ES2354225T3 - Imidazo- y triazolopiridinas como inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo i. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (1) **Fórmula** enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales del mismo, en el que: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o como alternativa dos R1, R1a, R1b, R1c y R1d cualesquiera pueden tomarse juntos para formar un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo condensado o un anillo espiro heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, SO2, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, 20 CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2, con la condición de que L no sea un enlace cuando W es fenilo; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o como alternativa dos R2, R2a, R2b y R2c cualesquiera pueden tomarse junto al átomo al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidrógeno o heterociclilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NRsSO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R5, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a o SO2R2a; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hormona esteroidea cortisol es un regulador clave de muchos procesos fisiológicos. Sin embargo, un exceso de cortisol, como ocurre en la enfermedad de Cushing, provoca anomalías metabólicas graves que incluyen: diabetes de tipo 2, enfermedad cardiovascular, obesidad y osteoporosis. Sin embargo, muchos pacientes que padecen estas enfermedades, no muestran aumentos significativos en los niveles de cortisol en plasma. Además del cortisol en plasma, los tejidos individuales pueden regular su señal glucocorticoide mediante la conversión in situ de cortisona inactiva en la hormona activa cortisol. De hecho, la concentración en plasma normalmente alta de cortisona proporciona un aporte de precursor preparado para la conversión de cortisol mediante la enzima intracelular 11-betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I (11beta-HSD1).

La 11beta-HSD1 es un miembro de la superfamilia de enzimas deshidrogenasas de cadena corta. Catalizando la conversión de cortisona a cortisol, la 11beta-HSD1 controla la señal glucocorticoide intracelular de acuerdo con su expresión y niveles de actividad. De este modo, la 11beta-HSD1 puede determinar el estado metabólico global del órgano. La 11betaHSD1 se expresa a niveles altos en el hígado y a niveles más bajos en muchos tejidos metabólicamente activos incluyendo el adiposo, el SNC, el páncreas y la pituitaria. Tomando el ejemplo del hígado, se predice que los altos niveles de actividad de la11beta-HSD1 estimularán la gluconeogénesis y la producción de glucosa total. Por el contrario, la reducción de la actividad de la 11beta-HSD1 regulará negativamente la gluconeogénesis dando como resultado niveles de glucosa en plasma más bajos.

Se han realizado diversos estudios que apoyan esta hipótesis. Por ejemplo, ratones transgénicos que expresan 2 x el nivel normal de la 11beta-HSD1 sólo muestran obesidad abdominal, hiperglucemia y resistencia a insulina en el tejido adiposo. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science 294: 2166-2170 (2001). Por el contrario, cuando el gen de 11beta-HSD1 se elimina por recombinación homóloga, los ratones resultantes son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y a la mala regulación del metabolismo de la glucosa que la acompaña (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 53: 931-938 (2004). Además, el tratamiento de modelos de ratones genéticos de obesidad y diabetes (ratones ob/ob, db/db y KKAy) con un inhibidor específico de la 11beta-HSD1 provoca una disminución en la producción de glucosa del hígado y un aumento total en la sensibilidad a insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen,

L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of 11β-Hydroxys-teroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensuitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)). Adicionalmente, se ha demostrado que los inhibidores de la 11beta-HSD1 son eficaces en el tratamiento del síndrome metabólico y la aterosclerosis en ratones alimentados con abundantes grasas (Hermanowoki-Vosetka y col., J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527). Basándose, en parte, en estos estudios, se cree que el control local de los niveles de cortisol es importante en enfermedades metabólicas en estos sistemas modelo. Además, los resultados de estos estudios también sugieren que la inhibición de la 11beta-HSD1 sería una estrategia viable para tratar enfermedades metabólicas tales como la diabetes de tipo 2, obesidad y el síndrome metabólico.

Apoyando más esta idea, existen resultados de una serie de estudios clínicos preliminares. Por ejemplo, varios informes han demostrado que el tejido adiposo de individuos obesos tiene niveles elevados de actividad 11beta-HSD1. Además, estudios realizados con carbenoxolona, un producto natural derivado del regaliz que inhibe tanto la 11beta-HSD1 como la 11beta-HSD2 (que convierte el cortisol a cortisona en el riñón) ha mostrado resultados prometedores. Un estudio cruzado doble ciego, controlado por placebo, de siete días, realizado con carbenoxolona en individuos con ligero sobrepeso que padecían diabetes de tipo 2, mostró que los pacientes tratados con el inhibidor, pero no el grupo placebo, presentaban una disminución en la producción de glucosa hepática (R. C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker,

J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003)). Esta observación es coherente con la inhibición de la 11beta-HSD1 en el hígado. Los resultados de estos estudios preclínicos y clínicos anteriores apoyan firmemente la idea de que el tratamiento con un inhibidor potente y selectivo de la 11beta-HSD1 será una terapia eficaz en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, obesidad y síndrome metabólico.

El documento WO 03/104207 desvela compuesto de fórmula

imagen1

Son inhibidores de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que son útiles para

el tratamiento de diabetes, tal como diabetes mellitus de tipo 2 no insulinodependiente (DMNID), resistencia a insulina, obesidad y trastorno lipídicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos arilo, heteroarilo y relacionados que tienen la estructura general de fórmula I:

imagen1

en la que W, L, R3, R3a, R3b y R4 se definen a continuación. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima 11-beta

hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I. Consecuentemente, los compuestos de la presente

10 invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades o trastornos múltiples asociados con la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I, tales como diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus afecciones integrantes, enfermedades inflamatorias y otras dolencias. Los

15 ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que pueden prevenirse, inhibirse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, diabetes, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización tardía, aterosclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo,

20 infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente), función cardiaca anómala, isquemia de miocardio, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, deterioro cognitivo y demencia,

25 enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis. También se describen inhibidores de la 11beta-HSD1 en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Nº Serie ___________, de título "Inhibidores Bicíclicos de la 11-Beta-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa de Tipo I ", que tiene el mismo cesionario que la presente

30 invención y se presenta conjuntamente con esta.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticas que usan dichos compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, en solitario o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden usarse en solitario, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes distintos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula I

imagen1

10

enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales de los mismos, en la que: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2,

15 CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

20 o como alternativa dos R1, R1a, R1b, R1c y R1d cualesquiera pueden tomarse juntos para formar un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo condensado o un anillo espiro heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, SO2, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a,

25 CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2, con la condición de que L no sea un enlace cuando W es fenilo; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;

o como alternativa dos R2, R2a, R2b y R2c cualesquiera pueden tomarse junto al átomo al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidrógeno o heterociclilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R5, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a o SO2R2a; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que W es arilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que W es fenilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

L es un enlace, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b o CONR5CR2aR2b; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo,

amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R5, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a o CO2R2a; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c o SO2NR2CR2aR2b; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R5, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6,

alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo o heteroarilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o

R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo o heteroarilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6,

CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En una realización, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es arilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b yR7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o

heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

En otra realización más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que: W es fenilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O, S, SCH2, OCH2, CH2O o CH2OCH2; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -NO2 o -CN.

En otra realización más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que L es O.

En otra realización más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b, y R7c.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA:

imagen1

en la que: L se selecciona entre O, S, OCH2, CH2OCH2 y SO2NHCH2; y R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, CF3, OCF3, alquilo o alcoxi.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la

fórmula IA en la que: R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O; R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halógeno; y R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, ON, OCOR6, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo; y R6 es alquilo, o cicloalquilo.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la

fórmula IA en la que: L se selecciona entre O, OCH2 y CH2OCH2; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b, y R7c; y

R6, en cada caso, es independientemente alquilo o cicloalquilo.

En otra realización, los compuestos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA en la que:

L se selecciona entre O, OCH2 y CH2OCH2;

R4 es un cicloalquilo condensado o puenteado, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o

biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NRsSO2R6,

COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo,

amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o

heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; y R6, en cada caso, es

independientemente alquilo o cicloalquilo.

En otra realización, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los compuestos ilustrados en los ejemplos, tales como, los Ejemplos 9, 11 y 100-113.

En otra realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario u, opcionalmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o con uno o más agentes distintos.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de inhibición de la actividad de la enzima 11-betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que pueden prevenirse, inhibirse o tratarse de acuerdo con la presente invención, incluyen, pero sin limitación, diabetes, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, neuropatía, cicatrización tardía, aterosclerosis, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, función cardiaca anómala, isquemia de miocardio, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, deterioro cognitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma, artritis reumatoide y osteoartritis.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y síndrome metabólico que comprende administrar, a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición

o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización adicional, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de diabetes, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización adicional, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de hiperglucemia que comprende administrar, a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de obesidad que comprende administrar, a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con

otro tipo de agente terapéutico.

En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de dislipidemia que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de hipertensión que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de deterioro cognitivo que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de artritis reumatoide que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de osteoartritis que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con

otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de síndrome metabólico que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico.

En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar la progresión o la aparición de glaucoma que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita la prevención, la inhibición o el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en solitario, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos con otro tipo de agente terapéutico. DEFINICIONES

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica es bien sabido cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, en los compuestos descritos en el presente documento, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se desean todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces están reemplazados 2 hidrógenos en el átomo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ra) está presente más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 Ra, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos Ra y Ra en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de Ra. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas

5 combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se muestra un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido con el resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho

10 sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarbonos de

15 cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 carbonos, más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos.

20 A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo saturados, cíclicos, que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando el anillo, preferentemente de 3 a 10 carbonos, formando el anillo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,

25 ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo.

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A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo", como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo", como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos y más preferentemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4dodecinilo, y similares.

Cuando los grupos alquilo como se han definido anteriormente tienen enlaces sencillos para la unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquilo".

Cuando los grupos alquenilo como se ha definido anteriormente y los grupos alquinilo como se han definido anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para la unión a dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".

El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, así como a CF3, prefiriéndose con cloro o flúor.

A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos, monocíclicos y bicíclicos, que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción de anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico (tal como grupos arilo).

A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre.

A menos que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno.

5 Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, estable, de 4 a 12 miembros, que está saturado, o parcialmente insaturado, y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, NH, O, y S, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los

10 anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno

15 si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en el presente

20 documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático, de 5 ó 12 miembros, preferentemente un anillo aromático, de 5 ó 6 miembros, que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:

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y similares.

El término " heterociclilalquilo" o "heterociclilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se parte de otro grupo, se refiere a grupos heterociclilo como 5 se han definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena

alquilo.

El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena alquilo,

10 alquileno o alquenileno como se ha definido anteriormente. El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NO2. El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para

15 referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se

refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica fabricando sales de ácidos o de bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base

o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol,

o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, se encuentran listas de sales adecuadas.

Además, los compuestos de la fórmula I, después de su precipitación, preferentemente se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a, o mayor que, el 99 % del compuesto de fórmula I (compuesto I "sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos de fórmula I "sustancialmente puros" también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R y/o pueden mostrar polimorfismo. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas, o mezclas de las mismas. El procedimiento para la preparación puede utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos pueden separarse por procedimientos

convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente

5 invención pretende incluir compuestos estables.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención junto con otros principios activos para inhibir 11beta-HSD1 o eficaz para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con

10 11beta-HSD1. Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la

15 patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, causar la regresión de la patología. SÍNTESIS Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos, así como en procedimientos

20 bibliográficos pertinentes que puede usar un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en el presente documento y en los Ejemplos de trabajo. ESQUEMA I

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El Esquema I describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IB (un subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de fenol II puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La formación de un compuesto IB puede realizarse a partir de un fenol II y un alcohol III usando trifenilfosfina y DEAD o DIAD, conocida comúnmente como Reacción de Mitsunobu. Como alternativa, el compuesto IB puede obtenerse a partir de la alquilación de un fenol II con un cloruro IV o un bromuro V en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico o

5 DIEA.

ESQUEMA II

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El Esquema II describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IC y de fórmula ID (subconjuntos de compuestos de fórmula I). Un intermedio de tiofenol VI puede 10 obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La formación de un compuesto IC puede obtenerse a partir de la alquilación de un tiofenol VI con un cloruro IV o un bromuro V en presencia de una base apropiada, tal como carbonato sódico o DIEA. La posterior oxidación de un compuesto 1C con un reactivo de oxidación apropiado, tal como mCPBA, Oxone®, perácido

15 p-toluenosulfónico generado in situ (Tetrahedron, 1996, 52, 5773-5787) o con otros reactivos conocidos por un experto en la técnica proporciona un compuesto 1D. ESQUEMA III

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El Esquema III describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IE (un

subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de cloruro de arilsulfonilo VII puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La formación de un compuesto IE puede conseguirse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula VII con una amina VIII en presencia de una base apropiada, tal como piridina, DIEA u otros reactivos conocidos por un experto en la técnica para proporcionar un compuesto 1E.

ESQUEMA IV

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El Esquema IV describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IF (un

10 subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de fenol II puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La formación de un compuesto IF puede conseguirse a partir del tratamiento de una sal potásica de un fenol II y un intermedio bromo-o yodo-sustituido IX (Z es Br o I) en presencia de polvo de cobre o sal a temperatura

15 elevada, comúnmente conocida como la Reacción de Acoplamiento de Ullmann (Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456). Como alternativa, un compuesto IF puede obtenerse a partir de una reacción de SNAr de un fenol II y un intermedio bromo-, cloro-o fluoro-sustituido IX (Z es Br, Cl

o F) en presencia de una base tal como hidruro potásico, hidruro sódico, carbonato de cesio o carbonato potásico a temperatura elevada. Tanto la reacción de acoplamiento de Ullmann

20 como la de SNAr pueden realizarse en un procedimiento convencional o en un reactor de microondas.

ESQUEMA V

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El Esquema V describe un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula IF (un subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de fenol II o ácido

5 arilborónico XI puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La formación de un compuesto IF puede obtenerse a partir de una síntesis de éter arílico promovida por acetato de cobre usando un fenol II y ácido arilborónico X o un fenol XII y un ácido arilborónico XI (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937-2940).

10 ESQUEMA VI

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El Esquema VI describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IA (un

subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de fluoro-, cloro-o bromopiridina XIII puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Puede usarse un grupo protector apropiado (PG) para el intermedio XIII (por ejemplo, un grupo TBS o éter como grupo protector para un alcohol) para una mejor compatibilidad de la reacción. La reacción de un compuesto de fórmula XIII con hidrazina se realiza a una temperatura elevada para proporcionar un intermedio XIV. La acilación de un intermedio XIV con un ácido XV usando un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento de amida, tal como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2ª Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona un intermedio de hidrazida XVII. Como alternativa, una hidrazida XVII puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XIV y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada, tal como DIEA o TEA. La formación de la 1,2,4-triazolopiridina XVIII puede conseguirse a partir de la reacción de XVII con POCl3 a una temperatura elevada. La formación de la 1,2,4-triazolopiridina XVIII también puede conseguirse a partir de XVII en presencia de ácido acético a una temperatura elevada, en un procedimiento convencional o en un reactor de microondas. Como alternativa, la formación de la 1,2,4-triazolopiridina XVIII puede conseguirse a partir de la reacción de XVII con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. El grupo protector, si está presente, puede retirarse de un compuesto de fórmula XVIII para proporcionar un intermedio XIX (para más ejemplos de grupos protectores y condiciones para su retirada, véase 'Protective Groups in Organic Synthesis' Greene y col., John Wiley y Sons Inc., 1991). Como alternativa, los compuestos en los que LPG es un grupo funcional adecuado, tal como Br, Cl, F y similares, también pueden convertirse en la fórmula 1A a través de este Esquema VI. La formación de un compuesto de fórmula 1A puede conseguirse usando las reacciones descritas en los Esquemas I a V o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

ESQUEMA VII

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El Esquema VII describe un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula IA (un subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de fluoro-, cloro-o 5 bromopiridina XX puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. El grupo L1 en XX es un grupo funcional apropiado que puede formar el intermedio XXI a través de las reacciones descritas en los Esquemas I a V o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. La reacción de un compuesto de fórmula XXI con hidrazina se realiza a 10 una temperatura elevada para proporcionar un intermedio XXII. La acilación de un intermedio XXII con un ácido XV usando un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento de amida, tal como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2ª Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona un intermedio de hidrazida XXIII. Como alternativa, una hidrazida XXIII puede prepararse a partir 15 de la reacción de un compuesto de fórmula XXII y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada, tal como DIEA o TEA. La formación de 1,2,4-triazolopiridina IA puede conseguirse a partir de la reacción de XXIII con POCl3 a una temperatura elevada. La formación de la 1,2,4-triazolopiridina IA también puede conseguirse a partir de XXIII en presencia de ácido acético a temperatura elevada, en un procedimiento convencional o en un

20 reactor de microondas. Como alternativa, la formación de la 1,2,4-triazolopiridina IA puede conseguirse a partir de la reacción de XXIII con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

ESQUEMA VIII

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El Esquema VIII describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula IG (un subconjunto de compuestos de fórmula I). Un intermedio de 4-fluoro-o 4-cloronitrobenceno 5 XXIV puede obtenerse en el mercado, prepararse por procedimientos conocidos en la bibliografía o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Una reacción de SNAr del compuesto XXIV con el compuesto 2-fluoro-o 2-cloro-3-hidroxilpiridina XXV en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato potásico proporciona el compuesto XXVI. La reducción del grupo nitro del compuesto XXVI puede conseguirse en 10 condiciones de hidrogenación, polvo de hierro en una solución acuosa de etanol u otros procedimientos conocidos en la bibliografía para proporcionar el intermedio de anilina XXVII. La retirada del grupo amino del compuesto XXVII puede conseguirse a partir del tratamiento del compuesto XXVII con ácido clorhídrico concentrado y nitrito sódico seguido de hipofósforo (N. Kornblum, Org. Syn. III 1955, 295-297). Como alternativa, el compuesto XXVIII puede 15 obtenerse a partir de la reacción del compuesto XXVII con nitrito de butilo en DMF (M. Doyle, y col. J. Org. Chem. 1977, 42, 3494-3497). La reacción del compuesto 2-fluoro-o 2-cloropiridina XXVIII con hidrazina puede realizarse a una temperatura elevada para proporcionar un intermedio XXIX. La acilación de un intermedio XXIX con un ácido XV usando un conjunto apropiado de reactivos de acoplamiento de amida, tal como NMM/cloroformiato de isobutilo, 20 EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag,

2ª Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona un intermedio de hidrazida XXX. Como alternativa, una hidrazida XXX puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XXIX y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada, tal como DIEA o TEA. La formación de la 1,2,4-triazolopiridina IG puede conseguirse a partir de la reacción de XXX con POCl3 a una temperatura elevada. La formación de 1,2,4-triazolopiridina IG también puede conseguirse a partir de XXX en presencia de ácido acético a una temperatura elevada, en un procedimiento convencional o en un reactor de microondas. Como alternativa, la formación de la 1,2,4-triazolopiridina IG puede conseguirse a partir de la reacción de XXX con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o por otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

Puede usarse un grupo protector apropiado (PG) para los compuestos y/o grupos funcionales (por ejemplo, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R3 R3a, R3b, R4, R5, R6, L y L1) descritos en los esquemas anteriores para una mejor compatibilidad de la reacción. El grupo protector, si está presente, puede retirarse para proporcionar el compuesto deseado. Para más ejemplos de grupos protectores y condiciones para su retirada, véase "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene y col., John Wiley y Sons Inc., 1991. UTILIDADES Y COMBINACIONES

A. Utilidades

Los compuestos de la presente invención tienen actividad como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I, y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I. Por medio de la inhibición de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I, los compuestos de la presente invención pueden usarse preferentemente para inhibir o modular la producción de glucocorticoides, por consiguiente interrumpiendo o modulando la producción de cortisona o cortisol.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, que incluyen, pero sin limitación, tratar, prevenir o retrasar la progresión de diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus condiciones de componente, enfermedades inflamatorias y otras dolencias. Consecuentemente, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse en la prevención, la inhibición o el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización tardía, aterosclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente), función cardiaca anómala, isquemia de miocardio, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajas, LDL altas, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, deterioro cognitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como, artritis reumatoide y osteoartritis.

El síndrome metabólico o "Síndrome X" se describe en Ford, y col., J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359 y Arbeeny, y col., Curr. Med. Chem. -Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24.

B. Combinaciones

La presente invención incluye, dentro de su ámbito, composiciones farmacéuticas que comprenden, como un principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula I, en solitario o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en solitario, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I o uno o más agentes terapéuticos adecuados distintos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes antihipertensivos, agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-reestenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes reductores de lípidos, supresores de apetito, agentes potenciadores de memoria, agentes estimulantes de la cognición y agentes anti-inflamatorios.

Ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina: insulina LysPro, formulaciones inhaladas que comprenden insulina; péptidos de tipo glucagón; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas alfa2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendin-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidinedionas: ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonistas de PPAR-gamma; agonistas de PPAR-alfa; agonistas dobles de PPAR alfa/gamma; inhibidores de SGLT2; inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4); agonistas del receptor de péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1); inhibidores de aldosa reductasa; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de α-glucosidasa: precosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas beta: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; inhibidores de fosfodiesterasa, tanto de tipo AMPc como GMPc: sildenafilo, L686398: L-386,398; antagonistas de amilina: pramlintida, AC-137; inhibidores de lipoxigenasa: masoprocal; análogos de somatostatina: BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas del glucagón: BAY 276-9955; agonistas de la señalización de insulina, miméticos de insulina, inhibidores de PTP1B: L783281, TER17411, TER17529; inhibidores de gluconeogénesis: GP3034; análogos y antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes estimulantes del transporte de glucosa: BM-130795; inhibidores de glucosa sintasa quinasa: cloruro de litio, CT98014, CT98023; y agonistas del receptor de galanina.

Otras tiazolidindionas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer),

o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) o YM-440 (Yamanouchi).

Agonistas dobles de PPAR alfa/gamma adecuados incluyen AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como los desvelados por Murakami y col., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation -Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) y el documento WO 01/21602, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia, usando dosificaciones como se expone en el mismo, cuyos compuestos designados preferidos se prefieren para su uso en el presente documento.

Agonistas alfa2 adecuados también incluyen los desvelados en el documento WO 00/59506, usando dosificaciones como se expone en el presente documento. Inhibidores de SGLT2 adecuados incluyen T-1095, florizina, WAY-123783 y los descritos en el documento WO 01/27128. Inhibidores de DPP4 adecuados incluyen saxagliptano, sitagliptano, vildagliptano y denagliptano.

Inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen los desvelados en el documento WO 99/26659.

Meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).

Ejemplos de agonistas del receptor de péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) incluyen Exenatida (Byetta™), NN2211 (Liraglutida, Novo Nordisk), AVE0010 (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/lpsen), SUN E7001 (Daiichi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) y Exendin-4 (PC-DAC™).

Otros agentes anti-diabéticos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen ergoset y D-chiroinositol.

Agentes anti-isquémicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los descritos en el Physician's Desk Reference e inhibidores de NHE, incluyendo los desvelados en el documento WO 99/43663.

Ejemplos de agentes reductores de lípidos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de esqualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de ácido biliar/Na+ ileal, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácido biliar, inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer)) y/o ácido nicotínico y derivados del mismo.

Inhibidores de MTP que pueden usarse como se ha descrito anteriormente incluyen los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.595.872, Patente de Estados Unidos Nº 5.739.135, Patente de Estados Unidos Nº 5.712.279, Patente de Estados Unidos Nº 5.760.246, Patente de Estados Unidos Nº 5.827.875, Patente de Estados Unidos Nº 5.885.983, y Patente de Estados Unidos Nº 5.962.440.

Los inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden usarse junto con uno o más compuestos de fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina, (mevinolina) y compuestos relacionados, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tales como los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden usarse en el presente documento incluyen, pero sin limitación, fluvastatina, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772; cerivastatina, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5,177,080; atorvastatina, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104; atavastatina (nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sankyo), como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 5.260.440.

Agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.

Los derivados de ácido fíbrico que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 3.674.836, prefiriéndose fenofibrato y gemfibrozil, secuestrantes de ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanil-fosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, cianamida americana CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tales como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, aminas cuaternarias poli(cloruro de dialildimetilamonio) y ionenos, como se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.027.009 y otros agentes reductores de colesterol del suero.

El inhibidor de ACAT que puede usarse en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluye los desvelados en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith,C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chem-tracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).

El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).

Ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen ezetimiba (Zetia®).

Ejemplos de inhibidores del cotransportador de ácido biliar/Na+ ileal adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como se desvela en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Los inhibidores de lipoxigenasa que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de benzimidazol, como se desvela en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, como se desvela en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se desvela en el documento WO 96/38144 e inhibidores de 15-LO, como se desvela por Sendobry y col. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 y Cornicelli y col., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Ejemplos de agentes anti-hipertensivos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes del canal de calcio (de tipo L y de tipo T, por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina (por ejemplo, aliskireno), inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antangonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos desvelados en las Patentes de Estados Unidos Nº

5.612.359 y 6.043.265), antagonistas de ET/AII duales (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) y nitratos.

Ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un antagonista o un agonista inverso del receptor de canabinoides 1, un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco receptor beta tiroideo y/o un agente inhibidor del apetito.

Antagonistas y agonistas inversos del receptor de cannabinoides 1 que pueden usarse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen rimonabant, SLV 319, CP-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis), MK0364 (Merck) y los analizados en D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452.

Los agonistas beta 3 adrenérgicos que pueden usarse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), or CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, prefiriéndose AJ9677, L750,355 y CP331648.

Ejemplos de inhibidores de lipasa que se pueden usar opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme), prefiriéndose orlistat.

El inhibidor y/o modulador de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede usarse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson), APD-356 (Arena) o axokina (Regeneron), prefiriéndose sibutramina y APD-356.

Ejemplo de compuestos de receptor tiroideo beta que pueden usarse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen ligandos del receptor tiroideo, tales como los desvelados en los documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y WO00/039077 (KaroBio), prefiriéndose compuestos de las solicitudes de KaroBio.

El agente inhibidor del apetito que puede usarse opcionalmente junto con compuestos de la presente invención incluye dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, prefiriéndose dexamfetamina.

Otros compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor CCK (por ejemplo, SR-27895B); antagonistas de MCHR1 (por ejemplo, GSK 856464); antagonistas del receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por ejemplo, HP-228); leptina o miméticos; miméticos de urocortina, antagonistas de CRF y proteínas de unión de CRF (por ejemplo, RU-486, urocortina).

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de proteasa de VIH incluyendo, pero sin limitación, Reyataz® y Kaletra®.

Ejemplos de agentes potenciadores de memoria adecuados, agentes anti-demencia o agentes estimuladores de la cognición para su uso en combinación con compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenilo y fisostigmina.

Ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, prednisona, acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindaco, interferón alfa, prednisolona, metillprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona y beclometasona.

Las solicitudes de patentes y patentes mencionadas anteriormente se incorporan en el presente documento por referencia.

Los otros agentes terapéuticos anteriores cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physician's Desk Reference, como en las patentes expuestas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto habitual en la materia.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; bucal; parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones estériles inyectables acuosas o no acuosas); por vía nasal, incluyendo administración a las membranas nasales, tal como por pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada

o por vía rectal, tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos.

En la realización del procedimiento para tratar diabetes y enfermedades relacionadas, se usará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de fórmula I, con o sin agente o agentes antidiabéticos y/o agente o agentes antihiperlipidémicos distintos y/u otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un diluyente o vehículo farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse usando diluyentes o vehículos sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada, tal como agentes de unión, excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos se pueden administrar a un paciente mamífero, incluyendo humanos, monos, perros, etc. por una vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos. La dosis para adultos preferentemente está entre 1 a 2.000

mg por día, que pueden administrarse en una dosis individual o en la forma de dosis individuales de 1-4 veces al día.

Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se introduce en una cápsula de gelatina Nº 1.

Una preparación inyectable típica se produce disponiendo asépticamente 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizándolo y sellándolo asépticamente. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de suero fisiológico para producir una preparación inyectable. ENSAYO O ENSAYOS PARA ACTIVIDAD DE LA 11-BETA-HIDROXI ESTEROIDE DESHIDROGENASA

La inhibición in vitro de la 11beta-HSD1 recombinante humana se determinó de la siguiente manera.

La 11beta-HSD1 recombinante humana se expresó establemente en células HEK 293 EBNA. Las células se cultivaron en DMEM (glucosa alta) que contenía aminoácidos no esenciales MEM, L-glutamina, higromicina B (200 µg/ml) y G418 (200 µg/ml). Los sedimentos celulares se homogeneizaron y la fracción microsomal se obtuvo por centrifugación diferencial. Los microsomas con 11beta-HSD1 sobreexpresada se usaron como la fuente enzimática para el ensayo de proximidad de centelleo (SPA). Los compuestos de ensayo a la concentración deseada se incubaron a temperatura ambiente con 12,5 mg de enzima microsomal, [3H]cortisona 250 nM, NADPH 500 µM, MES 50 mM, pH 6,5 y EDTA 5 mM en OptiPlates de 96 pocillos. La reacción se detuvo con la adición de ácido 18β-glicerréntico 1 mM. Se añadió la mezcla de reactivos de SPA (YSi anti-IgG de conejo, anticuerpo anti-cortisol en Tris 50 mM, pH 8,0 que contenía CHAPS al 1 % y glicerol al 1 %) y la reacción se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche y se recontó en TopCount. Se determinó la CI50 (concentración de compuesto requerida para el 50 % de la inhibición de formación de cortisol) usando XLfit.

En general, se ha identificado que los compuestos preferidos de la presente invención, tales como compuestos particulares desvelados en los siguientes ejemplos, inhiben la actividad catalítica de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I a concentraciones equivalentes a, o más potentes que, 10 µM, preferentemente 5 µM, más preferentemente 3 µM, demostrando por lo tanto compuestos de la presente invención como inhibidores especialmente eficaces de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I. Las potencias se pueden calcular y expresar como constantes de inhibición (valores Ki) o como valores de CI50 (50 % de concentración de inhibición) y se refieren a la actividad medida usando el sistema de ensayo descrito anteriormente.

EJEMPLOS

Los siguientes Ejemplos de trabajo sirven para ilustrar mejor, pero sin limitación, algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención.

GENERAL

El término HPLC se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con

uno de los siguientes procedimientos: Procedimiento A: columna YMC o Phenomenex C18 de 5 micrómetros y 4,6 x 50 mm usando un gradiente de 4 minutos de 0-100 % de disolvente B [90 % de MeOH:10 % de H2O:0,2 % de H3PO4] y 100-0 % de disolvente A [10 % de MeOH:90 % de H2O:0,2 % de H3PO4] con un caudal de 4 ml/min y una pausa de 1 min, un detector ultravioleta (UV) ajustado a 220 nm. Procedimiento B: columna Phenomenex S5 ODS de 4,6 x 30 mm, gradiente de elución B al 0-100 %/A durante 2 min (disolvente A = 10 % de MeOH/H2O que contiene TFA al 0,1 %, disolvente B = 90 % de MeOH/H2O que contiene TFA al 0,1 %), caudal 5 ml/min, detección UV a 220 nm. Procedimiento C: columna YMC S7 ODS de 3,0 x 50 mm, gradiente de elución B al 0100 %/A durante 2 min (disolvente A =10 % de MeOH/H2O que contiene TFA al 0,1 %, disolvente B = 90 % de MeOH/H2O que contiene TFA al 0,1 %), caudal 5 ml/min, detección UV a 220 nm. El término HPLC prep. se refiere a un sistema de HPLC automatizado Shimadzu que

usa una mezcla de disolvente A (10 % de MeOH/90 % de H2O/0,2 % de TFA) y disolvente B (90 % de MeOH/10 % de H2O/0,2 % de TFA). Las columnas preparativas se cargaron con resina YMC o Phenomenex ODS C18 de 5 micrómetros o equivalente.

ABREVIATURAS

En los Ejemplos y en cualquier otra parte del presente documento se usan las

siguientes abreviaturas: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo AIBN = 2,2'-Azobisisobutironitrilo Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo DCM = diclorometano DEAD = Azodicarboxilato de dietilo DIAD = Azodicarboxilato de diisopropilo DIEA = N,N-diisopropiletilamina DMA = N,N-dimetilacetilamida DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida) FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo HOAc o AcOH = ácido acético HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT = 1-hidroxibenzotriazol LAH = hidruro de litio y aluminio mCPBA = Ácido 3-cloroperoxibenzoico NMM = N-metilmorfolina NBS = N-Bromosuccinimida n-BuLi = n-butil litio Oxone® = Monopersulfato Pd/C = paladio sobre carbono PtO2 = óxido de platino reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfonio SOCl2 = cloruro de tionilo TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TBS = terc-Butildimetilsililo TMS = trimetilsililo TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano equiv = equivalente(s) min = minuto(s) h = hora(s) 41

l = litro ml = mililitro µl = microlitro g = gramo(s)

5 mg = miligramo(s) mol = mol(es) mmol = milimol(es) mequiv. = miliequivalentes TA = temperatura ambiente

10 sat. = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa fina HPLC = cromatografía líquida de alta resolución Tr de HPLC = tiempo de retención de HPLC

15 CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM o Espec. de Masas = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear

p.f. = punto de fusión

EJEMPLO 1 20 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofenoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

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Compuesto 1A. 1-(3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)hidrazina

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A una solución de (2-cloropiridin-3-il)metanol (3,4 g, 23,7 mmol) en 50 ml de

25 diclorometano se le añadieron imidazol (2,4 g, 35,3 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (4,3 g, 28,5 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 60 min y después se diluyó con 100 ml de hexanos. El sólido de color blanco se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se retiró más cantidad de sólido por trituración con acetato de etilo al 5 % en hexanos, proporcionando un aceite de color amarillo pálido. El aceite de color amarillo pálido se disolvió en 40 ml de dioxano y después se añadió hidrazina (7,5 ml, 238,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 36 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a TA y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (4,7 g, 78 %) en forma de un aceite de color pardo. Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,42 min. CL/EM (m/z) = 254 (M+H)+.

Compuesto 1B. N'-3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)cicloheptanocarbohidrazida

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10

A una solución de ácido cicloheptanocarboxílico (2,69 g, 18,9 mmol) en 20 ml de THF anhidro se le añadió NMM (2,8 ml, 25,2 mmol) seguido de cloroformiato de iso-butilo (2,5 ml, 18,9 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto 1A (1,6 g, 6,3 mmol) en 15 ml de THF y la agitación se

15 continuó a 0 ºC a TA durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos), proporcionando el compuesto del título (810 mg, 34 %) en forma de un aceite. Tr de HPLC

20 (Procedimiento A): 3,30 min. CL/EM (m/z) = 378 (M+H)+. Compuesto 1C. 8-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina

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A una solución del compuesto 1B (810 mg, 2,15 mmol) en 15 ml de THF anhidro se le

25 añadió DIEA (3 ml, 17,2 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Después, se añadió diclorotrifenilfosforano (2,15 g, 6,45 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, proporcionando un sólido. El sólido se retiró por filtración, se lavó con THF y el filtrado combinado se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos), proporcionando el compuesto del título (601 mg, 78 %) en forma de un aceite de color amarillo. Tr de HPLC (Procedimiento A): 4,05 min. CL/EM (m/z) = 360 (M+H)+.

Compuesto 1D. (3-Cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metanol

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A una solución del compuesto 1C (601 mg, 1,67 mmol) en 5 ml de THF anhidro se le añadió una solución de TBAF (3,4 ml, 3,4 mmol, 1 M en THF) a TA. La mezcla de reacción se 10 agitó a TA durante 1 h. Después de este tiempo, el disolvente se retiró. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5-10 % en acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título (389 mg, 95 %) en forma de una escama de color blanco. Tr de HPLC (Procedimiento A): 1,80 min.

15 CL/EM (m/z) = 246 (M+H)+.

Ejemplo 1

A una solución del compuesto 1D (30 mg, 0,12 mmol) en 5 ml de THF anhidro se le

añadieron 2,6-diclorofenol (30 mg, 0,18 mmol), trifenilfosfina (48 mg, 0,18 mmol) y DIAD (37

mg, 0,18 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se concentró

20 al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-30 % en hexanos), proporcionando el Ejemplo 1 en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 89 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,69 min. CL/EM (m/z) = 390 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,79 (dd, J = 1, 7

25 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96-7,00 (m, 1H), 6,84 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,16-3,29 (m, 1H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,51-1,70 (m, 6H).

EJEMPLO 2 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofeniltio)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

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Una solución del compuesto 1D (140 mg, 0,57 mmol) en 15 ml de diclorometano se trató

5 con SOCl2 (0,166 ml, 2,28 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando un polvo de color blanco. El polvo de color blanco se suspendió en 20 ml de diclorometano, se trató con DIEA (0,478 ml, 2,85 mmol) seguido de 2,6-diclorobencenotiol (0,206 g, 1,15 mmol) a TA y después se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró y se purificó por

10 cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-50 % en hexanos), proporcionando el Ejemplo 2 en forma de un aceite incoloro (212 mg, 91 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,44 min. CL/EM (m/z) = 406 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,12-3,24 (m, 1H), 1,92-2,10 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 2H), 1,48-1,72 (m, 6H).

15 EJEMPLO 3 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofenilsulfonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

imagen1

Una solución del Ejemplo 2 (110 mg, 0,271 mmol) en 20 ml de diclorometano se trató con mCPBA (390 mg, 1,35 mmol) a TA durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla de 20 reacción se analizó por CLEM, que indicó la presencia de sulfóxido. Se añadió más cantidad de mCPBA (156 mg, 0,542 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. A la conclusión de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con NaOH 1 N, salmuera y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por 25 cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 % en hexanos), proporcionando el Ejemplo 3 en forma de un aceite espeso de color pardo claro (57,5 mg, 48 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,99 min. CL/EM (m/z) = 438 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,78 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 6,78 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,07-3,17 (m,

1H), 1,92-2,02 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,42-1,72 (m, 6H).

EJEMPLO 4 8-((2,6-Diclorobenciloxi)metil)-3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

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5 A una solución del compuesto 1D (50 mg, 0,204 mmol) en 1 ml de DMF se le añadió hidruro sódico (8,2 mg, 0,204 mmol, al 60 % en aceite mineral) a TA. Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió bromuro de 2,6diclorobencilo (49 mg, 0,204 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC a TA durante 1,5 h, se inactivó con agua y después se extrajo con

10 acetato de etilo, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-50 % en hexanos), proporcionando el Ejemplo 4 en forma de un aceite de color amarillo (46 mg, 56 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,53 min. CL/EM (m/z) = 404 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,81 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,83 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,02 (s,

15 2H), 3,20-3,35 (m, 1H), 2,01-2,21 (m, 4H), 1,84-2,00 (m, 2H), 1,58-1,82 (m, 6H). EJEMPLO 5 3-Cloro-N-((3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil)-2-metilbencenosulfonamida

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Compuesto 5A. (3-Cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metanamina

imagen1

A una solución del compuesto 1D (150 mg, 0,611 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añadieron DIEA (0,425 ml, 3,055 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (140 mg, 1,22 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC a TA durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre

MgSO4 y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se disolvió en 5 ml de DMF y después se añadió azida sódica (60 mg, 0,817 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, 5 proporcionando el intermedio de azido. El intermedio de azido se disolvió en 15 ml de THF y 3 ml de agua. Se añadió PPh3 unido a polímero (3 mmol/g, 500 mg, 1,53 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 1 h. El sólido resultante se retiró por filtración y el disolvente se retiró del filtrado, proporcionando el compuesto del título (120 mg, 80 %) en forma de un aceite de color amarillo. Tr de HPLC (Procedimiento A): 1,58 min. CL/EM (m/z) = 245

10 (M+H)+:

Ejemplo 5

A una solución del compuesto 5A (35 mg, 0,143 mmol) en 3 ml de diclorometano se le añadieron TEA (0,1 ml, 0,715 mmol) y cloruro de 3-cloro-2-metilbenceno-1-sulfonilo (96,8 mg, 0,430 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. A la conclusión de este

15 periodo, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, salmuera y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20-100 % en hexanos, proporcionando el Ejemplo 5 en forma de un polvo de color amarillo claro (21,4 mg, 35 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,31 min. CL/EM (m/z) = 433

20 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,51-6,72 (m, 2H), 4,54 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,1-3,3 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,52-2,22 (m, 12H). EJEMPLO 6

imagen2

Compuesto 6A. Cloruro de azepan-1-carbonilo

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A una solución de azepano (2 g, 20,2 mmol) en 30 ml de tolueno anhidro se le añadieron DIEA (3,5 ml, 20,0 mmol) y piridina (1,63 ml, 20,2 mmol). La mezcla se enfrió a -10 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Cuando se alcanzó la temperatura establecida, se burbujeó gas dióxido de carbono a través de la solución durante 30 min y después se añadió una solución de cloruro de tionilo (1,74 ml, 24,0 mmol) en 10 ml de tolueno a -10 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h mientras la temperatura se mantenía a 10 ºC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución fría 0,5 N de HCl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, dando el compuesto del título (2,76 g, 85 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Compuesto 6B. N'-(3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)azepan-1-carbohidrazida

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10

A una solución del compuesto 1A (1,7 g, 6,7 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añadieron DIEA (2,33 ml, 13,4 mmol) y el compuesto 6A (1,3 g, 8,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 45 ºC durante 6 h, se enfrió a TA y se inactivó con agua. Después de que se retirara el diclorometano con un evaporador rotatorio, la mezcla de reacción se diluyó con

15 acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando un residuo. El residuo se trituró en acetato de etilo y hexanos, dando el compuesto del título (2,1 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,98 min. CL/EM (m/z) = 379 (M+H)+.

imagen3

20

A una solución del compuesto 6B (1,5 g, 4,0 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro se le añadió POCl3 (0,73 ml, 8,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 2 h, se enfrió a TA y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el material en

25 bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50-100 % en hexanos), proporcionando el compuesto del título (307 mg, 29 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tr de HPLC (Procedimiento A): 1,98 min. CL/EM (m/z) = 265 (M+H)+.

Ejemplo 6

A una solución de 2,6-diclorofenol (107 mg, 0,66 mmol) en 3 ml de acetona anhidra se le añadieron carbonato potásico (114 mg, 0,82 mmol) y el compuesto 6C (145 mg, 0,55 mmol) 5 a TA. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h, se enfrió a TA y después se inactivó con agua. La acetona se retiró al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 % en hexanos), proporcionando el

10 Ejemplo 6 en forma de un sólido de color blanco (185 mg, 86 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,35 min. CL/EM (m/z) = 391 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,77 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6 Hz, 4H), 1,83-1,91 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 4H).

EJEMPLO 7 15 8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

imagen1

Compuesto 7A. 3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-2-fluoropiridina

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Se combinaron ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (2 g, 11,74 mmol), 2-fluoro-3

20 hidroxipiridina (663 mg, 5,87 mmol), acetato de cobre (1,1 g, 5,87 mmol), piridina (2,4 ml, 29,35 mmol) y tamices moleculares de 4 Å recién activados (7 g) en 100 ml de diclorometano en un matraz de fondo redondo equipado con un tubo secante (conectado a aire). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. A la conclusión de este periodo, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el material en bruto.

25 El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-10 % en hexanos), proporcionando el compuesto 7A (1,08 g, 77 %) en forma de un polvo de color blanco. Tr de HPLC: 3,61 min, CL/EM (m/z) = 238 (M+H)+. Compuesto 7B. 1-(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)hidrazina

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A una solución del compuesto 7A (500 mg, 2,1 mmol) en 15 ml de dioxano se le añadió hidrazina anhidra (0,529 ml, 16,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 3

h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se analizó por CL/EM, que mostró que la

5 reacción no se había completado. Se añadió más cantidad de hidrazina (0,529 ml, 16,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante una noche. A la conclusión de este periodo, el disolvente se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto 7B (700 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. Tr de HPLC: 1,89 min, CL/EM (m/z) = 250 (M+H)+.

10 Compuesto 7C. N'-(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)cicloheptano-carbohidrazida

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A una solución de cicloheptil ácido carboxílico (896 mg, 6,3 mmol) en 40 ml de THF

anhidro se le añadieron NMM (0,693 ml, 6,3 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,83 ml, 6,3

mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y la suspensión resultante

15 se vertió en una solución del compuesto 7B (524 mg, 2,1 mmol) en 20 ml de THF a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y el sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-20 % en hexanos), proporcionando el compuesto del título (800 mg, 92 %) en forma de un polvo de color blanco. Tr

20 de HPLC (Procedimiento A): 2,98 min. CL/EM (m/z) = 374 (M+H)+.

Ejemplo 7

A una solución del compuesto 7C (700 mg, 1,87 mmol) en 20 ml de THF anhidro se le

añadió DIEA (2,6 ml, 15 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30

min y después se añadió diclorotrifenilfosforano (2,06 g, 6,18 mmol). La mezcla resultante se

25 agitó a -78 ºC a TA durante una noche. Después de este tiempo, el sólido de color blanco resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % en hexanos) proporcionó el Ejemplo 7 en forma de un polvo de color blanco (630 mg, 94 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,63 min. CL/EM (m/z) = 356 (M+H)+. RMN 1H: δ 7,64 (d, J =7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,13-3,30 (m, 1H), 1,42-2,33 (m, 12H).

EJEMPLO 8 8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-3-(4-metoxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

imagen1

Compuesto 8A. N'-(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)-4-metoxibiciclo[2.2.2]octano-1carbohidrazida

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10

A una solución agitada de ácido 4-metoxibiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (590 mg, 3,2 mmol; véase Adcock y Abeywickrema, J. Org. Chem. 1982, 47, 2951-2957) en 8 ml de THF anhidro se le añadieron NMM (0,423 ml, 3,8 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,50 ml, 3,8 mmol) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se añadió el compuesto

15 7B (800 mg, 3,2 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min seguido de 90 min a TA ante de inactivarse con agua. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-60 % en hexanos) proporcionó el compuesto 8A en forma de un sólido espumoso de color amarillo

20 pálido (840 mg, 63 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,56 min. CL/EM (m/z) = 415 (M+H)+.

Ejemplo 8

A una suspensión del compuesto 8A (420 mg, 1,0 mmol) en 5 ml de tolueno anhidro se

le añadió POCl3 (0,275 ml, 3,0 mmol) a TA. La solución resultante se calentó a 110 ºC durante

3 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. Después de ajustar el

25 pH para que fuese básico con NaOH, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-50 % en hexanos) proporcionó el Ejemplo 8 en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 63 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,32 min. CL/EM (m/z) = 398 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): δ 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (t, J = 8,0 Hz, 6H).

EJEMPLOS 9 Y 10 4-(8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-ol y acetato de 4-(8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan1-ilo, respectivamente

imagen1

10 A una suspensión del Ejemplo 8 (290 mg, 0,73 mmol) en anhídrido acético anhidro (1 ml, 10,6 mmol) se le añadió lentamente una solución acuosa al 48 % de HBr (0,7 ml, 6,2 mmol). La reacción se calentó a 100 ºC durante 20 h y se enfrió a TA. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución 1 N de NaOH, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por HPLC prep. dio el Ejemplo 9 (220 mg, 61 %) y el Ejemplo 10 (9 mg, 3 %), los

15 dos en forma de sal TFA. Ejemplo 9: Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,07 min. CL/EM (m/z) = 384 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): δ 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,32 (t, J = 7,9 Hz, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7,9 Hz, 6H). Ejemplo 10: Tr de HPLC (Procedimiento A): 3,57 min. CL/EM (m/z) = 426 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): δ 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J =

20 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,29-2,35 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 6H), 2,00 (s, 3H). EJEMPLO 11 4-(8-(2-Cloro-5-metilfenoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.1]heptan-1-ol

imagen1

Compuesto 11A. 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina

imagen1

A una solución de 2-cloro-3-bromopiridina (14,5 g, 75,1 mmol) en 100 ml de dioxano se le añadió hidrazina anhidra (35,4 ml, 1127 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a

5 reflujo durante 15-h y después se enfrió a TA. Después de que se retirara la mayor parte del disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La recristalización en acetato de etilo y hexanos dio el compuesto 11A (12,9 g, 91 %) en forma de un sólido. CL/EM (m/z) =188 (M+H)+. Compuesto 11B. N'-(3-Bromopiridin-2-il)-4-metoxibiciclo[2.2.1]heptano-1-carbohidrazida

10

imagen1

A una solución agitada de ácido 4-metoxibiciclo[2,2,1]heptano-l-carboxílico (4,7 g, 27,6 mmol; véase Adcock, Abeywickrema y Kok, J. Org. Chem. 1984, 49, 1387-1397) en 90 ml de THF anhidro se le añadieron NMM (3,6 ml, 32,7 mmol) y cloroformiato de isobutilo (4,3 ml, 32,7 mmol) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después se añadió el compuesto

15 11A (5,2 g, 27,7 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min seguido de 5 h a TA antes de inactivarse con agua. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-50 % en hexanos) proporcionó el compuesto 11B en forma de un sólido espumoso de color amarillo

20 pálido (7,0 g, 75 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 1,25 min. CL/EM (m/z) = 340 (M+H)+. Compuesto 11C. 8-Bromo-3-(4-metoxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridina

imagen1

Al compuesto 11B (700 mg, 2,1 mmol) en 14 ml de α,α,α-trifluorotolueno anhidro se le

5

10

15

20

25

30

53

añadió ácido acético glacial (3 ml, 52,5 mmol) a TA. La reacción se realizó en un reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 200 ºC durante 30 min. Se repitieron un total de 7 g del compuesto 11B en 10 realizaciones. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-80 % en hexanos) proporcionó el compuesto 11C en forma de un sólido de color blanco (5,7 g, 86 %). Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,07 min. CL/EM (m/z) = 323 (M+H)+.

imagen4

El compuesto 11C (500,0 mg, 1,55 mmol) se disolvió lentamente en una solución acuosa al 48 % de HBr (8 ml, 70,7 mmol), seguido de la adición de anhídrido acético (3,4 ml, 36 mmol). La reacción se calentó a 120 ºC durante 14 h, se enfrió TA y se concentró a presión reducida. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (de acetato de etilo al 100 % a metanol al 5 % en acetato de etilo) proporcionó el compuesto 11D (445 mg, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. Tr de HPLC (Procedimiento A): 1,59 min. CL/EM (m/z) = 308 (M+H). Ejemplo 11

A una solución del compuesto 11D (30 mg, 0,097 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml) se le añadieron 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49 mmol) y polvo de Cs2CO3 anhidro (159 mg, 0,49 mmol). La reacción se realizó en un reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 180 ºC durante 3,4 h. Se añadieron más cantidad de 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49 mmol) y polvo de CS2CO3 anhidro (159 mg, 0,49 mmol) y la reacción se realizó a 180 ºC durante 3 h más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por HPLC prep. proporcionó el ejemplo 11 en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 66 %) en forma de la sal TFA. Tr de HPLC (Procedimiento A): 2,90 min. CL/EM (m/z) = 370 (M+H)+. RMN 1H (CDCl3): δ 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 4H). EJEMPLOS 12 A 183

Los Ejemplos 12 a 183 de la Tabla 1 se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos

descritos en los Ejemplos 1 a 11, los esquemas, o por otros procedimientos similares

conocidos por un experto en la técnica, con otros reactivos apropiados.

TABLA 1

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

12

imagen1 392 96

13

408 95

14

376 98

15

308 98

16

390 98

17

374 98

18

391 98

19

376 98

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

20

362 95

21

393 98

22

453 95

23

406 97

24

438 95

25

350 95

26

407 98

27

imagen1 376 98

28

439 97

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

29

390 95

30

404 97

31

439 95

32

imagen1 445 98

33

imagen1 444 95

34

444 98

35

340 84,9

36

imagen1 358 95,9

37

356 87,0

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

38

390 98,1

39

424 100,0

40

imagen1 336 100,0

41

364 100,0

42

356 97,6

43

390 100,0

44

imagen1 340 87,9

45

356 94,4

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

46

370 89,1

47

390 100,0

48

372 80,5

49

373 82,3

50

370 100,0

51

406 100,0

52

373 89,5

53

374 100,0

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

54

360 89,0

55

378 97,8

56

396 100,0

57

imagen1 394 100,0

58

428 100,0

59

462 100,0

60

428 96,7

61

390 100,0

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

62

428 96,4

63

374 100,0

64

402 100,0

65

388 100,0

66

378 97,2

67

394 100,0

68

390 100,0

69

428 100,0

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

70

378 100,0

71

394 100,0

72

imagen1 408 97,4

73

390 100,0

74

428 100,0

75

imagen1 374 100,0

76

410 100,0

77

410 93,7

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

78

361 93,2

79

412 100,0

80

412 100,0

81

412 100,0

82

imagen1 412 100,0

83

412 100,0

84

408 100,0

85

444 100,0

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

86

411 100,0

87

412 100,0

88

imagen1 364 98

89

345 96

90

imagen1 344 96

91

imagen1 399 97

92

435 97

93

386 98

94

359 96

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

95

372

95

96

418 98

97

378 98

98

imagen1 386 96

99

341 96

100

350 99

101

imagen1 370 99

102

322 96

103

350 99

104

358 94

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

105

370 99

106

336 99

107

350 98

108

imagen1 370 95

109

imagen1 370 99

110

340 96

111

336 96

112

imagen1 404 98

113

imagen1 356 97

114

400 96

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

115

396 95

116

396 97

117

377 95

118

380 97

119

378 97

120

408 97

121

imagen1 446 95

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

122

402 95

123

447 95

124

370 100

125

imagen1 404 100

126

390 95

127

384 90

128

384 97

129

354 97

130

370 97

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

131

398 95

132

368 95

133

imagen1 384 95

134

imagen1 370 94

135

406 97

136

340 96

137

356 97

138

350 97

139

350 98

140

370 95

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

141

386 96

142

420 95

143

imagen1 434 96

144

imagen1 384 99

145

390 95

146

428 96

147

imagen1 354 98

148

353 97

149

347 95

150

384 99

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

151

370 99

152

383 97

153

imagen1 446 99

154

398 99

155

481 97

156

461 95

157

365 98

158

imagen1 383 98

159

imagen1 351 98

160

imagen1 372 95

161

337 97

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

162

354 97

163

364 98

164

imagen1 440 90

165

438 95

166

396 95

167

412 96

168

384 95

169

398 95

170

412 96

171

412 95

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

172

412 95

173

398 96

174

354 95

175

imagen1 396 97

176

388 95

177

388 96

178

424 97

179

imagen1 410 95

180

imagen1 372 97

Ejemplo

Estructura CL/EM Masa (M+H) Pureza por HPLC (%)

181

404 97

182

368 97

183

336 98

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (1)

   imagen1

   5 enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales del mismo, en el que: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo,

   10 haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

   o como alternativa dos R1, R1a, R1b, R1c y R1d cualesquiera pueden tomarse juntos para

   15 formar un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo condensado o un anillo espiro heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, SO2, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a,

   20 CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cSO2, con la condición de que L no sea un enlace cuando W es fenilo; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;

   o como alternativa dos R2, R2a, R2b y R2c cualesquiera pueden tomarse junto al átomo al 25 que están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidrógeno

   o heterociclilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino,

   30 aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NRsSO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo

   o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R5, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a o SO2R2a; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo,

   pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2,OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b o CONR5CR2aR2b; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5CORb, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo

   o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R5, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a o CO2R2a; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo,

   heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

3. 3.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c o SO2NR2CR2aR2b; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c;

   R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo o heteroarilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más

   sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo o heteroarilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,

   OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, SO2NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o

   heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es arilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; L es un enlace, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, pudiendo estar el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo

   opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que: W es fenilo, que está opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O, S, SCH2, OCH2, CH2O o CH2OCH2; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, SR6, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; R6, en cada caso, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b y R7c, en cada caso, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -NO2 o -CN.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula IA:

   imagen1

   30 en la que:

   L se selecciona entre O, S, OCH2, CH2OCH2 y SO2NHCH2; y R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CF3, OCF3, alquilo o alcoxilo; o

   en la que: R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O; R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno o halógeno; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -OCOR6, haloalquilo, haloalcoxi, arilo o heterociclilo; y R6, en cada caso, es independientemente alquilo, o cicloalquilo; o

   en la que: L se selecciona entre O, OCH2 y CH2OCH2; R4 es biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, pudiendo estar los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo

   o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; y R6, en cada caso, es independientemente alquilo o cicloalquilo; o

   en la que: L se selecciona entre O, OCH2 y CH2OCH2; R4 es un cicloalquilo condensado o puenteado, distinto de biciclo[2,2,2]octilo o biciclo[2,2,1]heptilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c; y

   84 R6, en cada caso, es independientemente alquilo o cicloalquilo.

10. 10.

    Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula

11. 11.

    Un compuesto de la reivindicación 10 que tiene la siguiente fórmula:

12. 12.

    Un compuesto de la reivindicación 10 que tiene la siguiente fórmula:

13. 13.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. 14.

    Una composición farmacéutica de la reivindicación 13 que comprende adicionalmente al menos otro tipo distinto de agente terapéutico.

15. 15.

    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un

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    o

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    5 procedimiento para tratar, prevenir o retardar la progresión de una enfermedad que requiere terapia con un inhibidor de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I.
16. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir o retardar la progresión de la diabetes, hiperglucemia,

    10 obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y Síndrome Metabólico.
17. 17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento para inhibir la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I.

    15