irbesartan)，缬沙坦(valsartan))，ET受体拮抗剂(例如司他生坦(sitaxsentan)，阿特生坦(atrsentan)及美国专利第5,612,3 59及6,043,265号中所揭示的化合物)，双重ET/AII拮抗剂(例如WO 00/01389中所揭示的化合物)，中性肽内切酶(NEP)抑制剂，血管活性肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉(omapatrilat)及格马曲拉(gemopatrilat))，及硝酸酯。

用于与本发明的化合物组合使用的合适抗肥胖剂包括大麻素受体1拮抗剂或反向激动剂、β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(及多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺素受体(thyroid receptor)β药物及/或减食欲剂。

可任选与本发明的化合物组合使用的大麻素受体1拮抗剂及反向激动剂包括利莫那班(rimonabant)、SLV 319、CP-945598(Pfizer)、SR-147778(Sanofi-Aventis)、MK0364(Merck)及D.L Hertzog，Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，1435-1452中所揭示的那些化合物。

可任选与本发明的化合物组合使用的β3肾上腺素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其它已知β3激动剂，如美国专利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983及5,488,064号中所揭示，以AJ9677、L750，355及CP331648为优选。

可任选与本发明的化合物组合使用的脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他或ATL-962(Alizyme)，以奥利司他为优选。

可任选与式I化合物组合使用的血清素(及多巴胺)再吸收抑制剂及/或调节剂可为西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)、APD-356(Arena)或奥克金(axokine)(Regeneron)，以西布曲明及APD-356为优选。

可任选与本发明的化合物组合使用的甲状腺素受体β化合物的实例包括甲状腺素受体配体，诸如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)及WO00/039077 (KaroBio)中所揭示的那些化合物，以KaroBio申请的化合物为优选。

可任选与本发明的化合物组合使用的减食欲剂包括右旋安非他明、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，以右旋安非他明为优选。

可与本发明的化合物组合使用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)；MCHR1拮抗剂(例如GSK 856464)；甘丙肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如HP-228)；瘦素或模拟物；尿皮质醇(urocortin)模拟物、CRF拮抗剂及CRF结合蛋白(例如RU-486、尿皮质醇)。

此外，本发明的化合物可与包括(但不限于)Reyataz

及Kaletra

的HIV蛋白酶抑制剂组合使用。

用于与本发明的化合物组合使用的合适增强记忆剂、抗痴呆剂或促进认知剂的实例包括(但不限于)多奈哌齐、雷斯替明(rivastigmine)、加兰他敏、美金刚、他克林、美曲磷酯、毒蕈碱、赞诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)及毒扁豆碱。

用于与本发明的化合物组合使用的合适抗炎剂的实例包括(但不限于)泼尼松、对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可待因、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、奈普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、α干扰素、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、鲁卡替松(flucatisone)、倍他米松、氢化可的松及倍氯米松。

上述专利及专利申请通过引用并入本文。

上述其它治疗剂在与本发明的化合物组合使用时可例如以Physician′s Desk Reference中所指出、如上文所陈述的专利中、或如由本领域技术人员所确定的那些量来使用。

式I化合物对于本文所述的任何用途可以任何合适的方式投药，例如，诸如以片剂、胶囊、颗粒剂或散剂形式，口服；舌下投药；颊含；诸如通过皮下、静脉内、肌肉或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液形式)，非肠道投药；诸如通过吸入喷雾，鼻部投药，包括向鼻膜投药；诸如以乳膏或油膏形式，局部投药；或诸如以栓剂形式，直肠投药；采用含有无毒、药学上可接受的介质或稀释剂的用药单元制剂形式。

在实施本发明的方法用以治疗糖尿病及相关疾病中，将使用一种药物组合物，其含有式I化合物，存在有或无与药物介质或稀释剂结合的其它抗糖尿病剂及/或抗高血脂剂及/或其它类型治疗剂。可使用常规固体或液体介质或稀释剂及适于所要投药方式的类型的药用添加剂，诸如药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂等等来配制药物组合物。这些化合物可借助口服途径，例如以片剂、胶囊、珠粒、颗粒剂或散剂形式投予包括人类、猴、狗等的哺乳动物患者。适于成人的剂量优选为每日1-2,000毫克，其可以每日单次剂量投药或以每日l-4次各自剂量形式投药。

适合口服投药的典型胶囊含有结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛且将其装入1号明胶胶囊中。

通过将250mg结构I的化合物无菌置入小瓶中、无菌冻干且密封来制造典型的可注射制品。为了使用，使小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以制造可注射制品。

11-β-羟基类固醇脱氢酶活性的测定

如下测定重组人类11β-HSD1的活体外抑制。

使重组人类11β-HSD1在HEK 293 EBNA细胞中稳定表达。使细胞在含有MEM非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、潮霉素B(200μg/ml)及G418(200μg/ml)的DMEM(高葡萄糖)中生长。使细胞小球匀浆且借助差异离心获得微粒体级分。将11β-HSD1过度表达的微粒体用作闪烁亲近测定(Scintillation Proximity Assay，SPA)的酶源。用12.5μg微粒体酶、250nM[3H]-可的松、500μM NADPH、50mM MES(pH 6.5)及5mM EDTA在96孔OptiPlate板上在室温下温育所希望浓度的测试化合物。外加1mM18β-glycerrhentic acid使反应终止。添加SPA试剂混合物(含有1％CHAPS及1％甘油的50mM Tris(pH 8.0)中的YSi抗兔IgG抗皮质醇抗体)，在室温下进一步温育反应物过夜，用TopCount计数。使用XLfit测定IC₅₀(50％抑制皮质醇形成所需的化合物浓度)。

一般而言，已鉴别了本发明的优选化合物诸如下列实施例中所揭示的特定化合物在等于10μM、优选5μM、更优选3μM的浓度下或在效能方面更高的浓度下可抑制I型11-β-羟基类固醇脱氢酶的催化活性，从而证明本发明的化合物为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶的尤其有效的抑制剂。效能可以抑制常数(Ki值)或IC50(抑制浓度50％)值来计算且表示，且效能指使用上文所述的测定系统所测量的活性。

实施例

下列工作实施例用于更好地说明(而非限制)本发明的一些优选实施方式。

概论

术语HPLC是指采用下列方法之一的Shimadzu高效液相层析：

方法A：YMC或Phenomenex C185微米，4.6×50mm柱，使用4分钟梯度0-100％溶剂B[90％MeOH∶10％H₂O∶0.2％H₃PO₄]及100-0％溶剂A[10％MeOH∶90％H₂O∶0.2％H₃PO₄]以4mL/min流速以及1min保持时间，使用设置在220nm的紫外(UV)检测器。

方法B：Phenomenex S5 ODS 4.6×30mm柱，梯度洗脱0-100％B/A历经2min(溶剂A＝含有O.1％TFA的10％MeOH/H₂O，溶剂B＝含有0.1％TFA的90％MeOH/H₂O)，流速5mL/min，在220nm下UV检测。

方法C：YMC S7 ODS 3.0×50mm柱，梯度洗脱0-100％B/A历经2min(溶剂A＝含有0.1％TFA的10％MeOH/H₂O，溶剂B＝含有0.1％TFA的90％MeOH/H₂O)，流速5mL/min，在220nm下UV检测。

术语制备型HPLC是指使用溶剂A(10％MeOH/90％H₂O/0.2％TFA)与溶剂B(90％MeOH/10％H₂O/0.2％TFA)的混合物的自动Shimadzu HPLC系统。制备型柱用YMC或Phenomenex ODS C 185微米树脂或等价物填充。

缩写

在实施例中及本文中其它地方使用下列缩写：

Ph＝苯基

Bn＝苄基

i-Bu＝异丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

Pr＝丙基

Bu＝丁基

AIBN＝2，2′-偶氮二异丁腈

Boc或BOC＝叔丁氧基羰基

Cbz＝苄氧羰基或苄氧基羰基或苄基氧基羰基

DCM＝二氯甲烷

DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯

DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯

DIEA＝N，N-二异丙基乙胺

DMA＝N，N-二甲基乙酰胺

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

EDAC＝3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

FMOC＝芴基甲氧基羰基

HOAc或AcOH＝乙酸

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT＝1-羟基苯并三唑

LAH＝氢化铝锂

mCPBA＝3-氯过氧苯甲酸

NMM＝N-甲基吗啉

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

n-BuLi＝正丁基锂

Oxone

＝单过硫酸盐

Pd/C＝碳载钯

PtO₂＝氧化铂

PyBOP试剂＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(1-吡咯烷基)辚

SOCl₂＝亚硫酰二氯

TBAF＝氟化四丁基铵

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

TMS＝三甲基甲硅烷基

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

equiv＝当量

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

RT＝室温

sat或sat′d＝饱和的

aq.＝含水的

TLC＝薄层层析

HPLC＝高效液相层析

HPLC R_t＝HPLC保留时间

LC/MS＝高效液相层析/质谱

MS或Mass Spec＝质谱

NMR＝核磁共振

mp＝熔点

实施例1

3-环庚基-8-((2，6-二氯苯氧基)甲基)H-咪唑并[1，5-a]吡啶

化合物1A：3-(溴甲基)皮考啉腈

在室温下向3-甲基皮考啉腈(660mg，5.6mmol)的20mL四氯化碳溶液中添加NBS(1g，5.6mmol)及过氧化苯甲酰(200mg，0.83mmol)。在80℃下加热反应混合物2小时且接着将其冷却至室温。滤除所得固体且在减压下使滤液浓缩以产生残余物。用乙酸乙酯稀释残余物，将其用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且在使其减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析(10％溶于己烷的乙酸乙酯)纯化粗品以产生呈浅黄色油状物的化合物1A。HPLC R_t(方法A)：1.72min。LC/MS(m/z)＝197(M+H)⁺。

化合物1B：3-((2，6-二氯苯氧基)甲基)皮考啉腈

在室温下向2，6-二氯苯酚(620mg，3.8mmol)于5mL无水丙酮的溶液中添加碳酸钾(520mg，3.8mmol)及化合物1A(500mg，2.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且滤除所得固体。在真空中自滤液中移除溶剂以产生残余物。用乙酸乙酯稀释残余物，将其用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且使其浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用10％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈白色固体状的化合物1B(530mg，50％)。HPLC R_t(方法A)：3.23min。LC/MS(m/z)＝279(M+H)⁺及301(M+Na)⁺。

化合物1C：3-((2，6-二氯苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲胺

于-10℃下在氮气氛下向化合物1B(500mg，1.8mmol)于4mL无水THF的溶液中添加LAH(1.8mL，1.8mmol，1M，于THF中)。在0℃下搅拌反应混合物1小时且用水将其猝灭。在真空中移除THF，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且在减压下浓缩以产生呈褐色油状物的化合物1C(500mg)。HPLC R_t(方法A)：2.43min。LC/MS(m/z)＝283(M+H)⁺。

化合物1D：N-((3-((2，6-二氯苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)环庚烷-甲酰胺

于0℃下在氮气氛下向环庚烷甲酸(255mg，1.8mmol)于3mL无水THF的溶液中添加NMM(0.24mL，2.2mmol)接着添加氯甲酸异丁酯(0.285mL，2.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。此时间后，添加化合物1C(500mg，先前步骤)于2mL THF的溶液。在0℃下搅拌所得混合物30 min接着在室温下搅拌30min。用水猝灭混合物且在真空中移除溶剂以产生残余物。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且使其减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用30％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈黄色固体状的化合物1D(50mg，7％)。HPLC R_t(方法A)：3.56min。LC/MS(m/z)＝407(M+H)⁺。

实施例1

在室温下向化合物1D(50mg，0.12mmol)于2mL无水甲苯的溶液中添加POCl₃(23μL，0.25mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时，将其冷却至室温且用水将其猝灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将其用水洗涤，经Na2SO4干燥且使其减压下浓缩以产生粗产物。经由制备型HPLC纯化粗产物以产生呈无色油状物的实施例1(43mg，66％)。HPLCR_t(方法A)：3.00min.LC/MS(m/z)＝389(M+H)⁺.¹H NMR：δ8.01(s，1H)，7.90(d，J＝7Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝7Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.02(t，J＝7Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.39-3.50(m，1H)，2.02-2.18(m，4H)，1.88-2.00(m，2H)，1.56-1.78(m，6H).

实施例2

3-环庚基-8-((2，6-二氯苯氧基)甲基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶

化合物2A：2-溴-1-环庚基乙酮

向环庚烷甲酸(1.5g，10.5mmol)于5mL二氯甲烷的溶液中添加草酰氯(10.5ml，21mmol，2 M，于二氯甲烷中)，接着在室温下添加数滴DMF。在室温下搅拌反应混合物1小时且接着在减压下浓缩以产生油状物。将油状物溶解于10mL无水THF中。将所得溶液冷却至0℃且在0℃下添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(6.8mL，13.6mmol，2 M，于二乙醚中)。完成添加时，在0℃下搅拌混合物过夜。在此时期结束时，在0℃下添加48％HBr水溶液(2.4mL，80.9mmol)且在0℃下搅拌反应混合物2小时。接着用20％碳酸钠水溶液猝灭反应混合物。在真空中移除溶剂以产生残余物。用乙酸乙酯稀释残余物，将其用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且使其在真空中浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用5％溶于己烷的乙酸乙酯纯化粗品以产生呈浅黄色油状物的化合物2A(1g，43％)。HPLC R_t(方法A)：3.27min。LC/MS(m/z)＝219(M+H)⁺及241(M+Na)⁺。

化合物2B：(3-环庚基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)甲醇

在室温下向(2-氨基吡啶-3-基)甲醇(185mg，1.5mmol)于5mL无水乙醇的溶液中添加化合物2A(250mg，1.1mmol)。在80℃下加热反应混合物10小时，将其冷却至室温且接着在减压下浓缩以产生残余物。用乙酸乙酯稀释残余物，将其用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且在使其浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用30-50％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈白色固体状的化合物2B(160mg，57％)。HPLC R_t(方法A)：1.76min。LC/MS(m/z)＝245(M+H)⁺。

实施例2

在室温下向化合物2B(73mg，0.3mmol)于2mL无水THF的溶液中添加2，6-二氯苯酚(98mg，0.6mmol)、三苯膦(157mg，0.6mmol)及DEAD(105mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且接着在减压下浓缩。用乙酸乙酯稀释经浓缩的反应混合物，将其用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且在使其减压下浓缩以产生粗产物。经由硅胶层析使用30％溶于己烷的乙酸乙酯和随后制备型HPLC纯化粗产物以产生呈浅黄色油状物的实施例2(56mg，37％)。HPLCR_t(方法A)：3.00min.LC/MS(m/z)＝389(M+H)⁺.¹H NMR：δ8.25(d，J＝8Hz，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝1Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，2H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.15-3.25(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，1.50-1.80(m，10H).

实施例3

3-环庚基-7-((2，6-二氯苯氧基)甲基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶

化合物3A：(6-溴吡啶-2-基)(环庚基)甲酮

向干燥三颈圆底烧瓶中添加30mL THF。将烧瓶冷却至-78℃且以一批将正丁基锂(16.9mL，42.2mmol，2.5 N，于己烷中)添加至烧瓶中。在-78℃下经由加料漏斗缓慢添加2，6-二溴吡啶(10g，42.2mmol)于70mLTHF的溶液以产生暗绿色溶液。完成添加时，在-78℃下再搅拌混合物15min。在-78℃下历经1min向该暗绿色溶液中添加环庚基腈。接着将反应混合物温至室温。一旦在所述规定温度下，添加6 N HCl溶液(55mL，330mmol)且将反应混合物加热至回流，历时5min，接着在室温下搅拌30min。在0℃下通过添加1 N NaOH使所得溶液成为碱性。用乙酸乙酯萃取所得混合物，使其经MgSO₄干燥且浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用5％溶于己烷的乙酸乙酯纯化粗品以产生呈黄色油状物的化合物3A(6.8g，57％)。HPLC R_t(方法A)：4.09min。LC/MS(m/z)＝283(M+H)⁺。

化合物3B：(Z)-N′-((6-溴吡啶-2-基)(环庚基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼

向对甲苯磺酰肼(3.7g，19.85mmol)于25mL温甲醇的溶液中添加化合物3A(5.6g，19.85mmol)于2mL甲醇的溶液。使混合物涡旋以确保其均匀。在室温下搅拌反应混合物1h，在50℃下加热2.5h且接着将其冷却至室温。向反应混合物中添加15mL水。将所得混合物温至约60℃达到溶解。使化合物3B(7.5g，84％)自溶液中重结晶以产生含有顺式及反式异构体的白色粉末。HPLC R_t(方法A)：3.93，4.03min。LC/MS(m/z)＝450(M+H)⁺。

化合物3C：7-溴-3-环庚基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶

在95℃下用20mL吗啉处理化合物3B(5.5g，12.21mmol)的溶液40min。使反应混合物在减压下浓缩且经由硅胶层析使用20％溶于己烷的乙酸乙酯纯化以产生呈无色油状物的化合物3C(710mg，20％)。HPLC R_t(方法A)：3.47min。LC/MS(m/z)＝294(M+H)⁺。

化合物3D：3-环庚基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯

使化合物3C(270mg，0.92mmo1)、乙酸钯(103mg，0.46mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(152mg，0.368mmol)、DBU(168mg，1.104mmol)、甲醇(2.5mL)及DMF(2.5mL)在密闭钢高压釜容器中组合。接着将高压釜容器连接至一氧化碳气阀瓶。用一氧化碳气体填充容器至70psi，在85℃下加热1.5h且接着将其冷却至室温。接着用乙酸乙酯稀释反应混合物。滤除所得固体。滤液用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且使其减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用10-20％溶于己烷的乙酸乙酯纯化粗品以产生呈无色油状物的化合物3D(188mg，57％)。HPLC R_t(方法A)：3.30min。LC/MS(m/z)＝274(M+H)⁺。

化合物3E：(3-环庚基-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲醇

在室温下用NaBH4(154mg，4.06mmol)处理化合物3D(185mg，0.68mmol)于5mL甲醇的溶液5min。反应烧瓶变热。用水猝灭反应混合物且接着用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物经MgSO₄干燥且在减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用20-50％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈白色粉末状的化合物3E(123mg，74％)。HPLC R_t(方法A)：3.19min。LC/MS(m/z)＝246(M+H)⁺。

实施例3

以如自化合物2B制备实施例2所述类似的方式自化合物3E制备实施例3(66mg，92％，白色粉末)。

HPLC R_t(方法A)：4.26min.LC/MS(m/z)＝390(M+H)⁺.¹HNMR：δ7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，5.68(s，2H)，3.30-3.40(m，1H)，1.96-2.15(m，4H)，1.83-1.93(m，2H)，1.60-1.82(m，6H).

实施例4

1-环庚基-4-((2，6-二氯苯氧基)甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

化合物4A：叠氮基环庚烷

向含有于30mL THF中的环庚基溴(10g，56.47mmol)的250mL圆底烧瓶中添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(9.76g，84.7mmol)，接着添加1.0 N于THF中的TBAF(84.7mL，84.7mmol)。在70℃下加热反应混合物6h。此时间后，在减压下移除溶剂且经由硅胶层析使用戊烷纯化反应混合物以产生呈无色油状物的化合物4A(7.10g，90％)。

化合物4B：4-氯-1-环庚基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

将化合物4A(3.3g，23.4mmol)与亚硝酸异戊酯(3.14mL，23.4mmol)于80mL二氯乙烷的溶液加热至回流且在2 h内逐滴添加2-氨基-3-氯苯甲酸(2g，11.7mmol)于30mL丙酮的溶液。完成添加时，再加热反应混合物2h且接着将其冷却至室温。接着在减压下使反应混合物浓缩以产生残余物。使残余物在乙酸乙酯与1N NaOH水溶液之间分配。分离有机层，经1N NaOH及水洗涤，经MgSO₄干燥且使其减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用10-30％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈白色粉末状的化合物4B(0.6g，21％)。HPLC R_t(方法A)：3.48min。LC/MS(m/z)＝250(M+H)⁺。

化合物4C：1-环庚基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-4-甲酰胺

使化合物4B(0.4g，1.60mmol)及氰化铜(0.43g，4.80mmol)悬浮于5mL潮湿1-甲基-2-吡咯烷酮中且于205℃下在密闭压力管中将其加热4天。将混合物冷却至室温后，添加水。在过滤漏斗上收集所得粉末，将其悬浮于溶剂混合物(甲醇、氯仿及二氯甲烷)中且搅拌过夜。使所得混合物通过过滤漏斗且使液体部分在减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用10-50％溶于己烷的乙酸乙酯来纯化粗品以产生呈白色粉末状的化合物4C(0.13g，34％)。HPLC R_t(方法A)：3.08min。LC/MS(m/z)＝259(M+H)⁺。

化合物4D：1-环庚基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-4-甲酸

在70℃下向化合物4C(40mg，0.155mmol)于1mL 75％硫酸的经搅拌溶液中逐滴添加0.5mL亚硝酸钠(107mg，1.55mmol)水溶液。将反应混合物倾至5mL冰水中、过滤、在真空下干燥以产生呈白色粉末状的化合物4D(38mg，95％)。HPLC R_t(方法A)：3.00min。LC/MS(m/z)＝260(M+H)⁺。

化合物4E：(1-环庚基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-4-基)甲醇

将化合物4D(14mg，0.054mmol)溶解于1.5mL THF中且在室温下用2 N硼烷二甲基硫化物的THF溶液(0.14mL，0.27mmol)处理过夜。在此时期结束时，将小片冰添加至反应混合物中直至所有气体形成停止。接着在室温下搅拌反应混合物3 h。在此时间后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用经稀释的漂白液洗涤、经MgSO₄干燥且在减压下浓缩以产生粗品。经由硅胶层析使用5％溶于乙酸乙酯的甲醇纯化粗品以产生呈无色油状物的化合物4E(9mg，68％)。HPLC R_t(方法A)：3.00min。LC/MS(m/z)＝246(M+H)⁺。

实施例4

以如自化合物2B制备实施例2所述类似的方式自化合物4E制备实施例4(8.5mg，59％，白色粉末)。

HpLC R_t(方法A)：4.22min.LC/MS(m/z)＝390(M+H)⁺.¹H NMR：δ7.69(dd，J＝5，3Hz，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.79-4.91(m，1H)，2.08-2.32(m，4H)，1.79-1.93(m，2H)，1.51-1.77(m，6H).

实施例5至11

根据实施例1至4中所描述的程序或通过本领域技术人员已知的其它类似方法用其它合适试剂来合成表1中的实施例5至11。

表1

Claims

1.式(I)化合物，

W-L-Z

(I)，

或其盐，其中：

W为苯基，其可任选经R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d取代；

R₁、R_1a、R_1b、R_1c及R_1d独立为氢或卤素；

L为O、S、SCH₂或OCH₂；

Z选自下列双环杂芳基：

R₃、R_3a及R_3b为氢；且

R₄为环庚基或环己基。

2.权利要求1的化合物，其中L为O。

3.一种化合物，其中该化合物选自：

4.一种药物组合物，其包含如权利要求1～3中任一项的化合物。

5.如权利要求1～3中任一项的式I化合物在制备用于在需要治疗的哺乳动物患者中治疗或预防糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂异常、高血压、认知缺损、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼及代谢综合征或减缓其进展的药物中的用途。